INSULINA E GH

INSULINA
L'insulina è presente nella lista delle sostanze proibite dalla WADA nella categoria S4 (proibite in e fuori
competizione) sono degli ormoni e dei modulatori metabolici.

Il pancreas ha una parte endocrina e una parte esocrina; se ci riferiamo alla parte endocrina parliamo delle isole
pancreatiche(o di Langerhans) le quali contengono diverse tipi di cellule endocrine, ma le cellule più
importanti sono le beta (60-80% e vanno a sintetizzare l'INSULINA, importante nel mantenimento della
quantità fisiologica di insulina nel nostro organismo) e le alpha(20-30% e secernano spoprattutto
glucagone); abbiamo in minore quantità le cellule delta che vanno a sintetizzare la SOMATOSTATINA, e
le cellule pp che vanno a sintetizzare il polipeptide pancreatico.

Per quanto riguarda la secrezione di insulina, lo stimolo più importante per la secrezione di insulina è il GLUCOSIO.

SINTESI DI INSULINA
L'insulina viene sintetizzata in forma di precursore inattivo (preproinsulina), la maturazione avviene in 2 passaggi:
1. La rimozione del peptide segnale porta alla formazione della proinsulina
2. La rimozione del segmento intermedio (peptide C) porta alla formazione dell'insulina attiva.

L'insulina attiva è formata da 2 catene unite da due ponti solfuro :

- catena A di 21 aminoacidi
- catena B di 30 aminoacidi

OMEOSTASI DEL GLUCOSIO

Cosa succede quando abbiamo una diminuzione della glicemia nel nostro organismo?
A questo punto viene promosso a livello pancreatico il rilascio GLUCAGONE.
Il glucagone ha la funzione di stimolare la glicogenolisi, e quindi di cercare di liberare dal glicogeno questo glucosio
che andrà a livello ematico e quindi determinerà l'aumento del livello di glicemia;

Cosa succede nel caso di un aumento della glicemia?

In questo caso non viene più rilasciato glucagone ma insulina.
L'insulina va a stimolare la formazione del glicogeno, cerca di immagazzinare sotto forma di glucgeno, in modo da
diminuire il glucosio a livello ematico, e fa anche in modo di farlo assorbire, captare meglio all'interno di
varie cellule (muscolari o tessuto adiposo) che avrà come finalità quella di diminuire la glicemia che era
aumentata e quindi riportarla ad un li vello di euglicemia (glicemia normale).

** Anche il cortisolo e l'adrenalina, agendo su diversi tessuti, determinano alla fine un effetto iperglicemizzante
poichè determinano un aumento dell'insulino-resistenza, aumento di produzione di glucosio epatico, e
una diminuzione della secrezione di insulina.

PRINCIPALI ORMONI COINVOLTI NELL'OMEOSTASI GLICEMICA

IPOGLICEMIA
- Insulina

IPERGLICEMIA
- glucagone
- catecolamine
- cortisolo
- GH

SECREZIONE DI INSULINA
Il rilascio e la secrezione di insulina avviene tramite diverse tappe:

1 TAPPA--> SINTESI E LIBERAZIONE DELL'INSULINA

La secrezione di insulina avviene nelle cellule beta del pancreas;
Lo stimolo naturale per la secrezione di insulina è il GLUCOSIO, il quale proviene dalla dieta, che può essere
somministrato per via endovenosa; per via orale ha uno stimolo maggiore.

Come fa il glucosio a determinare un aumento della secrezione di insulina?

Ci sono dei trasportatori GLUT del glucosio, e il glucosio penetra all'interno della cellula attraverso questi
trasportatori.
Quindi, il glucosio arriva alle cellule beta del pancreas, penetra all'interno e li viene convogliato nella glicolisi per
formare i piruvati, ma anche nella catena respiratoria, nella respirazione cellulare a livello dei mitocondri;
e tutto questo alla fine porta ad un aumento di ATP.

Aumento di ATP quindi in sintesi:

Il glucosio entra nelle cellule beta pancreatiche attraverso i suoi trasportatori, e tramite queste reazioni che sono
glicolici, catena respiratoria aumenta la produzione di ATP, e questo ATP va ad inibire il canale del
potassio in uscita; abbiamo sempre visto che il potassio quando esce, esce uno ione positivo e quindi
determina un iperpolarizzazione; se come in questo caso noi andiamo a bloccare questo canale, avremo
una depolarizzazione della membrana.

Questa depolarizzazione della membrana va ad attivare questi canali per il calcio; quindi maggior calcio che entra
all'interno della cellula; abbiamo sempre detto che il calcio che entra all'interno della cellula è molto
importante per l'esocitosi --> e quindi questo calcio che entra fa si che queste vescicole si avvicinino alla
membrana plasmatica, si fondano con la membrana plasmatica e venga rilasciato il contenuto di queste
vescicole che in questo caso è l'INSULINA.

2 TAPPA -->

Una volta liberata, l'INSULINA per determinare i suoi effetti agisce si lega a dei recettori TIROSIN CHINASICI;
In questi recettori possiamo riconoscere tre porzioni :
- una porzione extracellulare --> che serve a legare il ligando che in questo caso è l'insulina.
- una porzione transmembrana --> che attraversa a tutto spessore la membrana.
- porzione intracellulare --> che è quella che è l'attività tirosin chinasica interna.
MECCANISMO D'AZIONE DELL'INSULINA
Succede che quando abbiamo l'insulina che si lega al suo recettore abbiamo l'autoattivazione, quindi
l'autofosforilazione dei residui di tirosina, e questo va a scatenare tutta una serie di segnali, tra i quali per
noi è importante ricordare l'ATTIVAZIONE DEL SUBSTRATO per i recettori IRS dell'insulina;
L'attivazione di queste IRS proteins a sua volta va a stimolare delle altre chinasi ed i risultati saranno :
- da una parte l'aumento della crescita cellulare, sintesi proteica, sintesi del glicogeno; un altra funzione è quella di
aiutare a traslocare il trasportatore, perchè se notiamo, il trasportatore sta nella cellula, ma per essere
un trasportatore e per svolgere la sua funzione deve stare sulla membrana e quindi c'è questo aiuto di
traslocazione del trasportatore (GLUT 4) sulla membrana, permettendo quindi l'ingresso del glucosio
nella cellula, quindi la captazione del glucosio nella cellula per ridurre anche la glicemia.Ù
I trasportatori più importanti dell'insulina sono i :
- GLUT 2 presenti a livello delle cellule beta pancreatiche, fegato, rene e intestino dove va a regolare il rilascio di
insulina e l'omeostasi della glicemia
- GLUT 4 presenti a livello del muscolo e del tessuto adiposo dove serve per captare il glucosio mediato
dall'insulina, e quindi questo contribuisce alla riduzione dei livelli di glucosio nel nostro organismo

AZIONI PRINCIPALI DELL'INSULINA

L'interazione dell'insulina con i suoi recettori può avre degli effetti:

- RAPIDISSIMI (secondi)
Aumentato trasporto di glucosio, aminoacidi e potassio all'interno delle cellule

- RAPIDI (minuto)
Stimolo della sintesi proteica e inibizione della degradazione proteica.
Attivazione degli enzimi implicati nella glicolisi e nella glicogenosintesi.
Inibizione degli enzimi coinvolti nella glicogenolisi e gluconeogenesi.

- TARDIVI
Stimolo liposintesi

AZIONI METABOLICHE DELL'INSULINA

L'ìinsulina è un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

METABOLISMO GLUCIDICO
- favorisce l'ingresso cellulare del glucosio
- favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione del glucosio in acidi grassi
- inibisce glicogenolisi
METABOLISMO LIPIDICO
- favorisce sintesi epatica di trigliceridi
- a livello del tessuto adiposo : sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

METABOLISMO PROTEICO
- favorisce l'ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica
- inibisce il catabolismo proteico

EFFETTI DELL'INSULINA SUI TESSUTI

- FEGATO

- TESSUTO ADIPOSO

- TESSUTO MUSCOLARE

DIABETE MELLITO
L'insulina viene soprattutto utilizzata in terapia per il diabete mellito.

Il diabete è un disordine complesso del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi e delle proteine, dovuto al deficit
della secrezione e/o dell'azione dell'insulina, caratterizzato principalmente dall'iperglicemia.

L'inappropriata iperglicemia può essere dovuta a :

- DIFETTO DELLA SECREZIONE INSULINICA
- RIDUZIONE DELL'EFFICACIA BIOLOGICA DELL'INSULINA
- ENTRAMBI QUESTI DIFETTI

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO

- Di tipo 1 è dovuto alla distruzione delle cellule beta su base automminu, ed è caratterizzato dalla carenza insulinica
assoluta
- Di tipo 2 è causato da un deficit parziale di secrezione insulinica, che si instaura su una condizione, più o meno
severa di insulino-resistenza

APPROCCIO TERAPEUTICO AL DIABETE DI TIPO 1

Somministrazione di insulina

APPROCCIO TERAPEUTICO AL DIABETE DI TIPO 2

- Terapia non farmacologica : modifiche dello stile di vita
- Terapia farmacologiaca con ipoglicemizzante orale
- Terapia farmacologica con associazione di ipoglicemizzanti orali
- Terapia con ipoglicemizzanti orali con associazione dell'insulina
- Terapia insulinica intensiva

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE
Abbiamo diversi tipi di insulina:
A BREVE DURATA D'AZIONE--> - analoghi dell'insulina umana, inizio d'azione 10-20 minuti, durata d'azione 2-5
ore; - insulina solubile, inizio d'azione 16-60 minuti, durata d'azione 4-8 ore.

A DURATA D'AZIONE INTERMEDIA --> insulina isofano, inizio d'azione 60-120 minuti, durata d'azione 8-16 ore.

A LUNGA DURATA D'AZIONE--> - zinco insulina cristallina, inizio d'azione 120-240 minuti, durata d'azione 16-30
ore; - insulina glargine, inizio d'azione 60-120 minuti, durata d'azione oltre 24 ore.

SOMMINISTRAZIONE DELL'INSULINA

- VIA PARENTERALE--> Per INIEZIONE, generalmente per via SOTTOCUTANEA (è la via più semplice per
l'autosomministrazione), ma nei casi di emergenza anche per via endovenosa (ha la caratteristica di
essere molto rapida), e, in casi particolare per via intramuscolare.
SITI DI INIEZIONE :
- braccia
- cosce
- addome
- glutei
l'assorbimento non è lo stesso per tutti i siti di somministrazione

INSULINA E DOPING
Viene usata nel doping perché:
- facilita l'ingresso del glucosio a livello dei muscoli, del fegato, ed abbiamo anche visto le sue proprietà nel tessuto
adiposo;
- stimola questa glucogenosintesi epatica e muscolare
- aumenta la disponibilità di glicogeno --> incrementa la performance
- incrementa la massa muscolare --> associata a diete ad elevata quantità di carboidrati (body-builders)
- inibisce il catabolismo proteico
- favorisce gli effetti metabolici di altri ormoni come GH e IGF-1
L'insulina di per sé non modifica significativamente la velocità media di sintesi delle proteine muscolari.
La somministrazione di GH esercita un ulteriore effetto sinergico con l'nsulina con notevole ipertrofia sulle masse
muscolari
EFFETTI COLLATERALI
Ipoglicemia (l'avremo o quando sbagliamo la dose di insulina, o quando non facciamo colazione ) : segni e
sintomi

AUTONOMICI
- tremore
- palpitazioni
- sudorazione
- ansia
- fame
- nausea
- formicolio

NEUROGLICOPENICI (deficit di glicogeno a livello del sistema nervoso centrale)

- difficoltà a concentrarsi
- confusione
- debolezza
- sonnolenza
- disturbi visivi
- difficoltà nell'eloquio
- mal di testa
- vertigini

TERAPIA IPOGLICEMIA descritta sopra

- cibo o bevande zuccherate, glucosio orale
. glucosio 20 % per via endovenosa (nei casi in cui il paziente perde conoscenza)
- glucagone per via intramuscolare (nel caso in cui non si riesce a reperire una vena)

EFFETTI COLLATERALI CRONICI

- danni cardiaci : ipertrofia cardiaca, aritmie, ipertensione arteriosa, edemi tissutali
- danni epatici
- danni encefalici
- lipodistrofia (ipo e iper)
- ecchimosi sede iniezione

EFFETTI COLLATERALI DA ABUSO

- esposizioni a ripetute e gravi crisi ipoglicemiche
- l'uso periodici di insulina a dosi elevate in soggetti sani può determinare danni cerebrali
GH : ORMONE DELLA CRESCITA

Parliamo di un altro ormone contenuto nella lista delle sostanze proibite S2 (peptidi, fattori di crescita, mimetici)

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DEL GH

Il Gh è un ormone polipeptide costituito da 191 aminoacidi.

A livello dell'ipotalamo ci sono 2 tipi di ormoni che vanno a regolare la secrezione di GH:
- abbiamo il GHRH che ha un effetto favorevole sulla secrezione del GH
- abbiamo il GHIH (somatostatina) che inibisce il rilascio di GH

Il GHRH agisce perchè ha un recettore di tipo ? perchè abbiamo l' adenilato ciclasi, in questo caso aumento dell
AMPciclico e del calcio, e questo determina un rilascio di GH, che poi andrà ad agire sui vari tessuti

FATTORI CHE INIBISCONO O STIMOLANO LA SECREZIONE DI GH

INIBISCONO
- introduzione di cibo
- obesità
- età
- antagonisti recettori oppioidi
- glucocorticoidi
- ipotiroidismo

STIMOLANO
- digiuno
- perdita di peso
- sonno
- pubertà
- esecizio fisico
- oppioidi
- aminoacidi
- alpha 2 agonisti
- testosterone
- estradiolo

RECETTORI DEL GH
Il GH agisce in quanto si lega a dei recettori.
Questi recettori sono dei recettori di membrana (i recettori di membrana sono metabotropici, ionotropici), e in questo
caso appartiene alla famiglia dei recettori per le CITOCHINE, appartiene alla famiglia delle Gprotein
quelle che hanno un azione enzimatica; in questo caso non abbiamo un attività chinasica vera e propria
intrinseca come; però vediamo che quando si lega al GH c'è la dimerizzazione, e cioè l'accoppiamento
del recettore con il farmaco o l'agonista, poi c'è l'attivazione di questo fattore enzimatico di questo
 enzima, e poi a sua volta va ad attivare molti altri segnali, ma tutto finisce nel nucleo con diverse cascate
, dove vanno a modulare l'espressione genica.

RICAPITOLANDO
abbiamo detto che si parte a livello dell'ipotalamo dove c'è il GHRH che è il fattore di rilascio del GH che va poi a
legarsi ai suoi recettori(metabotropici) livello dell'ipofisi, e questo determina vri effetti tra cui a livello del
fegato determina un incremento della secrezione dell'IGF-1.

Il GH ha degli effetti diretti e degli effetti indiretti attraverso la formazione di IGF-1