Lezione: Allergologia 5/3/2015

Argomento: introduzione allallergologia

Richiami ad immunologia
Ipersensibilit tipo I
Professore: assistente della professoressa Ridolo
Sbobinatore: Marco Domenichini
ALLERGIA
Il termine allergia stato coniato intorno al 1906 per indicare uno stimolo che era nocivo per
alcune persone ma che invece era innocuo per la maggior parte della popolazione.
Attualmente il termine pu essere definito come una iperattivit guidata dal sistema
immunitario verso una sostanza estranea eterologa che innocua per i soggetti normali.
Secondo la classificazione di Gell e Coombs le ipersensibilit sono suddivisibili in 4
tipologie.
Prendiamo in esame lIPERSENSIBILIT DI I TIPO O IMMEDIATA cosiddetta perch i segni e i
sintomi compaiono dopo pochi minuti dal riconoscimento tra lantigene e recettore.
Caratteristica di questo tipo di ipersensibilit lattivazione della risposta dei linfociti Th2 che
attivano i linfociti B e portano alla conversione in plasmacellule produttrici di IgE. Questi
anticorpi si legano ai mastociti che alla successiva esposizione allo stesso antigene comporta il
rilascio di sostanze da parte dei mastociti che portano alla risposta immediata e una ritardata
caratteristiche di questa ipersensibilit.
La sensibilizzazione allergica consiste in una serie di eventi in cui lantigene (allergene)
riconosciuto dalla cellula presentante lantigene (CELLULA DENDRITICA) e dopo il
riconoscimento, questa migra nel linfonodo e presenta lantigene attraverso MHCII al linfocita
che nel caso ci sia una reazione allergica diventa di tipo 2. Il Th2 attivato presenta 2 tipi di
segnali al linfocita B:
Citochine prevalentemente IL4 e IL13
Interazione tra la molecola CD40 espressa dal linfocita B e il recettore CD40r espresso
dai linfociti T Helper attivati.
Grazie a questi 2 segnali il linfocita B switcha verso la produzione di IgE. Sensibilizzazione
immediata. Le IgE entrano in circolo e si legano ai recettori ad alta affinit presenti sui
mastociti (FcRI). A questo punto i mastociti dei tessuti possono rincontrare lallergene.
Oltre a questi 2 segnali il linfocita Th2 attivato produce anche IL5 importante per la produzione
di eosinofili nel midollo osseo che successivamente migreranno nel tessuto bersaglio
provocando una reazione tardiva.
(immagine tratta da presentazione http://slideplayer.it/slide/926780/)

Le IgE sono normalmente prodotte dai linfociti B in bassa quantit. Sono gli anticorpi presenti
nel siero in minore concentrazione (es. IgG 1000 mg/dl mentre IgE < 100 U/ml dove 1 U= 2,4
ng emivita breve intorno ai 2 giorni).
Le IgE hanno la struttura tipica degli anticorpi con 2 catene leggere e 2 catene pesanti, hanno
una regione variabile che lega lantigene e una regione costante ed in particolare la regione
CH3 della regione costante della catena pesante responsabile del legame con lo specifico
recettore.
MASTOCITI

Sono le cellule pi importanti dal punto di vista delle manifestazioni cliniche dellipersensibilit
immediata. Sono prodotte nel midollo osseo in forma immatura e maturano solo una volta
raggiunti i tessuti, nelle mucose intestinali, nei connettivi soprattutto intorno ai piccoli vasi e ai
terminali nervosi.
Le caratteristiche microscopiche pi evidenti sono allinterno del citoplasma la presenza di
granuli pieni di mediatori preformati e laltra che sono ricoperti da centinaia di migliaia di
recettori per le IgE ad altissima affinit (FcRI).
Questa alta affinit permette ai recettori si assumere tutte le IgE prelevandole dal circolo e
anche in una persona non allergica le IgE sono tutte presenti sopra i recettori dei mastociti.
Lunica differenza che identifica la persona allergica da quella sana sar il numero di IgE, nel
senso che in un soggetto non allergico sulla membrana dei mastociti saranno presenti tante
IgE che reagiscono per antigeni diversi mentre per il soggetto allergico saranno presenti molte
IgE che reagiscono contro un antigene uguale generalmente innocuo.
Il recettore composto da 4 subunit:
1 catena
1 catena
2 catene
La catena responsabile del legame tra il recettore e la IgE. Le catene e sono
responsabili della trasduzione del segnale quando il recettore attivato.
I mastociti sono attivati quando abbiamo linterazione tra le IgE legate sulla membrana e gli
allergeni riconosciuti da queste. Si ha il cosiddetto fenomeno di crosslinking; quando 2
recettori vengono a contatto con gli allergeni si uniscono e dopo le fosforilazioni delle catene
dei recettori si attiva e avviene la trasduzione del segnale allinterno della cellula.
A seguito dellattivazione dei recettori avvengono 3 attivit principali:
Il mastocita degranula cio tutti i granuli citoplasmatici si fondono con la membrana
citoplasmatica e rilasciano allesterno della cellula il loro contenuto. Il mediatore
principale presente allinterno dei granuli listamina che lega i recettori presenti ad
esempio sulla muscolatura liscia dei vasi aumentando la costrizione del vaso e per
questo motivo possiamo avere broncospasmo, tosse, starnuti e prurito.
Si mette a sintetizzare i mediatori chimici derivati dallacido arachidonico come ad
esempio le prostaglandine e i leucotrieni
Infine comincia a produrre citochine come IL1, IL4, IL5 che richiedono un po di tempo
per essere trascritte dal DNA e sintetizzate.
Importante sapere che oltre a livello dei vasi sono presenti altri tipi di recettori istaminergici
ad esempio a livello del SNC. Ci spiega perch uno degli effetti collaterali che possono indurre
gli antistaminici la sonnolenza.
Un altro mediatore importante oltre a quelli gi citati soprattutto come nuovo bersaglio
farmacologico contro le allergie il PAF (fattore attivante le piastrine). Questo nome deriva
dalla scoperta in quanto questa molecola aveva il potere di attivare e far aggregare le
piastrine, in realt successivamente si dimostrato il suo ruolo centrale nelle reazioni
allergiche. I recettori sono presenti a livello delle mucose, delle sottomucose e delle cellule
infiammatorie. Per esempio recettori per il PAF sono presenti a livello delle cavit nasali e sono
responsabili in caso di rinite allergica dei sintomi tipici come il naso che si chiude.
Il mastocita attivato rilascia listamina che responsabile dei sintomi che accompagnano
lipersensibilit di tipo I nei primi 30 minuti successivi al contatto con lallergene, detta anche
reazione di fase immediata, che comporta ad esempio a livello delle prime vie aeree
broncocostrizione e quindi asma e laumento di permeabilit. Contemporaneamente comincia a
produrre anche citochine che attivano i vasi sanguigni facendoli produrre pi molecole di
adesione e richiamano cellule infiammatorie come gli eosinofili e determinano la fase tardiva,
dopo qualche ora, dellipersensibilit. Questo ci che accade a quelle persone che soffrono di
asma professionale. Ad esempio i fornai allergici alle farine inalandole hanno una reazione
immediata allallergene prende il farmaco che calma i sintomi. A distanza di alcune ora alla
sera ha un nuovo attacco allergico e deve riprendere il farmaco per alleviare nuovamente i
sintomi.
EOSINOFILI

LIL5 induce il midollo osseo a produrre pi

eosinofili. Questi vanno in circolo e
successivamente sono richiamati nei tessuti
infiammati. Se si fanno gli esami del sangue a
soggetti allergici dopo pochi minuti dal primo
attacco allergico si vede un aumento delleosinofilia
plasmatica che velocemente tende a normalizzarsi e
diminuire e invece molto elevata nei tessuti.
Questo perch nei tessuti che agiscono. Per
valutare leosinofilia di un soggetto occorre
analizzare lespettorato. Gli eosinofili contribuiscono
al mantenimento dei sintomi allergici come il
broncospasmo e lasma, eczema, naso chiuso e
trasformano linfiammazione da acuta a cronica.

ALLERGENE

una proteina o una piccola molecola

legata ad una proteina carrier, (es. acari
polvere o pollini). Sono sostanze
ubiquitarie che in persone non allergiche
non producono alcun effetto.
Le caratteristiche che devono avere gli
antigeni per essere identificati come
allergeni sono:
Basso peso molecolare
Molto solubili
Spesso sono molto glicosilate
La maggior parte sono enzimi
In pratica sono antigeni che provocano una
risposta di tipo allergico. Quello che fa la
differenza tra una risposta di tipo allergico
da una di tipo non allergico probabilmente linterazione che ha lantigene con il sistema
immunitario innato cio colui che per primo riconosce lantigene.
Nel caso in cui per esempio una persona inspiri streptococcus pneumoniae il sistema
immunitario lo riconosce tramite ad esempio i recettori Toll like (TLR) e si attiva e produce
interleuchine tipiche della risposta cellulo-mediata promuovendo lattivazione di linfociti T
Helper 1 con formazione di IL1,INF che attivano neutrofili e macrofagi. Se invece lantigene
non attiva i TLR per varie ragioni si attiva una risposta Th2 che provoca la reazione di tipo
allergico.
 quindi lantigene che determina il tipo di risposta attivando le citochine che portano alla
differenziazione dei linfociti a Th1 e Th17 che portano ad una risposta cellulo-mediata, Th2 che
normalmente si attivano durante una risposta antiparassitaria extracellulare (es. infestazioni
elmintiche) o Treg con ruolo immunosoppressore.
Si ha per cui uno sbilanciamento di citochine che sposta la risposta di tipo Th1 a Th2 e di
queste le pi importanti sono le IL4, IL13 che stimolano i linfociti a diventare Th2 e IL5 che
fattore di sopravvivenza e proliferazione per gli eosinofili.
La sintomatologia conseguente a questa cascata di attivazioni dipende dal tipo di contatto tra
lorganismo e lallergene. Pu avvenire per via endovenosa e in questo caso si avr una
reazione sistemica come lanafilassi, per via respiratoria e in questo caso si avr rinite
allergica, asma.

EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE ALLERGICHE

Sono malattie molto comuni a nel mondo Occidentale e sono considerate come la terza causa
di malattia cronica. In Italia colpiscono 15 milioni di persone che corrisponde al 25% della
popolazione.
Prendendo ad esempio il caso della rinite allergica si vede che il trend tra il 1970 e quello
previsto nel 2030 la percentuale affetta da questa patologia superer il 50% della popolazione
nazionale totale e francamente questa previsione si sta delineando come veritiera in quanto
oggi la popolazione affetta circa il 40%.
Le patologie allergiche colpiscono in modo diverso le diverse fasce di et (marcia allergica):
Nel bambino sotto i 3 anni predominano sostanzialmente lallergia alimentare (food
allergy) e leczema cio la dermatite atopica
Dopo i 3 anni cominciano ad essere rilevanti anche le allergie respiratorie. Per cui verso
i 5 anni la food allergy e leczema cominciano a declinare ed emergono allergie ai
pollini.
Per le patologie allergiche sono importanti sia fattori di tipo genetico sia di tipo ambientale.
Fattori genetici influenzano la possibilit di avere allergie:
Con nessun caso in famiglia, il figlio ha una probabilit di contrarre la patologia
compresa tra il 5% e il 15%
In caso di un fratello atopico, ha una probabilit del 25%
Un genitore atopico tra il 10% e il 40%
2 genitori atopici tra il 40% e il 60%
2 genitori allergici con lo stesso sintomo rischio ancora pi elevato
Gemelli omozigoti concordanza dell80%
Gemelli eterozigoti bassa 20%
Sono numerosi i geni identificati come predisponenti allallergia:
1. GRUPPO 1 geni legati al riconoscimento e alla presentazione dellantigene dalla cellula
APC al linfocita T
2. GRUPPO 2 geni che codificano per le proteine legate alla risposta di tipo Th2 (IL4, IL5,
PH3 fattore di trascrizione tipico della risposta Th2)
3. GRUPPO3 geni che codificano per proteine prodotte tipicamente dallepitelio che
partecipa direttamente nei meccanismi di amplificazione della risposta allergica
I fattori genetici per da soli non sono sufficienti a giustificare la risposta allergica. Analizzando
infatti 2 gemelli omozigoti, che hanno lo stesso patrimonio genico, osserviamo che la
probabilit di sviluppare la reazione allergica non del 100%. Oltre ai geni infatti intervengono
anche fattori ambientali. Questi hanno fatto s che nel giro di pochi anni siano fortemente
aumentati i casi di allergie allinterno della popolazione Occidentale. Dallosservazione di questo
fenomeno nata la cosiddetta ipotesi igienica, cio un cambiamento dellambiente microbico
con cui entriamo in contatto nella prima infanzia. Ad esempio con luso dei vaccini diminuita
lincidenza delle malattie infettive, un miglioramento delle condizioni igieniche e sanitarie, i
maggiori controlli sugli alimenti, laumento delluso di antibiotici hanno fatto pendere la
bilancia, che prima pendeva verso una risposta di tipo Th1, verso una risposta di tipo Th2.
Questa ipotesi sembra essere confermata dallesperimento chiamato maturale. I bambini
cresciuti in campagna nelle fattorie venendo a contatto precocemente con animali e ambienti
meno puliti, sviluppano meno facilmente allergie rispetto ai bambini cresciuti in citt.
Questo potrebbe essere legato anche ad alcuni fenomeni di epigenetica. Infatti alcuni geni
come per esempio il polimorfismo del Toll like receptor 2, proteggono dallasma solo nei
bambini cresciuti nelle fattorie; nei bambini cresciuti invece in citt non hanno nessun effetto
(caso Finlandia-Russia).
Altri fattori che influiscono sullo sviluppo delle allergie sono linquinamento ambientale (caso
dello studio in California + inquinamento + allergie come asma, perch il particolato ha effetto
infiammatorio sulle mucose). Altro effetto il surriscaldamento globale ha allungato il periodo
e la durata delle stagioni polliniche.

FATTORI PROTETTIVI
Possibili fattori protettivi che prevengono lo sviluppo delle allergie sono il contatto precoce con
gli animali, esposizione a endotossine e dieta ricca di 3 e antiossidanti

Data: 19-03-15
Materia: Allergologia (Malattie dellapp respiratorio)
Argomenti: Rinite e asma allergici; allergeni
Docente: Prof.ssa Ridolo
Sbobinatore: Eleonora Rodighiero
Abbiamo fatto la parte introduttiva del corso relativa alla fisiopatologia delle malattie
allergiche, lintroduzione delle diversit e abbiamo trattato i diversi tipi di manifestazioni delle
malattie allergiche. Continuiamo sulla strada del mio collega e parliamo delle principali
patologie relative allapparato respiratorio di tipo allergico e quindi la rinite e lasma allergico.
La rinite allergica sembra una patologia molto banale ma purtroppo affligge in Italia 1
persona su 5 ed al centro di una serie di altri disturbi che hanno ripercussioni il paziente il
quale poco produttivo sul lavoro e ci aumenta lestensione dal lavoro.

La rinite allergica aumentata nel tempo. Questi grafici sono un po vecchi ma fanno vedere
come ogni anno si abbia un aumento del 3% se non del 5%, quindi questo tipo di patologia
in forte espansione. E una patologia vecchissima, nel primo riferimento bibliografico si parlava
di febbre da fieno. Si ha accumulo di secrezione a livello dei seni nasali e paranasali. Nel
mondo ci sono pi di 500 milioni di persone che ne soffrono e la prevalenza in aumento,
inoltre il danno economico molto elevato. I dati italiani sono pi o meno sono in linea, dal
17% al 30%, in Europa il dato medio del 25%.Tra le cause di assenteismo negli Stati Uniti la
rinite allergica addirittura prima di altre patologie importanti come ad esempio il diabete e
lasma; il soggetto disturbato, rende male, si sente poco produttivo e quindi non va a
lavorare oppure lavora male.
Di tutte le riniti che abbiamo, quelle che vediamo noi medici sono nel 60% dei casi delle
sintomatologie severe che durano da pi settimane e che impattano sulla qualit di vita del
malato. Purtroppo per noi, infatti, per valutare la rinite allergica si va dal farmacista e quindi si
hanno una serie di eventi peggiorativi perch chiaramente diventa pi grave nel momento che
uno lo va a curare. I pazienti riferiscono che:
hanno fastidio a stare in relazione con altre persone
dormono male
fanno fatica a concentrarsi
limpatto sulla qualit di vita importante
Se chiedete al paziente chi ha fatto la diagnosi di rinite allergica rispondono prevalentemente
che se la sono fatta da soli. A seconda delle diverse gravit della rinite, persistente o meno, nel
32% dei casi non emerge. Quando il malato va a farsi vedere dallo specialista? Quando non ne
pu pi, ovvero dopo aver provato tutto quello che gli ha proposto il farmacista, o comunque
quello che trovava per casa. Quando proprio intollerante va a fare la visita allergologica. Si
ha quindi un ritardo di diagnosi perch con lautomedicazione si perde molto tempo, quando
invece per sintomi come la cefalea molto spesso si ricorre allo specialista anche in maniera non
congrua ed in tempi pi brevi.
Abbiamo valutato diverse popolazioni; dal 5 al 50 % della popolazione presenta un impatto
forte sulla qualit della vita, a diversi livelli. In un altro lavoro, invece, valutata la resa a
scuola e i soggetti con rinite sono pi scarsi soprattutto in materie pi impegnative (ad
esempio scienze e matematica). Oltre al discorso dellimpatto sullassenteismo, la riduzione
della resa del soggetto problematica. Il soggetto pu non essere assenteista ma
presenteista, cio pur stando sul luogo di lavoro non produce perch in uno stato di
malessere mentale. Un po dovuto al problema della terapia; certi antistaminici infatti
stordiscono mentre altri sono pi tollerati, quindi chiaramente anche la scelta della terapia
importante.
In questa slide vedete il concetto della rinite allergica al centro di una serie di problematiche
pi importanti come ad esempio lasma oppure ancora pi gravi.
Un lavoro del New England recentissimo, praticamente del mese scorso, fa tabelle molto belle
con tutte le tappe della rinite allergica, partendo ovviamente dalla fase di sensibilizzazione, la
presentazione dellantigene. Lattacco della mastcellula al ponte delle igE fa degranulare la
mastcellula e produce una serie di mediatori tra cui istamina, paf, citochine e molecole di
adesione che sono molto importanti per il mantenimento della flogosi. Riferisco sempre
limportanza delle molecole di adesione perch ad esempio sono importanti in un soggetto
affetto da virus respiratorio. Il soggetto con rinite allergica presenta una flogosi importante a
livello delle vie aeree che non spenta perch magari lallergene a cui sensibilizzato
presente quotidianamente nellambiente che frequenta. Il soggetto ha tutte le molecole di
adesione esposte e pi facilmente soffre anche di rinite virale. Il rapporto tra rinite virale e
rinite allergica un circolo vizioso.
I sintomi principali della rinite allergica sono:
edema,
vasodilatazione
produzione di muco
starnuti frequenti,
senso di occlusione legato alla vasodilatazione
prurito frequente e ripetuto.
Dovete sempre pensare la rinite allergica collegata ad una malattia allergica che non fa
riferimento solo al naso ma in realt la flogosi coinvolge le vie respiratorie nella loro globalit.
Questo concetto stato rispolverato da due italiani di Genova che ne hanno fatto un cavallo di
battaglia (in realt era gi stato introdotto anni prima). La rinite allergica e lasma sono
due aspetti clinici dello stessa disordine immunologico, quindi non potete pensare
lasma senza la rinite allergica, o la rinite allergica senza lasma. Il soggetto con la rinite deve
essere valutato per lasma, e il soggetto con lasma deve essere valutato per la rinite. Bisogna
sempre guardare e curare il naso altrimenti non riuscirete mai a fare una buona terapia e ad
avere un buon controllo della malattia. Il naso e i bronchi non sono legati solo dal fatto che la
flogosi sia lo stesso tipo di flogosi che coinvolge le vie respiratorie ma anche da altre cose.
Esistono riflessi tra naso e bronchi, per cui se il naso chiuso avete iperattivit bronchiale o
comunque broncospasmo. Oltre a questo, se avete flogosi anche non allergica a livello delle
prime vie aeree, laria che respirate a bocca aperta sar fredda, in quanto non riscaldata, e
andr a peggiorare liperattivit bronchiale.
Infine qualsiasi sia il tipo di flogosi che avete a livello nasale (allergica o non allergica) di notte
ci sar scolo tra le prime vie respiratorie che raggiunge la faringe fino ai bronchi; si creer un
accumulo di materiale infiammatorio (nasal drip) che andr a creare un infiammazione locale a
livello dei bronchi. Se un soggetto ha il naso chiuso per allergia o non allergia pi a rischio di
avere una crisi dasma; bisogna sempre partire da questo concetto di globalit delle vie
respiratorie. Questi concetti sono stati molto utili perch li abbiamo utilizzati nelle
linee guida della rinite allergica. Le linee guide per lasma e per la rinite allergica sono
molto chiare, in parte in italiano, se volete un riferimento attendibile per condurre il vostro
studio su questa materia sono perfette e non avete bisogna di nulla di pi. Per quanto riguarda
rinite ed asma le scaricate e cominciate a leggerle.
(http://www.edizioniscriptamanent.it/sites/default/files/app/medicine-
planet/pubblicazioni//ea9241e16ceaaa72ea51fd3830acc31a.pdf Questo il link per trovare le
slide).
Le linee guida si chiamano ARIA (allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), limpatto della
rinite sullasma, proprio perch sono le prime linee guida che hanno recepito limportanza del
rapporto tra asma e bronchi. La rinite sembra un disturbo banale ma impatta molto sulla
qualit di vita. Le linee guida sono internazionali, ma per ogni paese ci sono un gruppo di
esperti che si riuniscono e decidono quali sono le linee guida per diagnostica e terapia. Il prof
Marangio nel gruppo dellasma le cui linee guida si chiamano GINA (Globally Initiative for
Asthma), mentre io sono in quella della rinite allergica da circa 10 anni. Parma quindi
abbastanza rappresentata.
I dati che fanno emergere lassociazione tra rinite e asma sono dati epidemiologici, Nei pazienti
con asma il 70-80% soffre di rinite quindi negli asmatici la presenza di rinite altissima sia che
sia allergica o non allergica. Nei soggetti con rinite lasma presente fino al 40-50% dei casi.
Nei soggetti con asma nel 40-50% pu essere presente sinusiti. Abbiamo studiato questa
correlazione e abbiamo visto che se andiamo a stimolare un soggetto con rinite che non ha
lasma, e gli facciamo respirare lallergene gli viene broncospasmo. Esiste anche il contrario, se
fate stimolazione challenge del bronco, succede che stimolando segmentalmente il bronco si ha
aumento dei sintomi e della flogosi a livello nasale. Abbiamo il dato epidemiologico, il dato
flogistico dello stesso tipo e il dato del challenge, per cui questa correlazione fondata. Non si
pu parlare di rinite allergica o di asma allergico ma si parla di allergie delle vie respiratore e
nel 50% casi il tutto correlato.
Ovviamente i fattori scatenanti sono pi o meno gli stessi, abbiamo per diversi tipi di allergeni
anche a seconda della loro forma che possono fermarsi in diversi punti delle vie respiratorie.
Abitualmente quando voi pensate agli allergeni pensate agli allergeni dellambiente esterno
(outdoor) e di quelli dellambiente interno (indoor). Mettete sempre ovviamente i pollini, gli
alberi e lerba come allergeni dellambiente esterno, e regolarmente mettete le muffe come
allergeni dellambiente interno, in realt non cosi; per lo pi le muffe sono allergeni
dellambiente esterno che poi colonizzano lambienteinterno quando trovano umidit.
Diciamo comunque che vengono considerati allergeni dellambiente esterno;
le muffe
le spore
il polline
Tra gli allergeni dellambiente interno ci sono gli acari della polvere,gli epiteli di animali (come
cane e gatto), e poi certi allergeni come lo scarafaggio che sono molto importanti, dove ci sono
condizioni di pulizia precarie. Negli stati uniti c pi allergia da scarafaggio che allacaro della
polvere. Trovare unallergia allo scarafaggio a Parma molto dura, per chi ce lha vive in
condizioni difficili ed un allergene molto difficile da eliminare perch legato al corpo
dellanimale. Gli allergeni che ci interessano sono quelli europei e infondo a questi c lo
scarafaggio.Tra gli allergeni dellambiente interno troviamo;
Acari della polvere
Epiteli di animali
Scarafaggio
Fra i pollini i pi comuni ci sono quelli delle graminacee, legati alla primavera, quelli degli alberi
come la betulla, il cipresso, lulivo, il platano, e anche le altre erbe come labrosia, lartemisia e
infine la parietaria.
Bisogna ricordarsi che non tutti gli allergeni hanno le stesse dimensioni. Ci sono allergeni
come il polline del cipresso e delle graminacee che grande e si ferma nel naso. Oppure alcuni
piccolissimi come quelli di parietaria o come lallergene degli acari della polvere che vengono
inalati a livello delle vie respiratorie pi periferiche causando crisi dasma pi improvvise e
molto pi severe. Di solito il soggetto allergico alle graminacee si
cura male nel naso e quando peggiora la sintomatologia viene la crisi d asma.
Quando c una bellissima giornata di sole poi c un temporale, il polline di parietaria si
spacca, viene fuori unalta quantit di allergene, il soggetto allergico lo inala fino a raggiungere
le vie respiratorie periferiche e va in crisi addirittura da rianimazione.La dimensione del polline
quindi molto importante, non tutti i pollini sono uguali. La reazione al polline di graminacee
al 70% pi complessa legata ad una flogosi a livello nasale maturata. Se siete allergici alla
graminacee dovete curare il naso per evitare lasma o non potete curare lasma senza guardare
il naso. Gli allergeni sono tanti, hanno la possibilit di raggiungere
diversi livelli; non sono solo definiti outdoor o indoor ma vengono divisi a seconda del modo in
cui vengono a contatto con il nostro organismo.
Esistono allergeni:
da contatto,
da ingestione (es farmaci)
da inalazione (es il polline, lacaro della polvere, le muffe, gli epiteli di animali)
Ce ne sono alcuni che danno allergia sia per inalazione che per contatto. Ce ne sono altri,
come la soia, che pu dare unallergia alimentare o un quadro di tipo inalatorio. Non detto
quindi che un allergene dia reazioni solo in una maniera al nostro organismo.
Torniamo ai nostri pollini, per quanto riguarda i sintomi della rinite allergica la polinosi
sempre stata prevalente. Negli anni abbiamo cercato di costituire il calendario pollinico per
aiutare i pazienti affinch si spostino quando sta per arrivare la stagione del polline o si
possano preparare con delle terapie preventive allarrivo dei pollini. Diciamo che una cosa
ormai preistorica; la disciplina che si occupa di queste cose l allerbiologia (il presidente
della societ italiana di allerbiologia un biologo di questo dipartimento e di Parma). Esistono
tre tipi di calendari pollinici e noi a Parma facciamo la valutazione dei pollini, delle muffe, dei
venti, e tutto quello che gira intorno allimpatto dei pollini relativamente ai fenomeni dei
cambiamenti climatici. I calendari pollinici vengono costruiti e devono servire a voi allergici per
fare previsione; ormai con la possibilit che avete con le app e i siti internet siete in grado di
vedere come va la stagione pollinica e quindi potete cercare di evitare di avere sintomi gravi
valutando landamento del polline. Vengono fatte anche le previsioni in base al picco della
stagione precedente.
4. Graminacee
Da noi il picco il 15 aprile, avviene prima nel centro Italia, quindi di solito a Roma si
 ha ad inizio aprile. In montagna pi tardivo, quindi un allergico alle graminacee che
va in montagna in luglio star male.

5. Betullacee
La polinosi prevalente da noi quella da betullacee. Le betulle qui non esistevano, poi
sono state piantate in molti giardini, e sono cresciute dappertutto riempiendoci di
questo polline che molto importante perch si trascina dietro anche unallergia
alimentare. Ci va a sensibilizzare per questa proteina che presente anche in cellule
vegetali, ad esempio nella mela e nella pera, per cui ci ha creato grossi problemi anche
da questo punto di vista.
Il picco della betulla in pianura padana pi o meno parte 15 giorni prima delle
graminacee. Nel 80% dei casi lallergico polisensibile, quindi presenta pi allergie, di
solito comincia a provare fastidio da marzo e va avanti fino a giugno.

6. Parietaria
Tipica del sud Italia, ha bisogno di un clima caldo, un erbaccia che si attacca ai
muretti, e spacca il cemento. Qui ce n molto poca, di solito presente in regioni come
la sicilia per 11 mesi allanno, quindi il calendario pollinico varia molto da zona a zona.
Uno soggetto sensibilizzato da noi non ha disturbi, se va al mare sta male. Un soggetto
proveniente dalla sicilia qui si desensibilizza o sente sintomi attenuati. Le zone pi
vicine a Parma dove c questo polline sono la zona dei laghi Mantova o del lago di
Garda.

7. Nocciolo

8. Cipresso
Sta devastando lItalia, c nella prima parte dellanno. Impollina nelle giornate invernali
calde e ventose, quando voi non vi aspettereste il polline. Purtroppo sono stati utilizzati
molto dal punto di vista ambientale per fare le siepi dietro i cancelli o per oscurare
perch il tasso una pianta molto fitta e resistente, c stato un sopraimpiego. I
soggetti allergici non cominciano in marzo ma in gennaio e febbraio, con un raffreddore
che pu sembrare influenza ma che non porta febbre, e bruciore agli occhi.

9. Mimosa

10. Olivo
Discorso che vale prevalentemente al sud Italia e in toscana. Non assolutamente
lallergene pi rilevante. Ci sono regioni tra cui toscana e liguria in cui ad aprile e in
giugno siamo pieni di polline. Impollinano destate inaugurando la stagione pollinica.
Mese dopo mese costruiamo queste mappe che possono servire per cercare di arginare i
disturbi prima che diventino severi e fortemente impattanti. Ora c la possibilit di vedere il
calendario aggiornato sia sul sito Arpa, ma anche le aziende farmaceutiche propongono delle
app per le persone allergiche e vi permettono di curarvi meglio. Il soggetto tipico italiano sta
male perch sensibilizzato a pi pollini, quindi principalmente alla betulla, allambrosia, alle
graminacee. Un problema che pu sembrare di pochi mesi (maggio e giugno) sempre pi va da
febbraio a ottobre, quindi un disturbo che oltre ad essere severo diventa anche persistente.
Ci sono allergeni comuni che presentano una forma di ipersensibilizzazione iniziale; nel
bambino soprattutto allergeni alimentari come latte e uovo, subito dopo emerge la
sensibilizzazione nei confronti degli acari della polvere.

Acari della polvere

Sono dermatofagoidi (dal greco significa che mangiano la pelle e i capelli), quindi si cibano dei
nostri derivati e stanno dove ne lasciamo di pi quindi nel letto, nel cuscino, nel divano.
Ovviamente sono presenti anche dove li lasciano gli animali quindi in una casa con gli animali
aumenta la presenza dellacaro. Lacaro microscopico, voi non lo vedete ad occhio nudo, sta
molto bene dove alta lumidit quindi in pianura padana ma anche in una regione particolare
come la sardegna che centro europeo per lo studio dellacaro. una regione studiata dove
sono quasi tutti sensibilizzati. Ci sono due centri di approfondimento sullallergia allacaro,
asmogeno perch molto piccolo e questa allergia ha un forte impatto economico sulla
regione. Vive bene dove c caldo;
lambiente perfetto si ha quando si accendono i termosifoni, quindi la temperatura ideale
quella di un appartamento riscaldato, in una stagione umida (da ottobre a marzo). Lacaro c
sempre ma in questa stagione prolifera di pi, e in pi sta bene allumido perch si gratta la
cuticola. Sopra i 1000 metri non c acaro, per cui una casa pu essere la pi umida del mondo
ma se si trova in montagna lacaro non c. molto
presente invece al mare; la casa peggiore quella che viene riaperta a Pasqua al mare senza
essere stata pulita a fondo, perch dinverno con il primo caldo gli acari si sono ripresi, e hanno
iniziato a proliferare vivacemente. Prolifera anche in ambienti con moquette;
in Italia non ce ne sono molti ma in Inghilterra ad esempio la moquette molto usata e non si
riesce a pulire perch gli acari si attaccano (tappeti, moquette).
Le fonti di allergia sono prevalentemente le feci degli acari.
Insieme agli acari maggiori ci sono gli acari minori, uguali al 75%. Se uno allergico allacaro
non va a lavorare dove c un acaro minore, ad esempio in un prosciuttificio o salumificio. A
Parma questi disturbi sono allordine del giorno, gente sensibilizzata allacaro che viene
impiegata in questi stabilimenti dove ci sono specie di acari legati al formaggio, ai salumi, ad
alcuni ai cereali. Chi allergico allacaro deve cercare, se pu, di non trovare un lavoro dove
sia a contatto con questi acari minori.
Acaro Siro (croste di formaggio, farine, e cereali)
Lepidoglyphus destructor (salumi, fieno, cereali)
Tyrophagus putrescentiae (prosciutti, formaggi, grano, farina)
Abbiamo fatto degli studi interessanti nei prosciuttifici con la medicina del lavoro di Parma per
vedere quante persone avessero allergia sul lavoro. Erano gi tutti soggetti allergici prima di
trovare quel lavoro, gente che non doveva cercare questo lavoro e poi aveva lasma
professionale.
Per cercare di eliminare gli acari la cosa pi importante da fare disturbare il loro ciclo vitale,
quindi chiudere i termosifoni di notte, non sbattere il letto al mattino (il letto dellallergico va
sempre lasciato arieggiare e possibilmente messo al sole perch con sole acaro muore). Per
togliere lacaro da un peluche lo lavate al alte temperature, lo congelate, messo in frigo per lo
stress della temperatura, lacaro muore. Il materiale antiacaro praticamente non esiste, si ha
un materiale a cui lacaro attacca di meno. Diciamo il pi sicuro il pile, preso e lavato quello
dove lacaro si trattiene di meno. Una persona non deve togliere il materasso di lana e mettere
quello di lattice perch pi sano; infatti sul lenzuolo e dove c la persona lacaro si riforma,
bisogna solo cercare di tenere ben pulito. Le norme adottate antiacaro vanno adottate tutte, e
tra tutte ci sono il coprimaterasso, il copricuscino, non pulire con la scopa ma semplicemente
con lo straccio, usare laspirapolvere non con sacchetto ma con filtro ad acqua.

Vi segnalo anche una revisione di mio collega di Manchester che ha fatto la Cochrane. La
Cochrane un istituto che fa metanalisi, vuol dire che a persone di un certo calibro viene
richiesto di unire dati di tutti gli studi e vengono fatte delle domande, in questo caso la
domanda era sono utili queste procedure per eliminare lacaro?.
Il collega di Manchester ha fatto la Cochrane sulle misure ambientali dellacaro e dice che
sono valide solo se seguite tutte! Se decidi di prendere queste misure per labbattimento
ambientale dellacaro devi usarle tutte, solo il copricuscino o il coprimaterasso non fanno
alcuna differenza e non portano nessun beneficio clinico. Se voi pensate di affrontarlo si
affronta in questo modo, peggio che peggio affrontarlo con lacaricida che un insetticida
uguale agli tutti altri, esattamente la stessa cosa usata contro gli scarafaggi. Viene vuotata una
bottiglia in una camera dove il soggetto allergico deve andare a dormire,sperando che si
abbatta miracolosamente la concentrazione dellacaro. Si impregnano tutte le pareti, i muri lo
rilasciano e si crea un effetto tossico che pu portare ad una crisi dasma; lacaricida quindi
non viene consigliato mai.
molto importante la sensibilizzazione allergica agli acari?Molto nei bambini dal 70% al
80%ma presente anche negli adulti al 40%. Diciamo che
per quanto riguarda i pollini abbiamo una di polisensibilizzazione, abbiamo invece pi
frequentemente persone positive per lacaro della polvere che pu essere presente come forma
di monosensibilizzazione. Il ritmo biologico pi frequente va dai mesi di ottobre a febbraio.

MICOFITI
Allergia dovuta ad una ribalta negli ultimi mesi a causa delle alluvioni, cio dei cambiamenti
climatici. Io sono un esperta di malattie dovute al cambiamento ambientale globale. I micofiti
sono problematici in tutti i paesi del mondo. Adesso sono un problema anche da noi perch
dallesterno colonizzano linterno e non fanno danni solo per sensibilizzazione, cio nelle forme
allergiche, ma hanno una forma di tossicit anche per epiteli delle vie respiratorie, per cui sono
davvero dannosi. Non fanno male solo allallergico alle muffe ma uno allergico alle graminacee
con una casa infestata dai micofiti, a causa di questa tossicit, peggiora liperattivit bronchiale
e ci sar causa di broncospasmo.
I pi importanti sono;
Alternaria alternata
Asorgillus fumigatus
Cladosporium herbarum
Sono tutte cose che dallesterno entrano allinterno. LAlternaria quella muffa che se lasciate
fuori le cassette di pomodoro, dopo 4 giorni si riempiono di macchioline nere. E presente sulla
frutta, sul pomodoro, quindi negli ortaggi non raccolti, nelle serre, nei sottoboschi. Nel mese di
ottobre quando la terra viene dissodata si liberano nellaria come i pollini. La stagione preferita
lautunno ma se si attaccano in una casa dove c umidit sono presenti tutto lanno. Unaltra
cosa purtroppo che vi dico che laumento degli intonaci biologici ha fatto si che dove ci sono
intonaci senza materie sintetiche la muffa prolifera ancora di pi; questi ambienti sono un
quadro molto favorevole alla crescita dei micofiti.
Allergia alle muffe abbastanza infrequente ma in ambiente umido lallergico sta peggio.
Addirittura ci sono state delle vere e proprie epidemie, infatti dopo uragano Katrina ci sono
stati lamenti al pronto socorso di iperattivit bronchiale e di broncospasmo tale che stata
chiamata katrina cough, legata alla presenza improvvisa nellaria di micofiti. Limpatto dei
cambiamenti climatici, come laumento della co2 ha portato ad un aumento dei micofiti
nellaria, dei pollini, e stagioni polliniche anticipate.
Lallergia agli epiteli non per niente unallergia banale, prima di tutto perch gli animali
stanno aumentando nelle case come animali di compagnia, sia perch un allergene presente
nella saliva, nel pelo e nellurina dellanimale. E molto stabile quindi per eliminare lallergene
da un gatto, ad esempio, bisogna lavarlo molto ed esistono anche dei detergenti appositi.
Esistono degli studi che dicono che in un ambiente dove passato un gatto bisogna lavare 7
volte prima di ridurre la concentrazione dellallergene tale che un asmatico moderato non abbia
sintomi.
Ci sono anche studi fatti negli Stati Uniti su ambienti dove il gatto non ci deve essere ma dove
lallergene viene portato, come ad esempio a scuola. Arrivano i bambini con cartelle e cappotti,
sono ambienti dove sono portati oggetti personali contaminati con allergene gatto e si pu
creare facilmente una concentrazione in grado di dare asma nel bambino sensibilizzato. In
questi casi se c un soggetto allergico i cappotti vanno lasciati fuori e questa una regola
generale. Esiste il famoso gatto ipoallergenico? Una ditta di parma ci ha lavorato, ma non
esiste. Esistono dei gatti che eliminano meno, perch hanno ritmo di cambio di pelo diverso.
Abbiamo preso una serie di gatti per vedere se era vero, in una famiglia di gatti di un
allevatore volevamo vedere se tutti nella cucciolata erano ipoallergenici. Abbiamo dimostrato
che in una cucciolata ce n uno che magari abbastanza basso come eliminazione di allergeni,
e uno che ha una quantit normale, quindi c una variabilit anche nello stesso gruppo di
gatti. Il gatto ipoallergenico non esiste.Lunica cosa che si pu fare non prendere il gatto, se
uno allergico.
Altro discorso a me molto caro tutto quello che sembra un gatto quindi coniglio roditore e
criceto che vanno tanto di moda, in particolare il coniglio il peggiore di tutti. Non che esiste
lallergia al cane e al gatto e al coniglio no, molto spesso i conigli nani sono introdotti in
famiglia come i gatti. La stessa cosa vale per criceti e altri roditori che hanno la stessa
proteina; chi allergico a questo animale non lo prenda. Invece si pu chiedere se prendere un
cane; mentre il gatto sempre e comunque ha una buona quantit di eliminazione di allergene,
c molta differenza tra razze nel cane. Ad esempio un soggetto che vive a casa col cane sta
bene, se va dalla nonna con un altro cane sta male. Questo dipende dalla razza e dal sesso.
C un allergene legato al cane maschio, che non presente nella femmina, legato alla
prostata.
Ho chiusura globale su gatto, mentre per quanto riguarda la prova allergica per il cane esiste
unestrema variabilit, per cui un cane che tollera un allergico lo troviamo. Esiste il cane
ipoallergenico? E il cane di Obama; lui doveva prendere un cane perch alla Casa Bianca c
sempre stato, e ne serviva uno tollerato da figlie allergiche. Tutti gli animali di razza, sono
selezionati per avere impronte particolari poi per soffrono di altre malattie, sono animali che
si ammalano pi frequentemente e che muoiono prima, quindi io lo sconsiglio molto.
Vi ne ho gi parlato dello scarafaggio. C un lavoro su bambini americani che abitano in
centro citt; la prima causa di mortalit per asma per lo scarafaggio . Da noi unallergia
molto rara ma da loro molto comune.
 Malattie respiratorie
26/03/2015
Prof. Ridolo
Argomenti: Rinite allergica, terapia immunologica

RINITE ALLERGICA

La cosa pi importante cercare di distinguerla da altri tipi di allergie e da altri tipi di rinite
non allergiche. Ancora pi importante distinguere la rinite allergica dalla poliposi nasale.
Ricordate che la poliposi porta sempre un sintomo caratteristico che la perdita della capacit
di riconoscere gli odori. Vi ho detto che la rinite in forte aumento e l'incidenza circa del
20%. Spesso il paziente si fa diagnosi da solo perch questa malattia ha un forte impatto sulla
qualit della vita perch comporta una difficolt a lavorare, a concentrarsi che notevole.

Come si presenta in ambulatorio un paziente con rinite allergica? Ha una sola allergia i ne ha di
pi? Nel 50-60% dei casi hanno pi allergie. Ovviamente la reazione coinvolta in questa
patologia IgE mediata che produce in infiltrato eosinofilo che mantiene la rinite nel tempo.
Ovviamente si cerca di trattare i sintomi ma non solo, quindi
1. Potete avere un solo stimolo oppure potete avere tanti singoli stimoli da diversi
allergeni. Come si fa a fare diagnosi? Questo vale sia per la rinite allergica che per le
altre malattie di tipo respiratorio. Ovviamente si parte dall'anamnesi, come sempre.
2. Poi si procede all'esame obiettivo
3. Seguono poi i test cutanei. Di questi, il test di prima scelta sicuramente il prick-test.
4. Si eseguono i test in vitro, detti rast, che non sono altro che il dosaggio delle IgE
specifiche, test di II livello.
5. Ovviamente si pu procedere ad una visita otorinolaringoiatrica.
6. Se il dosaggio delle IgE specifiche negativo ma abbiamo un forte sospetto clinico,
allora si procede al test di provocazione nasale, attraverso il quale si stimola una
reazione IgE mediata facendo inspirare direttamente l'allergene.
7. La citologia nasale una disciplina in grande espansione perch abbiamo visto che ci
sono delle riniti eosinofile che non sono IgE mediate.
8. Diagnostica per immagini: tac dei seni nasali. NON venitemi a dire la lastra dei seni
nasali che un esame che non si fa pi!

Esiste un algoritmo per poter fare diagnosi di rinite, che riassume tutto questo percorso
diagnostico:

Pricktest:
Voi mettete una gocciolina di reagente a contatto con la cute, tra derma ed epidermide, sulla
superficie volare dell'avambraccio. Questa sostanza non deve andare pi in profondit,
altrimenti si rischia il sanguinamento e questo ovviamente invaliderebbe il test. Si utilizzano
infatti degli aghi molto corti, di 1mm. Deve quindi essere una prova pulita in conformit con
quanto stabilito da regole europee. Ovunque voi lo facciate in Europa, questo test viene fatto
allo stesso modo con gli stessi tipi di allergene. Gli allergeni sono per esempio i pollini, gli acari
della polvere e la pelle di animali. Si pu testare anche la risposta al lattice. Tenete presente
che il lattice responsabile di un notevole numero di morti in sala operatoria, se il chirurgo usa
i guanti di lattice mentre opera un soggetto che allergico. La reazione viene letta dopo 20-30
minuti. Il fatto di avere una risposta cos veloce un fattore molto importante, unitamente al
costo basso del test, che costa circa un quarto del dosaggio delle IgE specifiche. Insieme agli
allergeni si utilizza anche un reagente di controllo, che l'istamina, e si d una positivit che
in rapporto con la positivit dell'istamina: ++ se la reazione dell'allergene come quella
dell'istamina, + se la reazione minore rispetto all'istamina. Si arriva fino a ++++. Questo
test si pu sempre effettuare, in tutti i periodi ed in tutte le et. L'unica cosa da ricordare che
necessario sospendere antistaminici 7-10gg prima di fare il test, ad eccezione del cortisone.
Non indicato solamente nei confronti di pazienti con particolare problemi cutanei, come in
caso di dermatite atopica. L'unico fattore negativo che le soluzioni di allergeni non sono
sempre tutti uguali. Sono campioni biologici, quindi anche a parit di concentrazione posso
avere una risposta diversa usando prodotti di diverse aziende. Quindi se non vedo reazione per
un determinato allergene non detto che il soggetto non sia allergico: potrei semplicemente
avere usato un reagente di scarsa qualit. Inoltre questo test per ovvi motivi non serve per
fare diagnosi delle allergie alimentari. Tuttavia, per questi tipi di allergie, si pu procedere con
il prick by prick: il test prevede lutilizzo dellalimento nella sua forma naturale fresca. Viene
generalmente eseguito immergendo nellalimento in studio (portato da casa dal paziente) la
punta della lancetta con cui si esegue il test e poi pungendo direttamente la cute. Il paziente
deve essere in fase di remissione clinica, cio in assenza di sintomi da almeno 3-4 settimane.
La positivit a questi test non serve per fare diagnosi di allergia, ma fondamentale trovare
un'associazione del sintomo con il sospetto allergene. questo che fa fare diagnosi certa di
allergia. Voi dite che il soggetto sensibilizzato nel momento in cui il test d positivit, mentre
dite che il soggetto allergico nel momento in cui avete una correlazione con il sintomo. Dopo
il prick test si passa ad un esame di II livello.

Dosaggio delle IgE specifiche:

Quando lo facciamo? Quando non c' una correlazione tra test cutaneo e sintomatologia clinica
(se ho mangiato un anacardo ed ho avuto un'anafilassi a me non importa niente se la prova
dell'allergene negativa, io sospetto comunque un'allergiae faccio il dosaggio delle IgE),
quando non si possono sospendere gli antistaminici oppure se la cute non si presta al pricktest
(dermatite atopica, 10% dei soggetti). Viene fatto anche nella prima infanzia, non tanto perch
non si pu fare il pricktest, ma perch ad un bambino molto pi facile fare un prelievo che
tante piccole punturine.

La cosa incredibile che le allergie, le malattie allergiche e la loro cura sono state scoperte
molto prima delle IgE, per la precisione 10 anni prima, ed uno di quei casi in cui prima
stata definita la malattia e la cura e solo in seguito si capito il meccanismo fisio-patologico
alla base.

Le IgE totali: prendete nota perch molto iportante. Diamo pochissima importanza al
dosaggio delle IgE totali nella diagnosi di malattie allergiche! un esame che costa fino a 40
e serve molto poco. Perch? Perch ci sono delle persone assolutamente sane che portano le
IgE pi alte della media, anche oltre al 10% in pi. Inoltre ci possono essere tante altre
patologie che si associano all'aumento delle IgE, perch aumento di queste immunoglobuline
non vuol dire sempre allergia. Se un soggetto ha le IgE totali basse, ma il test per le IgE
specifiche positivo, questo non vuol dire che si debba escludere tassativamente l'allergia. Il
soggetto pu essere allergico anche con le IgE totali basse! La concentrazione delle IgE varia
molto anche a seconda della fascia di et. Inoltre si visto che una percentuale non irrilevante
di fumatori porta le IgE alte. Quindi questo test non utile ai fini di diagnosticare allergia.
Quando si usa allora questo test? Ci sono molte patologie non allergiche che danno IgE
elevate. Questa una mia classica domanda d'esame quindi prendete bene nota. Ci sono
ovviamente le malattie parassitarie. Inoltre tra quelle infettive la pi notevole l'aspergillosi
broncopolmonare allergica. Il mondo dietro a questa malattia davvero molto interessante.
Possiamo sospettare questa malattia quando abbiamo un soggetto che non risponde alle cure
per l'asma e che ha le IgE totali altissime, ma ne parleremo meglio pi avanti. Anche nelle
infezioni da HIV, CMV, EBV si hanno IgE alte. Tuttavia i casi pi frequenti, assolutamente da
ricordare e che chiedo all'esame sono il carcinoma bronchiale e morbo di Hodgkin, quest'ultimo
in particolare: si tratta di un linfoma che colpisce soprattutto soggetti giovani, di 18-20 anni,
che hanno un'improvvisa perdita di peso e della fame, puntate febbrili e brividi. Inoltre hanno
la VES sensibilmente aumentata ed un forte prurito, che il sintomo pi caratteristico di tutti.
Anche la maggior parte dei fumatori hanno le IgE elevate rispetto alla media. Quindi questo
test non si usa tanto per fare diagnosi quanto per tenere monitorata una malattia che ho gi
accertato: se vedo che le IgE tornano a calare, vuol dire che il trattamento per quella malattia
efficace ed il paziente presumibilmente si sta avviando alla guarigione.

Cosa si fa per fare diagnosi di asma? Si fa una spirometria, un test semplice e molto
funzionale. Tuttavia farete una lezione apposta sull'asma pi avanti. Poi ovviamente ci sono
condizioni che sono reversibili e condizioni irreversibili. L'asma una condizione reversibile,
mentre la BCO una condizione irreversibile.

Iper reattivit bronchiale:

E' un fenomeno di infiammazione ostruttiva a livello bronchiale. Come si verifica l'iperreattivit
bronchiale? Bisogna avere una spirometria negativa, per andando a fare inalare a questo
soggetto una sostanza come la metacolina si ottiene in questo caso un'ostruzione e si va a
vedere il grado di reattivit delle vie bronchiali alla sostanza. Quindi questo test pu essere
positivo anche se la spirometria negativa. Un'altra cosa importante l'eventuale presenza di
reflusso gastroesofageo. presente nel 10-15% dei casi di patologie delle alte e basse vie
respiratorie. Si verifica perch le infiltrazioni che avvengono a livello bronchiale stirano lo
sfintere esofageo inferiore che perde la sua funzione, quindi un soggetto asmatico pu avere
anche reflusso. La verifica di questo reflusso importante dal punto di vista terapeutico.

L'intolleranza ai farmaci (come l'aspirina) tipica di quei soggetti che hanno un'aumentata
espressione della via dei leucotrieni, quindi un fattore genetico. Cosa succede? Quando
andate a bloccare le prostaglandine con dei farmaci, andate a potenziare la via dei leucotrieni
che in certi soggetti ancora pi potenziata e quindi si ha asma, orticaria e poi una sequela di
cose tra le quali c' anche la poliposi nasale.

Si parla di rinite stagionale/perenne, come dicono i vostri testi sacri? No. Si distingue una
rinite intermittente oppure persistente. Intermittente: dura meno di 4 gg/settimana per meno
di 4 settimane. Persistente: il caso pi frequente, in cui dura pi di 4 gg/settimana e per pi
di 4 settimane. Questa classificazione stata stravolta. stata fatta un'ulteriore
classificazione in lieve e moderata-grave a seconda dell'impatto sul soggetto. Quindi sia la
rinite intermittente che quella persistente possono essere sia lievi che moderate-gravi.

Le riniti allergiche si dividono in due tipi clinici a seconda dei sintomi:

Runners: sono i soggetti ai quali cola sempre il naso, starnutiscono molto
frequentemente, hanno prurito o comunque sentono fastidio alle cavit nasali e si
 trovano in una situazione invalidante per quanto riguarda l'attivit diurna. Hanno spesso
anche una congiuntivite importante.
Blockers: Questi soggetti, al contrario dei runners, hanno il naso ostruito, fanno fatica a
respirare dal naso. Gli starnuti sono quasi assenti, come anche il prurito. Le attivit
diurne non sono nel complesso compromesse, mentre al contrario fanno fatica ad
addormentarsi ed a respirare mentre dormono. Inoltre la cefalea piuttosto frequente.
Questa differenza da tenere ben presente anche nella terapia, perch c' antistaminico ed
antistaminico. Il mediatore legato all'ostruzione il PAF ( blockers). L'istamina invece agisce di
pi nei runners. Esistono degli antistaminici che sono anche anti-PAF. Quindi in caso di
ostruzione nasale uso proprio uno di questi, mentre se il soggetto un runner allora basta un
normale antistaminico.

Da tenere presente sono le co-morbilit della rinite allergica: otite, congiuntivite, rinite,
sinusite, alterazioni maxillo-facciali. L'otite si presenta pi frequentemente nel bambino piccolo.
Quando si fa invece diagnosi di rinosinusite? Quando ci sono almeno due o pi sintomi tra
ostruzione nasale, disgeusia (incapacit di percepire odori), cefalea, tosse, rinorrea.

Le OSAS sono complicazioni, comorbilit molto importanti nel soggetto allergico. Pu respirare
male e quindi andare in apnea. Un dato che colpisce molto che in uno studio fatto su soggetti
che avevano causato incidenti stradali, si visto che il 15% di questi era stato diagnosticato
OSAS, per farvi capire quanto possa essere debilitante.
 TERAPIA IMMUNOLOGICA
Possiamo fare una terapia immunologica per gestire una patologia allergica? Quando posso
fare il vaccino per le malattie allergiche? Ovviamente le indicazioni principe sono le patologie
respiratorie. Quando andiamo a fare una terapia iposensibilizzante andiamo a modificare
radicalmente alla base la storia clinica dell'allergene. Si pu fare quando non si tratta di una
rinite lieve intermittente per cui non ha indicazione, come non ha indicazione nella rinite
persistente. In questi due casi opposti l'immunoterapia non viene consigliata. Fare
immunoterapia riduce il consumo dei farmaci ed i sintomi del 60%, quindi non mi venite a dire
che funziona al 100%, non vero. Il fatto che risponda o non risponda dipende da diversi
fattori, tra cui il fatto che la rinite allergica sia da sola e non sia associata ad altre patologie,
abbiamo visto che pu essere associata per esempio ad una sinusite, possiamo avere anche un
discorso di anatomia del setto nasale, che magari vede nella rinite allergica solo il 30% della
causa del disturbo, quindi non bisogna aspettarsi... quando funziona una terapia che va fatta
per almeno tre anni, dai tre ai cinque anni, comincia a funzionare gi dal primo anno, c' la
riduzione di farmaci da assumere e dei sintomi che poi si ottimizza il terzo anno, dal terzo al
quinto anno c' una fase di consolidamento. Perch a noi allergologi piace l'immunoterapia?
Perch modifica la storia naturale del paziente soprattutto in due modi: perch quando voi
avete finito il ciclo avete una persistenza sull'effetto dei sintomi che ne dura altri dieci, avete
una terapia di qualche anno che vi libera da un disturbo per altrettanto tempo, poi agisce sul
numero delle sensibilizzazioni, perch le riduce, anche in questo caso, del 60%, quindi un
soggetto che inizia quando ha una sola sensibilizzazione riduce i suoi sintomi e si sensibilizzer
meno ad altri allergeni. Infine nel soggetto con rinite previene l'insorgenza di asma.
L'immunoterapia modula il sistema immunitario, non si fa in alternativa al trattamento
farmacologico. Non che fate il vaccino e sospendete i farmaci. La cosa che vi pu interessare
di pi che si pu fare in due modi: sia sottocute che per via digestiva, cio gocce o pastiglie.
Nel contesto delle immunoterapie, alcune sono riconosciute proprio come farmaci, per cui
vengono venduti in farmacia.

Domanda: Ma il principio di funzionamento della somministrazione per altre vie... come fa a

funzionare? Cio io immagino il sistema immunitario come compartimentalizzato...

Risposta: Cosa fa l'immunoterapia? Dando l'allergene si provoca il calo delle IgE e la formazione
delle IgG4, i cosiddetti anticorpi bloccanti. Lavora sulle citochine regolatorie, in particolare IL-
10, spostando il balance del sistema immunitario verso i linfociti Th1 anzich Th2. Le citochine
che spostano in senso Th2 sono IL-5, IL-13, IL-4. Qui invece si sposta il balance dall'altra parte,
agendo sui Treg che producono IL-10. Quindi in questo modo hai una risposta del sistema
immunitario Domanda: Ma come faccio stimolando un altro compartimento io possa cio il
sistema immunitario generale, per immaginandolo separato tra sistema digerente se
scateno solo in un distretto

Risposta: a non separato. Sai che dei miei malati con allergie respiratorie 1 su 3 presenta
disturbi digestivi durante la stagione dei pollini? Come un esofagite eosinofila. Ho stimolazione
delle vie aere ed ho una risposta anche nel tubo gastroenterico. Perch una malattia
sistemica.
che prevalentemente Th1.
 30/4/2015
Maddalena Gnappi
prof. Ridolo
Le anafilassi

Andiamo ad affrontare l'argomento delle anafilissi, la definizione tre quarti del problema.
Abitualmente quando parlo con un collega di anafilassi, immediatamente si pensa allo shock
anafilattico, che abbia perso conoscenza in seguito a una allergia, ma cos non . Le
complicanze vascolari in una grave reazione allergica sono solo una parte di quello che
l'anafilassi che molto pi ampia, quindi cerchiamo di non fare questo errore.

Definizione: reazione severa, pericolosa per la vita, generalizzata o sistemica.

Generalizzata o sistemica significa che coinvolge pi organi e apparati.

Lo shok non necessariamente presente e smettiamo di usare la definizione "anafilattoide" che
non pi in uso.
Il 2004 stato l'anno mondiale dell'anafilassi; prima non si aveva neanche un dato e tutti
codificavano la reazione anafilattica in pronto soccorso in maniera diversa: calo pressiorio,
asma, edema della glottide... Non esisteva una definizione epidemiologica.
Una volta messi i paletti siamo riusciti anche a fare emergere l'importanza di questa reazione
dal punto di vista epidemiologico stesso.

Il problema anche che chi ha vissuto un anafilassi si porta dietro un vissuto di paura e
tensione pazzesca, altera completamente la qualit di vita; cos anche i familiari dei pazienti.

Fino al 2004 i dati erano solo quelli derivati da uno studio di Pamphrey che aveva rilevato tutti
i pi frequenti motivi di anafilassi:

le reazioni da puntura di insetto rimangono pi o meno

della stessa frequenza;
sono aumentate nel tempo le reazioni al cibo,
soprattutto al gruppo noci-semi;
aumento anche per le reazioni ai farmaci in generale,
sempre pi rilevanti quelle ai beta-lattamici.

Dati migliori li abbiamo adesso:

sempre uguale il discorso delle reazioni agli insetti;
in grande aumento le reazioni ai farmaci;
diminuzione di tutte le altre cause.
Esiste una piccola quota di anafilassi idiopatiche, di cui non
abbiamo una spiegazione e si pensa col tempo di riuscire a
chiarirle.

Ci sono tre tipi di anafilassi:

1. improvvisamente, da pochi minuti ad alcune ore, viene coinvolta sempre la cute e le

mucose e o le vie respiratorie o l'apparato cardiovascolare. Quindi se vi arriva una
persona che improvvisamente ha avuto o l'orticaria, o l'orticaria angio-edema o
l'orticaria angio-edema con la tosse o l'orticaria angio-edema pi un calo pressorio.
Questa persona non sa di aver avuto un contatto con l'allergene.

2. Conivolgimento dei quattro apparati a due a due: cute e mucose, l'apparato

respiratorio, il tratto gastrointestinale (nausea,vomito e diarrea) , l'apparato
cardiovascolare (ipotensione e shok). Quindi pu arrivare un paziente che ipoteso e
ha la diarrea, ha la tosse e ha avuto il vomito e vi dice che forse ha avuto esposizione
ad un allergene...
 3. soggetto che ha anche solo ipotensione (diminuzione di almento 30% della sistolica nei
bambini e diminuzione sotto i 90 mmhg nell'adulto) dopo esposizione all'allergene noto.
Se il soggetto allergico alla nocciola arriva in pronto soccorso anche con solo calo
pressorio e riferisce di essere entrato in contatto con l'allergene, quella anafilassi.

Abitualmente si definisce anche il livello di gravit dell'anafilassi:

lieve: coinvoglimento della cute e del sottocute

moderato o moderato/severo: coinvolgimento degli altri organi di shok

La cosa che va ricordata che pu essere dovuta a meccanismi IgE-mediati o non IgE-mediati.
Classificazione sui meccanismi fisiopatologici:

IgE mediati: alimenti, veleni, lattice, farmaci.

Non IgE mediato, legato a meccanismi immunologici: destrano, conservante della

farina...

Idiopatica, di cui non capiamo ancora quali siano i meccanismi.

Non immunologici, portano a degranulazione e attivazione dei mediatori:

su base fisica: freddo, esercizio fisico

altri: tra cui i farmaci

NB:I meccanismi di ipersensibilit che possono dare anafilassi non sono solo quelli di primo
tipo ma tutti e quattro!

I meccanismi patologici che portano all'anafilassi possono essere le via classica, tramite
meccanismo IgE mediato; le degranulazione del basofilo attraverso il recettore IgG e la
produzione di PAF; produzione di PAF da parte dei macrofagi tramite meccanismo IgG mediato.
Il PAF il mediatore pi importante per quel che riguarda la gravit dell'anafilassi.
Il classico esempio l'anafilassi da immunoglobuline, quindi mediata dal sistema immunitario;
vediamo da un lato l'antigene che va a rapportarsi da un lato con il recettore FcR sulla
mastcellula, ma anche le IgG che vanno a interferire sulla mastcellula con l' FcRIII e lo stesso
recettore delle IgG pu andare ad attivare i macrofagi e attreverso la degranulazione del PAF
rendere pi severa la reazione anafilattica.
Quindi i meccanismi alla base possono essere immunologici e non immunologici, e tra quelli
immunologici non ci sono solo le IgE.
Non tutti hanno la stessa anafilassi; il nostro organismo pu reagire in modo diverso a seconda
delle caratteristiche del genotipo, non solo a seconda delle modalit con cui si entra a contatto
con l'antigene. Il genotipo influenza il fenotipo dei mastociti e il fenotipoo dei basofili; alcuni di
noi hanno la possibilit di degranulare in modo maggiore, quindi alcuni hanno solo l'orticaria,
altri arrivano all'anafilassi.
Nel 2008 stato fatto uno studio in cui si messo in evidenza che non era importante solo
l'istamina nella reazione allergica grave, ma ancora pi importante era il mediatore PAF.
Nel 100% delle anafilassi di grado severo abbiamo sempre liberazione di PAF.

Possibili problemi: dei soggetti possono avere difficolt a liberarsi del PAF,quindi difetti della
pafacetilidrolasi o una ridotta affinit dell'enzima stesso; quindi tendono ad avere anafilassi pi
gravi. Si visto che se in via sperimentale si blocca il PAF, non si arrivava all'anafilassi fatal o
near-fatal.
Nel 2012 sempre Peter Vadas conduce uno studio in cui considera tutti i mediatori (PAF, triptasi
e istamina) e dimostra che nelle anafilassi di grado 3 non si ha coinvolgimento dell'istamina ma
del PAF stesso.
Oltre a questi fattori di rischi legati alla capacit di degranulazione dei mastociti e dei basofili,
alla possibilit o meno di eliminare il PAF... tutti fattori legati al nostro genotipo, esistono dei
fattori di rischio per severit e fatalit dell'anafilassi:

Et: quando ha l'anafilassi un bambino spesso non si riesce a capire cosa sta
succedendo e viene sottotrattato e molto spesso gli viene data una dose di epinefrina
non corretta, si tende a dare molto meno di quello che necessario.
Gli adolescenti hanno il problema di essere "sfidanti" nonostante siano consapevoli di
avere un'allergia, vogliono provore se vero; infatti esiste un filone di "education" per gli
adolescenti con anafilassi che cerca di affrontare questi temi.
Gli anziani sono ad alto rischi soprattutto perch spesso prendono farmaci come i -
bloccanti che fanno si che l'anafilassi sia molto difficile da gestire; se un soggetto beta-
bloccato l'adrenalina non riesce ad agire sui recettori.

Comorbilit:
1. Asma --> il soggetto asmatico ha una reazione molto pi grave e severa.
2. Mastocitosi --> aumento del numero dei mastociti,patologia clonale
dovuta ad una mutazione; pu avere la sua manifestazione clinica come
tante anfilassi successive a volte con trigger diversi (dopo il pranzo, dopo
puntura di insetto..). Sono soggetti che hanno tante manifestazioni
prevalentemente IgE-negative.
3. Depressione e malattie psichiatriche
4. Problemi alla tiroide --> comorbilit pesante

Farmaci e sostanze da evitare per il soggetto a rischi di anafilassi: i pi importanti sono i -

bloccanti e ACE-inibitori. Bisogna cercare di sostituirli con altri farmaci.
Anche alcol,sedativi e antidepressivi sono sostanze che possono contribuire alla difficile
gestione dell'anafilassi stessa.

Potenziali sintomi per i vari organi e apparati:

Pelle --> arrossamento; prurito; orticaria:comparsa di lesioni bollose con andamento

fugace; angioedema:infiltrazione da edema negli strati pi profondi dell'epidermide,in
questo caso non si vede la bolla ma un rossore generalizzato che non si accompagna a
prurito, sensazione che generalmente si associa all'orticaria, ma a dolore.

Apparato respiratorio --> tosse; sibilo; dispnea; disfonia: il soggetto cambia il tono
della voce.

Sistema gastrointestinale --> nausea; crampi; diarrea.

NB: importante conoscere i sintomi associati al tratto gastroenterico! Voi vi aspettate sempre
solo la pelle e l'asma!

Apparato cardiovascolare --> calo pressorio, vertigine, tachicardia.

importante sapere che il soggetto tachicardico perch il momento di shok
anafilattico va in differenziale con la crisi vagale che per definizione bradicardica;
quindi quando vedete svenire un paziente e non sapete cosa sta succedendo
prendete subito il polso e se il soggetto bradicardico riconoscete una crisi vagale,
mentre se tachicardico e allergico va trattato diversamente.

Altri --> sapore metallico in bocca; senso di morte imminente. Questi sembrano strani
ma vengono sempre riferiti dal paziente in caso di gravi anafilassi.

Spesso il primi coinvolti sono la cute, il cavo orale, la gola (edema della glottide con problemi
in inspirazione). Il tempo di comparsa solitamente di 5-30 minuti.
Nel 90% dei casi abbiamo coinvolgimento della cute.
Dal 40-70% abbiamo sintomi respiratori.
Nel 30% sintomi gastrointestinali.
Solo 10% ipotensione e shok; quindi capite che l'anafilassi non solo lo shok anafilattico o un
calo pressorio.

NB: pi veloche la comparsa pi grave la reazione!!!

quindi quando vedete comparire una reazione bisogna fare presto! Tante volte diventa fatale
perch viene malgestita.

Ci sono mastcellule anche nel cuore; nei soggetti in cui si ha degranulazione mastociataria a
livello cardiaco abbiamo la produzione di mediatori che portano a effetti cardiaci diretti che
sono quelli che possono portare a morte improvvisa in seguito a reazione anafilattica.
Si ha ipotensione generata dall'istamina per vasodilatazione periferica; i leucotrieni che
portano a ipovolemia relativa; le prostaglandine che portano insieme al PAF a una diminuzione
del flusso coronarico quindi alla possibile disfunzine ventricolare, possibili aritmie einfarto del
miocardio.
Tutto questo si traduce in tre manifestazioni cardiache dell'anafilassi.
Quella che interessa pi a me la "sindrome di kounis" con diminuzione del flusso coronarico
in coronarie rivascolarizzate o coronarie sane, una vera e propria ischemia al momento della
reazione allergica; noi ne abbiamo avute alcune ma ho avuto la fortuna di avere un'ottima
unit coronarica. Quindi soggetti che in un momento di anafilassi non hanno avuto ipovolmia e
infarto ma crisi respiratoria e infarto tanto da andare in TIPO con risoluzione poi del quadro
ischemico nel momento in cui si risolveva la problematica allergica.
Un'altra patologia la "sindrome di tako tsubo" :dilatazione ventricolare; alla fine della
reazione allergica il ventricolo torna normale.
A volte abbiamo visto anche mastocitosi esordire solo con patologie cardiache; quindi bisogna
ricordare che non si ha solo ipotensione ma coinvolgimento di tutto il sistema cardiovascolare.
Se un soggetto gia rivascolarizzato a livello coronarico pu avere una "kounis di tipo3" che
particolarmente grave.

Il tempo di azione dell'anafilassi diverso:

30 min circa prima dell'arresto cardio-respiratorio per l'anafilassi da alimento;
15 min per la puntura di insetti, i veleni;
5 min per la reazione a farmaci;l'anafilassi da farmaco che coinvogle qualsiasi tipo di medico
va presa, gestita e trattata il pi rapidamente possibile.

Diagnosi differenziale:

L'anafilassi va in differenziale con:

sincope vago.vagale: si prende il polso e si riconosce
attacco di asma acuto
aspirazione di corpi estranei
infarto del miocardio
sindrome sgombroide --> ci sono reazine che sono dovute al contenuto di certi cibi
shok
carcinoma midollare della tiroide
mastocitosi
leucemia della serie basofila
stati menupausali
anafilassi da progesterone
somministrazione troppo rapida di vancomicina
angioedema non allergico su base bradichininergica
oricaria vasculitica

ANAFILASSI BIFASICHE

Una volta che si risolta la reazione si ha una "fase late" (per me nel 5% dei casi) che inizia
1,4,6,24 ore dopo la prima anafilassi; per questo i protocolli ci dicono che l'osservazione deve
essere di almeno 12h anche se non viene mai fatto.
In 1/3 dei casi uguale alla precedente, 1/3 pi lieve, 1/3 peggiore.

ANAFILASSI PROTRATTE

Le anafilassi pi gravi dopo 4,5,6,12 ore non si risolvono; si ha sempre ipotensione, difficolt
respiretoria, problemi gastrointenstinali. Queste sono quelle in cui spesso la prognosi
infausta.

I principali alimenti causa di allergia, i "big eight" :

1. crostacei
2. pesce
3. latte
4. uovo
5. soia
6. grano
7. arachide
8. tree nuts: nocciola, noce,madorla, pinoli (possono dare unallergia gravissima),anacardo
(presente nei sughi) , noce brasiliana.

Lallergia allarachide quella pi diffusa negli Stati Uniti, per questo stata eliminata dalla
maggior parte degli alimenti; questo ha fatto si che anche in Italia comparisse nei sughi
lanacardo al posto dellarachide.
In Italia, oltre quella a noci e semi che la pi diffusa nel mondo, la pi presente quella ai
crostacei. "Paese che vai, allergia alimentari che trovi".
Quando uno allergico a un alimento pu andare incontro ad anafilassi mortale quando
nell'alimento che st consumando c' del cibo nascosto e quindi il soggetto impreparato :
paletta di gelato sporco,le mense, acari presenti nella farina che non muoiono col calore e
quikndi proliferano negli alimenti da forno (se un soggetto allergico consuma questi alimenti e
in pi anche asmatico pu avere unanafilassi).
Problemi legati gli alimenti nascosti:
Errore nella praparazione;
Problemi di etichettatura (confusione tra i vari alimenti o sbagli nella traduzione da unaltra
lingua). Quindi consigliamo di usare pochi prodotti preparati e certi , adesso esistono anche
applicazioni che dicono gli ingredienti contenuti in un alimento ; personalmente nelle ditte ho
visto cose terribili tipo allergeni diversi prelevati con la stessa paletta. Si possono fare tutti i
corsi per sensibilizzare gli operatori, fare notare gli errori ma comunque il rischio rimane.
Cibo transgenico; a volte ha creato delle chimere che sono state potenzialmente allergiche per
i soggetti sensibilizzati: ad esempio quando stata prodotta una soia transgenica in cui era
stato inserito un gene che della castagna che desse resistenza alle infezioni, in questo caso
cera stata la produzione di una serie di alimenti allergizzanti in cui quindi il soggetto
sensibilizzato alla soia pensava di mangiare del riso e stava male o sensibilizzato ad altre
proteine e stava male, perch non sapeva che cera dentro questa proteina.

Fattori di rischio per l'allergia alimentare:

asma
incapacit di riconoscere l'allergene responsabile in un cibo preparato
aver avuto altre reazioni in precedenza
uso di -bloccanti o ace-inibitori
l'uso non immediato dell'adrenalina
arachide, il trigger maggiore per gli americani

Cofattori, ci che pu far amlplificare la reazione anafilattica:

esercizio fisico
infezioni acute, febbre e raffreddore peggiorano la reazione di anafilassi
stati emozionali
jet-lag
nella donna lo stato peri-mestruale

ANAFILASSI INDOTTA DA ESERCIZIO FISICO

Il soggetto sta facendo sport e inizia ad avere sintomi prodromici come prurito, eritema,
calore, orticaria, angioedema, dispnea, fino a ipotensione e shok.
Non viene subito ma dopo circa 20 min dall'intenso esercizio fisico; non passa in fretta, ma
almeno dopo 4 ore. Gli sportivi pi colpiti sono quelli che fanno uno sport aerobio.

In alcuni casi abbiamo un ulteriore intervento dell'alimento nella reazine di anafilassi da

esercizio fisico. Il soggetto ha fatto esercizio fisico preceduto dal pasto nelle 6 ore precedenti.
Pu essere alimento-specifica o alimento-non specifica.
L'alimento che da reazioni pi gravi il grano; pu produrre una proteina, l'5-gliadina, per la
quale si producono IgE; ma l'esercizio fisico attiva le TTG, proteine prodotte a livello del tratto
gastrointestinale, che portano ad un aumento della reazione immunitaria legata all' 5-gliadina
e si arriva all'anafilassi.

L'esercizio fisico da solo pu attivare le mastcellule in combinazione con il discorso delle IgE.
La corsa aumenta la permeabilit del tratto gastrointestinale quindi l'ingresso di molecole e
l'ulteriore danno a carico della mucosa e la penetrazione di antigeni a livello della circolazione
sistemica.

Antinfiammatorio pi esercizio fisico l'accopiata fatale che porta all'anafilassi.

Se si associano integratori (bevande che contengono carboidrati e glutammina) c' una
diminuzione della permeabilit gastrointestinale che invece aumentata dall'assunzine di
antinfiammatori. Parma il centro che ha pi bambini in cui sono state dimostrate anafilassi da
esercizio fisico legate all'assunzione di un alimento.
Questi pazienti devono evitare di praticare esercizio fisico in ambienti troppo caldi e troppo
umidi, evitare nelle 6ore prima di assumere alimenti allergici e di assumere farmaci.
Premedicarsi assumendo antistaminico a volte pu essere utile.

ALLERGIA AL VELENO DI IMENOTTERI (api, vespe, calabroni)

La puntura da parte di questi insetti pu provocare reazioni anafilattiche.

3-7% della popolazione italiana allergica a questi veleni.
Negli ultimi anni con la crisi la diminuita bonifica ha portato all'avere pi imenotteri ed
aumentata l'attivit degli apicoltori, dall'altro lato sono insorte malattie delle api che hanno
portato a decimarle negli ultimi tre anni.
La stagione estiva quella in cui sono maggiormente presenti gli imenotteri.
Questi soggetti allergici sono quasi sempre polisensibili, quindi allergici a pi imenotteri.
Di tutte le anafilassi l'unica di cui si pu fare una terapia desensibilizzante salvavita, si pu
fare un vaccino; ma va comunque trattata con adrenalina come per qualsiasi altra forma.

Come gestire un'anafilassi da un punto di vista laboratoristico:

non si riesce ad utilizzare l'istamina perch ha un picco che diminuisce in pochissimo, i livelli
urinari di istamina sono praticamente impraticabili.
Possiamo utilizzare la triptasi; abitualmente la triptasi sale dopo un'ora e resta alta per almeno
6 ore, per cui si fanno dei dosaggi.
Esistono soggetti con la triptasi costantemente alta: quelli con la mastocitosi o malattia da
degranulazine mastociataria.
Nell'anafilassi da farmaci la triptasi viene sempre positiva e questo importante dal punto di
vista medico-legale in caso di imprevisti durante un'operazine ad esempio; il dosaggio della
triptasi positiva pu essere fatto anche post-mortem.

Quando si riconosce una reazione anafilattica bisogna essere tempestivi nel mandare il
paziente allo specialista; lo specialista deve fare diagnosi valutando i fattori di rischi, le
comorbilit, i farmaci, valutare la diagnostica differenziale, fare il dosaggio della triptasi.
Se il soggetto allergico e gli viene somministrato il farmaco salvavita, l'adrenalina, bisogner
anche fare un momento educazionale per l'utilizzo di questo farmaco.
Nel 2008 la world allergy organisation dichiara che il farmaco di scelta nella gestione
dell'anafilassi l'adrenalina, non c' altro. Ha una finestra terapeutica molto stretta,
importante l'utilizzo veloce perch il ritardo associato a una scarsa sopravvivenza.
I pazienti allergigi vengono dotati di dispositivi con adrenalina autoiniettabile; viene fatta
intramuscolo (pu essere fatta intravena ma con molta cautela perch associata a effetti
severi cardiovascolari). L'autoiniettore resiste a temperature esterne e ha una durata di circa
un anno; si attiva con la pressione a livello del vasto laterale della coscia.
Al momento della somministrazine il paziente deve essere sdraiato e il dosaggio deve essere
ottimale, rapportato alle caratteristiche fisiche del paziente.
 Malattie respiratorie e cardiovascolari- Allergologia
07/05/2015
Prof. Ridolo
Argomenti: Reazioni avverse ai farmaci

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

Uno dei principali doveri del medico quello di educare i pazienti a non prendere medicine
(Osler).
Quello che dovremmo fare con i nostri pazienti cercare di somministrare meno medicine, ma
negli ultimi anni si invece verificato un aumento esponenziale di utilizzo di farmaci. Chiunque
frequenti i nostri reparti oggi vede che un paziente con et sopra i 65 anni ha una media di
dieci assunzioni al giorno, quindi ci rendiamo conto di come possa essere difficile parlare di un
contenimento di questo fenomeno.

Definiamo reazione avversa ai farmaci ogni risposta indesiderata che fa seguito allassunzione
di un farmaco per motivi diagnostici, terapeutici, preventivi . Non sono gli abusi, gli insuccessi
terapeutici, un sovradosaggio intenzionale o lerrata somministrazione. Le reazioni allergiche
appartengono a questo grande capitolo.
In inglese vengono definite adverse drug reaction (ADR), per cui le troviamo classificate in
questo modo anche a livello internazionale.

Esistono DUE TIPI di reazioni secondarie allassunzione di farmaci:

A (80%): correlate allazione del farmaco, dose-dipendenti, riproducibili e quindi
prevedibili. Somministrando un farmaco ad un soggetto che in passato aveva avuto
una reazione di tipo A contro quel farmaco, se si ripresenta la reazione si va in galera,
proprio perch prevedibile. In questo capitolo vengono raggruppati il sovradosaggio, gli
effetti collaterali, gli effetti secondari e le interazioni tra farmaci .
SOVRADOSAGGIO: effetto tossico del farmaco qualora vengano superati ben definiti
limiti di soglia, per motivi accidentali o intenzionali; gli effetti sono diversi e dipendenti
dalla variabilit della farmacocinetica individuale.
Possiamo avere un effetto tossico dovuto alla concentrazione eccessiva del farmaco a livello
del recettore oppure legato ad unalterazione della curva dose-risposta, con un aumento
della sensibilit recettoriale. In questo ultimo caso la tossicit si pu presentare anche a
dosaggi che nei soggetti normali sono usualmente tollerati. Si verifica spesso negli anziani,
ad esempio con gli anticoagulanti. Una differente sensibilit recettoriale pu avere anche
una base genetica, spiegando cos la variabilit interindividuale.
EFFETTI COLLATERALI: avvengono per le specifiche propriet implicate nelleffetto
terapeutico del farmaco e sono correlate alla tolleranza individuale. Per esempio, un
antistaminico ha come effetto terapeutico il blocco del recettore dellistamina, per
passando la barriera emato-encefalica a livello cerebrale ha un effetto collaterale, cio
provoca sonnolenza. Oppure sono effetti collaterali lipokaliemia da diuretici o la
bradicardia da antagonisti dei recettori -adrenergici.
EFFETTI SECONDARI: a differenza dei precedenti, sono dovuti ad una conseguenza
indiretta della principale azione farmacologica della sostanza. Abitualmente sono
reazioni dilazionate, da uso protratto.
Lesempio classico quello che succede con luso di cortisone per un periodo prolungato, in
cui si va incontro ad insufficienza surrenalica: leffetto del farmaco in questo caso non
terapeutico ma legato ad un fenomeno indiretto. Oppure la stessa cosa avviene nel
dismicrobismo causato da utilizzo di antibiotici.
INTERAZIONI TRA FARMACI: lassunzione contemporanea di pi farmaci pu generare
una modificazione reciproca delle sostanze dal punto di vista della farmacocinetica e
della farmacodinamica.
Possono essere:
EFFETTI ADDITIVI, ad esempio leffetto sommatorio di due sedativi pu indurre una
sedazione maggiore;
EFFETTI DI ANTAGONISMO, ad esempio due antibiotici la cui azione si contrappone;
INTERFERENZE NELLASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE, ad esempio lutilizzo di
antiacidi pu compromettere lassorbimento di altri farmaci;
 COMPETIZIONE NEL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE, ad esempio gli
anticoagulanti orali, come il warfarin, risentono molto di questo fenomeno. Infatti
bisogna sempre specificare leventuale contemporanea assunzione di altri farmaci di uso
comune, come ad esempio il fuconazolo (antimicotico), con il quale pu verificarsi una
reazione secondaria;
INTERAZIONE CHIMICO-FISICA

B(20%): non correlate allazione del farmaco, poco dose-dipendenti e spesso inattese,
quindi non prevedibili. In questo capitolo troviamo le intolleranze, le reazioni allergiche
o da ipersensibilit, le pseudoallergiche e le idiosincrasie.
Vi sono farmaci che danno unipersensibilit non allergica, ma si tratta comunque di un
meccanismo di ipersensibilit, come laspirina e i FANS (lASA d nel 95% dei casi reazioni
di tipo non IgE mediato e purtroppo al mondo esistono alcuni casi di reazioni ai FANS IgE
mediate, per cui non un 100% anche se la prevalenza comunque di tipo non IgE
mediato).
INTOLLERANZE: effetto collaterale tossico a dosi molto piccole, perch il soggetto
presenta un abbassamento della soglia a cui risponde a questo farmaco. Per esempio, il
tinnito un sintomo che si ha in certi soggetti intolleranti ai salicilati.
IDIOSINCRASIE: non sono correlate allazione farmacologica delle sostanze, ma sono
dipendenti da particolari deficit metabolici o enzimatici del paziente (ipertermia
benigna; favismo). Per questi tipi di malati esistono delle precise liste di farmaci che
possono essere utilizzati per evitare reazioni idiosincrasiche prevedibili.
PSEUDOALLERGICHE: dal punto di vista clinico si sovrappongono quasi totalmente alle
allergiche, ma ancora non stato trovato meccanismo immunologico dimostrabile alla
base. Possono essere causate da liberazione di mediatori da mastociti e basofili, da
attivazione del complemento o da inibizione delle ciclossigenasi, come succede per i
farmaci antinfiammatori di primo livello.
Per bisogna tenere in considerazione che alcuni farmaci considerati trigger di reazioni
pseudoallergiche sono stati poi nel tempo associati a reazioni IgE mediate e quindi
opportuno usare con cautela questo termine. Esistono farmaci di cui ancora si conosce
poco e per i quali non stata dimostrata la presenza di IgE, accanto a farmaci che
possono causare alterazioni del rilascio dei mediatori con meccanismo immunologico o
non immunologico.
Esempio: codeina presente negli sciroppi per la tosse. Tutti i derivati morfinici portano
ad una liberazione di mediatori, per cui hanno di per s una base allergica, ma si sono
anche verificate diverse reazioni con unimpronta pi chiaramente anafilattica rispetto
alle altre in concomitanza allassunzione di questo farmaco. Per questo motivo partito
uno studio in quei Paesi in cui la maggior parte di questi farmaci contengono codeina.
Sono state campionate le persone che hanno presentato queste reazioni e sono state
trovate IgE dirette contro una porzione della molecola. In conclusione si pu dire quindi
che tutti gli oppiacei-morfinici hanno unazione diretta sui basofili, senza meccanismo
immunologico, e accanto a questo sono state dimostrate sensibilizzazioni con
meccanismo IgE.
ALLERGICHE O DA IPERSENSIBILITA: secondarie ad un meccanismo immunologico.
Le reazioni immunologiche appartengono al gruppo B e prevedono tutti i tipi delle reazioni
immunomediate. Sono tutte dose-indipendenti, anche le pi frequenti (anemia emolitica da
penicillina, malattia da siero da Augmentin, dermatite).
Tipo I IgE-mediate/allergie: si verifica il legame a ponte delle IgE con lallergene e il
rilascio dei mediatori da parte dei mastociti.
Vi propongo come esempio uno studio sui farmaci biologici: sono prevalentemente anticorpi
monoclonali, formati mettendo insieme una parte umana e una parte murina ad esempio, che
possono essere diretti contro recettori, citochine, anticorpi (antiTNFalfa, antiIgE, infiximab).
Stanno cambiando la storia della medicina, perch sono generate sul paziente, che viene
fenotipizzato dal punto di vista recettoriale o molecolare. In malattie gravi, come lartrite
reumatoide, la sindrome ipereosinofila, le neoplasie, si ottiene la remissione della malattia.
un effetto di spegnimento che non quello di un farmaco citotossico che distrugge tutte le
cellule, ma mirato solo a quelle con determinati recettori, oppure abbassa la produzione di
una citochina responsabile del mantenimento la malattia. Vanno targhettati, ma permettono di
limitare luso di farmaci che hanno effetti tossici gravi sul paziente, come il cortisone o gli
immunosoppressori. Sono farmaci utilissimi che prevedono per un target specifico. Si pu
usare ad esempio il Mepolizumab, che anche un antiIL-5, nellasma in cui si hanno tanti
eosinofili; oppure lantiIgE in unasma fortemente atopica. Si ottengono ottimi risultati perch
si vanno a bloccare tutte queste molecole e si spegne la flogosi caratteristica di malattie
infiammatorie croniche. Nellartrite reumatoide lutilizzo precoce di questi farmaci evita gli
effetti collaterali di una terapia alternativa e le complicanze gravi della malattia, soprattutto nei
soggetti giovani. Allo stesso modo nel trattamento del morbo di Chron i soggetti non vanno pi
incontro alle complicanze gravi se il trattamento immediato. Sono ovviamente molto cari, ma
ormai vengono utilizzati routinariamente e rappresentano il futuro della farmacologia.
Il problema che sono IMMUNOGENI. Sono correlati a moltissime reazioni allergiche perch
fanno produrre anticorpi di tutti i tipi: IgE ( degranulazione mastociti e basofili), IgG
( attivazione dei mastociti attraverso il complemento). Quindi sono causa di reazioni mediate
sia da IgE che da IgG, utilizzano entrambe le vie. Possono verificarsi reazioni anafilattiche
mediate da IgE, oppure reazioni mediate da IgG, come la liberazione di mediatori di basofili e
mastociti. In aggiunta a ci, fanno produrre anche IgG bloccanti, per cui molto spesso si
riscontra una perdita delleffetto nelle somministrazioni successive del farmaco. Persone
inizialmente sensibili al trattamento, dopo alcuni mesi possono rispondere meno proprio per
questa attivit bloccante.
La modalit di somministrazione correlata ad una maggiore immunogenicit quella
caratterizzata da finestre terapeutiche: si visto che compiere un ciclo di terapia, fermarlo e
riprenderlo causa una reazione maggiore, per cui si cercano di limitare i periodi di stop.
Tipo II- citotossica: leffettore di questa via il complemento, attivato da IgG o IgM. Il
farmaco si lega agli epitopi della cellula e il complemento agisce con un reazione citotossica. In
questo caso il test di Coombs risulta positivo. I farmaci correlati a questo tipo di reazione
immunologica sono ad esempio penicillina, -metildopa, pirazolomici (danno neutropenia),
fenotiazine.
Tipo III- da immunocomplessi: legate ad immunocomplessi che si formano col farmaco e si
depositano dove c filtrazione, come a livello delle membrane articolari e capillari. Si generano
reazioni di tipo vasculitico, insufficienza renale, malattia da siero ( diffusa quella da
Augmentin con rush, gonfiore linfonodi, dolore articolare). I farmaci coinvolti sono beta-
lattamici e anticonvulsivanti (fenitoina).
Se noi valutiamo quello che abbiamo detto fino ad ora, abbiamo parlato di cose semplici, ma le
cose in realt si possono complicare.
Pichler, uno studioso svizzero delle reazioni allergiche, ha suddiviso quelle di tipo IV in 4 tipi di
reazioni diverse (vedremo quadri legati proprio a questo tipo di reazioni, che sono le pi
pericolose):
Mediata da IFN-, quindi dai Th1 con attivazione dei monociti;
Infiammazione eosinofila mediata da Th2. Si presenta con esantema bolloso e
maculopapulare;
Legata ai CTL con il meccanismo delle perforine,mediato sia dai CD4 che dai CD8. Si
presenta con esantema bolloso e maculopapulare;
Mediato da cellule T con produzione di IL8 e reclutamento di neutrofili. Si presenta con
bolle e pustole.
I farmaci che causano questi tipi di reazioni sono i -lattamici (penicillina e cefalosporine). In
realt questa famiglia di farmaci si ritrova in tutte le reazioni, quindi opportuno specificare il
tipo di allergia alla penicillina, come ad esempio uneruzione cutanea con esantema
morbilliforme della quarta giornata (tipo IV).

I farmaci, dal punto di vista immunogenico , possono essere antigeni completi, apteni(si
associano a determinate proteine per causare la reazione), oppure diventare antigeni dopo il
loro metabolismo, venendo modificati in alcune porzioni.
Epidemiologia:
sono reazioni molto diffuse, circa il 5% dei ricoveri in PS riguarda allergie a farmaci e circa il
10-20% dei soggetti ospedalizzati presenta ADR che, di base, andrebbero tutte segnalate.
Il 40% delle reazioni secondarie a farmaci dovuto ad antibiotici (beta-lattamici, sulfamidici,
chinolonici).
In uno studio di 140 soggetti che sono giunti ad una valutazione allergologica per reazione a
farmaci, solo nel 40% dei casi si riusciti a trovare il meccanismo della sensibilizzazione e, se
si analizza la prevalenza delle molecole che ne sono causa, si trova la penicillina nel 30% dei
casi, accanto ai chinolonici, ciclofloxacina e levofloxacina, oltre a FANS e paracetamolo.

Penicillina: molto utilizzata. 1-8% circa dei trattamenti danno reazioni allergiche; una
somministrazione su 1000 pu dare reazioni come lorticaria (bollosa cutanea fugace, poco
pericolosa), nel 2% dei casi si pu avere coinvolgimento di altri organi e apparati con
lanafilassi, fino allo shock cardiovascolare nello 0,015% dei trattamenti. considerata la causa
del 75% dei decessi negli USA causati da anafilassi e di un decesso su 10.000-50.000 decessi
terapeutici.
Chinolonici: ottimi antibiotici ma con molte complicanze, come orticaria, angioedema, shock
anafilattico, trombocitopenia, fotosensibilizzazione (esposizione solare da evitare nei soggetti
che li assumono), nefrite acuta interstiziale.
Cefalosporine: appartengono sempre alla famiglia dei beta-lattamici. Danno reazioni cutanee
(meno frequenti rispetto alla penicillina), malattia da siero (2/1000 dei trattamenti prescritti),
anafilassi. Abitualmente in un soggetto che ha presentato reazioni alle penicilline, soprattutto
se di tipo anafilattico, si tolgono anche le cefalosporine in quanto -lattamici.

FATTORI DI RISCHIO:
genetici: conferiscono una maggiore predisposizione allo sviluppo di reazioni ai farmaci,
come i soggetti che soffrono di LES, propensi a reazioni cutanee;
virosi da EBV o HIV. In soggetti sieropositivi si presentano gravi reazioni ai farmaci;
sono spesso giovani che non lo sanno e si manifestano in modo tipico.
La via di somministrazione pi a rischio quella parenterale, seguita da quella topica.
Sono pi a rischio soggetti che fanno cicli frequenti di trattamenti, per esempio le mamme con
bambini con infezione streptococcica hanno sempre le tonsille infiammate, per cui assumono
continuamente antibiotici. Dopo 2-3 cicli allanno possono sviluppare reazione allergica e
anafilassi allultimo ciclo.

Tipi di reazioni:
11. immediate;
12. non immediate: es. rush morbilliforme da amoxicillina;
13. altre non immediate

REAZIONI CUTANEE SEVERE DA FARMACI: sono reazioni pericolose per la vita, spesso
associate a quadri di tipo sistemico.
1. TEN (Toxic Epidermal Necrolysis): Danno oculare con prognosi negativa; ampia
diffusione su tutto lorganismo; potente neutropenia correlata, assieme allesfoliazione
cutanea, ad un elevatissimo rischio infettivo. Quindi in questo caso chiaro che si dovr
pensare di somministrare un altro antibiotico ad un paziente che gi ha presentato una
reazione ad un antibiotico.
2. SJS (StevensJohnson syndrome): meno grave della DRESS, sebbene
guardandola sembri peggiore.
3. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): la
peggiore, perch presenta un quadro cutaneo che evolve a sistemico. Alta eosinofilia;
danno epatico nel 60% dei casi; danno cardiaco con miocardite; poca esfoliazione, pi
ipercheratosi; ampio coinvolgimento sistemico. Presenta lesioni che possono essere mal
interpretate .
Quando si presenta una reazione cutanea severa da farmaco, se ne trovano spesso nei reparti
ospedalieri, si riscontrano delle caratteristiche precise: interessamento delle mucose come il
cavo orale o la congiuntiva (rare nella DRESS); coinvolgimento di siti diversi; distacco od
esfoliazione dellepidermide, si solleva lo strato superficiale (non nella DRESS).
In caso di sospetta allergia ad antibiotici si procede con:
Dati anamnestici: devono essere il pi possibile precisi (cosa ha preso, quando lha
preso, come lha preso)
Test in vitro: per reazioni che noi sospettiamo mediate da IgE, possiamo fare un
dosaggio della triptasi; per reazioni non immediate possiamo fare il test di Coombs,
analisi del complemento o test mirati come il test di attivazione leucocitaria (BAT): non
di uso comune, si fa solo in alcuni centri specializzati. Dosaggio di IgE specifiche nel
caso della penicillina.
Test in vivo cutanei (prick) o di provocazione (challenge test: da fare sempre in fase di
remissione, quando serve un antibiotico sicuro da usare, quando non si hanno certezze
sulla sensibilizzazione oppure quando i test cutanei non sono conclusivi dopo
unanamnesi che indicherebbe una possibile reazione. NON bisogna farlo in caso di
reazioni pustolose generalizzate, citopenie, severe anafilassi, TEN, SJS, DRESS. Il
problema del test di provocazione il cosiddetto Effetto nocebo: i soggetti che hanno
avuto reazioni presentano dei sintomi diffusi, scarsamente definibili, vaghi (prurito,
dolore addominale), che ricordano poco lanafilassi. Per molto spesso il test deve
essere per questo sospeso).
Per reazioni che noi sospettiamo mediate da IgE, possiamo fare prick test cutanei e
intradermici o di provocazione; per reazioni non immediate possiamo fare test cutanei a
lettura non immediata, come il patch test.

In un soggetto che presenta reazione allergica ad un farmaco, occorre cercare un eventuale

farmaco alternativo. Se esiste, per, non si pu somministrare senza limiti, perch in genere
questi pazienti sono multiresponsivi (MULTIPLE DRUG SYNDROME: associata ad allergie ad
antibiotici, sempre coinvolgenti le penicilline, e a molte altre molecole). Va fatto
precedentemente il test di tolleranza fornendo il farmaco ad intervalli regolari, che deve
risultare negativo. Questo permette anche di valutare il dosaggio corretto da somministrare.
Se invece sono positivi, in alcuni casi si pu procedere con la desensibilizzazione per
farmaci (si fa anche per chemioterapici). Se si pu si cerca di evitare questo processo
ricercando farmaci alternativi. indicata ad esempio in persone allergiche a penicillina in cui il
test di gravidanza risulta positivo alla sifilide, che comporta il rischio di malformazioni neonatali
e per cui non esistono antibiotici efficaci come la penicillina. Per fortuna spesso queste reazioni,
come le morbilliformi della quarta giornata, non sono IgE mediate e quindi sono meno gravi.
Un'altra indicazione rappresentata dalle endocarditi, in cui necessario un antibiotico che
riesca a rimanere e ad agire a livello della valvola: anche in questo caso la penicillina il pi
efficace.
 21/05/2015
Malattie dellapparato respiratorio e cardiovascolare
Argomento: asma
Docente: Prof. Erminia Ridolo
Erika Cantarelli

ASMA

[prime slide prese dalle linee guida GINA 2014 presenti su internet, cercare linee guida GINA
asma]
Lasma malattia cronica. La percentuale di individui affetti molto alta. la sua presenza in
crescita in molti paesi e soprattutto nei bambini.
I paesi pi coinvolti sono lInghilterra, dove c una particolare predisposizione genetica, gli
Stati Uniti, lAustralia. Noi siamo nella fascia media, con unincidenza del 5% prevalente nei
bambini.

I sintomi che la caratterizzano sono:

- respiro sibilante
- dispnea (respiro corto, fatica a respirare)
- costrizione toracica
- tosse
Ovviamente, essendo una malattia cronica, nel tempo possono variare sia per quanto riguarda
la frequenza, che per quanto riguarda lintensit.

Laltra caratteristica dellasma lessere associata a un flusso espiratorio variabile, cio il pz fa

fatica a buttare fuori laria dai polmoni, c una situazione di ostruzione (non di restrizione).
Quindi c:
broncocostrizione, da restringimento delle via aeree
ispessimento della parete delle vie aeree
iperproduzione di muco, con proprio un aumento delle secrezioni

I sintomi dellasma sono scatenati da:

1) allergeni (NON SOLO)
2) fumo
3) esercizio fisico
4) stress
5) infezioni, in particolare quelle virali da rinovirus

Lasma pu essere trattata e se controllata, il pz pu fare una vita normale, ridurre la terapia e
non presentare pi i sintomi, n diurni n notturni. In particolare i sintomi notturni sono la
caratteristica di questa patologia.

DEFINIZIONE DI ASMA:
una malattia eterogenea, generalmente (non sempre) caratterizzata da un infiammazione
cronica delle via aeree. Lasma viene definita dalla storia dei sintomi respiratori (cio da
unanamnesi dei sintomi respiratori): sibili, dispnea, costrizione toracica a tosse, che variano
nel tempo e nellintensit associati a una limitazione del flusso respiratorio variabile (la
broncocostrizione, che caratterizza anche altre patologie come la bronchite cronica ostruttiva,
in questo caso dopo la terapia farmacologica si pu ridurre completamente, il soggetto dopo la
crisi dasma pu tornare ad avere un flusso respiratorio normale, a differenza dal soggetto con
bronchite cronica ostruttiva o enfisema in cui non c reversibilit).

Qundi quando fate diagnosi tenete presente i sintomi caratteristici, le limitazioni al flusso
aereo, che sono evidenziati dai test di reversibilit con broncodilatatore, ovvero voi fate una
spirometria, fate un tracciato di ostruzione, se soggetto ostruito usate un broncodilatatore,
fate due puff di salbutamolo e vedete se il soggetto reverte la sua ostruzione.
 sempre meglio fare la diagnosi prima di iniziare qualsiasi forma di trattamento (il pz che fa
trattamento sempre un pz che poi non ci d dati chiari).

Unaltra caratteristica tipica dellasma liperreattivit bronchiale generalmente, ma la flogosi

delle vie aeree e liperreattivit bronchiale non sono necessarie e sufficienti per fare la diagnosi
[tipica domanda: quando c iperreattivit bronchiale? Non c solo qui! ma in tante altre
occasioni]

Questo il work up diagnostico del pz con asma: si fa lanamnesi, lesame obiettivo

approfondito, se tutto questo supporta un quadro di asma si fa la spirometria e test di
reversibilit e quindi si passa a fare la terapia. Se la spirometria negativa si passa a fare una
bronco stimolazione per evidenziare liperreattivit bronchiale.

Maggiori probabilit che i sintomi siano correlati ad asma quando:

c associazione di pi sintomi (se tutti e 4 i sintomi molto probabile che sia asmatico
la sintomatologia peggiora di notte o di primo mattino
i sintomi variano molto in intensit e nel tempo
c una riacutizzazione sintomatologica con uninfezioni virali, esercizio fisico, fumo,
odori forti, cambiamenti climatici

Minor probabilit che i sintomi siano dovuti ad asma quando c:

tosse isolata senza altri sintomi
produzione cronica di espettorato (tipico della bronchite cronica ostruttiva)
respiro corto associato a formicolii in sede periferica, capogiri
dolore toracico
 stridor: dispnea indotta da esercizio fisico associata a rumori inspiratori

Per quanto riguarda i parametri funzionali, un medico per fare diagnosi deve dimostrare che c
la broncostrizione, cio limitazione al flusso aereo, quindi bisogna documentare:
riduzione del rapporto FEV1/FVC (detto coefficiente o indice di Tiffeneau)
in cui FEV1 (o VEMS) : Forced Expiratory Volume in the 1st second (o Volume
Espiratorio Massimo nel primo Secondo). usata in spirometria e rappresenta il volume
di aria espirata nel corso del primo secondo di una espirazione massima forzata. Indica
il grado di perviet delle grandi vie aeree.
FVC : capacit vitale forzata

[Il coefficiente di Tiffeneau una relazione (rapporto) tra due parametri spirometrici e valuta il
grado di ostruzione bronchiale nelle malattie respiratorie come la BPCO e l'asma:

Tiffeneau = VEMS/FVC

dove la VEMS il volume espiratorio massimo al PRIMO secondo e corrisponde al FEV1, mentre
la FVC la capacit vitale forzata. La capacit vitale forzata non da confondere con la
capacit vitale, la quale, a differenza della prima, non un parametro dinamico.]

la variabilit della funzionalit polmonare maggiore rispetto a quella dei soggetti sani,
cio c una unampia reversibilit con broncodilatatori
quando il soggetto risponde bene a 4 settimane per quanto riguarda i parametri
fisiopatologici in terapia di controllo dellasma, ovviamente c una conferma della
limitazione al flusso aereo variabile
quando i test iniziali dal punto di vista fisiopatologico sono negativi: si fa ripetere il
test quando il pz sintomatico, o non in trattamento con il broncodilatatori.
Questo il classico tracciato spirometrico (grafico a sn): il alto c il tracciato normale del
FEV1, che ha una brusca riduzione (linea verde), quella in rosso quella dellasma, invece
quando viene data la broncodilatazione c un forte miglioramento (linea blu), quindi ho
ostruzione, una limitazione al flusso respiratorio, che variabile.

Quella e dx la classica curva flusso-volume dellasma con un appiattimento al tratto superiore

della curva che riprende (linea blu) quando il pz stato bronco dilatato perch lostruzione al
flusso aereo reversibile.

ESAME OBIETTIVO

Il reperto che si trova pi frequentemente il sibilo allauscultazione, soprattutto se

fate fare un espirazione forzata
Il sibilo si trova anche in altre situazioni come infezioni, bronchite cronica ostruttiva,
nelle ostruzioni endobronchiali, nelle inalazioni da corpo estraneo, nelle disfunzioni delle
vie aeree superiori.
quando c crisi dasma acuta e non sentite pi sibili (sibilo assente) il momento
peggiore perch va mandato il pi velocemente possibile in unit intensiva perch andr
probabilmente intubato. Questa situazione si dice torace silente.

FENOTIPO

La novit per quanto riguarda la fisiopatologia dellasma degli ultimi anni, dal 2006, che le
asme non sono tutte uguali, come diceva la definizione di asma sono eterogenee. In questo
famoso editoriale The Lancet, Sally E Wenzer introduceva il suo lavoro con una preghiera:
<<non dite pi che lasma una sola!>>. In questo lavoro definisce proprio i fenotipi della
malattia asmatica. Non una malattia singola, ma un insieme complesso di sindromi separate,
multiple.

Fenotipo: quello che si vede dal risultato dellinterazione tra il nostro patrimonio genetico e
lambiente.
Quindi da un lato ci sono i geni, da un altro lato quello che lambiente fa quando il bambino
non ancora nato (epigenetica) e infine c lambiente.

Per quanto riguarda lambiente ci che importante sono:

le caratteristiche individuali
et
dieta
obesit
stress
comorbidit
microbioma
caratteristiche fisiche
fumo
contatto con tossine
inquinanti
allergeni
farmaci
contatto con patogeno

Abbiamo due capi dellasma: da un lato lasma early onset, che compare quando il soggetto
piccolo, dallaltro late onset, quando il soggetto gi adulto.

Per quanto riguarda linfiammazione che si verifica ce ne sono due possibili combinazioni:
fenotipo con flogosi Th2
 fenotipo con poca o NON flogosi Th2
ci vuol dire che da un lato (Th2) ci sono gli eosinofili, dallaltro non ci sono.
Quindi lasma non sempre eosinofila!

Per costruire i fenotipi non dobbiamo usare solo i sintomi di cui ci parlano i pz, ma anche
lentit dei sintomi che valutiamo noi, i parametri funzionali con la spirometria, la
valutazione del BAL.
Adesso si valutano anche le molecole: facciamo quello che si chiama metabolomica: la
combinazione dei metabolomi d una mappata a ciascuna patologia, costituiscono i biologic
marker.

Quindi, dal punto di vista clinico, valutiamo latopia, lallergia, i sintomi, le prove funzionali.
Dal punto di vista cellulare, tissutale, possiamo fare limmaging e quindi valutare la
componente cellulare, istologica, andare dalla genomica allepigenomica.
Dal punto di vista molecolare, valutiamo la metabolomica.

Questo un dendogramma, unanalisi informatica che raggruppa i soggetti sulla base di

similarit matematica della concentrazione di citochine nel BAL. Si utilizzano per correlare
diversi fenotipi e quindi vedere qual il fenotipo citochinico di un pz con asma severo
rispetto a quello con asma lieve.

Perch dobbiamo fenotipizzare i pz?

Per capire cosa c sotto i diversi tipi di manifestazioni anche dal punto di vista genetico
per vedere quali sono i diversi fattori di rischio per ciascuna forma
perch i vari fenotipi hanno fattori che hanno una diversa prognosi
inoltre solo sulla base del fenotipo possiamo fare trattamento differenziale utilizzando i
farmaci giusti

COSTRUZIONE DEL FENOTIPO

Su cosa possiamo costruire i fenotipi? In base a varie carattestiche:

1) fenotipo clinico
et
momento di insorgenza, se presto o tardi
fumatori o non fumatori
asma premestruale
asma professionale
associata a comorbidit importanti come reflusso gastroesofageo, rinite, obesit
quindi correlando tutte le variabili cliniche possiamo fenotipizzare la nostra asma

2) fenotipo patologico

5. In base all infiammazione che predomina. Pu essere uninfiammazione

presente a livello delle vie respiratorie:
- eosinofilica
neutrofilica
mista
pauci granulocitica
quindi a seconda del fenotipo c una diversa infiammazione.

6. In base a come si sviluppa il fenomeno di remodelling, che il fenomeno

che segue quello della flogosi, nel quale c la ricostruzione delle vie
respiratorie con altre caratteristiche. Quindi a seconda che ci sia un
remodelling molto esteso o molto forzato, ci pu essere o meno:
ispessimento della membrana basale
iperplasia del muscolo liscio
produzione di muco.
 Considerare sempre che non sempre c una flogosi Th2, ma possibile un altro tipo di
flogosi, che vedremo dopo essere data da Th17, che porta comunque danno epiteliale e
muco e soprattutto iperplasia del muscolo liscio bronchiale e anche della vascolarizzazione.

3) fenotipo fisiologico, punto di vista quindi funzionale:

- se il FEV1 rimane sempre abbastanza basso
- se c un ostruzione fissa
- le peggiori sono quelle in cui c un declino veloce delle funzionalit respiratorie (prognosi
sfavorevole)

4) fenotipo in base a risposta al trattamento:

- risponde a steroide o no
- risponde agli antileucotrieni o no
- risponde agli agenti biologici o no
ecc

5) fenotipo in base ai fattori prognostici

a) rischio di vita
- asme benigne, che trattate non portano a decesso
- asme con attacchi acuti gravi
- asma intrattabile, un attacco acuto mortale
b) esiti a lungo termine (entro 10-20 anni)
- miglioramento
- esacerbatori frequenti
- evoluzione che tende alla bronchite cronica ostruttiva (fenotipo overreact): sono soggetti che
partono atopici da bambini, poi con il tempo revertono sempre di meno e a 60 anni si sentono
sempre ostruiti con scarsissima reversibilit

Quando noi valutiamo tutti i parametri del fenotipo costruiamo quelli che sono gli endotipi.
Questi ci sono anche per altre malattie e sono specifici fenotipi definiti da specifici meccanismi
biologici.
Lo studio Practall ha valutato 27 parametri (caratteristiche cliniche, biomarker, fisiologia,
genetica, istopatologia, epidemiologia, risposta al trattamento.. ) e ha costruito su questa base
gli endotipi.

Endotipi secondo la Wenzer

Facendo un passo indietro al lavoro della Wenzer, lei parlava di costruire dei potenziali fenotipi,
delle potenziali categorie fenotipiche dellasma, utilizzando:
- parametri clinici o fisiologici (la severit, il fatto che esacerbano spesso, il trattamento,
valutazioni cliniche..)
- i fattori scatenanti (asma da aspirina, asma da esposizione ambientale, la relazione con il
ciclo mestruale, lesercizio fisico..)
- i parametri flogistici (eosinofili, neutrofili e pauci granulociti)
Quindi lei proponeva di definire questi tre parametri e costruire poi il cluster.
Per non sempre si possono fare queste precise distinzioni sostenute dalla Wenzer perch
spesso c un overlap (le categorie non sono fisse, c un interazione tra gruppi) e inoltre
spesso nella vita il fenotipo cambia.
Comunque quelle fatte su questa base dalla Wenzer nel 2007, per quanto riguarda lasma del
bambino, prevedevano una prevalenza della patologia di tipo allergico, esacerbata dallesercizio
fisico e con una tendenza alla risposta allo steroide. Infatti il ruolo dellatopia nella early onset
importante (c una forte differenza rispetto alladulto dove molto minore, nelladulto ha un
significato diverso soprattutto quando compare in et adulta).
Il tipo di sibilo (se quando il bambino era piccolo ha avuto un sibilo transitorio o persistente o
prolungato) non una caratteristica fenotipica.
Endotipi secondo lo studio Practall
Invece secondo lo studio Practall, per quanto riguarda il bambino si vede:
- una parte di asma indotta dal virus [ricordarlo allesame; non parlare solo di allergeni quando
si parla di asma!]
- lasma a esercizio fisico
- asma allergica: se il pz non sta bene tra i periodi sintomatici, si prende in considerazione il
discorso della sensibilizzazione, quindi potrebbe essere unasma in cui la componente
allergenica ha molta importanza
Per quanto riguarda invece lasma degli adulti:
asma allergica, molto minoritaria rispetto alla parte non allergica
asma sensibile o meno allaspirina (espressione della fisiopatologia e la genetica dei
leucotrieni)
asma severa:
componente prevalentemente eosinofilica
asma dellobeso
asma neutrofilica.
Il problema dellasma severo che influenzata da altre patologie; quelle che la
influenzano di pi sono: rinite, disfunzioni glottide, fumo, infezioni delle vie respiratorie,
i disturbi ormonali, la sindrome delle apnee ostruttive, obesit (importante, addirittura
se un soggetto perde peso c un miglioramento tale da poter anche interrompere la
terapia e tutta quella che la terapia chirurgica dellobesit porta a un miglioramento
netto della funzionalit respiratoria).
Lasma severa molto spesso ha unostruzione, esacerba frequentemente e dipende
completamente dalluso di corticosteroidi per via orale.
asma menopausale, che unasma late onset, severa, difficile da gestire, a
infiammazione prevalentemente neutrofilica ( molto importante sapere quali tipo di
cellule ci sono perch ad esempio gli eosinofili rispondono al cortisone, i neutrofili no)
asme severe refrattarie al trattamento: altissime dosi per controllare gli steroidi, a volte
utilizzo di corticosteroidi anche per via sistemica. Sono pz che vengono intubati nel
4,2% delle volte.
forme dasma che hanno poca infiammazione ma un esteso fenomeno di remodelling,
quindi perdono velocemente la funzione polmonare, aumenta il muscolo.
Caratteristiche:
due tipi, tipo 1 e tipo 2, a seconda che interessi tutto lalbero bronchiale o solo i
condotti di calibro maggiore
aumentata espressione di TGFbeta
polimorfismo ADAM33, un gene espresso qualora ci sia una perdita nella funzionalit
respiratoria del FEV1. Questo polimorfismo presente soprattutto nel Nord Europa
(Inghilterra).

Cause del decesso con asma:

cause respiratorie per la formazione di tappi di muco nei bronchi aggravati dallispessimento
della membrana basale e contrazione muscolare, quindi o si intuba e ventila o c la morte.

Correlazione tra esacerbazione e comorbidit:

se il soggetto ha ad esempio infezioni ricorrenti, reflusso gastroesofageo, rinosinusite ha una
maggiore esacerbazione severa.

Bisogna considerare inoltre lenorme overlap tra lasma refrattaria, incontrollata ecc e la
bronchite cronica ostruttiva.

Correlazione con infezione virale:

soggetti con deficit di interferon beta e interferon gamma, cio fenotipi che esacerbano
facilmente, se vengono infettati da rinovirus, c una flogosi con aumento di IL6, IL8 e si
sviluppa una flogosi di tipo neutrofilico
Lasma che viene prima dei 18 anni nel soggetto allergico perde la funzionalit respiratoria nel
tempo in modo progressivo, indicativamente tra i 10 e i 60 anni.
Invece in un soggetto con asma che compare dopo i 18 anni senza atopia, il calo molto pi
rapido.

FENOTIPO INFIAMMATORIO

Per quanto riguarda i fenotipi infiammatori, i sottotipi vengono identificati con lo sputo indotto:
facendo respirare un soggetto in una specie di nebbiolina, lui sputa e si va a vedere che
fenotipo ha.

Dal punto di vista cellulare ci sono due fenotipi, eosinofilico e neutrofilico, con caratteristiche
differenti:
fenotipo eosinofilico neutrofilico
atopia +++ (molto) + (scarso)
comparsa bambino adulto
sintomi +++ +
BH (iperreattivit bronchiale) +++ +
Sintomi associati Rinite, dermatite atopica Obesit, fumo, sindrome delle
apnee ostruttive notturne
FEV1 Normale (o meglio non ridotto
detto che sia diminuito)

Esistono poi altri due fenotipi infiammatori:

quello che ha sia una componente eosinofilica, che neutrofilia (fenotipo misto). Qui c
scarsa atopia, scarsa importanza anche del fumo. Buono lutilizzo di steroidi inalatori.
a insorgenza tardiva.
fenotipo con scarsa componente infiammatoria, chiamato pauci granulocitica.
Per questo abbiamo pochissimi markers definiti e soprattutto, quando c poca
infiammazione, resiste al trattamento con cortisone.

Per quanto riguarda lasma acuta, nei bimbi prevale la componente eosinofilica, mentre negli
adulti c una componente neutrofilica frequente.

Abbiamo due fenotipi diversi: una da Th2 e laltro da Th17.

Da un lato abbiamo il Th2 con lallergene, la produzione di IL4, IL25, eritropoietina 33.
Dallaltra parte c levoluzione con Th17, IL1beta, IL6; ovviamente lo stimolo ambientale
(inquinanti, patogeni) importante soprattutto per quanto riguarda i Th17. Nel tempo ci pu
essere un influenza tra Th2 e Th17 e quindi un evoluzione. Per quanto riguarda il Th2 c
lasma allergica con leosinofilo, invece nellinfezione Th17 il neutrofilo e soprattutto la
resistenza al cortisone.

EVOLUZIONE FENOTIPO E TERAPIA

Il fenotipo cambia nel tempo quindi non possiamo usare la strategia tradizionale di utilizzare la
stessa terapia per tutti i pz ma dobbiamo fenotipizzare lasma e arrivare a una terapia che
chiamiamo individualizzata, che basata che non solo sulla espressione chimica ma anche su
quella biologica di ciascuna asma e quindi di farmaci biologici adatti. Parlando di farmaci
biologici, come anticorpi monoclonali contro citochine o contro cellule, chiaro che nei
confronti di unasma che induce una grande espressione di IgE o gli eosinofili, utilizzeremo
molecole come Omalizumab o Pemprolizumab, che va contro lIL5, quindi farmaci costosi, ma
sappiamo che sono asme severe, le abbiamo fenotipizzate bene e quindi agiamo direttamente
su quelle asme l. Invece nelle asme in cui prevale il remodelling espresso soprattutto il
braccio Th17, quindi una terapia monoclonale diversa che cura meglio un tipo di asma che
tende a riacutizzare spesso.
Le asme severe sono dal 10 al 20 % ma impattano sulla spesa per lasma per l85%, per cui
importante fenotipizzare per gestire nella maniera pi adeguata.
 23-04-2015
Malattie respiratorie e cardiovascolari: Allergologia
Allergie e intolleranze alimentari
Prof. Erminia Ridolo
Gozzi Jessica

INTRODUZIONE: ALLERGIE E INTOLLERANZE ALIMENTARI

Il problema delle allergie e intolleranze alimentari che una persona su cinque pensa di avere
un problema con un alimento per cui si verifica una super sensibilizzazione rispetto a questo
problema, che corrisponde ad una diagnosi vera, accertata nel 5% dei casi, che vengono
sottoposti con precisione, addirittura allo 0,2 % dei casi negli adulti e il 5% nei bambini. Ci
sono una gran numero di persone che dichiarano di avere un problema con un alimento, anche
se sembra pi una moda che un dato accertato, infatti sempre pi persone ricorrono, quando
non sono contente del responso della diagnostica tradizionale, a metodi diagnostici alternativi,
anche di medicina non tradizionale e quindi vanno a complicare ulteriormente il problema,
perch poi sono false diagnosi, che alimentano questa convinzione, anche se di problemi non
ce ne sono. Questo
perch fino ad alcuni anni fa cera pressoch, oltre quello che era la possibilit di fare diagnosi
di un certo tipo, effettivamente nel giro di qualche anno la diagnostica molecolare ha fatto
notevoli passi avanti.
In ogni caso per persone che hanno problemi con gli alimenti, si ritorna a concetti molto
antichi, del tipo se non mangi starai meglio, ci sono degli alimenti che danno fastidio e
venivano visti come qualcosa che d problemi alluomo, e tutte le forme dietetiche sono viste
come qualcosa che ti pu far star meglio, anche se sono sbilanciate dal punto di vista
nutrizionale e vitaminico, le diete vegane o vegetariane sono proposte come qualcosa che fa
stare meglio.
Si sono creati dei comportamenti, negli ultimi anni legati a queste improbabili intolleranze e
allergie alimentari pericolosissime, tra cui si parla di atteggiamenti psicologici come
lortoressia, cio le persone prendono molto sul serio tutti i problemi che pensano di avere e
diventano integralisti riguardo alla propria posizione alimentare, cio condizione che viene
vissuta in maniera molto seria e rigida dal punto di vista alimentare.
Questi comportamenti un po si rifanno al discorso infettivo come era stato per la mucca pazza,
quando si evitava di mangiare la carne di mucca, per paura di essere contagiati, ma anche
relativi ad alimenti con i quali si pensa di avere un problema, che in realt dentro in s.
In uno studio fatto da un medico di Verona, in una clinica per disturbi alimentari, trattando le
anoressiche e le bulimiche, di queste 2 su 5 mantengono la loro posizione, sostenendo che
sulla base di una diagnostica non tradizionale, era stato detto loro che avevano un problema
con un alimento; quindi utilizzavano la prova per mantenere la loro condizione, fino a farla
diventare una vera e propria malattia.
In realt non vero che tutte le diete prese seriamente fanno bene.
Esiste un grossa differenza tra allergia e intolleranza alimentare
Nell allergia vediamo sempre una reazione specifica del sistema immunitario, nei confronti di
sostanze che per la maggior parte delle persone sono innocue. E sospetta nel 50% dei casi
della popolazione in generale ma vera solo per il 7%, nel 0,5% degli adulti.
Lintolleranza tutta un'altra cosa.
Il grosso capitolo delle reazioni avverse nei confronti di un alimento:
REAZIONI TOSSICHE si presentano in qualsiasi individuo e qualora delle sostanze
presenti nel contesto del cibo vengono assunte con una determinata concentrazione.

REAZIONI NON TOSSICHE dipendono da una suscettibilit individuale.

Reazioni immuno-mediate (allergie)

Reazioni non immuno-mediate (intolleranze)
Quindi anche per le intolleranze necessaria una predisposizione individuale, non sono reazioni
tossiche e non viene chiamato in causa il sistema immunitario.

Nel contesto delle reazioni immunomediate:

IgE mediate pure: anafilassi, sindrome pan-allergica, certi tipi di orticaria acuta.
 Non IgE mediate: il Morbo celiaco, non solo per quanto riguarda il quadro
gastrointestinale, ma anche la dermatite erpetiforme, tipica dei celiaci.

Legate ad infiltrazioni del sistema gastrointestinale da parte degli eosinofili: esofagiti,

gastroenteriti, coliti.

INTOLLERANZE ALIMENTARI
MORBO CELIACO
E necessaria una forte predisposizione genetica. Per fare diagnosi di celiachia necessario
laccertamento genetico associato con il contatto con cibi contenenti glutine.
E importante sia il fattore genetico sia il fattore ambientale.
La diagnosi di celiachia si basa su prove sierologiche, importante il dosaggio di determinati
anticorpi, in particolare lAnti-transglutaminasi. Per la diagnosi definitiva di celiachia
indispensabile la biopsia, che viene fatta a livello dellintestino tenue con il prelievo di un
frammento di tessuto, dallesame istologico del quale possibile determinare il grado di atrofia
dei villi intestinali.
Legato alle manifestazioni del sistema immunitario che prevedono il contatto tra un alimento e
il tratto gastrointestinale, ma non un allergia e non IgE mediata.

INTOLLERANZE DA DEFICIT ENZIMATICI

INTOLLERANZA AL LATTOSIO
Dovuta al deficit a livello dellorletto a spazzola dellintestino tenue, di un enzima la lattasi, che
scinde il lattosio in due parti. I deficit sono dovuti al fatto che un individuo non presenti questa
proteina, ma anche deficit legati al fatto che lenzima, che abitualmente si autoinduce, e quindi
con il tempo non assumendo pi latte, non viene indotta lespressione di questo enzima e
quindi non pi presente a livello intestinale.
In alcune popolazioni come i giapponesi, che hanno un consumo di latte basso e risultano
intolleranti al lattosio, quando assumono una dieta italiana dove il latte ha un ruolo piuttosto
importante.
Questa intolleranza quella che fa pi parte della nostra cultura, ed anche molto diffusa in
quanto presente nell 80% dei soggetti affetti da patologie gastrointestinali, come la
sindrome del colon irritabile.
In caso di sindrome del colon irritabile, che sia variante stipsi, che sia variante diarrea, si
sviluppa parallelamente un problema relativo alla digestione del latte, quindi molto spesso il
deficit di lattasi non primitivo ma secondario.
Poi i trattamenti antibiotici prolungati, la radioterapia, la chemioterapia, fattori che possono
portare ad un intolleranza al lattosio di tipo secondario.
un intolleranza molto diffusa, ad oggi riguarda circa il 20% della popolazione (che non sono
tutte persone presentanti colon irritabile), che vivono nel dramma di questa intolleranza e
tendono a togliere dalla dieta qualsiasi cibo contenente latte e lattosio; ma come tutte le
intolleranze a differenza delle allergie, sono dose dipendente, per cui per avere delle
manifestazioni cliniche a piccole dosi bisognerebbe avere deficit severissimi a causa di
patologie molto importanti. In media per avere dei sintomi da intolleranza al lattosio bisogna
bere almeno un bicchiere normale riempito per tre quarti, quindi necessaria unelevata
quantit di lattosio per star male.
Non avvicinarsi ad alimenti contenenti latte e lattosio, sbagliato, specialmente perch il latte
per le donne un alimento particolarmente importante, per la quantit di calcio che ci
permette di introdurre e che va poi a depositarsi a livello delle ossa, inoltre importante
ricordare che ci sono una gran quantit di prodotti in cui il lattosio predigerito e che quindi
possibile assumere in caso di intolleranza al lattosio, cos da introdurre nel contempo il calcio
presente in questi alimenti. Tutti i latti contengono pi o meno lo stesso quantitativo di lattosio.
Non bisogna assumere una dieta integralista, evitando di assumere un qualsiasi tipo di
alimento contenente latte o lattosio, ma cercare come sempre di trovare una via di mezzo, un
compromesso corretto. Tenendo presente che un problema diffuso, cos come diffusa la
sindrome del colon irritabile.
 INTOLLERANZA AL TREALOSIO
Dovuto al deficit di trealasi, lenzima che digerisce il trealosio, uno zucchero presente nei
funghi.
Esistono persone che quando mangiano i funghi, presentano una sintomatologia
gastrointestinale proprio per questo deficit.

INTOLLERANZA AL FRUTTOSIO
Deficit della fruttasi, lenzima che digerisce il fruttosio
FAVISMO
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

In un certo senso anche la FENILCHETONURIA pu essere considerata un intolleranza

alimentare.

SINDROMI IPER ISTAMINERGICHE

Esistono intolleranze che hanno alla base la produzione di istamina, le sindromi iper
istaminergiche, sono dovute al fatto che sempre per problemi enzimatici intestinali, legati al
deficit del deamino ossidasi, introduciamo istamina ma non siamo in grado di eliminarla.
Listamina se raggiunge delle concentrazioni nel plasma abbastanza elevate determina dei
sintomi che possono dare flush, rossori, a volte calo della pressione.
Questo pu verificarsi maggiormente nelle donne perch gli ormoni femminili fanno la loro
parte nel metabolismo istaminergico, per favorirne laccumulo. In certi soggetti si accumula
listamina soprattutto perch c un deficit di eliminazione legato al deficit della deamino
ossidasi e dovuta allassunzione sempre pi frequente di cibi liberatori di istamina. Ci sono cibi
che sono pi o meno ricchi di istamina. La sindrome iper istaminergica una cosa molto rara,
dovuta a fattori concomitanti frequenti, una dieta sbilanciata e dall altro un colon irritabile con
deficit di deamino ossidasi.
Alimenti che contengono un elevato quantitativo di istamina, formaggi stagionati, insaccati
come salame e salsiccia, i formaggi molto fermentati, i vini, certi tipi di vegetali come
pomodoro, spinaci, fragole; alimenti che se vengono mangiati in eccesso, o se vengono
combinati in grande quantit possono determinare una reazione istaminergica, dovuta ad un
accumulo di istamina perch vi un deficit nelleliminazione e non mediata dal sistema
immunitario, quindi una reazione di intolleranza, che per risolverla basta regolamentare un po
la dieta.
Alterazioni di istamina dovuti a coloranti e conservanti, ci che crea maggior disturbo sono i
salicilati, quindi laspirina, i soggetti sensibili presentano difficolt respiratoria, problemi di tipo
cutaneo. I salicilati sono presenti anche nei cibi, ad esempio nei vegetali, ne sono ricchissimi i
succhi di frutta e gli alcolici. Quindi questi soggetti manifestano delle reazioni allassunzione di
questi alimenti ma non sono mediate dal sistema immunitario.

ALLERGIE ALIMENTARI
Si basano sulla produzione di istamina IgE mediata. Sono molto pi rare. La diagnostica
molto precisa. Le allergie pi frequenti dipendono da paese a paese. Nel bambino le pi
comuni sono latte e uovo. Per quanto riguarda gli adulti sono molto importanti le abitudini
alimentari.
Una delle allergie pi diffusa al mondo quella alle arachidi, in Europa dove le arachidi non
vengono consumate in grande quantit non la pi diffusa, qui da noi sono pi diffuse allergie
di tipo vegetale, o al pesce e ai crostacei. Una delle allergie pi strane quella al sesamo, che
in certi paesi molto consumato, oppure lallergia al lupino, una leguminosa, che in Italia
poco usato, ma in altri paesi molto pi diffuso ed utilizzato per fare limpanatura per i fritti,
molto usato in Francia, costa poco e rende il fritto molto croccante. Il lupino risulta fortemente
allergizzante.
Allergeni che danno maggiore allergia:
Uovo
Latte
 Arachidi
Soia
Pesce
Noci e nocciole, mandorle, pinoli
Crostacei
Grano
Il grano non determina solo la sintomatologia del Morbo celiaco, ma pu determinare anche
una manifestazione di tipo allergico, per fino shock anafilattico, causato dalla omega 5 gliadina,
proteina contro la quale si sviluppano delle IgE, questa allergia sempre associata allo sforzo.
Quindi sono soggetti che tollerano benissimo il grano e la pasta, ma se mangiano questi
alimenti e poi vanno a fare dello sforzo fisico nellora- unora e mezza dopo il pasto, hanno
reazioni che possono essere anche anafilattiche. In questi casi il consiglio non di evitarlo ma
di far passare almeno 2 ore dallassunzione prima di effettuare qualsiasi tipo di sforzo fisico.
Tutte le reazioni legate allo sforzo sono potenziate dall assunzione di prodotti antinfiammatori,
multivitaminici, i conservanti o coloranti, importante quindi evitare di assumerli in
concomitanza con sforzo fisico, perch si potrebbero verificare reazioni anafilattiche molto
gravi. Lanafilassi da sforzo negli sportivi sono pericolosissime.
In Italia le allergie pi diffuse sono quelle legate al pesce e crostacei, ma anche al gruppo dei
semi. Esistono poi un gruppo di allergie che sono legate al consumo di alimenti, che vengono
degradati dalla cottura o dal passaggio del tratto gastrointestinale, si parla di alimenti
termolabili e gastrolabili, non danno manifestazioni severe, come il pesce, i gamberetti e il
gruppo dei semi, che possono portare a quadri di anafilassi, ma danno dei quadri molto pi
banali chiamati sindromi orali allergiche, perch il sintomo collegato al tratto in cui passa il
cibo. Sono dovuti alla presenza, nel contesto di alcuni vegetali proteine che si ritrovano anche
nei pollini, quindi succede che i soggetti si sensibilizzano dal punto di vista respiratorio,
diventano allergici ai pollini, poi quando ingeriscono un vegetale che contiene nel contesto
della stessa proteina, danno dei sintomi quali gonfiore della lingua, pizzicore, sensazione di
prurito in gola, fino a dei sintomi proprio di esofagite con difficolt a deglutire, sensazione di
bolo a livello dellesofago.
I soggetti pollinosici, a seconda di quello a cui sono allergici, sono affetti da questa
problematica in maniera molto frequente, si verifica circa nel 50% dei soggetti pollinosici, per
cui 1 su 2 dei pollinosici, pu avere questo problema.
Le proteine che sono dette pan-allergeni, che sono alla base della sindrome polline- allergia
alimentare o reazione di cross reattivit, proteine dei vegetali, molto utili al vegetale stesso e
per questo si sono conservate nellevoluzione, che hanno funzioni enzimatiche, funzioni di
protezione verso agenti esterni.
Le pi importanti sono:

Profilina
PR 10 termolabili e gastrolabili
Colcalcine

Esempio clinico: soggetto allergico alle graminacee pu avere problemi con la frutta con il
seme, con il kiwi, con il pomodoro, anguria e melone. Non qualcosa che succede a tutti.
Queste proteine sono diverse tra di loro, quindi ci saranno soggetti che saranno pi sensibili
alla frutta con il seme, altri pi sensibili al pomodoro e al kiwi, quindi c una certa variabilit
nel contesto di queste manifestazioni.

Esempio clinico: soggetti allergici alla betulla, agli alberi, presenta un quadro di cross reattivit
con la mela. Le mele per non sono tutte uguali, cos come non sono tutti uguali gli altri frutti
e gli altri vegetali, dipende molto quindi dal tipo di mela, dal tipo di cultivar, si sa che alcune
mele sono pi allergizzanti di altre, la pi allergizzante quella verde per diabetici. Nel
contesto dei diversi cultivar alcuni sono pi allergizzanti, altri meno.

Nel caso di allergia verso profilina e colcalcina, non c nessun pericolo ad assumere succhi di
frutta, marmellata, gelato, tutti alimenti in cui c stata una cottura, e comunque i sintomi se ci
sono, sono legati al cavo orale.
Pi pericolosa la cross reattivit con altre proteine lipid transfer protein (LTP), che presente
in alcuni vegetali, importanti per noi, tra cui pesca, mandorla e noce. Questa proteina
termostabile e gastrostabile. Ci sono dei soggetti che si sensibilizzano, non si capito bene
come, mangiando questi alimenti, possono avere una sindrome pan-allergica, ma anche
reazioni pi gravi con manifestazioni quasi fatali.
La sensibilizzazione a questo tipo di proteina, molto importante da identificare, in un quadro
globale, e anche se un soggetto ha avuto reazioni con un solo alimento, per precauzione
vengono evitati anche tutti gli altri alimenti della famiglia.
La LTP pu essere importante per quanto riguarda una reazione da sforzo, per cui nei soggetti
che hanno questa particolare sensibilizzazione, lo sforzo fisico, pu essere un fattore di rischio
per anafilassi. Anche in questo caso nel contesto di un alimento, ci sono delle porzioni che
contengono pi LTP e altre che ne contengono meno, infatti ci sono soggetti che riferiscono che
se sbucciano la pesca riescono a tollerarla, questo proprio perch LTP maggiormente
presente nella buccia o vicino alla buccia. Questi soggetti hanno una forma di allergia, per la
quale i succhi, le marmellate, non devono essere assunti.
Nel contesto dellallergia alimentare siamo passati da essere allergici ad un alimento, ad essere
allergici ad una proteina. E importante identificare la proteina e capire la gravit della reazione
che ci pu essere in un soggetto, quindi importante una diagnosi molto precisa.

Diagnostica delle allergie alimentari

ANAMNESI perch un soggetto pu avere 2000 sensibilizzazioni su un braccio, per se

in realt la sensibilizzazione non si associa alla presenza di un sintomo, la
sensibilizzazione stessa anche se presente non ha nessun significato.

PRICK TEST, test gi visti per le allergie respiratorie, fatti con preparati, ma anche con
lalimento fresco, specialmente per quanto riguarda i vegetali.

DOSAGGIO delle IgE SPECIFICHE per gli alimenti. Esistono dei cut off di severit di
reazione che dipendono dalle cause. Esistono dei cut off alimento per alimento, che
corrispondono a severit clinica e che vanno interpretate da uno specialista. Non vanno
prese per buone tutte quelle che si vedono.

DIAGNOSTICA MOLECOLARE test di terzo livello e andiamo ad identificare il dosaggio

IgE specifiche per quelle proteine, di cui abbiamo parlato prima, per quanto riguarda la
sindrome orale allergica. Andiamo a riconoscere tutte le proteine che possono dare
reazione allergica presenti negli alimenti. Sono in grado di fare una diagnostica pi
elevata della diagnostica rutinaria. Andiamo a valutare se il soggetto ha delle IgE
positive, qual la molecola nei confronti della quale il paziente sensibilizzato. E
importate avvertire il paziente, che sensibilizzato verso una proteina, che d quadri
pi severi, oppure che termostabile, hai gi avuto una reazione sistemica, quindi
viene detto di fare attenzione di evitare quegli alimenti che contengono la determinata
proteina, cerca di identificare, se il cibo confezionato, la presenza di quella proteina e
soprattutto porta sempre con te ladrenalina!
Altrimenti se il paziente sensibilizzato verso una proteina che non d quadri severi e
sistemici, viene tranquillizzato, gli viene detto che allergico e che sensibilizzato nei
confronti una proteina, che termolabile, e che non gli dar mai nessun problema
grave, al massimo potr percepire un prurito alla bocca.
Questo perch nel contesto dellalimento, sono presenti diverse proteine sensibilizzanti,
come ad esempio la pesca che pu dare, da una reazione molto banale, lieve fino alla
reazione gravissima mortale. Per una persona quindi risulta molto importante non solo
sapere, che ha una allergia positiva per pesca, ma anche la proteina nei confronti della
quale sensibilizzato. Questo avviene per la pesca come per altri alimenti, come ad
esempio i gamberetti.

14. DOSAGGIO IgE con un ELISA

 15. TEST ISAC con una sola goccia di sangue, su un microcip, con una valutazione con un
microscopio diverso, si ha possibilit di fare un dosaggio, non quantitativo, ma semi-
qualitativo per moltissimi allergeni tutti insieme. Il problema legato a questo
test, a differenza della metodica classica dellelisa, che viene fatta in tutti gli ospedali,
non ha un controllo interno, per cui se c ad esempio un microcip difettoso, possibile
che risulti una negativit o una positivit, che non viene ricontrollata nel percorso.
Inoltre la lettura del microcip viene fatta con un microscopio particolare e dipende molto
dallocchio umano, quindi dipende da chi fa la lettura, quindi una positivit a seconda
della lettura pu diventare una negativit. Non abbiamo quindi delle risposte precise,
che possono essere diverse a seconda di dove viene fatto il test. Questo test si molto
diffuso negli ultimi anni, ma lo si sta rivalutando, per rivedere i problemi relativi alla
metodica.

Diagnostica per le intolleranze

4. TEST per lINTOLLERANZA al LATTOSIO: BREATH TEST valuta leliminazione di ossido

nitrico da parte di un apparecchio, prendendo concentrazioni crescenti di lattosio diluito.
Nel momento in cui si raggiunge la soglia di positivit, si interrompe.
Lo stesso test alcuni lo fanno per diagnosi di intolleranza al fruttosio. Sia
nellintolleranza al lattosio sia in quella al fruttosio, sono presenti disturbi
gastrointestinali come meteorismo, flatulenza, dolore addominale.

Non esistono test per le altre intolleranze. Per cui tutto il resto affidato al campo della
medicina non tradizionale, molto pericoloso e arma a doppio taglio. Perch si va dal test di
diagnostica non tradizionale, completamente inaffidabile, come il test del capello (iridologia),
molto diffusi, ai test che sono pi vicini alla nostra disciplina, come il test dei leucociti, dove
comunque c un prelievo e vi una valutazione da parte di un laboratorio. Questi ultimi non
che siano pi attendibili rispetto a quello del capello, sono comunque non attendibili, per il
fatto che ci sia il prelievo di sangue fa s che il paziente gli dia pi credito. Questi test per
lintolleranza alimentare, non sono riconosciuti dalla medicina tradizionale, nascono negli Stati
Uniti e adesso sono arrivati in Europa.

5. DOSAGGIO degli IgG nei confronti degli alimenti. E una favola tutti abbiamo gli IgG
positivi per gli alimenti. Alcuni dicono che ci sono diete che permettono di abbassare il
livello degli IgG per gli alimenti. Non c comunque nessun dato clinico che correli il
quadro di allergia alimentare alla presenza di un dosaggio di IgG positive.
 DATA: 05-03-2015
MATERIA: MALATTIE RESPIRATORIE E CARDIOVASCOLARI
ARGOMENTI:VIE AEREE-DIFESA DELLE VIE AEREE-BRONCHIECTASIE
DOCENTE:Emilio Marangio
SBOBINATORE:Alessandro Zilioli

Il sistema respiratorio definito da taluni studiosi un

continuum ossia dalla fase gestazionale, pi
precisamente dalla sua formazione attorno alla 3
settimana, esso si sviluppa e quando passa dall'ambiente
intrauterino a quello extra-uterino continua il processo di
sviluppo fino ai 20-21 anni in cui arriva ad un
determinato grado di maturit e attorno ai 25 anni inizia
un certo declino.
Perci se uno inizia a fumare attorno ai 14 anni lo
sviluppo del sistema respiratorio sar anomalo sia per
quanto concerne l'aspetto anatomico sia per quanto
riguarda quella che sar l'immunit, inoltre si aggiunge
anche un interessamento del settore vascolare per il danneggiamento endoteliale.

Il sistema respiratorio consta di una parte extra-toracica (infatti alcuni pazienti possono
avere problemi di poliposi nasale,deviazione del setto, mandibola che chiude male e quindi il
soggetto russa) e una intratoracica (trachea, albero bronchiale e parenchima polmonare).
Ovviamente queste due parti hanno pressioni diverse, nella parte extra vige una certa
pressione, in quella intra ci potranno essere anche pressioni negative importanti per gli atti
respiratori.
I polmoni sono allocati nella gabbia toracica, quello di destra pi grosso sia in termini di
dimensioni che di peso.
Proseguendo nell'analisi macroscopica del polmone notiamo come all'interno della superficie
polmonare ci siano scissure: a destra sono tre, a sinistra una.
A destra la grande scissura si biforca delimitando tre lobi,
superiore-medio-inferiore mentre a sinistra sono presenti
solamente un lobo superiore e uno inferiore.
Ogni lobo a sua volta ha dei segmenti e questo in ambito
di chirurgia toracica o di endoscopia molto importante
per segnalare il punto in cui bisogna agire ad esempio per
drenare secrezioni.
Esistono interventi di segmentectomia, di lobectomia o
pneumectomia tutti compatibili con la vita, in questi casi
bisogna per tenere presente come il flusso ematico
rimanga di 5 l mentre la funzione respiratoria si riduca.
I polmoni inoltre sono avvolti all'interno della pleura che
consta di due foglietti: pleura parietale che riveste la
superficie interna della gabbia toracica e pleura viscerale
che aderisce alla superficie polmonare e si introflette nelle
scissure fino all'ilo polmonare. Va tenuto sempre presente
il fatto che le basi polmonari appoggiano sul diaframma.
Tra pleura viscerale e parietale esiste uno spazio definito spazio pleurico in cui vige una
pressione negativa e all'interno di questo spazio viene formata una piccola quota di liquido
caratterizzata da un processo di secrezione e riassorbimento regolato dalla legge di Starling.
 possibile che questa quota di liquido aumenti e diventi patologica per una serie di motivi:

-aumento di pressione
-forza contrattile cardiaca
-problemi infettivi
-problemi neoplastici.

Quindi il liquido pleurico molte volte nei casi di

pleurite fa si che sparisca l'angolo costo frenico:
normalmente quando si inspira il polmone
scende, il diaframma si abbassa e viene occupato
quest'angolo.
Nel caso invece di versamento pleurico o quando
le pleuriti non guariscono al meglio, questo
angolo viene ad essere obliterato.
Quindi il liquido ha diverse funzioni tra cui due
fondamentali:

-ridurre l'attrito tra polmone e parete

-funzione di difesa ( all'interno ci sono macrofagi linfociti, possono essere immesse citochine
ecc.)

A livello del mare con pressione di 760mmhg l'aria composta da azoto, ossigeno(20.21%) e
altri gas che non interessano gli scambi gassosi.
possibile che si inneschino danni respiratori in relazione a ci che respiriamo e devono perci
esistere meccanismi di difesa fino alle vie aree pi periferiche.
Ma se gli aggressori superano quella che la capacit dei difensori l'apparato respiratorio
risente di insulti di tutti i tipi a cui si possono aggiungere le abitudini tabagiche e cos l'attivit
respiratoria viene ad essere deficitaria con possibili infezioni recidivanti a carico dell'apparato
respiratorio.
Il polmone non serve quindi solo a favorire gli scambi respiratori ma anche ad altri importanti
fenomeni:

-difesa delle vie aree

-regolazione dell'equilibrio acido base attraverso la ventilazione portando verso l'acidosi o
alcalosi respiratoria
-fonazione

Una importante scoperta fu quella di comprendere come molti farmaci potessero essere assunti
per via inalatoria e quindi potessero evitare quello che il passaggio nel circolo periferico,
superando barriere ed eventuali ostruzioni di circolo.
Negli anni 75-80 sono stati appunto ideati dei sistemi che permettono a molecole di poter
essere inalati non attraversando il circolo generale in modo tale che potessero cos entrare
direttamente all'interno delle vie aree.
Questi aspetti sono importanti anche per quanto concerne l'utilizzo di farmaci, bisogna rendersi
conto se arrivano o meno al polmone e se hanno tropismo per il tessuto polmonare.

Abbiamo detto come la funzione del polmone sia principalmente quella di ventilare.
L'aria inspirata passa attraverso quelle che sono le vie aree di conduzione e transizione:
trachea- bronchi principali- bronchi lobari- bronchi segmentari- bronchi subsegmentari.
Non ci sono scambi fino a che l'aria non arriva nella porzione pi periferica delle vie aree e
passa attraverso la membrana alveolare con un processo diffusivo regolato dalla legge di
Fick, per poi inserirsi all'interno del capillare dove l'ossigeno viene legato all'emoglobina per
quello che il trasporto attraverso il circolo ematico.
Ci possono per essere condizioni come patologie:

-interstiziali
-sarcoidosi
-fibrosi polmonari

in cui la membrana si ispessisce, il transito diviene pi difficile e invece che 1/4 di sec impiega
un secondo e di conseguenza se uno sta seduto non lo avverte ma se si muove crea delle
condizioni che fanno si che ne risenta e appare dispnea da sforzo.
Dispnea che potrebbe avvenire anche a causa di anemia, ad esempio nel caso in cui invece che
esserci 5.000.000 di globuli rossi x mm^3 ce ne fossero di meno, o per un rallentamento di
circolo o per un aumento di velocit di esso.

Perci importante sapere quando e in che condizioni in un paziente compare dispnea in

quanto potrebbe essere una dispnea pneumogena caratterizzata da un deficit di diffusione
oppure causata da un deficit di meccanica o ancora potrebbe essere dovuta a un'incapacit del
cuore di sinistra di svolgere al meglio le proprie funzioni e quindi il sangue ristagna a monte, il
flusso rallenta nel circolo polmonare e il cuore di dx ne risente e ne scaturisce un cuore
polmonare cronico.

La respirazione, cosi come il battito cardiaco, avviene in modo spontaneo: spesso non ci
accorgiamo di respirare e compiamo una sequenza di atti respiratori definiti volume corrente
che noi possiamo modificare.
Perci la respirazione segue un controllo inconsapevole e uno consapevole a fronte delle
necessit.
Normalmente compiamo 14-16 atti respiratori al minuto ed bene che tale dato venga
ricordato.
IL volume d'aria che introduciamo con un atto respiratorio prende il nome di volume corrente
quantificabile in circa 0,5l. Di questa quota circa 150ml si fermano nel cosiddetto spazio morto
anatomico mentre 350ml (2/3) arrivano all'alveolo.
Perci a volte chiedo: quanto la ventilazione al minuto?
Moltiplico volume corrente(500) x numero di atti respiratori (14-16)= all'incirca 8 litri di aria
ventilata in un minuto.
Ma quanti ne arrivano effettivamente all'alveolo?
Avevamo detto i 2/3, perci circa 6.5l, il resto nello spazio morto anatomico.
Lo spazio morto fisiologico invece pu essere compreso tenendo presente che quando si inspira
il diaframma scende, amplio una zona del polmone che in quel momento ventilava o per
esempio se mi pongo prono o supino posso variare quella che la ventilazione o la
circolazione.
Quindi si aprono delle zone alla ventilazione che sono zone di riserva funzionale e che
rappresentano lo spazio morto fisiologico.

Quindi se aumentiamo l'attivit fisica il volume corrente pu aumentare come la frequenza

respiratoria.
Un soggetto in base alla ventilazione pu essere definito:

-eupnoico---> come sempre in medicina il prefisso eu indica un aspetto positivo: il soggetto

eupnoico respira normalmente

-tachipnoico---> elevata frequenza respiratoria

-bradipnoico---> riduzione frequenza respiratoria

-dispnoico---> una sensazione sgradevole, di respiro difficoltoso. I soggetti si accorgono di

respirare male. Esistono delle scale di valutazione della dispnea e degli strumenti con la quale
possibile indagarla, ad esempio lo spirometro.

Qualche anno fa si decise di suddividere il sistema respiratorio in due grossi complessi:

-Polmone (parenchima,vie aree,circolo polmonare) ----> svolge la funzione di scambiatore di
gas

-Pompa ---> centri respiratori, gabbia toracica e muscoli respiratori.

Perci un soggetto pu andare incontro a un deficit di azione muscolare o di gabbia toracica e

avere determinati sintomi respiratori o avere un deficit respiratorio inerente ad esempio agli
scambi gassosi, dunque importante qualificare i problemi respiratori.
Quindi se diciamo che il sistema respiratorio non funziona perch non capace di svolgere le
funzioni cardine che sono quelle di garantire l'ossigenazione e di eliminare anidride carbonica.
Perch funzioni bene un sistema complesso come stato descritto in precedenza necessario
che ci siano varie componenti che lo facciano funzionare: c' una componente nervosa(centri
respiratori) e quindi potr avere disturbi neuromuscolari come nella SLA, una componente
meccanica (gabbia toracica, muscoli respiratori), una componente ventilatoria (vie aree che
devono essere pervie, presenza di muco) e una componente vascolare.
bene ricordare anche l'innervazione delle vie aree:
-Parasimpatico(vagale)----> azione costrittiva
-Simpatico ----> azione dilatatoria
Bisogna inoltre tenere presente come prevalga normalmente l'azione del parasimpatico su
quella del simpatico.

In condizioni di normalit il rapporto ventilazione/perfusione 0.8-0.9.

Io ventilo 5 litri di aria e ho 5 litri di sangue, ma siccome non tutto il polmone perfuso allo
stesso modo avr tale valore che rappresenta quindi una media che tiene conto del fatto che la
ventilazione maggiore agli apici polmonare mentre la perfusione alle basi.
Ci dovuto al fatto che si vive nell'arco della giornata spesso in posizione eretta e la forza di
gravit fa si che si inneschino queste differenze tra i settori polmonari.
Nello stesso tempo bene ricordare che la circolazione polmonare rispetto alla circolazione
sistemica presenta particolarit.
Non basta solamente, come avviene nel sistemico, l'analisi di parametri come pressione
sistolica e diastolica perch il circolo polmonare a bassissima pressione (6-9mmhg) ed ad
alta portata.
Inoltre risente di variazioni con la respirazione in quanto presente una pressione
alveolare,che rende pi ampi gli alveoli e fa si che l'aria esca, e una extra-alveolare tendente a
comprimere gli alveoli ed bene tenere presente come queste variazioni si riverberino anche
sul circolo.
Inoltre, la circolazione polmonare inserita tra cuore dx e sx; al cuore dx arriva il flusso quasi
per caduta e nelle arterie polmonari la pressione quantificabile all'incirca in 11-12mmhg.
Se vi un aumento di pressione nel circolo polmonare essenziale valutare se essa pre-
capillare o post-capillare: se pre-capillare dipende dal cuore di dx, se post-capillare dal
cuore di sx.

Ma tornando all'analisi del rapporto ventilazione/perfusione abbiamo detto che pu variare.

Un ulteriore fattore da tenere in considerazione la zona di riserva funzionale, tant' che il
polmone pu essere analizzato anche in base alle divisioni di West----> nella prima
zona(superiore) la pressione alveolare prevale su quella arteriosa e venosa, nella seconda zona
(centrale) comincia ad aumentare la pressione venosa e prevale un poco sulla pressione
alveolare e arteriosa, nella terza zona la pressione arteriosa prevale su una e sull'altra perch il
flusso molto ampio.
Se per puro caso, come nell'enfisema e nella patologia ostruttiva, danneggio il circolo
polmonare e quindi si ha quello che i radiologi chiamano albero d'inverno che consiste in una
ridistribuzione caudo-craniale del circolo, ci va a scapito della ventilazione e ho un ingorgo del
circolo in fase alta e una povert in fase bassa.
Quindi un buon sistema respiratorio, per agire al meglio, deve tenere conto che la ventilazione
deve funzionare bene, come la gabbia toracica, la circolazione e la diffusione dei gas. Se invece
non funzionano correttamente devo indagare cosa non si comporta al meglio, ma vi pu essere
anche una combinazione di pi fattori, ad esempio un soggetto pu essere cifo-scoliotico e
inoltre fumatore e enfisematoso o pu essere un soggetto bronchito-cronico con un intervento
toracico pregresso.

CENTRI RESPIRATORI

Sono localizzati in corrispondenza della zona ponto-bulbare: sono il centro apneustico e il

centro pneumotassico.

-centro apneustico: come dice la parola stessa controlla la fase apneica, inspiratoria.

-centro pneumotassico: limita la frequenza e quelle che possono essere le escursione

eccessive.
.
Essi attraverso una via afferente proveniente da diversi distretti (muscoli-trachea ecc.) e una
via efferente tendono a regolare la componente meccanico-ventilatoria.
Ma ci non sufficiente, perch al centro respiratorio arrivano sia messaggi da meccanocettori
(informano sulla distensione di parete), sia dai muscoli respiratori sia attraverso i glomi
carotideo e aortici che informano sulla pressione parziale di ossigeno, di anidride carbonica e
sulla concentrazione di idrogenioni.
Allora si pu comprendere come siano veicolate informazioni meccaniche e chimiche.

Tra i meccanocettori abbiamo fusi neuromuscolari, organi tendinei del Golgi, recettori articolari
e sono da tenere ben presenti perch con l'invecchiamento possono essere presenti delle
modifiche della morfologia della gabbia toracica e della componente cartilaginea e di
conseguenza questi soggetti possono manifestare problemi respiratori.

Inoltre abbiamo anche recettori polmonari che sono presenti a livello della trachea e polmoni:

-recettori da stiramento
-recettori da irritazione- -->inducono il colpo di tosse
-recettori j, presenti nella periferia polmonare.
Questi recettori sono molto esaltati in quello che l'iper-reattivit bronchiale dell'asmatico in
cui qualunque stimolo (ad esempio la polvere o l'attivit fisica) innesca un aumento della
ventilazione.

Si pu analizzare in relazione all'ingresso dell'aria il ruolo che viene svolto dal naso:
filtra,riscalda, umidifica, depura.
Quando queste funzioni vengono meno passa ci che normalmente non sarebbe consentito e
scende nelle vie aeree.
Date tali funzioni possono esserci condizioni come le poliposi nasali che influiscono sulla
capacit del soggetto di respirare come pu avvenire per quanto riguarda le sinusiti frontali.

Scendendo lungo le vie aeree, possiamo inoltre analizzare la disposizione di trachea e bronchi
e cos facendo si pu notare come sia presente un asimmetria dal punto di vista strutturale tra
destra e sinistra e questo percorso differente spesso facilita quelle che sono le infezioni verso il
polmone di destra, specialmente nella zona inferiore.
Bisogna inoltre tenere presente il fatto che il polmone di destra pi areato e i processi
infettivi tendono ad interessarne le zone apicali.

MUSCOLI RESPIRATORI
Si possono analizzare tali muscoli effettuando una suddivisione tra muscoli principali e
muscoli accessori.
Tra i muscoli principali notiamo muscoli delle vie aeree (diaframma) muscoli intercostali e
addominali. Si dice che il diaframma si riposa quando iniziano a lavorare gli addominali e in
fase espiratoria caratterizzato dal ritorno alla sua curvatura.
 bene ricordare per quanto concerne il diaframma le sue inserzioni:
-anteriore----> sterno
-posteriore----> colonna
-laterale---->costale
L'inserzione costale molto importante in
quanto nel momento in cui inspiro allargo la
gabbia toracica, il diaframma si abbassa e le
coste si innalzano.
In condizioni patologiche se il diaframma si
abbassa e non ha pi forma di cupola ma di
ellisse, nel momento in cui inspiro accade che
non ho una condizione di allargamento ma
inarcamento.
Questo appena citato un movimento
paradossale che indice di una condizione di
stress a cui sottoposto il muscolo.
I muscoli accessori sono quelli che entrano in attivit in alcune condizioni patologiche, per
esempio lo sternocleidomastoideo in condizioni di stress. Sono caratterizzati da una resistenza
molto bassa e dopo 5-6 ore vanno incontro ad affaticamento.

RUOLO DEL VENTILATORE

La sua introduzione definita in ambito pneumologico come una vera e propria rivoluzione
copernicana in quanto in precedenza soggetti affetti da difficolt respiratorie venivano intubati,
ma tale condizione, se poteva conferire condizioni positive nell'immediato, poteva essere
associata a fenomeni di stenosi post-intubazione o ad infezioni.
Si comprese come ci fosse la necessit di un sistema pi avanzato che per l'appunto
rappresentato da il ventilatore.
Il ventilatore parte un millesimo di secondo prima che inizi la respirazione mandando un certo
flusso di aria con una determinata pressione e anche in espirazione parte prima e ci dice di
aver completato l'espirazione.
Quindi questo meccanismo che pu essere pressometrico, volumetrico o entrambi (nei soggetti
che hanno problemi centrali che influiscono sulla respirazione) ha risolto molti problemi.

ALVEOLI
Rappresentano la zona in cui avvengono gli scambi gassosi, viene espulsa co2 e vi il
passaggio verso il capillare di o2 tramite un processo di diffusione secondo la legge di Fick.
Bisogna tenere presente inoltre che il polmone dotato di una doppia circolazione: bronchiale
(funzione nutritizia) e polmonare (preposta per scambi gassosi).

APPROCCIO AL PAZIENTE
Di fronte a un soggetto con problemi respiratori bene procedere inizialmente affrontando il
tema dell'anamnesi e poi iniziare con l'esame obiettivo.
L'esame obiettivo consta di 4 fasi:

-ispezione: soggetto seduto, si osserva come respira, se sono presenti asimmetrie in

condizione statica o dinamica. Si osserva se ci sono cicatrici, se il soggetto obeso, la
presenza di circoli collaterali ecc.

-palpazione: si tocca il soggetto per verificare se ha dolore. bene ricordare che il polmone
non ha fibre dolorifiche e ci costituisce un ostacolo alla diagnosi.
Rileviamo eventuali zone di dolorabilit e fenomeni di termotattilit (se vi una zona pi calda
o meno). Inoltre un aspetto importante il fremito vocale tattile ossia il normale rumore che si
sente sul palmo della mano al passaggio dell'aria.
-percussione: delimito le zone del polmone

-auscultazione: sento il murmure vescicolare e il soffio bronchiale.

All'ispezione possono essere presenti alcune particolarit che bene affrontare:

-Ippocratismo digitale: ci sono dita a bacchetta di

tamburo, si pu verificare in soggetti che hanno problemi
respiratori cronici. Pu anche essere definita come
osteopatia ipertrofizzante pneumica di Pierre Marie-
Bamberger.

-edema: per insufficienza vascolare.

Per valutare il paziente posso effettuare una classica

spirometria ma anche un sistema pi elaborato che si basa
sul porre un soggetto all'interno di una cabina e utilizzando
i principi della legge di Boyle e collegando il soggetto a uno spirometro posso ottenere sia i
volumi ventilatori, sia la componente meccanica cardio-toracica e quello che il funzionamento
di gabbia-polmone-vie aree. Con questo sistema posso avere un'idea il pi completa possibile
inerente al problema del soggetto.

Un test che pu essere effettuato il six minutes walking test che si basa sul far
camminare il soggetto per sei minuti, lo collego a un saturimentro e a un cardiofrequenzimetro
e lo faccio camminare al suo passo.
Se il soggetto ha delle difficolt nella semplice camminata ci significa che il sistema cardio-
respiratorio stressato.
Ma quanta strada si fa in sei minuti? 480 metri, massimo 500metri.
In molte patologie, come fibrosi polmonare e ipertensione polmonare, si hanno delle variazioni
in tale test.
Nell'ipertensione polmonare si dice che al di sotto dei 250 metri la prognosi infausta, se in
corso di trattamento raggiungo 330 metri la prognosi migliora, anche se le nuove linee guida
indicano 430 metri come un vero e proprio segno di miglioramento.

DIFESE VIE AEREE

Fino alla sedicesima-diciassettesima divisione bronchiale le difese sono affidate alla tosse e alla
depurazione ciliare, quindi meccanismi meccanici.
Dalla 18esima diramazione fino all'estrema periferia ci sono macrofagi, linfociti, muco e igA.
L'epitelio respiratorio presenta le cellule cigliari che hanno funzione difensiva e che sono
caratterizzate da un movimento con alcune particolarit. Le ciglia infatti in soggetti sani hanno
un movimento paragonato a un campo di grano battuto dal vento definibile anche come
movimento metacronale.
Queste considerazioni hanno permesso di capire molte cose, ad esempio il tabacco con il calore
pu danneggiare l'apparato ciliare, come il ristagno del muco o la tosse insistente.
Se sezioniamo un ciglio, vediamo che composto da una coppia centrale e nove doppietti
periferici i quali determinano il movimento stesso.
Quando il ciglio si muove correttamente ha un
movimento simil-catapulta: si piega indietro per
poi spingere il muco in avanti( il movimento
metacronale citato in precedenza).La frequenza
intorno ai 1600-1800 battiti al minuto.
Se si osserva un soggetto con abitudine tabagica
l'attivit ciliare del soggetto molto ridotta,
perci il muco ristagna e questi sono soggetti
che 5-6 volte l'anno hanno problemi.
Il ciglio, in condizione alterata, si potr muovere con un movimento rotatorio o tipo metronomo
che compromette l'attivit funzionale di esso.
bene poi tenere presente quello che l'apparato muco-secernente in quanto il muco
prodotto da strutture differenti:

-ghiandole sottomucosa
-cellule caliciformi
-pneumociti (surfactante)

ed bene avere chiaro anche il fatto che il muco si disponga su e fra le ciglia.
Se prendo il muco, lo metto in una provetta e lo centrifugo, vedo che composto per il 95%
da acqua e per un 5% da altri costituenti(macromolecole,glicoproteine e lipidi) e tale
composizione deve rimanere sempre la stessa in un'ottica di attivit
funzionale perch componenti come albumina, lattoferrina,
surfactante, igA secretorie sono fondamentali, ad esempio nei
riguardi di una protezione adeguata verso le infezioni.
Studi hanno dimostrato come vi siano differenze tra il muco
dell'asmatico, del bronchiectasico e di altri soggetti con patologie
polmonari quindi anche i trattamenti nei confronti di essi devono
essere differenti.
Esistono situazioni in cui usare un mucolitico pu essere utile in
quanto agisce su muco gi formato ,altre invece in cui bisogna agire sulle ghiandole e quindi
utilizzo un muco-regolatore.
Il muco, disponendosi su e fra le ciglia, presenta due fasi: sol e gel.
La fase gel per non dev'essere dal punto di vista biochimico molto pesante in quanto
schiaccerebbe le ciglia ed quindi importante che sia la componente gel ma anche quella sol
non modifichino di molto le loro caratteristiche.
Condizioni come il ristagno e l'ipertrofia ghiandolare possono essere facilitate all'insorgenza di
infezioni.
Perci per un' adeguata attivit dell'apparato ciliare necessario che:
-il movimento delle ciglia sia quello corretto
-il numero delle ciglia sia nella norma
-vi sia un'interazione corretta con la componente ghiandolare
-le propriet del muco siano quelle fisiologiche.

BRONCHIECTASIE
Deriva dal greco e ha il significato di dilatazione dei bronchi.
Si tratta dunque di dilatazioni del sistema bronchiale che possono essere causate da eventi
infiammatori che danneggiano la componente elastica e muscolare del bronco ma anche a
infezioni recidivanti del sistema respiratorio.
In tempi remoti erano molto frequenti, poi patologie come la tubercolosi le avevano rese meno
aggressive di quello che sono ed oggi sono molto comuni per l'allungamento della vita media e
per la crescita delle malattie respiratorie croniche.
Possono associarsi inoltre a sindromi discinetiche in cui assieme ad alterazioni delle ciglia ci
sono alterazioni dello spermatozoo o delle tube uterine che si riflettono sulla discesa della
cellula uovo; di conseguenza si sviluppano condizioni in cui lo spermatozoo non riesce a
progredire o fenomeni in cui la donna non riesce a portare a termine la gravidanza per
l'alterazione delle tube.
Le bronchiectasie possono essere suddivise in primitive o secondarie.
Le bronchiectasie primitive si vedono dalla nascita e possono essere su base malformativa
quindi con base embriogentica: possono esserci alterazioni a livello anatomico(da primo a
quarto grado) o di differenziazione strutturale a carico della componente cartilaginea,vascolare,
bronchiale.
 Federico Braglia Orlandini
19/03/15
Pneumologia- Fibrosi polmonari diffuse
Prof. Olivieri

Fibrosi polmonari diffuse

E molto comune entrare in contatto con pazienti con fibrosi, siano esse locali o diffuse. La
fibrosi processo di riparazione dei tessuti che pu riguardare organi come fegato, cute o nel
nostro caso il polmone. Ovunque ci sia infiammazione cronica, una lesione traumatica, o un
processo infettivo, nella maggior parte dei casi si instaura un processo di riparazione e
cicatrizzazione. In generale un fenomeno positivo, nel polmone invece interferisce
direttamente con la sua funzione principale: gli scambi gassosi. Un paziente con una fibrosi
troppo estesa non respira bene, non ha sufficienti scambi gassosi.
Specifichiamo fibrosi polmonari diffuse al plurale, in quanto devono interessare entrambi i
polmoni, perch se si trattasse di una sola cicatrice, lesito di guarigione di un ascesso
polmonare o anche una caverna tubercolare, il fenomeno sarebbe circoscritto ad un settore
limitato, e il polmone avrebbe grossi margini di recupero. Anche con un solo polmone si pu
vivere senza grossi deficit. Una fibrosi diffusa a entrambi i polmoni un problema clinico. Le
fibrosi polmonari sono un fenomeno che interessa prevalentemente linterstizio alveolare, in cui
importante il vaso, il quale da un lato ha una parete vicina allalveolo per favorire gli scambi
gassosi, dallaltro lato abbastanza distante dallalveolo per consentire anche gli scambi
idroelettrolitici. indispensabile che questo interstizio sia integro, altrimenti sarebbero alterati
gli scambi gassosi. Lalveolo osservato in microscopia elettronica costituito infatti da una fitta
rete vascolare.
La fibrosi nella maggior parte dei casi levento finale di un processo infiammatorio/ infettivo/
irritativo/ traumatico. In primo luogo abbiamo l alveolite: uninfiammazione dellalveolo. Se
inaliamo una sostanza irritante, e questa giunge fino agli alveoli passando le 18-20 diramazioni
bronchiali, la prima cosa che fa, irritare la parete alveolare, creando uninfiammazione di
maggiore/minor grado a seconda della sostanza stessa. Segue linfiltrazione di cellule
infiammatorie, che dal sangue giungono nellalveolo rilasciando vari mediatori, i quali a loro
volta richiamano altre cellule. Linfiammazione di solito si autorisolve, ma se si protrae per
molto tempo o vede coinvolti agenti infettivi particolari, tende a guarire per fibrosi, cio con
esagerata produzione di fibre collagene, dovuta alla trasformazione di fibrociti dai fibroblasti.
Una risposta di questo genere porta allispessimento della parete. Quando un tessuto tende a
rigenerarsi dopo un danno, levento primario costituito dal danno epiteliale, poi abbiamo
lattivazione di vari meccanismi biochimici che tendono a ridurre linfiammazione, formazione di
nuovi fibroblasti e ricostituzione dello stesso tessuto fino alla completa rigenerazione. Tutto ci
avviene nella migliore delle ipotesi, perch se a causa della gravit o della cronicit dello
stimolo linfiammazione continua, e la fibrosi che ne deriva particolarmente importante,
abbiamo una trasformazione da semplice processo riparativo a processo di ricostituzione di un
tessuto diverso. Nel caso del polmone, questo nuovo tessuto rende difficili gli scambi gassosi a
causa del danneggiamento delle membrane basali del vaso, dellalveolo, o di entrambi. In
generale quando nei processi infiammatori abbiamo danneggiamento delle membrane basali,
c un danno irreversibile o comunque abbastanza importante.

Aspetti clinici della fibrosi polmonare diffusa

Quando parliamo di alveoliti e fibrosi polmonari, ci riferiamo dal punto di vista clinico a 200
diverse malattie. Pu trattarsi di fibrosi dipendente da sostanze organiche, pneumoconiosi
(quadri caratterizzati da reazioni fibrose croniche in seguito a prolungata inalazione di polveri
lesive), da farmaci... Si conoscono fibrosi da causa nota e da causa ignota. Come districarsi tra
queste 200 malattie?
Un approccio concettualmente utile cercare di raggrupparle in base alla causa:
Fibrosi dovute ad inalazione di sostanze irritanti o tossiche;
Fibrosi su base granulomatosa. Il granuloma sempre espressione di
infiammazione cronica, importante saperlo perch quando una malattia ha come
base un granuloma possiamo sempre sperare di fare terapia antiinfiammatoria, ad
 esempio con corticosteroidi, per risolvere linfiammazione. Dobbiamo evitare che nel
granuloma i fibroblasti si trasformino in fibrociti, e quindi evitare la fibrosi. Per avere
diagnosi di granulomatosi per dovremmo fare una biopsia, metodica invasiva. Come
risolvere? In realt molte di queste malattie granulomatose sono sistemiche, quindi la
diagnosi deducibile da segni in altre zone del corpo, senza per forza ricorrere a
esami invasivi. Esempi:
9. Sarcoidosi;
Istiocitosi X/granulomatosi da cellule di Langherans: granulomatosi pi
specifica, caratterizzata da granulomi che formano delle cisti nel polmone, delle
cavit. Non necessaria la biopsia, basta una radiografia;
Polmoniti da ipersensibilit o alveoliti allergiche.

Stiamo parlando di fibrosi polmonari o interstitial lung disease, NON SONO SINONIMI, per
devessere chiaro che non sempre la fibrosi processo riparativo che insorge dopo
linfiammazione, a volte un processo che non riparativo e che insorge insieme alla
granulomatosi o alveolite.
Fibrosi da causa ereditaria; sono molto rare:
Familiare;
Sclerosi tuberosa;
Sindrome di Hermansky-Pudlack: accompagnata ad albinismo, cecit e disturbi
piastrinici che danno sanguinamento.
Entit specifiche:
Polmonite eosinofilica;
Linfangioleiomatosi;
Bronchiolite obliterante: dopo la 20-22 diramazione si arriva ai bronchioli,
bronchioli respiratori e alveoli. Dal punto di vista fisiologico abbiamo parlato di
connettivo del setto alveolare, ma il setto alveolare riguarda appunto lalveolo, una
membrana estremamente sottile, si parla di 50 volte pi sottile di un foglio di carta
velina. I bronchioli hanno interstizio identico a quello dellalveolo, quindi molte volte
linterstiziopatia o fibrosi polmonare interessa i bronchioli, e dal punto di vista clinico
pu affiorare prima la bronchiolite che non lalveolite.
Il termine bronchiolite usato in modo diverso a seconda del contesto specialistico.
Bronchiolite in campo pediatrico confuso con infezione virale, diagnosticabile con
auscultazione e percezione del wheezing (fischio espiratorio e inspiratorio). Quando
invece in clinica delladulto si
parla di bronchiolite, si fa
riferimento a un processo
che ha gi determinato un
ispessimento della parete
bronchiolare o addirittura
unostruzione del bronchiolo
stesso, tale per cui il
paziente ha dispnea e
insufficienza respiratoria.
Caso clinico:
Uomo di 45 anni. RX torace
praticamente normale: mostra zone
chiare/opache (cuore, aorta, trachea,
coste) e polmoni trasparenti in quanto
pieni daria. Guardando il polmone la
trama broncovasale non ha particolari
alterazioni, tuttavia il soggetto non si
sente bene: ha passato linfluenza, non
fumatore, ma ha dispnea. Gli esami
funzionali confermano questa difficolt
respiratoria. Dalla tac del torace
emerge che ci sono zone che ventilano
meno, che appaiono pi opache,
biancastre. Viene fatta anche una tac in espirazione oltre a quella classica in inspirazione, da
cui emerge che le zone biancastre diventano pi diffuse, estese e bilaterali: un reperto tipico
di bronchiolite. Ispessimento pareti bronchioli, qualcuno si chiuso, durante il ciclo
inspirazione-espirazione una parte dellaria resta incapsulata, certe zone non si svuotano bene.
Risoluzione: terapia corticosteroidea.

importante quindi sapere che esiste la bronchiolite come malattia delladulto, poich a causa
di un ispessimento del bronchiolo che diventa irreversibile, pu lasciare dei deficit. A volte
queste mancate ventilazioni del parenchima danno degli addensamenti alveolari che alla tac
appaiono come una polmonite (cuneo di tessuto polmonare ispessito, tessuto epatizzato pieno
di sostanza che lo rende denso). In questo caso per non una polmonite infettiva, si chiama
polmonite obliterante con ostruzione parenchimale (BOOP).

Malattie collageno-vascolari. Hanno una caratteristica peculiare: sono sistemiche.

Mentre finora abbiamo parlato di fibrosi come malattie solo polmonari, quando siamo
di fronte a una collagenopatia vascolare sono interessati pi organi. La diversit sta
anche nel tipo di approccio terapeutico: per queste malattie si ricorre a una terapia
sistemica, mentre in pneumologia da alcuni anni si fa uso il pi possibile della terapia
inalatoria.
Fibrosi polmonari idiopatiche: quando abbiamo una patologia
idiopatica/primitiva/criptogenetica, vuol dire che non si conoscono le cause. Le fibrosi
polmonari idiopatiche sono perci forme di fibrosi molto gravi.

Come procedere dal punto di vista diagnostico quando sospettiamo

uninterstiziopatia o una fibrosi polmonare?

Per prima cosa si raccoglie lanamnesi, poi si fa lesame obiettivo, e in seguito si richiedono
accertamenti.

Lanamnesi molto importante, riguarda il lavoro svolto dal paziente, se fumatore o

meno, i farmaci presi, ecc. Va tenuto presente tuttavia che lanamnesi non quello che
dice il paziente. Una buona anamnesi va raccolta in base alle domande che il medico
pone. la preparazione del medico in quel campo che deve stimolare le domande.

4. Nellesame obiettivo importante riconoscere segni come:

Wheezing: respiro sibilante;
Crackles: rumori umidi e piuttosto grossolani, molto importanti perch se si identificano
con un rumore a velcro, sono segno clinico obiettivo quasi patognomonico di fibrosi
polmonare idiopatica;
Clubbing: dita a bacchetta di tamburo.

5. Poi ci sono le prime indagini di laboratorio, nel sangue possiamo controllare:

Eosinofili;
IgE;
Anticorpi anti-citoplasmatici (ANCA);
Precipitine;
Angiontensin-converting-enzyme (ACE);

6. Prove funzionali respiratorie, utili per discriminare tra sindromi restrittive e

ostruttive.

7. Successivi esami:
Raggi X;
HRCT: tac ad alta risoluzione;
Lavaggio bronco-alveolare (BAL);
Biopsia;
RX e TAC sono importanti perch esistono dei pattern radiologici patognomonici di patologie.
Pattern di lesioni lineari, cistiche, nodulari, ground glass (a vetro smerigliato).
Per esempio, un pattern di lesioni cistiche fa pensare o ad una istiocitosi a cellule di
Langherans, o ad una linfangioleiomatosi; il pattern a ground glass in genere si riferisce a
processi essudativi dellalveolo, quindi infiammazione recente.

Lavaggio bronco-alveolare: metodologia esclusivamente pneumologica. Non un vero e

proprio lavaggio, nel senso che non viene lavato tutto il polmone per renderlo pi pulito.
Lavaggio significa che con una broncoscopia a fibre ottiche (fibrobroncoscopia), entriamo nei
polmoni e ostruiamo una zona periferica (neanche un intero lobo, bastano uno o pi
segmenti). A questo punto inietto delicatamente una sostanza fisiologica, ripeto due o tre
volte, non pi di 50ml per volta, e recupero il liquido che servir per fare esami citologici,
istologici, biochimici Quel piccolo settore lavato espressione di tutto quello che avviene nel
polmone, quindi di tutti i 300 milioni di alveoli che lo costituiscono.
Due obiezioni da tenere presenti:
Il BAL stato fatto come si deve?
A questo scopo necessario che ci sia una metodologia accurata che non faccia danni o
produca reperti anomali. Deve inoltre essere praticato da personale qualificato.
Solo (molto) raramente il BAL diagnostico: nella proteinosi alveolare, nella istiocitosi
X, nella asbestosi e in alcune infezioni.
Nella maggior parte dei casi pu solo suggerire una diagnosi.

Biopsia. Pu essere fatta attraverso endoscopia con due metodiche: broncoscopia rigida
(meno comune) oppure fibrobroncoscopia tramite fibre ottiche (pi usata perch meno
traumatica).
Tipi di biopsia che si possono effettuare:
Bronchiale: preleva un campione di tessuto della mucosa bronchiale. Utile se vedo che
c una lesione bronchiale.
Nelle interstiziopatie/fibrosi lunica utile la transbronchiale: la pinza va cos in
profondit che arriva su uno sperone bronchiolare, prende tra le valve i due speroni e
contemporaneamente il tessuto parenchimale, su cui posso avere una diagnosi di
interstiziopatia, anche se molto raro.
La vera biopsia polmonare chirurgica o trami te la VATS (video-assisted thorachoscopic
surgery).

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

differente da tutte le altre, la pi grave. Lunica terapia valida il trapianto di polmone, non
ci sono farmaci.
Definizione: forma specifica di polmonite interstiziale fibrosante progressiva.
Nella definizione c anche la prognosi (fibrosante e progressiva), infausta. La causa
sconosciuta, generalmente colpisce individui adulti tendenti allanzianit, limitata al polmone
ed associata al pattern istopatologico e/o radiologico di UIP (usual interstitial pneumonia:
polmonite interstiziale usuale). La UIP caratterizzata dalla trasformazione del parenchima
polmonare in setti fibrosi addensati che non permettono il passaggio dellaria, da fibrosi e
honeycombing (parenchima a favo di miele, alveare). La distribuzione di questa fibrosi a
zone. I segni di infiammazione sono scarsi, c iperplasia dei muscoli e formazione di foci
fibroblasti. Questi foci si vedono sotto lepitelio dellalveolo come degli addensamenti di
fibroblasti, che poi evolvono in fibrociti. Sono talmente importanti che la sopravvivenza del
paziente legata al numero e alla gravit di questi foci. I meccanismi di danno sono quelli di
cui abbiamo gi parlato, che riguardano gli epiteli e le membrane basali. Se le cellule epiteliali
sono distrutte, e con esse la membrana basale, si forma una neo-angiogenesi e una
proliferazione di miofibroblasti che determina la formazione di foci. Questi meccanismi sono
simili a quelli neoplastici. Nella normale fibrosi post-infiammatoria non ci sono i foci fibroblasti.
Dal punto di vista clinico, una tac ad alta risoluzione ben fatta equivale ad una biopsia
chirurgica.
Honeycombing: mentre nella fibrosi tradizionale abbiamo la conservazione della struttura
alveolare con zone che tendono a fibrotizzare, nella fibrosi idiopatica c deformazione del
polmone, e addirittura in espirazione e inspirazione lacerazioni nelle zone periferiche.
Per fare diagnosi il segno clinico pi importante il suono a velcro: a fine inspirazione,
bilaterale, basale. Se facendo una tac ad alta risoluzione, questa quasi normale, ma presenta
perifericamente delle bolle, conferma la diagnosi.

La diagnosi dal punto di vista prognostico pu essere molto differente: alcuni pazienti fanno
trascorrere anni dai primi segni alla fibrosi conclamata. Ci sono forme fulminanti (2 o 3 anni).
Esistono forme intermedie che possono dare riacutizzazioni, evolvendo improvvisamente verso
forme meno stabili, magari accompagnate ad enfisema polmonare.

Domanda studente: Qual il momento giusto per decidere un trapianto polmonare? Il pi

presto possibile. Per trovare il polmone adatto occorrono solitamente da 1,5 a 2 anni, in cui c
tempo per approfondire la diagnosi.

Terapie:
Per le fibrosi in genere, ovvero processi cicatriziali che seguono un evento infettivo, la
terapia fatta di antiinfiammatori (cortisone), farmaci antifibrotici (pochi), farmaci
immunomodulatori, farmaci antiossidanti, trapianto di polmone. Si usano alcune
associazioni farmacologiche (corticosteroidi con antineoplastici )
Per IPS: abbiamo una serie di farmaci che sono stati testati, ma nessuno di questi
indicato. E indicata la terapia palliativa (ossigeno), il trapianto polmonare e la
riabilitazione polmonare (miglior uso del polmone residuo con esercizi di ginnastica
respiratoria).

In conclusione: perch la fibrosi polmonare idiopatica cos diversa dalle altre?

Alla base non c infiammazione o infezione, c un danno. Lalveolo danneggiato, il
meccanismo di riparazione non quello classico della rigenerazione dellepitelio perch
vengono danneggiate le membrane basali, si formano dei coaguli e nei coaguli dei tessuti con
evoluzione di fibrociti dai fibroblasti. Questa disposizione di cellule non permette pi la normale
funzione polmonare.
Possibili cause potrebbero essere anche germi, ad esempio si ipotizza coinvolgimento del
microbioma.

Domanda studente: So che madri con una determinata patologia, tramite il microbioma, la
possono trasmettere al figlio. In clinica riscontrabile familiarit con questo tipo di situazioni?

Le familiarit sono facilmente riscontrabili in medicina in genere, poich un problema

epidemiologico. Se faccio lalbero genealogico di una famiglia, riscontrer la maggiore o minore
frequenza di una malattia o di un gruppo di malattie. Esistono forme di fibrosi polmonari
familiari. Una volta che lepidemiologia ha accertato che esiste la familiarit, ci sono poi i
genetisti, i quali cercano di caratterizzare il genoma di quella famiglia e quali geni sono
interessati ad avere una maggiore espressivit, che determina quella familiarit. Il terzo
campo quello dellepigenetica: quanto il fattore esterno condiziona lo sviluppo di quel
genoma. Da quando si parla di microbioma, si capito che molto importante la flora con cui
conviviamo (sia quella intestinale sia quella polmonare), perch come lepigenetica, influisce
sullo sviluppo e sulla costituzione genetica di un singolo individuo, a volte in modo
determinante, a volte in modo collaterale. Per il polmone molto importante, perch se per
lintestino possiamo scegliere cosa mangiare, quello che respiriamo non lo possiamo n
decidere, n capire; respiriamo di tutto e il nostro polmone si deve difendere. Le difese
immunitarie sono sempre sotto attacco, e non sappiamo mai quanto la difesa possa essere
dannosa.

La diagnosi di fibrosi polmonare o interstitial lung disease, spesso una diagnosi in progress e
prevede la collaborazione di pi figure cliniche: medici, radiologi, istopatologi. Linterazione tra
discipline va reiterata, un percorso dinamico.
 Pneumologia, 26-03-2015
Prof. Mori
Argomento: Tubercolosi
Sbobinatore: Alessandra Dodi

Cenni storici:

La tubercolosi una parte importante della storia della medicina e della storia dell'uomo.
stata trovata anche nelle mummie. stata scoperta pi di 100 anni fa, l'ultimo vaccino risale a
circa cinquant'anni fa ma ancora oggi sappiamo molto della terapia e poco della sua
patogenesi.
Ippocrate aveva gi identificato quali erano le caratteristiche, cap che c'erano delle lesioni
cavitarie del polmone e che si trasmetteva da un individuo all'altro, tanto che consigliava ai
suoi allievi di non frequentare i malati agli stadi terminali.
Nel 1720 Martin aveva immaginato che ci fossero delle piccole creature che potevano
passare da un paziente all'altro, quindi cominciava a immaginare che potessero essere
coinvolte nella trasmissione della tubercolosi.
Nel corso dei secoli si sono sviluppati molti tipi di trattamenti anche poco scientifici (bere latte
o sangue di animali, andare a cavallo, viaggi al mare ecc.).
Nel 1865 Villemain riusc a dimostrare che questa patologia passava dagli umani ai bovini e
dai bovini ai conigli.

Finalmente nel 1882 Robert Koch scopr il Mycobacterium Tuberculosis, iniziando a capire
qualcosa sulla patogenesi della tubercolosi. Egli inoltre elabor i postulati di Koch per la
trasmissione delle malattie infettive.

Dopo pochi anni (circa nel 1900) fu scoperto anche il vaccino, elaborato tramite colture di
germi attenuati. All'inizio si tent di usarlo come terapia ma dato che non funzionava capirono
che andava utilizzato come vaccino prima dell'infezione.
Tutt'ora questo l'unico vaccino che viene utilizzato, pur non essendo pi in uso in Italia e
avendo delle indicazioni molto ristrette che vedremo pi avanti.
La ricerca di un nuovo vaccino fa parte degli studi attuali sulla tubercolosi, ce ne sono 11-12 in
fase di studio perch ad oggi questa malattia sta cambiando come patogenesi per cui
necessario individuare nuovi modi per arginarla.

Verso la fine del 1800 un tedesco, ammalato di tubercolosi and sull'Himalaya e quando torn
stava bene: si pens allora che l'aria aperta e fresca come quella di montagna potesse fare
bene per la guarigione e nacque il cosiddetto movimento dei sanatori, che si diffuse in tutto il
mondo, dove appunto i malati potevano riposare, mangiare bene, stare all'aria aperta, e in
effetti miglioravano anche perch il decorso della patologia poteva essere in qualche modo
legato alle condizioni igieniche e sociali in cui il paziente viveva.

Sempre in quel periodo, quando ancora non c'erano i farmaci, furono messe in atto anche delle
terapie pi aggressive. Il bacillo della tubercolosi determina la patologia infiltrando il polmone
del paziente e danneggiandolo per motivi sia biologici (il bacillo si riproduce e l'infezione si
espande), sia per motivi fisici perch si creano delle cavit che distruggono la matrice elastica
del polmone e si espandono sempre di pi ad ogni atto respiratorio. Per questo motivo fu
inventato lo pneumotorace terapeutico: si iniettava dell'aria all'interno della pleura per cui il
polmone collassava e le caverne non potevano pi espandersi per evidenti motivi fisici (si
espandono con gli atti respiratori e provocando lo pneumotorace questi atti sono
impossibilitati). Lo pneumotorace veniva rifornito continuamente di aria utilizzando degli
strumenti particolari. Il pi famoso si chiama Forlanini dal nome del fisiologo che lo invent.
Questo strumento permetteva di far entrare una quantit controllata di aria all'interno del cavo
pleurico, mediante un ago.
La tubercolosi all'epoca era parecchio diffusa: agli inizi del '900 il 40% dei medici, degli
studenti di medicina e degli infermieri erano infettati e il 5% di questi sviluppava la patologia
vera e propria.

Dopo diversi tentativi di sviluppare una terapia, nel 1943 Waksman riusc a trovare una
sostanza, la streptomicina, un antibiotico che riusciva a colpire il germe della tubercolosi.
Finalmente si riusc a guarire un paziente con un farmaco e questo fu il punto di svolta nella
terapia della tubercolosi. Da allora sono usciti una serie di farmaci che sono rimasti
sostanzialmente gli stessi dagli anni '50 ad oggi: isoniazide (scoperto nel '52), pirazinamide,
etambutolo (scoperto nel '62), rifampicina (scoperta nel '63). Dopo la scoperta della
streptomicina e di altri farmaci, ci fu un calo a picco dei ricoveri per tubercolosi. Da allora il
calo fu continuo, con alcuni picchi legati alle guerre che sparirono con l'incrementato utilizzo
dei farmaci.
In America l'ultimo paziente ricoverato in un sanatorio fu dimesso nel '73.

Verso la fine degli anni '80 alcuni scienziati annunciarono che la tubercolosi stava per essere
definitivamente debellata; questo dato si rivel errato perch la tubercolosi, pur non essendo
di fatto in crescita, sta cambiando per cui dobbiamo affrontare di nuovo il problema perch
ancora attuale.

Patogenesi, diagnosi, terapia:

in questa cartina possiamo vedere l'epidemiologia della tubercolosi: in Italia abbiamo

un'incidenza di circa 10 casi per 100.000 abitanti, quindi siamo nella norma dei Paesi non a
rischio. Sono a rischio invece dei Paesi dove la tubercolosi molto frequente, per esempio
l'Africa del Sud.
Ci sono pi di 8 milioni di persone al mondo che sviluppano la malattia ogni anno, 1 milione e
mezzo di morti e 2 miliardi di pazienti infettati dalla tubercolosi e quindi a rischio di
riattivazione.
Perch si dice che la tubercolosi sta cambiando: un esempio una paziente estone di 34 anni
che affetta da tubercolosi multiresistente. Non noto come abbia contratto la malattia e
hanno dovuto isolarla in una stanza chiusa per quattro mesi senza contatti con nessuno e
sottoporla a trattamenti con farmaci sperimentali perch questa particolare forma non
rispondeva ai canonici farmaci utilizzati contro questa malattia, data da una forma mutata del
germe.
Sulla base della risposta al trattamento distinguiamo:
tubercolosi sensibile ai farmaci;
tubercolosi multiresistente MDR che resiste a isoniazide e rifampicina
tubercolosi multiresistente XDR che resiste a tutti e quattro i farmaci.
Il problema attuale che iniziano a diffondersi queste ultime due forme che sono date da un
tipo di germe diverso da quello che siamo abituati ad affrontare, e che si stanno diffondendo
soprattutto nei Paesi dell'Est Europa.

I 15 Stati dell'ex Unione Sovietica pi Romania, Bulgaria e Turchia contano l'85% dei casi di
tubercolosi e il 96% di tubercolosi multiresistente rispetto al resto dell'Europa. Il nostro
problema che essendo in Europa ci sono degli spostamenti di persone e commerci per cui il
germe mutato non rimane confinato l ma si pu diffondere anche in altre zone.
A Parma ad esempio ci sono gi stati due casi di XDR, entrambi in persone provenienti da
quelle zone.
Le linee guida dell'OMS riguardo alla tubercolosi sottolineano che la tubercolosi non soltanto
un problema igienico-sanitario ma anche un problema sociale: bisogna spendere molte risorse
per arginare la diffusione aiutando quelle persone in condizioni di povert che magari non
hanno la possibilit di farsi diagnosticare e curare tale patologia.

I Micobatteri:
Il bacillo della tubercolosi un micobatterio, appartenente al Mycobacterium Tuberculosis
Complex che contiene alcuni sottotipi: il Mycobacterium Tuberculosis appunto, che d la
tubercolosi nell'uomo; il Mycobacterium Africanum che causa sempre la malattia nell'uomo
per presente solo in alcune regioni dell'Africa e inoltre molto meno contagioso e patogeno;
i Mycobacteri Bovis, Caprae, Pinnipedii e Microti che causano la malattia solo negli animali.

Nel '98 stato sequenziato completamente il DNA di questo micobatterio e ha consentito di

studiarne a fondo le caratteristiche e la storia.
Si visto che risale a pi di 70.000 anni fa e ha seguito da vicino la storia dell'uomo,
adattandosi via via agli ambienti nei quali l'uomo migrato nei millenni e mutando di
conseguenza, rendendosi pi aggressivo. Questo testimoniato anche alla presenza del M.
Africanum che invece rimasto isolato in alcune regioni dell'Africa da dove probabilmente ha
avuto origine.

Alcune caratteristiche:
un bacillo immobile, aerobio, molto piccolo e acido-alcol resistente.
Le caratteristiche principali sono legate a questa acido-resistenza della membrana.
 La parete cellulare molto particolare e complessa perch il micobatterio tubercolare non
agisce contro i macrofagi e le altre cellule mediante la secrezione di specifiche sostanze
tossiche, tossico di per s solamente grazie alla composizione della sua parete.

C una membrana citoplasmatica piuttosto piccola, poi uno strato di peptidoglicano e un doppio
strato lipidico con dei particolari acidi grassi a lunga catena (acidi micolici) che formano delle
cere andando a costituire il cosiddetto fattore cordale, e infine abbiamo dei polisaccaridi lunghi
che completano la struttura.
Gli acidi micolici, formando delle cere, determinano l'azione tossica nei confronti dei macrofagi
e determinano la virulenza del micobatterio.
Questa parete cos complessa svolge quindi varie azioni nella patogenesi: media la risposta
cellulo-mediata (attiva la cascata di difesa dell'organismo); responsabile dell'acido-alcol
resistenza che peculiare di questo micobatterio; determina la lenta crescita del micobatterio
e la resistenza ai comuni antibiotici.
Quali sono quindi i fattori di virulenza: il fattore cordale costituito dalle cere della parete agisce
nei confronti dei macrofagi come fattore tossico inibendone l'azione.
Pi recentemente si scoperto che nella parete ci sono dei sistemi di secrezione chiamati
ESX1-5 che producono vari tipi di antigeni e sono molto importanti per la patogenesi. In
particolare importante ESX1 perch produce due proteine, CFP-10 e ESAT-6 che sono
rilevanti nella diagnosi dell'infezione da micobatterio tubercolare.

Trasmissione:

il contagio avviene solo da individui infetti che presentano tosse, ci deve essere quindi una
lesione aperta a livello polmonare che produca questo sintomo e quindi il passaggio del
microbo nelle goccioline di saliva. Questo importante perch se abbiamo ad esempio un
paziente con pleurite tubercolare, tubercolosi ossea o renale e non ha lesioni tubercolari nel
parenchima polmonare non infettivo.
In teoria basta anche un solo micobatterio per determinare il contagio, comunque si visto
che stando 8 ore in una stanza chiusa con un paziente con tubercolosi il contagio quasi certo.

Quando si risulta positivi al test della tubercolina (Mantoux), significa che si venuti in
contatto con il germe della tubercolosi, ma non vuol dire essere malati.
Questo test lo approfondiremo successivamente ma ve l'ho citato per farvi capire che, quando
si viene a contatto con il bacillo, nel 70% dei casi (o anche in percentuale pi alta, questo
aspetto non ancora ben chiaro) questo viene ucciso dal sistema immunitario. Nei casi in cui i
germi riescono ad arrivare a livello del polmone vengono aggrediti dal sistema immunitario e
determinano una reazione immunitaria quindi produzione di anticorpi contro la tubercolina e
conseguente innesco di una infezione latente. Lindividuo infetto (perch risulta positivo alla
tubercolina) ma non malate. Questo succede nel 95% dei pazienti. Nel restante 5% degli
individui in cui il germe riesce ad arrivare al polmone, nel giro di 2 anni insorge la malattia
tubercolare attiva.
Coloro che hanno uninfezione latente hanno quindi il germe allinterno dellorganismo e, in
particolari condizioni questo pu riattivarsi e andare a determinare la patologia in presenza di
determinati fattori di rischio (epatiti, utilizzo di farmaci immunosoppressori, HIV) che possono
ridurre lefficacia della risposta cellulo-mediata.

Quali sono le fasi dell'infezione:

-inalazione di aerosol infetti da parte dell'individuo sano;
-ingestione da parte dei macrofagi alveolari
-blocco della fusione lisosoma-fagolisosoma grazie alla tossicit data dal fattore cordale e
acidificazione del fagosoma
-moltiplicazione all'interno dei macrofagi (patogeni intracellulari).

Cosa succede dal punto di vista immunologico: i macrofagi cercano di uccidere i micobatteri,
ma non ci riescono perch vengono inattivati dal fattore cordale quindi si generano nuovi bacilli
e vengono prodotti detriti cellulari e batterici che stimolano dei fattori chemiotattici (es. C5a
del complemento). Vengono quindi richiamati altri macrofagi e neutrofili. Questi ultimi nelle
successive 12 ore vengono sostituiti da linfociti e si arriva all'attivazione di tutta la catena di
linfociti con i CD4 helper e i CD8 che determinano la formazione del granuloma che ora
andremo a vedere meglio.

Allora : micobatteri e loro antigeni attivazione dei CD4 e dei CD8 uccisione dei macrofagi
infettati rilascio di altri batteri e componenti batteriche attivazione e infezione di nuovi
macrofagi e mantenimento del processo perch si cerca di uccidere anche i nuovi macrofagi
infetti.
Le cellule helper attivate rilasciano INF- che attiva i macrofagi. Anche il rilascio di INF- un
importante marker diagnostico di infezione latente.

Il granuloma ha quindi all'interno tutte le cellule dei micobatteri, intorno le cellule immunitarie
(cellule epitelioidi, cellule di Langhans,...) e fibre collagene. L'organismo riesce quindi a
formare una struttura di difesa che una struttura chiusa per cui i micobatteri rimangono l
murati vivi in un ambiente molto ristretto ed ipossico che abbassa il loro metabolismo
portandoli o a morte o a permanere qui anche per tutta la vita, all'interno di un linfonodo o di
un tessuto dove rimangono dormienti.
Dopodich o direttamente nei primi due anni riesce a riprodursi e scavalcare le difese, il
micobatterio pu riattivarsi (Il granuloma si rompe, degranula, si formano altri granulomi che
ledono e scavano il tessuto formando delle caverne), oppure rimane all'interno dell'organismo
e anche dopo 20 anni se c' un calo di difese immunitarie si pu creare una situazione simile
per cui da un'infezione latente si passa ad un'infezione attiva.
Il tubercolo la lesione primaria di questa malattia. Abbiamo un granuloma centrale
(granuloma tubercolare) con un infiltrato di cellule epitelioidi, cellule giganti polinucleate (di
Langhans), fibroblasti che producono collagene, linfociti. Questo granuloma pu andare
incontro a fibrosi e calcificazione (tipiche calcificazioni tubercolari che si vedono nelle rx
torace).
La lesione tubercolare calcificata insieme a linfoadenopatia omolaterale costituisce il cosiddetto
complesso primario. All'interno di questo i micobatteri possono rimanere vivi anche per
decenni, perch, come stato dimostrato recentemente, riescono a modificare il proprio
metabolismo andando in letargo quando si trovano in un ambiente ipossico, mantenendo
attivo il sistema immunitario nei loro confronti. importante quindi fare diagnosi di infezione
latente in modo da non incorrere nella malattia attiva qualora si verifichino le condizioni,
facendo una terapia per eradicare questi bacilli dormienti.
Ripeto: la rottura del granuloma e il passaggio a malattia attiva pu verificarsi subito nei primi
tempi dopo l'infezione oppure dopo molti anni. Ogni anno che passa il rischio di sviluppo della
malattia attiva diventa sempre pi contenuto.
Ad esempio se uno risulta positivo alla Mantoux nel primo anno si pone un rischio del 5% di
sviluppare la malattia, questa percentuale arriva quasi ad azzerarsi dopo 15-20 anni.
Un'ulteriore novit scoperta con studi recenti riguarda la possibilit di colpire con terapie i
bacilli di un'infezione latente, dato che essendo murati vivi all'interno del granuloma non sono
facilmente raggiungibili con degli antibiotici.
Recentemente hanno scoperto che il fatto che i bacilli siano murati vivi non del tutto vero: si
infatti visto che nei pazienti con infezione latente questi non si trovano soltanto all'interno del
granuloma ma anche a grande distanza da esso. Questi sono detti bacilli scout, che vengono
messi in circolo e di volta in volta uccisi dal sistema immunitario. I bacilli dormienti continuano
a rifornire questi scout per cui alla fine c' una sorta di bilancio, di equilibrio tra la risposta
dell'ospite e il carico batterico. A un certo punto, quando questo equilibrio si rompe e
l'organismo non riesce pi a controllare gli scout insorge la malattia attiva.
Il rischio che ci si verifica quasi nullo nei pazienti con sistema immunitario normale,
aumenta di 20-30 volte nei pazienti immunodepressi.

Domanda: come fanno questi bacilli scout a uscire dal granuloma?

Questo fenomeno ancora in fase di studio, probabilmente c' sempre qualche granuloma che
ogni tanto si rompe o che ha delle lesioni che consentono a qualche bacillo di uscire, dato che
questi continuano a replicarsi al suo interno, per il fenomeno non ancora del tutto chiarito.
Un dato certo che stato trovato un sistema che regola lo stato di riposo del micobatterio
(Dos, Dormancy Survival Regulon) e un sistema che resuscita questi patogeni (Resuscitating
Promoting Factor, RPF), che probabilmente sono sempre in equilibrio tra loro quindi magari ho
dei granulomi che si mantengono e altri che producono dei micobatteri, andando ad agire
sempre sui vari componenti della parete cellulare che sono quelli che determinano poi la
patogenicit (es. sul peptidoglicano).

Il fatto che ci siano anche dei bacilli in circolo consente di effettuare delle terapie mirate anche
in fase latente in modo da eliminare il patogeno evitando il rischio dello sviluppo di malattia
attiva.

Tubercolosi attiva:
caratterizzata da sintomi molto specifici, sono quattro: tosse insistente (pi di 20 giorni),
febbre o febbricola alla sera, sudorazione notturna, perdit di peso. Questi hanno una
sensibilit dell'80% nell'identificazione del paziente. La presenza di questi sintomi
contemporaneamente deve quindi far sospettare che ci sia una malattia tubercolare in atto.
Un altro dato clinico importante talvolta l'emoftoe, ovvero presenza di sangue nel catarro.
Perch si parla di sospetto diagnostico: si chiede ai medici di non sottovalutare tali sintomi e
di avere un alto sospetto di tubercolosi, perch a discapito di quanto fu detto in passato questa
malattia non assolutamente debellata e anzi sta cambiando presentandosi in nuove forme.

Come si fa diagnosi di malattia attiva: quando si ha un sospetto diagnostico il primo esame che
si fa una lastra per vedere se c' una lesione radiologica;
si fa poi un esame diretto dell'espettorato mediante colorazione di Ziehl-Neelsen che
specifica per la ricerca del micobatterio tubercolare, dato che per motivi di conformazione della
parete non possibile fare la solita colorazione di Gram perch non si lega: quindi quando si fa
una richiesta per esami di laboratorio bisogna specificare che vanno ricercati anche i
micobatteri tubercolari; allo stesso modo si possono esaminare il gastroaspirato e il
broncoaspirato, ottenuti mediante indagini invasive; oltre all'esame diretto si fanno altri due
esami: uno l'esame colturale con controllo ogni 40 giorni per vedere se si sviluppa la colonia
di micobatteri (e inoltre ci d informazioni riguardo alla risposta della colonia agli antibiotici),
l'altro l'utilizzo di sonde molecolari che stato reso possibile dopo il sequenziamento
completo del genoma del micobatterio. Con l'amplificazione si ricercano quindi l'rna o il dna
micobatterico e in questo modo nel giro di una settimana abbiamo gi un'indicazione sulla
presenza o meno del bacillo ed eventualmente sulla sua resistenza ai farmaci.
 Un altro test, Gene Expert MTB/RIF non ancora disponibile in Italia ma viene gi utilizzato
negli Stati Uniti viene effettuato sempre sull'escreato e nel giro di due ore permette di fare
diagnosi diretta della presenza del germe e anche dell'eventuale resistenza all'isoniazide e alla
rifampicina.
Si pu anche effettuare una biopsia, andando a cercare le cellule del granuloma (cellule
giganti, cellule epitelioidi) ma anche, utilizzando l'apposita colorazione, le cellule batteriche.
Generalmente questo non si fa a meno che non ci sia un intervento per un altro motivo ad
esempio per togliere dei linfonodi e in questi si possono cercare tutti questi tipi cellulari.

Standard Method for Diagnosing Active Tubercolosis: - articolo del 2013

1-esame microbiologico dell'escreato;

2-Mantoux e Quantiferon NON HANNO un ruolo diretto nella diagnosi di Tbc attiva;
3-l'imaging e gli esami su campioni bioptici sono di aiuto per la diagnosi;
4-NUOVO test GeneXpert MTB/RIF assay che in due ore permette la diagnosi di TB e
di resistenza alla Rifampicina.

Ripeto che il 5% dei pazienti che vengono in contatto con il germe possono sviluppare la
malattia attiva, e questa pu essere di due tipi:
-tubercolosi attiva che si manifesta nei primi due anni dall'infezione (TBC primaria)
-malattia da riattivazione di una forma tubercolare vecchia (TBC postprimaria).
Questa distinzione fisiopatologicamente ha poco significato, oggi una volta che si fa la diagnosi
si somministra la terapia e il decorso abbastanza semplice: la distinzione si faceva
soprattutto prima che venisse inquadrata del tutto la terapia e quindi era importante sapere da
quanto tempo il paziente era infetto.

Nei pazienti italiani che si presentano oggi, che magari hanno 60-70 anni, si tratta quasi
sempre di tubercolosi riattivata, molto difficile che siano venuti oggi in contatto con qualcuno
malato e abbiano sviluppato subito la malattia.

La tubercolosi pu manifestarsi in vari modi e non solo nel polmone.

Nel polmone generalmente troviamo una caverna tubercolare, cio una lesione scavata dal
granuloma che produce una necrosi che viene eliminata con la tossi, per cui di fatto rimane un
buco nel polmone.
Ci sono per delle forme molto pi aggressive, tubercolosi miliare, in cui ci sono dei granulomi
che si riproducono spontaneamente e interessano tutto il polmone.

Tubercolosi classica Tubercolosi miliare

Nella radiografia della TB classica vedete chiaramente il buco nel pomone che in questo caso
interessa il polmone destro;
La TB miliare invece molto aggressiva, riproducendosi molto velocemente e interessando
tutto il polmone alla fine ne risente lintero organismo, quindi il paziente non avr solo
febbricola, astenia, calo ponderale, ma avr febbre alta e star molto male con cefalea e
talvolta anche segni di meningite. Come vedete dalla radiografia non si presenta una caverna
ma il polmone completamente impallinato come se ci fossero migliaia di piccoli noduli.
Questi sono tutti piccoli granulomi tubercolari che si stanno diffondendo all'interno
dell'organismo.

La tubercolosi extrapolmonare ha trovato una via d'uscita dal polmone per portarsi in un altro
organo, attraverso il sangue o attraverso i vasi linfatici, infatti tra gli organi pi colpiti abbiamo
i linfonodi (Scrofole ovvero ingrossamento di stazioni linfonodali sopraclaveari o ascellari,
dovuto a M. Tubercolosis, che poi arrivano a rompersi a causa dell'infezione).

Un'altra forma frequente sono le pleuriti tubercolari;

frequente, anche se meno rispetto al passato, la tubercolosi ossea, quindi granulomi che si
situano nell'osso. I pi classici sono nelle ossa della colonna vertebrale (morbo di Pott) e
possono portare allo schiacciamento e al collasso della vertebra. A volte si pu riscontrare nelle
dita delle mani e si cura con infiltrazioni locali di antibiotici;

abbiamo poi delle forme renali, talvolta secondarie all'utilizzo del vaccino antitubercolare come
terapia per i tumori della prostata e della vescica, perch in grado di stimolare localmente il
sistema immunitario;

pi rare sono le meningiti tubercolari, che si diagnostica con rachicentesi.

Diagnosi di infezione latente: quella che vi si porr pi frequentemente nella vostra

pratica medica, interessa il 95% delle persone che vengono a contatto con il germe.

Si usa il test dell'intradermoreazione secondo Mantoux (o test tubercolinico, o TST, o PPD,

derivato proteico purificato).
Viene preparato facendo bollire delle colture di micobatteri tubercolari che vengono quindi
uccisi e ne vengono estratte delle proteine che vengono inoculate.
Si fa una piccola iniezione sottocute con 5unit di PPD, questo stimola il sistema cellulo-
mediato che riscontrabile dopo 24-48h sottoforma di pomfo cutaneo nel punto dove stata
effettuata l'iniezione.
Dopo questo lasso di tempo viene quindi letta in mm. Si intende come positiva:
>5mm nei pazienti che vivono a contatto con un malato di TB, o immunodepressi o che
presentano gi lesioni tubercolari;
>10mm negli altri casi.
La reazione non deve essere solo rossa e ben visibile ma deve anche essere gonfia e quindi
percepibile al tatto.

Questo test ancora il pi diffuso ma ha il problema che pu dare molti falsi positivi, ad
esempio tutti quelli che sono stati vaccinati risultano positivi, inoltre risponde anche ad altri
micobatteri non tubercolari.

Recentemente hanno messo a punto un nuovo test basato sulla capacit dei linfociti T, esposti
alle proteine di parete del M. Tuberculosis, di produrre INF-.
Si chiama Quantiferon TB-test o INF- release assay IGRA.
Si fa un prelievo al paziente, si mette il sangue a contatto con proteine del sistema ESX-1
(ESAT-6 e CFP-10), che sono specifiche di M.Tuberculosis e sono assenti negli altri micobatteri
e nel vaccino antitubercolare, quindi elimina tutte le possibilit di falsi positivi legati al vaccino
o al contatto con altri micobatteri.

Anche questo non ovviamente un test tutto o nulla, c' comunque un margine di incertezza,
un test ELISA, basato sulla titolazione della quantit della risposta INF-, e hanno visto che
ci sono dei cut-off.
es. 300 g di INF- un cut-off, se ne viene prodotto di pi positivo, se di meno negativo,
per se uno ha 290 come lo interpreto? Bisogna insomma sempre prendere le cose con le
pinze.

Oggi si cerca di sostituire la Mantoux col Quantiferon perch basta un solo prelievo, e il
paziente non deve tornare a far leggere il risultato dopo 48h.
Quello validato come test di utilizzo il Quantiferon TB Gold, esistono altri tipi di Quantiferon
non ancora validati utilizzati nel campo della ricerca.

Un limite che d scarsi risultati in neonati e immunodepressi.

Possiamo interrompere il passaggio da contatto a infezione latente mediante il vaccino,

vaccinando tutti coloro che lavorano in un ambiente a rischio. Vengono stimolati i linfociti T ad
attaccare il micobatterio ogni volta che si viene esposti.
Il vaccino stato sviluppato nel '21 ed sempre quello da allora, si visto nel tempo che non
efficacissimo quindi se ne stanno studiando altri.
un vaccino attenuato, ottenuto tramite passaggi seriali a partire da ceppo di M.Bovis,
togliendogli vari pezzi di dna tra cui quello che codifica per ESX-1 che secerne proteine che
determinano la virulenza.
Quali sono gli aspetti negativi: pu appunto dare dei falsi positivi alla Mantoux, per cui pu
risultare difficile capire se uno positivo perch vaccinato o perch venuto in contatto con
il germe; produce un eccessivo senso di sicurezza che pu indurre a non prendere tutte le
dovute precauzioni; pu portare a forme di tubercolosi nei pazienti immunocompromessi; a
volte collegato con linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin.
Se il paziente ha Mantoux positiva e Quantiferon positivo viene trattato per infezione latente
nei seguenti casi:
-ha HIV;
-ha 35 anni o meno (in et pi avanzata rischio di epatotossicit);
-lavora nella sanit a tutte le et.
Viene effettuata quindi la profilassi con 6 mesi di isoniazide.
Per la tubercolosi attiva invece ripeto: isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide,
utilizzati secondo vari schemi.
Di recente stato approvato un farmaco che pu essere utile nella cura di alcune tubercolosi
resistenti ai farmaci (non si capisce il nome...).
A Parma la situazione abbastanza stazionaria, 30-40 casi all'anno.
Non escluso che in futuro si usi, per le tubercolosi resistenti, un altro tipo di terapia come lo
pneumotorace terapeutico o l'aspirazione endocavitaria secondo Monagli che consiste nel
mettere un catetere nella caverna tubercolare attraverso la parete toracica, aspirandone il
contenuto.

Lezione: Radiologia polmonare16.04.2015

Docente: Dott. Mario Silva
 Argomenti: imaging cardiopolmonare

IMAGING CARDIOPOLMONARE

Quali sono gli obbiettivi dell imaging polmonare?

- arrivare a diagnosi finale
- guidare gli approfondimenti diagnostici successivi
- fornire input per la prognosi (soprattutto patologie polmonari interstiziali, fibrosi polmonari)
- follow-up

Qual la metodica principale per valutare l obbiettivit polmonare?

I raggi X, usati nelle varie tecniche, sono la metodica diagnostica pi utilizzata per i polmoni.

Confrontando le due immagini, si evince che il polmone il substrato ottimale per l RX.
Questo perch il polmone, sottoposto al passaggio dei raggi X, offre un elevato numero di
interfacce e quindi ha un elevato contrasto intrinseco.
Nel polmone vi sono strutture con una densit veramente molto diversa tra loro, per cui i raggi
X vengono bloccati in modo molto pi intenso da vasi, bronchi, mediastino, parete rispetto al
parenchima polmonare, l alveolo, lo spazio respiratorio e gli spazi di conduzione centrale.
Questo contrasto permette di essere molto specifici sulla valutazione di particolari molto
piccoli.

D altro lato la risoluzione spaziale di un esame TAC, utile per individuare i particolari pi
sfumati, nei migliori dei casi, di 0,3 mm. Questo esame utile nelle patologie infiltrative,
nelle quali spesso la valutazione clinica iniziale non invasiva (spirometrie, auscultazioni)
arriva successivamente. Il quadro anatomico non necessariamente corrisponde subito ad un
quadro funzionale, per cui questa tecnica permette di fornire informazioni precocemente.

La radiografia del torace la pi effettuata in assoluto. Perch?

- non costa niente
- ha pochissime radiazioni
- molto informativa da un punto di vista panoramico, esplorativa
- tecnica semplice

Svantaggi:
- metodica bidimensionale che porta alla sovrapposizione di diverse strutture anatomiche
(rumore anatomico) o reperti patologici ( sovrapposizioni di strutture che confondono un
pattern rispetto all altro)
- l interpretazione della lastra dipende dall esperienza del lettore
proiezione postero-anteriore proiezione latero-laterale

L esecuzione ottimale di una radiografia del torace, con l appoggio di questo sulla cassetta
radiologica, fatto in due proiezioni:
a) postero-anteriore: l ombra cardiaca determina un effetto ombra minimo sul parenchima
globale.
b) latero-laterale: viene fatto con l appoggio sinistro, cos il cuore pi vicino alla cassetta
e, sempre per effetto proiettivo, si ha una minima sovrapposizione dell ombra mediastinica,
che va a limitare la valutazione del parenchima, rispetto al parenchima globale.

Le proiezioni sono due perch questa una metodica bidimensionale. Se ne avessimo solo
una, sarebbe possibile stabilire se per es. una lesione a destra o sinistra, in alto o in basso,
ma non se davanti o dietro .Ci sono poi segni indiretti.
In entrambe le proiezioni visibile l ombra cardiaca, mentre sulla proiezione latero- laterale lo
spazio retrocardiaco molto pi apprezzabile rispetto ad una postero- anteriore.

Le strutture principali che si riconoscono su una lastra del torace sono:

CONDIZIONI NORMALI:
Nella proiezione postero-anteriore possibile individuare il bronco principale dx, il diaframma
dx, il bronco principale sx e il diaframma sx-bolla gastrica.

Nella proiezione laterale il bronco principale dx e il diaframma dx appaiono localizzati pi in

alto rispetto alla vista postero-anteriore. E possibile individuare anche il bronco principale sx e
il diaframma sx-bolla gastrica. L emicostato sx, rispetto a quello di dx, essendo pi vicino alla
cassetta radiologica, pi stretto.

Vi sono due archi radiologici mediastinici a destra ( vena cava superiore e atrio destro) e tre a
sinistra (arco aortico, arteria polmonare sinistra e ventricolo sinistro).
Se la radiografia di un paziente giovane l arco aortico poco visibile, ma con l avanzare dell
et vi possono essere calcificazioni aortiche, dilatazioni, vari fattori che potrebbero determinare
un rigonfiamento laterale di questa parte.
L arteria polmonare di sinistra si vede meglio rispetto a quella di destra perch, in questo
punto, passa al davanti del bronco principale di sx.

Come osservare una lastra del torace?

1) prima impressione
2) valutazione specifica. All interno del parenchima polmonare si possono nascondere tante
patologie, come per esempio reperti iniziali di una patologia neoplastica.

CONDIZIONI PATOLOGICHE:

POLMONITE

polmonite lobare

Il polmone pieno di aria, aumenta la componente solida. Si verifica una CONSOLIDAZIONE

del parenchima polmonare. Tutto il parenchima si consolida e viene ad avere la stessa densit
dei tessuti molli adiacenti.
Le consolidazioni polmonari possono essere distinte da patologie pleuriche da un punto di vista
topografico, in virt della distribuzione lobare e segmentale.
Vi sono poi dei segni semeiologici-anatomici. In caso di addensamento parenchimale del lobo
superiore destro, come se comparisse una linea nera. Si parla di broncogramma aereo, e si
ha solo quando la patologia riguarda il parenchima, perch tutto ci che solido nello spazio
aereo. Le vie aeree restano vuote e questo crea contrasto con ci che vi intorno.
Se la patologia pleurica il broncogramma aereo non c , a meno che non vi sia un
addensamento parenchimale associato al versamento pleurico sottostante.

Nell interpretazione della lastra importante avere un imput clinico, perch i segni sono
spesso abbastanza simili.

Caso 1

2
3

CONSOLIDAZIONI:
Le consolidazioni rotondeggianti si dividono in:
- nodulo: < 3 cm
- massa: > 3 cm

Caso 4

5
6

SILHOUETTE CARDIACA

Quando un corpo viene esposto ai raggi X, si nota se ci che localizzato lungo i margini ha
una diversa densit. Se due strutture di una densit simile vengono in contatto, si perdono i
margini.
Il cuore all interno del torace localizzato anteriormente e l addensamento parenchimale
viene ad essere anteriore.
-A destra nel torace, a fianco del cuore, vi il lobo medio. Se i margini vengono persi,
indicativo di una polmonite del lobo destro del polmone che, se diventa opaco, fa perdere il
profilo del cure destro.
- Questa regola vale con tutte le altre strutture mediastiniche. Se la stessa situazione
venisse ribaltata a sinistra, si tratterebbe di un addensamento della lingula.
- Se si verificasse all apice, con sfumatura del bottone aortico, si tratterebbe del
segmento apico-dorsale del lobo superiore sinistro.
La stessa tecnica si utilizza prendendo in considerazione il diaframma per stabilire se una
polmonite a destra o a sinistra.

PNEUMOTORACE
Lo pneumotorace si vede principalmente ai lobi superiori, a meno che non vi siano aderenze
pleuriche. Se c pneumotorace, non c il polmone, non si vedono vasi.
L iperdensit inferiore fa apparire una ipodensit. Si verifica un addensamento del lobo medio
con perdita del margine destro cardiaco. Si verifica un minimo aumento di densit e una
minima perdita di volume del polmone di destra con rialzo dell emidiaframma destro.

Come possibile distinguere una patologia polmonare da un pleurica?

Quando la consolidazione presenta un aspetto mammellonato, margini di raccordo pleurico
ottusi, pleurica. In un paziente con mesotelioma, i margini sono ottusi.
In un versamento pleurico, nel momento in cui non vi una pleura organizzata, esso si
dispone in modo gravitazionale declive, oblitera i seni costofrenici.

Quando l anomalia asimmetrica, vi un aumento di densit con morfologia tondeggiante e

> 3 cm , quindi massa, in assenza di broncogramma aereo, vi pu essere un versamento
pleurico in una pleura organizzata che si dispone secondo l andamento della cicatrice pleurica.
Si viene a creare una opacit detta TUMORE VANESCENTE. (vd. figura sopra)

In un paziente con BPCO ed enfisema, vi pu essere simmetria, ma viene in aiuto il fatto che vi
sia un appianamento dell emidiaframma, dismobilit degli emidiaframmi con bozzature ,
torace a botte, aumento dello spazio retrosternale.

In un paziente con Pneumotorace vi distribuzione asimmetrica, area a ridotta densit,

assenza di strutture vascolari. Un minimo ispessimento a livello della pleura apicale consente di
rilevare lo scollamento della viscerale rispetto alla parietale. Nel paziente supino, dato che lo
pneumotorace si dispone in posizioni antideclivi, non viene cercato negli apici. Il seno
cardiofrenico viene ad essere evidenziato dalla presenza di aria (deep sulcus sign).

RADIOGRAFIA A DOPPIA ENERGIA

E una nuova tecnica in cui vi sono due tubi che sparano contemporaneamente con due
tecniche diverse, cio con Kilovoltaggio e orientamento diverso. Questo consente di
differenziare le strutture. Da un lato possibile individuare tutto ci che tessuto molle (es.
noduli), d altro lato tutti quei tessuti che sono composti da un numero atomico molto pi
elevato (ossa, cateteri).
 23/04/2015
Malattie dellapparato respiratorio Fisiopatologia e Clinica dellInsufficienza Respiratoria
Prof. A. Chetta
S: Alessandro Corsi / C: Vittorio Gradellini

Fisiopatologia e Clinica dellinsufficienza respiratoria

laspetto pi importante della clinica dellapparato respiratorio: tutte le malattie

dellapparato respiratorio possono o meno indurre insufficienza respiratoria.
La funzione principale del polmone quella di scambiare gas e di mantenere O 2 e CO2 entro
limiti fisiologici. Questa funzione pu essere compromessa da alcune patologie, non soltanto
del parenchima ma anche della gabbia toracica. Un medico, di fronte ad una malattia
dellapparato respiratorio, deve capire se essa ha indotto o meno insufficienza respiratoria
compromettendo la funzione del sistema respiratorio ovvero scambiare gas. Si tratta di capire
se la malattia ha indotto una condizione di ipossiemia con o senza ipercapnia.
 I gas respiratori (O2 e CO2) percorrono una strada complessa: dallambiente esterno lO2 deve
raggiungere la cellula attraverso il circolo, la CO2 fa il processo opposto. Convenzionalmente
linsufficienza respiratoria si considera una condizione patologica limitata ad un problema
polmonare o della gabbia anche se in realt il malfunzionamento avviene a livello cellulare.

Il POLMONE per svolgere il ruolo fisiologico di scambio (la funzione principale quella di
scambiare O2 e CO2 con lambiente), che avviene a livello alveolare, necessario:

- Il controllo nervoso della funzione polmonare (in buona sostanza il

Nervo frenico): c un automatismo che sottende la contrazione ritmica del
diaframma; il polmone un organo elastico che si distende continuamente
permettendo lentrata e luscita di aria (processo che prende il nome di
ventilazione); alla contrazione ciclica del diaframma avviene lingresso di
0,5l di aria che, moltiplicati per la frequenza respiratoria (pari a 16 atti al
minuto circa) diventano 5-6 l al minuto di aria scambiata. Linspirazione un
processo attivo, mentre lespirazione un processo passivo legato al
rilasciamento dei muscoli inspiratori; il processo pu diventare attivo
mediaten la contrazione dei muscoli respiratori in particolari condizioni (es.
durante leloquio).

- Integrit della gabbia toracica, del parenchima e del mantica

toracopolmonare.

Di conseguenza, gi possibile delineare le due condizioni che determinano insufficienza

respiratoria:

- compromissione del mantice toracopolmonare;

- compromissione del parenchima polmonare;

Polmone come organo scambiatore di gas

La sede degli scambi lalveolo: lO2 nellaria ambiente , circa, il 21% della pressione
barometrica (750-760 mmHg) che corrisponde a 150 mmHg. LO2 raggiunge lalveolo e, nel
passaggio attraverso le vie aeree, trasformato in vapore acqueo (le vie aeree sono riscaldate
e umidificate): si perdono 50 mmHg e la PaO2 alveolare diventa 100 mmHg. Segue lo scambio
per diffusione passiva.

La CO2 fa il procedimento inverso: nel sangue venoso 46 mmHg mentre nellalveolo la CO 2

raggiunge un equilibrio a 40 mmHg. Il processo di diffusione passivo: la funzione basale
degli scambi a livello polmonare; qualsiasi malattia che comprometta la ventilazione, la
perfusione o la diffusione determina uninsuffficienza respiratoria (IR) di parenchima
Questo procedimento pu essere visto anche secondo questo schema: l arterializzazione del
sangue venoso per un processo di diffusione; il passaggio dall alveolo al capillare determina
un ulteriore diminuzione della pO2 (gi era diminuita di 50 mmHg dall alveolo al capillare )
perch la ventilazione non si attaglia perfettamente alla perfusione.

Di conseguenza si realizzano due gradienti importanti di pO2:

1) da 150 a 100 mmHg (aria ambiente aria alveolare)
2) da 100 a 90 mmHg (aria alveolare capillare)
Questa ulteriore perdita di 10 mmHg si tratta di un mismatching (fisiologico) ventilo-
perfusivo poich perch l aria pesa meno del sangue che per gravit va soprattutto alle
basi mentre laria va soprattutto agli apici. C anche il sangue refluo del circolo
coronarico che determina una piccola quota di shunt aggiuntivo.
 Da un punto di vista fisiopatologico: il fisiologico e ciclico contrarsi del diaframma (la
ventilazione) garantisce il mantenimento del primo gradiente; grazie alla continua ventilazione
il gradiente rimane tale e quale, se ci fosse un problema di ventilazione (es. la alterazione della
gabbia toracica, alterazione del controllo nervoso o un deficit muscolare non garantisse la
contrazione del diaframma) genererebbe una aumento del gradiente che manutenuto grazie
alla continua ventilazione. Viene introdotta aria in continuo dall ambiente esterno, il suo venir
meno porta ad un aumento di gradiente con insufficienza di mantice.

Il secondo gradiente dovuto ad un mismatching fisiologico: perfusione e ventilazione non si

accoppiano in modo perfetto; uninsufficienza di parenchima o di mantice pu essere attribuita
allaumento di uno dei due gradienti.

Riassumendo LO2 dallaria ambiente perde complessivamente 60 mmHg: le perdite sono

contenute grazie al continuo processo di ventilazione e perfusione.
Rappresentazione diagrammatica dell insufficienza respiratoria:

- Pump failure (insufficienza di mantice): la compromissione del mantice polmonare

impedisce il continuo ricambio daria a livello alveolare e quindi determina un aumento
del gradiente tra la pO2 inspirato e la pO2 alveolare
o Oltre all insufficienza ipossiemica ipercapnica: oltre alla somministrazione di
ossigeno occorre ventilare il paziente.
- Lung failure (insufficienza di parenchima): alterazione degli scambi tra la ventilazione
e perfusione
o C solo uninsufficienza ipossiemica: al paziente va somministrato ossigeno.
 Al cospetto di un paziente pneumopatico importante stabilire se presente uninsufficienza
respiratoria e differenziarla (insufficienza di mantice o di parenchima): ci possibile attraverso
unemogasanalisi (EGA); lEGA permette di calcolare i gradienti da un punto di vista tecnico e quindi
dimostrare il tipo di IR che si sta verificando.

Un altro modo di vedere il problema: O2 e CO2 devono attraversare il polmone e arrivare al muscolo.

Relazione tra produzione di CO2, ventilazione e pCO2

Il polmone, fondamentalmente, serve a smaltire CO2 e ad apportare O2 in continuo.

- Consumo a riposo: 300 ml di O2 consumati; con produzione di 250 ml di CO2 i
- All esercizio fisico, aumentano: un aumento di CO2 correlata con la ventilazione.
- Il grafico mostra come la ventilazione sia legata alla produzione di CO2:
o Per mantenere la CO2 di 40 mmHg (valore fisiologico a riposo) il polmone deve
ventilare da 4 a 8 l al minuto
o All aumento della produzione di CO2 ( es. attivit fisica) aumenta la ventilazione
per mantenere un livello CO2 fisso.
C un rapporto molto preciso tra ventilazione e CO 2 . (es. allintossicazione da barbiturici si
determina una IR perch c una compromissione del sistema di controllo nervoso; anche la febbre -
aumentata attivit metabolica si associa ad unaumentata ventilazione per garantire la CO2 in un range
fisiologico).

Escursione del torace durante la ventilazione:

- -Affinch avvengano gli scambi a livello alveolo-capillare necessario che il polmone si espanda
e si riduca di volume: la continua contrazione del diaframma determina un abbassamento di 3-4
cm espansione della gabbia toracica e penetrazione dellaria.
- - Tutte le malattie della gabbia toracica, dello spazio pleurico e del controllo nervoso,
compromettendo gli scambi, determinano uninsufficienza di mantice (ipossiemica e
ipercapnica).
Ricostruzione 3D del diaframma (a riposo in alto e contratto in basso)
Insufficienza ventilatoria (pump failure)
con ipoventilazione alveolare
Si tratta di una compromissione del mantice che determina un IR ipossiemica e ipercapnica
impossibilit del ricambio fisiologico dell aria (il gradiente di 50 mmHg aumenta in maniera
drammatica perch la CO2 non viene rimossa dall alveolo e l O2 non viene apportato)

L insufficienza ventilatoria (pump failure) pu essere dovuta a:

- Fatica muscolare (compromissione dei muscoli respiratori), soprattutto il diaframma
ma anche i muscoli intercostali:
o paralisi del diaframma, es. SLA che comporta una progressiva paralisi del
diaframma che impedisce una adeguata ventilazione;
o fatica del muscolo, come nell enfisema (sar trattato nelle prossime lezioni);
si tratta di una distruzione degli alveoli che determina una iperdistensione del
polmone che si dilata; gli alveoli hanno propriet elastiche importanti che
costituiscono una parte importante delle propriet elastiche dell organo. Esso
perde la capacit di ridursi di volume: l iperdistensione determina un
appiattimento del diaframma (legge di Starling) facendolo lavorare con fatica.
[la contrazione nel muscolo striato causata dal movimento biochimico di fibre
(isoforme di actina e miosina) in grado di scorrere le une sulle altre riducendo la
loro lunghezza complessiva; nel momento in cui esse si trovano pi distese sono
in grado di rispondere con una contrazione pi forte, essendo aumentato lo
spazio di scorrimento fra di esse.]
Nel paziente iperdisteso (con enfisema) il diaframma non mai completamente
rilassato e non potr mai determinare una forza adeguata: la distruzione del
parenchima comporta anche una alterazione della gabbia toracica e quindi del
mantice compromettendo quindi lefficienza del diaframma determinando l IR
ipossiemia e ipercapnia.

Rx torace di un paziente con enfisema: la lastra va vista in laterale. Si

evidenziano gli emidiaframmi appiattiti ed incurvati in senso opposto: viene
impedita un adeguata respirazione. Il blocco del diaframma ( es. pratico: fare le
scale dopo profonda ispirazione, a polmoni pieni per bloccar il diaframma, sar
 molto difficoltoso se non impossibile) determina una compromissione del
mantice polmonare che determina ipercapnia oltre ad ipossiemia visibile all EGA.
- Difetto gabbia toracica: pu es sere sede di malattia importanti
o Esempio di un soggetto con cifoscoliosi: una malattia della colonna vertebrale
che determina insufficienza respiratoria. Inizialmente una malattia di
competenza ortopedica che si complica con una grave insufficienza respiratoria
ipossiemica e ipercapnica
o L obesit altera e compromette l
escursione fisiologica della gabbia
toracica.
o L obesit di III grado (BMI > 40) si
caratterizza spesso con insufficienza
respiratoria. un impedimento
meccanico alla ventilazione: se
linsufficienza respiratorie grave
pu richiedere un supporto
meccanico.

- Depressione drive centrale

o Alcuni farmaci possono determinare una compromissione del controllo nervoso
(morfina, barbiturici, ci vale anche per soggetti in overdose): determina
insufficienza ipossiemica eipercapnica il paziente, oltre all ossigeno,
necessiter di essere adeguatamente ventilato

Insufficienza respiratoria (Lung failure) da alterati scambi gassosi

Pu dipendere da:
- Alterato rapporto ventilo-perfusivo:
o asma che broncospasmo: l arie penetra con difficolt,
o bronchite cronica: malattia fumo-correlata
o lo stesso enfisema : la distruzione del parenchima di fatto altera, riducendo, la
superficie di scambio;
o anche la polmonite: gli alveoli si riempiono di essudato non possono essere
ventilati
- Compromissione della perfusione: alterazione del circolo polmonare
o embolia polmonare: un coagulo ostruisce il circolo polmonare

L insufficienza soltanto ipossiemica: l O2 il gas che diffonde con pi difficolt ed difficile

che una malattia che alteri gli scambi (alterazione del parenchima) determini ipercapnia
richiesto solo l apporto di O2 (cannule nasali, ventimask ecc..).
Condizioni con basso rapporto ventilo-perfusivo per compromessa ventilazione:
 la condizione tipica della POLMONITE. C una basso rapporto ventilo-perfusivo: il sangue
passa dall alveolo ma non si ossigena perch completamente occupato da essudato: non
tutte le polmoniti determinano insufficienza respiratoria (IR); al cospetto di un paziente con
polmonite occorre determinare se presente l IR che comporta il supporto con O2.

Anche in caso di BRONCOSPASMO o ASMA ( contrazione fisiologica, con aumento del tono
bronchiale). Il tono bronchiale regola il tono della ventilazione: i pazienti asmatici hanno una
particolare irritabilit delle vie aeree (ad es. esposizione a sostanze, come allergeni). Una
contrazione del tono fisiologica all inalazione di sostanze tossiche ma una risposta eccessiva
determina un broncospasmo con IR di tipo ipossiemico.

Anche la BRONCHITE CRONICA (frequente nei fumatori) pu portare ad IR.

Insomma, tutte le malattia polmonari ed extra polmonari possono determinare IR.

Condizioni con elevato rapporto ventilo/perfusivo

Anche la compromissione del circolo polmonare pu determinare IR, in questo caso per elevato
rapporto ventilo-perfusivo.
La malattia tipica l EMBOLIA: il trombo, solitamente da trombosi venosa degli arti inferiori
(TVP), attraverso il circolo venoso raggiunge il cuore destro e attraverso l arteria polmonare
blocca il circolo determinano una riduzione della perfusione.
- L IR ipossiemica infatti, come gi detto pi volte, lO2 diffonde con pi difficolt
rispetto alla CO2 con una diffusibilit 20 volte maggiore. In realt le cose sono molto pi
complesse, ma il concetto questo.

Un altra causa di IR pu essere una COMPROMESSA DIFFUSIONE ALVEOLO-CAPILLARE:

Es. FIBROSI POLMONARE: caratterizzata da un inspessimento del collagene nella parete
alveolo-capillare che rende difficoltosi gli scambi soprattutto durante l esercizio fisico. L
aumento della frequenza cardiaca (FC) durante l attivit fisica comporta una diminuzione
del tempo di transito del globulo rosso che da 0,75 s si ridurrebbe ci sarebbe meno
tempo per permettere gli scambi gassosi (l O2 impiega 0,45 s a diffondere).

Insufficienza respiratoria (IR): definizione

una diagnosi strumentale: occorre eseguire un EGA (prelievo di sangue arterioso).
Linsufficienza respiratoria data da unalterazione della pressione parziale
dei gas nel sangue arterioso, in particolare da una PaO2 < 55-60 mmHg con o senza una PaCO2
> 45 mmHg

Valori normali ( indispensabile saperli, per qualunque medico):

- pO2 90 mmHg (si abbassa un po con l et). Sotto i 55-60 mmHg si parla di IR: solo
sotto questo valore occorre somministrare O2 perch sotto questa soglia inizia la
sofferenza del parenchima ( il paziente si presenta ansioso, in agitazione psicomotoria
per una sofferenza cerebrale). Oltre questo valore (pO2>60 mmHg) si parla di
ipossiemia ( un paziente che respira male, dispnoico ma non in IR non necessita di
ossigeno terapia )
o Un EGA necessario per dire che il paziente in IR.
- pCO2 35-45 mmHg
o Lipercapnia (pCO2>45 mmHg) di per s non ha molto significato, problematica
perch determina una del pH. Essendo la CO2 un gas volatile, un suo
 aumento determina un abbassamento del pH che compromette il buon
funzionamento cellulare soprattutto a livello cardiaco dove un acidosi espone il
cuore a pericolose aritmie (anche l alcalosi per la verit e quindi l ipocapnia). Il
range fisiologico del pH 7,38-7,42. Sotto a 7,35 occorre un supporto
ventilatorio: fase critica di acidosi, lintervento necessario in attesa che il
paziente sviluppi un aumento di bicarbonati tramite compenso renale, che
richiede giorni (mentre un ipercapnia, insorta in acuto, pu essere fatale).
o Lipocapnia (pCO2<35 mmHg): anche espressione di una iperventilazione.

La gas analisi fondamentale in un paziente con insufficienza respiratoria. La misura dei gas
ematici pu essere fatta in modo:
- invasivo: emogasanalisi (EGA) gold standard
- non invasivo, con:
o pulsiossimetria fornisce solo il valore della percentuale di emoglobina che
saturata di ossigeno, pu essere utile per monitorare il paziente.
o capnometria e capnografia,
o gasanalisi transcutantea (vengono posti elettrodi sulla cute per la misura dei
gas respiratori emessi: si ottengono valori che corrispondono alla CO2 e O2
emessi a livello della cute che deve essere scaldata a 40C)

Il canone aureo della misura dei gas ematici lEGA: si tratta di un prelievo di sangue arterioso
eseguito con una siringa eparizzata. un esame semplice tutti i medici devono saper fare ed
interpretare.
Ci sono tre punti di repere dove le arterie affiorano a livello sottocutaneo ed possibile percepire
il polso.
Arteria Radiale (immagine);
Arteria Brachiale (al gomito);
Arteria femorale (allinguine);

Fattori influenzanti lEGA

Alcuni fattori possono influenzare lEGA:
Posizione del paziente: la posizione ottimale quella in piedi, da sdraiati vi un
peggioramento degli scambi respiratori;
Altitudine: i valori sono riferiti al livello del mare dove la pressione barometrica
massima, salendo in quota la percentuale di O2 resta il 21% di una pressione barometrica
pi bassa (es. le popolazioni delle Ande, vivono in costante ipossemia e sviluppano una
serie di compensi soggetti poliglobulici)
Ossigenoterapia;
Ipertermia/ipotermia;
 Prossimit con i pasti.

Parametri emogasanalitici
Parametri misurati:
o pO2 (85-90 mmHg), dipende dalla pressione barometrica (es. giornate di brutto
tempo pressione barometrica bassa che abbassa un po i valori);
o pCO2 (35-45 mmHg);
o pH (7,38-7,42);
Parametri derivati:
o SaO2;
o HCO3- parametro importante: esprime l entit del compenso renale;
o Inoltre possibile calcolare, con formule specifiche, i vari gradienti tensivi di
ossigeno (aria ambiente/aria alveolare/capillare)

Riassumendo: stata considerata la fisiopatologia dell IR. La funzione principale del polmone
quella di garantire gli scambi gassosi. Questa funzione pu essere compromessa da:
o Malattie del polmone: ipossiemia
o Malattie della gabbia toracica: ipossiemia e ipercapnia
LEGA, in sintesi estrema, lindagine strumentale fondamentale per fare diagnosi di IR.

Insufficienza respiratoria: aspetti clinici

Al cospetto del paziente importante capire se ha o meno un IR: se ha una polmonite oltre
all antibiotico, lantipiretico e l antidolorifico (potrebbe avere un dolore toracico) occorre
somministrare ossigeno se in IR. Se un paziente in embolia polmonare occorre
somministrare eparina (trombolisi), anche morfina perch magari il paziente ha un dolore
toracico importante ma se in IR occorre somministrare ossigeno. Eseguire l EGA
indispensabile; uno strumento che la pu surrogare molto parzialmente il pulsiossimetro:
fornisce la FC e la saturazione ossi-emoglobina. Il valore soglia 90. Solitamente il parametro
98-99% (tutta l emoglobina saturata). Il cutoff di pO2 di 60 mmHg corrisponde ad una
saturazione di 90 (se il paziente satura meno di 90 significa che in condizioni di IR). La
saturazione non un parametro vitale, ma pu essere molto utile per avere unidea: se il
soggetto satura sotto i 92 occorre eseguire un EGA.
I parametri vitali sono frequenza respiratoria (FR), frequenza cardiaca (FC), pressione
arteriosa (PA) e temperatura. Sono da misurare sempre al letto del paziente.

Segni clinici generici di ipossiemie e ipercapnia:

alterazioni minime sono ben tollerate, il paziente si adatta.
- Dispnea: accentuata in caso di ipossiemia;
- Irrequietezza: segno di ipossiemia a livello centrale
- Confusione, letargia, cefalea, obnubilazione: legati pi ad ipercapnia (la
manifestazione ultima il coma ipercapnico)
Aspetti Clinici specifici di ipossiemia e ipercapnia
Segni di Ipossiemia Segni di Ipercapnia
Cianosi: un segno, legato ad una Tremori
ridotta saturazione ossi-emoglobinica Fascicolazioni: contrazioni muscolare
Irritabilit Cefalea
Irrequietezza Sonnolenza
Convulsioni Coma
Coma: ipossiemia grave acuta Papilledema
Tachicardia Sudorazione
Aritmie: l ipossiemia nuoce alla Tachicardia
conduzione elettrica

Sono segni molto sfumati: diventano evidenti se il paziente la sviluppa in acuto (il paziente
tollera molto meglio variazioni minime nel tempo, lipossiemia acuta un evento drammatico
subito avvertito). Lo sviluppo lento e il compenso renale permettono un adattamento.
I segni e sintomi, non escludono la necessit di eseguire un EGA: il solo esame, gold standard,
che permette di giungere alla diagnosi di IR che non clinica ma strumentale: ipossia e
ipercapnia.
IMAGING IN ONCOLOGIA POLMONARE

Quando si parla di oncologia toracica non si pu prescindere dall'approccio multimodale,

sostanzialmente non solo RX ma TAC, mezzo di contrasto, PET.
La risonanza magnetica pu essere aggiunta in alcuni casi molto selezionati come tumori che
infiltrano le strutture costituite prevalentemente da tessuti molli e quei tumori che infiltrano
regioni del mediastino nel quale la componente vascolare un p meno sviluppata (con il
mezzo di contrasto della tac dunque si vedono meno) come il mediastino posteriore.
La PET una metodica che evidenzia tessuti ad aumentato consumo di substrato, la maggior
parte dei tumori ha un elevato metabolismo per cui consumano tanto glucosio, ultimamente si
realizzato che diversi tipi di tumori come l'adenocarcinoma a crescita di tipo lipidico, che ha
un metabolismo non cos tanto accellerato rispetto ad un tessuto normale per cui con la PET
con glucosio non si vede molto, si usa un altro metabolita che la colina che ha una buona
accuratezza diagnostica per questo sottotipo di tumore.
Tutte queste modalit sono volte al management terapeutico, per il management facciamo
riferimento alla stadiazione e utilizziamo il TNM, quella di cui parliamo oggi la stadiazione
CTNM (tnm clinico quindi tutto quel tnm che viene fatto prima della resezione chirurgica o
comunque prima di qualsiasi assessment istologico).
Nel contesto del tumore polmonare i parametri sono:
- T = misure, coinvolgimento di strutture adiacenti al tumore
- N = stazioni linfonodali che drenano dal tumore centralmente e lateralmente
- M = evidenza di metastasi distanti

Si usa un metodo standardizzato perch in relazione a questo tipo di stratificazione ci si

aspettano dei tempi di sopravvivenza diversi, quindi questo tipo di classificazione ha un valore
prognostico e per il management (un tumore con un tnm basso potr essere trattato con un
tipo di chirurgia meno invasiva mentre altri tumori possono richiedere un tipo di chirurgia
molto pi invasiva che non sarebbe adeguata per un tumore di basso stadio)

A volte il tumore polmonare non singolo, non bisogna stupirsi se dopo che il paziente stato
operato per un tumore si manifesta un secondo tumore, non deve essere per forza una
metastasi ma pu essere un secondo primitivo e questo il caso dell'adenocarcinoma che in
base alla manifattura attuale del tabacco tende a dare un interessamento neoplastico a livello
del parenchima polmonare dell'epitelio pi diffuso rispetto a quello che si era abituati a vedere
in precedenza.

Questa la classificazione dei linfonodi, si nota la diversit dal punto di vista prognostico uno
stadio linfonodale rispetto ad un altro, partendo dal N0 che ha una buona sopravvivenza fino
ad N3 che ha la sopravvivenza peggiore.
Per quanto riguarda gli aggiornamenti nella classificazione (siamo alla settima edizione) se
prima una lesione satellite nello stesso lobulo veniva gi considerata come metastasi e quindi
ricadeva in un M1 attualmente le lesioni nello stesso lobo o in un altro lobo vengono ancora
considerate parte dello stesso processo neoplastico e quindi richiedono una certa quantit di
tempo per essere studiate e valutate in quanto tali.

Questa la combinazioe del tnm con i vari stadi, e quanto sia differente la sopravvivenza
anche tra lo stadio IA e IB poi la grossa differenza arriva dal IIA al IIB che la relazione tra
tumore in stadio precoce e stadio avanzato.

Nel momento in cui andiamo a valutare l'interessamento e quindi fare una valutazione con
valore prognostico e sul management del paziente quali sono le strutture essenziali alle quali
bisogna fare riferimento?
8. lesione parenchimale = primaria (valutare se singola o multipla sincrona) o
secondaria
9. linfagite carcinomatosa = sostanzialmente l'interessamento a livello del drenaggio
linfatico da parte di cellule neoplastiche quindi anche a livello interstiziale pu essere
rilevato da una TAC per un semplice inspessimento di un setto interlobulare con
specifiche caratteristiche (ad esempio deve essere granulare) poich nella loro fase
iniziale hanno un pattern di crescita piuttosto aspecifico perch i soggetti molto spesso
sono anche dei BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva ), avere interstiziopatie,
avere sarcoidosi.
10. pleura = nel momento in cui la pleura coinvolta anche per lesioni piccole (2 cm)
l'opzione terapeutica quasi sempre la pleurectomia che un tipo di scelta terapeutica
che viene effettuata come ultima opzione
11. vasi, vie aeree, ossa, linfonodi

Come abbiam visto l'altra volta, tutto quello che determina un aumento di densit nel
polmone, sulla lastra o meglio sulla TAC si vede come qualcosa di bianco; per la valutazione
neoplastica noi ci troviamo di fronte a delle lesioni tondeggianti che crescono in modo
accellerato rispetto a qualsiasi altro tessuto quindi da un core centrale sviluppano questa
crescita, e ne possiamo descrivere alcune caratteristiche:
densit = che quello che ci aiuta in ambito clinico radiologico (ad esempio
evidenziare quello che pu essere un adenocarcinoma lipidico da quello che non )
 margini = ci aiuta ad esempio nel caso di sarcoidosi perch i margini dei tumori sono
spesso spiculati mentre nella sarcoidosi hanno bordi netti o se sono irregolari non sono
spiculati ma danno quello che si chiama segno della galassia, una massa centrale tonda
con sfumature tutte intorno
localizzazione = per vari motivi, in primis il lobo perch nel caso di lobectomia ci sono
lobi che contribuiscono maggiormente alla reintegrazione funzionale
rapporto con le strutture adiacenti

Questa una lesione che si chiama cavitata

perch contiene dell'aria in questi spot neri;
due cose possono dare cavitazione: tumori
ad elevato metabolismo oppure processi
infiammatori; molto importante a livello
differenziale in prima battuta evidenziare i
segni che ci possono aiutare:
- spessore = se lo spessore della parete
della cavitazione maggiore di 4 mm la
possibilit che sia un cancro ascesso
rispetto ad una infiammazione aumenta
considerevolmente
enanchement e lobulazione di parete

Questo un altro caso di lesione

cavitata, il tumore principale quello
sulla sinistra, questa neoplasia
stenotizza l'arteria polmonare ed il
bronco per il lobo superiore dx, ci
troviamo di fronte ad un lobo
completamente addensato, in questo
caso difficile dire quanto sia tumore
o quanto non lo sia, per alcuni segni
ci aiutano (in questo caso ci aiuta
l'enanchement di parete) poich
intorno al tumore c' una sottilissima
linea bianca che sta ad indicare
enanchement e ci fa sospettare che in
realt fosse una colonnite post
ostruttiva; anche altre caratteristiche
morfologiche hanno aiutato ad esempio se l'ampio addensamento mantiene le strutture
geometriche ed anatomiche questo nella maggior parte dei casi un segno di benignit poich
ha un grado di distruzione e invasione del parenchima molto inferiore, nella maggior parte dei
casi, rispetto a quello della neoplasia.

In questa immagine c' un

addensamento con consolidazione, ci
sono degli spot neri che potrebbero
sembrare aria ma hanno una
morfologia particolare perch sono
allungati, queste non sono necrosi con
cavitazione ma bronchi che hanno un
decorso particolare (a vortice) segno
che viene definito "comet tail" perch
praticamente sono bronchi e vasi
distorti che partono dalla massa
(definita massa in quanto
addensamento parenchimale di
morfologia tondeggiante superiore a 3
cm) andando avanti con la descrizione
evidenziamo che una massa benigna
perch determinata da un processo
patologico pleurico che la torsione del
parenchima, il pattern a coda di cometa
infatti tipico dell'atelectasia rotonda dovuta ad
un'alterazione anatomica della pleura per
qualsiasi motivo e dunque non per forza
neoplastico.

In quest'immagine troviamo una massa con

caratteristiche particolari che sono
calcificazioni che possono essere di diverso
tipo, alcune possono avere un profilo che
suggerisca qualcosa di benigno come in
questo caso; queste sono calcificazioni dette
"a pop-corn" che sono tipiche dell'amartoma, in cui si pu andare a cercare anche componenti
adipose all'interno della massa e solitamente gli amartomi sono neoplasie benigne che non
progrediscono verso qualcosa di maligno.

Questo un follow up ( rispettivamente 2007/2008/2014) che evidenzia come la terapia

chirurgica debba essere il pi limitata possibile perch ad esempio in questo caso siamo in
presenza di un paziente fumatore in cui ritroviamo un nodulo subsolido che pu essere seguito
in modo relativamente tranquillo, qui non stato trattato perch aveva altri tumori e fino al
2011 la lesione era sempre la stessa; se in un paziente passibile di chirurgia avessi tolto tutto
un lobo e poi da fumatore si fa uno stoma cellulare ilare dall'altra parte e deve andare incontro
a pneumectomia questo diventa impossibile, viene impedito dunque l'approccio terapeutico
perch ha gi tolto un lobo per una neoplasia che aveva un potenziale maligno molto inferiore.
Questa un'analisi di kaplan meier nella quale ogni evento viene mostrato come uno shift della
linea, che calcola la probabilit stimata di malignit in mesi, in basso abbiamo i nodi subsolidi
dove dopo 60 mesi la probabilit al di sotto di un quarto; quelli che hanno una maggior
probabilit di diventare tumore sono quelli parzialmente solidi che sono i pi maligni seguiti dai
solidi e dai completamente subsolidi.
Neoplasie multifocali, un lipidico al lobo superiore di sinistra con altre primitive nel lobo
superiore di destra. Per quanto riguarda il TNM se l'altro primitivo nello stesso lobo T3
altrimenti un T4; quando diventa controlaterale viene gi definito come metastasi (M1a)

Inspessimenti settali nodulari, quando si

tratta di carcinomi lipidici viene
abbastanza rispettata l'anatomia del
lobulo secondario, il reperto evidenzia
l'inspessimento granulare che sta ad
indicare linfagite carcinomatosa. Altro
aspetto riguarda l'inspessimento della
parete di un bronco (anellino bianco a
dx) segnale che questa linfagite che
interessava i setti interlobulari
progredita centralmente a dare un
interessamento delle vie aeree.

Interessamento delle strutture anatomiche adiacenti: quando interessata la pleura

viscerale (facendo riferimento soltanto alle scissure non alla pleura che si appoggia sulla parete
toracica) ancora un T2 perch non c' interessamento della parete toracica e il tipo di
chirurgia pu essere tutto sommato pi conservativa; nel momento in cui viene interessata la
pleura mediastinica,grasso subpleurico e il pericardio si parla di T3 invasivo.

Nell'immagine abbiamo una

sezione assiale con massa nel
lobo superiore, all'interno della
massa si evidenziano diversi
toni di grigio dati
dall'interazione con il liquido di
contrasto probabilmente dovuta
ad una quota di necrosi.
Quando c' un interessamento
pericardico dal punto di vista
prognostico diventa un caso
peggiore perch si ha una
compromissione funzionale con
impossibilit di resezione.
Nel momento in cui la massa tocca e basta il vaso allora la parola passa al chirurgo in sala
operatoria nel decidere quanto il vaso sia interessato o meno, se la massa coinvolge in modo
circonferenziale pi di 180 gradi o pi di 3cm (definito in letteratura come ENCASEMENT) il
vaso allora anche in ambito radiologico ci si pu sbilanciare e dare una probabilit elevata di
invasione; se strutture arteriose , come ad esempio l'arteria polmonare o l'aorta discendente,
risultano distorte dalla massa allora la probabilit che la neoplasia abbia gi infiltrato la parete
molto vicina al 100% perch queste strutture vascolari sono molto dure da comprimere.

Interessamento delle vie aeree: dal punto di vista della stadiazione a parit di dimensione
del tumore il fatto che determino atelectasia (perdita di volume di un organo) o meno un
indice prognostico, se determinano atelectasia si ha un upstaging del tumore perch sia dal
punto di vista funzionale che chirurgico l'approccio cambia considerevolmente.

In questo reperto abbiamo una TAC con una atelectasia completa del lobo inferiore, in questo
caso si rileva anche la presenza di versamento pleurico che si pu pensare sia legato alla
neoplasia e quindi che necessita di essere indagato con una toracentesi e una valutazione
citologica del versamento.

Interessamento delle strutture ossee:

si pu ricorrere negli stadi pi avanzati alla risonanza magnetica che si preferisce nelle
neoplasie che hanno eroso l'osso (visibile in TAC) e possono aver interessato del tessuto molle
(ad esempio la radice nervosa se parliamo delle vertebre) altres non visibile in TAC.

Morfologia dei linfonodi

caratteristiche di malignit di un linfonodo in ambito oncologico
asse corto superiore ai 10 mm
deviazione morfologica (il rapporto asse corto-asse lungo superiore a 0.8, perch
tipicamente i linfonodi con rapporto inferiore sono pi probabilmente di origine reattiva
ossia conseguente ad infiammazione)
caratteristiche densitometriche = solitamente un linfonodo reattivo o ingrandito per
motivi di stasi vascolare ha un core lipidico, i linfonodi mediastatici hanno solitamente
un core solido o ,in fasi pi avanzate, necrotico con caratteristico enanchement definito
come "rim enanchement" perch la componente vitale quella periferica perch la
componente centrale ad elevato metabolismo quella che va anche incontro a necrosi
pi rapidamente per cui ha questo core necrotico
clustering (pacchetti linfonodali) linfonodi confluenti e coalescenti, sono indici
prognostici di interessamento neoplastico

Mezzo di contrasto
con la TAC la differenza di densit tra le varie strutture solide molto limitata, usiamo quindi
un mezzo di contrasto cos escludiamo i vasi dal resto delle strutture a densit solida
evidenziando molto meglio il linfonodo; ovviamente il paziente viene valutato anche in PET e la
PET pu confermare il problema, tenendo presente che la PET ha un limite di risoluzione
spaziale di 4mm
Quindi se alla domanda d'esame viene chiesta "stadiazione del tumore polmonare" essenziale
specificare oltre alla TAC l'utilizzo del mezzo di contrasto.

PET
la pet diventa importante per valutare l'approccio terapeutico, diventa molto importante per
evitare la chirurgia in quei pazienti che hanno uno stadio di patologia gi troppo avanzato e la
chirurgia non darebbe un miglioramento dell'outcome rispetto ad una chemio o ad una radio.
La pet consente di rilevare le metastasi nel 14% dei casi occulti in TAC, previene un quinto
delle chirurgie non necessarie.
Le limitazioni della PET sono:
- i falsi positivi per le dimensioni, l'istologia
- un esame che richiede tanto tempo quindi le lesioni vicino al cuore al diaframma sono
indagate in modo subottimale
- i linfonodi possono dare falsi positivi perche i linfonodi reattivi hanno un'aumentato uptake di
glucosio tanto quanto quelli neoplastici , stesso caso per i reperti infiammatori (se facciamo
una TAC e c' un addensamento che sembra un tumore il paziente non deve andare a PET
subito, deve farsi una terapia antibiotica dopo un mese e mezzo ripete la TAC e se il reperto
invariato PET subito, se il reperto in regressione si pu ipotizzare una lesione infiammatoria,
senza dimenticare che qualsiasi tumore ha anche una componente infiammatoria quindi la
riduzione di dimensioni deve essere cospicua, nell'ordine dei cm)
RICORDA : prima di un intervento bisogna sempre fare la PET
 23/04/2015
Malattie dellapparato respiratorio Fisiopatologia e Clinica dellInsufficienza Respiratoria
Prof. A. Chetta
S: Alessandro Corsi / C: Vittorio Gradellini

Fisiopatologia e Clinica dellinsufficienza respiratoria

laspetto pi importante della clinica dellapparato respiratorio: tutte le malattie dell

apparato respiratorio possono o meno indurre insufficienza respiratoria.
La funzione principale del polmone quella di scambiare gas e di mantenere O 2 e CO2 entro
limiti fisiologici. Questa funzione pu essere compromessa da alcune patologie, non soltanto
del parenchima ma anche della gabbia toracica. Un medico, di fronte ad una malattia dell
apparato respiratorio, deve capire se essa ha indotto o meno insufficienza respiratoria
compromettendo la funzione del sistema respiratorio ovvero scambiare gas. Si tratta di capire
se la malattia ha indotto una condizione di ipossiemia con o senza ipercapnia.

Come avvengono gli scambi respiratori e come possono essere compromessi

I gas respiratori (O2 e CO2) percorrono una strada complessa: dall ambiente esterno lO2 deve
raggiungere la cellula attraverso il circolo, la CO2 fa il processo opposto. Convenzionalmente l
insufficienza respiratoria si considera una condizione patologica limitata ad un problema
polmonare o della gabbia anche se in realt il malfunzionamento avviene a livello cellulare.

Il POLMONE per svolgere il ruolo fisiologico di scambio ( la funzione principale quella di

scambiare O2 e CO2 con lambiente), che avviene a livello alveolare, necessario:
- Il controllo nervoso della funzion e polmonare ( in buona sostanza il Nervo
frenico) : c un automatismo che sottende la contrazione ritmica del diaframma; il
polmone un organo elastico che si detende continuamente permettendo l entrata e l
uscita di aria (processo che prende i l nome di ventilazione); alla contrazione ciclica del
diaframma avviene l ingresso di 0,5l di aria che, moltiplicati per la frequenza
respiratoria (pari a 16 atti al minuto circa) diventano 5-6 l al minuto di aria scambiata.
Linspirazione un processo attivo, mentre lespirazione un processo passivo legato al
rilasciamento dei muscoli inspiratori; il processo pu diventare attivo mediante la
contrazione dei muscoli respiratori in particolari condizioni (es. durante l eloquio).
- Integrit della gabbia toracica, del parenchima e del mantice toracopolmonare

Di conseguenza, gi possibile delineare le due condizioni che determinano insufficienza

respiratoria:
- compromissione del mantice toracopolmonare;
- compromissione parenchima polmonare;

Polmone come organo scambiatore di gas

La sede degli scambi l alveolo: l O2 nell aria ambiente , circa, il 21% della pressione
barometrica (750-760 mmHg) che corrisponde a 150 mmHg. L O2 raggiunge lalveolo e, nel
passaggio attraverso le vie aere, trasformato in vapore acqueo (le vie aere sono riscaldate e
umidificate): si perdono 50 mmHg e la pO2 alveolare diventa 100 mmHg. Segue lo scambio per
diffusione passiva.
La CO2 fa il procedimento inverso: nel sangue venoso 46 mmHg mentre nell alveolo la CO2
raggiunge un equilibrio a 40 mmHg. Il processo di diffusione passivo: la funzione basale
degli scambi a livello polmonare; qualsiasi malattia che comprometta la ventilazione, la
perfusione o la diffusione determina un insufficienza respiratoria (IR) di parenchima.
Questo procedimento pu essere visto anche secondo questo schema: l arterializzazione del
sangue venoso per un processo di diffusione; il passaggio dall alveolo al capillare determina
un ulteriore diminuzione della pO2 (gi era diminuita di 50 mmHg dall alveolo al capillare )
perch la ventilazione non si attaglia perfettamente alla perfusione.

Di conseguenza si realizzano due gradienti importanti di pO2:

3) da 150 a 100 mmHg (aria ambiente aria alveolare)
4) da 100 a 90 mmHg (aria alveolare capillare)
Questa ulteriore perdita di 10 mmHg si tratta di un mismatching (fisiologico) ventilo-
perfusivo poich perch l aria pesa meno del sangue che per gravit va soprattutto alle
basi mentre laria va soprattutto agli apici. C anche il sangue refluo del circolo
coronarico che determina una piccola quota di shunt aggiuntivo.

Da un punto di vista fisiopatologico: il fisiologico e ciclico contrarsi del diaframma (la

ventilazione) garantisce il mantenimento del primo gradiente; grazie alla continua ventilazione
il gradiente rimane tale e quale, se ci fosse un problema di ventilazione (es. la alterazione della
gabbia toracica, alterazione del controllo nervoso o un deficit muscolare non garantisse la
contrazione del diaframma) genererebbe una aumento del gradiente che manutenuto grazie
alla continua ventilazione. Viene introdotta aria in continuo dall ambiente esterno, il suo venir
meno porta ad un aumento di gradiente con insufficienza di mantice.
Il secondo gradiente dovuto ad un mismatching fisiologico: perfusione e ventilazione non si
accoppiano in modo perfetto; un insufficienza di parenchima o di mantice pu essere attribuita
all aumento di uno dei due gradienti.

Riassumendo L O2 dall aria ambiente perde complessivamente 60 mmHg : le perdite sono

contenute grazie al continuo processo di ventilazione e perfusione.
Rappresentazione diagrammatica dell insufficienza respiratoria:

- Pump failure (insufficienza di mantice): la compromissione del mantice polmonare

impedisce il continuo ricambio daria a livello alveolare e quindi determina un aumento
del gradiente tra la pO2 inspirato e la pO2 alveolare
o Oltre all insufficienza ipossiemica ipercapnica: oltre alla somministrazione di
ossigeno occorre ventilare il paziente.
- Lung failure (insufficienza di parenchima): alterazione degli scambi tra la ventilazione
e perfusione
o C solo uninsufficienza ipossiemica: al paziente va somministrato ossigeno.

Al cospetto di un paziente pneumopatico importante stabilire se presente un insufficienza

respiratoria e differenziarla (insufficienza di mantice o di parenchima): ci possibile
attraverso unemogasanalisi (EGA); l EGA permette di calcolare i grad ienti da un punto di
vista tecnico e quindi dimostrare il tipo di IR che si sta verificando.

Un altro modo di vedere il problema: O2 e CO2 devono attraversare il polmone e arrivare al

muscolo.
 Relazione tra produzione di CO2, ventilazione e pCO2

Il polmone, fondamentalmente, serve a smaltire CO2 e ad apportare O2 in continuo.

- Consumo a riposo: 300 ml di O2 consumati; con produzione di 250 ml di CO2 i
- All esercizio fisico, aumentano: un aumento di CO2 correlata con la ventilazione.
- Il grafico mostra come la ventilazione sia legata alla produzione di CO2:
o Per mantenere la CO2 di 40 mmHg (valore fisiologico a riposo) il polmone deve
ventilare da 4 a 8 l al minuto
o All aumento della produzione di CO2 ( es. attivit fisica) aumenta la