Il diabete

Il Diabete Mellito un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi

e proteine. Circa il 3% della popolazione mondiale (100 mil. di individui) soffr
e di questa patologia. Elementi caratteristici della malattia sono:
Insufficient
e o difettosa risposta secretoria dellinsulina Compromissione del metabolismo dei
carboidrati Iperglicemia a digiuno (v.n. 100 mg/dL) Poliuria (emissione di una
maggiore quantit di urina) Glicosuria (glicemia > 180 mg/dL) Le diverse forme di
diabete mellito si distinguono in: Primitivo che comprende le forme pi comuni. Di
abete mellito di Tipo 1 Diabete mellito di Tipo 2
Secondario dipendente da altre
patologie che incidono sulla funzione del pancreas endocrino. Le alterazioni me
taboliche indotte dal diabete determinano, nel lungo periodo, complicanze a cari
co del s. cardiocircolatorio, del SNC, dei reni e degli occhi. La patologia risu
lta quindi notevolmente invalidante e di elevato impatto sociale.

Pancreas Endocrino
Il pancreas endocrino costituito dalle isole di Langerhans, agglomerati di cellu
le endocrine presenti nel contesto del parenchima ghiandolare.
Cellule A (20%) p
roducono glucagone Cellule B (68%) producono insulina
Cellule D (10%) producono
somatostina Cellule PP (2%) _ producono lormone PP (polipeptide pancreatico). Lins
ulina (insieme al glucagone) ha un ruolo centrale nellomeostasi del glucosio: uno
dei pi importanti ormoni anabolici, necessario per Trasporto transmembrana di gl
ucosio e aminoacidi
Sintesi del glicogeno a livello epatico e muscolare
Conversi
one del glucosio in trigliceridi Sintesi acidi nucleici e proteine

Cellule B (68%) Producono Insulina

Cellule D (10%) Producono Somatostatina
Inibisce secrezione Insulina e Glucagone
Cellule A (20%) Producono Glucagone
Induce iperglicemia attivit glicogenolitica epatica
Cellule PP (2%) Producono Polipeptide pancreatico
Svariate azioni a livello gastointesinale
A n a to m ia d e lle iso le d i L a n g e rh a n s . L e ce llu le b e ta , p r
o d u ttrici d i in su lin a (in d ica te in b lu ) so n o situ a te a l ce n tr
o , in im m e d ia ta v icin a n za d e i v a si san g u ig n i e so n o circo n
d a te d a lle ce llu le a lfa , p rod u ttrici d i g lu ca g o n e (in d ica t
e in a ra n cio n e ). A lle ste rn o si tro v a n o le ce llu le d e lta (in g i
a llo ; p ro d u co n o so m a to sta tin a ) e le ce llu le P P (in v e rd e ;
p ro d u co n o p o lip ep tid e p a n cre a tico ).

Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della g
licemia
Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno Un
solo ormone ipoglicemizzante: lINSULINA Secreta dalle cellule -pancreatiche Una s
ecrezione basale continua consente lutilizzo periferico del glucosio Picchi di se
crezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare
o compensare lipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glu
cagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiu
no

Insulina
Ormone peptidico (pre-proinsulina) Proinsulina = pro-ormone
) + peptide C (Connecting peptide) PRO-INSULINA
Peptide C
INSULINA

insulina (catene A+B

Effetti metabolici dellinsulina

Linsulina un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistem
a nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in aci
di grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica
di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grass
i, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingr
esso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

Ormoni pancreatici: insulina e glucagone

Pancreas
Aumenta il glucosio ematico Cellule Cellule Diminuisce il glucosio ematico
Glucagone
Fegato
Insulina
Glicolisi Gluconeogenesi
Glicolisi Gluconeogenesi
Glucosio Glicogeno
Glucosio Glicogeno

Fisiologia dellinsulina (1)

La normale omeostasi del glucosio strettamente regolata da tre processi intercon
nesi:
Produzione di glucosio nel fegato
Utilizzazione del glucosio da parte dei
tessuti periferici Secrezione dellinsulina Lo stimolo pi grande alla sintesi e ril
ascio dinsulina da parte delle cellule B delle isole pancreatiche costituito dal
glucosio (mediato dai recettori GLUT-2, insulina indipendenti). La funzione meta
bolica fondamentale aumentare il tasso di trasporto del glucosio in determinate
cellule del corpo (epatociti, cell. muscolari, adipociti). Lazione mediata dallo
specifico recettore esposto sulla superficie delle cellule bersaglio. Effetto pr
ecoce la traslocazione delle unit di trasporto del glucosio GLUTs (insulina dipen
denti) dal golgi alla membrana, che facilita lingresso del glucosio nella cellula
. GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) il pi importante trasportatore
GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) il pi importante trasportatore a
regolazione insulinica GLUT-2 (presente negli epatociti e nelle cellule B) insul
ina indipendente e facilita il riequilibrio dei livelli intra ed extracellulari
del glucosio

Fisiologia dellinsulina (2)

Cellula Beta
Cellula Bersaglio

Fisiologia dellinsulina (3)

I markers del metabolismo glicidico

Glicemia
Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento postprandiale,
generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con lesercizio fisico) Glicosuria
Definizi
one: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quand
o viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/d
l) Se abbondante determina aumento del volume urinario
poliuria (diuresi > 2500
cc/24h circa ) Emoglobina glicata (HbA1c)
Frazione dellemoglobina capace di legar
e il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime s
ettimane

I corpi chetonici
Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio
il g
lucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a livello epatico prod
uzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido -idrossibutirico) che ve
ngono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (c
hetonuria)

La formazione di corpi chetonici si pu verificare in 2 tipi di situazioni, totalm

ente diverse
Digiuno prolungato o ipoglicemia
nelle urine presenza di chetonuria
isolata Carenza insulinica profonda
nelle urine presenza di glicosuria abbondan
te + chetonuria

Definizione del diabete mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, se
condaria a un difetto di produzione e/o di azione dellinsulina. Liperglicemia cron
ica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare oc
chi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.
I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Ass
ociation)

Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) pu essere definito da uno dei seguenti criteri:

In base alla glicemia

Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sint
omatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl
In base al test di carico orale con glucosio 75 gr (= OGTT o curva glicemica con m
isurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore)
Glicemia 2 ore dopo carico orale > 2
00 mg/dl

Altre definizioni (ADA, 1997)

Glicemia a digiuno
Normale tolleranza ai carboidrati (NT)
Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/d
l
Glicemia 2 ore postcarico orale
DM

Intolleranza ai carboidrati (IGT)

DM
200 140
OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl
IGT
126 100
IFG N
Alterata glicemia a digiuno (IFG)
NT
Glicemia a digiuno > 100 mg/dl e < 126 mg/dl
(mg/dl)
(mg/dl)

Classificazione del diabete mellito

Diabete di tipo 1
una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme i
diopatiche il meccanismo principale la profonda carenza insulinica
interessa esse
nzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2
iperglicemia legata a insulin
o-resistenza (= difetto di azione dellinsulina) + carenza insulinica relativa e p
rogressiva.
interessa essenzialmente ladulto e rappresenta la forma di diabete PI
U FREQUENTE comune associazione con obesit e altre malattie metaboliche

Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario
Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci.. Alcune forme sono reversibi
li

Malattie genetiche
Difetti genetici della secrezione o dellazione dellinsulina Sindrome genetiche com
plesse con diabete

Diabete gestazionale
> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

Curva da carico del Glucosio

Un aspetto caratteristico del diabete mellito la ridotta tolleranza al glucosio.
Nel test da carico del glucosio (CGTT 75 gr. di glucosio per os)
Nei soggetti n
ormali la glicemia aumenta di poco ed il rapido rilascio dellinsulina consente il
ritorno a valori normali entro unora Nei soggetti diabetici la glicemia sale a l
ivelli molto elevati e tende a rimanere elevata per un periodo di tempo prolunga
to Tale risultato espressione di:
Assoluta mancanza di secrezione dinsulina Alter
ata risposta dei tessuti bersaglio allormone
La presenza di entrambe le condizion
i

Patogenesi del diabete di tipo 1

E espressione di una grave e assoluta mancanza di insulina, dovuta alla riduzione
globale delle cellule beta del pancreas endocrino.
Il diabete di tipo 1 insorge
in genere nellinfanzia e diviene manifesto e grave nella pubert.
I pazienti dipen
dono dallinsulina per la loro sopravvivenza Esistono tre meccanismi, tra loro int
erdipendenti, responsabili della distruzione delle cellule beta: Suscettibilit ge
netica Autoimmunit
Fattori ambientali

Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T)
delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle
cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di ri
schio
Aplotipo HLA (classe II, in particolare DR3/4) Familiarit: 5-15 %
Possibile
associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco) Possi
bili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

I markers biologici del diabete mellito di tipo 1

Lauto-immunit nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, c
he precedono linsorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la pa
togenesi. Trattasi essenzialmente di

Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (ant

i-GAD anticorpi anti decarbossilasi dellacido glutammico, anti-proinsulina, )

Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

Presentazione clinica del diabete di tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell et evolutiva
nte bambini e adolescenti, pi raramente adulti giovani (90 % < 20 anni)

essenzialme

Tipicamente magri Con laumento dellobesit infantile, fino a 20-25 % dei nuovi casi
sono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto

Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 1

La carenza insulinica determina lincapacit delle cellule (in particolare adipose e
muscolari) di utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate:
1. 2.

Accumulo di glucosio nel plasma
iperglicemia marcata superamento della soglia re
nale di riassorbimento glicosuria
poliuria polidipsia Utilizzo di fonti alternat
ive di energia
Riserve lipidiche
perdit di massa grassa Riserve proteiche
perdit di massa magra (
muscolare)
dimagrimento

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione d

i glucagone

La cheto-acidosi diabetica
Se la situazione precedente continua ad evolvere perch non diagnosticata in tempo
si verificano:
1. Disidratazione severa per poliuria
ipotensione, tachicardia, torpore..
2.
Produzione massiccia di corpi chetonici
acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe diges
tive (vomito..) che peggiorano la disidratazione.

La cheto-acidosi una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1