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Modificazioni endocrine patologiche

molto frequenti nell’anziano

 alterazioni tolleranza ai carboidrati


(spesso misconosciute o trascurate)

 disfunzioni tiroidee
DIABETE MELLITO
DEFINIZIONE
Sindrome caratterizzata da aumento dei
livelli ematici di glucosio (iperglicemia).
• a digiuno ≥126 mg/dl
• 2h dopo OGTT ≥200 mg/dl
Comporta il rischio di complicanze acute
(coma iperglicemico) e croniche (microangiopatia,
neuropatia e macroangiopatia)
CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE
CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA

Concentrazione di glucosio
nel plasma venoso (mg/dl)
Diabete mellito Digiuno ≥126
Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200

Prediabete:
Ridotta tolleranza glucidica (IGT) 2-h OGTT 140-199
Alterata glicemia a digiuno (IFG) Digiuno 100-125

Normalità Digiuno <100 e 2-h OGTT<140

OGTT: carico orale di glucosio. Le alterazioni devono essere confermate


Esercizio fisico nel diabete
- implicazioni -
• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla
malattia (prevenzione, terapia, complicanze)

• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico


legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia

• Rischi legati alle complicanze già presenti

Problematiche specifiche dell’anziano


Principali ormoni coinvolti
nell’omeostasi glicemica

Glucagone
Catecolamine
Cortisolo Insulina
GH

iperglicemia ipoglicemia
Glicemia (mg/dl)

  
180 

100

8 12 16 20 24 ore
Andamento della glicemia nel corso delle 24 ore
in pazienti diabetici tipo 2 non insulino-trattati
(misura con CGMS)

SOG 1


260
240
220
200
180 CON
mg/dL

160 FOR
140 AER
120
FOR+AER
100
AER+FOR
80
60
40
0.00
0.55
1.50
2.45
3.40
4.35
5.30
6.25
7.20
8.15
9.10
18.30
19.25
20.20
21.15
22.10
23.05

10.05
11.00
11.55
12.50
13.45
14.40
15.35
16.30
17.25
18.20
cena colazione pranzo
REGOLAZIONE INSULINICA
DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO

- Tessuti insulinodipendenti (muscolo,


grasso, fegato):
tessuti di deposito, possono utilizzare
glucosio solo in presenza di insulina
- Tessuti non insulinodipendenti
(sistema nervoso, globuli rossi):
tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in
assenza di insulina
Glucosio
Trasporto transmembrana del glucosio
nel SNC:
• trasportatori non ormono-dipendenti
• il trasporto dipende dal gradiente nelle
concentrazioni di glucosio

Lattato Corpi chetonici


Contributo dei principali substrati come fonte di
energia durante esercizio in rapporto alla durata
%
100 Glicogeno
muscolare FFA ematici
75
Glucosio ematico
50

25

0 1 2 3 4 ore

glicogeno captazione di captazione FFA


glucosio + FFA  captazione glucosio
CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA
COME FONTE ENERGETICA NELL’ ESERCIZIO
IN RAPPORTO ALLA INTENSITA’
GLUCOSE
glucosio acidiFFA
grassi
60
Ra Glucosio e FFA
(µmol·kg-1·min-1)

50
40
30
20
10
0
% VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

da Brooks and Trimmer J Appl Physiol 80: 1073, 1996


(Ghanassia et al, Diabetes Metab 2006)
(Ghanassia et al, Diabetes Metab 2006)
Respiratory quotient
DIABETE MELLITO
Tipo 1 :
carenza assoluta di insulina
- esordio in genere in età giovane
- peso corporeo in genere normale
Tipo 2 :
carenza relativa + inefficacia
dell’insulina (insulinoresistenza)
- esordio in genere in età adulta/senile
- spesso associato a obesità
Clamp euglicemico iperinsulinemico
6
Glicemia
(mmol/l)
  
5    

 Infusione di salina
4  Infusione di insulina
200      
Insulinemia
(mU/L)

100

      
0
(mg/kg minl)
IMGU

Utilizzo del glucosio


0 1 2 3 ore
Utilizzo dei substrati sotto l’azione insulinica in
soggetti obesi con o senza diabete tipo 2
- il modello del clamp -

Levin et al, Diabetologia 2001


Ultrastruttura del muscolo striato nel soggetto non
diabetico e in quello con diabete tipo 2

grasso

normale diabete
Levin et al, Diabetologia 2001
Variazioni del contenuto di glicogeno, trigliceridi e
mitocondri nel muscolo striato dei soggetti con
diabete tipo 2

diabetici
controlli

Levin et al, Diabetologia 2001


Levin et al, Diabetologia 2001
BILANCIO DEL GLUCOSIO NELL'UOMO
A DIGIUNO E A RIPOSO

Produzione Consumo di
di glucosio glucosio
Glucosio 150 g
Glucosio ematico
Gluconeogenesi 50 g
Glicogeno
(25%) 50 g Cellule del
(75%) sangue
Piruvato e lattato (15-20%)
2

Alanina (5-10%)
Aminoacidi glicogenici (5%)
Trasporto transmembrana
del lattato e del piruvato
- Mediato dagli MCT, famiglia di trasportatori per i
monocarbossilati (MCT 1/9). Fra questi:
- MCT1 ubiquitario, espresso maggiormente nel muscolo cardiaco
e scheletrico (fibre rosse), importante nell’ossidazione del lattato
- MCT2 ad affinità assai elevata per lattato e piruvato, espresso
maggiormente nel fegato e nel rene (gluconeogenesi) e nel SNC
(ossidazione)
- MCT4 espresso soprattutto in leucociti e cellule tumorali ad
elevata glicolisi ma anche nel muscolo (fibre bianche, glicolitiche)
responsabile dell’efflusso del lattato
CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE
MELLITO

• Tipo 1 5%
• Tipo 2 90-95%
• Altri tipi (associato o secondario ad altre patologie)
• Gestazionale
DIABETE TIPO 1

- carenza di insulina endogena


- necessario apporto di insulina esogena
- tendenza alla chetosi (eccessiva formazione di corpi
chetonici) in condizioni di vita normale
- esordio prevalente in gioventù, ma possibile ad
ogni età
- presenza di anticorpi anti-insula (all'esordio)
- associazione con caratteri genetici (sistema HLA)
STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1
Eventi
precipitanti

Predisposizione Eventi Eventi Diabete


Genetica Autoimmunitari metabolici manifesto
Massa -cellule (%)

(HLA + altro) (autoanticorpi + (pulsatilità, (iperglicemia)


100 linfociti T) picco precoce)

80
60
40
20
0
anni
DIABETE TIPO 2

- frequente associazione con sovrappeso-obesità


- non chetosi in condizione di vita normale
- esordio prevalente dopo i 40 anni, ma possibile ad
ogni età
- la terapia insulinica può essere necessaria in alcuni
casi per il controllo dei sintomi e della iperglicemia
- frequente aggregazione familiare
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI
DEL DIABETE TIPO 1 E DEL DIABETE TIPO 2
Diabete tipo 1:
• Esordio quasi sempre improvviso, con sintomi di
iperglicemia/acidosi
• Complicanze croniche non prima di 5 anni
• Peso corporeo spesso normale
• Età in genere giovane (<30 anni)
• Familiarità spesso assente
• Carenza assoluta di insulina (=necessità assoluta di insulina)
Diabete tipo 2
• Esordio spesso insidioso, senza sintomi
• Complicanze talora già alla diagnosi
• Obesità frequente
• Età in genere avanzata (>40 anni)
• Familiarità spesso presente
• Carenza relativa di insulina (=non necessità assoluta di insulina)
Verona Diabetes Study
DISTRIBUZIONE PER SESSO E PER ETA' DEI CASI DI
DIABETE MELLITO A VERONA (31.12.1986)
800

Maschi
600 Femmine

400

200

0
0-4 -9 -14 -19 -24 -29 -34 -39 -44 -49 -54 -59 -64 -69 -74 -79 -84 ≥85
Classe di età (anni)
DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA PER ETA’ ALLA DIAGNOSI DI DIABETE

160
Diabete tipo 2
120

80
n° pazienti

40

0
30

Diabete tipo 1
20

10

0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 anni
CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE
MELLITO
Altri tipi di diabete
- Da difetti monogenici nella funzione beta-cellulare (es. MODY 1, MODY 2)
- Da difetti genetici nell’azione insulinica (es. lepreconismo, diabete lipoatrofico)
- Da malattie del pancreas esocrino (es. pancreatite cronica, emocromatosi)
- Da endocrinopatie (es. s. di Cushing, acromegalia)
- Da farmaci o tossici (es. glucocorticoidi, vacor)

- Da infezioni (es. rosolia congenita, citomegalovirus)


- Forme rare di diabete immuno-mediato (es. anticorpi anti-recettore, anti-insulina)
- Altre sindromi genetiche associate con diabete (es. distrofia miotonica, s. Down)
Prevalenza di diabete noto in Italia
sulla base dei dati degli studi osservazionali

12

Verona Turin ARNO


9 Diabetes Study Diabetes ~8.5%
Study

6.2%
6
%

4.9%

3 2.6%

0
1986 2003 2012 2025
AI/AN = American Indian/Alaska Native
Age-adjusted prevalence of prediabetes among adults aged >18yr
in the USA (2011-2014)

National Diabetes Statistics Report


CDC, 2017
DIABETE TIPO 2
Patogenesi

GENI

AMBIENTE
Source: CDC Behavioral Risk Factor Surveillance System.
Source: CDC Behavioral Risk Factor Surveillance System.
Source: CDC Behavioral Risk Factor Surveillance System.
Trends in reported levels of leisure-time physical activity and daily
caloric intake, US adults, 1988-2010

Ladabaum U et al,
Am J Med 2014
Adjusted overweight/obesity prevalence and diabetes incidence
among 30-64 yr old adults living in urban areas,
by walkability quintiles, Ontario 2001-2012
Overweight/obesity Diabetes

Creatore MI et al, JAMA 2016


INCIDENZA DEL DIABETE IN ITALIA
(casi/anno)

Tipo 1 ~1.000

Tipo 2 ~150.000
RAPPORTO
DIABETE NOTO/DIABETE IGNOTO
IN ITALIA
(Studi con OGTT)

Circa 1 caso ignoto ogni 2 noti


Provincia di Verona
Residenti ~ 922.000

Diabete noto ~ 57.000


Diabete ignoto ~ 28.500
Totale ~ 85.500

* Estrapolazione dai dati dello studio di Brunico relativi ai soli casi di


diabete noto
PREVALENZA DEL DIABETE IN
RAPPORTO ALL’ETA’

• La prevalenza del diabete nella popolazione


italiana generale è oggi intorno al 6%
• Supera il 10% nei soggetti con oltre 65 anni
• Sale fino al 20% se questi soggetti sono
sottoposti sistematicamente ad un OGTT
Prevalenza di diabete oltre i 70 anni
Verona Vicenza Brunico (con OGTT)

20
%
15

10

0
Diabete tipo 2: patogenesi sistemica

Muscolo scheletrico
Ridotta utilizzazione di glucosio
(trasporto, deposito, ossidazione)
Fegato Pancreas endocrino
Aumentata Ridotta secrezione insulinica
produzione di Aumentata secrezione di glucagone
glucosio
Iperglicemia

Tessuto adiposo Cervello


Rilascio di molecole Alterato controllo metabolico
diabetologene Intestino Rene
Ridotto effetto incretinico Aumentato riassorbimento
Modifiche flora batterica di glucosio
ALTERAZIONI ALLA BASE DEL
DIABETE TIPO 2

Insulinoresistenza deficit -cellulare

DIABETE TIPO 2
GLICEMIA (mg/dl) INSULINEMIA
340 (µUml) 70
Diabetici tipo 2
300 60

260 50

220 40

180 30

140 Controlli 20

100 10

60 0
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
tempo (ore)
RISPOSTA INSULINEMICA AL GLUCOSIO E.V.
(Pfeiffer et al, 1981)
120 20 g glucosio e.v.

100
Normali Diabetici tipo 2
80
µU/ml
µU/ml

60 20 g glucosio e.v.

40

20

0
-30 0 30 60 90 120 -30 0 30 60 90 120
min min
INSULINORESISTENZA

Condizione clinica in cui


l'insulina esercita un effetto
biologico inferiore al normale
METODI PER MISURARE
L’INSULINORESISTENZA

• Clamp euglicemico
• IVGTT + Minimal Model
• ITT
• HOMA
• (altri metodi)
DECREMENTO GLICEMICO DOPO INSULINA E.V.

100
100

80 Diabetici tipo 2
% valore basale

60

40
Normali
20

0 I I I I I I I I I I I
0 3 6 9 12 15 20 30 40 50 60
tempo (min)
Stima della sensibilità insulinica con indici surrogati
HOMA: Homeostasis Model Assessment

Glicemia a digiuno x Insulina a digiuno


HOMA-IR =
22.5

Glicemia, mmol/l; Insulina, µU/ml


Valori normali <4 (ma sono influenzati dal metodo di dosaggio dell’insulina)

(Matthews et al; Diabetologia 28: 412, 1985)


Performance dell’indice HOMA nell’identificare i soggetti
insulinoresistenti, definiti dal clamp

M-clamp
(mg/KgFFM x min-1)

20 R=0.622 p<0.001

16
Falsi positivi

12 Potere predittivo positivo: 92.9%


Potere predittivo negativo: 37.6%
8

Falsi negativi
0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
HOMA-IR

Tosi F et al, Hum Reprod 2017


SINTOMI E SEGNI DEL DIABETE TIPO 2

Insorgenza dei sintomi subdola e progressiva


- spesso, a lungo, nessun sintomo
- poliuria
- polidipsia
- polifagia
- astenia
- andamento ponderale variabile
- infezioni cutanee, genitali e urinarie
- problemi dentari
- sintomi e segni delle complicanze croniche
COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE

Microangiopatia
- retinopatia ---> cecità
- nefropatia ---> dialisi e trapianto di rene
Neuropatia
- sensitiva (dolori e perdita di sensibilità)
- motoria (paralisi, atrofia muscolare)
- autonomica (gastroparesi, impotenza, vescica
paralitica, ipotensione ortostatica, aritmie cardiache,
morte improvvisa, piede diabetico, etc.)
Macroangiopatia
- infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi,
gangrena e amputazioni, etc.
Gravità e frequenza delle complicanze
del diabete sono proporzionali alla
gravità dell’alterazione metabolica
(iperglicemia) e alla durata
dell’esposizione a questo fattore
LATENZA NELLA COMPARSA DELLE COMPLICANZE
CRONICHE SPECIFICHE DEL DIABETE

Le complicanze croniche del diabete si


manifestano dopo almeno 5 anni di malattia
nel diabete tipo 1

Possono essere già presenti al momento della


diagnosi nel diabete tipo 2 (che rimane spesso
a lungo non diagnosticato)
STIMA DELLA DURATA DELLA FASE PREDIAGNOSTICA
DEL DIABETE TIPO 2
(Harris et al, 1993)

80 _
Diagnosi

clinica •• •
Retinopatia (%)

• • •• •
60 _ Inizio della
retinopatia • •
_ Inizio del •• •
40 Diabete ••
tipo 2
• • •
20
_
• •
_
0 I I I I I I I

-11.5 -6.5 0 5 10 15 20
Anni dalla diagnosi
PREVALENZA DI COMPLICANZE CRONICHE
NEL DIABETE TIPO 1
(Studio Prospettico DCCT - USA)
12

10

8
% 6

0
<6 6-7.0 7.1-8.0 8.1-9.0 >9
HbA1c (%)
Relazione tra controllo glicemico (HbA1c), durata del
diabete e complicanze croniche
24
Incidenza cumulativa della retinopatia

Media HbA1c = 11% 10%


20 9%

16

12
8%
8
7%
4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Durata del follow-up (anni)
(Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group - DCCT 1995)
COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO
NEFROPATIA
RETINOPATIA Ipertensione
Fumo Ipertensione
Fumo

Diabete
Ipertensione
Fumo
Ipertensione
Dislipidemia
NEUROPATIA Trombofilia
Fumo MALATTIE
CARDIOVASCOLARI
RISCHIO DELLA MACROANGIOPATIA
NEL DIABETE TIPO 1 E TIPO 2

Rischio
Malattia
aterogeno
Diabete tipo 1 ++--
Diabete tipo 2 ++++
ATEROSCLEROSI E SINDROME
METABOLICA

obesità iperglicemia dislipidemia

ATEROSCLEROSI

ipertensione infiammazione trombofilia


PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI
NEL DIABETE TIPO 2
(Verona NIDDM Complications Study, n=1780)
80

60

% 40

20

0
Sovrappeso Adiposità Ipertensione Dislipidemia
e obesità centrale arteriosa
TASSI DI MORTALITA' CVD NELLE DIVERSE CLASSI DI ETA’ IN MASCHI
CON E SENZA DIABETE
200
Non diabetici
Morti CVD/10.000 persone-anno

Diabetici
160

120

80

40

0
35-39 40-44 45-49 50-54 55-59
Età (anni)
MRFIT- Stamler et al, 1993
UKPDS - Main Results of the
Glucose Control Study in Type 2 diabetes
Any Micro- Micro- Myocardial
diabetes-related vascular Retinopathy albuminuria infarction
0
Intensive vs Conventional (%)

-10
-12%
(0.029) -16%
-20
-21% (0.052)
-25% (0.015)
-30 (0.0099)

-33%
(0.00001)
INSULIN RESISTANCE: THE ORIGIN OF
SEVERAL ABNORMALITIES IN TYPE 2 DIABETES
AND THE METABOLIC SYNDROME

Hypertension Thrombophilia
Hyperglycemia
Dyslipidemia Hyperuricemia

INSULIN RESISTANCE

INSULIN RESISTANCE
INSULIN RESISTANCE
Criteri Diagnostici della Sindrome Metabolica
Revisione IDF 2009 criteri ATP III 2001

Almeno tre alterazioni fra le seguenti:

• Glicemia a digiuno > 100 mg/dl


• Trigliceridi > 150 mg/dl
• HDL <40 mg/dl Maschio, <50 mg/dl Femmina
• Ipertensione arteriosa (> 130/85 mmHg)
• Circonferenza vita >94 cm Maschio, >80 cm Femmina
Age-specific prevalence of the Insulin-Resistance Syndrome
among 8814 US adults aged at least 20 years
- National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-94 -
(ATP III report criteria)
50
45
40
Prevalence (%)

Men
35
Women
30
25
20
15
10
5
0
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥70
Age (years)
(Ford et al, JAMA 2002)
La sindrome metabolica (o sindrome
dell’insulinoresistenza) e i suoi singoli
componenti predicono il diabete tipo 2
e le malattie cardiovascolari
Insulinoresistenza

Iperinsulinemia
compensatoria

inadeguata fattori adeguata


favorenti
Diabete tipo 2 Sindrome
dell’insulinoresistenza
Rischio
cardiovascolare
Complicanze Alterazioni
microangiopatiche metaboliche
PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA
IN RELAZIONE ALL’ETA’ E AL BMI
(Studio di Brunico, 1990)
60

p<0.001 p<0.001

40
%

20

0
≤60 >60 ≤25 >25
Età BMI
PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA
IN RELAZIONE ALLA TOLLERANZA GLUCIDICA
Modified WHO criteria, n=4483, età 35-70 anni

90
80 Maschi
Femmine
70
60
50
%

40
30
20
10
0
NGT IFG/IGT DMT2

(Isomaa et al, Diabetes Care 24:683, 2001)

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