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CLINICA

DERMATOLOGICA
DIRETTORE: PG CALZAVARA-PINTON

Linee guida per il trattamento


delle patologie
dermatologiche con
Immunoglobuline Ev
Για ακραίες ασθένειες οι ακραίες θεραπείες είναι οι πιο αποτελεσματικές
Per le malattie estreme i trattamenti estremi sono i più efficaci
(Ippocrate di Kos)

IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !1


Febbraio 2019

IMMUNOGLOBULINE EV
PRODUZIONE E MECCANISMI D'AZIONE
Le immunoglobuline sono state utilizziate da più di cinquant'anni nel
trattamento dei deficit primitivi e secondari immunologici.
L' introduzione di questa terapia in ambito dermatologico é recente ed é dovuta
primariamente all’assenza di trials randomizzati/controllati e secondariamente
agli elevati costi del trattamento. Nel 2008 sono state prodotte le prime linee
guida sull’utilizzo delle immunoglobuline endovenosa. Sino ad allora erano
apparsi in letteratura numerosi case-series e singoli casi clinici dimostranti
l’effettiva utilità del trattamento in numerose patologie. Per ciò che concerne
l’ambito dermatologico, le uniche linee guida inerenti l’argomento disponibili
sono quelle europee prodotte dall' EADV nel 2016.

Le metodiche di produzione delle immuglobuline si sono modificate in maniera


importante negli ultimi anni; si è arrivati attraverso il trattamento del precipitato
grezzo di IgG, ottenuto mediante frazionamento alcolico ad ottenere prodotti
efficaci e ben tollerati dai pazienti.
Il plasma di donatori sani é incubato per almeno 60 giorni per valutare
un’eventuale sieroconversione verso agenti infettivi (HBV, HCV, HIV, parvovirus
B12, etc.)
Inoltre l'efficacia clinica dell' immunoglobuline é testata durante il processo di
manifattura, valutando la presenza di anticorpi neutralizzanti o altre alterazioni
della funzionalità antinfiammatoria e immunomodulante del prodotto. Il
processo produttivo in Europa é regolato da standard proposti ed aggiornati
dall’agenzia europea del farmaco (CPMP/BPWG/859/).
il prodotto cosi ottenuto é composto di IgG intatte con una distribuzione delle
sottoclassi simili a quelle comuni. Il dosaggio delle IgA in genere é
estremamente limitato, in considerazione delle possibili reazioni anafilattiche.

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Immunoglobuline disponibili in Italia
Nome Di'a Classe
HIZENTRA*SC CSL BEHRING SPA H
SUBCUVIA*SC Baxalta Italy SRL H
HYQVIA*SC Baxalta Italy SRL A
OCTANORM*SC Octapharma Italy spa H
VENITAL*EV Kedrion spa H
IGVENA*EV Kedrion spa H
PRIVIGEN*EV CSL BEHRING SPA H
FLEBOGAMMA DIF* EV Grifols Italia spa H
Titolare AIC Baxter spa, Concessionario di
KIOVIG*EV H
vendita Baxalta Italy SRL

L’emivita delle Ig in individui sani é di circa 3 settimane, tuttavia condizioni


quali febbre ed infezioni ne aumentano il catabolismo. Si ricorda che le Ig
possono attraversare la placenta ed essere escrete nel latte materno.
Per ciò che concerne la lora azione, la frazione Fc può determinare
cambiamenti trasduttivi nelle cellule che espongono in superficie i recettori per
Fc, inducendo sia azioni immunomediate che antinfiammatorie. Tuttavia il loro
meccanismo d’azione non é completamente noto.

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POSOLOGIA E SCELTA DEL PRODOTTO

In genere, per i dosaggi eseguiti in Dermatologia si consigliano 2 gr/kg divisi in


2-5 somministrazioni. Eccezione viene fatta per la Necrolisi epidermica tossica,
per la quale il dosaggio é di 3 gr/Kg divisi in 3-5 somministrazioni.
Sono necessari aggiustamenti terapeutici in base alle comorbilità del paziente.

La scelta del tipo di IgEv da infondere dipende dal tipo di paziente.


Si ricorda per esempio che in caso di insufficienza renale é consigliabile non
utilizzare una preparazione contenente saccarosio. Nei casi di preparazioni
contenenti maltosio é utile un controllo glicemico sierico, piuttosto che quello
attraverso glucometri, poiché molti di essi non differenziano il maltosio dal
glucosio. Per evitare l’aumento del volume intravascolare si consigliano
preparazioni con basse concentrazione di albumina (<30 mg/ml ovvero< 3%) e
di sodio. Nei casi di Iperprolidemia, non si consiglia la somministrazione di
prodotti che utilizzano la prolina come stabilizzante.

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ESAMI E TERAPIA PRE INFUSIONALE
Prima dell’infusione, é necessario indagare tutti i fattori anamnestici che possano
influenzare la somministrazione delle IgEv come malattie cardiache,
insufficienza renale cronica, diabete mellito, malattie epatiche e la storia
farmacologica.

Tra gli esami pre infusione si richiedono:


- Emocromo più formula
- GOT, GPT, GAMMA GT, ALP
- Creatinina, Azotemia
- Glicemia
- PT, PTT, Fibrinogeno
- Dosaggio IgA
- Sierologie virali ( HIV, HBV, HCV)
- Crioglobuline
- Elettroforesi proteica
- Screening per per trombofilia
- Eventuale test di Coombs e emogruppo

Si consiglia l’esecuzione nelle prime due giornate di Creatinina alla fine delle
infusioni mentre al quarto giorno utile una nuova valutazione generale
ematochimica

In genere molti pazienti non hanno bisogno di premedicazione.


In casi particolarmente a rischio può essere utile un trattamento nei 30 minuti
prima dell’infusione con:

- Paracetamolo 1 gr in 100 cc SF/Ibuprofene 400-800 mg per os


- Clorfenamina Maleato 30 mg in 100-250 cc SF

I Corticosteroidi possono essere utilizzati in pazienti che hanno sperimentato


effetti collaterali quali cefalea ed emicrania e sembrano essere efficaci se
somministrati 1 ora prima dell’infusione

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Si consigliano:

- Metilprednisolone 40-60 mg in 100 cc SF


- Idrocortisone 100 mg in 100 cc SF

Nei pazienti che presentano rischio tromboembolico o possono essere suscettibili


di complicazioni renali é necessaria un’idratazione preinfusiva con soluzione
salina (500 cc SF)

FATTORI DI RISCHIO TROMBOEMBOLICI / COMPLICAZIONI RENALI


Insufficienza renale pre esistente
età>65 anni
diabete mellito
uso di farmaci nefrotossici
paraproteinemia
malaWa cardiache/stroke ischemici
immobilizzazione

VELOCITÀ INFUSIONALE

Presso la nostra unità é disponibile il marchio IGVENA® (Kedrion SPA) il cui


produttore consiglia una velocità iniziale di 0.46-0.93 ml/kg/h (10-20 gocce al
intuì per i primi 30 minuti e successivamente in assenza di alterazioni significato
un aumento della velocità fino ad un massimo di 1.85 ml/kg/h (40 gocce/
minuto)

In genere si consiglia un incremento di 0.02 ml/kg per minuto, successivamente


0.04 ml/kg per minuto sino a un massimo di 0.08 ml/Kg per minuto

In caso di assenza di sintomatologia dopo l’incremento massimale é possibile


utilizzare intervalli di velocità più brevi.

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EFFETTI COLLATERALI

Circa il 20-50% dei pazienti in trattamento con IgEv possono presentare effetti
collaterali. Tuttavia soltanto il 2-6% presenta effetti gravi. La maggioranza di
essi é dose dipendente ed é associabile alla velocità infusiva.
Si distinguono reazioni immediate (durante l’infusione e sino a 6 ore dopo di
essa) che includono le forme IgE mediate o quelle dose indotta come cefalea e
febbre e talvolta i processi tromboembolici. Le reazioni ritardate includono
invece cefalea/meningite asettica, insufficienza renale acuta, emolisi e eventi
tromboembolici quali trombosi venosa, infarto del miocardio e stroke ischemico.

PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEGLI EFFETTI COLLATERALI


- Nei casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi utile valutare trattamenti
adeguati.
- Nei pazienti a rischio di reazione emolitica (donne con gruppo sanguigno A o
B, precedenti episodi di emolisi) é necessario test di Coombs pre e post
trattamento. Utili inoltre i valori di Aptoglobina, LDH e reticolociti. Possibile
in questi paziente sciftare il trattamento verso formulazioni più adeguate
(Privigen)
- Nei pazienti con fattori di rischio tromboembolici é necessario trattamento
idratante pre infusivo adeguato. In pazienti con particolari fattori rischio
(trombocitosi, stato infiammatorio sistemico con indici infiammatori elevati,
fattori per stroke/infarto miocardico, allettati) utile l’introduzione di
antiaggregante (ASA 100 mg/die) e/o eparine a basse peso molecolare.
- Per emicrania o cefalea di lieve entità durante l’infusione si consiglia FANS.
Nei casi di cefalea/emicrania post infusiva in pazienti con storia di emicrania/
cefalea é possibile la somministrazione di sumatriptan sino a 72 h post
trattamento. Nei casi di importanti cefalee ed emicranie con sintomi di
meningismo post IgEv é possibile un trattamento profilattico con steroidi
(Metilprednisolone/Idrocortisone)
- Nei pazienti con possibile deterioramento della funzione renale evitare i
prodotti al alta osmolarità, contenenti saccarosio come stabilizzante.
- Valutare lei indicazioni terapeutiche (riduzione dell’introito di liquidi) nei casi
di iponatremia (effetto di diluizione) rispetto ai casi di pseudoiponatremia

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(pazienti con discrasia ematica, con elevati valori lipidici e con ostruzione delle
vie epatiche)
- Non infondere prodotti con alte concentrazioni di IgA in pazienti con deficit
congenito di IgA poiché a rischio di reazioni anafilattiche
-

Bibliografia

Enk AH, Hadaschik EN, Eming R, Fierlbeck G, French LE, Girolomoni G,


Hertl M, Jolles S, Karpati S, Steinbrink K, Stingl G, Volc-Platzer B, Zillikens D.
European Guidelines (S1) on the use of high-dose intravenous immunoglobulin
in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Oct;30(10):1657-1669.
doi: 10.1111/jdv.13725.

Linee guida Immunoglobuline ev. Spedali Civli di Brescia 2018

Foglietto illustrativo IGVENA®

https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?
pdfFileName=footer_002278_025266_FI.pdf&retry=0&sys=m0b1l3

UPTODATE: effetti collaterali da immunoglobuline


https://www.uptodate.com/contents/intravenous-immune-globulin-adverse-
effects

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INDICAZIONI

Numerose sono le patologie cutanee dove le IgEv sono considerate un possibile


trattamento, anche se nella maggior parte degli usi si tratta di indicazioni off
label.
Il loro utilizzo é indicato alle seguenti condizioni:

- Diagnosi certa
- Fallimento/controindicazione ai trattamenti usuali
- Rapida progressione o ricaduta della malattia
- Miglioramento documentato dopo somministrazione di Ig

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DERMATOMIOSITE

La Dermatomiosite è la condizione per la quale esiste una maggior evidenza


dell'utilizzo delle immunoglobuline endovena.
In genere le IgEv sono considerate trattamento di seconda linea, in associazione
a terapia steroidea o immunomodulante. Tutte le forme classiche di
Dermatomiosite tendono a rispondere in maniera adeguata al trattamento.
Come un terapia di prima linea le IgEV possono essere considerate nei casi di
dermatomiosite a severo interessamento muscolare, per la miosite a corpi inclusi
e per la polimiosite. Le indicazioni principali sono mancata risposta o flare up
della patologia alla riduzione dello steroide/controindicazioni alla terapia
cortisonica.
Il dosaggio utilizzato in genere è quello di 2 gr/kg di peso corporeo per ciclo di
trattamento (2-5 giorni). I frazionamenti in più dosi sono associati a meno effetti
collaterali. Una possibile insufficienza renale o cardiaca può influenzare il
frazionamento delle dosi. Se non é comprovata una relativa efficacia dopo 6 cicli
di trattamento la terapia può essere sospesa. Gli intervalli di infusione sono di 4
settimane, sebbene una volta ottenuto controllo della patologia, é possibile
aumentare sino a un massimo di 6 settimane. Il trattamento può essere
continuato per un massimo di 18 cicli, dopo i quali si consiglia un washout, con
successiva possibile ripresa del farmaco. Le long term therapy con IgEv sono
considerate in casi eccezionali.

Dermatomiosite Dosaggio IgEv Efficacia


1 linea adiuvante 2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4-6
6 mesi
2 linea adiuvante seWmane

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Bibliografia

Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, OteroC, et al. A
controlled trial of high-dose intravenous immuneinfusions as treatment for
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dermatomyositis-report of two cases and review of the literature. Open
Rheumatol J. 2015;9:77---81.

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MALATTIE BOLLOSE

Per le malattie bollose, esiste un’importante letteratura che conferma l’utilità del
trattamento in pazienti con pemfigo foliaceo, pemfigo volgare, epidermolisi
bollosa e pemfigoide cicatriziale. Tuttavia sono segnalati in letteratura risposte
terapeutiche in pemfigoidi bollosi estesi , malattia ad IgA lineare o pemfigoide
gestazionale.
In tutti questi ambiti, il trattamento con immunoglobuline risulta essere sempre
di seconda linea in associazione a steroide ed a steroid sparing agents. Sono
eccezioni i casi in cui sono presenti evidenti controindicazioni all’utilizzo di
steroide (necrosi asettica testa femorale, diabete scompensato, ecc.), dove tuttavia
le immunoglobuline hanno un ruolo di adiuvante associate ad
immunosopressori. Anche nei casi di malattie bollose recidivanti trattate con
Rituximab é possibile l’associazione con Ig endovena.

Il dosaggio abitualmente é quello di 2 gr/kg di peso corporeo divisi in 2-5


somministrazioni. Il frazionamento del dosaggio deve tenere conto delle
comorbilità del paziente (insufficienza renale, insufficienza cardiaca). La durata
del trattamento é di 3- 6 mesi ed in caso di mancata efficacia al 6 ciclo il
trattamento può essere sospeso. La durata massima consigliata é di 18 cicli dopo
i quali é utile un washout . In casi selezionati é possibile un trattamento di lunga
durata (pemfigoide cicatriziale).

MalaWe Bollose Dosaggio IgEv Efficacia


1 linea adiuvante 2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4-6
3-6 mesi
2 linea adiuvante seWmane

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Bibliografia

Amagi M, Ikeda S, Shimizu H, Iizuka H, Hanada K, Aiba S, et al. A


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VASCULITI

Malattia di Kawasaki

Tra le vasculiti sistemiche, la malattia di Kawasaki é l’unica patologia dove é


possibile una prescrizione delle immunoglubiline come prima linea. Il dosaggio
utilizzato in questo ambito é di 1.6-2 mg/kg di peso corporeo in una singola
infusione in 10-12 h o distribuita in 3-5 giorni. In genere il seguente trattamento
é sempre combinato con ASA 50 mg/kg di peso corporeo in un unico ciclo
terapeutico.

Altre Vasculiti

Per ciò che concerne invece le altre vasculiti sistemiche, il trattamento con
immunoglobuline viene considerato come terapia di seconda linea in caso di
mancata risposta a steroidi e immunosoprressori/controindicazioni ad essi. Il
dosaggio utilizzato é sempre di 2 gr/kg di peso corporeo ogni 4-6 settimane. La
valutazione dell’efficacia viene valutata al 6 ciclo di trattamento con un massimo
di 18 cicli.
Buoni risultati sono stati ottenuti per la granulomatosi di Wegener, la poliarterite
nodosa, la poliangite microscopica, la Churg-Strauss, cosi come nella sindrome
antifosfolipidi

malaWa di Kawasaki Dosaggio IgEv Efficacia


1.6-2 mg/kg di peso corporeo in una singola
1 linea infusione in 10-12 h, o distribuita in 3-5 1 ciclo
giorni. Necessaria associazione a ASA

Vasculib sistemiche Dosaggio IgEv Efficacia


2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4-6
2 linea adiuvante 3-6 mesi
seWmane

IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !14


Bibliografia

Sano T, Kurotobi S, Matsuzaki K, Yamamoto T, Maki I, MikiK, et al.


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IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !15


SCLEROMIXEDEMA

Lo Scleromixedema é una patologia multi-organo caratterizzata da una


proliferazione dei fibroblasti, deposizione di mucina e gammapatia
monoclonale. Le terapie per questa patologia non sono codificate. La terapia
con Ig endovena rappresenta l’unico trattamento con risposta rapida nella
forme importanti (interesse cutaneo esteso, sindrome neurocutanea,
interessamento massivo degli organi interni) e la sua efficacia é testimoniata da
numerosi case report o piccoli case series. La prescrizione delle IgEv può essere
eventualmente considerata nelle forme di media gravità refrattarie alla terapia
immunosoppressiva o in caso di controindicazione ad essa. A differenza delle
precedenti patologie descritte, nello Scleromixedema il trattamento con Ig é
stand alone. Il dosaggio ricalca quelli descritti in precedenza con 2 gr/kg
somministrati in 2-5 giorni. Il trattamento é ripetuto ogni 4 settimane con
possibilità di estensione sino a 6 settimane. Viene considerato come valutazione
di efficacia il 6 ciclo di terapia. Possibile il relapse della patologia una volta
sospeso il trattamento, per cui in casi selezionati é possibile eseguire una long-
therapy.

Scleromixedema Dosaggio IgEv Efficacia


1 linea forme estese
monoterapia 2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4-6
6 mesi
2 linea forme refra'arie seWmane
monoterapia

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Bibliografia

Rongioletti F, Merlo G, Cinotti E et al. Scleromyxedema: a multicenter


study of characteristics, comorbidities, course, and therapy in 30 patients.
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scleromyxoedema Arndt-Gottron with low-dose intravenous immunoglobulin. J
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clinical Follow-up After Successful Treatment Reveals Different Long-Term
Outcomes. Acta Derm Venereol 2012; 92: 408–409.

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NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA

La necrolisi epidermica tossica é una reazione tossidermica severa con una


mortalità che si aggira intorno al 40%. Causata dall’apoptosi cheratinocitaria
mediata da interazione Fas-Fas ligando, granulisina e annessina 1, la malattia di
Leyll ha come prima indicazione la rimozione dell’agente farmacologico
scatenante e il trattamento medico presso unità dedicate alla terapia delle grandi
ustioni.
La letteratura non ha ancora chiarito il ruolo delle immunoglobuline nel
trattamento in questa patologia. In alcuni studi, la somministrazione di
immunoglobuline ad alto dosaggio (>2 gr/kg) mostra un vantaggio di
sopravvivenza rispetto al trattamento a basso dosaggio ma non risulta superiore
al trattamento di supporto. Una metanalisi di 13 studi tra il 1996 e il 2011 non
rileva un riduzione significativa della mortalità durante trattamento con
immunoglobuline ma segnala un rapporto inverso tra dosaggio e tasso di
mortalità.

Il dosaggio sembra essere maggiore rispetto a quelli utilizzati per altre malattie
immunomediate (3gr/kg di peso corporeo). Il frazionamento in genere viene
eseguito in 3-5 sedute e deve tenere conto delle possibili complicanze della
patologia (insufficienza renale, insufficienza cardiaca, overflow di liquidi). Il
trattamento con IgEv può essere associato a trattamento di supporto mentre
non si hanno dati chiari sull’associazione con steroide/ciclosporina. Il
trattamento viene eseguito in un unico ciclo.

Sindrome di Lyell Dosaggio IgEv Efficacia


1 linea monoterapia 3 gr/kg peso corporeo in 3-5 giorni 1 ciclo

IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !18


Bibliografia

Viard I, Wehrli P, Bullani R et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by


blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998;
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meta-analysis with meta-regression of observational studies. Int J Dermatol
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IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !19


PIODERMA GANGRENOSO

IgEv possono essere considerate una opzione terapeutica nei pazienti con
pioderma gangrenoso refrattario a terapie convenzionali (steroidi sistemici o
Ciclosporina). La letteratura per questa indicazione propone solo case reports e
piccoli case series. Anche in questo caso, il trattamento é di natura adiuvante in
associazione alla terapia di base, anche se esistono segnalazioni di buoni risultati
in monoterapia. il dosaggio delle Immunoglobuline ricalca quello di altre
patologie autoimmuni/disimmuni (2 gr/kg di peso corporeo frazionato in 2-5
giorni per 4/6 settimane e per almeno 6 cicli )

Pioderma gangrenoso Dosaggio IgEv Efficacia


2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4/6
2 linea adiuvante 6 ciclo
seWmane per almeno 6 cicli

Biliografia

Jolles S, Hughes J. Use of IGIV in the treatment of atopic dermatitis, urti- caria,
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IMMUNOGLOBULINE EV/ DERMATOLOGIA !20


VASCULOPATIA LIVEDOIDE

La patologia é caratterizzata da ulcere dolenti, esisti di processi trombotici.


Le lesioni possono essere scarsamente rispondenti alle terapie tradizionali per
cui le IgEv rappresentano un’alternativa terapeutica nelle forme refrattarie.

Vasculopaba livedoide Dosaggio IgEv Efficacia


2 gr/kg peso corporeo in 2-5 giorni ogni 4/6
2 linea in associazione 6-8 cicli
seWmane per almeno 6 cicli

Bibliografia

Monshi B, Posch C, Vujic I, Sesti A, Sobotka S, Rappersberger K. Efficacy of


intravenous immunoglobulins in livedoid vasculopathy: long-term fol- low-up of
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immunoglobulin therapy in refractory ulcerated livedoid

ALTRE INDICAZIONI

Altre patologie nelle quali le IgEv possono essere prescrivibili ma non


determinano un risultato clinico brillante sono il lupus nefritico resistente al
trattamento convenzionale o la sclerodermia sistemica.

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