Prof.

Francesco Oriente
 DEFINIZIONE
Il termine diabete mellito riunisce un gruppo di

malattie metaboliche caratterizzate da

IPERGLICEMIA conseguente a disordini della

secrezione o della sensibilità insulinica o di

entrambe
 … un po’ di storia del diabete

Il diabete fu descritto per la prima volta dal medico Areteo di

Cappadocia, vissuto ad Alessandria nel 1° secolo d.C.

Nel suo libro “Intorno alle cause e ai segni delle malattie acute e
croniche”, Areteo descrisse per la prima volta i principali sintomi che
caratterizzano questa malattia:

- debolezza
- sete inestinguibile
- il paziente non può fare a meno di bere e di urinare di
continuo
“ Il diabete è una terribile malattia, non molto frequente
nell’uomo, nella quale si osserva un vero e proprio
dissolversi della carne nelle urine. I pazienti non smettono
mai di urinare e il flusso (di urina) è incessante, come
l’apertura di un acquedotto. La vita di questi pazienti è
breve, spiacevole e dolorosa; la sete è implacabile ed essi
assumono quantità eccessive di liquidi che aumentano ancor
più la quantità di urine che viene emessa. E’ impossibile
farli smettere di bere o di urinare. Se smettono di bere
per un po’, la loro bocca diventa arida e il corpo si dissecca;
i loro visceri sembrano bruciacchiati e questi pazienti sono
colpiti da nausea, agitazione e sete implacabile e nel giro di
poco tempo muoiono.”

Areteo di Cappadocia (1° sec. d. C.)

Nel 1674 il medico inglese
Thomas Willis fu il primo a
notare che il sapore delle
urine dei diabetici era
particolarmente dolce, come
se fossero imbevute di miele
o zucchero.
Verso la metà dell’ 800 fu notato che nei
reperti autoptici dei diabetici erano
evidenti alterazioni del pancreas.

Nel 1869 J.F. von Mering e O. Minkowski

riprodussero sperimentalmente la
malattia in un cane mediante
l’asportazione chirurgica del pancreas.
Nel 1921 Frederick Banting e il suo
allievo Charles Best legarono i dotti
pancreatici di un cane producendo
atrofia della componente esocrina del
pancreas, mentre le isole erano
conservate. L’estratto acquoso di questo
pancreas fu iniettato in un cane
diabetico ottenendo un rapido calo della
glicemia. Alla sostanza responsabile di
questo effetto fu dato il nome di
insulina.

Il primo paziente diabetico fu trattato

con successo con l’insulina nel gennaio del
1922.

Nel 1923 Banting ricevette per la sua

scoperta il premio Nobel per la medicina.
EPIDEMIOLOGIA

171 milioni di diabetici nel mondo

Ogni anno, almeno 3.2 milioni di morti sono causate dal diabete
 INCIDENZA DEL DM

L’aumento di incidenza interessa i giovani e non gli anziani, e

sembra essere collegato all’aumento di stili di vita non salutari in
questa fascia di età in particolare, il sovrappeso e l’ipertensione
CLASSIFICAZIONE DEL DM
• Tipo 1 insulino dipendente (IDDM)
- autoimmune
- idiopatico
• Tipo 2 non insulino dipendente (NIDDM)
• Altri forme specifiche
- difetti genetici della funzione della ß-cellula (Mody)
- difetti genetici dell’azione della insulina
- malattie del pancreas esocrino
- endocrinopatie
- indotto da farmaci
- infezioni
- forme non comuni di DM immuno-mediate
- altre sindromi genetiche associate a volte con DM
• Diabete gestazionale
From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999
 Prevalenza dei vari tipi di diabete
DM tipo 2

DM tipo 1

Sindromi LADA (Latent

genetiche Autoimmune Diabetes of
MODY Adulthood)

• In Europa : circa 33 milioni di persone sono affette da diabete mellito

• In Italia : la prevalenza del diabete noto era del 3% (circa 1.700.000)
nel 2000; è del 4,6% nel 2006
Diabete mellito tipo 1

 Rappresenta il 3-6% di tutti i casi di diabete

 Distruzione β-cellulare, su base autoimmune o idiopatica,

che conduce a deficit insulinico assoluto

 Quando è su base autoimmune sono presenti marker di

autoimmunità diretta contro le cellule Beta del pancreras:
anti-GAD (anti decarbossilasi dell’acido glutamico), IAA
(Insulin autoantibodies) , IA2 (tyrosine phosphatase)

 Il picco di incidenza è fra i 10 e i 14 anni, ma può insorgere

a qualsiasi età

 Necessita sempre di somministrazione insulinica esogena

Alterazioni geniche
Diabete mellito di
HLADR3 – DR4 tipo 1

Danno lieve alla Esposizione di

beta cellula autoantigeni

Processo
Fattori ambientali autoimmune
Coxackie V
CMV
Reovirus
….normalmente durante una reazione
immunitaria….
DISTRUZIONE DELLE CELLULE BETA
NEL DIABETE TIPO 1
Diabete mellito tipo 2

• Il DM2 insorge in soggetti geneticamente predisposti (eredità

poligenica) in cui fattori ambientali fungono da evento
scatenante: obesità centrale, sedentarietà, infezioni,
gravidanza, etc.
• Storia naturale del diabete:
– Alla nascita: suscettibilità genetica associata o meno all’IR
– 0-30 anni: comparsa di obesità viscerale
– 30-40 anni: evoluzione ad alterata tolleranza al glucosio con
l’instaurarsi di altre patologie della SM
– 45-60: sviluppo del DM2
 Diabete mellito di
tipo 2

Alterazioni geniche

Deficit secrezione
Insulino-Resistenza + di insulina
= Diabete tipo 2

Fattori ambientali:
obesità, stile di vita
IL SEGNALE INSULINICO
 I
IR Trasporto del glucosio

GLUT-4
P P

P
AKT
P
IRS1/2 PKCz

P
P PI3-K
P
Glicogeno sintasi GSK-3
P
GS GS
(inattiva) (attiva)

Sintesi di glicogeno
 L’ INSULINO RESISTENZA

INSULINA

GLUCOSIO
 I
Trasporto del glucosio

GLUT-4

IR

AKT
IRS1/2 PKCz

PI3-K
P
Glicogeno sintasi GSK-3

GS GS
(inattiva) (attiva)

Insulino
resistenza Sintesi di glicogeno
Sintomatologia

• Poliuria
• Polidipsia
• Polifagia
• Perdita di peso
• Facilità alle infezioni
• Affaticamento
• Stanchezza
Diagnosi di Diabete Mellito

 Sintomi clinici obiettivi

 Glicemia: OGTT

 Emoglobina Glicosilata

 Glicosuria
TESTDI TOLLERANZA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO
(OGTT)
• Paziente a digiuno da 8-14 ore
• In prima mattinata: ore 07:00-08:30
• 1.75 g di glucosio /Kg di peso corporeo (75g glucosio in 300-500ml di H2O)
• Dosaggio: glicemia basale, 120’ (o anche in tempi intermedi: 30,60,90 minuti)
• Dosaggio dell’ insulina

Test di Tolleranza da Carico di Glucosio Orale

Paziente a
digiuno per
8-14 ore

Il paziente beve La glicemia è dosata

il glucosio nei tempi prestabiliti
Diagnosi di diabete mellito
Glicemia a digiuno

< 110 mg/dl: valore normale

≥ 110 e < 126 mg/dl alterata glicemia a digiuno (IFG)

≥ 126 mg/dl diabete

Glicemia alla 2a ora dell’OGTT

< 140 mg/dl valore normale

≥ 140 e < 200 mg/dl alterata tolleranza glucidica (IGT)

≥ 200 mg/dl diabete

Diabetes Care 2005, 28: S37-S42

Automonitoraggio
Avviene mediante l’ uso di glucometri
• Il glucometro deve essere mantenuto perfettamente pulito e deve essere utilizzato
sempre con batterie cariche
• Verificare la data di scadenza delle strisce e mai utilizzare strisce reattive scadute
• La misurazione dovrebbe essere eseguita nei seguenti momenti:

• - a digiuno e/o a distanza di due ore dal pasto

• - prima della terapia insulinica
• - a due ore o più dall’ultima somministrazione insulinica
• - a due ore o più da attività fisica intensa

• Il punto preferito per la puntura è il polpastrello della mano non dominante

• Altri siti (palmo della mano, avambraccio, lobo dell’orecchio, tallone) sono utilizzabili
solo in alternativa in quanto risentono maggiormente di variabili extra-analitiche
• Prima di procedere alla misurazione, il paziente deve:
• - lavarsi le mani con acqua tiepida
• - asciugare accuratamente la parte bagnata
• - eliminare gli anelli dal dito prescelto per la misurazione
• - massaggiare delicatamente il dito dalla base al polpastrello
Glicemia: metodologie
La reazione avviene ponendo un campione di sangue su una striscia contenente
glucosio-ossidasi come enzima.

I misuratori fotometrici utilizzano strisce che presentano sulla superficie una

membrana porosa per separare gli elementi corpuscolari del sangue (soprattutto
globuli rossi) dal plasma. Il plasma diffonde nello strato di reazione in cui avviene
l’ossidazione del glucosio da parte della glucosio ossidasi.

Vengono quindi prodotti acido gluconico e perossido di idrogeno.

Quest’ultimo, grazie alla perossidasi, ossida il colorante sulla striscia reattiva che
produce una reazione colorimetrica. L’intensità della colorazione sviluppata è
proporzionale alla concentrazione di glucosio nel sangue ed è convertita in una
lettura di concentrazione di glucosio da parte del misuratore.

Perossidasi

Glucosio
ossidasi Ac. gluconico Reaz. Colorimetrica
Glucosio =
+ H2O2
glicemia
 Emoglobina glicosilata (HbA1c)-1
• In presenza di iperglicemia, l’ emoglobina lega una molecola di glucosio
sulla sua catena beta

• L'adesione del glucosio all'emoglobina è un processo lento, che può

impiegare anche diverse settimane, pertanto la concentrazione di
emoglobina glicosilata ci fornisce una stima retrospettiva della
glicemia .

Globulo
rosso glucosio

Bassa HbA1c Alta HbA1c

 Emoglobina glicosilata (HbA1c)-1

Permette di valutare l’andamento medio delle glicemie

giornaliere del bimestre precedente lo svolgimento dello
stesso e di valutare il compenso glucidico

Valori normali: 3-6%

Valori nel DM 18-20%

la ricerca si effettua con metodi elettroforetici o cromatografici

Ruolo del laboratorio: Glicosuria
 La glicosuria riflette i valori precedenti della glicemia

 Test complementare

Valori normali: 80-120 mg/dl

Markers immunologici
diabete tipo 1
 Markers immunologici diabete tipo 1
L'attivazione del processo autoimmune nei confronti delle cellule ß
pancreatiche può essere studiata attraverso la determinazione nel
sangue di alcuni anticorpi specifici.

Gli anticorpi diretti contro gli antigeni beta cellulari sono presenti
molto tempo prima (anni) dell’ insorgenza del DM di tipo I.

Prima si procedeva alla misurazione degli ICA (Anticorpi anti insula)

attraverso immunofluorescenza indiretta su criosezione pancreatica
umana. Tuttavia questa procedura era piuttosto complessa.

Attualmente si ricorre alla misurazione di 3 antigeni beta cellulari:

Anti-acido glutammico decarbossilasi (anti-GAD65)
Anti-tirosina fosfatasi (IA2)
anti-insulina (IAA)
TECNICA ELISA Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
(Dosaggio Immune Adsorbito Legato a un Enzima)

Reazione
colorimetrica
Ag

Y Y
Y Y
Siero Ab
+ del pz
(Y)
+ Coniugato + substrato =
(Y) ad un enzima

Y
Y
Es: perossidasi

La positività per 2 o 3 anticorpi comporta un rischio

dell’ 88-100% di divenire diabetico entro 10 anni
Un grande medico disse:

“Conforta sempre, cura se

puoi, non nuocere mai”