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Lezione: Allergologia 5/3/2015 Argomento: introduzione all’allergologia Richiami ad immunologia Ipersensibilità tipo I Professore: assistente della professoressa Ridolo Sbobinatore: Marco Domenichini

ALLERGIA Il termine allergia è stato coniato intorno al 1906 per indicare uno stimolo che era nocivo per alcune persone ma che invece era innocuo per la maggior parte della popolazione. Attualmente il termine può essere definito come una iperattività guidata dal sistema immunitario verso una sostanza estranea eterologa che è innocua per i soggetti normali. Secondo la classificazione di Gell e Coombs le ipersensibilità sono suddivisibili in 4 tipologie. Prendiamo in esame l’IPERSENSIBILITÀ DI I TIPO O IMMEDIATA cosiddetta perché i segni e i sintomi compaiono dopo pochi minuti dal riconoscimento tra l’antigene e recettore.

Caratteristica di questo tipo di ipersensibilità è l’attivazione della risposta dei linfociti Th2 che attivano i linfociti B e portano alla conversione in plasmacellule produttrici di IgE. Questi anticorpi si legano ai mastociti che alla successiva esposizione allo stesso antigene comporta il rilascio di sostanze da parte dei mastociti che portano alla risposta immediata e una ritardata caratteristiche di questa ipersensibilità. La sensibilizzazione allergica consiste in una serie di eventi in cui l’antigene (allergene) è riconosciuto dalla cellula presentante l’antigene (CELLULA DENDRITICA) e dopo il riconoscimento, questa migra nel linfonodo e presenta l’antigene attraverso MHCII al linfocita che nel caso ci sia una reazione allergica diventa di tipo 2. Il Th2 attivato presenta 2 tipi di segnali al linfocita B:

Citochine prevalentemente IL4 e IL13

Interazione tra la molecola CD40 espressa dal linfocita B e il recettore CD40r espresso dai linfociti T Helper attivati. Grazie a questi 2 segnali il linfocita B switcha verso la produzione di IgE. Sensibilizzazione immediata. Le IgE entrano in circolo e si legano ai recettori ad alta affinità presenti sui mastociti (FcεRI). A questo punto i mastociti dei tessuti possono rincontrare l’allergene. Oltre a questi 2 segnali il linfocita Th2 attivato produce anche IL5 importante per la produzione di eosinofili nel midollo osseo che successivamente migreranno nel tessuto bersaglio provocando una reazione tardiva.

(immagine tratta da presentazione http://slideplayer.it/slide/926780/)

Le IgE sono normalmente prodotte dai linfociti B in bassa quantità. Sono gli anticorpi presenti nel siero in minore concentrazione (es. IgG 1000 mg/dl mentre IgE < 100 U/ml dove 1 U= 2,4 ng emivita breve intorno ai 2 giorni). Le IgE hanno la struttura tipica degli anticorpi con 2 catene leggere e 2 catene pesanti, hanno una regione variabile che lega l’antigene e una regione costante ed in particolare la regione CH3 della regione costante della catena pesante responsabile del legame con lo specifico recettore.

MASTOCITI

MASTOCITI Sono le cellule più importanti dal punto di vista delle manifestazioni cliniche dell’ipersensibilità

Sono le cellule più importanti dal punto di vista delle manifestazioni cliniche dell’ipersensibilità immediata. Sono prodotte nel midollo osseo in forma immatura e maturano solo una volta raggiunti i tessuti, nelle mucose intestinali, nei connettivi soprattutto intorno ai piccoli vasi e ai terminali nervosi. Le caratteristiche microscopiche più evidenti sono all’interno del citoplasma la presenza di granuli pieni di mediatori preformati e l’altra è che sono ricoperti da centinaia di migliaia di recettori per le IgE ad altissima affinità (FcεRI). Questa alta affinità permette ai recettori si assumere tutte le IgE prelevandole dal circolo e anche in una persona non allergica le IgE sono tutte presenti sopra i recettori dei mastociti. L’unica differenza che identifica la persona allergica da quella sana sarà il numero di IgE, nel senso che in un soggetto non allergico sulla membrana dei mastociti saranno presenti tante IgE che reagiscono per antigeni diversi mentre per il soggetto allergico saranno presenti molte IgE che reagiscono contro un antigene uguale generalmente innocuo. Il recettore è composto da 4 subunità:

1 catena α

1 catena β

2 catene ϒ

La catena α è responsabile del legame tra il recettore e la IgE. Le catene β e ϒ sono responsabili della trasduzione del segnale quando il recettore è attivato. I mastociti sono attivati quando abbiamo l’interazione tra le IgE legate sulla membrana e gli allergeni riconosciuti da queste. Si ha il cosiddetto fenomeno di crosslinking; quando 2 recettori vengono a contatto con gli allergeni si uniscono e dopo le fosforilazioni delle catene dei recettori si attiva e avviene la trasduzione del segnale all’interno della cellula. A seguito dell’attivazione dei recettori avvengono 3 attività principali:

Il mastocita degranula cioè tutti i granuli citoplasmatici si fondono con la membrana citoplasmatica e rilasciano all’esterno della cellula il loro contenuto. Il mediatore principale presente all’interno dei granuli è l’istamina che lega i recettori presenti ad esempio sulla muscolatura liscia dei vasi aumentando la costrizione del vaso e per questo motivo possiamo avere broncospasmo, tosse, starnuti e prurito.

Si mette a sintetizzare i mediatori chimici derivati dall’acido arachidonico come ad esempio le prostaglandine e i leucotrieni

Infine comincia a produrre citochine come IL1, IL4, IL5 che richiedono un po’ di tempo per essere trascritte dal DNA e sintetizzate. Importante è sapere che oltre a livello dei vasi sono presenti altri tipi di recettori istaminergici ad esempio a livello del SNC. Ciò spiega perché uno degli effetti collaterali che possono indurre gli antistaminici è la sonnolenza. Un altro mediatore importante oltre a quelli già citati soprattutto come nuovo bersaglio farmacologico contro le allergie è il PAF (fattore attivante le piastrine). Questo nome deriva dalla scoperta in quanto questa molecola aveva il potere di attivare e far aggregare le piastrine, in realtà successivamente si è dimostrato il suo ruolo centrale nelle reazioni allergiche. I recettori sono presenti a livello delle mucose, delle sottomucose e delle cellule

infiammatorie. Per esempio recettori per il PAF sono presenti a livello delle cavità nasali e sono responsabili in caso di rinite allergica dei sintomi tipici come il naso che si “chiude”. Il mastocita attivato rilascia l’istamina che è responsabile dei sintomi che accompagnano l’ipersensibilità di tipo I nei primi 30 minuti successivi al contatto con l’allergene, detta anche reazione di fase immediata, che comporta ad esempio a livello delle prime vie aeree broncocostrizione e quindi asma e l’aumento di permeabilità. Contemporaneamente comincia a produrre anche citochine che attivano i vasi sanguigni facendoli produrre più molecole di adesione e richiamano cellule infiammatorie come gli eosinofili e determinano la fase tardiva, dopo qualche ora, dell’ipersensibilità. Questo è ciò che accade a quelle persone che soffrono di asma professionale. Ad esempio i fornai allergici alle farine inalandole hanno una reazione immediata all’allergene prende il farmaco che calma i sintomi. A distanza di alcune ora alla sera ha un nuovo attacco allergico e deve riprendere il farmaco per alleviare nuovamente i sintomi.

EOSINOFILI

EOSINOFILI L’IL5 induce il midollo osseo a produrre più eosinofili. Questi vanno in circolo e successivamente

L’IL5 induce il midollo osseo a produrre più eosinofili. Questi vanno in circolo e successivamente sono richiamati nei tessuti infiammati. Se si fanno gli esami del sangue a soggetti allergici dopo pochi minuti dal primo attacco allergico si vede un aumento dell’eosinofilia plasmatica che velocemente tende a normalizzarsi e diminuire e invece è molto elevata nei tessuti. Questo perché è nei tessuti che agiscono. Per valutare l’eosinofilia di un soggetto occorre analizzare l’espettorato. Gli eosinofili contribuiscono al mantenimento dei sintomi allergici come il broncospasmo e l’asma, eczema, naso chiuso e trasformano l’infiammazione da acuta a cronica.

ALLERGENE

trasformano l’infiammazione da acuta a cronica. ALLERGENE È una proteina o una piccola molecola legata ad

È una proteina o una piccola molecola legata ad una proteina carrier, (es. acari polvere o pollini). Sono sostanze ubiquitarie che in persone non allergiche non producono alcun effetto. Le caratteristiche che devono avere gli antigeni per essere identificati come allergeni sono:

Basso peso molecolare

Molto solubili

Spesso sono molto glicosilate

La maggior parte sono enzimi

In pratica sono antigeni che provocano una risposta di tipo allergico. Quello che fa la differenza tra una risposta di tipo allergico da una di tipo non allergico è probabilmente l’interazione che ha l’antigene con il sistema immunitario innato cioè colui che per primo riconosce l’antigene. Nel caso in cui per esempio una persona inspiri streptococcus pneumoniae il sistema immunitario lo riconosce tramite ad esempio i recettori Toll like (TLR) e si attiva e produce interleuchine tipiche della risposta cellulo-mediata promuovendo l’attivazione di linfociti T Helper 1 con formazione di IL1,INFϒ che attivano neutrofili e macrofagi. Se invece l’antigene non attiva i TLR per varie ragioni si attiva una risposta Th2 che provoca la reazione di tipo allergico.

È quindi l’antigene che determina il tipo di risposta attivando le citochine che portano alla differenziazione dei linfociti a Th1 e Th17 che portano ad una risposta cellulo-mediata, Th2 che normalmente si attivano durante una risposta antiparassitaria extracellulare (es. infestazioni elmintiche) o Treg con ruolo immunosoppressore.

Si ha per cui uno sbilanciamento di citochine che sposta la risposta di tipo Th1 a Th2 e di

queste le più importanti sono le IL4, IL13 che stimolano i linfociti a diventare Th2 e IL5 che è fattore di sopravvivenza e proliferazione per gli eosinofili. La sintomatologia conseguente a questa cascata di attivazioni dipende dal tipo di contatto tra

l’organismo e l’allergene. Può avvenire per via endovenosa e in questo caso si avrà una reazione sistemica come l’anafilassi, per via respiratoria e in questo caso si avrà rinite allergica, asma.

EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE ALLERGICHE

Sono malattie molto comuni a nel mondo Occidentale e sono considerate come la terza causa

di malattia cronica. In Italia colpiscono 15 milioni di persone che corrisponde al 25% della

popolazione. Prendendo ad esempio il caso della rinite allergica si vede che il trend tra il 1970 e quello previsto nel 2030 la percentuale affetta da questa patologia supererà il 50% della popolazione nazionale totale e francamente questa previsione si sta delineando come veritiera in quanto oggi la popolazione affetta è circa il 40%. Le patologie allergiche colpiscono in modo diverso le diverse fasce di età (marcia allergica):

Nel bambino sotto i 3 anni predominano sostanzialmente l’allergia alimentare (food allergy) e l’eczema cioè la dermatite atopica

Dopo i 3 anni cominciano ad essere rilevanti anche le allergie respiratorie. Per cui verso i 5 anni la food allergy e l’eczema cominciano a declinare ed emergono allergie ai pollini.

Per le patologie allergiche sono importanti sia fattori di tipo genetico sia di tipo ambientale. Fattori genetici influenzano la possibilità di avere allergie:

Con nessun caso in famiglia, il figlio ha una probabilità di contrarre la patologia compresa tra il 5% e il 15%

In caso di un fratello atopico, ha una probabilità del 25%

Un genitore atopico tra il 10% e il 40%

2 genitori atopici tra il 40% e il 60%

2 genitori allergici con lo stesso sintomo rischio ancora più elevato

Gemelli omozigoti concordanza dell’80%

Gemelli eterozigoti bassa 20% Sono numerosi i geni identificati come predisponenti all’allergia:

1. GRUPPO 1 geni legati al riconoscimento e alla presentazione dell’antigene dalla cellula APC al linfocita T

2. GRUPPO 2 geni che codificano per le proteine legate alla risposta di tipo Th2 (IL4, IL5, PH3 fattore di trascrizione tipico della risposta Th2)

3. GRUPPO3 geni che codificano per proteine prodotte tipicamente dall’epitelio che

partecipa direttamente nei meccanismi di amplificazione della risposta allergica I fattori genetici però da soli non sono sufficienti a giustificare la risposta allergica. Analizzando infatti 2 gemelli omozigoti, che hanno lo stesso patrimonio genico, osserviamo che la probabilità di sviluppare la reazione allergica non è del 100%. Oltre ai geni infatti intervengono anche fattori ambientali. Questi hanno fatto sì che nel giro di pochi anni siano fortemente aumentati i casi di allergie all’interno della popolazione Occidentale. Dall’osservazione di questo fenomeno è nata la cosiddetta ipotesi igienica, cioè un cambiamento dell’ambiente microbico con cui entriamo in contatto nella prima infanzia. Ad esempio con l’uso dei vaccini è diminuita l’incidenza delle malattie infettive, un miglioramento delle condizioni igieniche e sanitarie, i maggiori controlli sugli alimenti, l’aumento dell’uso di antibiotici hanno fatto pendere la “bilancia, che prima pendeva verso una risposta di tipo Th1, verso una risposta di tipo Th2. Questa ipotesi sembra essere confermata dall’esperimento chiamato maturale. I bambini cresciuti in campagna nelle fattorie venendo a contatto precocemente con animali e ambienti meno puliti, sviluppano meno facilmente allergie rispetto ai bambini cresciuti in città.

Questo potrebbe essere legato anche ad alcuni fenomeni di epigenetica. Infatti alcuni geni come per esempio il polimorfismo del Toll like receptor 2, proteggono dall’asma solo nei bambini cresciuti nelle fattorie; nei bambini cresciuti invece in città non hanno nessun effetto (caso Finlandia-Russia). Altri fattori che influiscono sullo sviluppo delle allergie sono l’inquinamento ambientale (caso dello studio in California + inquinamento + allergie come asma, perché il particolato ha effetto infiammatorio sulle mucose). Altro effetto è il surriscaldamento globale ha allungato il periodo e la durata delle stagioni polliniche.

FATTORI PROTETTIVI Possibili fattori protettivi che prevengono lo sviluppo delle allergie sono il contatto precoce con gli animali, esposizione a endotossine e dieta ricca di Ω3 e antiossidanti

Data: 19-03-15 Materia: Allergologia (Malattie dell’app respiratorio) Argomenti: Rinite e asma allergici; allergeni Docente: Prof.ssa Ridolo Sbobinatore: Eleonora Rodighiero Abbiamo fatto la parte introduttiva del corso relativa alla fisiopatologia delle malattie allergiche, l’introduzione delle diversità e abbiamo trattato i diversi tipi di manifestazioni delle malattie allergiche. Continuiamo sulla strada del mio collega e parliamo delle principali patologie relative all’apparato respiratorio di tipo allergico e quindi la rinite e l’asma allergico. La rinite allergica sembra una patologia molto banale ma purtroppo affligge in Italia 1

persona su 5 ed è al centro di una serie di altri disturbi che hanno ripercussioni il paziente il quale è poco produttivo sul lavoro e ciò aumenta l’estensione dal lavoro.

sul lavoro e ciò aumenta l’estensione dal lavoro. La rinite allergica è aumentata nel tempo. Questi

La rinite allergica è aumentata nel tempo. Questi grafici sono un po’ vecchi ma fanno vedere come ogni anno si abbia un aumento del 3% se non del 5%, quindi questo tipo di patologia è in forte espansione. E’ una patologia vecchissima, nel primo riferimento bibliografico si parlava

di febbre da fieno. Si ha accumulo di secrezione a livello dei seni nasali e paranasali. Nel

mondo ci sono più di 500 milioni di persone che ne soffrono e la prevalenza è in aumento, inoltre il danno economico è molto elevato. I dati italiani sono più o meno sono in linea, dal 17% al 30%, in Europa il dato medio è del 25%.Tra le cause di assenteismo negli Stati Uniti la rinite allergica è addirittura prima di altre patologie importanti come ad esempio il diabete e l’asma; il soggetto è disturbato, rende male, si sente poco produttivo e quindi non va a lavorare oppure lavora male.

Di tutte le riniti che abbiamo, quelle che vediamo noi medici sono nel 60% dei casi delle

sintomatologie severe che durano da più settimane e che impattano sulla qualità di vita del malato. Purtroppo per noi, infatti, per valutare la rinite allergica si va dal farmacista e quindi si

hanno una serie di eventi peggiorativi perché chiaramente diventa più grave nel momento che

uno lo va a curare.

I pazienti riferiscono che:

hanno fastidio a stare in relazione con altre persone

dormono male

fanno fatica a concentrarsi

l’impatto sulla qualità di vita è importante

Se chiedete al paziente chi ha fatto la diagnosi di rinite allergica rispondono prevalentemente che se la sono fatta da soli. A seconda delle diverse gravità della rinite, persistente o meno, nel 32% dei casi non emerge. Quando il malato va a farsi vedere dallo specialista? Quando non ne può più, ovvero dopo aver provato tutto quello che gli ha proposto il farmacista, o comunque quello che trovava per casa. Quando è proprio intollerante va a fare la visita allergologica. Si ha quindi un ritardo di diagnosi perché con l’automedicazione si perde molto tempo, quando invece per sintomi come la cefalea molto spesso si ricorre allo specialista anche in maniera non congrua ed in tempi più brevi. Abbiamo valutato diverse popolazioni; dal 5 al 50 % della popolazione presenta un impatto forte sulla qualità della vita, a diversi livelli. In un altro lavoro, invece, è valutata la resa a scuola e i soggetti con rinite sono più scarsi soprattutto in materie più impegnative (ad esempio scienze e matematica). Oltre al discorso dell’impatto sull’assenteismo, la riduzione della resa del soggetto è problematica. Il soggetto può non essere assenteista ma presenteista, cioè pur stando sul luogo di lavoro non produce perché è in uno stato di malessere mentale. Un po’ è dovuto al problema della terapia; certi antistaminici infatti stordiscono mentre altri sono più tollerati, quindi chiaramente anche la scelta della terapia è importante.

In questa slide vedete il concetto della rinite allergica al centro di una serie di

In questa slide vedete il concetto della rinite allergica al centro di una serie di problematiche più importanti come ad esempio l’asma oppure ancora più gravi. Un lavoro del New England recentissimo, praticamente del mese scorso, fa tabelle molto belle con tutte le tappe della rinite allergica, partendo ovviamente dalla fase di sensibilizzazione, la presentazione dell’antigene. L’attacco della mastcellula al ponte delle igE fa degranulare la mastcellula e produce una serie di mediatori tra cui istamina, paf, citochine e molecole di adesione che sono molto importanti per il mantenimento della flogosi. Riferisco sempre l’importanza delle molecole di adesione perché ad esempio sono importanti in un soggetto affetto da virus respiratorio. Il soggetto con rinite allergica presenta una flogosi importante a livello delle vie aeree che non è spenta perché magari l’allergene a cui è sensibilizzato è presente quotidianamente nell’ambiente che frequenta. Il soggetto ha tutte le molecole di adesione esposte e più facilmente soffre anche di rinite virale. Il rapporto tra rinite virale e rinite allergica è un circolo vizioso. I sintomi principali della rinite allergica sono:

edema,

vasodilatazione

produzione di muco

starnuti frequenti,

senso di occlusione legato alla vasodilatazione

prurito frequente e ripetuto.

Dovete sempre pensare la rinite allergica collegata ad una malattia allergica che non fa riferimento solo al naso ma in realtà la flogosi coinvolge le vie respiratorie nella loro globalità. Questo concetto è stato rispolverato da due italiani di Genova che ne hanno fatto un cavallo di battaglia (in realtà era già stato introdotto anni prima). La rinite allergica e l’asma sono due aspetti clinici dello stessa disordine immunologico, quindi non potete pensare l’asma senza la rinite allergica, o la rinite allergica senza l’asma. Il soggetto con la rinite deve essere valutato per l’asma, e il soggetto con l’asma deve essere valutato per la rinite. Bisogna sempre guardare e curare il naso altrimenti non riuscirete mai a fare una buona terapia e ad avere un buon controllo della malattia. Il naso e i bronchi non sono legati solo dal fatto che la flogosi sia lo stesso tipo di flogosi che coinvolge le vie respiratorie ma anche da altre cose. Esistono riflessi tra naso e bronchi, per cui se il naso è chiuso avete iperattività bronchiale o comunque broncospasmo. Oltre a questo, se avete flogosi anche non allergica a livello delle prime vie aeree, l’aria che respirate a bocca aperta sarà fredda, in quanto non riscaldata, e andrà a peggiorare l’iperattività bronchiale.

Infine qualsiasi sia il tipo di flogosi che avete a livello nasale (allergica o non

Infine qualsiasi sia il tipo di flogosi che avete a livello nasale (allergica o non allergica) di notte ci sarà scolo tra le prime vie respiratorie che raggiunge la faringe fino ai bronchi; si creerà un accumulo di materiale infiammatorio (nasal drip) che andrà a creare un infiammazione locale a livello dei bronchi. Se un soggetto ha il naso chiuso per allergia o non allergia è più a rischio di avere una crisi d’asma; bisogna sempre partire da questo concetto di globalità delle vie

respiratorie.

linee guida della rinite allergica. Le linee guide per l’asma e per la rinite allergica sono

molto chiare, in parte in italiano, se volete un riferimento attendibile per condurre il vostro studio su questa materia sono perfette e non avete bisogna di nulla di più. Per quanto riguarda rinite ed asma le scaricate e cominciate a leggerle.

planet/pubblicazioni//ea9241e16ceaaa72ea51fd3830acc31a.pdf Questo è il link per trovare le slide). Le linee guida si chiamano ARIA (allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), l’impatto della rinite sull’asma, proprio perché sono le prime linee guida che hanno recepito l’importanza del rapporto tra asma e bronchi. La rinite sembra un disturbo banale ma impatta molto sulla qualità di vita. Le linee guida sono internazionali, ma per ogni paese ci sono un gruppo di esperti che si riuniscono e decidono quali sono le linee guida per diagnostica e terapia. Il prof Marangio è nel gruppo dell’asma le cui linee guida si chiamano GINA (Globally Initiative for Asthma), mentre io sono in quella della rinite allergica da circa 10 anni. Parma è quindi abbastanza rappresentata. I dati che fanno emergere l’associazione tra rinite e asma sono dati epidemiologici, Nei pazienti con asma il 70-80% soffre di rinite quindi negli asmatici la presenza di rinite è altissima sia che sia allergica o non allergica. Nei soggetti con rinite l’asma è presente fino al 40-50% dei casi. Nei soggetti con asma nel 40-50% può essere presente sinusiti. Abbiamo studiato questa correlazione e abbiamo visto che se andiamo a stimolare un soggetto con rinite che non ha l’asma, e gli facciamo respirare l’allergene gli viene broncospasmo. Esiste anche il contrario, se fate stimolazione challenge del bronco, succede che stimolando segmentalmente il bronco si ha aumento dei sintomi e della flogosi a livello nasale. Abbiamo il dato epidemiologico, il dato flogistico dello stesso tipo e il dato del challenge, per cui questa correlazione è fondata. Non si può parlare di rinite allergica o di asma allergico ma si parla di allergie delle vie respiratore e nel 50% casi il tutto è correlato. Ovviamente i fattori scatenanti sono più o meno gli stessi, abbiamo però diversi tipi di allergeni anche a seconda della loro forma che possono fermarsi in diversi punti delle vie respiratorie. Abitualmente quando voi pensate agli allergeni pensate agli allergeni dell’ambiente esterno (outdoor) e di quelli dell’ambiente interno (indoor). Mettete sempre ovviamente i pollini, gli

Questi concetti sono stati molto utili perché li abbiamo utilizzati nelle

alberi e l’erba come allergeni dell’ambiente esterno, e regolarmente mettete le muffe come allergeni dell’ambiente interno, in realtà non è cosi; per lo più le muffe sono allergeni dell’ambiente esterno che poi colonizzano l’ambiente’interno quando trovano umidità. Diciamo comunque che vengono considerati allergeni dell’ambiente esterno;

le muffe

le spore

il polline

Tra gli allergeni dell’ambiente interno ci sono gli acari della polvere,gli epiteli di animali (come

cane e gatto), e poi certi allergeni come lo scarafaggio che sono molto importanti, dove ci sono condizioni di pulizia precarie. Negli stati uniti c’è più allergia da scarafaggio che all’acaro della polvere. Trovare un’allergia allo scarafaggio a Parma è molto dura, però chi ce l’ha vive in condizioni difficili ed è un allergene molto difficile da eliminare perché è legato al corpo dell’animale. Gli allergeni che ci interessano sono quelli europei e infondo a questi c’è lo scarafaggio.Tra gli allergeni dell’ambiente interno troviamo;

Acari della polvere

Epiteli di animali

Scarafaggio

Fra i pollini i più comuni ci sono quelli delle graminacee, legati alla primavera, quelli degli alberi come la betulla, il cipresso, l’ulivo, il platano, e anche le altre erbe come l’abrosia, l’artemisia e infine la parietaria. Bisogna ricordarsi che non tutti gli allergeni hanno le stesse dimensioni. Ci sono allergeni come il polline del cipresso e delle graminacee che è grande e si ferma nel naso. Oppure alcuni piccolissimi come quelli di parietaria o come l’allergene degli acari della polvere che vengono inalati a livello delle vie respiratorie più periferiche causando crisi d’asma più improvvise e molto più severe. Di solito il soggetto allergico alle graminacee si cura male nel naso e quando peggiora la sintomatologia viene la crisi d asma. Quando c’è una bellissima giornata di sole poi c’è un temporale, il polline di parietaria si spacca, viene fuori un’alta quantità di allergene, il soggetto allergico lo inala fino a raggiungere le vie respiratorie periferiche e va in crisi addirittura da rianimazione.La dimensione del polline è quindi molto importante, non tutti i pollini sono uguali. La reazione al polline di graminacee è al 70% più complessa legata ad una flogosi a livello nasale maturata. Se siete allergici alla graminacee dovete curare il naso per evitare l’asma o non potete curare l’asma senza guardare il naso. Gli allergeni sono tanti, hanno la possibilità di raggiungere diversi livelli; non sono solo definiti outdoor o indoor ma vengono divisi a seconda del modo in cui vengono a contatto con il nostro organismo. Esistono allergeni:

da contatto,

da ingestione (es farmaci)

da inalazione (es il polline, l’acaro della polvere, le muffe, gli epiteli di animali)

Ce ne sono alcuni che danno allergia sia per inalazione che per contatto. Ce ne sono altri, come la soia, che può dare un’allergia alimentare o un quadro di tipo inalatorio. Non è detto quindi che un allergene dia reazioni solo in una maniera al nostro organismo. Torniamo ai nostri pollini, per quanto riguarda i sintomi della rinite allergica la polinosi è sempre stata prevalente. Negli anni abbiamo cercato di costituire il calendario pollinico per aiutare i pazienti affinché si spostino quando sta per arrivare la stagione del polline o si possano preparare con delle terapie preventive all’arrivo dei pollini. Diciamo che è una cosa ormai preistorica; la disciplina che si occupa di queste cose è l’ allerbiologia (il presidente della società italiana di allerbiologia è un biologo di questo dipartimento e di Parma). Esistono tre tipi di calendari pollinici e noi a Parma facciamo la valutazione dei pollini, delle muffe, dei venti, e tutto quello che gira intorno all’impatto dei pollini relativamente ai fenomeni dei cambiamenti climatici. I calendari pollinici vengono costruiti e devono servire a voi allergici per fare previsione; ormai con la possibilità che avete con le app e i siti internet siete in grado di vedere come va la stagione pollinica e quindi potete cercare di evitare di avere sintomi gravi valutando l’andamento del polline. Vengono fatte anche le previsioni in base al picco della stagione precedente. 4. Graminacee Da noi il picco è il 15 aprile, avviene prima nel centro Italia, quindi di solito a Roma si

ha ad inizio aprile. In montagna è più tardivo, quindi un allergico alle graminacee che va in montagna in luglio starà male.

5.

Betullacee La polinosi prevalente da noi è quella da betullacee. Le betulle qui non esistevano, poi sono state piantate in molti giardini, e sono cresciute dappertutto riempiendoci di questo polline che è molto importante perché si trascina dietro anche un’allergia alimentare. Ci va a sensibilizzare per questa proteina che è presente anche in cellule vegetali, ad esempio nella mela e nella pera, per cui ci ha creato grossi problemi anche da questo punto di vista. Il picco della betulla in pianura padana più o meno parte 15 giorni prima delle graminacee. Nel 80% dei casi l’allergico è polisensibile, quindi presenta più allergie, di solito comincia a provare fastidio da marzo e va avanti fino a giugno.

6.

Parietaria Tipica del sud Italia, ha bisogno di un clima caldo, è un erbaccia che si attacca ai muretti, e spacca il cemento. Qui ce n’è molto poca, di solito è presente in regioni come la sicilia per 11 mesi all’anno, quindi il calendario pollinico varia molto da zona a zona. Uno soggetto sensibilizzato da noi non ha disturbi, se va al mare sta male. Un soggetto proveniente dalla sicilia qui si desensibilizza o sente sintomi attenuati. Le zone più vicine a Parma dove c’è questo polline sono la zona dei laghi Mantova o del lago di Garda.

7.

Nocciolo

8.

Cipresso Sta devastando l’Italia, c’è nella prima parte dell’anno. Impollina nelle giornate invernali calde e ventose, quando voi non vi aspettereste il polline. Purtroppo sono stati utilizzati molto dal punto di vista ambientale per fare le siepi dietro i cancelli o per oscurare perché il tasso è una pianta molto fitta e resistente, c’è stato un sopraimpiego. I soggetti allergici non cominciano in marzo ma in gennaio e febbraio, con un raffreddore che può sembrare influenza ma che non porta febbre, e bruciore agli occhi.

9.

Mimosa

10.

Olivo

Discorso che vale prevalentemente al sud Italia e in toscana. Non è assolutamente l’allergene più rilevante. Ci sono regioni tra cui toscana e liguria in cui ad aprile e in giugno siamo pieni di polline. Impollinano d’estate inaugurando la stagione pollinica. Mese dopo mese costruiamo queste mappe che possono servire per cercare di arginare i disturbi prima che diventino severi e fortemente impattanti. Ora c’è la possibilità di vedere il calendario aggiornato sia sul sito Arpa, ma anche le aziende farmaceutiche propongono delle app per le persone allergiche e vi permettono di curarvi meglio. Il soggetto tipico italiano sta male perché è sensibilizzato a più pollini, quindi principalmente alla betulla, all’ambrosia, alle graminacee. Un problema che può sembrare di pochi mesi (maggio e giugno) sempre più va da febbraio a ottobre, quindi un disturbo che oltre ad essere severo diventa anche persistente. Ci sono allergeni comuni che presentano una forma di ipersensibilizzazione iniziale; nel bambino soprattutto allergeni alimentari come latte e uovo, subito dopo emerge la sensibilizzazione nei confronti degli acari della polvere.

Acari della polvere Sono dermatofagoidi (dal greco significa che mangiano la pelle e i capelli), quindi si cibano dei nostri derivati e stanno dove ne lasciamo di più quindi nel letto, nel cuscino, nel divano. Ovviamente sono presenti anche dove li lasciano gli animali quindi in una casa con gli animali aumenta la presenza dell’acaro. L’acaro è microscopico, voi non lo vedete ad occhio nudo, sta molto bene dove è alta l’umidità quindi in pianura padana ma anche in una regione particolare come la sardegna che è centro europeo per lo studio dell’acaro. È una regione studiata dove sono quasi tutti sensibilizzati. Ci sono due centri di approfondimento sull’allergia all’acaro, è

asmogeno perché è molto piccolo e questa allergia ha un forte impatto economico sulla

regione.

l’ambiente perfetto si ha quando si accendono i termosifoni, quindi la temperatura ideale è quella di un appartamento riscaldato, in una stagione umida (da ottobre a marzo). L’acaro c’è

sempre ma in questa stagione prolifera di più, e in più sta bene all’umido perché si gratta la cuticola. Sopra i 1000 metri non c è acaro, per cui una casa può essere la più umida del mondo

ma se si trova in montagna l’acaro non c’è.

presente invece al mare; la casa peggiore è quella che viene riaperta a Pasqua al mare senza

essere stata pulita a fondo, perché d’inverno con il primo caldo gli acari si sono ripresi, e hanno

iniziato a proliferare vivacemente.

in Italia non ce ne sono molti ma in Inghilterra ad esempio la moquette è molto usata e non si

riesce a pulire perché gli acari si attaccano (tappeti, moquette).

Le fonti di allergia sono prevalentemente le feci degli acari.

Insieme agli acari maggiori ci sono gli acari minori, uguali al 75%. Se uno è allergico all’acaro non va a lavorare dove c’è un acaro minore, ad esempio in un prosciuttificio o salumificio. A Parma questi disturbi sono all’ordine del giorno, è gente sensibilizzata all’acaro che viene impiegata in questi stabilimenti dove ci sono specie di acari legati al formaggio, ai salumi, ad alcuni ai cereali. Chi è allergico all’acaro deve cercare, se può, di non trovare un lavoro dove sia a contatto con questi acari minori. Acaro Siro (croste di formaggio, farine, e cereali) Lepidoglyphus destructor (salumi, fieno, cereali) Tyrophagus putrescentiae (prosciutti, formaggi, grano, farina) Abbiamo fatto degli studi interessanti nei prosciuttifici con la medicina del lavoro di Parma per vedere quante persone avessero allergia sul lavoro. Erano già tutti soggetti allergici prima di trovare quel lavoro, gente che non doveva cercare questo lavoro e poi aveva l’asma professionale. Per cercare di eliminare gli acari la cosa più importante da fare è disturbare il loro ciclo vitale, quindi chiudere i termosifoni di notte, non sbattere il letto al mattino (il letto dell’allergico va sempre lasciato arieggiare e possibilmente messo al sole perché con sole acaro muore). Per togliere l’acaro da un peluche lo lavate al alte temperature, lo congelate, messo in frigo per lo stress della temperatura, l’acaro muore. Il materiale antiacaro praticamente non esiste, si ha un materiale a cui l’acaro attacca di meno. Diciamo il più sicuro è il pile, preso e lavato è quello dove l’acaro si trattiene di meno. Una persona non deve togliere il materasso di lana e mettere quello di lattice perché è più sano; infatti sul lenzuolo e dove c’è la persona l’acaro si riforma, bisogna solo cercare di tenere ben pulito. Le norme adottate antiacaro vanno adottate tutte, e tra tutte ci sono il coprimaterasso, il copricuscino, non pulire con la scopa ma semplicemente con lo straccio, usare l’aspirapolvere non con sacchetto ma con filtro ad acqua.

Vive bene dove c è caldo;

È molto

Prolifera anche in ambienti con moquette;

è caldo; È molto Prolifera anche in ambienti con moquette; Vi segnalo anche una revisione di

Vi segnalo anche una revisione di mio collega di Manchester che ha fatto la Cochrane. La

Cochrane è un istituto che fa metanalisi, vuol dire che a persone di un certo calibro viene richiesto di unire dati di tutti gli studi e vengono fatte delle domande, in questo caso la domanda era “sono utili queste procedure per eliminare l’acaro?”. Il collega di Manchester ha fatto la Cochrane sulle misure ambientali dell’acaro e dice che sono valide solo se seguite tutte! Se decidi di prendere queste misure per l’abbattimento

ambientale dell’acaro devi usarle tutte, solo il copricuscino o il coprimaterasso non fanno alcuna differenza e non portano nessun beneficio clinico. Se voi pensate di affrontarlo si affronta in questo modo, peggio che peggio è affrontarlo con l’acaricida che è un insetticida uguale agli tutti altri, esattamente la stessa cosa usata contro gli scarafaggi. Viene vuotata una bottiglia in una camera dove il soggetto allergico deve andare a dormire,sperando che si abbatta miracolosamente la concentrazione dell’acaro. Si impregnano tutte le pareti, i muri lo rilasciano e si crea un effetto tossico che può portare ad una crisi d’asma; l’acaricida quindi non viene consigliato mai.

È molto importante la sensibilizzazione allergica agli acari?Molto nei bambini dal 70% al

80%ma è presente anche negli adulti al 40%. Diciamo che per quanto riguarda i pollini abbiamo una di polisensibilizzazione, abbiamo invece più frequentemente persone positive per l’acaro della polvere che può essere presente come forma

di monosensibilizzazione. Il ritmo biologico più frequente va dai mesi di ottobre a febbraio.

MICOFITI Allergia dovuta ad una ribalta negli ultimi mesi a causa delle alluvioni, cioè dei cambiamenti climatici. Io sono un esperta di malattie dovute al cambiamento ambientale globale. I micofiti sono problematici in tutti i paesi del mondo. Adesso sono un problema anche da noi perché dall’esterno colonizzano l’interno e non fanno danni solo per sensibilizzazione, cioè nelle forme allergiche, ma hanno una forma di tossicità anche per epiteli delle vie respiratorie, per cui sono davvero dannosi. Non fanno male solo all’allergico alle muffe ma uno allergico alle graminacee

con una casa infestata dai micofiti, a causa di questa tossicità, peggiora l’iperattività bronchiale

e ciò sarà causa di broncospasmo.

I più importanti sono; Alternaria alternata Asorgillus fumigatus Cladosporium herbarum Sono tutte cose che dall’esterno entrano all’interno. L’Alternaria è quella muffa che se lasciate fuori le cassette di pomodoro, dopo 4 giorni si riempiono di macchioline nere. E’ presente sulla frutta, sul pomodoro, quindi negli ortaggi non raccolti, nelle serre, nei sottoboschi. Nel mese di ottobre quando la terra viene dissodata si liberano nell’aria come i pollini. La stagione preferita è l’autunno ma se si attaccano in una casa dove c’è umidità sono presenti tutto lanno. Un’altra cosa purtroppo che vi dico è che l’aumento degli intonaci biologici ha fatto si che dove ci sono intonaci senza materie sintetiche la muffa prolifera ancora di più; questi ambienti sono un quadro molto favorevole alla crescita dei micofiti. Allergia alle muffe è abbastanza infrequente ma in ambiente umido l’allergico sta peggio. Addirittura ci sono state delle vere e proprie epidemie, infatti dopo uragano Katrina ci sono stati lamenti al pronto socorso di iperattività bronchiale e di broncospasmo tale che è stata chiamata katrina cough, legata alla presenza improvvisa nell’aria di micofiti. L’impatto dei cambiamenti climatici, come l’aumento della co2 ha portato ad un aumento dei micofiti nell’aria, dei pollini, e stagioni polliniche anticipate. L’allergia agli epiteli non è per niente un’allergia banale, prima di tutto perché gli animali stanno aumentando nelle case come animali di compagnia, sia perché è un allergene presente nella saliva, nel pelo e nell’urina dell’animale. E’ molto stabile quindi per eliminare l’allergene da un gatto, ad esempio, bisogna lavarlo molto ed esistono anche dei detergenti appositi.

Esistono degli studi che dicono che in un ambiente dove è passato un gatto bisogna lavare 7 volte prima di ridurre la concentrazione dell’allergene tale che un asmatico moderato non abbia sintomi.

Ci sono anche studi fatti negli Stati Uniti su ambienti dove il gatto non ci deve essere ma dove

l’allergene viene portato, come ad esempio a scuola. Arrivano i bambini con cartelle e cappotti,

sono ambienti dove sono portati oggetti personali contaminati con allergene gatto e si può creare facilmente una concentrazione in grado di dare asma nel bambino sensibilizzato. In questi casi se c’è un soggetto allergico i cappotti vanno lasciati fuori e questa è una regola generale. Esiste il famoso gatto ipoallergenico? Una ditta di parma ci ha lavorato, ma non esiste. Esistono dei gatti che eliminano meno, perché hanno ritmo di cambio di pelo diverso. Abbiamo preso una serie di gatti per vedere se era vero, in una famiglia di gatti di un allevatore volevamo vedere se tutti nella cucciolata erano ipoallergenici. Abbiamo dimostrato che in una cucciolata ce n’è uno che magari è abbastanza basso come eliminazione di allergeni,

e uno che ha una quantità normale, quindi c’è una variabilità anche nello stesso gruppo di gatti. Il gatto ipoallergenico non esiste.L’unica cosa che si può fare è non prendere il gatto, se uno è allergico. Altro discorso a me molto caro è tutto quello che sembra un gatto quindi coniglio roditore e criceto che vanno tanto di moda, in particolare il coniglio è il peggiore di tutti. Non è che esiste l’allergia al cane e al gatto e al coniglio no, molto spesso i conigli nani sono introdotti in famiglia come i gatti. La stessa cosa vale per criceti e altri roditori che hanno la stessa proteina; chi è allergico a questo animale non lo prenda. Invece si può chiedere se prendere un cane; mentre il gatto sempre e comunque ha una buona quantità di eliminazione di allergene, c’è molta differenza tra razze nel cane. Ad esempio un soggetto che vive a casa col cane sta bene, se va dalla nonna con un altro cane sta male. Questo dipende dalla razza e dal sesso. C’è un allergene legato al cane maschio, che non è presente nella femmina, legato alla prostata. Ho chiusura globale su gatto, mentre per quanto riguarda la prova allergica per il cane esiste un’estrema variabilità, per cui un cane che tollera un allergico lo troviamo. Esiste il cane ipoallergenico? E’ il cane di Obama; lui doveva prendere un cane perché alla Casa Bianca c’è sempre stato, e ne serviva uno tollerato da figlie allergiche. Tutti gli animali di razza, sono selezionati per avere impronte particolari poi però soffrono di altre malattie, sono animali che si ammalano più frequentemente e che muoiono prima, quindi io lo sconsiglio molto. Vi ne ho già parlato dello scarafaggio. C’è un lavoro su bambini americani che abitano in centro città; la prima causa di mortalità per asma è per lo scarafaggio . Da noi è un’allergia molto rara ma da loro è molto comune.

causa di mortalità per asma è per lo scarafaggio . Da noi è un’allergia molto rara

Malattie respiratorie

26/03/2015

Prof. Ridolo Argomenti: Rinite allergica, terapia immunologica

RINITE ALLERGICA

La cosa più importante è cercare di distinguerla da altri tipi di allergie e da altri tipi di rinite non allergiche. Ancora più importante è distinguere la rinite allergica dalla poliposi nasale. Ricordate che la poliposi porta sempre un sintomo caratteristico che è la perdita della capacità di riconoscere gli odori. Vi ho detto che la rinite è in forte aumento e l'incidenza è circa del 20%. Spesso il paziente si fa diagnosi da solo perchè questa malattia ha un forte impatto sulla qualità della vita perchè comporta una difficoltà a lavorare, a concentrarsi che è notevole.

Come si presenta in ambulatorio un paziente con rinite allergica? Ha una sola allergia i ne ha di più? Nel 50-60% dei casi hanno più allergie. Ovviamente la reazione coinvolta in questa patologia è IgE mediata che produce in infiltrato eosinofilo che mantiene la rinite nel tempo. Ovviamente si cerca di trattare i sintomi ma non solo, quindi

1. Potete avere un solo stimolo oppure potete avere tanti singoli stimoli da diversi allergeni. Come si fa a fare diagnosi? Questo vale sia per la rinite allergica che per le altre malattie di tipo respiratorio. Ovviamente si parte dall'anamnesi, come sempre.

2. Poi si procede all'esame obiettivo

3. Seguono poi i test cutanei. Di questi, il test di prima scelta è sicuramente il prick-test.

4. Si eseguono i test in vitro, detti rast, che non sono altro che il dosaggio delle IgE specifiche, test di II livello.

5. Ovviamente si può procedere ad una visita otorinolaringoiatrica.

6. Se il dosaggio delle IgE specifiche è negativo ma abbiamo un forte sospetto clinico, allora si procede al test di provocazione nasale, attraverso il quale si stimola una reazione IgE mediata facendo inspirare direttamente l'allergene.

7. La citologia nasale è una disciplina in grande espansione perchè abbiamo visto che ci sono delle riniti eosinofile che non sono IgE mediate.

8. Diagnostica per immagini: tac dei seni nasali. NON venitemi a dire la lastra dei seni nasali che è un esame che non si fa più!

Esiste un algoritmo per poter fare diagnosi di rinite, che riassume tutto questo percorso diagnostico:

Pricktest:

Voi mettete una gocciolina di reagente a contatto con la cute, tra derma ed epidermide, sulla superficie volare dell'avambraccio. Questa sostanza non deve andare più in profondità, altrimenti si rischia il sanguinamento e questo ovviamente invaliderebbe il test. Si utilizzano infatti degli aghi molto corti, di 1mm. Deve quindi essere una “prova pulita” in conformità con

quanto stabilito da regole europee. Ovunque voi lo facciate in Europa, questo test viene fatto allo stesso modo con gli stessi tipi di allergene. Gli allergeni sono per esempio i pollini, gli acari della polvere e la pelle di animali. Si può testare anche la risposta al lattice. Tenete presente che il lattice è responsabile di un notevole numero di morti in sala operatoria, se il chirurgo usa

i guanti di lattice mentre opera un soggetto che è allergico. La reazione viene letta dopo 20-30

minuti. Il fatto di avere una risposta così veloce è un fattore molto importante, unitamente al costo basso del test, che costa circa un quarto del dosaggio delle IgE specifiche. Insieme agli allergeni si utilizza anche un reagente di controllo, che è l'istamina, e si dà una positività che è

in rapporto con la positività dell'istamina: ++ se la reazione dell'allergene è come quella

dell'istamina, + se la reazione è minore rispetto all'istamina. Si arriva fino a ++++. Questo

test si può sempre effettuare, in tutti i periodi ed in tutte le età. L'unica cosa da ricordare è che

è necessario sospendere antistaminici 7-10gg prima di fare il test, ad eccezione del cortisone. Non è indicato solamente nei confronti di pazienti con particolare problemi cutanei, come in caso di dermatite atopica. L'unico fattore negativo è che le soluzioni di allergeni non sono sempre tutti uguali. Sono campioni biologici, quindi anche a parità di concentrazione posso

avere una risposta diversa usando prodotti di diverse aziende. Quindi se non vedo reazione per un determinato allergene non è detto che il soggetto non sia allergico: potrei semplicemente avere usato un reagente di scarsa qualità. Inoltre questo test per ovvi motivi non serve per fare diagnosi delle allergie alimentari. Tuttavia, per questi tipi di allergie, si può procedere con

il “prick by prick”: il test prevede l’utilizzo dell’alimento nella sua forma naturale “fresca”. Viene

generalmente eseguito immergendo nell’alimento in studio (portato da casa dal paziente) la punta della lancetta con cui si esegue il test e poi pungendo direttamente la cute. Il paziente deve essere in fase di remissione clinica, cioè in assenza di sintomi da almeno 3-4 settimane. La positività a questi test non serve per fare diagnosi di allergia, ma è fondamentale trovare un'associazione del sintomo con il sospetto allergene. È questo che fa fare diagnosi certa di allergia. Voi dite che il soggetto è sensibilizzato nel momento in cui il test dà positività, mentre

dite che il soggetto è allergico nel momento in cui avete una correlazione con il sintomo. Dopo

il prick test si passa ad un esame di II livello.

Dosaggio delle IgE specifiche:

Quando lo facciamo? Quando non c'è una correlazione tra test cutaneo e sintomatologia clinica (se ho mangiato un anacardo ed ho avuto un'anafilassi a me non importa niente se la prova dell'allergene è negativa, io sospetto comunque un'allergiae faccio il dosaggio delle IgE), quando non si possono sospendere gli antistaminici oppure se la cute non si presta al pricktest (dermatite atopica, 10% dei soggetti). Viene fatto anche nella prima infanzia, non tanto perchè non si può fare il pricktest, ma perchè ad un bambino è molto più facile fare un prelievo che tante piccole punturine.

La cosa incredibile è che le allergie, le malattie allergiche e la loro cura sono state scoperte molto prima delle IgE, per la precisione 10 anni prima, ed è uno di quei casi in cui prima è stata definita la malattia e la cura e solo in seguito si è capito il meccanismo fisio-patologico alla base.

Le IgE totali: prendete nota perchè è molto iportante. Diamo pochissima importanza al dosaggio delle IgE totali nella diagnosi di malattie allergiche! È un esame che costa fino a 40€

e serve molto poco. Perchè? Perchè ci sono delle persone assolutamente sane che portano le

IgE più alte della media, anche oltre al 10% in più. Inoltre ci possono essere tante altre patologie che si associano all'aumento delle IgE, perchè aumento di queste immunoglobuline

non vuol dire sempre allergia. Se un soggetto ha le IgE totali basse, ma il test per le IgE specifiche è positivo, questo non vuol dire che si debba escludere tassativamente l'allergia. Il soggetto può essere allergico anche con le IgE totali basse! La concentrazione delle IgE varia molto anche a seconda della fascia di età. Inoltre si è visto che una percentuale non irrilevante

di fumatori porta le IgE alte. Quindi questo test non è utile ai fini di diagnosticare allergia.

Quando si usa allora questo test? Ci sono molte patologie non allergiche che danno IgE elevate. Questa è una mia classica domanda d'esame quindi prendete bene nota. Ci sono ovviamente le malattie parassitarie. Inoltre tra quelle infettive la più notevole è l'aspergillosi broncopolmonare allergica. Il “mondo” dietro a questa malattia è davvero molto interessante. Possiamo sospettare questa malattia quando abbiamo un soggetto che non risponde alle cure

per l'asma e che ha le IgE totali altissime, ma ne parleremo meglio più avanti. Anche nelle

infezioni da HIV, CMV, EBV si hanno IgE alte. Tuttavia i casi più frequenti, assolutamente da ricordare e che chiedo all'esame sono il carcinoma bronchiale e morbo di Hodgkin, quest'ultimo

in particolare: si tratta di un linfoma che colpisce soprattutto soggetti giovani, di 18-20 anni,

che hanno un'improvvisa perdita di peso e della fame, puntate febbrili e brividi. Inoltre hanno

la VES sensibilmente aumentata ed un forte prurito, che è il sintomo più caratteristico di tutti.

Anche la maggior parte dei fumatori hanno le IgE elevate rispetto alla media. Quindi questo test non si usa tanto per fare diagnosi quanto per tenere monitorata una malattia che ho già accertato: se vedo che le IgE tornano a calare, vuol dire che il trattamento per quella malattia è efficace ed il paziente presumibilmente si sta avviando alla guarigione.

Cosa si fa per fare diagnosi di asma? Si fa una spirometria, un test semplice e molto funzionale. Tuttavia farete una lezione apposta sull'asma più avanti. Poi ovviamente ci sono condizioni che sono reversibili e condizioni irreversibili. L'asma è una condizione reversibile, mentre la BCO è una condizione irreversibile.

Iper reattività bronchiale:

E' un fenomeno di infiammazione ostruttiva a livello bronchiale. Come si verifica l'iperreattività

bronchiale? Bisogna avere una spirometria negativa, però andando a fare inalare a questo soggetto una sostanza come la metacolina si ottiene in questo caso un'ostruzione e si va a vedere il grado di reattività delle vie bronchiali alla sostanza. Quindi questo test può essere positivo anche se la spirometria è negativa. Un'altra cosa importante è l'eventuale presenza di reflusso gastroesofageo. È presente nel 10-15% dei casi di patologie delle alte e basse vie respiratorie. Si verifica perchè le infiltrazioni che avvengono a livello bronchiale stirano lo sfintere esofageo inferiore che perde la sua funzione, quindi un soggetto asmatico può avere anche reflusso. La verifica di questo reflusso è importante dal punto di vista terapeutico.

L'intolleranza ai farmaci (come l'aspirina) è tipica di quei soggetti che hanno un'aumentata espressione della via dei leucotrieni, è quindi un fattore genetico. Cosa succede? Quando andate a bloccare le prostaglandine con dei farmaci, andate a potenziare la via dei leucotrieni che in certi soggetti è ancora più potenziata e quindi si ha asma, orticaria e poi una sequela di cose tra le quali c'è anche la poliposi nasale.

di cose tra le quali c'è anche la poliposi nasale. Si parla di rinite stagionale/perenne, come

Si parla di rinite stagionale/perenne, come dicono i vostri “testi sacri”? No. Si distingue una

rinite intermittente oppure persistente. Intermittente: dura meno di 4 gg/settimana per meno

di

di

classificazione in lieve e moderata-grave a seconda dell'impatto sul soggetto. Quindi sia la

rinite intermittente che quella persistente possono essere sia lievi che moderate-gravi.

4 settimane. Persistente: è il caso più frequente, in cui dura più di 4 gg/settimana e per più

4 settimane. Questa classificazione è stata “stravolta”. È stata fatta un'ulteriore

Le riniti allergiche si dividono in due tipi clinici a seconda dei sintomi:

Runners: sono i soggetti ai quali cola sempre il naso, starnutiscono molto frequentemente, hanno prurito o comunque sentono fastidio alle cavità nasali e si

trovano in una situazione invalidante per quanto riguarda l'attività diurna. Hanno spesso anche una congiuntivite importante.

Blockers: Questi soggetti, al contrario dei runners, hanno il naso ostruito, fanno fatica a respirare dal naso. Gli starnuti sono quasi assenti, come anche il prurito. Le attività diurne non sono nel complesso compromesse, mentre al contrario fanno fatica ad addormentarsi ed a respirare mentre dormono. Inoltre la cefalea è piuttosto frequente. Questa differenza è da tenere ben presente anche nella terapia, perchè c'è antistaminico ed antistaminico. Il mediatore legato all'ostruzione è il PAF ( blockers). L'istamina invece agisce di più nei runners. Esistono degli antistaminici che sono anche anti-PAF. Quindi in caso di ostruzione nasale uso proprio uno di questi, mentre se il soggetto è un runner allora basta un normale antistaminico.

Da tenere presente sono le co-morbilità della rinite allergica: otite, congiuntivite, rinite, sinusite, alterazioni maxillo-facciali. L'otite si presenta più frequentemente nel bambino piccolo. Quando si fa invece diagnosi di rinosinusite? Quando ci sono almeno due o più sintomi tra ostruzione nasale, disgeusia (incapacità di percepire odori), cefalea, tosse, rinorrea.

Le OSAS sono complicazioni, comorbilità molto importanti nel soggetto allergico. Può respirare male e quindi andare in apnea. Un dato che colpisce molto è che in uno studio fatto su soggetti che avevano causato incidenti stradali, si è visto che il 15% di questi era stato diagnosticato OSAS, per farvi capire quanto possa essere debilitante.

stradali, si è visto che il 15% di questi era stato diagnosticato OSAS, per farvi capire

TERAPIA IMMUNOLOGICA Possiamo fare una terapia immunologica per gestire una patologia allergica? Quando posso fare il vaccino per le malattie allergiche? Ovviamente le indicazioni principe sono le patologie respiratorie. Quando andiamo a fare una terapia iposensibilizzante andiamo a modificare radicalmente alla base la storia clinica dell'allergene. Si può fare quando non si tratta di una rinite lieve intermittente per cui non ha indicazione, come non ha indicazione nella rinite

persistente. In questi due casi opposti l'immunoterapia non viene consigliata. Fare immunoterapia riduce il consumo dei farmaci ed i sintomi del 60%, quindi non mi venite a dire che funziona al 100%, non è vero. Il fatto che risponda o non risponda dipende da diversi fattori, tra cui il fatto che la rinite allergica sia da sola e non sia associata ad altre patologie, abbiamo visto che può essere associata per esempio ad una sinusite, possiamo avere anche un discorso di anatomia del setto nasale, che magari vede nella rinite allergica solo il 30% della

causa del disturbo, quindi non bisogna aspettarsi

per almeno tre anni, dai tre ai cinque anni, comincia a funzionare già dal primo anno, c'è la riduzione di farmaci da assumere e dei sintomi che poi si ottimizza il terzo anno, dal terzo al quinto anno c'è una fase di consolidamento. Perchè a noi allergologi piace l'immunoterapia? Perchè modifica la storia naturale del paziente soprattutto in due modi: perchè quando voi avete finito il ciclo avete una persistenza sull'effetto dei sintomi che ne dura altri dieci, avete una terapia di qualche anno che vi libera da un disturbo per altrettanto tempo, poi agisce sul numero delle sensibilizzazioni, perchè le riduce, anche in questo caso, del 60%, quindi un soggetto che inizia quando ha una sola sensibilizzazione riduce i suoi sintomi e si sensibilizzerà meno ad altri allergeni. Infine nel soggetto con rinite previene l'insorgenza di asma. L'immunoterapia modula il sistema immunitario, non si fa in alternativa al trattamento farmacologico. Non è che fate il vaccino e sospendete i farmaci. La cosa che vi può interessare di più è che si può fare in due modi: sia sottocute che per via digestiva, cioè gocce o pastiglie. Nel contesto delle immunoterapie, alcune sono riconosciute proprio come farmaci, per cui vengono venduti in farmacia.

quando funziona è una terapia che va fatta

Domanda: Ma il principio di funzionamento della somministrazione per altre vie funzionare? Cioè io immagino il sistema immunitario come compartimentalizzato

come fa a

Risposta: Cosa fa l'immunoterapia? Dando l'allergene si provoca il calo delle IgE e la formazione delle IgG4, i cosiddetti “anticorpi bloccanti”. Lavora sulle citochine regolatorie, in particolare IL- 10, spostando il balance del sistema immunitario verso i linfociti Th1 anziché Th2. Le citochine che spostano in senso Th2 sono IL-5, IL-13, IL-4. Qui invece si sposta il balance dall'altra parte, agendo sui Treg che producono IL-10. Quindi in questo modo hai una risposta del sistema immunitario Domanda: Ma come faccio stimolando un altro compartimento io possa… cioè il sistema immunitario è generale, però immaginandolo separato tra sistema digerente… se scateno solo in un distretto…

Risposta: a non è separato. Sai che dei miei malati con allergie respiratorie 1 su 3 presenta disturbi digestivi durante la stagione dei pollini? Come un esofagite eosinofila. Ho stimolazione delle vie aere ed ho una risposta anche nel tubo gastroenterico. Perché è una malattia sistemica. che è prevalentemente Th1.

30/4/2015

Maddalena Gnappi prof. Ridolo Le anafilassi

Andiamo ad affrontare l'argomento delle anafilissi, la definizione è tre quarti del problema. Abitualmente quando parlo con un collega di anafilassi, immediatamente si pensa allo shock anafilattico, che abbia perso conoscenza in seguito a una allergia, ma così non è. Le complicanze vascolari in una grave reazione allergica sono solo una parte di quello che è l'anafilassi che è molto più ampia, quindi cerchiamo di non fare questo errore.

Definizione: reazione severa, pericolosa per la vita, generalizzata o sistemica.

Generalizzata o sistemica significa che coinvolge più organi e apparati.

Lo shok non è necessariamente presente e smettiamo di usare la definizione "anafilattoide" che

non è più in uso. Il 2004 è stato l'anno mondiale dell'anafilassi; prima non si aveva neanche un dato e tutti

codificavano la reazione anafilattica in pronto soccorso in maniera diversa: calo pressiorio,

asma, edema della glottide

Una volta messi i paletti siamo riusciti anche a fare emergere l'importanza di questa reazione dal punto di vista epidemiologico stesso.

Non esisteva una definizione epidemiologica.

Il problema è anche che chi ha vissuto un anafilassi si porta dietro un vissuto di paura e tensione pazzesca, altera completamente la qualità di vita; così anche i familiari dei pazienti.

Fino al 2004 i dati erano solo quelli derivati da uno studio di Pamphrey che aveva rilevato tutti i più frequenti motivi di anafilassi:

le reazioni da puntura di insetto rimangono più o meno della stessa frequenza; sono aumentate nel tempo le reazioni al cibo, soprattutto al gruppo noci-semi; aumento anche per le reazioni ai farmaci in generale, sempre più rilevanti quelle ai beta-lattamici.

Dati migliori li abbiamo adesso:

sempre uguale il discorso delle reazioni agli insetti; in grande aumento le reazioni ai farmaci; diminuzione di tutte le altre cause. Esiste una piccola quota di anafilassi idiopatiche, di cui non abbiamo una spiegazione e si pensa col tempo di riuscire a chiarirle.

Ci sono tre tipi di anafilassi:

1. improvvisamente, da pochi minuti ad alcune ore, viene coinvolta sempre la cute e le mucose e o le vie respiratorie o l'apparato cardiovascolare. Quindi se vi arriva una persona che improvvisamente ha avuto o l'orticaria, o l'orticaria angio-edema o l'orticaria angio-edema con la tosse o l'orticaria angio-edema più un calo pressorio. Questa persona non sa di aver avuto un contatto con l'allergene.

3. soggetto che ha anche solo ipotensione (diminuzione di almento 30% della sistolica nei bambini e diminuzione sotto i 90 mmhg nell'adulto) dopo esposizione all'allergene noto. Se il soggetto allergico alla nocciola arriva in pronto soccorso anche con solo calo pressorio e riferisce di essere entrato in contatto con l'allergene, quella è anafilassi.

Abitualmente si definisce anche il livello di gravità dell'anafilassi:

lieve: coinvoglimento della cute e del sottocute moderato o moderato/severo: coinvolgimento degli altri organi di shok

La cosa che va ricordata è che può essere dovuta a meccanismi IgE-mediati o non IgE-mediati. Classificazione sui meccanismi fisiopatologici:

IgE mediati: alimenti, veleni, lattice, farmaci.

Non IgE mediato, legato a meccanismi immunologici: destrano, conservante della farina

Idiopatica, di cui non capiamo ancora quali siano i meccanismi.

Non immunologici, portano a degranulazione e attivazione dei mediatori:

su base fisica: freddo, esercizio fisico altri: tra cui i farmaci

NB:I meccanismi di ipersensibilità che possono dare anafilassi non sono solo quelli di primo tipo ma tutti e quattro!

I meccanismi patologici che portano all'anafilassi possono essere le via classica, tramite meccanismo IgE mediato; le degranulazione del basofilo attraverso il recettore IgG e la

produzione di PAF; produzione di PAF da parte dei macrofagi tramite meccanismo IgG mediato.

Il

PAF è il mediatore più importante per quel che riguarda la gravità dell'anafilassi.

Il

classico esempio è l'anafilassi da immunoglobuline, quindi mediata dal sistema immunitario;

vediamo da un lato l'antigene che va a rapportarsi da un lato con il recettore FcεR sulla mastcellula, ma anche le IgG che vanno a interferire sulla mastcellula con l' FcγRIII e lo stesso recettore delle IgG può andare ad attivare i macrofagi e attreverso la degranulazione del PAF rendere più severa la reazione anafilattica. Quindi i meccanismi alla base possono essere immunologici e non immunologici, e tra quelli immunologici non ci sono solo le IgE. Non tutti hanno la stessa anafilassi; il nostro organismo può reagire in modo diverso a seconda delle caratteristiche del genotipo, non solo a seconda delle modalità con cui si entra a contatto con l'antigene. Il genotipo influenza il fenotipo dei mastociti e il fenotipoo dei basofili; alcuni di noi hanno la possibilità di degranulare in modo maggiore, quindi alcuni hanno solo l'orticaria, altri arrivano all'anafilassi. Nel 2008 è stato fatto uno studio in cui si è messo in evidenza che non era importante solo

l'istamina nella reazione allergica grave, ma ancora più importante era il mediatore PAF. Nel 100% delle anafilassi di grado severo abbiamo sempre liberazione di PAF.

Possibili problemi: dei soggetti possono avere difficoltà a liberarsi del PAF,quindi difetti della

pafacetilidrolasi o una ridotta affinità dell'enzima stesso; quindi tendono ad avere anafilassi più gravi. Si è visto che se in via sperimentale si blocca il PAF, non si arrivava all'anafilassi fatal o near-fatal. Nel 2012 sempre Peter Vadas conduce uno studio in cui considera tutti i mediatori (PAF, triptasi

e istamina) e dimostra che nelle anafilassi di grado 3 non si ha coinvolgimento dell'istamina ma del PAF stesso.

Oltre a questi fattori di rischi legati alla capacità di degranulazione dei mastociti e dei basofili,

alla possibilità o meno di eliminare il PAF

fattori di rischio per severità e fatalità dell'anafilassi:

tutti fattori legati al nostro genotipo, esistono dei

Età: quando ha l'anafilassi un bambino spesso non si riesce a capire cosa sta succedendo e viene sottotrattato e molto spesso gli viene data una dose di epinefrina non corretta, si tende a dare molto meno di quello che è necessario.

Gli adolescenti hanno il problema di essere "sfidanti" nonostante siano consapevoli di

avere un'allergia, vogliono provore se è vero; infatti esiste un filone di "education"

adolescenti con anafilassi che cerca di affrontare questi temi.

per gli

Gli anziani sono ad alto rischi soprattutto perchè spesso prendono farmaci come i

bloccanti che fanno si che l'anafilassi sia molto difficile da gestire; se un soggetto

bloccato l'adrenalina non riesce ad agire sui recettori.

Comorbilità:

è beta-

β-

1. Asma --> il soggetto asmatico ha una reazione molto più grave e severa.

2. Mastocitosi --> aumento del numero dei mastociti,patologia clonale dovuta ad una mutazione; può avere la sua manifestazione clinica come tante anfilassi successive a volte con trigger diversi (dopo il pranzo, dopo

puntura di insetto

prevalentemente IgE-negative.

).

Sono soggetti che hanno tante manifestazioni

3. Depressione e malattie psichiatriche

4. Problemi alla tiroide --> comorbilità pesante

Farmaci e sostanze da evitare per il soggetto a rischi di anafilassi: i più importanti sono i β- bloccanti e ACE-inibitori. Bisogna cercare di sostituirli con altri farmaci. Anche alcol,sedativi e antidepressivi sono sostanze che possono contribuire alla difficile gestione dell'anafilassi stessa.

Potenziali sintomi per i vari organi e apparati:

Pelle --> arrossamento; prurito; orticaria:comparsa di lesioni bollose con andamento fugace; angioedema:infiltrazione da edema negli strati più profondi dell'epidermide,in questo caso non si vede la bolla ma un rossore generalizzato che non si accompagna a prurito, sensazione che generalmente si associa all'orticaria, ma a dolore.

Apparato respiratorio --> tosse; sibilo; dispnea; disfonia: il soggetto cambia il tono della voce.

Sistema gastrointestinale --> nausea; crampi; diarrea.

NB: è importante conoscere i sintomi associati al tratto gastroenterico! Voi vi aspettate sempre solo la pelle e l'asma!

Apparato cardiovascolare --> calo pressorio, vertigine, tachicardia. È importante sapere che il soggetto è tachicardico perchè il momento di shok anafilattico va in differenziale con la crisi vagale che per definizione è bradicardica; quindi quando vedete svenire un paziente e non sapete cosa sta succedendo prendete subito il polso e se il soggetto è bradicardico riconoscete una crisi vagale, mentre se è tachicardico e allergico va trattato diversamente.

Altri --> sapore metallico in bocca; senso di morte imminente. Questi sembrano strani ma vengono sempre riferiti dal paziente in caso di gravi anafilassi.

Spesso il primi coinvolti sono la cute, il cavo orale, la gola (edema della glottide con problemi in inspirazione). Il tempo di comparsa solitamente è di 5-30 minuti. Nel 90% dei casi abbiamo coinvolgimento della cute.

Dal 40-70% abbiamo sintomi respiratori. Nel 30% sintomi gastrointestinali. Solo 10% ipotensione e shok; quindi capite che l'anafilassi non è solo lo shok anafilattico o un calo pressorio.

NB: più veloche è la comparsa più grave è la reazione!!! quindi quando vedete comparire una reazione bisogna fare presto! Tante volte diventa fatale perchè viene malgestita.

presto! Tante volte diventa fatale perchè viene malgestita. Ci sono mastcellule anche nel cuore; nei soggetti

Ci sono mastcellule anche nel cuore; nei soggetti in cui si ha degranulazione mastociataria a

livello cardiaco abbiamo la produzione di mediatori che portano a effetti cardiaci diretti che

sono quelli che possono portare a morte improvvisa in seguito a reazione anafilattica.

Si ha ipotensione generata dall'istamina per vasodilatazione periferica; i leucotrieni che

portano a ipovolemia relativa; le prostaglandine che portano insieme al PAF a una diminuzione del flusso coronarico quindi alla possibile disfunzine ventricolare, possibili aritmie einfarto del miocardio. Tutto questo si traduce in tre manifestazioni cardiache dell'anafilassi.

Quella che interessa più a me è la "sindrome di kounis" con diminuzione del flusso coronarico

in coronarie rivascolarizzate o coronarie sane, una vera e propria ischemia al momento della

reazione allergica; noi ne abbiamo avute alcune ma ho avuto la fortuna di avere un'ottima unità coronarica. Quindi soggetti che in un momento di anafilassi non hanno avuto ipovolmia e infarto ma crisi respiratoria e infarto tanto da andare in TIPO con risoluzione poi del quadro ischemico nel momento in cui si risolveva la problematica allergica.

Un'altra patologia è la "sindrome di tako tsubo" :dilatazione ventricolare; alla fine della reazione allergica il ventricolo torna normale.

A volte abbiamo visto anche mastocitosi esordire solo con patologie cardiache; quindi bisogna

ricordare che non si ha solo ipotensione ma coinvolgimento di tutto il sistema cardiovascolare. Se un soggetto è gia rivascolarizzato a livello coronarico può avere una "kounis di tipo3" che è

particolarmente grave.

Il tempo di azione dell'anafilassi è diverso:

30

min circa prima dell'arresto cardio-respiratorio per l'anafilassi da alimento;

15 min per la puntura di insetti, i veleni;

5 min per la reazione a farmaci;l'anafilassi da farmaco che coinvogle qualsiasi tipo di medico

va presa, gestita e trattata il più rapidamente possibile.

Diagnosi differenziale:

L'anafilassi va in differenziale con:

sincope vago.vagale: si prende il polso e si riconosce

attacco di asma acuto

aspirazione di corpi estranei

infarto del miocardio

sindrome sgombroide --> ci sono reazine che sono dovute al contenuto di certi cibi

shok

carcinoma midollare della tiroide

mastocitosi

leucemia della serie basofila

stati menupausali

anafilassi da progesterone

somministrazione troppo rapida di vancomicina

angioedema non allergico su base bradichininergica

oricaria vasculitica

ANAFILASSI BIFASICHE

Una volta che si èrisolta la reazione si ha una "fase late" (per me nel 5% dei casi) che inizia 1,4,6,24 ore dopo la prima anafilassi; per questo i protocolli ci dicono che l'osservazione deve essere di almeno 12h anche se non viene mai fatto. In 1/3 dei casi è uguale alla precedente, 1/3 più lieve, 1/3 peggiore.

ANAFILASSI PROTRATTE

Le anafilassi più gravi dopo 4,5,6,12 ore non si risolvono; si ha sempre ipotensione, difficoltà respiretoria, problemi gastrointenstinali. Queste sono quelle in cui spesso la prognosi è infausta.

I principali alimenti causa di allergia, i "big eight" :

1. crostacei

2. pesce

3. latte

4. uovo

5. soia

6. grano

7. arachide

8. tree nuts: nocciola, noce,madorla, pinoli (possono dare un’allergia gravissima),anacardo (presente nei sughi) , noce brasiliana.

L’allergia all’arachide è quella più diffusa negli Stati Uniti, per questo è stata eliminata dalla maggior parte degli alimenti; questo ha fatto si che anche in Italia comparisse nei sughi l’anacardo al posto dell’arachide. In Italia, oltre quella a noci e semi che è la più diffusa nel mondo, la più presente è quella ai crostacei. "Paese che vai, allergia alimentari che trovi". Quando uno è allergico a un alimento può andare incontro ad anafilassi mortale quando nell'alimento che stà consumando c'è del cibo nascosto e quindi il soggetto è impreparato :

paletta di gelato sporco,le mense, acari presenti nella farina che non muoiono col calore e

quikndi proliferano negli alimenti da forno (se un soggetto allergico consuma questi alimenti e in più è anche asmatico può avere un’anafilassi). Problemi legati gli alimenti nascosti:

Errore nella praparazione; Problemi di etichettatura (confusione tra i vari alimenti o sbagli nella traduzione da un’altra lingua). Quindi consigliamo di usare pochi prodotti preparati e certi , adesso esistono anche applicazioni che dicono gli ingredienti contenuti in un alimento ; personalmente nelle ditte ho visto cose terribili tipo allergeni diversi prelevati con la stessa paletta. Si possono fare tutti i corsi per sensibilizzare gli operatori, fare notare gli errori ma comunque il rischio rimane. Cibo transgenico; a volte ha creato delle chimere che sono state potenzialmente allergiche per i soggetti sensibilizzati: ad esempio quando è stata prodotta una soia transgenica in cui era stato inserito un gene che della castagna che desse resistenza alle infezioni, in questo caso c’era stata la produzione di una serie di alimenti allergizzanti in cui quindi il soggetto sensibilizzato alla soia pensava di mangiare del riso e stava male o sensibilizzato ad altre proteine e stava male, perché non sapeva che c’era dentro questa proteina.

Fattori di rischio per l'allergia alimentare:

asma

incapacità di riconoscere l'allergene responsabile in un cibo preparato

aver avuto altre reazioni in precedenza

uso di β-bloccanti o ace-inibitori

l'uso non immediato dell'adrenalina

arachide, il trigger maggiore per gli americani

Cofattori, ciò che può far amlplificare la reazione anafilattica:

esercizio fisico

infezioni acute, febbre e raffreddore peggiorano la reazione di anafilassi

stati emozionali

jet-lag

nella donna lo stato peri-mestruale

ANAFILASSI INDOTTA DA ESERCIZIO FISICO

Il soggetto sta facendo sport e inizia ad avere sintomi prodromici come prurito, eritema,

calore, orticaria, angioedema, dispnea, fino a ipotensione e shok. Non viene subito ma dopo circa 20 min dall'intenso esercizio fisico; non passa in fretta, ma almeno dopo 4 ore. Gli sportivi più colpiti sono quelli che fanno uno sport aerobio.

In alcuni casi abbiamo un ulteriore intervento dell'alimento nella reazine di anafilassi da esercizio fisico. Il soggetto ha fatto esercizio fisico preceduto dal pasto nelle 6 ore precedenti. Può essere alimento-specifica o alimento-non specifica. L'alimento che da reazioni più gravi è il grano; può produrre una proteina, l'ω5-gliadina, per la quale si producono IgE; ma l'esercizio fisico attiva le TTG, proteine prodotte a livello del tratto gastrointestinale, che portano ad un aumento della reazione immunitaria legata all' ω5-gliadina

e si arriva all'anafilassi.

L'esercizio fisico da solo può attivare le mastcellule in combinazione con il discorso delle IgE. La corsa aumenta la permeabilità del tratto gastrointestinale quindi l'ingresso di molecole e l'ulteriore danno a carico della mucosa e la penetrazione di antigeni a livello della circolazione sistemica.

Antinfiammatorio più esercizio fisico è l'accopiata fatale che porta all'anafilassi. Se si associano integratori (bevande che contengono carboidrati e glutammina) c'è una diminuzione della permeabilità gastrointestinale che invece è aumentata dall'assunzine di

antinfiammatori. Parma è il centro che ha più bambini in cui sono state dimostrate anafilassi da esercizio fisico legate all'assunzione di un alimento. Questi pazienti devono evitare di praticare esercizio fisico in ambienti troppo caldi e troppo umidi, evitare nelle 6ore prima di assumere alimenti allergici e di assumere farmaci. Premedicarsi assumendo antistaminico a volte può essere utile.

ALLERGIA AL VELENO DI IMENOTTERI (api, vespe, calabroni)

La puntura da parte di questi insetti può provocare reazioni anafilattiche.

3-7% della popolazione italiana è allergica a questi veleni. Negli ultimi anni con la crisi la diminuita bonifica ha portato all'avere più imenotteri ed è aumentata l'attività degli apicoltori, dall'altro lato sono insorte malattie delle api che hanno

portato a decimarle negli ultimi tre anni.

La stagione estiva è quella in cui sono maggiormente presenti gli imenotteri.

Questi soggetti allergici sono quasi sempre polisensibili, quindi allergici a più imenotteri.

Di tutte le anafilassi è l'unica di cui si può fare una terapia desensibilizzante salvavita, si può

fare un vaccino; ma va comunque trattata con adrenalina come per qualsiasi altra forma.

Come gestire un'anafilassi da un punto di vista laboratoristico:

non si riesce ad utilizzare l'istamina perchè ha un picco che diminuisce in pochissimo, i livelli urinari di istamina sono praticamente impraticabili. Possiamo utilizzare la triptasi; abitualmente la triptasi sale dopo un'ora e resta alta per almeno 6 ore, per cui si fanno dei dosaggi. Esistono soggetti con la triptasi costantemente alta: quelli con la mastocitosi o malattia da degranulazine mastociataria. Nell'anafilassi da farmaci la triptasi viene sempre positiva e questo è importante dal punto di vista medico-legale in caso di imprevisti durante un'operazine ad esempio; il dosaggio della triptasi positiva può essere fatto anche post-mortem.

Quando si riconosce una reazione anafilattica bisogna essere tempestivi nel mandare il paziente allo specialista; lo specialista deve fare diagnosi valutando i fattori di rischi, le comorbilità, i farmaci, valutare la diagnostica differenziale, fare il dosaggio della triptasi. Se il soggetto è allergico e gli viene somministrato il farmaco salvavita, l'adrenalina, bisognerà anche fare un momento educazionale per l'utilizzo di questo farmaco. Nel 2008 la world allergy organisation dichiara che il farmaco di scelta nella gestione dell'anafilassi è l'adrenalina, non c'è altro. Ha una finestra terapeutica molto stretta, è importante l'utilizzo veloce perchè il ritardo è associato a una scarsa sopravvivenza. I pazienti allergigi vengono dotati di dispositivi con adrenalina autoiniettabile; viene fatta intramuscolo (può essere fatta intravena ma con molta cautela perchè è associata a effetti severi cardiovascolari). L'autoiniettore resiste a temperature esterne e ha una durata di circa un anno; si attiva con la pressione a livello del vasto laterale della coscia.

Al momento della somministrazine il paziente deve essere sdraiato e il dosaggio deve essere

ottimale, rapportato alle caratteristiche fisiche del paziente.

Malattie respiratorie e cardiovascolari- Allergologia

07/05/2015

Prof. Ridolo Argomenti: Reazioni avverse ai farmaci

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI “Uno dei principali doveri del medico è quello di educare i pazienti a non prendere medicine” (Osler). Quello che dovremmo fare con i nostri pazienti è cercare di somministrare meno medicine, ma negli ultimi anni si è invece verificato un aumento esponenziale di utilizzo di farmaci. Chiunque frequenti i nostri reparti oggi vede che un paziente con età sopra i 65 anni ha una media di dieci assunzioni al giorno, quindi ci rendiamo conto di come possa essere difficile parlare di un contenimento di questo fenomeno.

Definiamo ‘reazione avversa ai farmaci’ ogni risposta indesiderata che fa seguito all’assunzione

di un farmaco per motivi diagnostici, terapeutici, preventivi . Non sono gli abusi, gli insuccessi terapeutici, un sovradosaggio intenzionale o l’errata somministrazione. Le reazioni allergiche appartengono a questo grande capitolo. In inglese vengono definite ‘adverse drug reaction’ (ADR), per cui le troviamo classificate in questo modo anche a livello internazionale.

Esistono DUE TIPI di reazioni secondarie all’assunzione di farmaci:

A (80%): correlate all’azione del farmaco, dose-dipendenti, riproducibili e quindi prevedibili. Somministrando un farmaco ad un soggetto che in passato aveva avuto una reazione di tipo A contro quel farmaco, se si ripresenta la reazione si va in galera, proprio perché prevedibile. In questo capitolo vengono raggruppati il sovradosaggio, gli effetti collaterali, gli effetti secondari e le interazioni tra farmaci.

SOVRADOSAGGIO: effetto tossico del farmaco qualora vengano superati ben definiti limiti di soglia, per motivi accidentali o intenzionali; gli effetti sono diversi e dipendenti dalla variabilità della farmacocinetica individuale. Possiamo avere un effetto tossico dovuto alla concentrazione eccessiva del farmaco a livello del recettore oppure legato ad un’alterazione della curva dose-risposta, con un aumento della sensibilità recettoriale. In questo ultimo caso la tossicità si può presentare anche a dosaggi che nei soggetti normali sono usualmente tollerati. Si verifica spesso negli anziani, ad esempio con gli anticoagulanti. Una differente sensibilità recettoriale può avere anche una base genetica, spiegando così la variabilità interindividuale.

EFFETTI COLLATERALI: avvengono per le specifiche proprietà implicate nell’effetto terapeutico del farmaco e sono correlate alla tolleranza individuale. Per esempio, un antistaminico ha come effetto terapeutico il blocco del recettore dell’istamina, però passando la barriera emato-encefalica a livello cerebrale ha un effetto collaterale, cioè provoca sonnolenza. Oppure sono effetti collaterali l’ipokaliemia da diuretici o la bradicardia da antagonisti dei recettori β-adrenergici.

EFFETTI SECONDARI: a differenza dei precedenti, sono dovuti ad una conseguenza indiretta della principale azione farmacologica della sostanza. Abitualmente sono reazioni dilazionate, da uso protratto.

L’esempio classico è quello che succede con l’uso di cortisone per un periodo prolungato, in cui si va incontro ad insufficienza surrenalica: l’effetto del farmaco in questo caso non è terapeutico ma è legato ad un fenomeno indiretto. Oppure la stessa cosa avviene nel dismicrobismo causato da utilizzo di antibiotici.

INTERAZIONI TRA FARMACI: l’assunzione contemporanea di più farmaci può generare una modificazione reciproca delle sostanze dal punto di vista della farmacocinetica e della farmacodinamica. Possono essere:

EFFETTI ADDITIVI, ad esempio l’effetto sommatorio di due sedativi può indurre una sedazione maggiore;

EFFETTI DI ANTAGONISMO, ad esempio due antibiotici la cui azione si contrappone;

INTERFERENZE NELL’ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE, ad esempio l’utilizzo di antiacidi può compromettere l’assorbimento di altri farmaci;

COMPETIZIONE NEL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE, ad esempio gli anticoagulanti orali, come il warfarin, risentono molto di questo fenomeno. Infatti bisogna sempre specificare l’eventuale contemporanea assunzione di altri farmaci di uso comune, come ad esempio il fuconazolo (antimicotico), con il quale può verificarsi una reazione secondaria;

INTERAZIONE CHIMICO-FISICA

B(20%): non correlate all’azione del farmaco, poco dose-dipendenti e spesso inattese, quindi non prevedibili. In questo capitolo troviamo le intolleranze, le reazioni allergiche o da ipersensibilità, le pseudoallergiche e le idiosincrasie. Vi sono farmaci che danno un’ipersensibilità non allergica, ma si tratta comunque di un meccanismo di ipersensibilità, come l’aspirina e i FANS (l’ASA dà nel 95% dei casi reazioni di tipo non IgE mediato e purtroppo al mondo esistono alcuni casi di reazioni ai FANS IgE mediate, per cui non è un 100% anche se la prevalenza è comunque di tipo non IgE mediato).

INTOLLERANZE: effetto collaterale tossico a dosi molto piccole, perché il soggetto presenta un abbassamento della soglia a cui risponde a questo farmaco. Per esempio, il tinnito è un sintomo che si ha in certi soggetti intolleranti ai salicilati.

IDIOSINCRASIE: non sono correlate all’azione farmacologica delle sostanze, ma sono dipendenti da particolari deficit metabolici o enzimatici del paziente (ipertermia benigna; favismo). Per questi tipi di malati esistono delle precise liste di farmaci che possono essere utilizzati per evitare reazioni idiosincrasiche prevedibili.

PSEUDOALLERGICHE: dal punto di vista clinico si sovrappongono quasi totalmente alle allergiche, ma ancora non è stato trovato meccanismo immunologico dimostrabile alla base. Possono essere causate da liberazione di mediatori da mastociti e basofili, da attivazione del complemento o da inibizione delle ciclossigenasi, come succede per i farmaci antinfiammatori di primo livello. Però bisogna tenere in considerazione che alcuni farmaci considerati trigger di reazioni pseudoallergiche sono stati poi nel tempo associati a reazioni IgE mediate e quindi è opportuno usare con cautela questo termine. Esistono farmaci di cui ancora si conosce poco e per i quali non è stata dimostrata la presenza di IgE, accanto a farmaci che possono causare alterazioni del rilascio dei mediatori con meccanismo immunologico o non immunologico. Esempio: codeina presente negli sciroppi per la tosse. Tutti i derivati morfinici portano ad una liberazione di mediatori, per cui hanno di per sé una base allergica, ma si sono anche verificate diverse reazioni con un’impronta più chiaramente anafilattica rispetto alle altre in concomitanza all’assunzione di questo farmaco. Per questo motivo è partito uno studio in quei Paesi in cui la maggior parte di questi farmaci contengono codeina. Sono state campionate le persone che hanno presentato queste reazioni e sono state trovate IgE dirette contro una porzione della molecola. In conclusione si può dire quindi che tutti gli oppiacei-morfinici hanno un’azione diretta sui basofili, senza meccanismo immunologico, e accanto a questo sono state dimostrate sensibilizzazioni con meccanismo IgE.

ALLERGICHE O DA IPERSENSIBILITA’: secondarie ad un meccanismo immunologico.

Le reazioni immunologiche appartengono al gruppo B e prevedono tutti i tipi delle reazioni

immunomediate. Sono tutte dose-indipendenti, anche le più frequenti (anemia emolitica da penicillina, malattia da siero da Augmentin, dermatite). Tipo I IgE-mediate/allergie: si verifica il legame a ponte delle IgE con l’allergene e il rilascio dei mediatori da parte dei mastociti.

Vi propongo come esempio uno studio sui farmaci biologici: sono prevalentemente anticorpi

monoclonali, formati mettendo insieme una parte umana e una parte murina ad esempio, che possono essere diretti contro recettori, citochine, anticorpi (antiTNFalfa, antiIgE, infiximab). Stanno cambiando la storia della medicina, perché sono generate sul paziente, che viene fenotipizzato dal punto di vista recettoriale o molecolare. In malattie gravi, come l’artrite reumatoide, la sindrome ipereosinofila, le neoplasie, si ottiene la remissione della malattia. È un effetto di spegnimento che non è quello di un farmaco citotossico che distrugge tutte le cellule, ma è mirato solo a quelle con determinati recettori, oppure abbassa la produzione di una citochina responsabile del mantenimento la malattia. Vanno targhettati, ma permettono di

limitare l’uso di farmaci che hanno effetti tossici gravi sul paziente, come il cortisone o gli immunosoppressori. Sono farmaci utilissimi che prevedono però un target specifico. Si può usare ad esempio il Mepolizumab, che è anche un antiIL-5, nell’asma in cui si hanno tanti eosinofili; oppure l’antiIgE in un’asma fortemente atopica. Si ottengono ottimi risultati perché si vanno a bloccare tutte queste molecole e si spegne la flogosi caratteristica di malattie infiammatorie croniche. Nell’artrite reumatoide l’utilizzo precoce di questi farmaci evita gli effetti collaterali di una terapia alternativa e le complicanze gravi della malattia, soprattutto nei soggetti giovani. Allo stesso modo nel trattamento del morbo di Chron i soggetti non vanno più incontro alle complicanze gravi se il trattamento è immediato. Sono ovviamente molto cari, ma ormai vengono utilizzati routinariamente e rappresentano il futuro della farmacologia. Il problema è che sono IMMUNOGENI. Sono correlati a moltissime reazioni allergiche perché

fanno produrre anticorpi di tutti i tipi: IgE (

perché fanno produrre anticorpi di tutti i tipi: IgE ( degranulazione mastociti e basofili), IgG (

degranulazione mastociti e basofili), IgG

(
(

attivazione dei mastociti attraverso il complemento). Quindi sono causa di reazioni mediate

sia da IgE che da IgG, utilizzano entrambe le vie. Possono verificarsi reazioni anafilattiche mediate da IgE, oppure reazioni mediate da IgG, come la liberazione di mediatori di basofili e mastociti. In aggiunta a ciò, fanno produrre anche IgG bloccanti, per cui molto spesso si riscontra una perdita dell’effetto nelle somministrazioni successive del farmaco. Persone inizialmente sensibili al trattamento, dopo alcuni mesi possono rispondere meno proprio per questa attività bloccante. La modalità di somministrazione correlata ad una maggiore immunogenicità è quella caratterizzata da finestre terapeutiche: si è visto che compiere un ciclo di terapia, fermarlo e riprenderlo causa una reazione maggiore, per cui si cercano di limitare i periodi di stop. Tipo II- citotossica: l’effettore di questa via è il complemento, attivato da IgG o IgM. Il farmaco si lega agli epitopi della cellula e il complemento agisce con un reazione citotossica. In questo caso il test di Coombs risulta positivo. I farmaci correlati a questo tipo di reazione immunologica sono ad esempio penicillina, α-metildopa, pirazolomici (danno neutropenia), fenotiazine. Tipo III- da immunocomplessi: legate ad immunocomplessi che si formano col farmaco e si depositano dove c’è filtrazione, come a livello delle membrane articolari e capillari. Si generano reazioni di tipo vasculitico, insufficienza renale, malattia da siero (è diffusa quella da

Augmentin con rush, gonfiore linfonodi, dolore articolare). I farmaci coinvolti sono beta- lattamici e anticonvulsivanti (fenitoina). Se noi valutiamo quello che abbiamo detto fino ad ora, abbiamo parlato di cose semplici, ma le cose in realtà si possono complicare.

Pichler, uno studioso svizzero delle reazioni allergiche, ha suddiviso quelle di tipo IV in 4 tipi di reazioni diverse (vedremo quadri legati proprio a questo tipo di reazioni, che sono le più pericolose):

Mediata da IFN-γ, quindi dai Th1 con attivazione dei monociti;

Infiammazione eosinofila mediata da Th2. Si presenta con esantema bolloso e maculopapulare;

Legata ai CTL con il meccanismo delle perforine,mediato sia dai CD4 che dai CD8. Si presenta con esantema bolloso e maculopapulare;

Mediato da cellule T con produzione di IL8 e reclutamento di neutrofili. Si presenta con bolle e pustole. I farmaci che causano questi tipi di reazioni sono i β-lattamici (penicillina e cefalosporine). In realtà questa famiglia di farmaci si ritrova in tutte le reazioni, quindi è opportuno specificare il tipo di allergia alla penicillina, come ad esempio un’eruzione cutanea con esantema morbilliforme della quarta giornata (tipo IV).

I farmaci, dal punto di vista immunogenico , possono essere antigeni completi, apteni(si associano a determinate proteine per causare la reazione), oppure diventare antigeni dopo il loro metabolismo, venendo modificati in alcune porzioni. Epidemiologia:

sono reazioni molto diffuse, circa il 5% dei ricoveri in PS riguarda allergie a farmaci e circa il 10-20% dei soggetti ospedalizzati presenta ADR che, di base, andrebbero tutte segnalate. Il 40% delle reazioni secondarie a farmaci è dovuto ad antibiotici (beta-lattamici, sulfamidici, chinolonici).

In uno studio di 140 soggetti che sono giunti ad una valutazione allergologica per reazione a farmaci, solo nel 40% dei casi si è riusciti a trovare il meccanismo della sensibilizzazione e, se si analizza la prevalenza delle molecole che ne sono causa, si trova la penicillina nel 30% dei casi, accanto ai chinolonici, ciclofloxacina e levofloxacina, oltre a FANS e paracetamolo.

Penicillina: è molto utilizzata. 1-8% circa dei trattamenti danno reazioni allergiche; una somministrazione su 1000 può dare reazioni come l’orticaria (bollosa cutanea fugace, poco pericolosa), nel 2% dei casi si può avere coinvolgimento di altri organi e apparati con l’anafilassi, fino allo shock cardiovascolare nello 0,015% dei trattamenti. È considerata la causa del 75% dei decessi negli USA causati da anafilassi e di un decesso su 10.000-50.000 decessi terapeutici. Chinolonici: ottimi antibiotici ma con molte complicanze, come orticaria, angioedema, shock anafilattico, trombocitopenia, fotosensibilizzazione (esposizione solare da evitare nei soggetti che li assumono), nefrite acuta interstiziale. Cefalosporine: appartengono sempre alla famiglia dei beta-lattamici. Danno reazioni cutanee (meno frequenti rispetto alla penicillina), malattia da siero (2/1000 dei trattamenti prescritti), anafilassi. Abitualmente in un soggetto che ha presentato reazioni alle penicilline, soprattutto se di tipo anafilattico, si tolgono anche le cefalosporine in quanto β-lattamici.

FATTORI DI RISCHIO:

genetici: conferiscono una maggiore predisposizione allo sviluppo di reazioni ai farmaci, come i soggetti che soffrono di LES, propensi a reazioni cutanee;

virosi da EBV o HIV. In soggetti sieropositivi si presentano gravi reazioni ai farmaci; sono spesso giovani che non lo sanno e si manifestano in modo tipico. La via di somministrazione più a rischio è quella parenterale, seguita da quella topica. Sono più a rischio soggetti che fanno cicli frequenti di trattamenti, per esempio le mamme con bambini con infezione streptococcica hanno sempre le tonsille infiammate, per cui assumono continuamente antibiotici. Dopo 2-3 cicli all’anno possono sviluppare reazione allergica e anafilassi all’ultimo ciclo.

Tipi di reazioni:

11. immediate;

12. non immediate: es. rush morbilliforme da amoxicillina;

13. altre non immediate

REAZIONI CUTANEE SEVERE DA FARMACI: sono reazioni pericolose per la vita, spesso associate a quadri di tipo sistemico.

1. TEN (Toxic Epidermal Necrolysis): Danno oculare con prognosi negativa; ampia diffusione su tutto l’organismo; potente neutropenia correlata, assieme all’esfoliazione cutanea, ad un elevatissimo rischio infettivo. Quindi in questo caso è chiaro che si dovrà pensare di somministrare un altro antibiotico ad un paziente che già ha presentato una reazione ad un antibiotico.

2. SJS (StevensJohnson syndrome): è meno grave della DRESS, sebbene guardandola sembri peggiore.

3. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): è la

peggiore, perché presenta un quadro cutaneo che evolve a sistemico. Alta eosinofilia; danno epatico nel 60% dei casi; danno cardiaco con miocardite; poca esfoliazione, più ipercheratosi; ampio coinvolgimento sistemico. Presenta lesioni che possono essere mal interpretate . Quando si presenta una reazione cutanea severa da farmaco, se ne trovano spesso nei reparti ospedalieri, si riscontrano delle caratteristiche precise: interessamento delle mucose come il cavo orale o la congiuntiva (rare nella DRESS); coinvolgimento di siti diversi; distacco od esfoliazione dell’epidermide, si solleva lo strato superficiale (non nella DRESS).

di siti diversi; distacco od esfoliazione dell’epidermide, si solleva lo strato superficiale (non nella DRESS).

In caso di sospetta allergia ad antibiotici si procede con:

Dati anamnestici: devono essere il più possibile precisi (cosa ha preso, quando l’ha preso, come l’ha preso)

Test in vitro: per reazioni che noi sospettiamo mediate da IgE, possiamo fare un dosaggio della triptasi; per reazioni non immediate possiamo fare il test di Coombs, analisi del complemento o test mirati come il test di attivazione leucocitaria (BAT): non è di uso comune, si fa solo in alcuni centri specializzati. Dosaggio di IgE specifiche nel caso della penicillina.

Test in vivo cutanei (prick) o di provocazione (challenge test: da fare sempre in fase di remissione, quando serve un antibiotico sicuro da usare, quando non si hanno certezze sulla sensibilizzazione oppure quando i test cutanei non sono conclusivi dopo un’anamnesi che indicherebbe una possibile reazione. NON bisogna farlo in caso di reazioni pustolose generalizzate, citopenie, severe anafilassi, TEN, SJS, DRESS. Il problema del test di provocazione è il cosiddetto ‘Effetto nocebo: i soggetti che hanno avuto reazioni presentano dei sintomi diffusi, scarsamente definibili, vaghi (prurito, dolore addominale), che ricordano poco l’anafilassi. Però molto spesso il test deve essere per questo sospeso). Per reazioni che noi sospettiamo mediate da IgE, possiamo fare prick test cutanei e intradermici o di provocazione; per reazioni non immediate possiamo fare test cutanei a lettura non immediata, come il ‘patch test’.

In un soggetto che presenta reazione allergica ad un farmaco, occorre cercare un eventuale farmaco alternativo. Se esiste, però, non si può somministrare senza limiti, perché in genere questi pazienti sono multiresponsivi (MULTIPLE DRUG SYNDROME: associata ad allergie ad antibiotici, sempre coinvolgenti le penicilline, e a molte altre molecole). Va fatto precedentemente il test di tolleranza fornendo il farmaco ad intervalli regolari, che deve risultare negativo. Questo permette anche di valutare il dosaggio corretto da somministrare. Se invece sono positivi, in alcuni casi si può procedere con la desensibilizzazione per farmaci (si fa anche per chemioterapici). Se si può si cerca di evitare questo processo ricercando farmaci alternativi. È indicata ad esempio in persone allergiche a penicillina in cui il test di gravidanza risulta positivo alla sifilide, che comporta il rischio di malformazioni neonatali e per cui non esistono antibiotici efficaci come la penicillina. Per fortuna spesso queste reazioni, come le morbilliformi della quarta giornata, non sono IgE mediate e quindi sono meno gravi. Un'altra indicazione è rappresentata dalle endocarditi, in cui è necessario un antibiotico che riesca a rimanere e ad agire a livello della valvola: anche in questo caso la penicillina è il più efficace.

21/05/2015

Malattie dell’apparato respiratorio e cardiovascolare Argomento: asma Docente: Prof. Erminia Ridolo Erika Cantarelli

ASMA

[prime slide prese dalle linee guida GINA 2014 presenti su internet, cercare “linee guida GINA asma”]

L’asma è malattia cronica. La percentuale di individui affetti è molto alta. la sua presenza è in crescita in molti paesi e soprattutto nei bambini.

I paesi più coinvolti sono l’Inghilterra, dove c’è una particolare predisposizione genetica, gli

Stati Uniti, l’Australia. Noi siamo nella fascia media, con un’incidenza del 5% prevalente nei

bambini.

I sintomi che la caratterizzano sono:

- respiro sibilante

- dispnea (respiro corto, fatica a respirare)

- costrizione toracica

- tosse

Ovviamente, essendo una malattia cronica, nel tempo possono variare sia per quanto riguarda la frequenza, che per quanto riguarda l’intensità.

L’altra caratteristica dell’asma è l’essere associata a un flusso espiratorio variabile, cioè il pz fa fatica a buttare fuori l’aria dai polmoni, c’è una situazione di ostruzione (non di restrizione). Quindi c’è:

broncocostrizione, da restringimento delle via aeree

ispessimento della parete delle vie aeree

iperproduzione di muco, con proprio un aumento delle secrezioni

I sintomi dell’asma sono scatenati da:

1) allergeni (NON SOLO) 2) fumo 3) esercizio fisico 4) stress 5) infezioni, in particolare quelle virali da rinovirus

L’asma può essere trattata e se controllata, il pz può fare una vita normale, ridurre la terapia e non presentare più i sintomi, né diurni né notturni. In particolare i sintomi notturni sono la caratteristica di questa patologia.

DEFINIZIONE DI ASMA:

è una malattia eterogenea, generalmente (non sempre) caratterizzata da un ‘infiammazione cronica delle via aeree. L’asma viene definita dalla storia dei sintomi respiratori (cioè da un’anamnesi dei sintomi respiratori): sibili, dispnea, costrizione toracica a tosse, che variano nel tempo e nell’intensità associati a una limitazione del flusso respiratorio variabile (la broncocostrizione, che caratterizza anche altre patologie come la bronchite cronica ostruttiva, in questo caso dopo la terapia farmacologica si può ridurre completamente, il soggetto dopo la crisi d’asma può tornare ad avere un flusso respiratorio normale, a differenza dal soggetto con bronchite cronica ostruttiva o enfisema in cui non c’è reversibilità).

Qundi quando fate diagnosi tenete presente i sintomi caratteristici, le limitazioni al flusso aereo, che sono evidenziati dai test di reversibilità con broncodilatatore, ovvero voi fate una spirometria, fate un tracciato di ostruzione, se soggetto è ostruito usate un broncodilatatore, fate due puff di salbutamolo e vedete se il soggetto reverte la sua ostruzione.

È sempre meglio fare la diagnosi prima di iniziare qualsiasi forma di trattamento (il pz che fa trattamento è sempre un pz che poi non ci dà dati chiari).

Un’altra caratteristica tipica dell’asma è l’iperreattività bronchiale generalmente, ma la flogosi delle vie aeree e l’iperreattività bronchiale non sono necessarie e sufficienti per fare la diagnosi [tipica domanda: quando c’è iperreattività bronchiale? Non c’è solo qui! ma in tante altre occasioni]

Non c’è solo qui! ma in tante altre occasioni] Questo è il work up diagnostico del

Questo è il work up diagnostico del pz con asma: si fa l’anamnesi, l’esame obiettivo approfondito, se tutto questo supporta un quadro di asma si fa la spirometria e test di reversibilità e quindi si passa a fare la terapia. Se la spirometria è negativa si passa a fare una bronco stimolazione per evidenziare l’iperreattività bronchiale.

Maggiori probabilità che i sintomi siano correlati ad asma quando:

c’è associazione di più sintomi (se tutti e 4 i sintomi è molto probabile che sia asmatico

la sintomatologia peggiora di notte o di primo mattino

i sintomi variano molto in intensità e nel tempo

c’è una riacutizzazione sintomatologica con un’infezioni virali, esercizio fisico, fumo, odori forti, cambiamenti climatici

Minor probabilità che i sintomi siano dovuti ad asma quando c’è:

tosse isolata senza altri sintomi

produzione cronica di espettorato (tipico della bronchite cronica ostruttiva)

respiro corto associato a formicolii in sede periferica, capogiri

dolore toracico

stridor: dispnea indotta da esercizio fisico associata a rumori inspiratori

Per quanto riguarda i parametri funzionali, un medico per fare diagnosi deve dimostrare che c’è la broncostrizione, cioè limitazione al flusso aereo, quindi bisogna documentare:

riduzione del rapporto FEV1/FVC (detto coefficiente o indice di Tiffeneau)

in cui FEV1 (o VEMS) : Forced Expiratory Volume in the 1st second (o Volume Espiratorio Massimo nel primo Secondo). È usata in spirometria e rappresenta il volume di aria espirata nel corso del primo secondo di una espirazione massima forzata. Indica il grado di pervietà delle grandi vie aeree.

FVC : capacità vitale forzata

[Il coefficiente di Tiffeneau è una relazione (rapporto) tra due parametri spirometrici e valuta il grado di ostruzione bronchiale nelle malattie respiratorie come la BPCO e l'asma:

Tiffeneau = VEMS/FVC

dove la VEMS è il volume espiratorio massimo al PRIMO secondo e corrisponde al FEV1, mentre la FVC è la capacità vitale forzata. La capacità vitale forzata non è da confondere con la capacità vitale, la quale, a differenza della prima, non è un parametro dinamico.]

la variabilità della funzionalità polmonare è maggiore rispetto a quella dei soggetti sani, cioè c’è una un’ampia reversibilità con broncodilatatori

quando il soggetto risponde bene a 4 settimane per quanto riguarda i parametri fisiopatologici in terapia di controllo dell’asma, ovviamente c’è una conferma della limitazione al flusso aereo variabile

quando i test iniziali dal punto di vista fisiopatologico sono negativi: si fa ripetere il test quando il pz è sintomatico, o non è in trattamento con il broncodilatatori.

sono negativi: si fa ripetere il test quando il pz è sintomatico, o non è in

Questo è il classico tracciato spirometrico (grafico a sn): il alto c’è il tracciato normale del FEV1, che ha una brusca riduzione (linea verde), quella in rosso è quella dell’asma, invece quando viene data la broncodilatazione c’è un forte miglioramento (linea blu), quindi ho ostruzione, una limitazione al flusso respiratorio, che è variabile.

Quella e dx è la classica curva flusso-volume dell’asma con un appiattimento al tratto superiore della curva che riprende (linea blu) quando il pz è stato bronco dilatato perché l’ostruzione al flusso aereo è reversibile.

ESAME OBIETTIVO

Il reperto che si trova più frequentemente è il sibilo all’auscultazione, soprattutto se fate fare un’ espirazione forzata

Il sibilo si trova anche in altre situazioni come infezioni, bronchite cronica ostruttiva, nelle ostruzioni endobronchiali, nelle inalazioni da corpo estraneo, nelle disfunzioni delle vie aeree superiori.

quando c’è crisi d’asma acuta e non sentite più sibili (sibilo assente) è il momento peggiore perché va mandato il più velocemente possibile in unità intensiva perché andrà probabilmente intubato. Questa situazione si dice torace silente.

FENOTIPO

La novità per quanto riguarda la fisiopatologia dell’asma degli ultimi anni, dal 2006, è che le asme non sono tutte uguali, come diceva la definizione di asma sono “eterogenee”. In questo famoso editoriale “The Lancet”, Sally E Wenzer introduceva il suo lavoro con una preghiera:

<<non dite più che l’asma è una sola!>>. In questo lavoro definisce proprio i fenotipi della malattia asmatica. Non è una malattia singola, ma un insieme complesso di sindromi separate, multiple.

Fenotipo: quello che si vede dal risultato dell’interazione tra il nostro patrimonio genetico e l’ambiente. Quindi da un lato ci sono i geni, da un altro lato quello che l’ambiente fa quando il bambino non è ancora nato (epigenetica) e infine c’è l’ambiente.

Per quanto riguarda l’ambiente ciò che è importante sono:

le caratteristiche individuali

età

dieta

obesità

stress

comorbidità

microbioma

caratteristiche fisiche

fumo

contatto con tossine

inquinanti

allergeni

farmaci

contatto con patogeno

Abbiamo due capi dell’asma: da un lato l’asma early onset, che compare quando il soggetto è piccolo, dall’altro late onset, quando il soggetto è già adulto.

Per quanto riguarda l’infiammazione che si verifica ce ne sono due possibili combinazioni:

fenotipo con flogosi Th2

fenotipo con poca o NON flogosi Th2

ciò vuol dire che da un lato (Th2) ci sono gli eosinofili, dall’altro non ci sono. Quindi l’asma non è sempre eosinofila!

Per costruire i fenotipi non dobbiamo usare solo i sintomi di cui ci parlano i pz, ma anche l’entità dei sintomi che valutiamo noi, i parametri funzionali con la spirometria, la valutazione del BAL. Adesso si valutano anche le molecole: facciamo quello che si chiama metabolomica: la combinazione dei metabolomi dà una mappata a ciascuna patologia, costituiscono i biologic marker.

Quindi, dal punto di vista clinico, valutiamo l’atopia, l’allergia, i sintomi, le prove funzionali. Dal punto di vista cellulare, tissutale, possiamo fare l’immaging e quindi valutare la componente cellulare, istologica, andare dalla genomica all’epigenomica. Dal punto di vista molecolare, valutiamo la metabolomica.

Questo è un dendogramma, un’analisi informatica che raggruppa i soggetti sulla base di similarità matematica della concentrazione di citochine nel BAL. Si utilizzano per correlare diversi fenotipi e quindi vedere qual è il fenotipo citochinico di un pz con asma severo rispetto a quello con asma lieve.

Perchè dobbiamo fenotipizzare i pz?

Per capire cosa c’è sotto i diversi tipi di manifestazioni anche dal punto di vista genetico

per vedere quali sono i diversi fattori di rischio per ciascuna forma

perché i vari fenotipi hanno fattori che hanno una diversa prognosi

inoltre solo sulla base del fenotipo possiamo fare trattamento differenziale utilizzando i farmaci giusti

COSTRUZIONE DEL FENOTIPO Su cosa possiamo costruire i fenotipi? In base a varie carattestiche:

1) fenotipo clinico

età

momento di insorgenza, se presto o tardi

fumatori o non fumatori

asma premestruale

asma professionale

associata a comorbidità importanti come reflusso gastroesofageo, rinite, obesità

quindi correlando tutte le variabili cliniche possiamo fenotipizzare la nostra asma

2) fenotipo patologico

5. In base all’ infiammazione che predomina. Può essere un’infiammazione presente a livello delle vie respiratorie:

-

eosinofilica

neutrofilica

mista

pauci granulocitica

quindi a seconda del fenotipo c’è una diversa infiammazione.

6. In base a come si sviluppa il fenomeno di remodelling, che è il fenomeno

che segue quello della flogosi, nel quale c’è la ricostruzione delle vie respiratorie con altre caratteristiche. Quindi a seconda che ci sia un remodelling molto esteso o molto forzato, ci può essere o meno:

ispessimento della membrana basale

iperplasia del muscolo liscio

produzione di muco.

Considerare sempre che non sempre c’è una flogosi Th2, ma è possibile un altro tipo di flogosi, che vedremo dopo essere data da Th17, che porta comunque danno epiteliale e muco e soprattutto iperplasia del muscolo liscio bronchiale e anche della vascolarizzazione.

3) fenotipo fisiologico, punto di vista quindi funzionale:

- se il FEV1 rimane sempre abbastanza basso

- se c’è un ostruzione fissa

- le peggiori sono quelle in cui c’è un declino veloce delle funzionalità respiratorie (prognosi sfavorevole)

4) fenotipo in base a risposta al trattamento:

- risponde a steroide o no

- risponde agli antileucotrieni o no

- risponde agli agenti biologici o no ecc

5) fenotipo in base ai fattori prognostici a) rischio di vita

- asme benigne, che trattate non portano a decesso

- asme con attacchi acuti gravi

- asma intrattabile, un attacco acuto mortale b) esiti a lungo termine (entro 10-20 anni)

- miglioramento

- esacerbatori frequenti

- evoluzione che tende alla bronchite cronica ostruttiva (fenotipo overreact): sono soggetti che partono atopici da bambini, poi con il tempo revertono sempre di meno e a 60 anni si sentono sempre ostruiti con scarsissima reversibilità

Quando noi valutiamo tutti i parametri del fenotipo costruiamo quelli che sono gli endotipi. Questi ci sono anche per altre malattie e sono specifici fenotipi definiti da specifici meccanismi biologici. Lo studio Practall ha valutato 27 parametri (caratteristiche cliniche, biomarker, fisiologia,

genetica, istopatologia, epidemiologia, risposta al trattamento gli endotipi.

) e ha costruito su questa base

Endotipi secondo la Wenzer

Facendo un passo indietro al lavoro della Wenzer, lei parlava di costruire dei potenziali fenotipi, delle potenziali categorie fenotipiche dell’asma, utilizzando:

- parametri clinici o fisiologici (la severità, il fatto che esacerbano spesso, il trattamento, valutazioni cliniche )

- i fattori scatenanti (asma da aspirina, asma da esposizione ambientale, la relazione con il ciclo mestruale, l’esercizio fisico )

- i parametri flogistici (eosinofili, neutrofili e pauci granulociti)

Quindi lei proponeva di definire questi tre parametri e costruire poi il cluster. Però non sempre si possono fare queste precise distinzioni sostenute dalla Wenzer perché spesso c’è un overlap (le categorie non sono fisse, c’è un interazione tra gruppi) e inoltre spesso nella vita il fenotipo cambia. Comunque quelle fatte su questa base dalla Wenzer nel 2007, per quanto riguarda l’asma del bambino, prevedevano una prevalenza della patologia di tipo allergico, esacerbata dall’esercizio fisico e con una tendenza alla risposta allo steroide. Infatti il ruolo dell’atopia nella early onset è importante (c’è una forte differenza rispetto all’adulto dove è molto minore, nell’adulto ha un significato diverso soprattutto quando compare in età adulta). Il tipo di sibilo (se quando il bambino era piccolo ha avuto un sibilo transitorio o persistente o prolungato) non è una caratteristica fenotipica.

Endotipi secondo lo studio Practall Invece secondo lo studio Practall, per quanto riguarda il bambino si vede:

- una parte di asma indotta dal virus [ricordarlo all’esame; non parlare solo di allergeni quando si parla di asma!]

- l’asma a esercizio fisico

- asma allergica: se il pz non sta bene tra i periodi sintomatici, si prende in considerazione il discorso della sensibilizzazione, quindi potrebbe essere un’asma in cui la componente allergenica ha molta importanza Per quanto riguarda invece l’asma degli adulti:

asma allergica, è molto minoritaria rispetto alla parte non allergica

asma sensibile o meno all’aspirina (espressione della fisiopatologia e la genetica dei leucotrieni)

asma severa:

componente prevalentemente eosinofilica

asma dell’obeso

asma neutrofilica.

Il problema dell’asma severo è che è influenzata da altre patologie; quelle che la influenzano di più sono: rinite, disfunzioni glottide, fumo, infezioni delle vie respiratorie, i disturbi ormonali, la sindrome delle apnee ostruttive, obesità (importante, addirittura se un soggetto perde peso c’è un miglioramento tale da poter anche interrompere la terapia e tutta quella che è la terapia chirurgica dell’obesità porta a un miglioramento netto della funzionalità respiratoria). L’asma severa molto spesso ha un’ostruzione, esacerba frequentemente e dipende completamente dall’uso di corticosteroidi per via orale.

asma menopausale, che è un’asma late onset, severa, difficile da gestire, a infiammazione prevalentemente neutrofilica (è molto importante sapere quali tipo di cellule ci sono perché ad esempio gli eosinofili rispondono al cortisone, i neutrofili no)

asme severe refrattarie al trattamento: altissime dosi per controllare gli steroidi, a volte utilizzo di corticosteroidi anche per via sistemica. Sono pz che vengono intubati nel 4,2% delle volte.

forme d’asma che hanno poca infiammazione ma un esteso fenomeno di remodelling, quindi perdono velocemente la funzione polmonare, aumenta il muscolo. Caratteristiche:

due tipi, tipo 1 e tipo 2, a seconda che interessi tutto l’albero bronchiale o solo i condotti di calibro maggiore

aumentata espressione di TGFbeta

polimorfismo ADAM33, un gene espresso qualora ci sia una perdita nella funzionalità respiratoria del FEV1. Questo polimorfismo è presente soprattutto nel Nord Europa (Inghilterra).

Cause del decesso con asma:

cause respiratorie per la formazione di tappi di muco nei bronchi aggravati dall’ispessimento della membrana basale e contrazione muscolare, quindi o si intuba e ventila o c’è la morte.

Correlazione tra esacerbazione e comorbidità:

se il soggetto ha ad esempio infezioni ricorrenti, reflusso gastroesofageo, rinosinusite ha una maggiore esacerbazione severa.

Bisogna considerare inoltre l’enorme overlap tra l’asma refrattaria, incontrollata ecc e la bronchite cronica ostruttiva.

Correlazione con infezione virale:

soggetti con deficit di interferon beta e interferon gamma, cioè fenotipi che esacerbano facilmente, se vengono infettati da rinovirus, c’è una flogosi con aumento di IL6, IL8 e si sviluppa una flogosi di tipo neutrofilico

L’asma che viene prima dei 18 anni nel soggetto allergico perde la funzionalità respiratoria nel tempo in modo progressivo, indicativamente tra i 10 e i 60 anni. Invece in un soggetto con asma che compare dopo i 18 anni senza atopia, il calo è molto più rapido.

FENOTIPO INFIAMMATORIO

Per quanto riguarda i fenotipi infiammatori, i sottotipi vengono identificati con lo sputo indotto:

facendo respirare un soggetto in una specie di nebbiolina, lui sputa e si va a vedere che fenotipo ha.

Dal punto di vista cellulare ci sono due fenotipi, eosinofilico e neutrofilico, con caratteristiche differenti:

fenotipo

fenotipo eosinofilico neutrofilico

eosinofilico

neutrofilico

atopia

+++ (molto)

+ (scarso)

comparsa

bambino

adulto

sintomi

+++

+

BH (iperreattività bronchiale)

+++

+

Sintomi associati

Rinite, dermatite atopica

Obesità, fumo, sindrome delle apnee ostruttive notturne

FEV1

Normale (o meglio non è detto che sia diminuito)

ridotto

Esistono poi altri due fenotipi infiammatori:

quello che ha sia una componente eosinofilica, che neutrofilia (fenotipo misto). Qui c’è scarsa atopia, scarsa importanza anche del fumo. Buono l’utilizzo di steroidi inalatori. È a insorgenza tardiva.

fenotipo con scarsa componente infiammatoria, chiamato pauci granulocitica. Per questo abbiamo pochissimi markers definiti e soprattutto, quando c’è poca infiammazione, resiste al trattamento con cortisone.

Per quanto riguarda l’asma acuta, nei bimbi prevale la componente eosinofilica, mentre negli adulti c’è una componente neutrofilica frequente.

Abbiamo due fenotipi diversi: una da Th2 e l’altro da Th17. Da un lato abbiamo il Th2 con l’allergene, la produzione di IL4, IL25, eritropoietina 33. Dall’altra parte c’è l’evoluzione con Th17, IL1beta, IL6; ovviamente lo stimolo ambientale (inquinanti, patogeni) è importante soprattutto per quanto riguarda i Th17. Nel tempo ci può essere un influenza tra Th2 e Th17 e quindi un evoluzione. Per quanto riguarda il Th2 c’è l’asma allergica con l’eosinofilo, invece nell’infezione Th17 il neutrofilo e soprattutto la resistenza al cortisone.

EVOLUZIONE FENOTIPO E TERAPIA

Il fenotipo cambia nel tempo quindi non possiamo usare la strategia tradizionale di utilizzare la stessa terapia per tutti i pz ma dobbiamo fenotipizzare l’asma e arrivare a una terapia che

chiamiamo individualizzata, che è basata che non solo sulla espressione chimica ma anche su quella biologica di ciascuna asma e quindi di farmaci biologici adatti. Parlando di farmaci biologici, come anticorpi monoclonali contro citochine o contro cellule, è chiaro che nei confronti di un’asma che induce una grande espressione di IgE o gli eosinofili, utilizzeremo molecole come Omalizumab o Pemprolizumab, che va contro l’IL5, quindi farmaci costosi, ma sappiamo che sono asme severe, le abbiamo fenotipizzate bene e quindi agiamo direttamente su quelle asme lì. Invece nelle asme in cui prevale il remodelling è espresso soprattutto il braccio Th17, quindi è una terapia monoclonale diversa che cura meglio un tipo di asma che tende a riacutizzare spesso. Le asme severe sono dal 10 al 20 % ma impattano sulla spesa per l’asma per l’85%, per cui è importante fenotipizzare per gestire nella maniera più adeguata.

23-04-2015

Malattie respiratorie e cardiovascolari: Allergologia Allergie e intolleranze alimentari Prof. Erminia Ridolo Gozzi Jessica

INTRODUZIONE: ALLERGIE E INTOLLERANZE ALIMENTARI

Il problema delle allergie e intolleranze alimentari è che una persona su cinque pensa di avere un problema con un alimento per cui si verifica una super sensibilizzazione rispetto a questo problema, che corrisponde ad una diagnosi vera, accertata nel 5% dei casi, che vengono sottoposti con precisione, addirittura allo 0,2 % dei casi negli adulti e il 5% nei bambini. Ci sono una gran numero di persone che dichiarano di avere un problema con un alimento, anche

se sembra più una moda che un dato accertato, infatti sempre più persone ricorrono, quando

non sono contente del responso della diagnostica tradizionale, a metodi diagnostici alternativi,

anche di medicina non tradizionale e quindi vanno a complicare ulteriormente il problema,

perché poi sono false diagnosi, che alimentano questa convinzione, anche se di problemi non

ce

perché fino ad alcuni anni fa c’era pressochè, oltre quello che era la possibilità di fare diagnosi

di un certo tipo, effettivamente nel giro di qualche anno la diagnostica molecolare ha fatto

notevoli passi avanti.

In ogni caso per persone che hanno problemi con gli alimenti, si ritorna a concetti molto

antichi, del tipo se non mangi starai meglio, ci sono degli alimenti che danno fastidio e venivano visti come qualcosa che dà problemi all’uomo, e tutte le forme dietetiche sono viste come qualcosa che ti può far star meglio, anche se sono sbilanciate dal punto di vista nutrizionale e vitaminico, le diete vegane o vegetariane sono proposte come qualcosa che fa stare meglio.

Si sono creati dei comportamenti, negli ultimi anni legati a queste improbabili intolleranze e

allergie alimentari pericolosissime, tra cui si parla di atteggiamenti psicologici come l’ortoressia, cioè le persone prendono molto sul serio tutti i problemi che pensano di avere e diventano integralisti riguardo alla propria posizione alimentare, cioè condizione che viene vissuta in maniera molto seria e rigida dal punto di vista alimentare.

Questi comportamenti un po’ si rifanno al discorso infettivo come era stato per la mucca pazza, quando si evitava di mangiare la carne di mucca, per paura di essere contagiati, ma anche relativi ad alimenti con i quali si pensa di avere un problema, che in realtà è dentro in sé.

In uno studio fatto da un medico di Verona, in una clinica per disturbi alimentari, trattando le

anoressiche e le bulimiche, di queste 2 su 5 mantengono la loro posizione, sostenendo che sulla base di una diagnostica non tradizionale, era stato detto loro che avevano un problema

con un alimento; quindi utilizzavano la prova per mantenere la loro condizione, fino a farla diventare una vera e propria malattia.

In realtà non è vero che tutte le diete prese seriamente fanno bene.

Esiste un grossa differenza tra allergia e intolleranza alimentare Nell’ allergia vediamo sempre una reazione specifica del sistema immunitario, nei confronti di sostanze che per la maggior parte delle persone sono innocue. E’ sospetta nel 50% dei casi della popolazione in generale ma è vera solo per il 7%, nel 0,5% degli adulti. L’intolleranza è tutta un'altra cosa.

Il grosso capitolo delle reazioni avverse nei confronti di un alimento:

ne sono.

Questo

REAZIONI TOSSICHE si presentano in qualsiasi individuo e qualora delle sostanze presenti nel contesto del cibo vengono assunte con una determinata concentrazione.

REAZIONI NON TOSSICHE dipendono da una suscettibilità individuale.

Reazioni immuno-mediate (allergie)

Reazioni

non immuno-mediate (intolleranze)

Quindi anche per le intolleranze è necessaria una predisposizione individuale, non sono reazioni tossiche e non viene chiamato in causa il sistema immunitario.

Nel contesto delle reazioni immunomediate:

IgE mediate pure: anafilassi, sindrome pan-allergica, certi tipi di orticaria acuta.

Non IgE mediate: il Morbo celiaco, non solo per quanto riguarda il quadro gastrointestinale, ma anche la dermatite erpetiforme, tipica dei celiaci.

Legate ad infiltrazioni del sistema gastrointestinale da parte degli eosinofili: esofagiti, gastroenteriti, coliti.

INTOLLERANZE ALIMENTARI

MORBO CELIACO

E’ necessaria una forte predisposizione genetica. Per fare diagnosi di celiachia è necessario l’accertamento genetico associato con il contatto con cibi contenenti glutine. E’ importante sia il fattore genetico sia il fattore ambientale. La diagnosi di celiachia si basa su prove sierologiche, importante è il dosaggio di determinati anticorpi, in particolare l’Anti-transglutaminasi. Per la diagnosi definitiva di celiachia è indispensabile la biopsia, che viene fatta a livello dell’intestino tenue con il prelievo di un frammento di tessuto, dall’esame istologico del quale è possibile determinare il grado di atrofia dei villi intestinali. Legato alle manifestazioni del sistema immunitario che prevedono il contatto tra un alimento e il tratto gastrointestinale, ma non è un allergia e non è IgE mediata.

INTOLLERANZE DA DEFICIT ENZIMATICI

INTOLLERANZA AL LATTOSIO

Dovuta al deficit a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue, di un enzima la lattasi, che scinde il lattosio in due parti. I deficit sono dovuti al fatto che un individuo non presenti questa proteina, ma anche deficit legati al fatto che l‘enzima, che abitualmente si autoinduce, e quindi con il tempo non assumendo più latte, non viene indotta l’espressione di questo enzima e quindi non è più presente a livello intestinale. In alcune popolazioni come i giapponesi, che hanno un consumo di latte basso e risultano intolleranti al lattosio, quando assumono una dieta italiana dove il latte ha un ruolo piuttosto importante. Questa intolleranza è quella che fa più parte della nostra cultura, ed è anche molto diffusa in quanto è presente nell’ 80% dei soggetti affetti da patologie gastrointestinali, come la sindrome del colon irritabile. In caso di sindrome del colon irritabile, che sia variante stipsi, che sia variante diarrea, si sviluppa parallelamente un problema relativo alla digestione del latte, quindi molto spesso il deficit di lattasi non è primitivo ma secondario. Poi i trattamenti antibiotici prolungati, la radioterapia, la chemioterapia, fattori che possono portare ad un intolleranza al lattosio di tipo secondario. È un intolleranza molto diffusa, ad oggi riguarda circa il 20% della popolazione (che non sono tutte persone presentanti colon irritabile), che vivono nel dramma di questa intolleranza e tendono a togliere dalla dieta qualsiasi cibo contenente latte e lattosio; ma come tutte le intolleranze a differenza delle allergie, sono dose dipendente, per cui per avere delle manifestazioni cliniche a piccole dosi bisognerebbe avere deficit severissimi a causa di patologie molto importanti. In media per avere dei sintomi da intolleranza al lattosio bisogna bere almeno un bicchiere normale riempito per tre quarti, quindi è necessaria un’elevata quantità di lattosio per star male. Non avvicinarsi ad alimenti contenenti latte e lattosio, è sbagliato, specialmente perché il latte per le donne è un alimento particolarmente importante, per la quantità di calcio che ci permette di introdurre e che va poi a depositarsi a livello delle ossa, inoltre è importante ricordare che ci sono una gran quantità di prodotti in cui il lattosio è predigerito e che è quindi possibile assumere in caso di intolleranza al lattosio, così da introdurre nel contempo il calcio presente in questi alimenti. Tutti i latti contengono più o meno lo stesso quantitativo di lattosio. Non bisogna assumere una dieta integralista, evitando di assumere un qualsiasi tipo di alimento contenente latte o lattosio, ma cercare come sempre di trovare una via di mezzo, un compromesso corretto. Tenendo presente che un problema diffuso, così come è diffusa la sindrome del colon irritabile.

INTOLLERANZA AL TREALOSIO

Dovuto al deficit di trealasi, l’enzima che digerisce il trealosio, uno zucchero presente nei funghi. Esistono persone che quando mangiano i funghi, presentano una sintomatologia gastrointestinale proprio per questo deficit.

INTOLLERANZA AL FRUTTOSIO

Deficit della fruttasi, l’enzima che digerisce il fruttosio

FAVISMO

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

In un certo senso anche la FENILCHETONURIA può essere considerata un intolleranza

alimentare.

SINDROMI IPER ISTAMINERGICHE

Esistono intolleranze che hanno alla base la produzione di istamina, le sindromi iper istaminergiche, sono dovute al fatto che sempre per problemi enzimatici intestinali, legati al

deficit del deamino ossidasi, introduciamo istamina ma non siamo in grado di eliminarla. L’istamina se raggiunge delle concentrazioni nel plasma abbastanza elevate determina dei sintomi che possono dare flush, rossori, a volte calo della pressione. Questo può verificarsi maggiormente nelle donne perché gli ormoni femminili fanno la loro parte nel metabolismo istaminergico, per favorirne l’accumulo. In certi soggetti si accumula l’istamina soprattutto perché c’ è un deficit di eliminazione legato al deficit della deamino ossidasi e dovuta all’assunzione sempre più frequente di cibi liberatori di istamina. Ci sono cibi che sono più o meno ricchi di istamina. La sindrome iper istaminergica è una cosa molto rara, dovuta a fattori concomitanti frequenti, una dieta sbilanciata e dall’ altro un colon irritabile con deficit di deamino ossidasi. Alimenti che contengono un elevato quantitativo di istamina, formaggi stagionati, insaccati come salame e salsiccia, i formaggi molto fermentati, i vini, certi tipi di vegetali come pomodoro, spinaci, fragole; alimenti che se vengono mangiati in eccesso, o se vengono combinati in grande quantità possono determinare una reazione istaminergica, dovuta ad un accumulo di istamina perché vi è un deficit nell’eliminazione e non mediata dal sistema immunitario, quindi una reazione di intolleranza, che per risolverla basta regolamentare un po’

la dieta.

Alterazioni di istamina dovuti a coloranti e conservanti, ciò che crea maggior disturbo sono i salicilati, quindi l’aspirina, i soggetti sensibili presentano difficoltà respiratoria, problemi di tipo cutaneo. I salicilati sono presenti anche nei cibi, ad esempio nei vegetali, ne sono ricchissimi i succhi di frutta e gli alcolici. Quindi questi soggetti manifestano delle reazioni all’assunzione di questi alimenti ma non sono mediate dal sistema immunitario.

ALLERGIE ALIMENTARI

Si basano sulla produzione di istamina IgE mediata. Sono molto più rare. La diagnostica è

molto precisa. Le allergie più frequenti dipendono da paese a paese. Nel bambino le più comuni sono latte e uovo. Per quanto riguarda gli adulti sono molto importanti le abitudini alimentari. Una delle allergie più diffusa al mondo è quella alle arachidi, in Europa dove le arachidi non

vengono consumate in grande quantità non è la più diffusa, qui da noi sono più diffuse allergie

di tipo vegetale, o al pesce e ai crostacei. Una delle allergie più strane è quella al sesamo, che

in certi paesi è molto consumato, oppure l’allergia al lupino, una leguminosa, che in Italia è poco usato, ma in altri paesi è molto più diffuso ed è utilizzato per fare l‘impanatura per i fritti, molto usato in Francia, costa poco e rende il fritto molto croccante. Il lupino risulta fortemente allergizzante. Allergeni che danno maggiore allergia:

Uovo

Latte

Arachidi

Soia

Pesce

Noci e nocciole, mandorle, pinoli

Crostacei

Grano

Il grano non determina solo la sintomatologia del Morbo celiaco, ma può determinare anche

una manifestazione di tipo allergico, per fino shock anafilattico, causato dalla omega 5 gliadina,

proteina contro la quale si sviluppano delle IgE, questa allergia è sempre associata allo sforzo. Quindi sono soggetti che tollerano benissimo il grano e la pasta, ma se mangiano questi alimenti e poi vanno a fare dello sforzo fisico nell’ora- un’ora e mezza dopo il pasto, hanno reazioni che possono essere anche anafilattiche. In questi casi il consiglio non è di evitarlo ma

di far passare almeno 2 ore dall’assunzione prima di effettuare qualsiasi tipo di sforzo fisico.

Tutte le reazioni legate allo sforzo sono potenziate dall’ assunzione di prodotti antinfiammatori, multivitaminici, i conservanti o coloranti, è importante quindi evitare di assumerli in concomitanza con sforzo fisico, perché si potrebbero verificare reazioni anafilattiche molto gravi. L’anafilassi da sforzo negli sportivi sono pericolosissime. In Italia le allergie più diffuse sono quelle legate al pesce e crostacei, ma anche al gruppo dei semi. Esistono poi un gruppo di allergie che sono legate al consumo di alimenti, che vengono

degradati dalla cottura o dal passaggio del tratto gastrointestinale, si parla di alimenti termolabili e gastrolabili, non danno manifestazioni severe, come il pesce, i gamberetti e il gruppo dei semi, che possono portare a quadri di anafilassi, ma danno dei quadri molto più banali chiamati sindromi orali allergiche, perché il sintomo è collegato al tratto in cui passa il cibo. Sono dovuti alla presenza, nel contesto di alcuni vegetali proteine che si ritrovano anche nei pollini, quindi succede che i soggetti si sensibilizzano dal punto di vista respiratorio, diventano allergici ai pollini, poi quando ingeriscono un vegetale che contiene nel contesto della stessa proteina, danno dei sintomi quali gonfiore della lingua, pizzicore, sensazione di prurito in gola, fino a dei sintomi proprio di esofagite con difficoltà a deglutire, sensazione di bolo a livello dell’esofago.

I soggetti pollinosici, a seconda di quello a cui sono allergici, sono affetti da questa

problematica in maniera molto frequente, si verifica circa nel 50% dei soggetti pollinosici, per cui 1 su 2 dei pollinosici, può avere questo problema. Le proteine che sono dette pan-allergeni, che sono alla base della sindrome polline- allergia alimentare o reazione di cross reattività, proteine dei vegetali, molto utili al vegetale stesso e per questo si sono conservate nell’evoluzione, che hanno funzioni enzimatiche, funzioni di protezione verso agenti esterni. Le più importanti sono:

Profilina

PR 10

Colcalcine

termolabili e gastrolabili

Esempio clinico: soggetto allergico alle graminacee può avere problemi con la frutta con il seme, con il kiwi, con il pomodoro, anguria e melone. Non è qualcosa che succede a tutti. Queste proteine sono diverse tra di loro, quindi ci saranno soggetti che saranno più sensibili alla frutta con il seme, altri più sensibili al pomodoro e al kiwi, quindi c’è una certa variabilità nel contesto di queste manifestazioni.

Esempio clinico: soggetti allergici alla betulla, agli alberi, presenta un quadro di cross reattività con la mela. Le mele però non sono tutte uguali, così come non sono tutti uguali gli altri frutti

e gli altri vegetali, dipende molto quindi dal tipo di mela, dal tipo di cultivar, si sa che alcune mele sono più allergizzanti di altre, la più allergizzante è quella verde per diabetici. Nel contesto dei diversi cultivar alcuni sono più allergizzanti, altri meno.

Nel caso di allergia verso profilina e colcalcina, non c’è nessun pericolo ad assumere succhi di frutta, marmellata, gelato, tutti alimenti in cui c’è stata una cottura, e comunque i sintomi se ci sono, sono legati al cavo orale.

Più pericolosa è la cross reattività con altre proteine lipid transfer protein (LTP), che è presente in alcuni vegetali, importanti per noi, tra cui pesca, mandorla e noce. Questa proteina è termostabile e gastrostabile. Ci sono dei soggetti che si sensibilizzano, non si è capito bene come, mangiando questi alimenti, possono avere una sindrome pan-allergica, ma anche reazioni più gravi con manifestazioni quasi fatali. La sensibilizzazione a questo tipo di proteina, molto importante da identificare, in un quadro globale, e anche se un soggetto ha avuto reazioni con un solo alimento, per precauzione vengono evitati anche tutti gli altri alimenti della famiglia. La LTP può essere importante per quanto riguarda una reazione da sforzo, per cui nei soggetti che hanno questa particolare sensibilizzazione, lo sforzo fisico, può essere un fattore di rischio per anafilassi. Anche in questo caso nel contesto di un alimento, ci sono delle porzioni che contengono più LTP e altre che ne contengono meno, infatti ci sono soggetti che riferiscono che se sbucciano la pesca riescono a tollerarla, questo proprio perché LTP è maggiormente presente nella buccia o vicino alla buccia. Questi soggetti hanno una forma di allergia, per la quale i succhi, le marmellate, non devono essere assunti. Nel contesto dell’allergia alimentare siamo passati da essere allergici ad un alimento, ad essere allergici ad una proteina. E’ importante identificare la proteina e capire la gravità della reazione che ci può essere in un soggetto, quindi è importante una diagnosi molto precisa.

Diagnostica delle allergie alimentari

ANAMNESI perché un soggetto può avere 2000 sensibilizzazioni su un braccio, però se in realtà la sensibilizzazione non si associa alla presenza di un sintomo, la sensibilizzazione stessa anche se presente non ha nessun significato.

PRICK TEST, test già visti per le allergie respiratorie, fatti con preparati, ma anche con l’alimento fresco, specialmente per quanto riguarda i vegetali.

DOSAGGIO delle IgE SPECIFICHE per gli alimenti. Esistono dei cut off di severità di reazione che dipendono dalle cause. Esistono dei cut off alimento per alimento, che corrispondono a severità clinica e che vanno interpretate da uno specialista. Non vanno prese per buone tutte quelle che si vedono.

DIAGNOSTICA MOLECOLARE test di terzo livello e andiamo ad identificare il dosaggio IgE specifiche per quelle proteine, di cui abbiamo parlato prima, per quanto riguarda la sindrome orale allergica. Andiamo a riconoscere tutte le proteine che possono dare reazione allergica presenti negli alimenti. Sono in grado di fare una diagnostica più elevata della diagnostica rutinaria. Andiamo a valutare se il soggetto ha delle IgE positive, qual è la molecola nei confronti della quale il paziente è sensibilizzato. E’ importate avvertire il paziente, che è sensibilizzato verso una proteina, che dà quadri più severi, oppure che è termostabile, hai già avuto una reazione sistemica, quindi viene detto di fare attenzione di evitare quegli alimenti che contengono la determinata proteina, cerca di identificare, se il cibo è confezionato, la presenza di quella proteina e soprattutto porta sempre con te l’adrenalina! Altrimenti se il paziente è sensibilizzato verso una proteina che non dà quadri severi e sistemici, viene tranquillizzato, gli viene detto che è allergico e che è sensibilizzato nei confronti una proteina, che è termolabile, e che non gli darà mai nessun problema grave, al massimo potrà percepire un prurito alla bocca. Questo perché nel contesto dell’alimento, sono presenti diverse proteine sensibilizzanti, come ad esempio la pesca che può dare, da una reazione molto banale, lieve fino alla reazione gravissima mortale. Per una persona quindi risulta molto importante non solo sapere, che ha una allergia positiva per pesca, ma anche la proteina nei confronti della quale è sensibilizzato. Questo avviene per la pesca come per altri alimenti, come ad esempio i gamberetti.

14. DOSAGGIO IgE con un ELISA

15. TEST ISAC con una sola goccia di sangue, su un microcip, con una valutazione con un microscopio diverso, si ha possibilità di fare un dosaggio, non quantitativo, ma semi- qualitativo per moltissimi allergeni tutti insieme. Il problema legato a questo test, a differenza della metodica classica dell’elisa, che viene fatta in tutti gli ospedali, non ha un controllo interno, per cui se c’è ad esempio un microcip difettoso, è possibile che risulti una negatività o una positività, che non viene ricontrollata nel percorso. Inoltre la lettura del microcip viene fatta con un microscopio particolare e dipende molto dall’occhio umano, quindi dipende da chi fa la lettura, quindi una positività a seconda della lettura può diventare una negatività. Non abbiamo quindi delle risposte precise, che possono essere diverse a seconda di dove viene fatto il test. Questo test si è molto diffuso negli ultimi anni, ma lo si sta rivalutando, per rivedere i problemi relativi alla metodica.

Diagnostica per le intolleranze

4. TEST per l’INTOLLERANZA al LATTOSIO: BREATH TEST valuta l’eliminazione di ossido nitrico da parte di un apparecchio, prendendo concentrazioni crescenti di lattosio diluito. Nel momento in cui si raggiunge la soglia di positività, si interrompe. Lo stesso test alcuni lo fanno per diagnosi di intolleranza al fruttosio. Sia nell’intolleranza al lattosio sia in quella al fruttosio, sono presenti disturbi gastrointestinali come meteorismo, flatulenza, dolore addominale.

Non esistono test per le altre intolleranze. Per cui tutto il resto è affidato al campo della medicina non tradizionale, molto pericoloso e arma a doppio taglio. Perché si va dal test di diagnostica non tradizionale, completamente inaffidabile, come il test del capello (iridologia), molto diffusi, ai test che sono più vicini alla nostra disciplina, come il test dei leucociti, dove comunque c’è un prelievo e vi è una valutazione da parte di un laboratorio. Questi ultimi non è che siano più attendibili rispetto a quello del capello, sono comunque non attendibili, però il fatto che ci sia il prelievo di sangue fa sì che il paziente gli dia più credito. Questi test per l’intolleranza alimentare, non sono riconosciuti dalla medicina tradizionale, nascono negli Stati Uniti e adesso sono arrivati in Europa.

5. DOSAGGIO degli IgG nei confronti degli alimenti. E’ una favola tutti abbiamo gli IgG positivi per gli alimenti. Alcuni dicono che ci sono diete che permettono di abbassare il livello degli IgG per gli alimenti. Non c’è comunque nessun dato clinico che correli il quadro di allergia alimentare alla presenza di un dosaggio di IgG positive.

DATA: 05-03-2015 MATERIA: MALATTIE RESPIRATORIE E CARDIOVASCOLARI ARGOMENTI:VIE AEREE-DIFESA DELLE VIE AEREE-BRONCHIECTASIE DOCENTE:Emilio Marangio SBOBINATORE:Alessandro Zilioli

DOCENTE:Emilio Marangio SBOBINATORE:Alessandro Zilioli Il sistema respiratorio è definito da taluni studiosi un

Il sistema respiratorio è definito da taluni studiosi un

“continuum” ossia dalla fase gestazionale, più precisamente dalla sua formazione attorno alla 3 settimana, esso si sviluppa e quando passa dall'ambiente intrauterino a quello extra-uterino continua il processo di sviluppo fino ai 20-21 anni in cui arriva ad un determinato grado di maturità e attorno ai 25 anni inizia un certo declino. Perciò se uno inizia a fumare attorno ai 14 anni lo sviluppo del sistema respiratorio sarà anomalo sia per quanto concerne l'aspetto anatomico sia per quanto riguarda quella che sarà l'immunità, inoltre si aggiunge anche un interessamento del settore vascolare per il danneggiamento endoteliale.

Il sistema respiratorio consta di una parte extra-toracica (infatti alcuni pazienti possono

avere problemi di poliposi nasale,deviazione del setto, mandibola che chiude male e quindi il

soggetto russa) e una intratoracica (trachea, albero bronchiale e parenchima polmonare). Ovviamente queste due parti hanno pressioni diverse, nella parte extra vige una certa pressione, in quella intra ci potranno essere anche pressioni negative importanti per gli atti respiratori.

I polmoni sono allocati nella gabbia toracica, quello di destra è più grosso sia in termini di dimensioni che di peso. Proseguendo nell'analisi macroscopica del polmone notiamo come all'interno della superficie polmonare ci siano scissure: a destra sono tre, a sinistra una.

A destra la grande scissura si biforca delimitando tre lobi,

superiore-medio-inferiore mentre a sinistra è sono presenti

solamente un lobo superiore e uno inferiore. Ogni lobo a sua volta ha dei segmenti e questo in ambito di chirurgia toracica o di endoscopia è molto importante per segnalare il punto in cui bisogna agire ad esempio per drenare secrezioni.

Esistono interventi di segmentectomia, di lobectomia o pneumectomia tutti compatibili con la vita, in questi casi bisogna però tenere presente come il flusso ematico rimanga di 5 l mentre la funzione respiratoria si riduca.

I polmoni inoltre sono avvolti all'interno della pleura che consta di due foglietti: pleura parietale che riveste la

superficie interna della gabbia toracica e pleura viscerale che aderisce alla superficie polmonare e si introflette nelle scissure fino all'ilo polmonare. Va tenuto sempre presente

il fatto che le basi polmonari appoggiano sul diaframma.

Tra pleura viscerale e parietale esiste uno spazio definito spazio pleurico in cui vige una pressione negativa e all'interno di questo spazio viene formata una piccola quota di liquido caratterizzata da un processo di secrezione e riassorbimento regolato dalla legge di Starling.

piccola quota di liquido caratterizzata da un processo di secrezione e riassorbimento regolato dalla legge di

É possibile che questa quota di liquido aumenti e diventi patologica per una serie di motivi:

-aumento di pressione -forza contrattile cardiaca -problemi infettivi -problemi neoplastici.

Quindi il liquido pleurico molte volte nei casi di pleurite fa si che sparisca l'angolo costo frenico:

normalmente quando si inspira il polmone scende, il diaframma si abbassa e viene occupato quest'angolo. Nel caso invece di versamento pleurico o quando

le pleuriti non guariscono al meglio, questo

angolo viene ad essere obliterato. Quindi il liquido ha diverse funzioni tra cui due fondamentali:

il liquido ha diverse funzioni tra cui due fondamentali: -ridurre l'attrito tra polmone e parete -funzione

-ridurre l'attrito tra polmone e parete -funzione di difesa ( all'interno ci sono macrofagi linfociti, possono essere immesse citochine ecc.)

A livello del mare con pressione di 760mmhg l'aria è composta da azoto, ossigeno(20.21%) e

altri gas che non interessano gli scambi gassosi.

É possibile che si inneschino danni respiratori in relazione a ciò che respiriamo e devono perciò

esistere meccanismi di difesa fino alle vie aree più periferiche. Ma se gli aggressori superano quella che è la capacità dei difensori l'apparato respiratorio risente di insulti di tutti i tipi a cui si possono aggiungere le abitudini tabagiche e così l'attività respiratoria viene ad essere deficitaria con possibili infezioni recidivanti a carico dell'apparato respiratorio.

Il polmone non serve quindi solo a favorire gli scambi respiratori ma anche ad altri importanti

fenomeni:

-difesa delle vie aree -regolazione dell'equilibrio acido base attraverso la ventilazione portando verso l'acidosi o alcalosi respiratoria -fonazione

Una importante scoperta fu quella di comprendere come molti farmaci potessero essere assunti per via inalatoria e quindi potessero evitare quello che è il passaggio nel circolo periferico, superando barriere ed eventuali ostruzioni di circolo. Negli anni 75-80 sono stati appunto ideati dei sistemi che permettono a molecole di poter essere inalati non attraversando il circolo generale in modo tale che potessero così entrare direttamente all'interno delle vie aree. Questi aspetti sono importanti anche per quanto concerne l'utilizzo di farmaci, bisogna rendersi conto se arrivano o meno al polmone e se hanno tropismo per il tessuto polmonare.

Abbiamo detto come la funzione del polmone sia principalmente quella di ventilare. L'aria inspirata passa attraverso quelle che sono le vie aree di conduzione e transizione:

trachea- bronchi principali- bronchi lobari- bronchi segmentari- bronchi subsegmentari. Non ci sono scambi fino a che l'aria non arriva nella porzione più periferica delle vie aree e passa attraverso la membrana alveolare con un processo diffusivo regolato dalla legge di Fick, per poi inserirsi all'interno del capillare dove l'ossigeno viene legato all'emoglobina per quello che è il trasporto attraverso il circolo ematico. Ci possono però essere condizioni come patologie:

-interstiziali

-sarcoidosi -fibrosi polmonari

in cui la membrana si ispessisce, il transito diviene più difficile e invece che 1/4 di sec impiega un secondo e di conseguenza se uno sta seduto non lo avverte ma se si muove crea delle condizioni che fanno si che ne risenta e appare dispnea da sforzo. Dispnea che potrebbe avvenire anche a causa di anemia, ad esempio nel caso in cui invece che esserci 5.000.000 di globuli rossi x mm^3 ce ne fossero di meno, o per un rallentamento di circolo o per un aumento di velocità di esso.

Perciò è importante sapere quando e in che condizioni in un paziente compare dispnea in quanto potrebbe essere una dispnea pneumogena caratterizzata da un deficit di diffusione oppure causata da un deficit di meccanica o ancora potrebbe essere dovuta a un'incapacità del cuore di sinistra di svolgere al meglio le proprie funzioni e quindi il sangue ristagna a monte, il flusso rallenta nel circolo polmonare e il cuore di dx ne risente e ne scaturisce un cuore polmonare cronico.

La respirazione, cosi come il battito cardiaco, avviene in modo spontaneo: spesso non ci accorgiamo di respirare e compiamo una sequenza di atti respiratori definiti volume corrente che noi possiamo modificare. Perciò la respirazione segue un controllo inconsapevole e uno consapevole a fronte delle necessità. Normalmente compiamo 14-16 atti respiratori al minuto ed è bene che tale dato venga ricordato. IL volume d'aria che introduciamo con un atto respiratorio prende il nome di volume corrente quantificabile in circa 0,5l. Di questa quota circa 150ml si fermano nel cosiddetto spazio morto anatomico mentre 350ml (2/3) arrivano all'alveolo. Perciò a volte chiedo: quanto è la ventilazione al minuto? Moltiplico volume corrente(500) x numero di atti respiratori (14-16)= all'incirca 8 litri di aria ventilata in un minuto. Ma quanti ne arrivano effettivamente all'alveolo? Avevamo detto i 2/3, perciò circa 6.5l, il resto è nello spazio morto anatomico. Lo spazio morto fisiologico invece può essere compreso tenendo presente che quando si inspira il diaframma scende, amplio una zona del polmone che in quel momento ventilava o per esempio se mi pongo prono o supino posso variare quella che è la ventilazione o la circolazione. Quindi si aprono delle zone alla ventilazione che sono zone di riserva funzionale e che rappresentano lo spazio morto fisiologico.

Quindi se aumentiamo l'attività fisica il volume corrente può aumentare come la frequenza respiratoria. Un soggetto in base alla ventilazione può essere definito:

-eupnoico---> come sempre in medicina il prefisso “eu” indica un aspetto positivo: il soggetto eupnoico respira normalmente

-tachipnoico---> elevata frequenza respiratoria

-bradipnoico---> riduzione frequenza respiratoria

-dispnoico---> è una sensazione sgradevole, di respiro difficoltoso. I soggetti si accorgono di respirare male. Esistono delle scale di valutazione della dispnea e degli strumenti con la quale è possibile indagarla, ad esempio lo spirometro.

Qualche anno fa si decise di suddividere il sistema respiratorio in due grossi complessi:

-Polmone (parenchima,vie aree,circolo polmonare) ----> svolge la funzione di scambiatore di gas

-Pompa ---> centri respiratori, gabbia toracica e muscoli respiratori.

Perciò un soggetto può andare incontro a un deficit di azione muscolare o di gabbia toracica e avere determinati sintomi respiratori o avere un deficit respiratorio inerente ad esempio agli scambi gassosi, dunque è importante qualificare i problemi respiratori. Quindi se diciamo che il sistema respiratorio non funziona è perché non è capace di svolgere le funzioni cardine che sono quelle di garantire l'ossigenazione e di eliminare anidride carbonica. Perché funzioni bene un sistema complesso come è stato descritto in precedenza è necessario che ci siano varie componenti che lo facciano funzionare: c'è una componente nervosa(centri respiratori) e quindi potrò avere disturbi neuromuscolari come nella SLA, una componente meccanica (gabbia toracica, muscoli respiratori), una componente ventilatoria (vie aree che devono essere pervie, presenza di muco) e una componente vascolare. É bene ricordare anche l'innervazione delle vie aree:

-Parasimpatico(vagale)----> azione costrittiva -Simpatico ----> azione dilatatoria Bisogna inoltre tenere presente come prevalga normalmente l'azione del parasimpatico su quella del simpatico.

In condizioni di normalità il rapporto ventilazione/perfusione è 0.8-0.9. Io ventilo 5 litri di aria e ho 5 litri di sangue, ma siccome non tutto il polmone è perfuso allo stesso modo avrò tale valore che rappresenta quindi una media che tiene conto del fatto che la ventilazione è maggiore agli apici polmonare mentre la perfusione alle basi. Ciò è dovuto al fatto che si vive nell'arco della giornata spesso in posizione eretta e la forza di gravità fa si che si inneschino queste differenze tra i settori polmonari. Nello stesso tempo è bene ricordare che la circolazione polmonare rispetto alla circolazione sistemica presenta particolarità. Non basta solamente, come avviene nel sistemico, l'analisi di parametri come pressione sistolica e diastolica perché il circolo polmonare è a bassissima pressione (6-9mmhg) ed ad alta portata. Inoltre risente di variazioni con la respirazione in quanto è presente una pressione alveolare,che rende più ampi gli alveoli e fa si che l'aria esca, e una extra-alveolare tendente a comprimere gli alveoli ed è bene tenere presente come queste variazioni si riverberino anche sul circolo. Inoltre, la circolazione polmonare è inserita tra cuore dx e sx; al cuore dx arriva il flusso quasi per caduta e nelle arterie polmonari la pressione è quantificabile all'incirca in 11-12mmhg. Se vi è un aumento di pressione nel circolo polmonare è essenziale valutare se essa è pre- capillare o post-capillare: se è pre-capillare dipende dal cuore di dx, se è post-capillare dal cuore di sx.

Ma tornando all'analisi del rapporto ventilazione/perfusione abbiamo detto che può variare. Un ulteriore fattore da tenere in considerazione è la zona di riserva funzionale, tant'è che il polmone può essere analizzato anche in base alle divisioni di West----> nella prima zona(superiore) la pressione alveolare prevale su quella arteriosa e venosa, nella seconda zona (centrale) comincia ad aumentare la pressione venosa e prevale un poco sulla pressione alveolare e arteriosa, nella terza zona la pressione arteriosa prevale su una e sull'altra perché il flusso è molto ampio. Se per puro caso, come nell'enfisema e nella patologia ostruttiva, danneggio il circolo polmonare e quindi si ha quello che i radiologi chiamano “albero d'inverno” che consiste in una ridistribuzione caudo-craniale del circolo, ciò va a scapito della ventilazione e ho un ingorgo del circolo in fase alta e una povertà in fase bassa. Quindi un buon sistema respiratorio, per agire al meglio, deve tenere conto che la ventilazione deve funzionare bene, come la gabbia toracica, la circolazione e la diffusione dei gas. Se invece non funzionano correttamente devo indagare cosa non si comporta al meglio, ma vi può essere anche una combinazione di più fattori, ad esempio un soggetto può essere cifo-scoliotico e

inoltre fumatore e enfisematoso o può essere un soggetto bronchito-cronico con un intervento toracico pregresso.

CENTRI RESPIRATORI

Sono localizzati in corrispondenza della zona ponto-bulbare: sono il centro apneustico e il centro pneumotassico.

-centro apneustico: come dice la parola stessa controlla la fase apneica, inspiratoria.

-centro pneumotassico: limita la frequenza e quelle che possono essere le escursione

eccessive.

.

Essi attraverso una via afferente proveniente da diversi distretti (muscoli-trachea ecc.) e una via efferente tendono a regolare la componente meccanico-ventilatoria. Ma ciò non è sufficiente, perché al centro respiratorio arrivano sia messaggi da meccanocettori (informano sulla distensione di parete), sia dai muscoli respiratori sia attraverso i glomi carotideo e aortici che informano sulla pressione parziale di ossigeno, di anidride carbonica e sulla concentrazione di idrogenioni. Allora si può comprendere come siano veicolate informazioni meccaniche e chimiche.

Tra i meccanocettori abbiamo fusi neuromuscolari, organi tendinei del Golgi, recettori articolari

e sono da tenere ben presenti perché con l'invecchiamento possono essere presenti delle

modifiche della morfologia della gabbia toracica e della componente cartilaginea e di conseguenza questi soggetti possono manifestare problemi respiratori.

Inoltre abbiamo anche recettori polmonari che sono presenti a livello della trachea e polmoni:

-recettori da stiramento -recettori da irritazione- -->inducono il colpo di tosse -recettori j, presenti nella periferia polmonare.

Questi recettori sono molto esaltati in quello che è l'iper-reattività bronchiale dell'asmatico in cui qualunque stimolo (ad esempio la polvere o l'attività fisica) innesca un aumento della

ventilazione.

Si può analizzare in relazione all'ingresso dell'aria il ruolo che viene svolto dal naso:

filtra,riscalda, umidifica, depura. Quando queste funzioni vengono meno passa ciò che normalmente non sarebbe consentito e scende nelle vie aeree. Date tali funzioni possono esserci condizioni come le poliposi nasali che influiscono sulla capacità del soggetto di respirare come può avvenire per quanto riguarda le sinusiti frontali.

Scendendo lungo le vie aeree, possiamo inoltre analizzare la disposizione di trachea e bronchi

e così facendo si può notare come sia presente un asimmetria dal punto di vista strutturale tra

destra e sinistra e questo percorso differente spesso facilita quelle che sono le infezioni verso il polmone di destra, specialmente nella zona inferiore. Bisogna inoltre tenere presente il fatto che il polmone di destra è più areato e i processi infettivi tendono ad interessarne le zone apicali.

MUSCOLI RESPIRATORI Si possono analizzare tali muscoli effettuando una suddivisione tra muscoli principali e muscoli accessori. Tra i muscoli principali notiamo muscoli delle vie aeree (diaframma) muscoli intercostali e addominali. Si dice che il diaframma si riposa quando iniziano a lavorare gli addominali e in fase espiratoria è caratterizzato dal ritorno alla sua curvatura.

É bene ricordare per quanto concerne il diaframma le sue inserzioni:

-anteriore----> sterno -posteriore----> colonna

-laterale---->costale

L'inserzione costale è molto importante in quanto nel momento in cui inspiro allargo la

gabbia toracica, il diaframma si abbassa e le coste si innalzano.

In condizioni patologiche se il diaframma si

abbassa e non ha più forma di cupola ma di ellisse, nel momento in cui inspiro accade che non ho una condizione di allargamento ma inarcamento. Questo appena citato è un movimento paradossale che è indice di una condizione di stress a cui è sottoposto il muscolo.

I muscoli accessori sono quelli che entrano in attività in alcune condizioni patologiche, per

esempio lo sternocleidomastoideo in condizioni di stress. Sono caratterizzati da una resistenza

molto bassa e dopo 5-6 ore vanno incontro ad affaticamento.

molto bassa e dopo 5-6 ore vanno incontro ad affaticamento. RUOLO DEL VENTILATORE La sua introduzione

RUOLO DEL VENTILATORE

La sua introduzione è definita in ambito pneumologico come una vera e propria rivoluzione

copernicana in quanto in precedenza soggetti affetti da difficoltà respiratorie venivano intubati,

ma tale condizione, se poteva conferire condizioni positive nell'immediato, poteva essere associata a fenomeni di stenosi post-intubazione o ad infezioni.

Si comprese come ci fosse la necessità di un sistema più avanzato che è per l'appunto

rappresentato da il ventilatore. Il ventilatore parte un millesimo di secondo prima che inizi la respirazione mandando un certo flusso di aria con una determinata pressione e anche in espirazione parte prima e ci dice di aver completato l'espirazione. Quindi questo meccanismo che può essere pressometrico, volumetrico o entrambi (nei soggetti che hanno problemi centrali che influiscono sulla respirazione) ha risolto molti problemi.

ALVEOLI

Rappresentano la zona in cui avvengono gli scambi gassosi, viene espulsa co2 e vi è il passaggio verso il capillare di o2 tramite un processo di diffusione secondo la legge di Fick. Bisogna tenere presente inoltre che il polmone è dotato di una doppia circolazione: bronchiale (funzione nutritizia) e polmonare (preposta per scambi gassosi).

APPROCCIO AL PAZIENTE

Di fronte a un soggetto con problemi respiratori è bene procedere inizialmente affrontando il

tema dell'anamnesi e poi iniziare con l'esame obiettivo. L'esame obiettivo consta di 4 fasi:

-ispezione: soggetto seduto, si osserva come respira, se sono presenti asimmetrie in condizione statica o dinamica. Si osserva se ci sono cicatrici, se il soggetto è obeso, la presenza di circoli collaterali ecc.

-palpazione: si tocca il soggetto per verificare se ha dolore. É bene ricordare che il polmone non ha fibre dolorifiche e ciò costituisce un ostacolo alla diagnosi.

Rileviamo eventuali zone di dolorabilità e fenomeni di termotattilità (se vi è una zona più calda

o meno). Inoltre un aspetto importante è il fremito vocale tattile ossia il normale rumore che si

sente sul palmo della mano al passaggio dell'aria.

-percussione: delimito le zone del polmone

-auscultazione: sento il murmure vescicolare e il soffio bronchiale.

All'ispezione possono essere presenti alcune particolarità che è bene affrontare:

presenti alcune particolarità che è bene affrontare: - Ippocratismo digitale : ci sono dita a bacchetta

-Ippocratismo digitale: ci sono dita a bacchetta di tamburo, si può verificare in soggetti che hanno problemi respiratori cronici. Può anche essere definita come osteopatia ipertrofizzante pneumica di Pierre Marie- Bamberger.

-edema: per insufficienza vascolare.

Per valutare il paziente posso effettuare una classica spirometria ma anche un sistema più elaborato che si basa sul porre un soggetto all'interno di una cabina e utilizzando

i principi della legge di Boyle e collegando il soggetto a uno spirometro posso ottenere sia i volumi ventilatori, sia la componente meccanica cardio-toracica e quello che è il funzionamento

di gabbia-polmone-vie aree. Con questo sistema posso avere un'idea il più completa possibile

inerente al problema del soggetto.

Un test che può essere effettuato è il “six minutes walking test” che si basa sul far camminare il soggetto per sei minuti, lo collego a un saturimentro e a un cardiofrequenzimetro e lo faccio camminare al suo passo. Se il soggetto ha delle difficoltà nella semplice camminata ciò significa che il sistema cardio- respiratorio è stressato. Ma quanta strada si fa in sei minuti? 480 metri, massimo 500metri.

In

molte patologie, come fibrosi polmonare e ipertensione polmonare, si hanno delle variazioni

in

tale test.

Nell'ipertensione polmonare si dice che al di sotto dei 250 metri la prognosi è infausta, se in corso di trattamento raggiungo 330 metri la prognosi migliora, anche se le nuove linee guida

indicano 430 metri come un vero e proprio segno di miglioramento.

DIFESE VIE AEREE Fino alla sedicesima-diciassettesima divisione bronchiale le difese sono affidate alla tosse e alla depurazione ciliare, quindi meccanismi meccanici. Dalla 18esima diramazione fino all'estrema periferia ci sono macrofagi, linfociti, muco e igA. L'epitelio respiratorio presenta le cellule cigliari che hanno funzione difensiva e che sono caratterizzate da un movimento con alcune particolarità. Le ciglia infatti in soggetti sani hanno un movimento paragonato a un “campo di grano battuto dal vento” definibile anche come movimento metacronale. Queste considerazioni hanno permesso di capire molte cose, ad esempio il tabacco con il calore può danneggiare l'apparato ciliare, come il ristagno del muco o la tosse insistente. Se sezioniamo un ciglio, vediamo che è composto da una coppia centrale e nove doppietti periferici i quali determinano il movimento stesso. Quando il ciglio si muove correttamente ha un movimento simil-catapulta: si piega indietro per poi spingere il muco in avanti(è il movimento metacronale citato in precedenza).La frequenza è intorno ai 1600-1800 battiti al minuto. Se si osserva un soggetto con abitudine tabagica l'attività ciliare del soggetto è molto ridotta, perciò il muco ristagna e questi sono soggetti che 5-6 volte l'anno hanno problemi.

del soggetto è molto ridotta, perciò il muco ristagna e questi sono soggetti che 5-6 volte

Il ciglio, in condizione alterata, si potrà muovere con un movimento rotatorio o tipo metronomo che compromette l'attività funzionale di esso. É bene poi tenere presente quello che è l'apparato muco-secernente in quanto il muco è prodotto da strutture differenti:

-ghiandole sottomucosa -cellule caliciformi -pneumociti (surfactante)

ed è bene avere chiaro anche il fatto che il muco si disponga su e fra le ciglia. Se prendo il muco, lo metto in una provetta e lo centrifugo, vedo che è composto per il 95% da acqua e per un 5% da altri costituenti(macromolecole,glicoproteine e lipidi) e tale composizione deve rimanere sempre la stessa in un'ottica di attività funzionale perché componenti come albumina, lattoferrina, surfactante, igA secretorie sono fondamentali, ad esempio nei riguardi di una protezione adeguata verso le infezioni. Studi hanno dimostrato come vi siano differenze tra il muco dell'asmatico, del bronchiectasico e di altri soggetti con patologie polmonari quindi anche i trattamenti nei confronti di essi devono essere differenti. Esistono situazioni in cui usare un mucolitico può essere utile in quanto agisce su muco già formato ,altre invece in cui bisogna agire sulle ghiandole e quindi utilizzo un muco-regolatore. Il muco, disponendosi su e fra le ciglia, presenta due fasi: sol e gel. La fase gel però non dev'essere dal punto di vista biochimico molto pesante in quanto schiaccerebbe le ciglia ed è quindi importante che sia la componente gel ma anche quella sol non modifichino di molto le loro caratteristiche. Condizioni come il ristagno e l'ipertrofia ghiandolare possono essere facilitate all'insorgenza di infezioni. Perciò per un' adeguata attività dell'apparato ciliare è necessario che:

-il movimento delle ciglia sia quello corretto -il numero delle ciglia sia nella norma -vi sia un'interazione corretta con la componente ghiandolare -le proprietà del muco siano quelle fisiologiche.

-le proprietà del muco siano quelle fisiologiche. BRONCHIECTASIE Deriva dal greco e ha il significato di

BRONCHIECTASIE Deriva dal greco e ha il significato di “dilatazione dei bronchi”. Si tratta dunque di dilatazioni del sistema bronchiale che possono essere causate da eventi infiammatori che danneggiano la componente elastica e muscolare del bronco ma anche a infezioni recidivanti del sistema respiratorio. In tempi remoti erano molto frequenti, poi patologie come la tubercolosi le avevano rese meno aggressive di quello che sono ed oggi sono molto comuni per l'allungamento della vita media e per la crescita delle malattie respiratorie croniche. Possono associarsi inoltre a sindromi discinetiche in cui assieme ad alterazioni delle ciglia ci sono alterazioni dello spermatozoo o delle tube uterine che si riflettono sulla discesa della cellula uovo; di conseguenza si sviluppano condizioni in cui lo spermatozoo non riesce a progredire o fenomeni in cui la donna non riesce a portare a termine la gravidanza per l'alterazione delle tube. Le bronchiectasie possono essere suddivise in primitive o secondarie. Le bronchiectasie primitive si vedono dalla nascita e possono essere su base malformativa quindi con base embriogentica: possono esserci alterazioni a livello anatomico(da primo a quarto grado) o di differenziazione strutturale a carico della componente cartilaginea,vascolare, bronchiale.

Federico Braglia Orlandini

19/03/15

Pneumologia- Fibrosi polmonari diffuse Prof. Olivieri

Fibrosi polmonari diffuse

E’ molto comune entrare in contatto con pazienti con fibrosi, siano esse locali o diffuse. La fibrosi è processo di riparazione dei tessuti che può riguardare organi come fegato, cute o nel nostro caso il polmone. Ovunque ci sia infiammazione cronica, una lesione traumatica, o un processo infettivo, nella maggior parte dei casi si instaura un processo di riparazione e cicatrizzazione. In generale è un fenomeno positivo, nel polmone invece interferisce direttamente con la sua funzione principale: gli scambi gassosi. Un paziente con una fibrosi troppo estesa non respira bene, non ha sufficienti scambi gassosi. Specifichiamo fibrosi polmonari diffuse al plurale, in quanto devono interessare entrambi i polmoni, perché se si trattasse di una sola cicatrice, l’esito di guarigione di un ascesso polmonare o anche una caverna tubercolare, il fenomeno sarebbe circoscritto ad un settore limitato, e il polmone avrebbe grossi margini di recupero. Anche con un solo polmone si può vivere senza grossi deficit. Una fibrosi diffusa a entrambi i polmoni è un problema clinico. Le fibrosi polmonari sono un fenomeno che interessa prevalentemente l’interstizio alveolare, in cui è importante il vaso, il quale da un lato ha una parete vicina all’alveolo per favorire gli scambi gassosi, dall’altro lato è abbastanza distante dall’alveolo per consentire anche gli scambi idroelettrolitici. È indispensabile che questo interstizio sia integro, altrimenti sarebbero alterati gli scambi gassosi. L’alveolo osservato in microscopia elettronica è costituito infatti da una fitta rete vascolare. La fibrosi nella maggior parte dei casi è l’evento finale di un processo infiammatorio/ infettivo/ irritativo/ traumatico. In primo luogo abbiamo l’ alveolite: un’infiammazione dell’alveolo. Se inaliamo una sostanza irritante, e questa giunge fino agli alveoli passando le 18-20 diramazioni bronchiali, la prima cosa che fa, è irritare la parete alveolare, creando un’infiammazione di maggiore/minor grado a seconda della sostanza stessa. Segue l’infiltrazione di cellule infiammatorie, che dal sangue giungono nell’alveolo rilasciando vari mediatori, i quali a loro volta richiamano altre cellule. L’infiammazione di solito si autorisolve, ma se si protrae per molto tempo o vede coinvolti agenti infettivi particolari, tende a guarire per fibrosi, cioè con esagerata produzione di fibre collagene, dovuta alla trasformazione di fibrociti dai fibroblasti. Una risposta di questo genere porta all’ispessimento della parete. Quando un tessuto tende a rigenerarsi dopo un danno, l’evento primario è costituito dal danno epiteliale, poi abbiamo l’attivazione di vari meccanismi biochimici che tendono a ridurre l’infiammazione, formazione di nuovi fibroblasti e ricostituzione dello stesso tessuto fino alla completa rigenerazione. Tutto ciò avviene nella migliore delle ipotesi, perché se a causa della gravità o della cronicità dello stimolo l’infiammazione continua, e la fibrosi che ne deriva è particolarmente importante, abbiamo una trasformazione da semplice processo riparativo a processo di ricostituzione di un tessuto diverso. Nel caso del polmone, questo nuovo tessuto rende difficili gli scambi gassosi a causa del danneggiamento delle membrane basali del vaso, dell’alveolo, o di entrambi. In generale quando nei processi infiammatori abbiamo danneggiamento delle membrane basali, c’è un danno irreversibile o comunque abbastanza importante.

Aspetti clinici della fibrosi polmonare diffusa

Quando parliamo di alveoliti e fibrosi polmonari, ci riferiamo dal punto di vista clinico a 200 diverse malattie. Può trattarsi di fibrosi dipendente da sostanze organiche, pneumoconiosi (quadri caratterizzati da reazioni fibrose croniche in seguito a prolungata inalazione di polveri

lesive), da farmaci

queste 200 malattie? Un approccio concettualmente utile è cercare di raggrupparle in base alla causa:

Si conoscono fibrosi da causa nota e da causa ignota. Come districarsi tra

Fibrosi dovute ad inalazione di sostanze irritanti o tossiche;

Fibrosi su base granulomatosa. Il granuloma è sempre espressione di infiammazione cronica, è importante saperlo perché quando una malattia ha come base un granuloma possiamo sempre sperare di fare terapia antiinfiammatoria, ad

esempio con corticosteroidi, per risolvere l’infiammazione. Dobbiamo evitare che nel granuloma i fibroblasti si trasformino in fibrociti, e quindi evitare la fibrosi. Per avere diagnosi di granulomatosi però dovremmo fare una biopsia, metodica invasiva. Come risolvere? In realtà molte di queste malattie granulomatose sono sistemiche, quindi la diagnosi è deducibile da segni in altre zone del corpo, senza per forza ricorrere a esami invasivi. Esempi:

9. Sarcoidosi;

Istiocitosi X/granulomatosi da cellule di Langherans: granulomatosi più specifica, caratterizzata da granulomi che formano delle cisti nel polmone, delle cavità. Non è necessaria la biopsia, basta una radiografia;

Polmoniti da ipersensibilità o alveoliti allergiche.

Stiamo parlando di fibrosi polmonari o interstitial lung disease, NON SONO SINONIMI, però dev’essere chiaro che non sempre la fibrosi è processo riparativo che insorge dopo l’infiammazione, a volte è un processo che non è riparativo e che insorge insieme alla granulomatosi o alveolite.

Fibrosi da causa ereditaria; sono molto rare:

Familiare;

Sclerosi tuberosa;

Sindrome di Hermansky-Pudlack: accompagnata ad albinismo, cecità e disturbi piastrinici che danno sanguinamento.

Entità specifiche:

Polmonite eosinofilica;

Linfangioleiomatosi;

Bronchiolite obliterante: dopo la 20°-22° diramazione si arriva ai bronchioli, bronchioli respiratori e alveoli. Dal punto di vista fisiologico abbiamo parlato di connettivo del setto alveolare, ma il setto alveolare riguarda appunto l’alveolo, una membrana estremamente sottile, si parla di 50 volte più sottile di un foglio di carta velina. I bronchioli hanno interstizio identico a quello dell’alveolo, quindi molte volte l’interstiziopatia o fibrosi polmonare interessa i bronchioli, e dal punto di vista clinico può affiorare prima la bronchiolite che non l’alveolite. Il termine bronchiolite è usato in modo diverso a seconda del contesto specialistico. Bronchiolite in campo pediatrico è confuso con infezione virale, diagnosticabile con auscultazione e percezione del wheezing (fischio espiratorio e inspiratorio). Quando invece in clinica dell’adulto si parla di bronchiolite, si fa riferimento a un processo che ha già determinato un ispessimento della parete bronchiolare o addirittura un’ostruzione del bronchiolo stesso, tale per cui il paziente ha dispnea e insufficienza respiratoria. Caso clinico:

ha dispnea e insufficienza respiratoria. Caso clinico: Uomo di 45 anni. RX torace praticamente normale: mostra

Uomo di 45 anni. RX torace praticamente normale: mostra zone chiare/opache (cuore, aorta, trachea, coste) e polmoni trasparenti in quanto pieni d’aria. Guardando il polmone la trama broncovasale non ha particolari alterazioni, tuttavia il soggetto non si sente bene: ha passato l’influenza, non è fumatore, ma ha dispnea. Gli esami funzionali confermano questa difficoltà respiratoria. Dalla tac del torace emerge che ci sono zone che ventilano meno, che appaiono più opache,

biancastre. Viene fatta anche una tac in espirazione oltre a quella classica in inspirazione, da

cui emerge che le zone biancastre diventano più diffuse, estese e bilaterali: è un reperto tipico

di bronchiolite. Ispessimento pareti bronchioli, qualcuno si è chiuso, durante il ciclo

inspirazione-espirazione una parte dell’aria resta incapsulata, certe zone non si svuotano bene.

Risoluzione: terapia corticosteroidea.

È importante quindi sapere che esiste la bronchiolite come malattia dell’adulto, poiché a causa

di un ispessimento del bronchiolo che diventa irreversibile, può lasciare dei deficit. A volte

queste mancate ventilazioni del parenchima danno degli addensamenti alveolari che alla tac

appaiono come una polmonite (cuneo di tessuto polmonare ispessito, tessuto epatizzato pieno

di sostanza che lo rende denso). In questo caso però non è una polmonite infettiva, si chiama

polmonite obliterante con ostruzione parenchimale (BOOP).

Malattie collageno-vascolari. Hanno una caratteristica peculiare: sono sistemiche. Mentre finora abbiamo parlato di fibrosi come malattie solo polmonari, quando siamo di fronte a una collagenopatia vascolare sono interessati più organi. La diversità sta anche nel tipo di approccio terapeutico: per queste malattie si ricorre a una terapia sistemica, mentre in pneumologia da alcuni anni si fa uso il più possibile della terapia inalatoria.

Fibrosi polmonari idiopatiche: quando abbiamo una patologia idiopatica/primitiva/criptogenetica, vuol dire che non si conoscono le cause. Le fibrosi polmonari idiopatiche sono perciò forme di fibrosi molto gravi.

Come procedere dal punto di vista diagnostico quando sospettiamo un’interstiziopatia o una fibrosi polmonare?

Per prima cosa si raccoglie l’anamnesi, poi si fa l’esame obiettivo, e in seguito si richiedono accertamenti.

L’anamnesi è molto importante, riguarda il lavoro svolto dal paziente, se è fumatore o meno, i farmaci presi, ecc. Va tenuto presente tuttavia che l’anamnesi non è quello che dice il paziente. Una buona anamnesi va raccolta in base alle domande che il medico pone. È la preparazione del medico in quel campo che deve stimolare le domande.

4.

Nell’esame obiettivo è importante riconoscere segni come:

Wheezing: respiro sibilante;

Crackles: rumori umidi e piuttosto grossolani, molto importanti perché se si identificano con un rumore a velcro, sono segno clinico obiettivo quasi patognomonico di fibrosi polmonare idiopatica;

Clubbing: dita a bacchetta di tamburo.

5.

Poi ci sono le prime indagini di laboratorio, nel sangue possiamo controllare:

Eosinofili;

IgE;

Anticorpi anti-citoplasmatici (ANCA);

Precipitine;

Angiontensin-converting-enzyme (ACE);

6.

Prove funzionali respiratorie, utili per discriminare tra sindromi restrittive e ostruttive.

7.

Successivi esami:

Raggi X;

HRCT: tac ad alta risoluzione;

Lavaggio bronco-alveolare (BAL);

Biopsia;

RX e TAC sono importanti perché esistono dei pattern radiologici patognomonici di patologie. Pattern di lesioni lineari, cistiche, nodulari, ground glass (a vetro smerigliato). Per esempio, un pattern di lesioni cistiche fa pensare o ad una istiocitosi a cellule di Langherans, o ad una linfangioleiomatosi; il pattern a ground glass in genere si riferisce a processi essudativi dell’alveolo, quindi infiammazione recente.

Lavaggio bronco-alveolare: metodologia esclusivamente pneumologica. Non è un vero e proprio lavaggio, nel senso che non viene lavato tutto il polmone per renderlo più pulito. Lavaggio significa che con una broncoscopia a fibre ottiche (fibrobroncoscopia), entriamo nei polmoni e ostruiamo una zona periferica (neanche un intero lobo, bastano uno o più segmenti). A questo punto inietto delicatamente una sostanza fisiologica, ripeto due o tre volte, non più di 50ml per volta, e recupero il liquido che servirà per fare esami citologici, istologici, biochimici… Quel piccolo settore lavato è espressione di tutto quello che avviene nel polmone, quindi di tutti i 300 milioni di alveoli che lo costituiscono. Due obiezioni da tenere presenti:

BAL è stato fatto come si deve?

Il

A

questo scopo è necessario che ci sia una metodologia accurata che non faccia danni o

produca reperti anomali. Deve inoltre essere praticato da personale qualificato.

Solo (molto) raramente il BAL è diagnostico: nella proteinosi alveolare, nella istiocitosi

X, nella asbestosi e in alcune infezioni. Nella maggior parte dei casi può solo suggerire una diagnosi.

Biopsia. Può essere fatta attraverso endoscopia con due metodiche: broncoscopia rigida (meno comune) oppure fibrobroncoscopia tramite fibre ottiche (più usata perché meno traumatica). Tipi di biopsia che si possono effettuare:

Bronchiale: preleva un campione di tessuto della mucosa bronchiale. Utile se vedo che c’è una lesione bronchiale.

Nelle interstiziopatie/fibrosi l’unica utile è la transbronchiale: la pinza va così in profondità che arriva su uno sperone bronchiolare, prende tra le valve i due speroni e contemporaneamente il tessuto parenchimale, su cui posso avere una diagnosi di interstiziopatia, anche se è molto raro. La vera biopsia polmonare è chirurgica o trami te la VATS (video-assisted thorachoscopic surgery).

FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)

È

differente da tutte le altre, è la più grave. L’unica terapia valida è il trapianto di polmone, non

ci

sono farmaci.

Definizione: forma specifica di polmonite interstiziale fibrosante progressiva. Nella definizione c’è anche la prognosi (fibrosante e progressiva), infausta. La causa è sconosciuta, generalmente colpisce individui adulti tendenti all’anzianità, è limitata al polmone ed è associata al pattern istopatologico e/o radiologico di UIP (usual interstitial pneumonia:

polmonite interstiziale usuale). La UIP è caratterizzata dalla trasformazione del parenchima polmonare in setti fibrosi addensati che non permettono il passaggio dell’aria, da fibrosi e honeycombing (parenchima a favo di miele, alveare). La distribuzione di questa fibrosi è a zone. I segni di infiammazione sono scarsi, c’è iperplasia dei muscoli e formazione di foci fibroblasti. Questi foci si vedono sotto l’epitelio dell’alveolo come degli addensamenti di fibroblasti, che poi evolvono in fibrociti. Sono talmente importanti che la sopravvivenza del paziente è legata al numero e alla gravità di questi foci. I meccanismi di danno sono quelli di cui abbiamo già parlato, che riguardano gli epiteli e le membrane basali. Se le cellule epiteliali sono distrutte, e con esse la membrana basale, si forma una neo-angiogenesi e una proliferazione di miofibroblasti che determina la formazione di foci. Questi meccanismi sono simili a quelli neoplastici. Nella normale fibrosi post-infiammatoria non ci sono i foci fibroblasti. Dal punto di vista clinico, una tac ad alta risoluzione ben fatta equivale ad una biopsia chirurgica.

Honeycombing: mentre nella fibrosi tradizionale abbiamo la conservazione della struttura alveolare con zone che tendono a fibrotizzare, nella fibrosi idiopatica c’è deformazione del polmone, e addirittura in espirazione e inspirazione lacerazioni nelle zone periferiche. Per fare diagnosi il segno clinico più importante è il suono a velcro: a fine inspirazione, bilaterale, basale. Se facendo una tac ad alta risoluzione, questa è quasi normale, ma presenta perifericamente delle bolle, conferma la diagnosi.

La diagnosi dal punto di vista prognostico può essere molto differente: alcuni pazienti fanno trascorrere anni dai primi segni alla fibrosi conclamata. Ci sono forme fulminanti (2 o 3 anni). Esistono forme intermedie che possono dare riacutizzazioni, evolvendo improvvisamente verso forme meno stabili, magari accompagnate ad enfisema polmonare.

Domanda studente: Qual è il momento giusto per decidere un trapianto polmonare? Il più presto possibile. Per trovare il polmone adatto occorrono solitamente da 1,5 a 2 anni, in cui c’è tempo per approfondire la diagnosi.

Terapie:

Per le fibrosi in genere, ovvero processi cicatriziali che seguono un evento infettivo, la terapia è fatta di antiinfiammatori (cortisone), farmaci antifibrotici (pochi), farmaci immunomodulatori, farmaci antiossidanti, trapianto di polmone. Si usano alcune associazioni farmacologiche (corticosteroidi con antineoplastici… )

Per IPS: abbiamo una serie di farmaci che sono stati testati, ma nessuno di questi è indicato. E’ indicata la terapia palliativa (ossigeno), il trapianto polmonare e la riabilitazione polmonare (miglior uso del polmone residuo con esercizi di ginnastica respiratoria).

In conclusione: perché la fibrosi polmonare idiopatica è così diversa dalle altre? Alla base non c’è infiammazione o infezione, c’è un danno. L’alveolo è danneggiato, il meccanismo di riparazione non è quello classico della rigenerazione dell’epitelio perché vengono danneggiate le membrane basali, si formano dei coaguli e nei coaguli dei tessuti con evoluzione di fibrociti dai fibroblasti. Questa disposizione di cellule non permette più la normale funzione polmonare. Possibili cause potrebbero essere anche germi, ad esempio si ipotizza coinvolgimento del microbioma.

Domanda studente: So che madri con una determinata patologia, tramite il microbioma, la possono trasmettere al figlio. In clinica è riscontrabile familiarità con questo tipo di situazioni?

Le familiarità sono facilmente riscontrabili in medicina in genere, poiché è un problema epidemiologico. Se faccio l’albero genealogico di una famiglia, riscontrerò la maggiore o minore frequenza di una malattia o di un gruppo di malattie. Esistono forme di fibrosi polmonari familiari. Una volta che l’epidemiologia ha accertato che esiste la familiarità, ci sono poi i genetisti, i quali cercano di caratterizzare il genoma di quella famiglia e quali geni sono interessati ad avere una maggiore espressività, che determina quella familiarità. Il terzo campo è quello dell’epigenetica: quanto il fattore esterno condiziona lo sviluppo di quel genoma. Da quando si parla di microbioma, si è capito che è molto importante la flora con cui conviviamo (sia quella intestinale sia quella polmonare), perché è come l’epigenetica, influisce sullo sviluppo e sulla costituzione genetica di un singolo individuo, a volte in modo determinante, a volte in modo collaterale. Per il polmone è molto importante, perché se per l’intestino possiamo scegliere cosa mangiare, quello che respiriamo non lo possiamo né decidere, né capire; respiriamo di tutto e il nostro polmone si deve difendere. Le difese immunitarie sono sempre sotto attacco, e non sappiamo mai quanto la difesa possa essere dannosa.

La diagnosi di fibrosi polmonare o interstitial lung disease, spesso è una diagnosi in progress e prevede la collaborazione di più figure cliniche: medici, radiologi, istopatologi. L’interazione tra discipline va reiterata, è un percorso dinamico.

Cenni storici:

Pneumologia, 26-03-2015 Prof. Mori Argomento: Tubercolosi Sbobinatore: Alessandra Dodi

La tubercolosi è una parte importante della storia della medicina e della storia dell'uomo. È stata trovata anche nelle mummie. È stata scoperta più di 100 anni fa, l'ultimo vaccino risale a circa cinquant'anni fa ma ancora oggi sappiamo molto della terapia e poco della sua patogenesi. Ippocrate aveva già identificato quali erano le caratteristiche, capì che c'erano delle lesioni cavitarie del polmone e che si trasmetteva da un individuo all'altro, tanto che consigliava ai suoi allievi di non frequentare i malati agli stadi terminali. Nel 1720 Martin aveva immaginato che ci fossero delle “piccole creature” che potevano passare da un paziente all'altro, quindi cominciava a immaginare che potessero essere coinvolte nella trasmissione della tubercolosi. Nel corso dei secoli si sono sviluppati molti tipi di trattamenti anche poco scientifici (bere latte o sangue di animali, andare a cavallo, viaggi al mare ecc.). Nel 1865 Villemain riuscì a dimostrare che questa patologia passava dagli umani ai bovini e dai bovini ai conigli.

Finalmente nel 1882 Robert Koch scoprì il Mycobacterium Tuberculosis, iniziando a capire qualcosa sulla patogenesi della tubercolosi. Egli inoltre elaborò i “postulati di Koch” per la trasmissione delle malattie infettive.

Dopo pochi anni (circa nel 1900) fu scoperto anche il vaccino, elaborato tramite colture di germi attenuati. All'inizio si tentò di usarlo come terapia ma dato che non funzionava capirono che andava utilizzato come vaccino prima dell'infezione. Tutt'ora questo è l'unico vaccino che viene utilizzato, pur non essendo più in uso in Italia e avendo delle indicazioni molto ristrette che vedremo più avanti. La ricerca di un nuovo vaccino fa parte degli studi attuali sulla tubercolosi, ce ne sono 11-12 in fase di studio perchè ad oggi questa malattia sta cambiando come patogenesi per cui è necessario individuare nuovi modi per arginarla.

Verso la fine del 1800 un tedesco, ammalato di tubercolosi andò sull'Himalaya e quando tornò stava bene: si pensò allora che l'aria aperta e fresca come quella di montagna potesse fare bene per la guarigione e nacque il cosiddetto “movimento dei sanatori”, che si diffuse in tutto il mondo, dove appunto i malati potevano riposare, mangiare bene, stare all'aria aperta, e in effetti miglioravano anche perchè il decorso della patologia poteva essere in qualche modo legato alle condizioni igieniche e sociali in cui il paziente viveva.

Sempre in quel periodo, quando ancora non c'erano i farmaci, furono messe in atto anche delle terapie più aggressive. Il bacillo della tubercolosi determina la patologia infiltrando il polmone del paziente e danneggiandolo per motivi sia biologici (il bacillo si riproduce e l'infezione si espande), sia per motivi fisici perchè si creano delle cavità che distruggono la matrice elastica del polmone e si espandono sempre di più ad ogni atto respiratorio. Per questo motivo fu inventato lo pneumotorace terapeutico: si iniettava dell'aria all'interno della pleura per cui il polmone collassava e le “caverne” non potevano più espandersi per evidenti motivi fisici (si espandono con gli atti respiratori e provocando lo pneumotorace questi atti sono impossibilitati). Lo pneumotorace veniva rifornito continuamente di aria utilizzando degli strumenti particolari. Il più famoso si chiama “Forlanini” dal nome del fisiologo che lo inventò. Questo strumento permetteva di far entrare una quantità controllata di aria all'interno del cavo pleurico, mediante un ago.

La tubercolosi all'epoca era parecchio diffusa: agli inizi del '900 il 40% dei medici, degli studenti di medicina e degli infermieri erano infettati e il 5% di questi sviluppava la patologia vera e propria.

Dopo diversi tentativi di sviluppare una terapia, nel 1943 Waksman riuscì a trovare una sostanza, la streptomicina, un antibiotico che riusciva a colpire il germe della tubercolosi. Finalmente si riuscì a guarire un paziente con un farmaco e questo fu il punto di svolta nella terapia della tubercolosi. Da allora sono usciti una serie di farmaci che sono rimasti sostanzialmente gli stessi dagli anni '50 ad oggi: isoniazide (scoperto nel '52), pirazinamide, etambutolo (scoperto nel '62), rifampicina (scoperta nel '63). Dopo la scoperta della

streptomicina e di altri farmaci, ci fu un calo a picco dei ricoveri per tubercolosi. Da allora il calo fu continuo, con alcuni picchi legati alle guerre che sparirono con l'incrementato utilizzo dei farmaci.

In America l'ultimo paziente ricoverato in un sanatorio fu dimesso nel '73.

Verso la fine degli anni '80 alcuni scienziati annunciarono che la tubercolosi stava per essere definitivamente debellata; questo dato si rivelò errato perchè la tubercolosi, pur non essendo

di fatto in crescita, sta cambiando per cui dobbiamo affrontare di nuovo il problema perchè è

ancora attuale.

Patogenesi, diagnosi, terapia:

perchè è ancora attuale. Patogenesi, diagnosi, terapia: in questa cartina possiamo vedere l'epidemiologia della

in questa cartina possiamo vedere l'epidemiologia della tubercolosi: in Italia abbiamo un'incidenza di circa 10 casi per 100.000 abitanti, quindi siamo nella norma dei Paesi non a rischio. Sono a rischio invece dei Paesi dove la tubercolosi è molto frequente, per esempio l'Africa del Sud.

Ci sono più di 8 milioni di persone al mondo che sviluppano la malattia ogni anno, 1 milione e

mezzo di morti e 2 miliardi di pazienti infettati dalla tubercolosi e quindi a rischio di riattivazione. Perchè si dice che la tubercolosi sta cambiando: un esempio è una paziente estone di 34 anni

che è affetta da tubercolosi multiresistente. Non è noto come abbia contratto la malattia e hanno dovuto isolarla in una stanza chiusa per quattro mesi senza contatti con nessuno e sottoporla a trattamenti con farmaci sperimentali perchè questa particolare forma non

rispondeva ai canonici farmaci utilizzati contro questa malattia, data da una forma mutata del germe. Sulla base della risposta al trattamento distinguiamo:

tubercolosi sensibile ai farmaci; tubercolosi multiresistente MDR che resiste a isoniazide e rifampicina

tubercolosi multiresistente XDR che resiste a tutti e quattro i farmaci.

Il problema attuale è che iniziano a diffondersi queste ultime due forme che sono date da un

tipo di germe diverso da quello che siamo abituati ad affrontare, e che si stanno diffondendo

soprattutto nei Paesi dell'Est Europa.

I 15 Stati dell'ex Unione Sovietica più Romania, Bulgaria e Turchia contano l'85% dei casi di

tubercolosi e il 96% di tubercolosi multiresistente rispetto al resto dell'Europa. Il nostro

problema è che essendo in Europa ci sono degli spostamenti di persone e commerci per cui il germe mutato non rimane confinato lì ma si può diffondere anche in altre zone.

A Parma ad esempio ci sono già stati due casi di XDR, entrambi in persone provenienti da

quelle zone. Le linee guida dell'OMS riguardo alla tubercolosi sottolineano che la tubercolosi non è soltanto un problema igienico-sanitario ma anche un problema sociale: bisogna spendere molte risorse per arginare la diffusione aiutando quelle persone in condizioni di povertà che magari non

hanno la possibilità di farsi diagnosticare e curare tale patologia.

I

Micobatteri:

Il

bacillo della tubercolosi è un micobatterio, appartenente al Mycobacterium Tuberculosis

Complex che contiene alcuni sottotipi: il Mycobacterium Tuberculosis appunto, che dà la tubercolosi nell'uomo; il Mycobacterium Africanum che causa sempre la malattia nell'uomo

però è presente solo in alcune regioni dell'Africa e inoltre è molto meno contagioso e patogeno;

i Mycobacteri Bovis, Caprae, Pinnipedii e Microti che causano la malattia solo negli animali.

Nel '98 è stato sequenziato completamente il DNA di questo micobatterio e ha consentito di studiarne a fondo le caratteristiche e la storia. Si è visto che risale a più di 70.000 anni fa e ha seguito da vicino la storia dell'uomo, adattandosi via via agli ambienti nei quali l'uomo è migrato nei millenni e mutando di conseguenza, rendendosi più aggressivo. Questo è testimoniato anche alla presenza del M. Africanum che invece è rimasto isolato in alcune regioni dell'Africa da dove probabilmente ha avuto origine.

Alcune caratteristiche:

è un bacillo immobile, aerobio, molto piccolo e acido-alcol resistente.

Le caratteristiche principali sono legate a questa acido-resistenza della membrana.

piccolo e acido-alcol resistente. Le caratteristiche principali sono legate a questa acido-resistenza della membrana.

La parete cellulare è molto particolare e complessa perchè il micobatterio tubercolare non agisce contro i macrofagi e le altre cellule mediante la secrezione di specifiche sostanze tossiche, è tossico di per sé solamente grazie alla composizione della sua parete.

C’è una membrana citoplasmatica piuttosto piccola, poi uno strato di peptidoglicano e un doppio strato lipidico con dei particolari acidi grassi a lunga catena (acidi micolici) che formano delle cere andando a costituire il cosiddetto fattore cordale, e infine abbiamo dei polisaccaridi lunghi che completano la struttura.

andando a costituire il cosiddetto fattore cordale, e infine abbiamo dei polisaccaridi lunghi che completano la

Gli acidi micolici, formando delle cere, determinano l'azione tossica nei confronti dei macrofagi

e determinano la virulenza del micobatterio.

Questa parete così complessa svolge quindi varie azioni nella patogenesi: media la risposta cellulo-mediata (attiva la cascata di difesa dell'organismo); è responsabile dell'acido-alcol resistenza che è peculiare di questo micobatterio; determina la lenta crescita del micobatterio

e la resistenza ai comuni antibiotici.

Quali sono quindi i fattori di virulenza: il fattore cordale costituito dalle cere della parete agisce nei confronti dei macrofagi come fattore tossico inibendone l'azione. Più recentemente si è scoperto che nella parete ci sono dei sistemi di secrezione chiamati

ESX1-5 che producono vari tipi di antigeni e sono molto importanti per la patogenesi. In particolare è importante ESX1 perchè produce due proteine, CFP-10 e ESAT-6 che sono rilevanti nella diagnosi dell'infezione da micobatterio tubercolare.

Trasmissione:

il contagio avviene solo da individui infetti che presentano tosse, ci deve essere quindi una

lesione aperta a livello polmonare che produca questo sintomo e quindi il passaggio del microbo nelle goccioline di saliva. Questo è importante perchè se abbiamo ad esempio un paziente con pleurite tubercolare, tubercolosi ossea o renale e non ha lesioni tubercolari nel parenchima polmonare non è infettivo. In teoria basta anche un solo micobatterio per determinare il contagio, comunque si è visto che stando 8 ore in una stanza chiusa con un paziente con tubercolosi il contagio è quasi certo.

Quando si risulta positivi al test della tubercolina (Mantoux), significa che si è venuti in contatto con il germe della tubercolosi, ma non vuol dire essere malati.

Questo test lo approfondiremo successivamente ma ve l'ho citato per farvi capire che, quando

si viene a contatto con il bacillo, nel 70% dei casi (o anche in percentuale più alta, questo

aspetto non è ancora ben chiaro) questo viene ucciso dal sistema immunitario. Nei casi in cui i germi riescono ad arrivare a livello del polmone vengono aggrediti dal sistema immunitario e determinano una reazione immunitaria quindi produzione di anticorpi contro la tubercolina e

dal sistema immunitario e determinano una reazione immunitaria quindi produzione di anticorpi contro la tubercolina e

conseguente innesco di una infezione latente. L’individuo è infetto (perché risulta positivo alla tubercolina) ma non è malate. Questo succede nel 95% dei pazienti. Nel restante 5% degli individui in cui il germe riesce ad arrivare al polmone, nel giro di 2 anni insorge la malattia tubercolare attiva. Coloro che hanno un’infezione latente hanno quindi il germe all’interno dell’organismo e, in particolari condizioni questo può riattivarsi e andare a determinare la patologia in presenza di determinati fattori di rischio (epatiti, utilizzo di farmaci immunosoppressori, HIV) che possono ridurre l’efficacia della risposta cellulo-mediata.

Quali sono le fasi dell'infezione:

-inalazione di aerosol infetti da parte dell'individuo sano; -ingestione da parte dei macrofagi alveolari -blocco della fusione lisosoma-fagolisosoma grazie alla tossicità data dal fattore cordale e acidificazione del fagosoma -moltiplicazione all'interno dei macrofagi (patogeni intracellulari).

Cosa succede dal punto di vista immunologico: i macrofagi cercano di uccidere i micobatteri,

ma non ci riescono perchè vengono inattivati dal fattore cordale quindi si generano nuovi bacilli

e vengono prodotti detriti cellulari e batterici che stimolano dei fattori chemiotattici (es. C5a

del complemento). Vengono quindi richiamati altri macrofagi e neutrofili. Questi ultimi nelle successive 12 ore vengono sostituiti da linfociti e si arriva all'attivazione di tutta la catena di

linfociti con i CD4 helper e i CD8 che determinano la formazione del granuloma che ora andremo a vedere meglio.

Allora : micobatteri e loro antigeni attivazione dei CD4 e dei CD8 uccisione dei macrofagi infettati rilascio di altri batteri e componenti batteriche attivazione e infezione di nuovi macrofagi e mantenimento del processo perchè si cerca di uccidere anche i nuovi macrofagi infetti. Le cellule helper attivate rilasciano INF-γ che attiva i macrofagi. Anche il rilascio di INF-γ è un importante marker diagnostico di infezione latente.

Il granuloma ha quindi all'interno tutte le cellule dei micobatteri, intorno le cellule immunitarie

(cellule epitelioidi, cellule di Langhans,

formare una struttura di difesa che è una struttura chiusa per cui i micobatteri rimangono lì “murati vivi” in un ambiente molto ristretto ed ipossico che abbassa il loro metabolismo portandoli o a morte o a permanere qui anche per tutta la vita, all'interno di un linfonodo o di un tessuto dove rimangono “dormienti”. Dopodichè o direttamente nei primi due anni riesce a riprodursi e scavalcare le difese, il micobatterio può riattivarsi (Il granuloma si rompe, degranula, si formano altri granulomi che ledono e scavano il tessuto formando delle caverne), oppure rimane all'interno dell'organismo

e anche dopo 20 anni se c'è un calo di difese immunitarie si può creare una situazione simile per cui da un'infezione latente si passa ad un'infezione attiva.

Il tubercolo è la lesione primaria di questa malattia. Abbiamo un granuloma centrale

(granuloma tubercolare) con un infiltrato di cellule epitelioidi, cellule giganti polinucleate (di Langhans), fibroblasti che producono collagene, linfociti. Questo granuloma può andare incontro a fibrosi e calcificazione (tipiche calcificazioni tubercolari che si vedono nelle rx torace). La lesione tubercolare calcificata insieme a linfoadenopatia omolaterale costituisce il cosiddetto complesso primario. All'interno di questo i micobatteri possono rimanere vivi anche per decenni, perchè, come è stato dimostrato recentemente, riescono a modificare il proprio

metabolismo andando “in letargo” quando si trovano in un ambiente ipossico, mantenendo attivo il sistema immunitario nei loro confronti. È importante quindi fare diagnosi di infezione

)

e fibre collagene. L'organismo riesce quindi a

latente in modo da non incorrere nella malattia attiva qualora si verifichino le condizioni, facendo una terapia per eradicare questi bacilli dormienti.

Ripeto: la rottura del granuloma e il passaggio a malattia attiva può verificarsi subito nei primi tempi dopo l'infezione oppure dopo molti anni. Ogni anno che passa il rischio di sviluppo della malattia attiva diventa sempre più contenuto. Ad esempio se uno risulta positivo alla Mantoux nel primo anno si pone un rischio del 5% di sviluppare la malattia, questa percentuale arriva quasi ad azzerarsi dopo 15-20 anni. Un'ulteriore novità scoperta con studi recenti riguarda la possibilità di colpire con terapie i bacilli di un'infezione latente, dato che essendo murati vivi all'interno del granuloma non sono facilmente raggiungibili con degli antibiotici. Recentemente hanno scoperto che il fatto che i bacilli siano murati vivi non è del tutto vero: si

è infatti visto che nei pazienti con infezione latente questi non si trovano soltanto all'interno del granuloma ma anche a grande distanza da esso. Questi sono detti “bacilli scout”, che vengono messi in circolo e di volta in volta uccisi dal sistema immunitario. I bacilli dormienti continuano

a rifornire questi “scout” per cui alla fine c'è una sorta di bilancio, di equilibrio tra la risposta dell'ospite e il carico batterico. A un certo punto, quando questo equilibrio si rompe e l'organismo non riesce più a controllare gli scout insorge la malattia attiva.

Il rischio che ciò si verifica è quasi nullo nei pazienti con sistema immunitario normale,

aumenta di 20-30 volte nei pazienti immunodepressi.

Domanda: come fanno questi bacilli scout a uscire dal granuloma? Questo fenomeno è ancora in fase di studio, probabilmente c'è sempre qualche granuloma che ogni tanto si rompe o che ha delle lesioni che consentono a qualche bacillo di uscire, dato che questi continuano a replicarsi al suo interno, però il fenomeno non è ancora del tutto chiarito. Un dato certo è che è stato trovato un sistema che regola lo stato di riposo del micobatterio (Dos, Dormancy Survival Regulon) e un sistema che “resuscita” questi patogeni (Resuscitating Promoting Factor, RPF), che probabilmente sono sempre in equilibrio tra loro quindi magari ho dei granulomi che si mantengono e altri che producono dei micobatteri, andando ad agire sempre sui vari componenti della parete cellulare che sono quelli che determinano poi la patogenicità (es. sul peptidoglicano).

Il fatto che ci siano anche dei bacilli in circolo consente di effettuare delle terapie mirate anche

in fase latente in modo da eliminare il patogeno evitando il rischio dello sviluppo di malattia

attiva.

Tubercolosi attiva:

è caratterizzata da sintomi molto specifici, sono quattro: tosse insistente (più di 20 giorni),

febbre o febbricola alla sera, sudorazione notturna, perdità di peso. Questi hanno una sensibilità dell'80% nell'identificazione del paziente. La presenza di questi sintomi contemporaneamente deve quindi far sospettare che ci sia una malattia tubercolare in atto. Un altro dato clinico importante è talvolta l'emoftoe, ovvero presenza di sangue nel catarro.

Perchè si parla di “sospetto diagnostico”: si chiede ai medici di non sottovalutare tali sintomi e

di avere un alto sospetto di tubercolosi, perchè a discapito di quanto fu detto in passato questa

malattia non è assolutamente debellata e anzi sta cambiando presentandosi in nuove forme.

Come si fa diagnosi di malattia attiva: quando si ha un sospetto diagnostico il primo esame che

si

fa è una lastra per vedere se c'è una lesione radiologica;

si

fa poi un esame diretto dell'espettorato mediante colorazione di Ziehl-Neelsen che è

specifica per la ricerca del micobatterio tubercolare, dato che per motivi di conformazione della

parete non è possibile fare la solita colorazione di Gram perchè non si lega: quindi quando si fa una richiesta per esami di laboratorio bisogna specificare che vanno ricercati anche i micobatteri tubercolari; allo stesso modo si possono esaminare il gastroaspirato e il broncoaspirato, ottenuti mediante indagini invasive; oltre all'esame diretto si fanno altri due esami: uno è l'esame colturale con controllo ogni 40 giorni per vedere se si sviluppa la colonia

di micobatteri (e inoltre ci dà informazioni riguardo alla risposta della colonia agli antibiotici),

l'altro è l'utilizzo di sonde molecolari che è stato reso possibile dopo il sequenziamento completo del genoma del micobatterio. Con l'amplificazione si ricercano quindi l'rna o il dna micobatterico e in questo modo nel giro di una settimana abbiamo già un'indicazione sulla presenza o meno del bacillo ed eventualmente sulla sua resistenza ai farmaci.

Un altro test, “Gene Expert MTB/RIF” non è ancora disponibile in Italia ma viene già utilizzato negli Stati Uniti viene effettuato sempre sull'escreato e nel giro di due ore permette di fare diagnosi diretta della presenza del germe e anche dell'eventuale resistenza all'isoniazide e alla rifampicina.

Si può anche effettuare una biopsia, andando a cercare le cellule del granuloma (cellule

giganti, cellule epitelioidi) ma anche, utilizzando l'apposita colorazione, le cellule batteriche. Generalmente questo non si fa a meno che non ci sia un intervento per un altro motivo ad esempio per togliere dei linfonodi e in questi si possono cercare tutti questi tipi cellulari.

“Standard Method for Diagnosing Active Tubercolosis”: - articolo del 2013

1-esame microbiologico dell'escreato; 2-Mantoux e Quantiferon NON HANNO un ruolo diretto nella diagnosi di Tbc attiva; 3-l'imaging e gli esami su campioni bioptici sono di aiuto per la diagnosi; 4-NUOVO test GeneXpert MTB/RIF assay che in due ore permette la diagnosi di TB e di resistenza alla Rifampicina.

Ripeto che il 5% dei pazienti che vengono in contatto con il germe possono sviluppare la malattia attiva, e questa può essere di due tipi:

-tubercolosi attiva che si manifesta nei primi due anni dall'infezione (TBC primaria) -malattia da riattivazione di una forma tubercolare vecchia (TBC postprimaria).

Questa distinzione fisiopatologicamente ha poco significato, oggi una volta che si fa la diagnosi

si somministra la terapia e il decorso è abbastanza semplice: la distinzione si faceva

soprattutto prima che venisse inquadrata del tutto la terapia e quindi era importante sapere da quanto tempo il paziente era infetto.

Nei pazienti italiani che si presentano oggi, che magari hanno 60-70 anni, si tratta quasi sempre di tubercolosi riattivata, è molto difficile che siano venuti oggi in contatto con qualcuno malato e abbiano sviluppato subito la malattia.

La tubercolosi può manifestarsi in vari modi e non solo nel polmone.

Nel polmone generalmente troviamo una caverna tubercolare, cioè una lesione scavata dal granuloma che produce una necrosi che viene eliminata con la tossi, per cui di fatto rimane un “buco” nel polmone.

Ci sono però delle forme molto più aggressive, tubercolosi miliare, in cui ci sono dei granulomi

che si riproducono spontaneamente e interessano tutto il polmone.

dei granulomi che si riproducono spontaneamente e interessano tutto il polmone. Tubercolosi classica Tubercolosi miliare

Tubercolosi classica

dei granulomi che si riproducono spontaneamente e interessano tutto il polmone. Tubercolosi classica Tubercolosi miliare

Tubercolosi miliare

Nella radiografia della TB classica vedete chiaramente il buco nel pomone che in questo caso interessa il polmone destro; La TB miliare invece è molto aggressiva, riproducendosi molto velocemente e interessando tutto il polmone alla fine ne risente l’intero organismo, quindi il paziente non avrà solo febbricola, astenia, calo ponderale, ma avrà febbre alta e starà molto male con cefalea e talvolta anche segni di meningite. Come vedete dalla radiografia non si presenta una caverna ma il polmone è completamente “impallinato” come se ci fossero migliaia di piccoli noduli. Questi sono tutti piccoli granulomi tubercolari che si stanno diffondendo all'interno dell'organismo.

La tubercolosi extrapolmonare ha trovato una via d'uscita dal polmone per portarsi in un altro organo, attraverso il sangue o attraverso i vasi linfatici, infatti tra gli organi più colpiti abbiamo i linfonodi (“Scrofole” ovvero ingrossamento di stazioni linfonodali sopraclaveari o ascellari, dovuto a M. Tubercolosis, che poi arrivano a rompersi a causa dell'infezione).

Un'altra forma frequente sono le pleuriti tubercolari;

frequente, anche se meno rispetto al passato, è la tubercolosi ossea, quindi granulomi che si situano nell'osso. I più classici sono nelle ossa della colonna vertebrale (morbo di Pott) e possono portare allo schiacciamento e al collasso della vertebra. A volte si può riscontrare nelle dita delle mani e si cura con infiltrazioni locali di antibiotici;

abbiamo poi delle forme renali, talvolta secondarie all'utilizzo del vaccino antitubercolare come terapia per i tumori della prostata e della vescica, perchè in grado di stimolare localmente il sistema immunitario;

più rare sono le meningiti tubercolari, che si diagnostica con rachicentesi.

Diagnosi di infezione latente: è quella che vi si porrà più frequentemente nella vostra pratica medica, interessa il 95% delle persone che vengono a contatto con il germe.

Si usa il test dell'intradermoreazione secondo Mantoux (o test tubercolinico, o TST, o PPD, derivato proteico purificato). Viene preparato facendo bollire delle colture di micobatteri tubercolari che vengono quindi uccisi e ne vengono estratte delle proteine che vengono inoculate. Si fa una piccola iniezione sottocute con 5unità di PPD, questo stimola il sistema cellulo- mediato che è riscontrabile dopo 24-48h sottoforma di pomfo cutaneo nel punto dove è stata effettuata l'iniezione. Dopo questo lasso di tempo viene quindi “letta” in mm. Si intende come positiva:

>5mm nei pazienti che vivono a contatto con un malato di TB, o immunodepressi o che presentano già lesioni tubercolari; >10mm negli altri casi. La reazione non deve essere solo rossa e ben visibile ma deve anche essere gonfia e quindi percepibile al tatto.

Questo test è ancora il più diffuso ma ha il problema che può dare molti falsi positivi, ad esempio tutti quelli che sono stati vaccinati risultano positivi, inoltre risponde anche ad altri micobatteri non tubercolari.

Recentemente hanno messo a punto un nuovo test basato sulla capacità dei linfociti T, esposti alle proteine di parete del M. Tuberculosis, di produrre INF-γ.

Si chiama Quantiferon TB-test o INF-γ release assay IGRA. Si fa un prelievo al paziente, si mette il sangue a contatto con proteine del sistema ESX-1 (ESAT-6 e CFP-10), che sono specifiche di M.Tuberculosis e sono assenti negli altri micobatteri

e

nel vaccino antitubercolare, quindi elimina tutte le possibilità di falsi positivi legati al vaccino

o

al contatto con altri micobatteri.

Anche questo non ovviamente un test “tutto o nulla”, c'è comunque un margine di incertezza,

è un test ELISA, basato sulla titolazione della quantità della risposta INF-γ, e hanno visto che

es. 300 μg di INF-γ è un cut-off, se ne viene prodotto di più è positivo, se di meno è negativo, però se uno ha 290 come lo interpreto? Bisogna insomma sempre prendere le cose con le pinze.

Oggi si cerca di sostituire la Mantoux col Quantiferon perchè basta un solo prelievo, e il paziente non deve tornare a far leggere il risultato dopo 48h. Quello validato come test di utilizzo è il Quantiferon TB Gold, esistono altri tipi di Quantiferon non ancora validati utilizzati nel campo della ricerca.

non ancora validati utilizzati nel campo della ricerca. Un limite è che dà scarsi risultati in

Un limite è che dà scarsi risultati in neonati e immunodepressi.

Possiamo interrompere il passaggio da contatto a infezione latente mediante il vaccino, vaccinando tutti coloro che lavorano in un ambiente a rischio. Vengono stimolati i linfociti T ad attaccare il micobatterio ogni volta che si viene esposti. Il vaccino è stato sviluppato nel '21 ed è sempre quello da allora, si è visto nel tempo che non è efficacissimo quindi se ne stanno studiando altri. È un vaccino attenuato, ottenuto tramite passaggi seriali a partire da ceppo di M.Bovis, togliendogli vari pezzi di dna tra cui quello che codifica per ESX-1 che secerne proteine che determinano la virulenza. Quali sono gli aspetti negativi: può appunto dare dei falsi positivi alla Mantoux, per cui può risultare difficile capire se uno è positivo perchè è vaccinato o perchè è venuto in contatto con il germe; produce un eccessivo senso di sicurezza che può indurre a non prendere tutte le dovute precauzioni; può portare a forme di tubercolosi nei pazienti immunocompromessi; a volte è collegato con linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin.

Se il paziente ha Mantoux positiva e Quantiferon positivo viene trattato per infezione latente nei

Se il paziente ha Mantoux positiva e Quantiferon positivo viene trattato per infezione latente nei seguenti casi:

-ha HIV; -ha 35 anni o meno (in età più avanzata rischio di epatotossicità); -lavora nella sanità a tutte le età. Viene effettuata quindi la profilassi con 6 mesi di isoniazide. Per la tubercolosi attiva invece ripeto: isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide, utilizzati secondo vari schemi. Di recente è stato approvato un farmaco che può essere utile nella cura di alcune tubercolosi

resistenti ai farmaci (non si capisce il nome

).

A Parma la situazione è abbastanza stazionaria, 30-40 casi all'anno. Non è escluso che in futuro si usi, per le tubercolosi resistenti, un altro tipo di terapia come lo pneumotorace terapeutico o l'aspirazione endocavitaria secondo Monagli che consiste nel mettere un catetere nella caverna tubercolare attraverso la parete toracica, aspirandone il contenuto.

Lezione: Radiologia polmonare16.04.2015

Docente: Dott. Mario Silva

Argomenti: imaging cardiopolmonare

IMAGING CARDIOPOLMONARE

Quali sono gli obbiettivi dell’ imaging polmonare?

- arrivare a diagnosi finale

- guidare gli approfondimenti diagnostici successivi