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LEZIONE 5

DIABETE MELLITO
DIABETE MELLITO DI TIPO 2
DEFINIZIONE

• Forma di diabete multifattoriale caratterizzato dalla presenza di iperglicemia, insulino-resistenza e dal

deficit relativo di secrezione insulinica.

Come il diabete di tipo 1 è multifattoriale però in questo caso c’è non assenza di insulina ma deficit relativo,
con insulino-resistenza.

EPIDEMIOLOGIA

Nel giro di 34 anni la prevalenza è drammaticamente aumentata, nelle regioni mediterranee è passata dal 6
al 13%, nei paesi africani invece c’è stata una occidentalizzazione con consumo di cibi ipercalorici e >
sedentarietà.

Mentre prima era una malattia dell’adulto adesso interessa anche i giovani adulti. È in continuo aumento nei
paesi in via di sviluppo ed è tra le principali cause di cecità, insufficienza renale, infarto del miocardio, ictus e
amputazione arti inferiori. Nel 2012 un milione e mezzo di morti era direttamente correlato al diabete e altri
2 milioni circa attribuibili alla iperglicemia.

(Healthy diet, regular physical activity, maintaining a normal body weight and avoiding tobacco use are ways
to preventor delay the onset of type 2 diabetes.

Diabetes can be treated and its consequences avoided or delayed with diet, physical activity, medication and
regular screening and treatment for complications)

• Età di insorgenza: in genere > 40 anni ma sempre più frequente in giovani adulti e bambini

• Prevalenza maggiore in certe popolazioni (prevalenza negli stati uniti maggiore in afroamericani e indiani
d’America)

• Proporzione di tutte le forme di diabete: 90%

Sesso: predominanza femminile e non frequentemente associato ad altre malattie endocrine autoimmuni.

Auto-immunità contro cellule insulari assente

• Concordanza di gemelli omozigoti: 80-90%, storia familiare di diabete: frequente

Associazione con HLA: assente

• Genetica:

– Mutazione del gene TCF7L2 (probabile riduzione della secrezione insulinica)

– Mutazione del trasportatore dello zinco (coinvolto nella regolazione dell’insulina)

– Mutazione di geni coinvolti nello sviluppo e nella funzione delle cellule beta

Fattori di rischio:

Familiarità per diabete

Etnia (asiatici, ispanici, afroamericani hanno un rischio fino a due volte maggiore)
Claudia Concas
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Obesità (BMI >25 rischio 100 volte più alto)

Distribuzione del grasso (obesità centrale, addominale. Il grasso intraddominale predispone rispetto al
sottocutaneo, forse per il rilascio di particolari citochine che agirebbero alterando la secrezione dell’insulina),
stile di vita

Fumo (>2 volte, proporzionale alla durata del tabagismo e alla quantità)

IGF o IGT diagnosticate in precedenza

Storia di diabete mellito gestazionale (R > entro 5 anni dalla gravidanza)

Sindrome dell’ovaio policistico

EZIOPATOGENESI

Non si sa chi dei due causa l’altro

• Insulino resistenza:

sembra prodotta da alcune citochine; l’attivazione del recettore dell’insulina avviene solo con concentrazioni
elevate di insulina per cui il pancreas produce più insulina.

L‘insulino resistenza viene definita come una ridotta risposta biologica all’insulina, è un difetto primario nella
maggioranza dei pazienti con diabete di tipo 2

• Quando si sviluppa insulino-resistenza, le cellule β reagiscono con un incremento compensatorio della

secrezione insulinica

A lungo andare le cellule β possono diventare “esauste”, ossia non più in grado di produrre insulina sufficiente
a compensare l’insulino-resistenza. Ciò porta ad uno scarso controllo del glucosio ematico e può condurre
allo sviluppo del diabete di tipo 2.

• Metodi di quantificazione

–HOMA (Homeostasismodel assessment) = glicemia (mmol/l) X insulina (μU/ml): 22.5

I soggetti sani hanno un homa inferiore a 2,5

• Alterata secrezione insulinica, fattore presente ma a esordio sconosciuto

Ridotta capacità della cellula β di secernere insulina in risposta alla iperglicemia.

• Meccanismi coinvolti nella riduzione della secrezione insulinica

–Fattori genetici

–Ridotta massa delle β cellule (le cellule si esauriscono prima perché ce ne sono meno)

–Ipersecrezione (relativa) di insulina per compensare la insulino-resistenza

EZIOLOGIA DIABETE MELLITO DI TIPO 2

Background genetico → Insulino resistenza + ridotta secrezione insulinica → Ridotta tolleranza glucidica →
DIABETE MELLITO DI TIPO 2

Claudia Concas
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Nel Diabete di tipo 2 la glicemia aumenta lentamente, è un processo molto più lento rispetto a quello del
diabete di tipo1 dove la distruzione delle cellule beta aumenta nel giro di mesi.

Nel diabete di tipo 1 l’insorgenza della malattia è più palese, può passare massimo un anno dalla diagnosi.
Nel diabete di tipo2 invece si possono tardare anche 10 anni in fare diagnosi.

Claudia Concas
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DIABETE MELLITO GESTAZIONALE

Intolleranza ai carboidrati che determina una iperglicemia di intensità variabile con un inizio o comunque un
primo riscontro durante la gravidanza.

EPIDEMIOLOGIA

• L’ incidenza è in aumento a causa dell’obesità e dell’età del concepimento avanzata. Ha un andamento

simile al DM2 in quanto a prevalenza e frequenza. 1 DONNA SU 4 (leggermente sovrastimato per il cambio
dei range di riferimento)

• Prevalenza globale: 6% → 10-25%

• Rischio aumentato di sviluppo di diabete dopo l’espletamento del parto (>7 volte di diabete manifesto)

• Figli: rischio aumentato di obesità, ridotta tolleranza glucidica, ipertensione.

EZIOPATOGENESI

Gravidanza: stato fisiologico di insulinoresistenza che può portare a iper-insulinemia (ricorda il DM2)

• Outcome negativi gestante

–Pre-eclampia, ipertensione gravidica con edema e proteinuria

–Espletamento non naturale del parto → cesareo

• Outcome negativi feto

–Polidramnios (eccesso di liquido amniotico)

–Macrosomia fetale: peso superiore al 90° percentile di riferimento dell’età gestazionale

• Outcome negativi neonato

–Cardiomiopatia ipertrofica fetale/neonatale

–Problematiche respiratorie e metaboliche del neonato (iperbilirubinemia, ipercalcemia…)

SCREENING

Viene diviso in base al rischio

• Basso rischio: età < 25 anni, assenza di familiarità per diabete, anamnesi ostetrica priva di esiti sfavorevoli
→ NESSUNO SCREENING

• Rischio intermedio →SCREENING

•Alto rischio: familiarità per diabete, pregresso riscontro di glicemie alterate, obesità, glicosuria nella
gravidanza in corso, PCOS → SCREEENING

TEST DI SCREENING: CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO (OGTT)

• Fase preanalitica → Digiuno dal almeno 8 h, somministrazione di 75 g di glucosio per os, prelievi al tempo
0’, 60’ e 120’

• Interpretazione:

Tempo 0’: ≥ 92 mg/dl→ patologico

Claudia Concas
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Tempo 60’: ≥ 180 mg/dl → patologico

Tempo 120’: ≥ 153 mg/dl → patologico

Se sono a medio rischio si può fare questo screening tra la 24 e la 28 settimana di gestazione mentre se sono
ad alto rischio va fatto prima e ripetuto nel corso della gravidanza.

TERAPIA DEL DIABETE

Obiettivo: ridurre i livelli glicemici → ANTIDIABETICI ORALI, INSULINA, DIETA

ANTIDIABETICI ORALI

Riescono ad agire su ogni passaggio

FARMACI CHE AGISCONO A LIVELLO INTESTINALE

1) Inibitori α-glucosidasi

2) Agonisti GLP-1

3) Inibitori DPP-4 (dipeptide-dipeptidasi4)

Inibitori α-glucosidasi (Acarbose®, Miglitol®)

Questo enzima rende sostanzialmente possibile l’assorbimento degli zuccheri, localizzato nell’orletto a
spazzola delle cellule del duodeno. Se noi blocchiamo questo enzima gli zuccheri rimangono complessi e non
siamo in grado di assorbirli.

• Modalità di assunzione: orale → bloccano l’assunzione degli zuccheri

• Riducono la glicemia postprandiale di circa il 30-50%

• Riduzione HbA1c di 0.4-0.9%

• Mal tollerato per effetti gastrointestinali → FLATULENZA, DIARREA (molti sospendono il farmaco)

Claudia Concas
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Agonisti GLP-1 (exenatide, liraglutide e lixisenatide)

L’omeostasi del glucosio dipende dal metabolismo di vari ormoni (insulina, glucagone…) tra cui GLP-1

L’insulina prodotta dal contatto con gli zuccheri assunti durante i pasti con ormoni presenti a livello
intestinale è molto maggiore rispetto a quella prodotta per la somministrazione di zuccheri endovenosi →
effetto incretinico (> glucosio assunto > effetto incretinico)

• GLP-1 (glucagon-like peptide 1) è uno di questi ormoni intestinali, prodotto dalle cellule dell’ileo, agisce
legandosi al recettore espresso anche sulle β -pancreatiche.

Inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Ha anche effetto sul rallentamento dello
svuotamento gastrico

• Ormone intestinale che inibisce la secrezione di glucagone e stimola la secrezione di insulina.

• Emivita breve (2 minuti) → inattivato da DPP4

Questi farmaci agonisti hanno quindi lo scopo di prolungare l’effetto del GLP-1

• Modalità di assunzione: sottocute

• Riducono HbA1c di 0.5-1.2%

• Forme iniettive non sempre tollerati

Inibitori DPP-4 (diaglipti, diaglipti, saxagliptin, linagliptin)

• Inibiscono la DPP-4, allungando l’emivita del GLP-1

• Modalità di assunzione: orale

• Riducono HbA1c di 0.5-0.6%.

Pochi effetti collaterali, per lo più cefalea e non produce ipoglicemia.

FARMACI CHE AGISCONO A LIVELLO PANCREATICO

1) Solfaniluree

2) Derivati dell’acido benzoico

Solfaniluree (tolbutamide, clorpropamide, liburide, glipizide, gliclazide, glimepiride)

Il recettore è localizzato nelle cellule β -pancreatiche e regola il rilascio di insulina.

Riducono la glicemia attraverso la stimolazione della secrezione insulinica

Effetti collaterali: ipoglicemia (intensità variabile), aumento del peso (variabile)

• Modalità di assunzione: orale

• Riducono HbA1c di 1.6%

Controindicazioni: diabete mellito di tipo 1, insufficienza epatica, insufficienza renale (pericolo di accumulo)

Hanno emivita variabile, in anziano usiamo quelle a breve durata d’azione con più somministrazioni.

Claudia Concas
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Derivati dell’acido benzoico (repaglinide)

Azione analoga alle solfaniluree

• Modalità di assunzione: orale

Controllo della glicemia post-prandiale

• Scarso rischio di ipoglicemia protratta (emivita breve)

FARMACI CHE AGISCONO A LIVELLO DEGLI ORGANI PERIFERICI

1) Biguanidi

2) Glitazonici

Biguanidi(metformina): TRATTAMENTO DI PRIMA SCELTA

1)Riduzione della gluconeogenesi epatica (Il fegato riduce la produzione di glucosio)

2)Aumento dell’uptake periferico di glucosio

3)Riduzione degli acidi grassi liberi circolanti (effetto antilipolitico)

4)Riduzione dell’assorbimento intestinale di glucosio

5)Stimolazione del GLP-1

Azioni extraglicemiche

–Riduzione dell’insulinemia e del peso corporeo

–Riduzione dei trigliceridi e LDL; aumento delle HDL e probabile riduzione della pressione arteriosa

• Modalità di assunzione: orale, non da ipoglicemia perché non favorisce la secrezione insulinica

Glitazonici (pioglitazone)

• Aumento della sensibilità insulinica a livello del tessuto adiposo, muscolare, ed epatico

Azioni extra glicemiche

–Riduzione dei trigliceridi e pressione arteriosa

• Effetti collaterali: epatotossicità grave, aumento del peso, aumento LDL, aumento ritenzione idrica

FARMACI CHE AGISCONO A LIVELLO RENALE

Inibitori del co-trasporto sodio-glucosio (dapagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin).

Il rene riassorbe glucosio. Questi farmaci abbassano la soglia per la quale il rene lascia andare il glucosio nelle
urine invece che tenerlo a livello sanguigno.

TmG = 375 - Riducono il TmG → incremento escrezione urinaria di glucosio (glicosuria) → riduzione della
glicemia

• Riduzione introito calorico (circa 200-300 kcal) e riduzione pressione arteriosa (effetto diuretico)

Claudia Concas