Lezione16 – Biochimica del Diabete

DIABETE

Con il termine diabete si indica un gruppo di patologie correlate all’incapacità di produrre sufficiente
insulina e/o di rispondere ad essa. Ciò causa alte concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia) e può
portare ad una serie di problemi di salute acuti e cronici, alcuni di essi pericolosi per la sopravvivenza.

DIABETE MELLITO

In Italia, in base ai dati ISTAT, la prevalenza del diabete, riferita all’anno 2016 e stimata su tutta la
popolazione, è pari al 5,3%. La prevalenza sale a circa il 13% nella fascia di età fra i 65 e i 74 anni, mentre
oltre i 75 anni una persona su 5 ne è affetta (prevalenza del 19.8%). Ogni anno 20.119 persone di età fra i
20 e i 79 anni muoiono a causa delle complicanze del diabete. Molte persone affette da diabete non sanno
di essere malate.

Le persone affette da diabete hanno delle difficoltà a metabolizzare il glucosio, la principale fonte di
energia dell’organismo. Normalmente, dopo un pasto, i carboidrati vengono scomposti in glucosio e altri
zuccheri semplici. Ciò causa l’aumento di glucosio nel sangue e stimola il pancreas a rilasciare insulina in
circolo. L’insulina è l’ormone prodotto dalle cellule beta del pancreas. Regola il trasporto di glucosio nella
maggior parte delle cellule dell’organismo e collabora col glucagone, un altro ormone pancreatico, per
mantenere le concentrazioni di glucosio entro limiti ristretti.

SEGNI E SINTOMI

I segni e i sintomi del diabete sono correlati ad aumentate concentrazioni di glucosio nel sangue
(iperglicemia), a basse concentrazioni (ipoglicemia) e alle complicanze associate al diabete. Polidipsia
(aumentata sete)

Gli affetti da diabete di tipo 1 sono spesso diagnosticati per sintomi acuti e gravi che richiedono
l’ospedalizzazione. In prediabete, diabete di tipo 2 allo stadio iniziale e diabete gestazionale di solito non
compaiono segni e sintomi.

• Poliuria (aumentata diuresi)

• Aumento della fame (nel tipo 1, si assiste anche ad una perdita di peso)
• Affaticamento
• Nausea, vomito, dolore addominale (soprattutto nei bambini)
• Visione offuscata
• Difficoltà a guarire da infezioni e ferite
• Intorpidimento, formicolio e dolore ai piedi (neuropatia)
• Disfunzione erettile negli uomini
• Assenza di mestruazioni nella donna
• Tachipnea (acuta, aumento della frequenza respiratoria)
• Perdita di coscienza, coma (acuta)

Uno stato momentaneo di ipoglicemia nel soggetto diabetico può essere causato dalla somministrazione di
una dose eccessiva di insulina, dal digiuno protratto, o da fluttuazioni glicemiche temporanee, osservate nel
diabete mellito. L'ipoglicemia necessita di rapida correzione.
• Fame imponente e improvvisa
• Cefalea
• Ansia, confusione
• Sudorazione
• Tremori, debolezza
• Visione sdoppiata
• Convulsioni
• Coma

PANCREA

Il pancreas è una voluminosa ghiandola annessa all'apparato digerente. Esso è formato da una parte
esocrina e una endocrina. La sua principale funzione è quella di produrre succo pancreatico (prodotto dalla
parte esocrina), insulina e glucagone (entrambi prodotti dalla parte endocrina). Il succo pancreatico ha la
funzione di digerire alcune sostanze nell'intestino tenue, mentre l'insulina ed il glucagone hanno come
principale funzione quella di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue.

DIABETE MELLITO

Il diabetico deve tenere sotto controllo la glicemia quotidianamente e nel lungo periodo per evitare
problemi di salute e complicazioni. Il trattamento, che può prevedere una dieta, l’esercizio fisico e/o i
farmaci, inclusa l’insulina, mira ad evitare che il glucosio ematico sia troppo alto o troppo basso.

DIAGNOSI

Ci sono dei valori di attenzione in quanto identificano soggetti a rischio di diabete e di malattia
cardiovascolare, per i quali, comunque, dovrebbe essere evitato l’uso del termine pre-diabete*:

• Glicemia a digiuno: 100-125 mg/dl

• Glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio 140-199 mg/dl
• HbA1c: 6,00-6,49%

* un’elevata percentuale di soggetti con una di queste caratteristiche non sviluppa il diabete. Le condizioni
elencate non rappresentano situazioni di malattia, ma solo condizioni di maggiore rischio di diabete, di
aterosclerosi e malattie cardiovascolari.

In assenza dei sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo ponderale), la diagnosi di
diabete deve essere posta con il riscontro, confermato in almeno due diverse occasioni di:

• Glicemia a digiuno: ≥ 126 mg/dl con dosaggio su prelievo eseguito al mattino, alle ore 8 circa, dopo
almeno 8 ore di digiuno
• Glicemia ≥ 200 mg/dl - 2 ore dopo carico orale di glucosio (eseguito con 75 g)
• HbA1c: ≥ 6,5%
Diabete Mellito

IPERGLICEMIA

Una concentrazione di glucosio molto alta nel sangue (iperglicemia acuta) può essere un’emergenza
medica. L’organismo cerca di sbarazzarsi del glucosio in eccesso aumentando la produzione di urina.
Questo processo può determinare disidratazione e squilibrio elettrolitico poiché sodio e potassio vengono
persi con l’urina. Con una carenza insulinica grave, il glucosio non è disponibile per le cellule e l’organismo
può cercare una fonte alternativa di energia metabolizzando gli acidi grassi. Questo processo è meno
efficace, forma chetoni e modifica l’equilibrio acido-base, producendo uno stato di cheto-acidosi. Se non
diagnosticata, l’iperglicemia acuta può portare a disidratazione grave, perdita di coscienza e anche a morte.

IPOGLICEMIA

Anche una concentrazione di glucosio molto bassa (ipoglicemia), è spesso il risultato di un’eccessiva
quantità troppo grande di insulina, e può essere pericolosa per la vita. Può determinare fame, sudorazione,
battito irregolare e tachicardia, confusione, vista annebbiata, vertigini, svenimenti e convulsioni.
Concentrazioni di glucosio molto basse nel sangue possono portare abbastanza rapidamente a shock e
morte.

ESAMI

In accordo con l’American DiabetesAssociation, possono essere usati per lo screening e la diagnosi di
diabete pochi test, che hanno ognuno dei vantaggi, degli svantaggi e dei limiti. Se il risultato dello screening
iniziale da uno dei test elencati sotto è anormale, l’esame viene ripetuto in un altro giorno. Il risultato deve
tornare fuori dai limiti per confermare la diagnosi di diabete.
• Glucosio a digiuno (glicemia a digiuno): questo esame misura le concentrazioni di glucosio nel sangue
dopo un digiuno di 8-12 ore.

• A1c (anche chiamata emoglobina glicata, A1c): valuta la concentrazione media di glucosio nel sangue nei
2-3 mesi precedenti all’esame. Per l’A1c il paziente non deve stare a digiuno per 8 ore o farsi prelevare il
sangue più volte nel giro di poche ore, ma non è indicato in tutti i casi. Non dovrebbe essere utilizzato per
diagnosticare il diabete gravidico, nelle persone che hanno avuto un sanguinamento importante o che
hanno subito una trasfusione, negli affetti da patologie renali croniche o malattie del fegato, o in persone
che hanno malattie del sangue come anemia ferro- carente, anemia da carenza di vitamina B12 e che sono
portatori di varianti emoglobiniche. E’ un valido test per il monitoraggio dei pazienti.

• Test da carico di glucosio nelle 2 ore (OGTT): prevede un primo prelievo a digiuno seguito dalla
somministrazione al paziente di una bevanda contenente 75 grammi di glucosio e un altro prelievo a due
ore dall’assunzione.

Misurazioni ripetute della concentrazione di glucosio nel Plasma di cui:

• Prima misurazione a digiuno (tempo 0’ o basale)
• Altre misurazioni ad intervalli regolari (a discrezione del medico fino a 120 o 180 minuti) dopo
l’assunzione per bocca di una soluzione acquosa contenente 75 grammi di glucosio (nei bambini: 1,75 g di
glucosio per ogni kg di peso corporeo).

I valori sono solitamente espressi in mg/dl (milligrammi di glucosio per decilitro di sangue) o, più
raramente, in mmol/l (millimoli di glucosio per litro di sangue).

Talvolta sono misurati su campioni di urina il glucosio, le proteine e i chetoni, spesso come parte dell’esame
dell’urina completo, durante un controllo routinario. Se il glucosio e/o le proteine o i chetoni sono presenti
nel campione d’urina, il paziente ha un problema che deve essere risolto. Devono essere fatti altri esami
per identificarne la causa. Viene utilizzato nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 e nel diabete gestazionale.

Per monitorare la funzionalità renale: albumina urinaria

MISURAZIONE DELL’INSULINA

Il test dell’insulina può essere utilizzato per vari scopi:

• Per diagnosticare un insulinoma, per verificare la completa rimozione chirurgica del tumore e per il
monitoraggio di eventuali ricadute;
• Nella diagnosi della causa di ipoglicemia in pazienti con i relativi segni e sintomi
• Per identificare un’insulino resistenza

Nella maggior parte dei pazienti non viene raccomandata l’analisi routinaria dell’insulina. Non vi sono
metodi standardizzati per la sua misurazione quindi possono variare in ciascun laboratorio.

MISURAZIONE DEL PEPTIDE C

Per il monitoraggio della quantità di insulina prodotta dalle cellule beta del pancreas (endogena); in questi
casi può essere effettuato anche un test del peptite-C. L’insulina e il peptide-C vengono prodotti
dall’organismo alla stessa velocità, come risultato della conversione nel pancreas della proinsulina in
insulina. Il clinico può richiedere entrambi i test per discriminare la quantità di insulina endogena da quella
esogena, ossia assunta dall’esterno tramite iniezioni. Il test del peptide-C riflette solo la quantità di insulina
endogena.
• Può essere usato nella valutazione della terapia del diabete di tipo 2, per valutare la necessità di
somministrazione di insulina.
• Nella valutazione dell’efficacia di un trapianto delle cosiddette isole pancreatiche, cioè le cellule del
pancreas che producono insulina.

COMPLICANZE

Le complicanze del diabete possono essere associate a concentrazioni lipidiche anomale nel sangue,
danneggiamento dei vasi sanguigni (grossi vasi e capillari), danno d’organo, in particolare renale (nefropatia
diabetica) e danneggiamento dei nervi (neuropatia diabetica). E’ importante per i pazienti diabetici
collaborare con il proprio medico, per fare controlli regolari (più volte all’anno) che includano il
monitoraggio mediante esami come albumina urinaria (microalbumina) ed Emoglobina glicata (A1c), per
porre precocemente attenzione alle complicazioni elencate sotto.

Altre complicazioni possono essere:

• Ferite infette, specialmente ai piedi, di solito di difficile guarigione che, se non risolte prontamente,
possono portare all’amputazione. Spesso sono necessarie contromisure aggressive e specialistiche, e la
persona affetta può avere bisogno del consulto con uno specialista, un medico che abbia esperienza con il
ritardo della guarigione dei diabetici.
• Retinopatia diabetica, che può portare a danno agli occhi, a distacco della retina e cecità. Spesso deve
essere usato il laser per riattaccare la retina.
• Infezione delle vie urinarie, che possono essere frequenti e resistenti al trattamento antibiotico; il
trattamento tardivo o inadeguato può esacerbare il danno renale.

La nefropatia diabetica

• Insorge nel 35-45% dei casi con T1D;

• Insorge nel 20-35% dei casi con T2D;

• Prima causa di insufficienza renale e trattamento dialitico;

• Insorge solitamente dopo 15-20 anni di malattia, ma può essere più precoce;

• Se accertata nelle sue prime fasi, può regredire;

• Marcatore precoce la “microalbuminuria”.

La nefropatia diabetica

• L’aumento di escrezione urinaria di albumina (UAE) è un marcatore di alterazione microvascolare;

• Una UAE aumentata può essere presente nei pazienti con diabete tipo 2 alla diagnosi;
• UAE > 20 µg/min è un fattore di rischio di sviluppare una nefropatia diabetica clinicamente evidente;
• UAE nei soggetti con diabete tipo 2 è un predittore indipendente di aterosclerosi e mortalità
cardiovascolare.

DIABETE GESTAZIONALE

Per diabete gestazionale si intende un aumento della glicemia a digiuno o dopo i pasti e che si osserva per
la prima volta in gravidanza, nella maggioranza dei casi nel secondo trimestre. L’aumento della glicemia in
gravidanza non provoca in genere sintomi e per questo la diagnosi può essere fatta soltanto con un carico
orale di glucosio eseguito tra la 24° e 28° settimana di gravidanza. In una minoranza di donne, le glicemie
alte a digiuno sono già presenti nelle prime settimane di gravidanza, spesso per un diabete di tipo 2 non
diagnosticato prima dell’inizio della gravidanza.

Si può effettuare il test da carico di glucosio a 16-18 settimane di età gestazionale, alle donne con almeno
una delle seguenti condizioni (OGTT 75 g):
• Diabete gestazionale in gravidanza precedente;
• Indice di Massa Corporea pregravidico > 30;
• Riscontro precedente di glicemia plasmatica tra 100 e 125 mg%.

Ripetere a 28 settimane se la prima determinazione è risultata normale

A 24-28 settimane di età gestazionale, si può ripetere i test di carico di glucosio (OGTT 75 g) alle donne con
almeno una delle seguenti condizioni:
• Età > 35 anni;
• IMC pregravidico >25;
• Storia di macrosomia fetale > 4.5 Kg;
• Familiarità di 1° grado per Diabete Mellito T2;

Le donne con pregresso Diabete Gestazionale hanno un rischio aumentato di sviluppare il DM2, in
particolare nei primi 5 anni dopo il parto.

Alle donne cui è stato diagnosticato un diabete gestazionale deve essere effettuato un OGTT con 75 g di
glucosio dopo almeno 6 settimane dal parto, da ripetere dopo 2 anni in caso di normalità.

DIABETE DI TIPO 1

• Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune organo specifica caratterizzata dalla distruzione delle
cellule beta pancreatiche mediata dai linfocitiT.
• Esordisce tra l’infanzia e la pubertà, ma nessuna età è risparmiata.
• L’esordio clinico è spesso brusco, con forte dimagramento, poliuria, iperglicemia elevata accompagnata
da chetosi.

Il diabete di tipo I era noto come diabete giovanile o insulino-dipendente; è stato poi ri-caratterizzato per
riflettere la carenza assoluta di insulina. Alla diagnosi di diabete di tipo I, sono rilevabili un tipo o più tipi di
autoanticorpi nel 95% degli affetti. Nel diabete di tipo II, gli autoanticorpi sono di norma assenti. I cinque
principali autoanticorpi correlati al diabete sono:
• Anticorpi citoplasmatici anti-insula pancreatica (ICA)
• Anticorpi anti-decarbossilasi dell’acido glutammico (GADA)
• Anticorpi-2 associati all’insulinoma (IA-2A)
• Anticorpi anti-insulina (IAA)
• Anticorpi anti-trasportatore dello zinco 8 (ZnT8A)

MODY

Oltre al diabete di tipo 1 e a quello di tipo 2, esiste una particolare condizione, più rara delle precedenti,
detta MODY(Maturity Onset Diabetes of the Young). Si tratta di un diabete clinicamente simile a quello non
insulino-dipendente (tipo 2), ma che insorge in età giovanile. I criteri per la definizione di tale forma di
diabete comprendono:
• Età di insorgenza inferiore ai 25 anni;
• Un controllo metabolico senza necessità di insulina per oltre due anni dall’esordio;
• Diabete rintracciabile nell’albero familiare nell’arco di tre generazioni.

Si tratta infatti di una forma ad ereditarietà di tipo autosomico dominante. Si stima che in Italia la
frequenza del MODY sia di 100-150.000 casi.

Esistono diverse forme di MODY, causate da una mutazione di geni diversi e hanno alcune differenze
cliniche in termini di livelli di glicemia, tipo di trattamento, complicanze a lungo termine. Il cosiddetto
MODY 2 (dovuto ad un difetto del gene della glucochinasi) ed il MODY 3 (dovuto ad un difetto del gene del
fattore nucleare epatocitario 1 alfa) rappresentano oltre il 50 % dei casi, in proporzioni differenti a seconda
della popolazione studiata. I MODY 1, 4, 5 e 6 dovuti ad altri difetti genici rappresenterebbero invece solo il
2-3% dei casi e pertanto è evidente che altri geni MODY devono ancora essere identificati.

Tutti i difetti genetici alla base del MODY determinano comunque una compromissione della secrezione
pancreatica di insulina, sia pure con differenti gradi di gravità a seconda del difetto genetico, senza
alterazione dell’azione della insulina.
I pazienti con MODY 2 hanno tipicamente modesti problemi metabolici e la iperglicemia è riscontrabile in
età precocissima, intorno ai 6 anni; nella maggior parte dei casi il controllo glicemico è ottenibile con la sola
dieta e le complicanze sono rare. Negli altri casi di MODY invece, i livelli di glicemia tendono ad essere più
elevati ed è più frequente l’uso della terapia con insulina per ottenere il controllo metabolico. Anche le
complicanze sarebbero più frequenti; nei rarissimi casi descritti in letteratura di MODY 5 sono riportati
anche problemi genitourinari. La diagnosi genetica del MODY potrebbe essere utile sia ai fini di una corretta
impostazione della terapia e di una prognosi delle complicanze che per un corretto suggerimento genetico
in caso di genitori portatori della mutazione genica.

MIDD (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness)

Il diabete con sordità a trasmissione materna (MIDD) è una malattia mitocondriale caratterizzata da diabete
e sordità neurosensoriale segreganti dalla madre. La prevalenza non è nota, anche se la MIDD rappresenta
lo 0,2 - 3% di tutti i casi di diabete. I primi sintomi possono manifestarsi ad ogni età, sebbene la malattia
venga di solito diagnosticata all'inizio della vita adulta. Nella maggior parte dei casi, la sordità compare
prima del diabete. La perdita dell'udito presenta una gravità variabile, di tipo neurosensoriale, bilaterale e
progressiva, con maggiore compromissione delle frequenze alte. In molti casi, i pazienti presentano uno
pseudodiabete tipo 2 con un indice di massa corporea normale o basso. Nel 20% dei casi è stato osservato
uno pseudodiabete tipo 1, associato occasionalmente a chetoacidosi. La retinopatia diabetica è meno
comune nei pazienti con MIDD rispetto a quelli affetti dalle forme classiche di diabete.

In oltre l'80% dei casi, i pazienti sviluppano lesioni specifiche da distrofia maculare reticolare, che restano
asintomatiche nella maggior parte dei casi. Vengono spesso interessati gli organi più attivi dal punto di vista
metabolico (muscoli, miocardio, rene, e cervello) che possono esitare in mialgie, disturbi del tratto
gastrointestinale, nefropatia, cardiomiopatia e sintomi neuropsichiatrici. La MIDD è dovuta nella maggior
parte dei casi a una mutazione puntiforme del gene mitocondriale MT-TL1, che codifica per l'RNA di
trasferimento mitocondriale della leucina e, in rari casi, dei geni MT-TE e MT-TK, che codificano
rispettivamente per l'RNA di trasferimento mitocondriale dell'acido glutammico e della lisina.

La malattia è trasmessa per via materna. La diagnosi si basa sul quadro clinico e sulla storia del paziente. La
misurazione dei livelli di glucosio nel plasma a digiuno permette la diagnosi del diabete. L'esame
oftalmologico rivela la distrofia maculare specifica. La diagnosi delle forme classiche di diabete 1 e 2 viene
esclusa dalla presenza della sordità, da un indice di massa corporeo basso, dalla distrofia maculare specifica
e dall'evidenza della trasmissione materna. La presa in carico è sintomatica.

Per il trattamento del diabete vengono utilizzati i farmaci antidiabetici orali e/o la terapia insulinica. Gli
apparecchi acustici o gli impianti cocleari vengono raccomandati per la perdita dell'udito. La
somministrazione di supplementi del co-enzima Q10 è stata proposta per il trattamento del difetto
mitocondriale. La MIDD necessita di una presa in carico precoce, per evitare le complicazioni, in particolare
la malattia renale e la sindrome MELAS (complicazioni miocardiche, encefalomiopatia mitocondriale,
acidosi lattica e episodi 'stroke-like'. La prognosi della MIDD è migliore rispetto a quella della sindrome
MELAS (che interessa soprattutto i bambini e di solito ha una prognosi non buona) e delle altre malattie
mitocondriali associate al diabete.