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Lezione n9 8-6-2010

Con la valutazione dello stato nutrizionale abbiamo iniziato a parlare di come valutare le componenti del bilancio energetico. Dobbiamo ricordarci che per sapere il fabbisogno energetico totale dobbiamo moltiplicare il metabolismo basale per il livello di attivit fisica. Abbiamo iniziato a parlare della regolazione della componente energetica in ingresso e in uscita; abbiamo parlato del concetto di omeostasi e delle varie teorie omeostatiche che sono state formulate; abbiamo parlato di regolazione a breve e lungo termine come anche di saziet a breve e a lungo termine. Per quanto riguarda la regolazione dellassunzione di cibo abbiamo detto che ci sono molti meccanismi ma noi ci soffermiamo sugli ormoni gastrointestinali; abbiamo gi visto la distinzione tra la classica e la nuova teoria (divisa in 5punti) su questi ormoni. (domanda di esame: differenza tra classica e nuova teoria degli ormoni gastrointestinali). Andiamo a soffermarci su alcuni ormoni, come la colecistochinina, la grelina ma dobbiamo sapere anche da dove viene secreta la leptina come linsulina. La colecistochinina (CCK) un peptide di 33 aminoacidi. Il sito di produzione sono le cellule prime dellintestino tenue; la CCK viene rilasciata nel sangue e agisce sugli organi bersaglio che sono il pancreas (fa quindi secernere gli enzimi pancreatici) e la cistifellea (la fa contrarre e fa secernere la bile). Lo stimolo dato dai grassi e dalle proteine c quindi una secrezione acida che arriva a livello dellintestino. La CCK fa parte della famiglia della gastrina. Da uno stesso gene vengono ricavate varie isoforme della CCK.

Cosa ci interessa a noi sapere per quanto riguarda la regolazione dellassunzione di cibo da parte della colecistochinina? Lo stimolo avviene sempre da parte di proteine e grassi che arrivano a livello dellintestino tenue; di solito vengono prodotto sempre le CCK 8 e CCK 33 e vengono secrete sia come ormoni (quindi modalit endocrina) sia come neurotrasmettitori. La CCK funziona come segnale di saziet, perch mantenendo pi a lungo contratto il piloro, fa mantenere pi a lungo lo stomaco pieno con la segnalazione da parte di meccanocettori; questa via di segnalazione una via in cui la CCK agisce come ormone. La CCK agisce anche come neurotrasmettitore per il nervo vago; il nervo vago quel nervo che parte dallintestino e arriva al sistema nervoso centrale. Quindi la CCK agisce come neurotrasmettitore a livello delle sinapsi che sono presenti tra le terminazioni nervose che circondano lintestino ed il nervo vago, quindi direttamente dallintestino parte una segnalazione nervosa quindi con potenziale dazione e arriva fino al sistema nervoso centrale dove d il segnale di saziet. In questo caso se andiamo a tagliare il nervo vago,

non ci sar pi questa segnalazione e quindi notevolmente ridotto il segnale di saziet che proviene dalla colecistochinina: quindi la via principale tramite la quale la CCK agisce come segnale di saziet il nervo vago, oltre ad andare a restringere il piloro in maniera per ormonale.

La colecistochinina interviene quindi sia nella saziet a breve termine (cio nel dire basta smetti di mangiare) che nella regolazione a breve termine; non agisce invece nella saziet a lungo termine. Ricordando, la saziet a breve termine linterruzione del pasto mentre a lungo termine lintervallo tra un pasto e laltro; la regolazione a breve termine ci indica lassunzione o linterruzione di un pasto, mentre la regolazione a lungo termine ci dice che siamo ingrassati troppo dopo un mese, mangiamo di meno. (la colecistochinina interviene SOLO nella saziet e regolazione a breve termine). Osservate questa figura e divertitevi a capirla per vedere come io vi faccio portare allesame meno cose e spiegate in maniera pi semplice

Parliamo adesso della grelina. La grelina. La grelina rilascia il GH che lormone della crescita, questo ci fa capire che oltre alla regolazione del peso corporeo coinvolta anche in qualche altra cosa. La grelina lunico ormone gastrointestinale che ci fa mangiare, mentre tutti gli altri ci danno un senso di saziet, questo ormone stimola lappetito. La grelina inoltre interviene a livello del sistema cardiovascolare, a livello del sistema metabolico.

Facciamo unosservazione, e cio i bambini obesi in genere nellinfanzia sono anche pi alti dei bambini normali, probabilmente perch c la grelina che stimola lappetito ma allo stesso tempo rilascia lormone della crescita. La grelina stata chiamata Gh relin, quindi ormone che rilascia lormone della crescita, perch stata inizialmente scoperta come ligando endogeno per il recettore secretagogo per il GH (definizione che la prof vuole sentire allesame orale). Sulle cellule che secernono lormone della crescita c un recettore che se attivato va a secernere lormone della crescita, il recettore secretagogo per il GH. Allinizio non si sapeva quale fosse il ligando endogeno per questo recettore, infatti veniva considerato recettore orfano. Si visto che la grelina viene secreta dalle cellule dello stomaco; la grelina dallo stomaco entra nel circolo ematico, deve attraversare la barriera emato-encefalica per poi andare ad agire ad esempio sulla ghiandola ubiquitaria(?). Per attraversare questa barriera emato-encefalica, ha bisogno strutturalmente di essere acetilata sulla serina 3.

Se infatti viene deacilata, la grelina non riesce pi a passare la barriera emato-encefalica. Il sito di produzione, con esattezza, sono le cellule denominate X/A like, sono cellule endocrine che si trovano a livello dello stomaco; tutti gli altri ormoni gastrointestinali sono

per lo pi secreti a livello del duodeno, mentre questi sono secreti a livello dello stomaco nelle cellule X/A like, ma dobbiamo anche aggiungere che la grelina secreta anche altrove anche se in minime quantit. Dove agisce? A livello dellipotalamo, sulla ghiandola ubiquitaria per quando riguarda gli ormoni della crescita, ma va ad agire anche sui nuclei arcuati andando a secernere lNPY. Interviene nella regolazione a breve termine ma anche in quella a lungo termine perch riduce lossidazione dei grassi a livello del tessuto adiposo; quindi non solo la grelina ci fa mangiare ma ci fa pure dire non ossidiamo i grassi, conserviamoceli per eventuali tempi di carestia (fortunatamente nel nostro Paese non si arrivati ancora a ci). Ricordiamo che a livello del nucleo arcuato esistono due popolazioni di neuroni: i neuroni NPYergici, cio quei neuroni che secernono NPY quindi il neuropeptide Y; ed i neuroni proopiomelanocortinergici che secernono la proopiomelanocortina o POMC. Ora i neuroni NPYergici secernono sia il neuropeptide Y sia la AgRP, entrambe funzionano facendo aumentare lassunzione di cibo, questa la via oressigena. I neuroni proopiomelanocortinergici ci vanno ad attivare la via dell -MSH che ci va a diminuire lassunzione di cibo, quindi la via anoressigena. Ora cosa accade? La leptina ha i suoi recettori sia sui neuroni NPYergici che sui neuroni proopiomelanocortinergici; la leptina che segnale deve inviare, dobbiamo mangiare o non dobbiamo mangiare? Non dobbiamo mangiare perch c troppo tessuto adiposo e non ce la fa pi; quindi la leptina deve andare ad attivare la via proopiomelanocortinergica ed inattivare la via NPYergica. Tutto questo meccanismo della leptina lo fa anche linsulina. Linsulina che ha la sua funzione importantissima a breve termine di regolare la glicemia ematica, a lungo termine coinvolta nella regolazione del peso corporeo in maniera analoga alla leptina a livello del nucleo arcuato dellipotalamo. Linsulina-resistenza non ci crea problemi di glicemia ma problemi di sovrappeso perch poi questinsulina-resistenza porta ad un non funzionamento del meccanismo sopra descritto a livello del nucleo arcuato. Ma che cosa fa la grelina? Fa la funzione opposta, perch ci deve andare a stimolare il senso di fame quindi deve andare ad attivare la via NPYergica.

Perch presente il punto interrogativo sullinibizione? Perch probabilmente i recettori della grelina sono presenti solo sui neuroni NPYergici, mentre i recettori per la leptina sono presenti su entrambi i due tipi di popolazione. La grelina una volta che ha prodotto NPY e AgRP, con la via di inibizione ci inibisce la via anoressigena, quindi agisce in maniera indiretta. Il tutto porta ad un aumento dellassunzione di cibo. Questo ha portato un notevole interesse dal punto di vista scientifico, perch si andato a creare degli antagonisti alla grelina in modo da bloccare la sensazione di fame.

Si pensato di utilizzare un farmaco anti-grelina per ridurre lobesit, quindi un qualcosa che vada ad agire a livello del recettore della grelina. Il problema qual ? che gli uomini obesi hanno gi in realt bassi livelli di grelina, tuttavia lunico ormone che porta alla sensazione di fame e quindi lunico che pu essere inibito per bloccare la voglia di mangiare; quindi questi farmaci ci aiutano ad abbassare ancor di pi i livelli di grelina nei soggetti obesi. La ricerca ancora in corso. Parliamo della PYY

Il peptide YY (PYY) prodotto a livello intestinale, a livello delle cellule endocrine L presenti nellintestino distale del colon. Sono quindi nutrienti che arrivano a livello dellintestino e segnalano vabb hai mangiato troppo, smetti di mangiare. Aumenta la saziet e diminuisce lassunzione di cibo.

Si conoscono due tipi di isoforme la 3-36 e la 1-36. Nella PYY 1-36 (peptide naturale) c una Y sia allinizio che alla fine, nella PYY 3-36 (peptide naturale) sono aboliti i primi due aminoacidi. Per provare a studiare questo PYY stato sintetizzato un PYY [Pro 34] PYY, in cui in posizione 34 invece della glutammina presente la prolina e si crea la tasca idrofobica. A seconda della conformazione esistono due recettori per il PYY.

Abbiamo il recettore di tipo 1 ed il recettore di tipo 2. Con il recettore Y1 agisce solo il PYY 1-36 ed il [Pro 34] PYY (sono i due che hanno la tasca idrofobica), quindi per agire con questo recettore devo mantenere la tasca idrofobica; mentre il PYY 3-36 che non mantiene la tasca idrofobica non riesce ad interagire con il recettore Y1.

Sul recettore Y2 agiscono sia il PYY 1-36 che il PYY 3-36, in questo caso non necessaria la tasca idrofobica ma necessaria lelicit finale motivo per cui non agisce il [Pro 34] PYY. Notizia che dal punto di vista fisiologico abbiamo il PYY 1-36 e il PYY 3-36 e quindi probabilmente il recettore pi importante quello di tipo Y2. Il recettore Y2 lo ritroviamo sui neuroni NPYergici.

I neuroni NPYergici iperpolarizzazione).

secernono

il

GABA

(neurotrasmettitore

inibitore,

crea

Quindi quando viene secreto il GABA questo crea iperpolarizzazione sui neuroni proopiomelanocortinergici.

Con gli esperimenti (vi chiedo lo schemino riassuntivo finale) cosa si visto? Che quando diamo il PYY 3-36, che cosa accade? Si ha un iperpolarizzazione sui neuroni NPYergici. Che cosa ci aspettiamo se iperpolarizzato il neurone NPYergico? Riuscir a secernere il suo neurotrasmettitore GABA? No, perch se si ha iperpolarizzazione non si ha potenziale dazione e non si ha la possibilit quindi di rilasciare neurotrasmettitori; non viene rilasciato il GABA e la via proopiomelanocortinergica pu funzionare. Quindi quando il PYY va ad agire sul recettore Y2 ci crea uniperpolarizzazione inibitoria che non ci fa pi rilasciare il GABA, non avremo pi liperpolarizzazione inibitoria ed il POMC ci riesce a far produrre -MSH che ci attiva la via anoressigena. Quindi il PYY ha effetto anoressigenico agendo sui recettori Y2 presenti sui neuroni NPYergici. Che cosa ci aspettiamo nei soggetti obesi, se vogliamo utilizzare il PYY come agente per far smettere di mangiare queste persone? Dovremmo in qualche modo aumentare i livelli di PYY sperando che non siano gi aumentati in questi soggetti obesi (la leptina gi aumentata, la grelina gi diminuita nei soggetti obesi); e quindi il PYY che fa in questi soggetti? Nei soggetti obesi il PYY ha livelli pi bassi, quindi c una speranza che dando il PYY al soggetto obeso questo funzioni come agente per far smettere di assumere cibo. La ricerca anche su questo ormone ancora attiva. Tutti questi discorsi ci fanno capire che gli ormoni hanno unampia espressione, sono espressi altrove oltre a dove noi conosciamo e sicuramente avranno anche altre funzioni; la ricerca importantissima.