Malattie Metaboliche

MALATTIE METABOLICHE
Sommario
Diabete......................................................................................................................................... 1
Terapia del diabete tipo 2 ................................................................................................ 12
Dislipidemie.............................................................................................................................. 18
Prof.Cattin
02.03.11
Diabete
Gruppo di disturbi metabolici comuni che condividono il fenotipo dell'iperglicemia.
E' definito anche come il livello di glicemia al quale si manifestano le complicanze specifiche della
malattia e non in base al livello di elevazione della glicemia rispoetto ai valori medi riscontrati nella
popolazione normale.
In base all'eziologia i fattori che contribuiscono all'iperglicemia possono comprendere: una ridotta
secrezione di insulina o una riduzione dell'utilizzo di glucosio, o un incremento della sua
produzione.
Non è una malattia unicamente genetica, ma dipende anche dall'ambiente.
Tale patologia, se non controllata, può causare:

1.Danno retinico, causando retinopatia diabetica: per fare diagnosi basterà osservare il fondo
dell'occhio tramite oftalmoscopio;
2.Danno renale: End Stage: è la principale causa di danno renale;
3.Porta ad amputazioni maggiori (al di sopra dell'avampiede);
4.Infarto e malattie cardiovascolari come lo scompenso.
Epidemiologia
Molto frequente, in Italia ci sono 3.5 milioni circa di diabetici.
E' una frequente comorbidità, che porta all'aumento di un 15% in più di probabilità di morte
rispetto al non diabetico.
Causa un aumento della degenza, nonchè un elevamento dei costi per la sanità pubblica.
La tendenza è in aumento.
Diagnosi
L'80% dei diabetici non è sintomatico, spesso la diagnosi viene fatta quando insorgono le
complicanze.
Criteri:
1.Glicemia a digiuno > o uguale a 126 mg/dl (ossia 7 millimoli/litro), con dosaggio su prelievo
eseguito al mattino, alle 8, dopo 8 ore di digiuno almeno;
2.Emoglobina glicata > o uguale a 6.5%;
3.In presenza di sintomi tipici, la diagnosi deve essere posta con il riscontro, anche in caso di:
a.Glicemia casuale maggiore o uguale a 200 mg/dl, indipendentemente dall'assunzione di cibo
-->in questo caso si avrà glicosuria, perchè la quota di glucosio filtrata dal glomerulo è talmente
alta che non viene più riassorbita-->compare glucosio nelle urine, cioè glicosuria.
In più il glucosio aumenta la quantità di urina emessa nelle 24 ore: si sarà di fronte a poliuria-->di
conseguenza il paziente sarà molto assetato, avrà polidipsia.
Sarà utile prevenire i fattori di rischio e sottoporre il paziente ad almeno 1 glicemia a digiuno dopo i
40 anni.
Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 1

La condizione di alterata glicemia a digiuno e l'OralGlucoseToleranceTest, ossia il carico di
glucosio per via orale, permettono di individuare delle categorie aggiuntive di alterata tolleranza ai
carboidrati:
1.Glicemia a digiuno: se maggiore o uguale a 100, si è già in uno stato di alterazione, c'è il cosidetto
ImpairFastingGlucose, il paziente è a rischio di diventare diabetico: in tali soggetti si può
intervenire, evitare l'andamento negativo della malattia, per es tramite attività fisica, 30 minuti al
giorno, è il primo metodo per evitare il diabete, e BMI (Kg/m 2) inferiore a 30, soglia dell'obesità,
meglio se <25 (sovrappeso).
2.OGTT:
a.Se superiore a 200 mg/dl: diabete;
b.Se compreso tra 140-200: ridotta tolleranza glucidica;
c.Sotto i 140: normale.
Il valore glicemico 126, non dipende dalla popolazione, è indipendente dalla distribuzione della
gaussiana che rappresenta la glicemia: questo non perchè la soglia sia determinata dalla statistica,
ma dalla biologia, cioè una cellula in vitro soffre e va in apoptosi se posta in una soluzione di 126
mg/dl di glucosio.
La frequenza della retinopatia si impenna con valori >126 mg/dl.
Diagnosi di laboratorio
Ricerca di anticorpi diagnostici:
a.Anticorpo anti decarbossilasi di acido glutammico (GADA), enzima citosolico della beta-cellula;
b.Anticorpi anti tirosinchinasi o tirosinfosfatasi, implicati nel metabolismo del glucosio.

Classificazione
Ne esistono diverse forme, ma consideriamo solo:
1.Tipo I: causato dalla distruzione beta cellulare su base autoimmune: morte per necrosi, a causa di
meccanismi autoimmunitari.
La variante LatentAutoimmuneDiabetes in Adult (LADA), ha decorso lento e compare in adulto;
2.Tipo II: causata da deficit parziale di secrezione di insulina, progredisce nel tempo, che si
instaura su una condizione di insulino resistenza su base multifattoriale.
In più:
3.Diabete gestazionale: compare in gravidanza e può predisporre al diabete di tipo II;
4.Diabete monogenico: causato da deficit genetici singoli che causano alterazione della secrezione o
dell'azione di insulina;
5.Diabete secondario: si verifica in caso di asportazione del pancreas per neoplasia, o per patologie
che alterano secrezione di insulina come pancreatite, o che alterano l'azione dell'insulina
(acromegalia o ipercortisolismo quindi morbo di Cushing) o dipende dall'uso cronico di farmaci
come cortisone.
1.Diabete di tipo I
Nelle isole di Langherans si individuano diverse cellule, con peculiare secrezione:
Alfa: glucagone;
Beta: insulina;
Gamma: somatostatina;
Delta: somatostatina;
La distruzione delle beta cellule è per cause autoimmuni, è inserita nelle patologie
autoimmunitarie, e si può accompagnare anche ad altre patologie autoimmuni come celiachia,
oppure tiroidite autoimmune, o vitiligine (autoanticorpi contro i melanociti).
Compare di solito nei giovani sotto i 30 anni.
Esistono 3 picchi della malattia:
1.5-6 anni;
2.11;
3.14-15;
Perchè? Per infezioni virali soprattutto, trigger della malattia.
Tale diabete porta a chetosi, denominata chetoacidosi diabetica: si manifesta con sintomi molto
evidenti come dolore addominale, vomito, glicosuria e chetosuria, alitosi con odore di frutta
marcia, dell'acetone, respiro di Kussmaul, per compensare l'acidosi, è una condizione di tachipnea.
Eziologia
Si manifesta anche dal punto di vista eziologico, per effetto del sistema immunitario.
Malattia non solo genetica, ma complessa:
1.Fattori genetici: basata su predisposizione familiare: il 50% dei diabetici ha alterazione del locus
di HLA, nel braccio corto del cromosoma 6.
Nell'altro 50% è legata ad altri loci, non ancora noti.
2.Fattori ambientali: agenti infettivi come citomegalovirus, coxachievirus, virus della parotite o
della rosolia.

Quando al fattore infettivo si somma quello genetico, incomincia la malattia, comparirà
autoimmunità contro le betacellule: la malattia comparirà quando verrà distrutte l'80% delle beta-
cellule.
Se un bambino va incontra a uno stress, può comparire sindrome da chetoacidosi, che porta alla
diagnosi di diabete.
Quando scompare lo stress, la glicemia si normalizza, ma non c'è guarigione totale, si consiglia di
mantenere l'impiego di insulina: si parla di luna di miele.
Fisiopatologia
Aumento glicemia-->glicosuria, poliuria e polidipsia-->alterazione del ciclo di Krebs-->formazione
di corpi chetonici-->consumo di bicarbonati-->acidosi-->polipnea, dolore addominale e nausea e
vomito.
Terapia
Immunosoppressori non servono, non si è riusciti a contrastare il meccanismo di danno.
La terapia è sostitutiva, insulinica.

09.03.11
Diabete tipo 2
• Diabete complesso, che interessa il 90% dei casi di diabete, la frequenza oscilla tra il 5 e
12%, e aumenta con l'aumentare dell'età: sopra i 65 anni, il 12% della popolazione è
diabetico.
• Ultimamente compare anche nei bambini, a causa dell'obesità.
• Non va mai incontro a chetoacidosi, ovviamente fino ad un certo punto.
• Non c'è un diabete di tipo 2 senza obesità, è un aspetto quasi obbligatorio.
• E' il vero diabete familiare, cioè c'è una predisposizione genetica, e sarà uno dei fattori di
rischio.
• Dal punto di vista terapeutico fondamentale sarà la dieta e la somministrazione di
ipoglicemizzanti orali.
• In casi di stress importante, possono richiedere in acuzia la somministrazione di insulina.
Eziologia
Fattori genetici: sono molto importanti, e regolano/causano: resistenza muscolare e adiposo
all'insulina+disfunzione betacellulare-->tutto ciò si esplica in modo evidente negli obesi.
E' possibile però l'opposto, cioè che, l'obeso non diventi, per sua fortuna, diabetico, in caso di
betacellule resistenti e assetto genetico favorevole.
Storia naturale
E' una patologia subdola perché non c'è sintomatologia: quando si fa diagnosi di diabete, cioè
quando si manifesta, si è già perso il 50% di funzione betacellulare: la caduta è comunque costante,

si ha nel tempo una insufficienza betacellulare; non c'è terapia che riesca a bloccare tale decadenza.
E' la glicemia alta la causa stessa dei danni del diabete, che si esplicano a livello di:
1.Retina;
2.Cuore;
3.Reni;
4.Tessuto nervoso periferico.
Studiando il grafico precedente, si osserva che: alla nascita: 100% di betacellule funzionanti: in
caso, per es di dieta incongrua, compare resistenza all'insulina: i livelli glicemici a digiuno e
postprandiale sono normali, perché le betacellule riescono a compensare la situazione.
Le alterazioni compaiono quando la curva rossa inizia a decadere, cioè non c'è più compenso--
>compaiono le alterazioni, prima quella postprandiale, e poi a digiuno.
La secrezione insulinica tende a scendere, e c'è diabete nonostante l'insulina secreta sia normale,
non si supera più l'insulinoresistenza.
Nel tempo l'insulina tende ad essere inferiore rispetto al normale, fino ad azzerarsi—>sarà sempre
necessaria, alla fine, l'insulina.
I soggetti a rischio saranno:

1.Familiari di malati;
2.Sovrappeso o obeso;
3.Affetti da ipertensione arteriosa;
4.Affetti da dislipidemie;
5.Diabete gestazionale-->rischio di sviluppare diabete 2 nel tempo.
Patogenesi
Se a un paziente normale si somministra un carico di glucosio, si ha uno spike acuto di glicemia, in

modo tale da non variare la glicemia per tanto tempo: l'organismo fa si che la glicemia abbia una
piccola variazione nella fase postprandiale.
Mentre nel diabetico si ha tale perdita acuta, non avviene lo spike insulinico: tutto ciò dipende dalla
massa betacellulare: maggiore è la massa, maggiore sarà lo spike.
Tutto ciò avviene perché le betacellule non sono perenni, si moltiplicano, e muoiono per apoptosi.
Nel diabete la massa cellulare è ridotta rispetto al normale-->no spike, questo perché l'apoptosi
cellulare prevale sulla sintesi di nuove cellule.
La massa aumenta da infanzia ad adolescenza, oppure ne soggetto obeso, ma solo se ha beta cellule

piuttosto resistenti, viceversa se non lo sono.
Per contro, nel diabetico, l'apoptosi aumenta nel diabete di tipo 2, nel soggetto normale invece si ha
un tasso costante di perdita.
Nel soggetto normale (curva azzurra)-->secrezione basale di insulina; dopo pasto-->spike di

insulina.
In più in esso, la glucagonemia decade quando ha azione l'insulina, che blocca glicolisi e attiva
glicogenosintesi.
Nel diabetico manca lo spike insulinico postprandiale, come accennato.

In più il fegato produce zucchero anche nel periodo postprandiale, anche grazie alla
gluconeogenesi, attivata dal glucagone che aumenta il livello di zucchero: questo avviene perché
quando viene prodotta l'insulina nel periodo postprandiale, blocca anche la secrezione di
glucagone, se non viene prodotta, l'attività del glucagone, iperglicemizzante, non viene inibita: si
spiega così anche l'iperlipemia postprandiale.
Patogenesi delle complicanze

Effetto incretinico
Se somministro 100 grammi di glucosio per via orale e 100 per via endovenosa, come sarà la curva
glicemica? Sono identiche, cambia solo la linea di produzione dell'insulina, varia cioè la curva
insulinica: per OS c'è aumento insulinico-->si parla di effetto incretinico, che è la differenza tra la
curva insulinica che sia ha se do glucosio per bocca o endovena.
Questo vuol dire che il glucosio assunto per bocca porta a produzione di particolari ormoni da parte
degli enterociti nel periodo postprandiale, impedendo alla glicemia di aumentare e permettendo lo
spike insulinico.
Sono: Glucose dependentInsulinotropicPeptide (GIP) e GucagonLikePeptide1.
Effetti di GLP1
1.Prodotto dagli entorociti L, situati nell'ileo distale-->tale molecola va nelle cellule beta, e stimola
la secrezione di insulina;
2.Promuove la proliferazione e sopravvivenza delle betacellule, con effetto antiapoptotico;
3.Promuove la secrezione di insulina;
4.Agisce a livello gastrico rallentando lo svuotamento gastrico;
5.Inibisce la secrezione di glucagone, in modo tale che non ci sia la produzione di glucosio da parte
del fegato;
6.Promuove la sazietà e riduce l'appetito.
Ha recettore su betacellula-->promuove lipolisi e produzione di ATP, ha effetto sui canali del

potassio-->depolarizzazione di cellula, Calcio entra e promuove la secrezione di insulina.
Effetti di GIP
1.Prodotto dalle cellule K nel duodeno, stimola il rilascio di insulina;
2.Effetto minimo di riduzione dello svuotamento gastrico;
3.Non riduce il senso di fame o lo svuotamento gastrico;
4.Potenzialmente entrambi hanno effetto antiapoptotico.
---
L'uso sperimentale di GLP1 come trattamento per il diabete ha dimostrato una reale efficacia nella
riduzione della glicemia e nella secrezione insulinica, MA non si usa in terapia perché in tali
pazienti si ha una disfunzione dell'effetto incretinico, causata da: diminuita sensibilità della cellula
a GLP1 e GIP.
Gli effetti del diabete vengono migliorati dal GLP1, portando a: aumento della produzione di
insulina, ad aumento della prima fase di secrezione insulinica, aumento della produzione del
glucagone, riduzione dello svuotamento gastrico e calo dell'introito alimentare.

Non si usa come terapia perché ha una rapidissima inattivazione dopo la secrezione, dopo 1-2
minuti. E' impossibile attuare la terapia in questo modo.
E' inattivato da peptidasi (dipeptilpeptidasi 4)che rapidamente degradano la molecola.
La strategia terapeutica futura potrebbe essere quella di usare inibitori di tali enzimi o creare un
GIP che non venga demolito facilmente.
20.03.11
Terapia
1.Tipo 1
E' un diabete insulinodipendente, e l'unica terapia è quella insulinica, che deve essere intrapresa il
prima possibile.
Non va mai sospesa, nemmeno durante la luna di miele, per 2 motivi:
1.Non dare false speranze al paziente diabetico;
2.L'insulina è l'unico metodo per ritardare l'aggressione autoimmune verso le betacellule, questo
anche durante la luna di miele, in tal modo si rende il diabete più tollerabile. Le dosi in tale fase
saranno piccole, ma aiutano a superare lo stress sulla betacellula.
Storia della terapia insulinica

1.Intorno al 1922 avviene sperimentalmente la somministrazione di insulina esogena: si trasformò
semplicemente la patologia da acuta a cronica, ma non venne risolta;
2.Nel 1930-1940 si produce insulina a durata maggiore: insulina iniettata sottocute ha brevissima
emivita plasmatica: insulina NeutralProtaminHaghedor;
3.1950-60: sequenziata insulina;
4.1970-1980: insulina umana con tecnologia DNA-->non è più l'insulina bovina/suina (con effetti
immunologici) ma identica a quella del paziente, umana;
5.1980-1990: scoperti e creati gli analoghi dell'insulina umana.
Struttura dell'insulina
E' costituita da unità aminoacidiche, e non può quindi essere somministrata per via orale, ma solo
parenterale.
Nella betacellula, all'interno dei granuli secretori, si trova come catena composta da 3 elementi, A,
di 21 aminoacidi, B, da 38, e il peptide C: quest'ultimo viene secreto in modo equimolecolare con
insulina, quindi può essere sfruttato per dosare i livelli di secrezione insulinica: questo avviene
anche quando si somministra insulina dall'esterno, e in più non ha funzione biologica una volta
liberato, di conseguenza il suo livello è stabile nel tempo.
Somministrazione ed assorbimento
Il punto migliore è il sottocute a livello addominale: la somministrazione prevede la formazione di
una plica cutanea con le dita, il posizionamento della penna a somministrazione meccanica in
senso perpendicolare, perforazione della cute, e conta di 5 secondi dal momento in cui viene
iniziata la somministrazione, ci si assicura così che è stata fornita l'intera dose.
Si sfrutta tale zona perché l'assorbimento è più costante, e non si rischia di iniettarla a livello
muscolare, che sarebbe simile a somministrarla in vena, con modifica della caratteristiche di
somministrazione. Ecco perché non si usa il braccio, in cui ci sarebbe questo rischio.
L'insulina deve essere tenuta a temperatura ambiente, in quanto nel frigorifero si formano dei
cristalli che tendono ad unirsi: vi andranno poste solo le scorte.
Va evitata l'esposizione al sole, che la degrada, o comunque ad alte temperature.
Una volta somministrata, si formano degli esameri sottocutanei, e con il tempo dimeri e monomeri.
Per controllare la glicemia postprandiale, si somministra l'insulina 45 minuti prima di mangiare, in
quanto questo è il suo tempo di assorbimento.

Esistono diversi tipi di insulina:
1.Insulina R, ad azione rapida, come humulin R, actarapid.

Deve essere appunto somministrata 45 minuti prima, non è molto flessibile, è lenta, il suo apice è
raggiunto in un tempo compreso tra 2 e 4 ore, ha una efficacia ridotta, non c'è un vero e proprio
spike: la via di somministrazione fa si che, nonostante si aumenti la dose, non c'è un picco.
L'effetto è troppo lungo, cioè il paziente diabetico che si somministra l'insulina alle 7, sarà
ipoglicemico qualche ora dopo, e dovrà mangiare 3-4 ore dopo per evitarla.
Tale insulina non permette di calcolare il rapporto tra i carboidrati assunti e la dose di insulina da
somministrarsi, cioè, di norma, 1 unità di insulina metabolizza 10 g di carboidrati, per 80 grammi
di pastasciutta da 80 gr ne servono 6 unità, perché viene assorbita per 60 gr circa.
Da ricordare l'effetto Somog, ossia iperglicemia al mattino: questo perché, il paziente si

somministra insulina alla sera, poi, quando va a dormire, ha un calo di glicemia, e il corpo risponde
producendo glucosio, con una iperglicemia da rimbalzo o appunto effetto Somogy.
Somministrata per via endovenosa, attualmente non si usa più, o comunque solo in ambito
ospedaliero;
2.Analoghi rapid:
a.Negli anni 80 le case farmaceutiche scoprirono che nella catena B, a livello di aminoacido 28 c'è
una prolina, e aa 29 una lisina: tale zona è fondamentale per il legame tra i monomeri che formano
gli esameri e i dimeri.
Si è creata l'insulina lyspro (humalog per es), che ha inserita tale sequenza, ha uno spike in
mezz'ora/1 ora, cala rapidamente, la durata e il rischio di ipoglicemia postprandiale è molto
ridotta;
b.Si è poi sostituito la prolina con una molecola di acido aspartico: insulina aspart (novarapid),
analoga a humalog per farmacocinetica: somministrabili al momento dei pasti, sono analoghi
rapidi, restano monomeri, non si formano esameri grazie alla sostituzione;
c.Insulina analoga alle altre, glulisina o aprida.
Tali analoghi rapidi sono quindi utili perché restano monomeri, l'assorbimento è immediato. Dal
punto di vista immunogeno sono analoghe a quella umana, e il sito immunogeno dell'analogo
rapido è diverso da quello di legame, non si formano autoanticorpi.
Si somministrano al momento del pasto, al massimo 5-10 minuti prima, o dopo il pasto, coprono il
picco postprandiale, hanno una durata di 3-4 ore ed evita l'ipoglicemia post prandiale o notturna.
E' di scelta per i piccoli boli di correzione, cioè se alla misurazione della glicemia, questa è troppo
alta, allora si agisce correggendola.
Si ricorda che fisiologicamente si hanno secrezioni acute di insulina quando si mangiano

carboidrati. Durante la notte o quando non si mangia, la glicemia è costante, questo perché c'è una
secrezione di insulina basale, cioè non si azzera mai: la strategia terapeutica sarebbe quella di
ricreare tale situazione. Come?
Tramite insulina ad azione intermedia, come protophane o humulin, che durano 10 ore, e non 24;
3.Neutral Protamine Hagedor: non mima il profilo insulinemico basale, ha un assorbimento

variabile, non prevedibile, e l'effetto è limitato a 12 ore, quindi sono necessarie 2 somministrazioni.
Può causare molti episodi di ipoglicemia, soprattutto notturna: si parla di effetto Aaba o dawn
phenomenon, cioè tra le 6 e le 9 del mattino alcuni ormoni come il cortisolo fanno aumentare la
glicemia: per controllarlo, si dovrebbe somministrare NPH alle 11 di sera, con il rischio di essere
border-line alla mattina.

4.Insuline a durata lunga: glargine, determir, hanno una curva piatta, la durata à 24 ore:
migliorano notevolmente le curve insulinemiche, sono ottimali.
Si ottengono per modifiche alla struttura dell'insulina, per es sostituendo l'acido aspartico 21 con
glicina, e aggiungendo 2 arginine in posizione 30.
Hb glicata e terapia
Con insulina R e aspart, l'emoglobina glicata non cala di molto, ma si deve considerare che il
numero delle ipoglicemia cala sia totalmente, sia nel periodo post assorbimento, rispettivamente
del 36% e del 60%.
E' un traguardo importante perché l'ipoglicemia attiva il sistema adrenergico che porta a pallore,
senso di vuoto gastrico, ansia, disagio, cortisolo e glucagone, e determinano una condizione di
instabilità del diabete stesso.
Terapia definitiva
1.Per ogni pasto si somministra insulina rapida;
2.Alla sera, sul tardi, insulina come glargine o detemir.
Il più grande vantaggio è la riduzione del rischio dell'ipoglicemia notturna, fino al 50%, in oltre la
somministrazione è unica.
Ovviamente dovrà essere opportunamente calcolata: si dovrà valutare il peso corporeo, e

moltiplicarlo per 0.5 se il paziente è obeso o è sotto terapia ipoglicemizzante, per 0.4 se è
normopeso.
Il 50% della terapia viene somministrata come insulina basale, il 50% distribuita tra i pasti.
Qualora il paziente vomitasse o si rifiutasse di mangiare, dopo aver somministrato una soluzione a
base di glucosio, si eseguono i controlli glicemici a 1 e 2 ore di distanza.
Obiettivo della terapia

Se i valori normali sono:
1.Glicemia preprandiale sotto 100;
2.Glicemia notturna sotto i 120;
3.Hb glicata meno del 6%.
La terapia dovrà mantenere una glicemia:

1.Nel preprandiale: tra 80 e 120;
2.Nella notte: tra 100 e 140;
3.Sotto i 180 nel postprandiale.
Fondamentale è limitare la variabilità glicemica, in questo modo il paziente vive come un non
diabetico.
Trattamento intensivo
Secondo lo schema terapeutico definito basal bolus, tramite controlli frequenti della glicemia
durante il giorno, prima dei pasti e del riposo notturno, per almeno 4 glicemie/die, nonché
insegnare al paziente come si calcolano i carboidrati e come risolvere gli attacchi di nausea e
vomito, intervallando piccole dosi di insulina a grandi quantità di liquidi zuccherati.

06.04.11
Terapia del diabete tipo 2
1.Stile di vita: potente effetto antidiabetogeno, riduce i casi di diabete, quindi permette anche una
prevenzione, questo perché c'è un forte nesso con l'obesità: non si deve portare il paziente a
diventare normopeso, sarebbe sufficiente ridurre di qualche chilo, questo perché ci sono effetti
notevoli anche dopo lievi cali.
Non si arriva a un calo ragionevole se non c'è attività fisica regolare, basta anche camminare a
passo rapido: 150 minuti alla settimana, 30 minuti al giorno, sarebbero un grande risultato.
Anche se il paziente ha dolore a camminare (claudicatio intermittens) tale strategia aiuta a

migliorare anche tale patologia, con aumento del tempo di marcia, creazione di circoli collaterali...;
Alimentazione: fibra solubile è fondamentale: 5 pasti di frutta e verdura, più colorata è meglio è;
2.Terapia medica:
si ricorda che nella patogenesi ci sono alcuni capisaldi, come:

1.Ridotta sensibilità insulinica muscolare e quindi il calo di uptake in tale zona;
2.Aumentata gliconeogenesi;
3.Secrezione insulinica insufficiente.
4.IMPORTANTE DOMANDA ESAME: aumento della lipolisi-->dando obesità trunculare: in
insulinoresistenza si ha attività lipolitica aumentata: il grasso presente nei visceri scarica i resti del
metabolismo a livello del circolo portale, quindi lipolisi fa si che aumentino i FFA in tale zona, non
nel circolo sistemico, e quindi portare al fegato FFA fa si che aumentino la gluconeogenesi e quindi
l'aumento della sintesi delle lipoproteine-->aumento dei grassi circolanti come colesterolo e TG.
I FFA riducono in modo importante la secrezione di insulina, diminuendo la sensibilità della beta
cellula al glucosio circolante.
Infine eccesso di FFA fa si che a livello muscolare vengano usati per le esigenze metaboliche del
muscolo, ma si usa meno glucosio, ecco perché insulinoresistenza.
L'azione dei farmaci sarà diretta al fine di:

1.Aumentare la secrezione insulinica, quindi con azione a livello pencreatico: sulfoniluree, glinidi
che costringono le cellule a produrre più insulina, sono sfortunatamente molto usati;
2.Ridurre esistenza a insulina a livello muscolare: PPAR-gamma e metfomina: fanno consumare

più glucosio al muscolo. Il pioglitazione ha maggior effetto muscolare che epatico;
3.Altri che ostacolano gliconeogenesi epatica agendo su riduzione resistenza epatica a insulina,
aumentandone influenza di insulina: farmaco straordinario, la metformina e PPAR-gamma
induttori: sono della famiglia dei glitazoni, in particolare il pioglitazone;
4.Inibire alfa glucosidasi: enzima secreto dagli enterociti con il compito di metabolizzare l'amido,
scindendo le molecole di alfa glucosio in unità di glucosio. Agisce nel postprandiale. Il farmaco si
chiama acarbosio;
5.Blocco del rilascio di NEFA: PPAR-gamma e metformina.
Alla diagnosi di DM si ha persone già il 50% del patrimonio cellulare: tutti i farmaci a lungo
termine non incidono sulla massa betacellulare: la secrezione insulinca diventa scarsa, e quindi
diventa necessaria la somministrazione di insulina.

Metformina
Il miglior farmaco per il trattamento del diabete, di prima scelta:
• Dosi sono alte, tra 1 e 2 grammi, e deve essere somministrato in 2 volte diverse.
• Agisce sulla patogenesi, sugli adipociti viscerali bloccando la lipolisi, a livello epatico
aumentando sensibilità a insulina e quindi riducendo gluconeogenesi, agendo a livello
muscolare a livello dei NEFA: è capace di ridurre i rischi cardiovascolari: nello studio
UKPDS si è osservato che tale farmaco sia capace di ridurre l'infarto del miocardio.
• La metformina ha capacità di fa calare la PCR, ridurre trigliceridi e aumentare HDL e
ridurre i TG.
• Tutti benefici, zero danni, tranne diarrea in 1 soggetto su 100, fastidiosa perchè senza mal di
pancia, ma si manifesta inizialmente, poi scompare. Per evitare ciò si incomincia con dosi
basse, si effettua cioè la titolazione, con aumento crescente della dose, non c'è fretta di
intervenire subito a dose massima.
• La controindicazione assoluta è in caso di insufficienza renale cronica, cioè in stadio IV, da
30 ml in su di clearance della creatinina non ci sono problemi.
• Comparandolo con un placebo, riduce dell'1% la Hb glicata, e con le sulfaniluree, ha la
stessa potenza, ma in più non fa aumentare il peso, cosa che invece fanno le sulfaniluree.
L'obiettivo terapeutico è la riduzione di Hb glicata al 7%.
• Se nel tempo si peggiora la malattia, aggiungerò un secondo farmaco, per es i pioglitazoni.
• Costo molto basso.
Pioglitazoni
• (Actos), compresse da 15 o 30 mg, è sufficiente un'unica somministrazione.
• Più costosi in rapporto costo/beneficio rispetto alla metformina.
• Effetti: aumento sensibilità a insulina livello muscolare ed epatico, fa aumentare sensibilità
del tessuto adiposo ad insulina bloccando così lipolisi ed aumentando lipogenesi, bloccando
di conseguenza il flusso di NEFA verso il fegato, migliorata sensibilità della betacellula
all'insulina, per meccanismi connessi al glucosio, cioè la sua secrezione è glucosiomediata.
• Non danno ipoglicemia, quindi non ci sono problemi per il paziente.
• Controindicazioni: ritenzione idricosalina: in particolare in pazienti con scompenso, e può
peggiorare tale quadro clinico;
• Gli adipociti producono citochine infiammatorie, riducendo la secrezione di adiponectina,
determinando insulinoresistenza, che causa iperglicemia, nonché disfunzione endoteliale
con calo di NO e aumento sostanze trombogeniche, quindi c'è una relazione stretta tra
adipociti viscerali e malattia cardiovascolari.
Sulfaniluree
• Da usare quando falliscono le associazioni precedenti: rientrano: glibenclamide (glibomet,
eugllucon, suguan, glicorest): ha un costo più basso per lo meno di pioglitazoni.
Gliclazide: non ha brevetto, o diaprezide con brevetto: non ha azione su cuore, preferibile
perché glibenclamide ha effetto anche sul cuore, portando a precondizionamento ischemico
cioè predepolarizza la cellula cardiaca.
Glimepiride: amaril
• Da usare UNA VOLTA al giorno, con dosi basse: farmaco che dura per 12 ore, quindi si ha
secrezione continua in questo periodo: è dannoso, perché può dare grave ipoglicemia,
specie lontano dai pasti.
• Altre controindicazioni: incremento ponderale, non riproduzione della secrezione
fisiologica, aumentano i rischi cardiovascolari, in particolare glibencamide.
Infine causa apoptosi delle betacellule, quindi si verifica precocemente il cosidetto
fallimento secondario delle sulfaniluree: infatti. usando metformina e glitazone, ci sarà
efficacia perché hanno minor influenza sulla massa betacellulare, viceversa le sulfaniluree.
Anche metformina e rosiglitazone portano a minore danno apoptotico.
• C'è un recettore specifico (SulfanilUreaReceptor) che blocca canali del potassio: quando
sono bloccati, al cellula si depolarizza e la sua depolarizzazione fa si che i canali del calcio si

aprono per depolarizzazione della cellula. Il Ca fa secernere acutamente insulina.
• Repaglinide: è simile alle sulfaniluree per meccanismo di azione, ma appartiene alla
famiglia delle glinidi: hanno emivita plasmatica più breve, durano 3 ore, e restano meno
legati al SUR, per meno tempo. Hanno elevata biodisponibilità. Usate solo prima dei pasti
perché controllano glicemia postprandiale. Se il paziente non mangia, non va dato. Nome
commerciale: novonorm, da 2,4 mg.
Acarbose
Usato per risolvere l'iperglicemia postprandiale, agisce a livello intestinale, bloccando alfa
glucosidasi, enzima secreto da enterocita per digerire amido, che in questo modo non viene
assorbito.
Non ci sono effetti collaterali importanti se non meteorismo e diarrea per aumento di attività
osmotica. Anche in questo caso si intraprende una terapia con titolazione. Va ovviamente
somministrato in caso di assunzione di alimenti contenenti amido.
Altri farmaci recenti

Attualmente, farmaci entrati in commercio l'anno scorso sono:
1.Inibitori della DPP-4: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin: per OS;
2.Exenatide: analogo a GLP1 non degradato da dipeptidasi: molto efficace: agonista del recettore
per GLP1, detti anche incretinomimetici;
3.Analoghi di GLP: resistenti a DPP-4: liraglutinde: sono polipeptidi, quindi si danno per via
parenterale.
Se si somministra inibitore di DPP4, GLP1 continua a funzionare, ma comunque a livelli fisiologici:

si ha aumento della secrezione insulinica e diminuzione di glucagone.
Se però di vuole far svuotare lo stomaco e avere effetti sul peso, si usano livelli farmacologici di
GLP1, sfruttando l'azione degli incretinomimetici: calo ponderale importante fino a 8 Kg e stabile
nel tempo: si usano nell'obeso.
In più riducono apoptosi delle betacellule, possono quindi quasi guarire il diabete: si usano dopo la
metformina e il pioglitazione, questo perché sono costosi, si preferiscono prima gli altri 2 approcci.
• Hb glicata: glitazioni la fanno calare di 1 punto e mezzo, sulfaniluree, repaglinide,

metformina ottima, quasi -2 punti.
• Associazione di farmaci: Metformina + sulfanilurea è una associazione inutile, si somma
una dose di sulfanilurea piena, mentre poca metformina, in più si danno farmaci con
emivita diversa, non è una cosa saggia. Se non si può fare altrimenti, conviene agire
somministrando indipendentemente i 2 farmaci.
• Betabloccanti: in particolare quelli non cardioselettivi: possono peggiorare insensibilità
periferica a insulina. Bisoprololo, cardioselettivo, non determina insulinoresistenza.
• ACE i e sartani non peggiorano il diabete, anzi, migliorano l'insulinoresistenza. Diuretici
tiazidici peggiorano sensibilità insulinica.

13.04.11
Contributi del glucosio all'Hb glicata
Glicemia non è un buon parametro di controllo del diabete: è molto variabile: c'è una scarsa
correlazione tra glicemia e complicanze croniche del diabete.
Il miglior parametro per controllare la malattia è Hb glicata, HbA 1c, cioè Hb legata a glucosio.
Se la glicemia a digiuno è influenzata da produzione epatica di glucosio e alla sensibilità epatica

all'insulina, quella post prandiale è influenzata da glicemia preprandiale, secrezione insulinica,
carico di glucosio nel pasto e sensibilità insulinica nei tessuti periferici.
La reazione di formazione è questa:

La reazione avviene tra glucosio circolante e gruppo aminico della globina: glucosio tramite gruppo
alcolico si lega al gruppo amminico, si forma una base di Shiff, che è reversibile, e poi si ha il
prodotto di Amadori, anch'esso reversibile.
Quando si arriva al prodotto intermedio, la reazione è irreversibile e si formano gli AGE, Advanced
Glicosilation End products, è un prodotto finale non più regredibile ai prodotti iniziali. Il suo
livello evidenza la quantità di glucosio presente in media in quel periodo.
La glicazione di Hb dipende dalla glicemia in quel periodo, ed è lo specchio dei 2 mesi precedenti il
controllo effettuato: si correla al meglio con le complicanze: tanto più elevata, tanto più alte sono le
complicanze.
7% è il limite che si deve tendere nel controllare i pazienti che si sta curando.
Complicanze acute del diabete
1.Chetoacidosi diabetica
Assoluta carenza di insulina, che determina aumentata produzione di glucagone, e aumentata
produzione di cortisolo come risposta acuta a iperglicemia grave, catecolamine--> alterazione ciclo
di Krebs che porta a produzione dei corpi chetonici.
All'elevato livello glicemico consegue disidratazione: glicemia ha effetto osmotico sulle cellule →
diuresi importante con poliuria.
La chetoacidosi compare:
1.Diabete all'esordio di tipo 1 può esordire con chetoacidosi;

2.Omissione di insulina più o meno volontariamente;
3.Tipo 2 di solito non fa chetoacidosi, ma con stress da infezioni o trauma o malattia grave, ci può
essere una momentanea carenza di insulina.
I dati ematochimici di chetoacidosi sono:

1.Caduta di pH: fino a 6.8 se grave: questo per caduta di bicarbonati per tamponare le sostanze che
vengono prodotte;
2.Respiro di Kussmaul: compenso respiratorio all'acidosi: caduta di pCO2: escursioni respiratorie
prolungate e profonde. E' diagnostico per acidosi metaboliche;
3.Iperglicemia: anche se non ha valori altissimi;
4.Iperkaliemia: tutte le acidosi si accompagnano a iperkaliemia perchè c'è scambio a livello
cellulare di K+ con H+: H+ entra in cellula, in modo tale da ridurre acidità, ma in cambio c'è K+
che esce. E' fondamentale: in caso di iperpotassiemia non spiegata da farmaci o altro, devo pensare
a una acidosi, il nesso è molto stretto.

Diagnosi
1.EsameObiettivo e sintomi:
a.Polipnea o respiro di Kussmaul;
b.Disidratazione;
c.Dolore addominale, tanto che spesso è scambiata per addome acuto: di solito è dato dai
chilomicroni che rallentano il flusso a livello splancnico, fino alla pancreatite acuta, causa del
dolore;
d.Nausea e vomito;
2.Laboratorio:
a.Stick urinario: positivo per glicosuria e chetonuria;
b.EGA: bassa bicarbonatemia, basso sodio: può confondere perché la disidratazione darebbe
ipernatriemia: qui c'è iponatriemia per richiamo di H2O dalla cellula al territorio extracellulare, e
quindi è meno concentrato;
c.Aumento creatininemia per insufficienza renale prerenale;
d.Frequente grave dislipidemia, con aumento trigliceridi e chilomicroni → opalescenza del siero.
2.Ipoglicemia.
Terapia
1.Idratante, per evitare lo shock ipovolemico: tramite plasma expanders o soluzione fisiologica: i
segni di shock: polso piccolo e frequente, pressione bassa, anche a paziente disteso, talvolta è
normale: per essere certi si deve misurare la pressione in clinostatismo ma anche ortostatismo;
Il 1 litro va dato in 1 ora, si somministra a cascata, poi si dimezza la velocità, fino a quando glicemia
non va sotto i 250 mg, e a questo punto si usa destrosio, perché si deve far scendere glicemia
gradualmente, altrimenti si toglie dal compartimento extracellulare importanti sostanze osmotiche,
e quindi si romperebbe l'equilibrio, causando edema cerebrale e polmonare, rischiando di portare il
paziente ad exitus; destrosio al 10% + SF in modo tale che ci sia 5% destrosio e 500 SF;
Se non è in shock, direttamente fisiologica.
2.Insulina: ad azione pronta, non cambia la via di somministrazione, va bene in ogni caso: per es si
può dare un bolo rapido di 0.1 U x Kg X Hr: in questo modo controllo meglio il calo glicemico, ma
come detto non ci sono differenze;
3.Quando si infonde con liquidi e inizio la terapia insulinica, risolvo la chetoacidosi → risolvo
acidosi, e quindi il potassio rischia di essere in calo perché perso con urine.
Si deve evitare ipopotassiemia, il rischio è morte per aritmia, tachicardia ventricolare, fibrillazione
ventricolare...L'aritmia tipica è la torsione di punta, cioè QRS largo, e se si unisce le punte R si ha
una sinusoide attorno all'isoelettrica, sembra che il tracciato abbia una linea torta.
Se va sotto i 3.3 mEq/l, prima di insulina si somministra K+ 40 mEq/l, finchè non sale.
La soluzione migliore è dare una soluzione di KCl + KPO4, per ripristinare a valori fisiologici di 4-5
mEq/L;
4.Bicarbonati: non si usano mai, se non quando si va sotto 7 pH. Non si usano perché basta
l'insulina per ripristinare i bicarbonati al valore normale. Anzi, si hanno 2 effetti negativi: si blocca
acidosi, ma non va bene perché: nel diabete scompensato si ha caduta di glicerofosfato, serve per
mantenere GR integro: in questo caso acidosi favorisce cessione di O2 da Hb al tessuto periferico:
se si danno i bicarbonati blocco tale adattamento, e si crea ipossiemia periferica → come
conseguenza si ha edema cerebrale e polmonare. Il valore normale dei bicarbonati è 24 mMol.
HCO3 mMol = (15- HCO3 attuale x (peso/2) )/2
Si devono usare con parsimonia quindi.

2.Iperglicemia iperosmolare non chetotica
Alta glicemia, grande osmolarità ma senza chetogenesi.
Solo nel tipo II, si va fino a valori di 800 mg di glicemia.
Si può verificare in un paziente diabetico II nutrito per via parenterale, via in cui si usa molto
glucosio, oppure dopo stress importante.
Sintomi
1.Peggioramento stato coscienza, fino al coma;
2.Temperatura elevata, è ipertermico senza infezioni, compare una SIRS che come noto non è
legata solo a infezioni;
3.Tachipnea, non respiro di Kussmaul;
4.PA crolla, fino allo shock ipovolemico;
5.Chetoni normali, non chetonuria o a livello ematico → stick urinario è fondamentale per
distinguere i casi;
6.Importante iponatremia, grave iperosmolarità, calcolabile con osmometro, che lavora in base al
punto di congelamento, che aumenta se aumentano i sali: devo sapere sodio, K Cl, bicarbonati
azotemia, osmolarità calcolata (2 x Na + glicemia/18, si moltiplica x 2 perché ci si riferisce a
sodio+cloro, perché sono insieme), gap anionico (NA – bicarbonati+Cl).
Complicanze della terapia

La terapia è la stessa che per chetoacidosi.
Le complicanze sono:
1.Edema cerebrale;
2.AcuteRespiratoryDistressSyndrome;
3.Ipoglicemia se uso troppa insulina;
4.Ipokaliemia se non correggo K+;
5.Acidosi ipercloremica: per apporto eccessivo di cloruri, fino a 130 per es, si ha caricato troppo
NaCl: sospendere SF, e dare destrosio.
Fattori precipitanti
Pancreatite, ustioni, farmaci ,infezioni gravi, ipotermia, emodialisi, abusi alimentari recenti.
3.Ipoglicemia
Il limite di ipoglicemia è biologico: sotto 70 mg organismo mette in moto i meccanismi per
contrastarla: scarica di adrenalina e glucagone.
Diagnosi e terapia
1.Sospettarla in ogni paziente con alterazione dello stato di coscienza;
2.I sintomi adrenergici possono mancare nei diabetici di lunga durata o in miglior controllo
metabolico. Si parla di ipoglicemia inavvertita: glicemia cale ma no sintomi adrenergici, e
comparsa quelli neuroglicopenici fino alla sincope ipoglicemica. Questo quando si tiene troppo
bassa glicemia per es, oppure paziente malcontrollato, si abbassa la soglia di avvertimento
dell'ipoglicemia. E' reversibile, basta migliorare il controllo glicemico: il calo glicemico attiva il
simpatico: erezioni peli, pallore, tremore, vuoto epigastrico, astenia profonda per calo glicemico,
confusione;
3.Pronta disponibilità di zucchero o glucosio: “regola del 15”: 15 grammi di zucchero pari a 4
zollette, 3 bustine di zucchero, ½ succo di frutta da 100 ml, ricontrollare dopo 15 minuti fino a
quando la glicemia non è >70 mg/dl. In ospedale 5 fiale da 3 ml di glucosio ipertonico;
4.Fornire glucagone: 1 fiala da 1 mg di glucagen da DNA ricombinante, si inietta a caso;
5.Individuare la causa.
Quindi
• L'ultima complicanze del diabete è acidosi lattica, tipica della terapia con metformina. Nelle
urine non ci sarà glucosio o chetoni.
• PH è basso solo in chetoacidosi diabetica e lattica.

• Sodio è basso in chetoacidosi diabetica e iperosmolare non chetonica.
• Potassio alto in tutte le acidosi.
• Osmolarità plasmatica è molto alta in iperglicemia iperosmolare e chetoacidosi diabetica.
• BUN cioè azoto ureico è elevato in chetoacidosi e iperosmolare.
20.04.11
Dislipidemie
I grassi
1.Trigliceridi: si trovano in acidi grassi esterificati con glicerolo: grasso animale, olio anche se
contiene prevalentemente acidi grassi, burro;
2.Colesterolo: si trova in uovo, burro, carne rossa, fegato, trippe e frattaglie: colesterolo è presente
in forma libera ed esterificata con acidi grassi: negli alimenti è in forma esterificata, la forma libera
è molto reattiva;
3.Acidi grassi: saturi e insaturi, divisi a loro volta in monoinsaturi (acido oleico od omega 9), e poli-
insaturi.
Il termine omega indica la posizione del doppio legame rispetto a CH3: il primo doppio legame in
omega 6 è sul sesto CH3 (acido linoleico), oppure omega 3 vuol dire che il primo doppio legame è
sul 3 carbonio: acido linolenico.
I pesci di mare freddo sono abbondati di tali omega3 a livello delle membrane, perché servono per
sopportare temperature più basse senza problemi;
4.Le vitamine liposolubili: vitamina K, D, E, A: assenza di A porta a emeralopia, assenza di D altera
il metabolismo del Ca, vitamina K è implicata nella coagulazione: si trovano nella parte grassa degli
alimenti: vitamina D nel fegato per es;
Il tragitto
1.Trigliceridi: servono per ritardare lo svuotamento gastrico, passano nel duodeno, percorrono
l'ileo e vengono digeriti in acidi grassi, monogliceridi, digliceridi e glicerolo: sono digeriti da lipasi
pancreatica: tutte le malattie del pancreas portano a mancato assorbimento dei grassi → steatorrea;
2.Colesterolo: da estere deve essere trasformato in non esterificato e acido grasso, grazie alle
esterasi degli enterociti.
Non viene assorbito per diffusione ma tramite carrier specifico: NPC1 (difettosa in rara malattia
genetica Nyman Pitt: controllare, non trovata su internet);
Trigliceridi servono per al conservazione e produzione dell'energia, mentre il colesterolo per

formare le membrane cellulari, sintesi di steroidi e acidi biliari: fegato elimina grandi quantità di
colesterolo in questo modo (500 mg- 1 g di colesterolo).
C'è un circolo enteroepatico di riassorbimento del colesterolo, per mantenere comunque una
omeostasi.
3.Acidi grassi: assorbiti come tali;
4.Vitamine:
a.Vitamina D: nei vegetali rossi/arancioni, mai presente in forma attiva, quindi presente in forma
esterificata: digerita da esterasi di enterociti, specifiche per ogni vitamina: nelle malattie
dell'intestino tenue o comunque in quelle infiammatorie croniche ci saranno malassorbimenti per
alterazione alle esterasi → si avrà una ipolipidemia;
I sali biliari servono per emulsionare i grassi e aiutare l'assorbimento: in assenza di bile non ci sarà
assorbimento di grassi → feci untuose, oleose, acoliche.
Le molecole assorbite passano nell'enterocita, quindi se tali cellule sono alterate si ha calo
dell'assorbimento.
A livello degli enterociti i grassi digeriti sono sommati nelle proteine definite chilomicroni: sono
fatte da lipidi non idrosolubili come trigliceridi e colesterolo estere all'interno, all'esterno, nel

mantello, ci sono colesterolo e fosfolipidi.
I chilomicroni sono molto grandi, 50 nanometri, mentre le VLDL fino a 400 amstrong, le LDL tra
20 e 80, mentre le HDL molto più piccole.
Le apolipoproteine, le proteine delle lipoproteine, hanno 3 funzioni:

1.Strutturale: LDL ha una sola apolipoproteina, APO-B100, che è essenziale per formare la
struttura delle LDL;
2.Ligando recettoriale: riconosce sulla superficie cellulare un suo recettore, per attacco casuale, la
cellula poi viene internalizzata;
3.Azione catalizzatrice: LCAT prende colesterolo non estere e lo trasforma in colesterolo estere
tramite un donatore di acili come la lecitina. La reazione è catalizzata da APO-A1, senza cui LCAT
non è attivo e non esercita tale reazione.
Assorbimento e metabolismo dei chilomicroni

Nell'enterocita avviene come detto la risintesi di trigliceridi da acidi grassi e da glicerolo, nonché
formazione di colesterolo estere, e dagli aminoacidi si formano le proteine: APO-A1 è sintetizzata a
livello degli enterociti, APO-B48 è importante perché è strutturale, creata da enterocita e basta, il
chilomicrone ha questo marker preciso.
Il chilomicrone a questo punto si porta nei vasi linfatici: non possono andare nel ciroclo portale, gli
epatociti sono grandi come i chilomicroni, non passano gli spazi di Disse epatici.
Si porta nel dotto toracico, quindi vena cava inferiore e circolo sistemico, in cui incontra la lipasi
lipoproteica, che idrolizza i trigliceridi trasformandoli in acidi grassi, usati dalle cellule. Il
chilomicrone si sgonfia.
La lipasi lipoproteica ha un catalizzatore, APO C2, presente sul chilomicrone: questo fino a quando
non emerge APO C3 che inibisce la reazione, quindi il rapporto C2-C3 stabilisce le dimensioni del
chilomicrone, e ne permette la captazione tramite APO-E, e inglobato dalla cellula.
I grassi quindi terminano a livello epatico: i grassi esogeni diventano identici a quelli endogeni.
Malattie genetiche connesse

1.Assenza di gene per lipasi lipoproteica: chilomicrone non viene digerito e idrolizzato, si ha una
iperchilomicronemia familiare, colpisce l'infante, con trigliceridi fino a 12.000, il siero è
praticamente latte, molto rara, recessiva;
2.Alterazione gene APO-C2: stessa cosa perché non si ha attivazione di lipasi lipoproteica;
3.Alterazione di APO-E per problematiche genetiche, i pazienti accumulano in circolo remnant di
chilomicroni, si ha gravissima aterosclerosi: iperlipidemia remnant: meno rara, 1 su 5000.
• Una malattia è definita rara od orfana se ci sono meno di 1 soggetto su 2000 casi.
DOMANDA ESAME: quando si hanno chilomicroni in circolo? In caso di deficit attività lipasi o
loro presenza → conseguenza? Dosaggio elevato dei trigliceridi nel sangue.
Sintesi epatica delle lipoproteine

L'epatocita riporta in circolo sostanze ricche di energia, come i trigliceridi, il colesterolo e le
vitamine esterificate, inserendo tutto ciò nelle VeryLowDensityLipoprotein, in particolare nel
cuore della molecola, perché sono lipidi non idrosolubili.
Esternamente contiene lipidi polari, e apoproteine, come APO B100, fatta solo dall'epatocita
(mentre APO B48 da enterocita), APO-C1,2,3, ed APO-E.
Trigliceride secreto nel polo vascolare dell'epatocita, prospiciente ad un vaso che fa capo alle vene
sopraepatiche → cuore destro.
Le VLDL vanno in circolo, a livello dei capillari muscolari, del tessuto adiposo in cui trova la lipasi
lipoproteica, che idrolizza i trigliceridi, e viene trasformata in IntermediateDensityLipoprotein,
viene ricaptata da recettore per APO-E che capta remnant di chilomicroni, nel 50% trova un altro
enzima, la lipasi epatica, che trasforma IDL in LDL.

VLDL ed LDL sono molto diverse, LDL per es ha solo APO-B100, la proteina strutturale.
LDL finisce nelle varie cellule come corticale surrenale per sintesi ormoni, fegato dove porta
colesterolo per i sali biliari, cellule periferiche per formare membrane cellulari.
Essa viene captata ed endocitata con meccanismo recettore specifico per APO-B100.
Se la via di metabolismo esogena dei grassi alimentari è quella in cui enterocita produce
chilomicrone, fino al remnant, la via endogena inizia con formazione di VLDL, IDL, 50%
modificata da HTGL o lipasi epatica e trasformata in LDL, fino alle cellule periferiche elencate
precedentemente. IDL è molto importante, soprattutto nelle patologie.
Aterosclerosi si sviluppa quando si ha legame LDL con APO-B100: difetto genetico o ambientale
di recettore si ha aumento delle LDL circolanti → si ossidano e vengono captate da 1 unica cellula, il
monocita-macrofago con scavenger per LDL ossidate diventano foamy cells o cellule schiumose e si
forma la placca aterosclerotica.
Quindi aterosclerosi si forma da perossidazione di tali molecole: anche tumori si sviluppano da
fenomeni perossidativi.
• Alcune ghiandole, come le surrenali e gli organi riproduttivi sono ricche di recettore per
APO-B100.
11.05.11
Traffico cellulare del colesterolo
LDL trasportano il colesterolo → trovano il recettore per B-100, LDL entra nella cellula tramite
endocitosi di recettore ed LDL. Il recettore viene riciclato dalla superficie, LDL viene inglobata nel
lisosoma che la ingerisce, ottenendo colesterolo non esterificato, aminoacidi: il colesterolo aumenta
il pool del colesterolo libero, che condziona 3 processi:
1.Blocco di sintesi endogena bloccando HMG CoA reduttasi;
2.Inibizione di RNA messaggero dei recettori per LDL;
3.Attivazione di ACAT, cioè acil colesterol acil transferasi, un enzima che forma estere di
colesterolo, che è il deposito cellulare.
Le statine, farmaci importanti, bloccano HMG CoA: quindi la cellula deve aumentare il numero di
recettori, aumentando il catabolismo recettore mediato di LDL, i livelli circolanti di colesterolo si
abbassano.
Il recettore “pesca” LDL, con al parte liganda, che lega APO-B100: è costituito da una parte
cellulare legata all'epatocita, poi c'è una parte transmembranosa e una che è libera in endolinfa che
circonda le cellule.
Una alterazione genetica anche puntiforme determina una llterazione del meccanismo di legame ed
endocitosi: ipercolesterolmia familiare che può essere omozigote od eterozigote. E' meno grave se
puntiforme.
Nel 1996 viene scoperto il recettore per APO-A, ABCA1, ATP Binding Cassette per A1: A1 è presente
sulle HDL, APO-A1 e APO-A2: il rapporto delle proteine determina l'affinità maggiore o minore per
ABCA1.
Il recettore è contenuto in qualsiasi cellula ma in particolare le cellule che interessano di più sono
quelle macrofagiche: il colesterolo accumulato dai macrofagi viene delipidizzato.
APO-A1 circola o sulle HDL o libera nel sangue circolante: si attacca ABC-A1, che trasferisce 1
molecola di colesterolo dal citoplasma della cellula su A1 insieme ai fosfolipidi a formare una
struttura costituita da colesterolo, apoA1 e fosfolipidi: è un HDL nascente, a forma biconcava,
perché mancano i lipidi non polari, ossia estere di colesterolo e trigliceridi.
Come maturano? Grazie ad un enzima, LCAT (lecitina colesterol acil transferasi), molto

importante, attivato da A1: tutta l'esterificazione avviene tramite esso: trasferisce colesterolo da
lecitina a colesterolo libero, in modo tale da formare colesterolo esterificato. Lecitina diventa
isolecitina: la particella così diventa sferica.
HDL mature portano quindi l'estere di colesterolo al fegato tramite 2 meccansimi, di cui uno
aspecifico, tramite recettore scavenger SRB1, in cui HDL si attacca e riversa il contenuto, il
colesterolo, in questo modo le HDL svuotate possono essere riciclate, tornano ad essere biconcave;
Malattie genetiche connesse

1.Nella malattia di Tangier: manca recettore per ABC A1: non esistono HDL, perché manca il
recettore che induce la sintesi. A1 è assente perché se non viene usata, è eliminata da fegato e rene.
Si accumula quindi nei tessuti periferici colesterolo esterificato → morte precoce per infarto
miocardico. Le tonsille saranno ricche di colesterolo, questo perché sono un organo reticolo
endoteliale, con abbondanti macrofagi: così anche per gli altri organi di questo tipo, sarà quindi
rilevabile epatosplenomegalia;
2.LCAT deficency: si rileveranno in circolo molti HDL nascenti, si osservano al microscopio

elettronico dei “dischi da hockey” impilati tra loro. Le HDL non sono alte perché se si accumulano
vengono eliminate. Tali pazienti non muoiono fortunatamente di infarto, non formano tanta
aterosclerosi perché la cellula si libera comunque di un po' di colesterolo. I pazienti muoiono per
insufficienza renale;
3.Malattia da difetto di CETP: nelle VLDL c'è estere di colesterolo, che deriva da HDL, esse cedono
estere tramite CETP, cioè ColesterolEsterTransferProtein, ossia una proteina che trasferisce estere
di colesterolo da HDL alle VLDL: le HDL in questo caso ci sono, e sono tante, si è in iper-alfa
iperproteinemia familiare (HDL all'elettroforesi migrano in posizione alfa).
Il colesterolo sarà tanto elevato, mentre aterosclerosi non è tanto presente, o comunque dipende da
quanto CEPT è bloccata: se manca in assoluto, si ha “ingorgo” di HDL: ci sarà più aterosclerosi,
mentre le forme eterozigoti fanno meno aterosclerosi.

Nelle famiglie in cui c'è poco HDL, è stato elaborato un farmaco che blocca CETP, un anticorpo
monoclonale, il torcetrapib (di cui sono stati sospesi i trial): si ha un notevole aumento delle HDL,
perché non cedono più l'estere, e restano più a lungo nel circolo. MA tali pazienti fanno più
aterosclerosi, comunque: se non c'è CETP, o se è bloccato, si ha accumulo di HDL: il farmaco
blocca CEPT, ma del 20%.
• HDL è maggiore nella donna, fino al postmenopausa, poi il livello è lo stesso: ecco perché
forma meno depositi aterosclerotici.
• Chilomicroni sono abbondanti nel postprandiale, mentre le VLDL a digiuno. Se si trovano
alti trigliceridi a digiuno, significa che ci saranno in circolo VLDL.
I valori normali dei lipidi sono:

1.200 mg di trigliceridi è la soglia massima a digiuno cioè da almeno 10- 12 ore, a 250 aumenta il
rischio di infarto;
2.Colesterolo LDL: < 130 mg/dl;
3.Colesterolo totale: < 200 mg/dl;
4.Colesterolo HDL: raccomandato > 60 mg/dl.
Dislipidemia
1.Ipercolesterolemia: molte LDL;
2.Ipertrigliceridemia: molte VLDL;
3.Iperlipidemia mista: molte LDL e VLDL.
Tipizzazione: si effettua a paziente a digiuno da almeno 12 ore, ripetere l'esame almeno 2 volte,
dopo 1 settimana.
Si effettua dosaggio di colesterolemia totale, colesterolo HDL e trigliceridemia, si chiede cioè
l'assetto lipidico.
La misurazione si effettua usando eparina, che fa precipitare tutto cioè che ha APO-B, quindi LDL,
VLDL, IDL, in tal modo ricavo facilmente quello che ha APO-A, le HDL quindi, che restano nel
sovranatante.
Le LDL si ricavano calcolandole tramite formula di Friedwald: formula molto vicina alla realtà:
LDLc = colesterolo totale – (HDLc + TG/5).
(TG/5: per calcolare le VLDL, ricavato dal rapporto che intercorre tra VLDL e TG, sono in rapporto
1:5).
Per es: 300 colesterolo totale, 50 HDL, 100 di TG, quindi : 250 – 20: 230.

25.05.11
Tipizzazione della dislipidemia
Classificazione fenotipica, secondo OMS: in base alla formula di Friedwald:
In base alla classificazione:

1. I: aumento solo dei chilomicroni, il siero è limpido sotto, sopra invece c'è uno strato cremoso;
2. IIa: aumento isolato di LDL, il siero è limpido, le LDL non intorbidano il siero, questo perché
sono particelle piccole;
3. IIb: aumento di LDL e VLDL.
4. IV: aumento isolato di VLDL: ipertrigliceridemia a digiuno: siero variamente torpido, perché
VLDL sono particelle grandi;
5. V: aumento VLDL, chilomicroni a digiuno: siero: strato sopra di chilomicroni, e il resto del siero
è torbido.
Alcune dislipidemie sono secondarie ad altre malattie: il primo passo è quindi capire se è una
forma primitiva o secondaria, ci sono alcune condizione che aumentano i lipidi nel sangue, per es
più importanti:

Ipercolesterolemia:
1.Ipotiroidismo: in questo caso c'è un difetto di recettore di LDL, ipercolesterolemia è connaturata
alla malattia: fondamentale è fare il dosaggio del TSH: ipotiroidismo avrà sicuramente
ipercolesterolemia;
2.Colestasi: se intraepatica: colesterolo viene detossificato per la via biliare: se ' chiusa: valori molto
alti di colesterolo;
3.Ipertrigliceridemia:
a.Diabete: si accompagna alla dislipidemia: si parla di dislipidemia aterogena: diabete non

aumenta LDL, ma VLDL, e abbassa le HDL e modifica la struttura delle LDL, che diventano
SmallDenseLipoprotein, fortemente aterogene.
Tali SDL penetrano facilmente nel subendotelio, hanno tanta APO-B: il paziente diabetico ha una
maggior glicazione di tale molecola: in questo modo sente molto meno il recettore, sono proteine
che restano in circolo più a lungo, sono più facilmente ossidabili.
Quindi il profilo lipidico aterogeno è caratterizzato da: basse HDL, ed LDL piccole e dense,
aumento dei TG → rischio cardiovascolare aumentato.
Tale condizione si trova in: diabete tipo 2, iperlipidemia combinata, sindrome ovaio policistico;
b.Obesità: connessa a insulinoresistenza, quindi ove c'è insulinoresistenza ci sarà dislipidemia

aterogena;
4.Iperlipidemia combinata:
a.Sindrome nefrosica: proteinuria > di 3.5 grammi/die, comparsa di edemi, calo delle proteine
plasmatiche (ipodisprotidemia), alterazione lipidica;
b.Morbo di Cushing, mieloma...
Se si esclude la forma secondaria, resta la forma primitiva: anamnesi è fondamentale:

1.Si chiede se ci sono casi in famiglia di infarto precoce (prima dei 65 anni per donna, 60 per
uomo), o ictus: se si, probabile sia genetica;
2.Poi si deve chiedere se ci sono casi di colesterolo alto in famiglia;
3.Test a padre, madre figli e fratelli si fa assetto lipidico per vedere trasmissione verticale: se
normale, non è una forma genetica, e viceversa.
Se si ha alterazione lipidica particolare, cioè fenotipi diversi: si ha dislipidemia familiare

combinata.
Ipercolesterolemia familiare
2 malattie genetiche importanti, cardiologiche: non sono fattori di rischio di infarto, ma
eziopatogenetici, sono la base della patologia:
1.Ipercolesterolemia familiare: FH1: dovuta a difetto di gene che codifica per recettore per APO
B100: eterozigote se solo 1 gene, omozigote se entrambi gli alleli sono modificati;trasmissione di un
unico fenotipo, 2a.
Diagnosi
a.Alla diagnosi di laboratorio: si rileva un aumento di LDL cospicuo, sopra 190 mg/dl, il limite è
130.
Trasmissione verticale, distribuzione bimodale, cioè chi non è colpito ha un assetto lipidico
normale: FH probabile;
b.All'EsameObiettivo: uno tra i seguenti: sviluppo a livello tendineo xantomi: tendine di Achille che
va palpato, tendini estensori delle mani (NON vanno scambiati con artrosi), gomito, e a livello
oculare si osserva l'arco corneale, detto anche xantelasma (che però si può avere anche senza
ipercolesterolemia). Tali segni sono accumulo di foamy cells.
Xantomatosi aumenta a partire da 40 anni d'età.

Forma eterozigote non rara, quella omozigote invece fortunatamente lo è, 1 su 1 milione: in questo
ultimo caso, nei bambini si ha una precoce formazione di tali accumuli: e l'infarto è molto
frequente, ed è la prima causa di morte entro 20 anni: per evitare ciò è necessaria la LDL aferesi,
un “lavaggio” del sangue.
2.FH2: anche qui si ha un unico fenotipo con 2 alterazioni genetiche differenti: alterazione gene
APO-B100;
3.Familar Combined Hyperlipidaemia: FCHL: la si riconosce perché i pazienti hanno alti livelli di
colesterolo e trigliceridi, conoscono una storia familiare di rischio cardiovascolare.
HDL è di solito basso;APO-B100: alti livelli. Rischio elevato di infarto.
Terapia
20% dei pazienti in ospedale o ambulatorio ha dei problemi di tale tipologia: sarà importante
suggerire una dieta corretta prima ancora di stabilire una terapia, che dovrà essere impostata nei
pazienti che dovranno essere trattati: l'abilità è capire chi ha bisogno dei farmaci e chi no.
Tramite statine.
1.Si trattano quelli con dislipidemia genetica, perché qui non è un fattore di rischio, la malattia è
nei geni.
Trattamento precoce, con unica cautela: tali farmaci (come sartani, ACEi), sono fondamentalmente
teratogeni: la donna deve fare contraccezione efficace, il rischio di malformazione in gravidanza
non pianificata è abbastanza elevato: se pianificata, si sospende o si fa aferesi, resine...;
2.Chi ha avuto infarto: rischio di altro infarto è molto elevato in tali pazienti: abbassando
colesterolo si abbassa del 35% il RischioRelativo, quindi si abbassa la mortalità totale, anche per
ictus ischemico.
Altre condizioni in cui si possono usare: angina, claudicatio abdominis, arteriopatia obliterante
agli arti inferiori: segno di aterosclerosi non coronarica, stroke ischemico, aneurismi aorta
addominale...
Al di fuori di queste condizioni si cerca di curare la dislipidemia con alimentazione e stile di vita.
Nella premenopausa non si danno mai farmaci se non in questi casi citati.
Tipologie
Statine derivano da fermentazione di ceppi di penicillum: simvastatina e pravastatina.
Altre sono atorvastatina, rosuvastatina.
Le più potenti sono: simvastatina che riduce colesterolo del 35-40%, rapporto costo beneficio
molto buono, ha perso le royalties.
Atorvastatina riduce del 45%, molto potente ed efficace.
Rosuvastatina: riduce del 50%.
Obiettivo: portare LDL < 100 mg/100 ml: esse inibiscono HMGCoa reduttasi, che sintetizza cellula
nel colesterolo la cellula così aumenta il flusso di colesterolo verso se stessa.
Effetti collaterali
Rari, 1%:
1.Mialgia: accompagnati da aumento CPK o senza: sospeso il farmaco;
2.Epatite con aumento di transaminasi.
Il rischio grave è solo sindrome da distruzione muscolare : 1 paziente su un milione, si è sbagliata

diagnosi.
Non vanno somministrate insieme ai fibrati, che abbassano i trigliceridi, tranne che per fenofibrato
che non fa interferenze.

Esame: quello fatto insieme: diabete, dislipidemie + gotta (DD tra artriti gottose e AR,
sieronegative) e sindrome metabolica. Terapia saperla per punto in più.
In tali appunti sono contenuti SOLO gli argomenti trattati a lezione,

e non tutti quelli elencati nel programma del corso.
Non ho fatto integrazioni con libri o altro.
Nota: possono esserci degli errori di battitura oppure di ortografia, chiedo scusa.
Oltretutto potrebbero essercene di "contenuto", di concetto, quindi è bene non fidarsi solo di
questi appunti. :)
Un grande grazie, al solito, a:
Bellaminutti Serena
Nappi Federico
Perin Giordano
che mi hanno prestato-donato parte del loro lavoro

per controllare, correggere ed integrare i miei appunti.
Buono studio,
Federico Pippo

Malattie Metaboliche

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Malattie Metaboliche

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

MALATTIE METABOLICHE

Non è una malattia unicamente genetica, ma dipende anche dall'ambiente.

Tale patologia, se non controllata, può causare:

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 1

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 2

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 3

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 4

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 5

I soggetti a rischio saranno:

Se a un paziente normale si somministra un carico di glucosio, si ha uno spike acuto di glicemia, in

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 6

Nel soggetto normale (curva azzurra)-->secrezione basale di insulina; dopo pasto-->spike di

Nel diabetico manca lo spike insulinico postprandiale, come accennato.

Patogenesi delle complicanze

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 7

Ha recettore su betacellula-->promuove lipolisi e produzione di ATP, ha effetto sui canali del

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 8

Storia della terapia insulinica

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 9

1.Insulina R, ad azione rapida, come humulin R, actarapid.

Da ricordare l'effetto Somog, ossia iperglicemia al mattino: questo perché, il paziente si

Si ricorda che fisiologicamente si hanno secrezioni acute di insulina quando si mangiano

3.Neutral Protamine Hagedor: non mima il profilo insulinemico basale, ha un assorbimento

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 10

Ovviamente dovrà essere opportunamente calcolata: si dovrà valutare il peso corporeo, e

Obiettivo della terapia

La terapia dovrà mantenere una glicemia:

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 11

Anche se il paziente ha dolore a camminare (claudicatio intermittens) tale strategia aiuta a

si ricorda che nella patogenesi ci sono alcuni capisaldi, come:

L'azione dei farmaci sarà diretta al fine di:

2.Ridurre esistenza a insulina a livello muscolare: PPAR-gamma e metfomina: fanno consumare

5.Blocco del rilascio di NEFA: PPAR-gamma e metformina.

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 12

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 13

Altri farmaci recenti

Se si somministra inibitore di DPP4, GLP1 continua a funzionare, ma comunque a livelli fisiologici:

• Hb glicata: glitazioni la fanno calare di 1 punto e mezzo, sulfaniluree, repaglinide,

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 14

Se la glicemia a digiuno è influenzata da produzione epatica di glucosio e alla sensibilità epatica

La reazione di formazione è questa:

Complicanze acute del diabete

1.Diabete all'esordio di tipo 1 può esordire con chetoacidosi;

I dati ematochimici di chetoacidosi sono:

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 15

Si devono usare con parsimonia quindi.

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 16

Complicanze della terapia

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 17

Trigliceridi servono per al conservazione e produzione dell'energia, mentre il colesterolo per

3.Acidi grassi: assorbiti come tali;

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 18

Le apolipoproteine, le proteine delle lipoproteine, hanno 3 funzioni:

Assorbimento e metabolismo dei chilomicroni

Malattie genetiche connesse

Sintesi epatica delle lipoproteine

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 19

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 20

Malattie genetiche connesse

2.LCAT deficency: si rileveranno in circolo molti HDL nascenti, si osservano al microscopio

Malattie metaboliche-Pippo Federico-A.A. 2010-2011 21

I valori normali dei lipidi sono:

LDLc = colesterolo totale – (HDLc + TG/5).