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antibiotici e antimicotici

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Appunti lezioni Farmacologia Speciale. Medicina
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Farmacologia Speciale

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Chemioterapia antibiotica
Farmaci antimicotici
Biologia della cellula fungina: • Un nucleo distinto • La cellula è di tipo eucariotico • Parete cellulare • Membrana citoplasmatica • Si divide con segregazione cromosomica • Possiede il fuso mitotico • Il metabolismo e il corredo enzimatico è simile alle cellule umane

• •

Le infezioni fungine sono solitamente limitate alla cute ed alle membrane mucose (Micosi superficiali). In casi particolari possono interessare organi interni (Micosi sistemiche o profonde) Attualmente queste ultime sono in aumento Cause dell’aumento delle INFEZIONI MICOTICHE Antibiotici a largo spettro, che distruggono i germi patogeni ma anche i saprofiti (microflora) normalmente presenti, favorendo la colonizzazione da parte dei funghi. Immunosoppressori, che riducono le difese dell’individuo Impianto di protesi, su cui possono attecchire i miceti, e che possono favorire la diffusione delle infezioni fungine Immunodeficienza naturale od acquisita, dove manca la difesa naturale contro le più comuni, e normalmente innocue ed asintomatiche, micosi. Soggetti debilitati, cme avitaminosi, denutrizione Diabetici, soprattutto diabete mellito ANTIBIOTICI POLIENICI

Il meccanismo d’azione è comune. Si legano principalmente con lo sterolo Ergosterolo, che è presente sulla membrana del fungo sensibile. A causa di questo legame si formano dei pori o canali che fanno aumentare drammaticamente la permeabilità della membrana e causano la fuoriuscita di piccole molecole (ioni, aminoacidi, nucleotidi...). L’effetto è fungicida. (anfotericina B e nistatina); detti così per la presenza di doppi legami coniugati. Hanno tutti lo stesso meccanismo d’azione, correlato al legame con l’ergosterolo (fungicidi). Farmaco: AMFOTERICINA B L’amfotericina B è un antibiotico macrolide con 4 – 7 doppi legami coniugati. È un macrolide eptatonico. Ha un comportamento amfotero (gruppo carbossilico ed un gruppo aminico) ed una scarsa idrosolubilità Meccanismo d’azione: fungicida, si lega all’ergosterolo con formazione di pori e canali che alterano la permeabilità della membrana funginea portando alla perdita di piccole molecole vitali. Le resistenze sono molto rare (espressione in membrana di precursori dell’ergosterolo). Farmacocinetica:è poco idrosolubile e non è assorbito a livello GI, va sciolto solo inacqua distillata (mai in soluzioni ionizzate perché perde di funzionalità) viene somministrato e.v., in infusione lenta (4-6h), si lega al 90% delle proteine con tre possibili formulazioni: • complesso desossicolato di tipo colloideo (DOC), che nel plasma rilascia il principio attivo oppure dispersione colloidale con colesteril solfato (ABCD) (solo per aspergillosi invasiva) • vescicole unilamellari (tipo liposomi) • complessi lipidici (ABLC) con dimiristoilfosfatidilcolina Queste formulazioni sono state sviluppate per ridurre la tossicità dell’anfotericina libera iniettata ev. Alto legame con le proteine plasmatiche(90%), in particolare alle βlipoproteine, emivita terminale di 8-15 giorni e raggiungimento dello stato stazionario in 4 giorni (necessità di un bolo) e si accumula nei tessuti, volume di distribuzioni non molto ampio perché è una molecola abbastanza grossa; passa scarsamente la BEE. L’escrezione biliare è quella più cospicua, ma viene anche lentamente eliminata dal rene. Il profilo farmacocinetico varia nelle diverse formulazioni: la forma liposomiale presenta livelli ematici maggiori, ma Vd e clearance inferiori. La forma lipidica ha livelli ematici inferiori, ma un più elevato Vd. Usi in terapia: è l’antifungino con piu ampio spettro di attività e resta il farmaco di scelta per la maggioranza delle infezioni fungine sistemiche potenzialmente fatali. indicata in tutte le micosi sistemiche gravi, in particolare; -Candida esofagea (0.15 – 0.2 mg/kg die) -Meningite da Coccidioides per infusione intratecale, nel liquor per via lombare o nel ventricolo cerebrale laterale (0.05 – 0.5 mg 3 volte alla settimana). -Mucormicosi e aspergillosi invasiva (1 – 1.2 mg/kg die), spirotricosi extracutanee, criptococcosi, fusariosi, alternariosi, tricosporonosi. -Prevenzione da criptococcosi e istoplasmosi in pazienti con AIDS (1 alla settimana). -Prevezione ricaduta di Candida con irrorazioni intravescicali. -Nelle infezioni gravi, si associa a flucitosina. -Resistenza dovuta alla mancata penetrazione nella cellula fungina. Si deve iniziare con dosi basse (1 mg/kg) e poi aumentare (max. 3 mg/kg).

Bisogna cambiare vena ad ogni somministrazione per evitare flebiti. Prima della somministrazione è opportuno effettuare la dose-test. La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente e 1 settimana in frigo. Durante l’uso va agitata (ogni 30 min) per evitare la precipitazione. Il paziente va osservato attentamente per le prime 2 ore dopo ogni dose (polso e pressione ogni 15 min). Una adeguata idratazione è importante per ridurre la nefrotossicità. Quasi tutti i pazienti trattati con anfotericina B presentano alterazioni della funzione renale (da lieve acidosi tubulare e ipopotassiemia al danno irreversibile). Effetti collaterali: provoca reazioni avverse acute nel 60%dei pz come febbre e brividi. Nel 80% dei casi causa nefrotossicità, che si manifesta con ipopotassiemia, azotemia e acidosi. Il danno renale è reversibile, ma a dosi elevate può essere permanente. Può anche dare disturbi cardiaci, anemia, alterazioni della coagulazione, e flebiti (permanenza dell’ago in vena). Le formulazioni lipidiche si sono dimostrate meno tossiche. Effetti collaterali comuni anche se cambia l’intensità a seconda della formulazione: brividi, febbre, ipossia, ipokaliemia, ipertensione, ipotensione (unilamellari meglio di DOC o ABLC), anemia ipocromica normocitica, nefrotossicità anche permanente (aumentata dalla contemporanea somministrazione di aminoglicosidi e ciclosporina), dolore alla schiena, anafilassi. I picchi plasmatici sono differenti: DOC superiori a ABCD e ABLC Farmaco: NISTATINA Meccanismo d’azione: come amfotericina B Farmacocinetica: non assorbita per OS né in vagina, azione locale. Usi in terapia: soprattutto verso Candida; utilizzata per OS nelle candidosi gastrointestinali, nelle infezioni vescicali o vaginali (ovuli) sempre date da candida. Effetti collaterali: sapore amaro ma ben tollerata nell’uso per OS, rari casi di nausea e vomito e sapore amaro delle sospensioni orali

Farmaco: FLUCITOSINA Meccanismo d’azione: fungicida, è un antimetabolita il cui spettro di attività antifungina è considerevolmente piu ristretto di quello dell’anfotericina B. è una pirimidina fluoro nata. pro-farmaco, viene deaminata solo dalla cellula funginea a 5-fluorouracile (tossico, usato come antineoplastico); esso viene incorporato nell’RNA ma soprattutto inibisce la timidilato sintasi con compromissione della sintesi del DNA. Le cell di mammifero non sono in grado di convertire la flucitosina a fluorouracile.spesso si instaurano meccanismi di resistenza dovuti al fatto che ci sono molte vie alternative per sintetizzare purine e pirimidine ( e questo è vero anche per molti farmaci antineoplastici). Farmacocinetica:somministrata per os, viene ben assorbita, e si distribuisce ampiamente nei tessuti passando anche la BEE, emivita di 3-6 ore, eliminata immodificata nelle urine. Usi in terapia: spettro d’azione limitato a criptococco neoformans e candida; sempre associata con anfotericina B nel trattamento di candidiasi e criptococcosi, perché usata da sola porta rapidamente a resistenza. Ormai poco utilizzata con l’avvento nei triazoli. Usi clinici: Somministrata per os con dosi di 100 – 150 mg/kg al giorno in 4 dosi. Si usa solitamente in associazione con amfotericina B. Non è più utilizzata per candidosi sistemiche. Effetti collaterali: Depressione della funzione midollare con leucopenia e trombocitopenia, soprattutto in pazienti già compromessi o sottoposti a terapia radiante o immunodepressiva. (cellule in attiva proliferazione) Mielotossicità favorita da cotrattamento con anfotericina B. Disturbi minori sono l’enterocolite, eruzioni cutanee, nausea, vomito e diarrea. Questi effetti potrebbero essere dovuti alla conversione della flucitosina in 5-fluorouracile da parte della flora batterica. considerevole tossicità a carico dei tessuti rapidamente proliferanti come midollo e mucosa GI;

Farmaco: ECHINOCANDINE sono una nuova classe di farmaci antifunginei, innovativi per meccanismo d’azione. Il capostipite è il caspofungin. Farmacocinetica : anidulafungin > micafungin > caspofungin Vol. distrib: anidulofungin > micafungin > caspofungin Unbound: anidulafungin > caspofungin > micafungin Meccanismo d’azione: inibizione della formazione del beta-D-glucano della parete funginea. La mancanza di tale costituente fondamentale della parete, provoca alterazioni morfologiche e instabilità

osmotica. I farmaci su cui agiscono sono le specie di Candida e Aspergillo. La resistenza può essere conferita alla Candida Albicans dalla mutazione di uno dei geni che codificano per la glican sintasi. La parete cell, e la βglucano sintasi sono strutture esclusive dei funghi e non sono presenti nelle cell umane; attività selettiva. Farmacocinetica: biodisponibilità orale molto ridotta, somministrato solo per e.v. (1 volta la dì), non raggiunge concentr terapeutiche nel SNC o occhio, metabolizzato dal fegato con escrezione biliare e renale. Non interagisce con i cytP450, quindi le interazioni con altri farmaci non ci sono; anche se è stato evidenziato che la ciclosporina aumenta la sua concentr, carbamazepina e rifampicina la diminuiscono. Non richiede aggiustamenti della dose in IR, o I epatica. Usi in terapia: spettro orientato soprattutto verso candida e aspergillo; in clinica indicato per trattamento aspergillosi, e candidosi resistenti ad altri antifunginei. Effetti collaterali: decisamente ben tollerata, rare flebiti nel sito di iniezione. Farmaco: IMIDAZOLI (ketoconazolo, econazolo, miconazolo) e TRIAZOLI (itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo) Queste due famiglie di azoli hanno lo stesso meccanismo d’azione e differiscono solo per la farmacocinetica; i triazoli hanno t1/2 più lunga. Vista la tossicità degli imidazoli, ad eccezione del ketoconazolo, tutti gli altri sono utilizzati solo topicamente. Meccanismo d’azione: fungostatici o fungicidi in base alla dose, inibitori della 14-α-sterol demetilasi (enzima P450 microsomiale), con riduzione della sintesi dell’ergosterolo e accumulo di 14-alfa-metilsteroli che alterano la permeabilità cellulare ed enzimi di membrana come le ATP-asi. Inibiscono l’enzima che promuove il passaggio da Lanosterolo a Ergosterolo. Riducono quindi la biosintesi dell’ergosterolo e causano un accumulo di 14-alfa-metilsterolo che: • interferiscono con la struttura della membrana • inibiscono alcuni enzimi di membrana • inibiscono il sistema di trasporto elettronico L’effetto finale è l’inibizione della crescita del fungo. Si può avere sia effetto fungostatico che fungicida, in funzione delle dosi e dei tempi di trattamento. La resistenza dipende dalla modificazione del gene della demetilasi, ed è crociata per tutti gli azolici. Attività antifungina: Candida albicans Candida tropicalis Candida glabrata Cryptococcus neoformans Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidioides brasiliensis Alcuni dermatofiti (tricofizia) Resistenti Candida Krusei Aspergillus e S. schenckii Farmaci ad uso sistemico sono quasi tutti triazoli per la loro emivit più lunga e minor effetti collaterali: Ketoconazolo: Il ketoconazolo, il più utilizzato, si somministra per os. Farmacocinetica Si assorbe bene se il pH è basso (antiulcera ne riducono l’assorbimento) Si lega bene alle proteine plasmatiche (albumina 84%) e agli eritrociti (15%). E’ metabolizzato a livello epatico ed eliminato a livello renale. Raggiunge i cheratinociti e passa bene nei fluidi vaginali. Non passa la BEE Ha attività di inibizione metabolica CYP3A4 (ciclosporina, midazolam, fenitoina, warfarin....) Spettro di attività: Blastomicosi, caccidiodomicosi, pseudoallescheriasi, paracoccidiodomicosi, tricofitosi, tinea verscicolor, candidosi mucocutanea cronica, vulvovaginite da Candida e candidosi orale. Somministrata per os 400 mg/die, nei bambini 3.3 – 6.6 mg/kg die. Tempi lunghi di terapia: 5 giorni per vulvovaginiti da candida 14 giorni per esofagite da Candida 6 – 12 mesi per micosi profonde Costi molto bassi ne giustificano l’impiego. Il ketoconazolo è stato sostituito dall’itraconazolo per il trattamento di tutte le micosi, eccetto quando il costo rappresenta il fattore determinante.

Effetti collaterali: Nausea, anoressia, vomito (20 % dei pazienti), eruzioni cutanee e prurito, alopecia. Anomalie endocrine dovute all’interferenza con la biosintesi degli steroli nell’uomo. Importanti sono la ginecomastia, impotenza, azoospermia e diminuzioni della libido nell’uomo. Si osservano diminuzioni plasmatiche di testosterone, del C-15beta-estradiolo, cortisolo, produzioni di androgeni nelle donne (sindrome ovarica policistica-simile). Aumento dell’aminotransferasi plasmatica e soprattutto epatite sintomatica potenzialmente fatale. Allungamento QT. Sostituito quasi sempre da Itraconazolo

Itraconazolo: Farmacocinetica: L’itraconazolo si somministra per os o per iv. Per os esistono capsule (assorbito meglio con il cibo) o soluzione con ciclodestrina (assorbito meglio a digiuno). Non sono bioequivalenti. La soluzione per os fornisce picchi plasmatici più elevati, ma maggiore tossicità gastrica. Esiste una soluzione somministrabile per ev. Il metabolita principale è attivo e contribuisce all’attività antimicotica. Interferisce con il CYP3A4, inibendolo. E’ fortemente legato alle proteine plasmatiche. Non passa la BEE ed è eliminato per via renale. T ½ è di 30 – 40 ore (steady state circa 4 -5 giorni), quindi si fa dose di carico. Le interazioni farmacologiche sono molto importanti (soprattutto per pazienti HIV). La posologia nelle micosi profonde prevede capsule 100 mg 2 x die. Nei primi 3 giorni la dose di carico è 200 mg 1xdie. Nelle onicomicosi si utilizzano 2 trattamenti, 200 mg 1xdie per 12 settimane o 200 mg 2xdie una settimana al mese (pulse therapy, si concentra) per 3 – 4 mesi (costi più bassi). La soluzione per os deve essere mantenuta in bocca qualche minuto (azione topica). La somministrazione iv in infusione si utilizza in pazienti gravemente ammalati. lo schema è 200 mg 2xdie infusione di 1 ora per due giorni, seguita da 200 mg 1xdie infusione di 1 ora per 12 giorni.

Spettro di attività: • L’itraconazolo in capsule (meglio assorbita con il cibo) è il farmaco di prima scelta nelle infezioni asintomatiche e non meningee di: Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidioides brasiliensis Aspergillosi asintomatica non SNC Onicomicosi sottoungueale Sporotricosi cutanee ed extracutanee Tinea corporis Tinea versicolor estesa

• La somministrazione di soluzione orale (meglio assorbita a digiuno) Candidosi orofaringee ed esofagee che non rispondono al fluconazolo Prevenzione istoplasmosi disseminata • La somministrazione ev per 2 settimane blastomicosi istoplasmosi aspergillosi non SNC
Effetti collaterali: Interazioni farmacocinetiche con molti farmaci a causa dei loro effetti sul CYP3A4, tali interazioni possono causare gravi effetti tossici da parte del farmaco co somministrato con l’intraconazolo, tra cui le aritmie cardiache fatali. Crampi addominali poco frequenti, nausea e vomito (10%), ipokaliemia (6%), aumento aminotrasferasi sieriche (5%), eruzioni cutanee (2%). Gusto sgradevole e diarrea possono essere presenti. L’infusione può provocare flebite chimica (reazione con molecole o altri farmaci).

Fluconazolo: Farmacocinetica: Il fluconazolo è ben assorbito a livello gastrointestinale (biodisponibilità circa 100%). T ½ è di 25 -30 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale. Si trova nella saliva, nell’espettorato e passa bene nel liquor (50 – 90 % della concentrazione plasmatica). E’ legato poco alle proteine plasmatiche (10%). Interferisce con il metabolismo inibendo il CYP3A4. Effetti avversi: Nausea e vomito, eruzioni cutanee, anoressia. E’ potenzialmente teratogeno. Usi terapeutici: Il fluconazolo è solitamente utilizzato per os con dose di carico. Esistono formulazioni ev. (con fisiologica o destrosio). I dosaggi variano tra i 50 -400 mg 1xdie, nei bambini 3-6 mg/kg 1xdie. Candidosi Orofaringee ed esofagee: 200 mg il primo giorno e 100 mg i giorni successivi (2 settimane almeno). Vaginali: dose singola di 150 mg Prevenzione candidosi profonde: dose singola di 400 mg in caso di trapianto midollare o nei pazienti immunodepressi. Criptococcosi Utile nelle meningiti da criptococco in pazienti con AIDS. 400 mg al giorno per 8 settimane. E’ la terapia di scelta nelle meningiti coccidioidee e si preferisce all’amfotericina B (minore tossicità e facile impiego).

Voriconazolo: molto liposolubile somministrato per os o ev; per ovviare alla scarsa idrosolubilità, nella formulazione ev, è associato con ciclo destrina (oligosaccaride). Ottima biodisponibilità orale (96%), si riduce con il pasto. Metabolizzato a livello epatico (inibitore di cyt 2C9,3°4), ed eliminato dal rene, t1/2 6h. Spettro d’azione molto ampio, farmaco di prima scelta nelle aspergillosi, in particolare con localizzazione cerebrale, e nelle candidosi fluconazolo-resistenti. Effetti collaterali come gli altri, anche lui potenzialmente teratogeno quindi non utilizzato in gravidanza e allattamento. Come tutti gli altri, inibendo i cyt ha diverse interazioni con altri farmaci. Sono in sviluppo nuovi azoli con l’intento di aumentare la loro efficacia contro candida e aspergilli, ma soprattutto per ridurre l’interazione con altri farmaci, che è un grosso problema nei pz con terapie plurifarmacologiche. Farmaci imidazolici indicati nelle infezioni cutanee ad uso topico (per 3-6 settimane), vaginale od orale, sono:

Miconazolo ed Econazolo: l’econazolo è derivato del miconazolo, entrambi vengono rapidamente assorbiti dallo strato corneo e penetrano nel derma ma poco passano al sangue; usati nelle candidosi vaginali e infezioni micotiche della cute. Nell’applicazione vaginale va riferito dolore o bruciore in alcuni casi.

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Clotrimazolo: applicazione cutanea e vaginale (in questo caso possibile irritazione del pene del partner). Terconazolo e Butoconazolo: analoghi rispettivamente del ketonazolo e del clotrimazolo, il terconazolo si usa come ovuli vaginali e il butoconazolo come crema vaginale. Sconsigliato il loro uso in gravidanza.

Farmaco: GRISEOFULVINA

Meccanismo d’azione: Inibisce la mitosi dei funghi, quindi si possono osservare cellule multinucleate.

Il farmaco distrugge il fuso mitotico mediante legame con microtubuli polimerizzati in siti differenti da quelli della colchicina o gli alcaloidi della vinca e con alcune proteine associate ai microtubuli. Il farmaco si concentra nei precursori dei cheratinociti e quindi si concentra nello strato cheratinico che si produce da queste cellule. I capelli e le unghie neoformate sono libere dalla malattia. Già dopo 4 – 8 ore si ritrova il farmaco nello strato corneo. Si distribuisce praticamente tutto in questo compartimento. Non è utile nelle micosi profonde! Spettro d’azione: La griseofulvina è un fungistatico. Ha uno spettro limitato: Microsporum Epidermophyton Trichophyton Non è attiva su altri funghi o sui batteri. Farmacocinetica: La griseofulvina viene somministrata per os, in soluzioni micronizzate, meglio con cibi grassi che ne facilitano l’assorbimento. Si utilizza spesso la via topica (creme e polveri). La biodisponibilità è di circa 50 - 60%. I barbiturici ne riducono l’assorbimento. T ½ è di 24 ore. E’ un induttore metabolico (soprattutto enzimi che hanno il CITP450 (riduce conc. warfarin) Effetti avversi: Pochi effetti collaterali. Emicranie, letargie e confusione mentale sono le più frequenti. Nausea, vomito, secchezza delle fauci. Utilizzi clinici: Malattie cutanee (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton) e infezioni dei capelli (tinea capitis) (causata da M. canis, M. audouini etc), della cute o della barba. I dosaggi per os sono 10 – 15 mg/kg per i bambini e 500 – 1000 mg /die nell’adulto in due somministrazioni. I tempi sono necessariamente lunghi, fino alla sostituzione della cute o dei capelli (6-9 mesi per la cute, fino a 12 mesi per le onicomicosi). Per le onicomicosi si preferisce itraconazolo. A causa della sua probabile cancerogenicità e teratogenicità, le patologie cutanee dovrebbero essere trattate con polveri o creme per via topica.

Farmaco: TERBINAFINA Meccanismo d’azione: inibitore della squalene-2,3-epossidasi. Farmacocinetica: OS (biodisponibilità 40% per metabolismo di primo passaggio), alto legame con le proteine (99%), emivita iniziale di 12 ore ma finale di 10 giorni; metabolismo epatico ed eliminazione renale. Il farmaco si accumula nella cute, nelle unghie e nel tessuto adiposo. Usi in terapia: onicomicosi (unghie), tigne, uso topico in Malessezia furfur(commensale della cute). Effetti collaterali: ben tollerato, bassa incidenza di disturbi GI o mal di testa, controindicato in gravidanza. Non è consigliata in pazienti con marcata insufficienza renale o epatica. Acido undecilenico : Fungostatico e fungicida, poco attivo, odore rancidoutile quasi esclusivamente per tinea pedis o esantema da pannolino Acido benzoico e acido salicilico (unguento di Whitfield): Fungostatico, utile solo nella tinea pedis e richiede trattamenti di parecchie settimane. Acido propionico e acido caprilico (sodio propionato): Trattamento della dermatomicosi ma praticamente sono inutili e costosi! Ioduro di potassio: Utile nelle sporotricosi cutanee. Utilizzato per via orale per almeno 6 settimane. Ha parecchi effetti collaterali che regrediscono al termine della terapia.

Chemioterapici antibatterici inibitori del metabolismo
Antibiotici che interferiscono con sintesi o azione dei folati • Sulfamidici • Trimetroprim • Co-trimossazolo (Bactrim)= sulfametossazolo + trimetoprim

SULFANILAMIDE Farmaco: SULFAMIDICI (sulfanilamide, sulfacetamide, sulfadiossina, sulfametoxazolo). Sono derivati dellla sulfanilammide. La caratteristica importante è che l’atomo di zolfo sia direttamente collegato all’anello benzenico. • I primi farmaci disponibili contro le infezioni batteriche • Adesso uso ridotto e limitato solo ad alcuni. Hanno un’azione antimicrobica ad ampio spettro ma la loro utilità è progressivamente diminuita a causa dell’emergenza di ceppi resistenti. • Sono BATTERIOSTATICI. Sulfanilamide è analogo strutturale di PABA, esenziale per la sintesi di acido folico nei batteri (mammiferi assumono acido folico con la dieta) • Inibiscono competitivamente l’enzima diidropteroato sintetasi, responsabile della sintesi di acido folico. • Nei batteri che devono sintetizzare l’acido folico (e incapaci di utilizzare l’acido folico preformato dall’esterno), la carenza di acido folico provoca alterazione della sintesi proteica e < della crescita batterica. Non sono sensibili i batteri che sono in grado di utilizzare l’acido folico già sintetizzato. Per lo stesso motivo non hanno effetti sulle cellule eucaristiche. Meccanismo d’azione: sono dei derivati sintetici della sulfanilamide. Sono degli analoghi dell’acido para-aminobenzoico (PABA) che costituisce il substrato essenziale con il quale il microrganismo sintetizza l’ac folico. Quest’ultimo è il cofattore essenziale per la sintesi di pirimidine, purine e aa. I sulfamidici competono con il PABA a livello dell’enzima diidropteroato sintetasi batterica che sintetizza il folato. Poiché è un’inibizione allosterica, se aumenta molto il PABA i sulfamidici vengono spiazzati. Quindi i sulfamidici agiscono solo sui batteri che sintetizzano autonomamente l’ac folico. Le cell eucarioti assumono il folato dalla diete, non lo sintetizzano. Quindi sono farmaci batteriostatici. Farmacocinetica: la via orale è quella ottimale, ben assorbiti, passano la BEE, e raggiungono anche le cavità sierose. Passano nella placenta e nel latte. Metabolizzati dal fegato (acetilazione) ed eliminati dal rene (i derivati acetilati-inattivi- sono poco idrosolubili e precipitano facilmente nei tubuli a Ph acido. Questo fenomeno si è ridotto nei nuovi composti, i quali vengono glicuronati nel fegato e quindi più idrosolubili). Usi in terapia: • Terapia di nocardiosi, infezioni complicate vie urinarie, profilassi del colera (sulfadiossina, sulfalene) • Terapia della colite ulcerosa e morbo di Crohn (sulfasalazina) • Uso topico nelle congiuntiviti e infezioni dell’occhio (sulfacetamide) • Ustioni gravi (sulfatiazina) come sale d’argento, per prevenire infezioni da Pseudomonas. • Al di fuori di queste indicazioni, andrebbero sempre usati con trimetoprim • Passa nel latte materno Effetti collaterali: cristalluria e danno renale, disordini emopoietici (amenia emolitica, anemia aplastica, agranulocitosi- tutti reversibili), ipersensibilià (rash cutanei), eritema nodoso, eritema multiforme di Stevens johnson, dermatite esfoliativa e fotosensibilità. Inoltre essi competono con i siti di legame delle proteine plasmatiche, al punto da spiazzare farmaci già legati; in questo modo aumentano gli effetti di anticoagulanti orali (dicumaroli), antidiabetici orali (sulfaniluree), e diuretici tiazinici. Sono incompatibili con amino glicosidi, CAF, clorpromazina, insulina e tetracicline. I sulfamidici vengono di solito associati con le diaminopirimidine (trimetropim). Un tempo il trimetropim era disponibile solo in associazione con il sulfametossazolo (cotrimossazolo), ora è disponibile anche da solo. Esso è un inibitore selettivo della diidrofolato-reduttasi, enzima che riduce l’acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, la forma attiva. Quindi agisce più a valle nella sinteesi del folato rispetto i sulfamidici (batteriostatico). La diidrofolato reduttasi non è presente solo nei batteri, ma anche nell’uomo; però l’enzima umano è poco sensibile al trimetropim rispetto alla forma batterica. Invece altre diaminopirimidine (Metotrexato: antitumorale) sono inibitori dell’enzima umano. Il tripetropim è chimicamente correlato alla pirimetamina (farmaco antimalarico), che è sempre una diaminopirimidina. Il trimetropim è utilizzato per via orale, ed è indicato per la terapia delle infezioni urinarie non complicate. L’associazione diaminopirimidina-sulfamidico è utilizzata per garantire un più efficace blocco della sintesi dell’ac folico, e per ritardare o prevenire lo sviluppo di resistenza.

Farmaco: CO-TRIMOXAZOLO (trimetoprim-sulfametoxazolobactrim) è l’associazione più utilizzata. Meccanismo d’azione: trimetoprim + sulfamidico (1:5) Farmacocinetica: come trimetropim, utilizzato per os, ben assorbito e ben distribuio, passa anche BEE. Eliminato per via urinaria; il trimetropim in forma immodificata (65%), il sulfamidico in forma metabolizzata. Emivita 10 ore. Usi in terapia: l’associazione amplia lo spettro d’azione, ed è attivo sia su gram+ che -. Utilizzato nelle infezioni del tratto urinario, della vie respiratorie, e nelle infezioni da Pneumocystis Carinii (immunodepressi). Controindicato in gravidanza, nell’allattamento e nel neonato. • Infezioni del tratto urinario (anche trimetoprim da solo) • Infezioni delle vie respiratorie (anche trimetoprim da solo) • Infezioni da Pneumocistis carinii nei pazienti immunodepressi (alte dosi) Effetti collaterali: • Effetti collaterali frequenti: nausea, vomito, mal di testa, prurito, reazioni allergiche. Si può avere anche cianosi da metaemoglobinemia. • Una grave forma di eritema polimorfo, anche fatale, la s. Stevens-Johnson è associata all’uso di co-trimossazolo. • Effetti tossici gravi (interrompere il trattamento): danno epatico acuto, reazioni di ipersensibilità, danni renali da precipitazione di cristalli (cristalluria) di sulfamidico (metaboliti acetilati), depressione del midollo osseo (agranulocitosi), trombocitopenia ed anemie emolitiche acute. Cristalluria può essere prevenuta con abbondante apporto di liquidi ed alcalinizzazione delle urine.

Sulfamidici: effetti con altri farmaci: • Sulfamidici > effetto di: antidiabetici orali, anticoagulanti orali, diuretici tiazidici, alcuni barbiturici. • In soluzione, sono incompatibili con molte sostanze: fruttosio, saccarosio, sodio lattato, aminoglicosidi, CAF, clorpromazina, insulina, tetracicline, vitamina C, vitamine del complesso B.

ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA REPLICAZIONE DEL DNA: Farmaco: CHINOLONI e FLUOROCHINOLONI

Si dividono in generazioni: I  acido nalidixico, ac oxolinico (impiegati come antisettici urinari) II ciprofloxacina, pefloxacina. Con l’aggiunta del fluoro (fluorochinoloni) questi farmaci hanno avuto un’azione più sistemica e un aumento dello spettro d’azione. III levofloxacina, moxifloxacina. Anche questi sono fluorochinoloni. Meccanismo d’azione: inibizione della DNA-Girasi o topo isomerasi II (nei gram -) e della DNAtopoisomerasi IV (nei gram +). La topo isomerasi4 è responsabile della separazione delle doppie eliche di DNA, invece la II super avvolge l’elica di DNA. L’inibizione di questi enzimi implicati della trascrizione e replicazione del DNA, porta al blocco della crescita batterica, e, in alcuni batteri sensibili a tali farmaci, alla morte, forse per l’attivazione della risposta SOS al danno del DNA. Resistenze batteriche: la resistenza ai fluorochinoloni è da attribuire a due meccanismi: Mutazioni cromosomiche nei geni codificanti DNA-ligasi e topo isomerasi IV Alterazione della permeabilità (mutazioni che portano a perdita delle porine delle membrane esterne, o iperespressione di meccanismi di efflusso del farmaco energia-dipendenti) Quindi la chinolono-resistenza è di origine cromosomica e non plasmidica; cmq l’incidenza delle mutazioni cromosomiche è bassa, ecco perché a livello clinico la frequenza del fenomeno è minore rispetto a quella di altri antibiotici per i quali gioca un ruolo determinante la componente plasmidica. Farmacocinetica:per OS (200-400mg ogni 12 ore) biodisponibilità orale quasi completa ed elevata diffusibilità tissutale (volu di distr molto elevato), t1/2 da 4 (ciprofloxacina) a 12 (levofloxacina) ore, prevalente eliminazione renale e parziale metabolismo epatico; passano scarsamente la BEE (inefficace MIC nel liquor). Usi in terapia: • Infezioni complicate del tratto urinario (norfloxacina, ofloxacina) • Infezioni respiratorie da P. aeruginosa in paz con fibrosi cistica



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Otiti esterne invasive da P. aeruginosa Osteomielite cronica da bacilli Gram – Eradicazione di S. typhi nei portatori cronici Gonorrea (norfloxacina, ofloxacina) Prostatite batterica (norfloxacina) Infezioni cervice uterina (ofloxacina) Nei pazienti in cui non può essere usata la penicillina, una singola dose di acrosoxacina può curare la gonorrea.

I generazione (acido nalidissico) indicata per le infezioni urinarie non complicate, purchè sostenute da gram – (di solito enterobatteri, no effetto su pseudomonas e cocchi gram +). II generazione (ciprofloxacina) indicate nel trattamento delle infezioni urinarie, anche complicate, prostatiti, pielonefriti, nelle infezioni GI compresa la febbre tifoide (utili nel eradicare S.tiphy nei portatori cronici), nelle infezioni sessualmente trasmesse (gonorrea), nelle infezioni della cervice uterina, nelle infezioni respiratorie sostenute da gram – (anche nelle infezioni da pseudomonas in pz con fibrosi cistica), nelle otiti esterne da pseudomonas, e nelle osteomieliti croniche da gram -. In generale i farmaci della II generazione, rispetto la I, risultano essere attivi su pseudomonas, e sui cocchi gram +. Un loro limite sono gli stafilococchi. III generazione (levofloxacina, moxifloxacina) utili soprattutto nelle infezioni respiratorie; questi farmaci sono attivi sugli streptococchi, e anche su batteri intracellulari (clamidie) e sui micobatteri (TBC). Tale amplificata attività nei confronti dei gram +, comporta l’esclusione dallo spettro dello P.aeruginosa. Effetti collaterali: ben tollerati, rari casi di disturbi GI, disturbi neurologici come cefalea, vertigini, convulsioni (probabilmente causati dall’interazione dei chinoloni con i recettori GABAa e NMDA), danno all’accrescimento cartilagineo (infatti non utilizzati nei bambini), e tendiniti.

Antibiotici inibitori della sintesi della parete batterica
Classe di farmaci: β-LATTAMINE (Penicilline, Cefalosporine, carbapenemi, monobattami) Meccanismo d’azione: battericidi (lisi osmotica del batterio), bassa tossicità sistemica, possono causare allergie, inibitori suicidi (si legano covalentemente all’enzima) della peptidil-transferasi o PBP che forma i ponti di pentaglicine tra le catene parallele di peptidoglicano (polimeri di N-acetilglucosamina e acido Nacetilmuramico) nei batteri con parete; non i mycobatteri. ( il processo di biosintesi del peptidoglicano viene completato con una reazione di transapeptidazione che ha luogo all’esterno della membrana cellulare. È quest’ultimo stadio della sintesi del peptidoglicano che è inibito dagli antibiotici beta lattamici,

presumibilmente mediante acilazione della trans peptidasi, con scissione del legame –CO-N- dell’anello beta lattamico). I bersagli in generale delle beta lattamini vengono definiti con il termine di Penicillin bindings proteins, la trans peptidasi è una di queste proteine. L’anello βlattamico rappresenta l’analogo strutturale del dimero di D-alanina, substrato naturale delle PBP. L’anello beta-lattamico integro è indispensabile per effetto biologico. Il nucleo di base della penicillina è l’acido 6-aminopenicillanico, costituito da un anello tiazolidinico unito ad un anello beta-lattamico (gruppo aminico secondario), e sostituenti sulle catene laterali. Penicilline possono essere distrutte da amidasi e da beta-lattamasi. Cefalosporine hanno anello beta-lattamico unito ad anello a 6 atomi (5 nella penicillina): caratteristiche molto simili a penicillina. Nei carbapenemi, l’anello beta-lattamico è un po’ diverso ed è dotato di alta resistenza alle betalattamasi. Anche il nucleo monobattamico è resistente alle beta-lattamasi. L’acido clavulanico inibisce molte beta-lattamasi, perché l’anello beta-lattamico dell’ac clavulanico si lega fortemente alle betalattamasi (proteggendo così altri beta-lattamici dall’attacco dell’enzima). Resistenza β-lattamine: tre meccanismi - Produzione di beta-lattamasi (circa 50 tipi diversi), che inattiva l’anello beta-lattamico. I batteri gram neg producono soprattutto penicilli nasi , si trovano nello spazio periplasmatico. Per evitare l’inattivazione delle beta lattamine da parte delle beta lattamasi usi inibitori ddelle beta lattamsi come l’Acido Clavulanico che è un inibitore suicida, ha un anello beta lattamico che si lega in maniera covalente all’enzima, cosi finchè l’acido clavulanico è legato all’enzima la penicillina è protetta. - Riduzione della permeabilità della membrana esterna (e conseguente ridotta capacità del farmaco a penetrare il batterio e raggiungere il bersaglio), ottenuta con mutazioni nelle porine. Si verifica nei Gram – dove lo strato di peptidoglicano è ricoperto da una menmbrana esterna costituita da lipopolisaccaridi e dalla capsula che bloccano l’accesso di alcuni antibiotici.. - Presenza di siti di legame (PBP) modificati. Meccanismo che ha portato alla meticillino-resistenza, e quindi alla resistenza a tutte le altre β-lattamine, soprattutto negli stafilococchi. La resistenza dello stap. Aureus meticillino resistente è dovuta all’acquisizione di una PBP a elevato peso molecolare con bassissima affinità per tutti gli antibiotici beta lattamici. Il primo meccanismo di resistenza è quello più frequente, e può essere trasmesso ad altre specie batteriche grazie ai plasmidi e i trasposoni. Gli altri due meccanismi sono più rari, ed essendo cromosoma dipendenti, non possono essere trasmessi ad altre specie batteriche.

Farmaco: PENICILLINE Scoperte da Fleming (1928), isolate dalla muffa del genere penicillum. Classificate in: - Naturali (ottenute per sola fermentazione) benzilpenicillina (penicillina G) e fenossimetilpenicillina (penicillina V). Anche ac. clavulanico è naturale estratto da streptomices. - Semisintetiche (sintesi di ac. aminopenicillanico con catene laterali modificate) tutte le altre. Penicilline semisintetiche: - Acido-resistenti a spettro simil-penicillinico: comprendono analoghi della penicillina G (azidocillina, clometocillina) e fenossialchilpenicilline (feneticillina, propicillina) - Betalattamasi- resistenti: oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina, meticillina, nafcillina etc

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Ad ampio spettro: aminopenicilline (ad es., ampicillina, amoxicillina, pivampicillina, metampicillina etc), carbossipenicilline (ad es., carbenicillina, ticarcillina etc), sulfopenicilline (sulbenicillina), ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina) A spettro mirato verso i Gram - : amidinopenicilline (mecillina, pivmecillina, bacmecillina)

Penicilline resistenti alle penicilli nasi, il loro utilizzo dovrebbe essere ristretto al trattamento di infezioni causate da stafilococchi, il loro ruolo si sta riducendo con l’aumento della frequenza dei cosiddetti microrganismi meticillino resistenti. Farmacocinetica: penicillina G: acido labile, quindi no per os, ( usata per via e.v. o i.m.) mentre penicillina V per OS ma con scarsa biodisponibilità, formulazioni cristalloidi penicillina G benzatina o penicillina G procaina (1-2 milioni unità/die) sono preparazioni di penicillina G ad assorbimento ritardato. Somministrata sotto forma di Sali sodici o potassici ( in 1.000.000 unità di sale sodico ci sono 1.6mEq di Na. Di sale potassico 1.57 mEq di potassio). Incompatibilità ed interazioni: • Instabile in soluzioni contenenti carboidrati, in soluzione fisiologica e soluzioni con bicarbonato di sodio (in questi casi, deve essere infusa rapidamente) • Incompatibile con: aminofillina, barbiturici, eparina, fenotiazine, idrocortisone, lincosamidi, tetracicline, vitamina c, vitamine del complesso B.

Buona distribuzione tissutale (tranne encefalo e occhio); supera poco BEE a meningi integre, ma passaggio sufficiente in caso di meningite. Passa bene la placenta. Passa nel latte a basse dosi, ma può scatenare crisi allergiche. Poco metabolizzata (20%) nel fegato. Eliminazione renale per filtrazione glomerulare (solo 5% biliare) e per secrezione tubulare; oltre 80% escreta immodificata. Emivita biologica breve: 0.6 h, dai 30 ai 90 minuti (nell’anurico: 10 h; nel neonato: 3.2 h a causa dell’incompleto sviluppo della funzione renale ). Probenecid (favorisce eliminazione acido urico-gotta) blocca escrezione della penicillina, prolungandone l’emivita. Dosata in unità Oxford (U.O): 1000 UO corrsispondono a 0.56 mg. Dose dipendente dal quadro clinico; in adulto per im 2-4milioniUO/die. Attenzione nel neonato, e nei pz con insufficienza renale. Scarsissima tossicità, e ampio IT. Usi in terapia: molti gram + (streptococchi, pneumococchi e stafilococchi ma non enterococchi), alcuni gram – (meningo, gonococchi) e anaerobi (clostridum); E’ farmaco di scelta per infezioni da streptococco beta-emolitico, pneumococco, meningococco, treponema pallido, clostridi, leptospire (anaerobi). Nelle endocarditi da Str. Viridans e E. faecalis deve essere usata a dosaggio elevato in associazione con gli aminoglicosidi. (quindi la uso per: infezioni pneumococciche, infezioni strptococciche, polmonite artrite meningite ed endocardite da streptococchi, infezioni causate da altri streptococchi, infezioni da anaerobi, infezioni meningococciche, sifilide, actinomicosi.) inoltre utilizzo profilattico delle penicilline per infezioni streptococciche e sifilide. Effetti collaterali: ben tollerate eccetto reazioni allergiche (shock anafilattico, orticaria-uso in tal caso di macrolidi); bisogna sempre chiedere al pz se ricorda fenomeni allergici alle penicilline. Se si, evitare qualsiasi βlattamina, o effettuare prova della reattività cutanea. Convulsioni nel bambino per liberazione di enormi quantità di detriti batterici che passano la BEE non ancora formata. Le penicilline e i loro prodotti di degradazione si legano covalentemente alle proteine ed agiscono da apteni . il principale prodotto di degradazione è il derivato penicilloico. • Penicillina G: reazione anticorpale IgE-mediata (shock anafilattico, orticaria), allergia, neutropenia • Ampicillina: ipersensibilità ritardata e dermatite da contatto, reazioni cutanee, febbre, enterocoliti, diarrea; può provocare colite pseudomembranosa da C. difficile; infezioni da Candida. Nel lattante può provocare candidosi e diarrea per dismicrobismo • Meticillina: nefriti interstiziali, reazioni Antabuse-simili, flebiti. Nafcillina: > enzimi epatici Carbenicillina: alteraz piastrine, > enzimi epatici. Per uso continuato: sovraccarico di sodio, ipokaliemia Amoxicillina-clavulanato: diarrea Linee • • • di sviluppo delle penicilline: Acido resistenza (somministrazione per via orale) Resistenza alle beta-lattamasi Ampliamento dello spettro

Classificazione penicilline semisintetiche: 1. Acido-resistenti a spettro simil-penicillinico: comprendono analoghi della penicillina G (azidocillina, clometocillina) e fenossialchilpenicilline (feneticillina, propicillina) 2. Betalattamasi- resistenti: oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina, meticillina, nafcillina etc

3. 4.

Ad ampio spettro: aminopenicilline (ad es., ampicillina, amoxicillina, pivampicillina, metampicillina etc), carbossipenicilline (ad es., carbenicillina, ticarcillina etc), sulfopenicilline (sulbenicillina), ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina) A spettro mirato verso i Gram - : amidinopenicilline (mecillina, pivmecillina, bacmecillina)

Spettro d’azione penicilline: • Penicilline ad ampio spettro: distrutte da beta-lattamasi. • Le aminopenicilline (ampicillina- per os; amoxicillina, bacampicillina etc) attive verso Gram + e Gram- e anche alcuni ceppi di H. influenzae che non producono beta-lattamasi, Neisseria gonorrhae, E. coli, Proteus mirabilis e alcune Salmonella. • Carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina; a spettro esteso) inibiscono Pseudomonas aeruginosa, alcune Enterobacter e Proteus, ma sono inattivate da beta-lattamasi. • Ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina) inibiscono batteri sensibili alla ampicillina, Pseudomonas, alcune Klebsiella e gli streptococchi, ma sono distrutte da beta-lattamasi .

Farmaco: CEFALOSPORINE Vengono prodotte a partire dall’acido 7 aminocefalosporanico mediante l’aggiunta di diverse catene laterali. Le cefalosporine e le cefamicine inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica con un meccanismo analogo a quello delle penicilline. • Farmacocinetica: Antibiotici ad ampio spettro, bassa tossicità, struttura e meccanismo di azione (alterata formazione della parete batterica) simile a penicilline. • La maggior parte non sono assorbite per os e hanno brevi emivite (ci sono però alcune CEFALOSPORINE orali). • Di solito escrete immodificate nelle urine (alcune però sono desacetilate a livello epatico); alcune hanno elevata eliminazione per via biliare. Vengono classificate per generazioni: • Prima generazione: di solito 3-4 somministrazioni/die (anche 6 per cefalotina) • Seconda generazione: di solito 2-4 somministrazioni/die (1-2 g somministrazioni/die per cefotetan; 1-2 g/die dose unica per cefonicid) • Terza generazione: di solito 2-3 somministrazioni/die (CEFTRIAXONE- Rocefin: 1-2 g in unica somministrazione) • Tutti per via i.m. o e.v. Prima generazione o classiche: per via parenterale (tranne la cefradina) ed emivita breve. Sono attive soprattutto nei confronti dei batteri gram positivi. • Sono : cefalotina (Cefalotina, Keflin neutro), cefazolina (Cefamezin, Totacef), cefradina (Lisacef), ceftezolo (Alomen) (cefaloridina è nefrotossica e, per questo, poco usata). • Attive contro Gram + (incluso Staphilococcus aureus produttore di penicillinasi) e alcuni Gram(E.Coli, Salmonelle, Shigelle, K. Pneumoniae, molti Proteus). Seconda generazione: presentano maggiore resistenza alle beta-lattamasi e ampliamento dello spettro verso Gram-. Sono: cefuroxime (usato spec per infezioni urinarie e respiratorie; Curoxim, Deltacef), cefamandolo (eliminato anche in via biliare; Mandokef, Cefiran), cefoxitina (Mefoxin, Betacef), cefonicid (Cefodie, Monocid), cefotetan (Apatef), cefmetazolo (Decacef, Matacaf). Per via parenterale Sono resistenti: Pseudomonas, Enterobacter, enterococcchi, Bacteroides Terza generazione: ulteriore aumento della resistenza alle beta-lattamasi, elevata attività intrinseca, spettro ampliato, alcune attive anche contro Proteus. Sono generalmente meno attive di quelle di prima generazione nei confronti dei cocchi gram positivi, ma assai piu attive verso le enterobatteriacee. • Di solito , sono meno attive di quelle di prima generazione sui Gram+. • Tutte per via parenterale. • Sono: cefotaxime (Claforan, Zariviz), ceftriaxone (Rocefin), cefodizime (Timecef, Modivid), ceftazidime (Ceftim, Glazidim, Spectrum), cefoperazone (Cefoper, Prontokef), latamoxef (Mactam, Sectam). Ci sono anche le cefalosporine di quarta generazione che hanno uno spettro di attività più ampio di quelle di terza generazione e resistono all’idrolisi da parte delle beta lattamasi.

1.

2. • • •

PARENTERALI: a spettro classico parzialmente resistenti a beta-lattamasi [acetilate: cefalotina, cefacetrile; non acetilate: cefaloridina, cefamandolo, cefezolo] e a spettro diversificato betalattamasi resistenti [short acting: cefuiroxime, cefmetazolo, cefoperaxone, cefotaxime,ceftizoxime; e long acting: cefodizime, cefonicid, cefotetan, ceftriaxone] ORALI: spettro classico, parz resistenti a beta-lattamasi (cefaclor, cefalexina, cefatrizina) o betalattamasi-resistenti (cefixime, ceftibuten, cefuroxime-axetil) Cefalosporine orali: hanno spettro simile a quelle parenterali, con alcune differenze. Sono: cefalexina, cefacloro, cefatrizina e, più nuove, cefixime, ceftibuten, loracarbef etc.

Usi in terapia: esiste una classificazione in generazioni che tiene conto dello spettro d’attività. I generazione: attiva su gram + (esclusi enterococchi) e poco attiva su gram – (solo E.coli,salmonella,shigella) inizialmente resistente alle penicillinasi ma successiva sensibilità alle βlattamasi (orali cefradina, cefalexina; iniettiva cefalotina metabolizzata per deacetilazione con metabolica ancora attivo). Sono farmaci eccellenti per le infezioni cutanee e dei tessuti mollida st aureus e pyogenes. II generazione: più resistenti alle β-lattamasi e spettro più ampio verso i gram – come Proteus e Klebsiella

(orali cefacloro; iniettiva cefamandolo, cefuroxime usato specificatamente nelle infezioni urinarie, e respiratorie). Possono essere usate per il trattamento delle infezioni del tratto respiratorio, sebbene abbiano un’efficacia inferiore a quella dell’amoxicillina. III generazione: ulteriore aumento della resistenza alle β-lattamasi e spettro ampliato verso i gram – anche se perdono un po’ l’attività verso i gram + (tutte per via parenterale, cefoperazone eliminato per via biliare, ceftriaxone con emivita di 8-12 ore anche questo eliminato in parte per via biliare, cefotaxime con spettro + ampio delle cefalosporine). Le cefalosporine di quarta generazione sono indicate per il trattamento empirico delle infezioni ospedaliere. La resistenza alle cefalosporine riflette solitamente l’idrolisi dell’anello beta lattamico, ma puo essere anche dovuta all’incapacità dell’antibiotico di raggiungere i propri siti d’azione o ad alterazioni delle PBP che sono bersagli delle cefalosporine. Effetti collaterali: come penicilline (nella maggior parte dei casi sono rezioni di ipersensibilità) dolorosissime all’iniezione i.m. (date con lidocaina).

Farmaco: CARBAPENEMI (imipenem, meropenem) e MONOBATTAMI (aztreonam) Sviluppati per risolvere i problemi di gram – che producono βlattamasi, un tempo sensibili a penicill. ad ampio spettro Farmacocinetica: e.v., come altre β-lattamine ma sviluppati per essere naturalmente resistenti alle βlattamasi; imipenem degradato dalla 14di peptidasi presente sull’orletto a spazzola del tubulo renale (per questo si usa con cilastatina che inibisce enzima renale), meropenem no perché non idrolizzato a livello renale.. Usi in terapia: carbapenemi attivi su gram+ (stafilo, strepto) e gram – in particolare verso Pseudomonas ed Enterobatteri, usati nei casi di multiresistenze nel trattare gravi infezioni come le intra-addominali o pelviche. Aztreonam (è un beta lattamico monociclico) è resistente alla maggior parte dei batteri gram negativi. attivo solo su gram – (tra cui pseudomonas, N.meningitidis, Hemophilus) , non funziona con gram positivi e anaerobi, e passa la BEE. Effetti collaterali: vedi altre β-lattamine, nausea e vomito.

Farmaco: INIBITORI DELLE β-LATTAMASI (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) Meccanismo d’azione: inibiscono gli enzimi in modo suicida formando legami covalenti con il sito attivo dell’enzima (più dei gram -), scarsa attività antimicrobica intrinseca, ma potenziano quella delle lattamine-βlattamasi sensibili. Sono efficaci soprattutto nei confronti delle forme codificate da plasmidi, ma sono inattivi contro le beta lattamasi cromosomi ali indotte in bacilli gram negativi dal trattamento con cefalosporine di seconda e terza generazione. Farmacocinetica: escrezione renale per tutti, no metabolizzate, T1/2 1h. Usi in terapia: associazione amoxicillina-acido clavulanico, ampicillina-sulbactam e piperacillinatazobactam così da avere farmaci ad ampio spettro (soprattutto gram – vista l’inibizione); utilissimi nelle vie urinarie. Effetti collaterali: ben tollerati Farmaco: GLICOPEPTIDI (vancomicina, teicoplanina) Meccanismo d’azione: battericida, inibisce la sintesi della parete batterica legandosi con affinità al dimero di D-alanina ed impedendo, per imgombro sterico, l’attività della peptidil-transferasi. Il loro meccanismo d’azione particolare, spiega la non resistenza crociata con le βlattamine. La resistenza verso questi farmaci è rarissima.il loro spettro d’azione è limitato ai gram + resistenti ad altri farmaci come stafilococchi meticillino-resistenti, o clostridium diffcile. Vancomicina: non assorbita dal tratto gastrointestinale, si usa per os nel trattamento della colite pseudomembranosa da antibiotici (provocata da Cl. Difficile) e nelle enterocoliti stafilococciche. Si usa per e.v. lenta per il trattamento di infezioni gravi (setticemie, endocarditi, osteomieliti) da Gram + aerobi o anaerobi (clostridi) resistenti. La vancomicina dovrebbe essere impiegata solo per trattare infezioni gravi ed è particolarmente indicata nel trattamento delle infezioni da stafilococchi resistenti alla meticillina e delle infezioni gravi da stafilococchi in pazienti allergici alle penicilline e alle cefalosporine. Eliminazione prevalentemente renale, t1/2 6h. Passa poco la BEE anche in corso di meningite. Indicata nelle infezioni da gram + in pz allergici a βlattamina. Può provocare: ototossicità (irreversibile), nefrotossicità (reversibile), reazioni di ipersensibilità, neutropenia, flebiti. Il paziente può presentare rezioni eritematose, orticaria, vampate e rossore, tachicardia, sindrome dell’uomo rosso  si tratta di un effetto tossico diretto della vancomicina sui mastociti, che vengono indotti a rilasciare istamina. Vanno controllate le concentrazioni plasmatiche, funzione renale, uditiva e crasi ematica. Teicoplanina: differisce dalla vancomicina perché il suo aglicone è tetra ciclico. Anche essa è attiva su gram + aerobi e anaerobi resistenti, e si usa solo per via parenterale (iv o im). Si lega con una

percentuale molto alta alle proteine plasmatice e possiede un’emivita molto lunga. È battericida contro i ceppi sensibili, ad eccezione degli enterococchi.Risulta essere meno oto e nefrotossica rispetto la vancomicina. Farmaco: ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI (colistina, bacitracina, polimixina B) Meccanismo d’azione: inibizione della sintesi della membrana nei gram -. Farmacocinetica: non assorbite per OS, uso topico. Prima utilizzate e.v. ma altamente nefrotossiche. Usi in terapia: colistina e bacitracina (gastroenteriti), polimixina B (associata a neomicina nell’infezioni dell’orecchio). La bacitracina è disponibile in commercio come pomata per uso oftalmico e dermatologico. Effetti collaterali: grave nefrotossività nell’uso sistemico, ipersensibilità nell’uso topico molto rara.

Antibiotici inibitori del ribosoma batterico • •
• • TETRACICLINE: di solito per os, batteriostatici ad ampio spettro, controindicate in bambini e gravidanza; disturbi gastrointestinali e chelazione del calcio CLORAMFENICOLO: per os, batteriostatico ad ampio spettro, provoca mielodepressione e “sindrome del bambino grigio” AMINOGLICOSIDI: per via parenterale, battericidi ad ampio spettro; provocano nefrotossicità e ototossicità dose-dipendente MACROLIDI: per os o e.v. Sono batteriostatici/battericidi. Spettro simile a penicillina; spesso usati se c’è allergia a penicillina. LINCOSANIDI: per os o parenterale. Può provocare la colite pseudomembranosa.

Farmaco: TETRACICLINE (doxiciclina, clortetraciciclina, tetraciclina) prima isolate da streptomices, poi prodotte per semi sintesi. Meccanismo d’azione: batteriostatico, si legano alla subinità 30S in modo reversibile impedendo legame tra tRNA e mRNA ribosomiale. Sono intrinsecamente più attive contro i batteri gram positivi. Nei batteri gram negativi entrano per diffusione passiva attraverso canali formati dalle porine sulla membrana cellulare esterna. La resistenza alle tetracicline è diffusa e spesso inducibile. 3 meccanismi:  Diminuzione dell’accumulo di tetracicline, come risultato sia di un ridotto ingresso che dell’acquisizione di una via di estrusione nergia dipendente.  Produzione di una proteina ribosomiale, che sposta la tetraciclina dal suo persaglio  Inattivazione enzimatica delle tetracicline. Farmacocinetica: per OS, però il loro assorbimento è incostante visto che possono formare complessi insolubili e non assorbibili con calcio, magnesio, alluminio e latticini; per questo devono essere prese lontano dai pasti. come 250mg ogni 6 ore, t1/2 da 6 a 12 ore(tetraciclina) 16-18h(doxiciclina), hanno una buona distribuzione ubiquitaria (si concentrano molto nell’osso), passano BEE ma le concentrazioni non sono tali da giustificarne l’utilizzo, passano nella placenta e nel latte. L’eliminazione può essere sia renale che biliare (doxciclina prevalentemente biliare, tetraciclina prevalentemente renale (nell’IRC uso della

doxiciclina + sicuro perché viene escreta con le feci). Esistono dei preparati per uso topico oftalmico e dermatologico. Vie di somministrazione: via orale, via parenterale, via topica. Usi in terapia: primi antibiotici disponibili ad ampio spettro, l’attuale uso è limitato da frequente resistenza batterica (mediata da plasmidi che codificano per pompe di eflusso). Utilizzate per polmoniti da Mycoplasma, Rickettiosi (tifo esantematico, febbre emorragiche delle montagne Rocciose, ecc..), Clamydie (linfogranuloma venereo, tracoma), Brucelle (febbre maltese), peste (yersinia pestis), carbonchio (B.antracis), micoplasma pneumoniae, colera. A bassi dosaggi per acne. Effetti collaterali: effetti tossici:  gastrointestinali, provocano irritazione del gastro intestinale. Non devono essere assunte con prodotti caseari o antiacidi.  Fotosensibilità  Tossicità epatica  Tossicità renale

 

Effetti sui denti poiché si accumulano nei tessuti in calcificazione, devono essere evitati nei bambini inf a 12 anni per evitare rallentamento della crescita e colorazione brunastra dei denti. Non devono essere utilizzati in gravidanza e nell’allattamento.

Possono causare vomito ed enterocoliti, predisposizione a superinfezioni da pseudomonas, candida e stafilococchi a causa dell’alterazione della flora intestinale. (colite pseudo membranosa da iperproliferazione di Clostridium difficile). Non dovrebbero essere associate con altri antibiotici, soprattutto le penicilline. Evitare tetracicline, soprat doxiciclina, in pz che assume warfarin; deprimono attività pro trombotica quindi potenziano la sua azione. (La tromboflebite è l’effetto indesiderato più frequente a seguito di somministrazione venosa).

Farmaco: CLORAMFENICOLO (o cloromicetina) e TIAMFENICOLO (derivato del CAF con minore tossicità) Meccanismo d’azione: batteriostatico, inibisce la sintesi proteica nei batteri e in misura minore nelle cellule eucaristiche. si lega alla subunità 50S; inibisce la trans-peptidasi, che forma il legame tra l’aa legato al tRNA e la catena peptidica in formazione.(impedisce il legame della porzione terminale dell’aminoacil tRNA al sito accettore presente sulla subunità ribosomiale 50S. l’interazione tra la peptidiltransferasi e l’amminoacido non può aver luogo e la formazione del legame peptidico risulta inibita). Farmacocinetica: per OS, viene rapidamente assorbito dal Gastro ent. sia CAF che TAF sono ottimamente assorbiti, e diffondono facilmente nei tessuti, superano anche la BEE e la placenta. T1/2 3 h. CAF è glicuronato nel fegato ed escreto dal rene, TAF non viene glicuronato ed è eliminato dal rene per filtrazione glomerulare. Non va usato nel neonato (non fa glucurunazione), in gravidanza e durante allattamento. Usi in terapia: la terapia deve essere limitata al trattamento di infezioni in cui i benefici superano i rischi di una potenziale tossicità. hanno un ampio spettro, oltre che su gram+ e -, sono attivi anche su rickettsie, micoplasmi e clamidie. A causa dei loro gravi effetti collaterali si utilizzano solo in caso di tifo e paratifo (farmaco di scelta), meningiti da H.influenze (passa bene BEE), infezioni da anaerobi del SNC, infezioni da rickettsie e v.cholerae. Effetti collaterali:  Reazioni da ipersensibilità

Tossicità ematologica: il cloramfenicolo causa un effetto tossico dose dipendente che determina anemia, leucopenia o trombocitopenia, possibile anemia anaplastica e talvolta pan citopenia letale.mielotossicità (CAF e TAF possono causare anemia ipocromica, che è un effetto dosedipendente e reversibile; solo CAF può causare aplasia midollare che risulta essere doseindipendente e irreversibiletrapianto di midollo.) la soppressione dei precursori eritroidi è

probabilmente dovuta a un’azione inibitoria del farmaco sulla sintesi proteica mitocondriale nei precursori dei globuli rossi, che limita l’incirporazione del ferro nell’eme.  Effetti tossici o irritativi: possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, irritazione perineale.

Sindrome del bambino grigio (letale nel 40% dei casi, è dovuta all’accumulo in circolo di CAF, poiché il neonato ha un deficit di glucuronazione ed escrezione renale. Il CAF inibisce attività enzimatiche delle cell eucariotiche.). bambini con vomito, distensione addominale… al termine del primo giorno tutti i bambini risultano malati gravemente, nelle 24 ore successive assumono una colorazione cinerea e diventano flaccidi e ipotermici. non va usato nel neonato o in gravidanza e allattamento.

Farmaco: AMINOGLICOSIDI possono essere naturali (prodotti dall’actinomicete streptomicesstreptomicina, gentamicina) oppure originare da processi di semisintesi (amikacina, netilmicina). Il loro ruolo in clinica si è ridotto man mano che si sono resi disponibili farmaci meno tossici. streptomicina, tobramicina, gentamicina, netilmicina, kanamicina, neomicina, amikacina, spectinomicina • Simile struttura chimica (aminozucchero legato a glicoside) • Battericidi; inibiscono sintesi proteica a livello ribosomiale • Utilizzati nelle infezioni da Gram - ; tranne la kanamicina, sono attivi anche su Pseudomonas. • Efficaci in endocarditi da entero - e stafilococchi, in associazione a betalattamine. • Resistenza batterica si instaura rapidamente (specie per la streptomicina, usata ora solo per TBC) ed è crociata (amikacina per infezioni da Gram- resistenti ad altri aminoglicosidi). La resistenza piu comune è causata dall’acquisizione di plasmidi o di transposoni codificanti per enzimi che metabolizzano gli amminoglicosidi, o da un alterato trasposrto del farmaco all’interno della cellula; la resistenza crociata è comune. Ci sono enzimi che fosforilano, adenilano o acetilano specifici gruppi ossidrilici o aminici, impedendo il legame ai ribosomi. L’amikacina è sensibile soltanto a pochi di questi enzimi inattivanti; perciò ceppi che mostrano resistenza ad altri amminoglicosidi possono essere ancora sensibili all’amikacina. • Indice terapeutico molto basso; sono stati sostituiti da cefalosporine di III generazione.

Meccanismo d’azione: possono essere batteriostatici, poiché inibiscono la sintesi proteica, ad alte dosi battericidi (il meccanismo non è ben chiaro). Si legano alla subunità 30S, e bloccano la traslazione dell’mRNA, o inducono l’incorporazione di aa non corretti. Ci sono diversi fenomeni di resistenza, dato il loro ampio utilizzo. La resistenza può essere data o da mutazioni nella sub unità 30 S, o dall’alterata permeabilità della membrana; però il meccanismo di resistenza più importante è quello sostenuto dalla produzione di enzimi acetil, adenil, o fosfo-trasferasi. I coniugati di derivazione non possono interagire con il ribosoma. Questa resistenza può essere crociata con altri amino glucosidi. I farmaci di sintesi, come amicacina e netilmicina, sono più resistenti a tali enzimi perché modificate nei siti riconosciuti da alcune isoforme di acetil, e adenil-trasferasi.  guidati dal potenziale elettrico di membrana (negativo all’interno) , gli amino glicosidi diffondono attraverso i canali idrofili formati da proteine poriniche nella membrana esterna dei batteri gramnegativi ed entrano nello spazio periplasmatico. Una volta all’interno della cellula, gli amminoglicosidi si legano ai polisomi e interferiscono con la sintesi proteica causando un’errata decodificazione e un’interruzione prematura della traduzione dell’m Farmacocinetica: sono altamente polari e quindi poco assorbiti a livello del tratto gastro intestinale. sono farmaci concentrazione dipendente, con ampio post antibiotic effect (PAE). Poiché molto basici (molecole policationiche) sono utilizzati solo per via parenterale (im o iv), e inoltre non diffondono passivamente nelle cell eucariotiche; quindi rimangono nei liquidi extracell. Non passano la BEE, t1/2 di 23 ore, eliminazione prevalentemente renale; si accumulano facilmente a livello della corticale renale (cellule del tubulo contorto prossimale). Alte concentrazioni di farmaco si trovano soltanto nella corteccia

renale e nell’orecchio interno (danneggiamento della funzione uditiva, meno quella dell’equilibrio) , il che contribuisce alla nefrotossicità e all’ototossicità causata da questi farmaci. Secondo la pratica corrente la dose totale giornaliera di ag viene somministrata mediante una singola iniezione che risulta meno tossica ed egualmente efficace rispetto a un regime multi dose; questa ridotta tossicità è probabilmente dovuta a un effetto soglia nell’accumulo del farmaco a livello dell’orecchio medio e dei reni. Il regime ogni 24 ore produce un periodo di 12 ore durante il quale le concentrazioni plasmatiche sono inferiori alla soglia di tossicità, minimizzando la tossicità che potrebbe altrimenti risultare dalle elevate concentrazioni plasmatiche iniziale. Il regime posologico ogni 8 ore invece genera solo un breve periodo in cui le concentrazioni plasmatiche sono inferiori alla soglia di tossicità. Usi in terapia: • Streptomicina si usa per TBC ma anche peste e tularemia;

• • • • •

GENTAMICINA è il composto di riferimento. È un farmaco importante nel trattamento di molte infezioni gravi da bacilli gram neg. tobramicina è più attiva di gentamicina verso lo Pseudomonas ed è meno nefrotossica, netilmicina è derivato di gentamicina meno tossico ma anche meno attivo su Pseudomonas; kanamicina non è attiva su Pseudomonas;

neomicina e paromicina si usano per via orale per infezioni flora batterica intestinale perché, non essendo assorbite per questa via, non hanno oto- e nefrotossicità e agiscono localmente, amikacina si usa per infezioni da germi resistenti ad altri aminoglicosidi, spectinomicina si usa per la gonorrea. sono indicati nelle infezioni da gram – (anche pseudomonas), come infezioni urinarie (cistiti) anche complicate (pielonefriti), setticemie, endocarditi, e inf respiratorie. In associazione con β-lattamine anche gram + (endocarditi da stafilo o enterococchi). Streptomicina (TBC, tularemia, peste), gentamicina (a causa della possibile oto e nefro tossicità, uso limitato a infezioni gravi da gram -), amikacina (si usa per infezioni resistenti ad altri aminoglicosidi), netilmicina (derivato di gentamicina, è il meno nefrotossico, ma è meno attivo su pdeusomonas). Effetti collaterali: gli amino glicosidi hanno un IT basso (nefrotossicità e ototossicità). Consigliato non superare i 7-10 giorni di terapia; se si superano, controllare funzionalità renale. La nefrotossicità è causata dal legame del farmaco alle cell del tubulo prossimale; il farmaco viene internalizzato e causa la necrosi della cell. Si manifesta con perdita di sodio, e riduzione della funzionalità renale. La nefrotossicità è reversibile alla sospensione del farmaco. L’ototossicità è causata dalla degenerazione delle cell ciliate sia della coclea (perdita udito- si inizia dalle frequenza basse perché le prime cell lese sono quelle del primo giro cocleare), che dei labirinti (vertigini). L’ototossicità è irreversibile. Inoltre possono causare un blocco neuromuscolare o per inibizione presinaptica del rilascio di Ach, o per blocco post sinaptico di AchR. il blocco neuromuscolare può essere annullato mediante infusione di calcio gluconato.

Farmaco: MACROLIDI • (eritromicina, spiramicina, miocamicina, josamicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina etc) • Batteriostatici (battericidi a più alte concentrazioni e in alcune specie) • Inibiscono la sintesi proteica a livello subunità 50S • Spettro simile a penicillina G (cocchi Gram +, anche stafilococchi produttori di penicillinasi). Inoltre, H. influenzae, Micoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, legionella, clamidie, alcune rickettsie, Helicobacter. • Resistenza crociata fra macrolidi e con CAF e lincomicina. • Sono farmaci di prima scelta nei pazienti allergici alle penicilline

Sono usati soprattutto nelle infezioni delle vie aeree.

Meccanismo d’azione: sono farmaci batteriostatici, battericidi a più alte concentrazioni e in alcuni organismi sensibili. Essi sono degli inibitori della subunità 50S del ribosoma, bloccano lo scorrimento dell’m-RNA. Essi contengono un anello lattonico a molti membri al quale sono uniti uno o più desossizuccheri. L’azitromicina presenta in aggiunta l’introduzione di un gruppo amino metilico nell’anello lattonico, che migliora la stabilità in ambiente acido e la penetrazione tissutale oltre ad ampliare lo spettro d’attività dell’antibiotico. Farmacocinetica: per OS (compresse gastroresistenti perché sono acido labili 1-2 g/die) l’eritromicina anche parenterale, sono assorbiti a livello intestinale e si distribuiscono bene nei tessuti, ma non passano la BEE. Sono metabolizzati nel fegato (ad opera del Cyt-3A4 -effetto primo passaggio), ed eliminati prevalentemente nella bile, quindi possono essere utilizzati anche in pz con IR. t1/2 di 2 ore. Usi in terapia: • Eritromicina è il principale • spiramicina è efficace anche per toxoplasmosi in gravidanza • miocamicina è attiva anche su ceppi eritromicina-resistenti e di solito non dà resistenza nello stafilococco, • josamicina ha scarso sviluppo di resistenza, è più attiva su strepto e stafilo resistenti ad altri antibiotici e su Bacteroides • claritromicina è molto efficace in infezioni respiratorie e polmoniti da Legionella, azitromicina è più attiva su Haemophilus • roxitromicina è simile ad eritrocina ma con minori effetti collaterali, usata per meningococco. spettro simile alla penicillina G (gram + come stafilo e strepto), inoltre sono attivi su H.influenzae, Micoplasma pneumoniae, Bordetella pertossi, legionella, clamidie, ed Helicobacter. I macrolidi sono una preziosa via alternativa per il trattamento di pazienti che abbiano gravi allergie verso la penicillina. Sono farmaci di prima scelta nei pz allergici alle penicilline, e sono usati soprattutto nelle infezioni respiratorie acquisite in comunità. Eritromicina capostipite (prodotta da un actinomicete – è efficace nell’eliminare la bordetella pertossi, ed è indicata nella terapia delle infezioni sostenute da clamidia trachomatis come congiuntiviti nei neonati e polmoniti nell’infanzia. Indicata soprattutto per il trattamento delle infezioni respiratorie), Miocamicina (indicazioni terapeutiche uguali all’eritromicina, attiva su ceppi eritromicina resistenti), claritromicina (molto efficace nelle infezioni aeree e nelle polmoniti da legionella; ampiamente utilizzata nell’eradicazione di E.pylori), azitromicina (più attiva su Haemophylus), roxitromicina (utilizzata per meningococco), spiramicina (efficace anche per toxoplasmosi in gravidanza). Effetti collaterali: ben tollerate (anche bambino) e scarsa tossicità; lieve nausea, diarrea, vomito, crampi addominali, rari casi allergie cutanee. Inibitore CytP450-3A4, quindi aumento di altri farmaci metabolizzati dallo stesso cyt. (potenzi l’effetto di ciclosporina, glucocorticoidi, alcaloidi dell’ergot, teofillina) .Possibile ittero in terapia prolungata con eritromicina. Resistenza crociata tra macrolidi, e con CAF e lincomicina.

Farmaco: LINCOSAMIDI (lincomicina, clindamicina) • Simili per spettro ed azione ai macrolidi, con cui hanno resistenza crociata. • Si usano per os e parenterale • Lincomicina è attiva soprattutto su stafilococchi anche penicillinasi-resistenti e su batteri anaerobi (Bacteroides, clostridium) Si usa per gravi infezioni da strepto- e stafilo- non trattabili con altri farmaci • Clindamicina è attiva su anaerobi; si usa per gravi setticemie, peritoniti, ascessi e infezioni da cocchi Gram + resistenti ad altri farmaci.

Sono ben assorbite e distribuiti, non passano BEE, metabolizzate nel fegato ed eliminate con la bile. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, glossiti, crampi addominali, gravi coliti pseudomembranose (da Clostridium difficile), rash cutanei e orticaria, agranulocitosi e trombocitopenia (rare). Per e.v. possono provocare flebiti (dosi elevate). Se compare diarrea, sospendere il trattamento.

Meccanismo d’azione: simile a quello dei macrolidi- inibitore della subunità 50S del ribosoma- e ciò spiegherebbe anche la possibile resistenza crociata con i macrolidi. Farmacocinetica: per OS e parenterale, t1/2 di 2 ore, non passano BEE, metabolismo epatico ed eliminazione con la bile. Usi in terapia: hanno uno spettro d’azione simile ai macrolidi, però più attive verso la flora anaerobica; la clindamicina è più efficace della lincomicina sui batteri anaerobi. Lincomicina si usa in gravi infezioni da stafilo e streptococchi non trattabili con altri farmaci e su batteri anaerobi gram+ (clostridi, bacteroides). Clindamicina si usa in gravi setticemie da anaerobi, o gram+ resistenti ad altri farmaci. 300mg in gravi infezioni da gram + o anaerobi. Vista la possibilità di eff. coll. rilevanti (colite pseudo membranosa), non sono farmaci di prima scelta, si preferiscono i macrolidi. Effetti collaterali: diarrea (se compare sospendere il trattamento), colite pseudomembranosa (10% pzdovuta a deplezione della flora intestinale), eruzioni cutanee, flebite se somministrati per ev. Farmaci di recente introduzione Questi farmaci nascono per contrastare batteri gram+ (stafilo, strepto e enterococchi) resistenti a penicillina, meticillina e glicopeptidi.

Altri antibiotici
• • • • • • • • • RIFAMICINE ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI LINEZOLID FOSFOMICINA ACIDO FUSIDICO NITROFURANTOINA STREPTOGRAMINE DAPTOMICINA TIGECICLINA

RIFAMICINE: il loro meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della RNA-polimerasi, e quindi bloccano la trascrizione (battericidi). La resistenza a questi farmaci si sviluppa molto velocemente, ed è legata a mutazioni dell’enzima bersaglio. • Comprendono rifampicina (Rifadin) e rifabutina usate come anti-TBC; rifamicina per uso topico o parenterale per infezioni da stafilococchi multiresistenti ed infezioni epatobiliari, rifaximina usata per chemioterapia locale di gastroenteriti batteriche. RIFAMPICINA Farmacodinamica: ampio spettro d’attività che comprende sia gram + che -. Ha un’elevata attività contro M.tuberculosis, e M.leprae. forma un complesso stabile con l’RNA polimerasi DNA dipendente portando al blocco dell’inizio della formazione della catena nella sintesi dell’RNA. È un battericida. Farmacocinetica: per os (600mg/die) è rapidamente assorbita con biodisponibilità del 68%. Dopo assorbimento intestinale viene rapidamente eliminata attraverso la bile e si instaura un riciclo enteroepatico. Durante questo ciclo viene deacetilata, cosi che dopo 6 ore quasi tutto l’antibiotico che si trova nella bile è nella forma de acetilata, che conserva l’azione antibatterica. Il riassorbimento intestinale è ridotto dalla de acetilazione e pertanto il metabolismo facilita l’eliminazione del farmaco.T1/2 1,5-5 h. Ha una buona distribuzione raggiungendo concentrazioni terapeutiche nel SNC, osso, e cavità ascessuali. Usi in terapia: l’indicazione principale è rappresentata dalla tubercolosi, come farmaco di prima scelta insieme a isoniazide, pirazinamide e/o altro farmaco antitubercolare di prima scelta, e dalla lebbra, in associazione con dapsone e clofazimina. La rifampicina e l’isoniazide sono i farmaci piu efficaci nel trattamento della TBC. Effetti collaterali:in genere ben tollerata, in caso di terapia protratta come nella tubercolosi sintomi GI (nausea, vomito), epatiti, prurito, ittero (perché rifampicina compete con bilirubina per secrezione).

Induttore del Cyt3A4, da cui però non è metabolizzata. (inibitori delle proteasi dell’HIV, della trascrittasi inversa, digitossina, propanololo…)

RIFABUTINA Farmacodinamica: simile a rifampicina. Farmacocinetica: per os (300mg/die), biodisponibilità molto bassa 20%. T1/2 32-67h. Metabolizzata a livello epatico dal Cyt3A4, e poi escreta con la bile, minima parte escreta immodificata con le urine. Usi in terapia: usata come profilassi della malattia da M.avium complex in soggetti con AIDS (il M.avium complex è un insieme di micobatteri non tubercolari, presenti anche nella flora normale, che possono causare patologie nei sogg HIV positivi). Può essere utilizzata tra i farmaci di prima scelta nella terapia tubercolare. È un induttore meno potente dei Cyp, è utilizzata nei pazienti affetti da TBC e AIDS trattati contemporaneamente con inibitori della proteasi dell’HIV . circa un quarto delle colonie di M. tubercolosis resistenti alla rifampicina sono sensibili alla rifabutina. Effetti collaterali: ben tollerata, a volte manifestazioni cutanee, alterazioni GI, e neutropenia. Polimialgia e uveite anteriore. RIFAMICINA SV Uso topico per infezioni di ustioni, ulcere e ferite chirurgiche da stafilococchi multi resistenti. RIFAXIMINA Dopo l’assunzione per via orale, non viene assorbita, e si concentra nel lume intestinale. Utilizzata nelle enterocoliti batteriche. ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI • A causa di grave nefrotossicità, solo pochi sono usati • Battericidi su bacilli Gram – (si legano alla membrana cellulare, modificandone struttura e funzione) • Usati per infezioni da Pseudomonas aeruginosa e Gram- resistenti ad altri farmaci. • Colistina, per os, non assorbita per avere azione locale in gastroenteriti da germi sensibili • Bacitracina, non assorbita dal tratto gastrointestinale, si usa per os associata a neomicina (Bimixin) per < carica batterica prima di interventi chirurgici sull’intestino. • Polimixina B, non assorbita per os, si usa per uso topico, in associazione con neomicina e idrocortisone (Otosporin) o neomicina e lidocaina (Anauran) per infezioni dell’orecchio. FOSFOMICINA • Largo spettro (aerobi Gram + e -, anaerobi tranne Bacteroides,) • Battericida (inibizione sintesi della parete) • Si usa per os e via parenterale per infezioni gastrointestinali, respiratorie, genitali, otite • Spesso usata in associazione con beta-lattamici, CAF o aminoglicosidi, con cui ha effetti sinergici • Molto ben tollerata; effetti collaterali lievi e transitori (rash cutanei, disturbi gastrointestinali).

ACIDO • • •


• •

FUSIDICO Batteriostatico Inibisce la sintesi proteica Attivo nei confronti di Gram+ e cocchi Gram – e contro stafilococchi penicillino-resistenti Ben assorbito e distribuito, passa la placenta (ma non la BEE), passa nel latte. E’ usato per infezioni stafilococciche resistenti e in soggetti allergici alle penicilline. Effetti collaterali: distrurbi gastrointestinali e alterazioni funzione epatica

NITROFURANTOINA • Attivo su germi patogeni delle vie urinarie (ma non Pseudomonas) e su molti ceppi di Proteus, sempre nelle vie urinarie. • Si usa per os • Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea, mialgie, neuropatie, alterazioni epatiche METRONIDAZOLO • Ha azione antibatterica (germi aerobi) e antiprotozoaria (Trichomonas vaginalis). Anche per H. pilorii. • Si distribuisce in tutto l’organismo, passa BEE. • Si usa per via e.v., per la prevenzione e il trattamento di infezioni da aerobi in tutti gli organi.

linezolid Farmaco: LINEZOLID Meccanismo d’azione: batteriostatico, inibizione della subunità 50S, impedendo cosi la formazione del complesso ribosomiale che inizia la sintesi proteica. Farmacocinetica: per OS o parenterale con la stessa dose 600mg/12h, ha una buona diffusibilità nei tessuti e passa anche la BEE, t1/2 di 4-5 ore, metabolizzato nel fegato ed i suoi metaboliti eliminati nelle urine. Usi in terapia:il suo uso deve essere limitato a infezioni gravi da gram + (S. Aureus, E. fecalis, E. faecium) multi resistenti, è anche attivo su gram+ anaerobi (clostridium perfringens) e M.tubercolosis. Effetti collaterali: ben tollerato eccetto alcuni episodi GI (vomito, diarrea), cefalea, insonnia, è un inibitore delle MAO (occhio a farmaci antidepressivi). Poiché è un inibitore delle MAO non bisogna assumere cibi che contengono tiramina (formaggi) se no la tiramina non viene metabolizzata e nelle sinapsi viene convertita in octopamina, simile alla NA, ed incorporata nelle vescicole al posto della NA. Farmaco: STREPTOGRAMINE (formata da combinazione di due sostanze semisintetiche quinupristinadalfopristina) Meccanismo d’azione: entrambe le molecole inibiscono la subunità 50S del ribosoma batterico. La quinupristina si lega nello stesso sito dei macrolidi, la dalfopristina si lega li vicino e aumenta il legame della quinupristina al suo sito. Farmacocinetica: essendo poco assorbite solo per e.v. (soluzione destrosio e non fisiologica), t1/2 0,71 ora, metabolismo epatico con coniugazione ed escrezione prevalentemente biliare. I suoi metaboliti sono attivi. Buona diffusibilità tissutale ma non passa la BEE. Usi in terapia: infezioni gravi da gram + multi resistenti, soprattutto nelle infezioni da E. faecium vancomicina resistenti. Effetti collaterali: tossicità in sede di infusione, gastrointestinale (nausea, diarrea..), neurologica. Sono inibitori del CitP450-3A4, quindi amplificano gli effetti dei farmaci metabolizzati da questo cyt.

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Penicilline, cefalosporine, monobattami  prolungare al massimo il tempo di esposizione, mantenimento dei livello sierici sopra la MIC Carbapenemi, glicopeptidi, macrolidi naturali  prolungare al massimo il tempo di esposizione, i livelli sierici possono scendere sotto la MIC Amino glicosidi, fluorochinoloni, macrolidi semisintetici  raggiungere le massime concentrazioni.

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