Insulina e ormoni controregolatori

INSULINA
INSULINA
Insulina e peptide C depositati nelle vescicole vengono secreti in circolo per
esocitosi in quantità equimolari.
Ciò consente di utilizzare la concentrazione ematica del peptide C come
indice di secrezione dell’insulina endogena nei soggetti diabetici ai quali viene
somministrata insulina (esogena).

Nell’uomo la vita media dell’insulina circolante è di 7-15 min.

Il fegato contiene anche la glutatione-insulina trans-idrogenasi che inattiva

l’insulina riducendo i ponti disolfuro che tengono unite le catene A e B.
Una volta separate le due catene vengono demolite da proteasi lisosomiali,
denominate complessivamente “insulinasi”
Stimoli secretori

Glucosio: GLUT2 e glucochinasi come fegato

Aminoacidi: in particolare Arginina (stimolano

anche Glucagone)

Ormoni gastrointestinali:
Secretina, GIP-1 GPL-1
 Regolazione della secrezione di Insulina

MODY mutazioni glucochinasi

Derivati della
sulfonilurea
Kir6.3
SUR1

Diabete neonatale
 Concentrazione ematica glucosio 4-5 mM

Differenze :
-alta Km
-no inibizione da G6P

Regolazione epatica della glucochinasi

GKRP
 Il recettore dell’Insulina e la trasduzione del segnale

Modifica dei processi di permeabilità membrana: 

Aumento captazione glucosio (GLUT4)

Modifica dell’attività di alcuni enzimi :

attivazione della glicogeno sintasi
attivazione della piruvato deidrogenasi
attivazione della acetil-CoA carbossilasi
inibizione della fosforilasi e della lipasi adipolitica

Promozione della sintesi di alcune proteine: 

glucochinasi.
Gli effetti dell’Insulina sulla captazione del glucosio

GLUT4
Gli effetti dell’Insulina sulla captazione del glucosio

Akt
Gli effetti dell’Insulina sulla captazione del glucosio
 Overview of the steps involved in GLUT4 trafficking at the plasma membrane.

Stöckli J et al. J Cell Sci 2011;124:4147-4159

©2011 by The Company of Biologists Ltd

Gli effetti dell’Insulina sulla glicolisi e sintesi del glicogeno
 Regolazione della glicolisi

Fruttosio 1,6 bifosfato

Regolazione della glicolisi
Regolazione della gluconeogenesi
Regolazione della glicogenosintesi
Regolazione dell’espressione genica da parte dell’Insulina
Regolazione dell’espressione genica da parte dell’Insulina
 Più di 150 geni regolati trascrizionalmente dall’Insulina

Esochinasi
Glicolisi Fosfofruttochinasi-1 PFK-1
PFK-2/FBPasi-2
Piruvato chinasi

Pentoso fosfato (NADPH) Glucosio 6-fosfato deidrogenasi

6 fosfogluconato deidrogenasi

Piruvato deidrogenasi
Sintesi degli acidi grassi
Acetil-Coa carbossilasi
Enzima malico
ATP-citrato liasi

Gluconeogenesi PEP carbossichinasi

RIlascio di glucosio Glucosio- 6-fosfatasi

Enzimi glicolitici regolati trascrizionalmente dall’Insulina

PFK-2
/FBPasi-2
 Enzimi ciclo dei pentosi regolati trascrizionalmente dall’Insulina

Glucosio 6-
fosfato 6 fosfogluconato
deidrogenasi deidrogenasi
Enzimi sintesi acidi grassi regolati trascrizionalmente dall’Insulina
Internalizzazione e down-regolazione del recettore dell’insulina
 Effetti metabolici dell’Insulina

1. Effetti sul metabolismo dei carboidrati

FEGATO
- inibizione della gluconeogenesi
- inibisce la glicogeno fosforilasi

MUSCOLO-FEGATO

- aumenta la sintesi di glicogeno

MUSCOLO-ADIPOCITI

- aumenta l’assunzione di glucosio

tramite il numero di trasportatori
 Effetti sul metabolismo dei lipidi

1.Diminuzione della
degradazione dei triacilgliceroli

Fosfodiesterasi
2.Aumento della sintesi degli acidi grassi e trigliceridi

Chetoacidosi diabetica
CPT I è inibito da Malonil-CoA
 Il ciclo del triacilglicerolo

Costante anche a digiuno (circa 75%)

Ciclo futile
Gliceroneogenesi
Cronologia dell’azione dell’Insulina
Gli ormoni controregolatori

Glucagone
Adrenalina
Cortisolo
Ormone della crescita
 Glucagone
Struttura: polipeptide di 29 aa (PM 3485).
Viene sintetizzato nelle cellule a (o A) del pancreas in forma di pre-ormone e accumulato in vescicole di
secrezione.
Il precursore primario (proglucagone) è costituito da 160 aa che viene prima scisso in 2 frammenti, il più
piccolo dei quali (69 aa) è denominato glicentina.
La secrezione del glucagone (esocitosi) è stimolata da un basso livello di glucosio nel sangue (ipoglicemia).
Viene anche prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue con l’ingresso del bolo alimentare
(enteroglucagone), la sua funzione è quella di produrre un anticipato stato di iperglicemia e di stimolare la
secrezione dell’insulina.
Le cellule muscolari non
hanno il recettore per il
Glucagone

Effetto prevalente è sul

fegato
 Effetti sul metabolismo dei carboidrati
1.Aumento demolizione glicogeno epatico
Effetti sul metabolismo dei lipidi
 Chetogenesi

Sintesi corpi chetonici

mitocondriale
Utilizzo corpi chetonici

Reazioni citoplasmatiche

Tioforasi:
presenti in tutti i tessuti
eccetto nel fegato
Regolazione della chetogenesi

1. Dipende dal rilascio di acidi grassi degli epatociti.

livello di glucosio basso / glucagone alto = lipasi ormone sensibile attiva

2. Nel fegato due destini per gli acidi grassi:

- Ossidazione a acetil-CoA
- Formazione di trigliceridi (se presente glicerolo-3-fosfato)

3. L’acetil-CoA va al TCA se richiesta energetica epatica è alta, oppure

sintesi acidi grassi.
Gluconeogenesi usa ATP derivato dal TCA.

4. Glucagone fosforila ACC inibendola. Bloccando la sintesi degli acidi grassi

Alterazione della concentrazione ematica di glucosio

In condizioni normali glicemia 65-110 mg/dl

Sotto questa soglia = Ipoglicemia

Sopra i 160-180 mg/dl iperglicemia (anche glicosuria)

Conseguenza iperglicemia :
energia da acidi grassi
aumento VLDL
aumento chetogenesi

steatosi epatica
acidosi
 Diabete mellito

Glicemia a digiuno IFG > 126mg/dl

Test di tolleranza al glucosio OGTT

75g glucosio/300 ml acqua

120 minuti
IGT > 200 mg/dl

Emoglobina glicata
concentrazione media 3/6 settimane
>7%

Glicosuria non può essere usato per diagnosi

Diabete mellito
 Diabete tipo I

Distruzione autoimmune cellule beta

Completa assenza di insulina

Predisposizione genetica

Nei bambini cheto acidosi e iperglicemia a digiuno

Gluconeogenesi nel metabolismo epatico

Proteolisi del muscolo scheletrico
Iperglicemia
Lipolisi e beta-ossidazione
Ipertriacilglicerolemia
Chetogenesi
Chetoacidosi
Aumento sintesi VLDL
 Diabete tipo II

90% pazienti
Insulino resistenza:
1.mutazione aa insulina
2.mutazione inibisce il taglio proteolitico
3.ridotto numero di recettori
4.legame non corretto con recettore o signaling
Insufficiente quantità di insulina

La parziale risposta all’insulina previene il rilascio di acidi grassi

e quindi di corpi cheotonici

Metformina riduce la gluconeogenesi

Sulfonilurea stimola la secrezione di insulina

Incretine