Gastroenterologia #3 – Guslandi – Fisiopatologia della funzionalità gastrica V: 2 1/5

Gastroenterologia #3 – 30 settembre 2015

Mario Guslandi – Fisiopatologia della funzionalità gastrica

S: Mattia Vavassori R: Alice Covizzi

L’argomento di questa lezione è la fisiopatologia della funzionalità gastrica, dove, con il termine ‘gastrica’,
si intende, in realtà, gastro-duodenale: lo stomaco e il duodeno sono, infatti, chiaramente distinguibili dal
punto di vista anatomico, ma, funzionalmente, possono essere considerati come un’unica entità.
In questa lezione verranno trattate, nello specifico, la secrezione cloridrico-peptica e la barriera mucosa
gastrica, mentre nella prossima sarà approfondita la motilità: quest’ultima viene raramente contemplata
quando si parla di patologia gastro-duodenale, a favore della grande considerazione tributata, in particolare
dai medici di base, alla secrezione acida. Tale misconcetto culturale si riflette, poi, anche nelle terapie: infatti
molti di essi prescrivono al paziente con disturbi gastrici, a prescindere dal sintomo specifico presentato, che
può essere della più varia natura (sensazione di acidità, mal di stomaco, digestione lenta, gonfiore dopo il
pasto..), costantemente e quasi esclusivamente farmaci che riducono la produzione acida dello stomaco,
ovvero quelli chiamati abbastanza impropriamente gastroprotettori. Ciò significa ritenere erroneamente che i
disturbi gastrici siano sempre e solo legati alla secrezione acida, ma vedremo che, in effetti, così non è.

1 - SECREZIONE GASTRICA

1.1 - ANATOMIA E FISIOLOGIA

Lo stomaco produce una serie di sostanze:1
• l’acido cloridrico, secreto dalle cellule gastriche
parietali;
• il proenzima pepsinogeno, prodotto da cellule
zimogene. La sua forma attiva è la pepsina;
• il muco, prodotto da cellule mucipare e dalle
ghiandole piloriche;
• i bicarbonati che hanno un ruolo difensivo e sono
prodotti dall’epitelio di superficie;
• gli ormoni gastroenterici che sono prodotti dallo
stomaco e dal duodeno, ma agiscono su tutto
l’apparato digerente.

1.2 – SECREZIONE ACIDA

Per secrezione gastrica si intenderà, di qui in poi, la secrezione da parte dello stomaco di acido cloridrico.
L’HCl è, infatti, il componente principale del succo gastrico.
La secrezione si svolge attraverso varie fasi che sono mediate da diversi meccanismi.
Si distingue, innanzitutto, tra una secrezione basale, che è continua nelle 24 ore ed è mediata dal nervo vago,
e una secrezione stimolata, che avviene in risposta al cibo e in cui riconosciamo tre fasi:
1. fase cefalica: indotta dall’odore, dalla vista, dal sapore e dal pensiero del cibo. E’ mediata dal nervo vago
e, in parte, dall’ormone gastroenterico gastrina. La gastrina è prodotta da cellule dette semplicemente
cellule G, presenti soprattutto a livello dell’antro gastrico.
2. fase gastrica: determinata dall’ingresso del cibo nello stomaco. Si ha un aumento della secrezione acida
con meccanismi in parte chimici e meccanici, quali la distensione della parete causata dal riempimento
progressivo dell’organo. Sono coinvolti in maniera preponderante il nervo vago e la gastrina.
3. fase intestinale: anch’essa indotta dal cibo. I meccanismi coinvolti sono ormonali, intesi come
sostenuti da ormoni gastroenterici. Si tratta di una fase inibitoria2.

1
Riporto la descrizione proposta dal professore, nonostante, personalmente, la ritenga leggermente confusa. Consiglio di fare
riferimento alla figura, che mi sembra più chiara.
Ricordo, inoltre, che le cellule parietali e principali si ritrovano tipicamente nelle ghiandole presenti nel corpo-fondo gastrico
(area ghiandolare ossintica), mentre le cellule G sono più caratteristiche delle ghiandole piloriche. (NdR)
2 In realtà, la fase intestinale è una fase di stimolazione responsabile di circa il 5-10% della risposta secretoria al pasto. Una volta
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1.2.1 – CONTROLLO DELLA SECREZIONE ACIDA

La cellula parietale produce acido cloridrico ed è quindi, di fatto, la responsabile della secrezione acida
gastrica.
Esistono dei fattori stimolanti che agiscono sulla cellula parietale aumentandone la secrezione acida, quali:
• la gastrina
• il nervo vago
• l’istamina, liberata da cellule istamino-produttrici come le mast cells che si trovano sparse nella mucosa
dello stomaco3.

Quando l’acido cloridrico arriva a bagnare la parte inferiore dello stomaco, ovvero l’antro, si ha la cosiddetta
acidificazione antrale. Questo fenomeno attiva un meccanismo a feedback negativo, tramite il quale si ha
l’inibizione dei fattori stimolanti. Si tratta, quindi, di un meccanismo di controllo della secrezione acida.
Quando il succo gastrico acido avanza, poi, ulteriormente passando il piloro e arrivando in duodeno, viene
attivato un altro meccanismo che andrà a stimolare i fattori inibenti, ovvero sostanze che agiscono sulla
cellula parietale bloccandone l’attività di produzione acida.
Tra i fattori inibenti ricordiamo:
• alcuni ormoni gastroenterici quali secretina, somatostatina, VIP e GIP, glucagone..
• prostaglandine gastriche, ad azione locale

Riassumendo, per autolimitare la produzione acida, quando questa non è più necessaria, si ha inizialmente
una inibizione dei fattori stimolanti, a cui fa seguito la stimolazione dei fattori inibenti,
E’ importante ricordare che sui fattori stimolanti è possibile agire anche farmacologicamente, mentre su
quelli inibenti la capacità di controllo tramite farmaci è limitata.

1.2.2 – AZIONE DEI FATTORI STIMOLANTI

Il nervo vago agisce tramite il mediatore chimico acetilcolina: questa esplica la sua funzione tramite un
recettore colinergico muscarinico (M3) posto sulla superficie della cellula parietale.
La gastrina, invece, ha un recettore chiamato gastrinico o gastrinergico sempre posto sulla superficie della
cellula parietale.
L’istamina, dopo essere stata liberata dai mastociti, può agire in due modi:
• tramite il recettore istaminico o istaminergico H2; nel nostro organismo esistono, infatti, due tipi di
recettori per l’istamina4: gli H1, che vengono bloccati dai comuni farmaci antistaminici, e gli H2 i quali
sono bloccabili da un tipo diverso di molecole, ovvero gli H2-antagonisti o bloccanti.
• stimolando la secrezione acida in modo indiretto interagendo con gastrina e acetilcolina.

La scoperta di questi recettori ha permesso di sviluppare

farmaci sempre più specifici per l’inibizione della
secrezione acida gastrica: infatti, si è passati, nel corso
degli anni, dall’utilizzare antivagali aspecifici, che
agivano su tutti i recettori per l’aceticolina (muscarinici e
nicotinici), ad antivagali muscarinici, fino, a partire dagli
anni Settanta, agli H2 antagonisti.

Una volta attivati i recettori presenti sulla cellula parietale,

siano essi muscarinici, gastrinici o istaminici, si attiva la
catena di signalling intracellulare che coinvolge il cAMP,
a valle della quale si trova una ATPasi che è responsabile
della fuoriuscita di uno ione idrogeno H+ (che servirà per
la formazione di HCl) in cambio di un ione potassio K+.

giunti nel duodeno, i prodotti della digestione proteica sono in grado di stimolare la secrezione acida gastrica: nell’uomo, infatti, la
mucosa del duodeno prossimale è un’importante fonte di gastrina. (Fonte: Conti, Fisiologia medica, vol. 2, pag. 502)
Penso che il professore si volesse riferire ai meccanismi di feedback negativo di cui si parla nella pagina successiva (NdR)
3
L’istamina è in realtà prodotta da un particolare tipo di cellule endocrine presenti nelle ghiandole gastriche, le
enterochromaffin-like cells (ECL) (Fonte: Conti, Fisiologia Medica, vol. 2, pag. 492)
4
In realtà esistono almeno quattro recettori diversi per l’istamina (H1, H2, H3, H4) con relativi sottotipi risultanti da
alternative splicing (Fonte: Conti, Fisiologia Medica, vol. 2, pag. 454)
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Tale ATPasi è chiamata pompa protonica ed è presente anche, ad esempio, a livello renale.
La pompa protonica è, quindi, il vero meccanismo finale responsabile della secrezione acida gastrica.
Negli anni sono stati, quindi, messi a punto delle molecole, i cosiddetti inibitori di pompa protonica (PPI)
che sono in grado di bloccare la secrezione acida indipendentemente dagli effetti di gastrina, istamina e
acetilcolina.
Questi meccanismi sono, infatti, tutti bloccati a valle dagli inibitori di pompa. Questi farmaci sono i più usati
nel trattamento dell’ulcera, della malattia da reflusso e per la protezione dai danni causati da certi farmaci
gastrolesivi, ovvero come gastroprotettori. Sono chiamati genericamente prazoli e tra questi ricordiamo
l’omeprazolo, il lansoprazolo e il pantoprazolo. Come si diceva sopra, questi farmaci sono purtroppo
erroneamente prescritti a tutti (‘come se piovesse’) per qualsiasi problematica gastrica, anche per quelle in
cui l’inibizione della secrezione acida è inutile ed inefficace.

1.2.3 – PATOLOGIE GASTRICHE E SECREZIONE ACIDA

Questi istogrammi (immagine a sinistra) rappresentano la secrezione

acida basale, cioè quella che avviene nelle 24
ore, in alcune situazioni particolari:
1. Nella prima colonna sono rappresentati i soggetti normali;
2. nella seconda i soggetti con ulcera duodenale, in cui la secrezione
acida risulta più alta del normale;
3. nella terza i soggetti con ulcera gastrica dell’antro, nei quali la
secrezione è superiore alla norma, ma comunque minore rispetto
alla categoria precedente;
4. nella quarta colonna abbiamo i soggetti con ulcera gastrica del
corpo che presentano valori normali o subnormali di secrezione
acida;
5. nella quinta colonna sono rappresentati i soggetti affetti da
gastrite atrofica che presentano una ridotta produzione di acido
che risulta, quindi, inferiore alla norma.

Si possono, inoltre, osservare le curve di stimolazione della

secrezione acida che sono ottenute utilizzando un analogo
sintetico della gastrina che viene iniettato ai pazienti
(immagine a destra).
Di nuovo, nell’ulcera duodenale la curva è settata su valori
molto alti, l’ulcera gastrica dell’antro presenta valori vicini alla
normalità, mentre l’ulcera gastrica del corpo e la gastrite
atrofica hanno valori inferiori alla norma. Questo per
sottolineare come non tutti i tipi di ulcera gastrica siano
dovuti ad un’ipersecrezione acida.

Sono molteplici le cause dell’ipersecrezione acida che è alla

base dell’ulcera duodenale, ma nessuna è prevalente: ci sono,
infatti, pazienti con più cellule parietali della norma, altri con
un aumentato tono vagale, definiti vagotonici, che presentano
anche disturbi neurovegetativi. Inoltre, esistono pazienti con
eccessiva risposta gastrinica al pasto e altri con eccessiva
sensibilità delle cellule parietali o (ma questa è solo un’ipotesi
che non è mai stata dimostrata) soggetti con difetti dei
meccanismi di feedback inibitorio.

1.3 - PEPSINOGENO
Il pepsinogeno è presente nel nostro organismo in due tipi e diversi sottotipi.
Si tratta di un proenzima che si presenta in forma inattiva, priva, quindi, di attività biologica, e che viene
attivato a pepsina dall’acido cloridrico.
La pepsina necessita, a sua volta, di un pH acido per funzionare. Essa agisce come proteasi, ovvero scinde le
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proteine in peptidi agendo sugli amminoacidi aromatici. La

pepsina esercita un primo superficiale attacco chimico,
svolgendo un ruolo, in realtà, piuttosto marginale: i peptidi
verranno, infatti, digeriti da enzimi più importanti a livello
duodenale, trasformati in amminoacidi e assorbiti.
Quando si parla di ulcera, però, si utilizza anche il termine
‘ulcera peptica’, perché è vero che è l’acido cloridrico ad
avere il ruolo predominante, anche perché, se non ci fosse
HCl, la pepsina non svolgerebbe alcuna attività, ma è anche
vero che è la pepsina a ledere, poi, effettivamente il tessuto
gastrico e a creare le ulcere, attraverso un meccanismo di
danno-digestione enzimatica della mucosa. E’ lo stesso
meccanismo attraverso il quale avviene l’autodigestione
post mortem dello stomaco nel cadavere.
Il pepsinogeno viene stimolato dagli stessi fattori che
stimolano la secrezione acida, soprattutto dall’acetilcolina.
Lo stimolo colinergico è, quindi, il più importante in
questo senso.

2 - BARRIERA MUCOSA GASTRICA

Si è visto come acido cloridrico e pepsina possano svolgere un’azione potenzialmente aggressiva e come
possano diventare causa di malattia, come avviene, ad esempio, nell’ulcera duodenale. Lo stomaco si deve,
quindi, difendere dai prodotti da lui stesso generati: nel cadavere, infatti, lo stomaco si autodigerisce poiché
il succo gastrico non viene più neutralizzato da quel complesso di fattori definito barriera mucosa gastrica.

1. Questa barriera è formata dall’epitelio dello stomaco e del duodeno, il quale è rivestito da uno strato di
muco simile in composizione a quello bronchiale e uterino.
Tale muco riveste la superficie e, al di sotto di esso, troviamo le membrane epiteliali che proteggono le
cellule. Gli spazi tra le cellule sono chiusi da tight junctions che tendono ad impermeabilizzare lo spazio
sub-epiteliale.
La produzione di muco è stimolata dagli stessi fattori che elicitano la secrezione acida: interessante come
il nostro organismo produca il veleno e l’antidoto con le stesse modalità. Il fattore maggiormente
coinvolto anche in questo caso è l’acetilcolina.
L’unica eccezione sono le prostaglandine che stimolano la produzione di muco, ma inibiscono la
secrezione gastrica.

2. Le cellule epiteliali dello stomaco producono, inoltre, bicarbonati che neutralizzano con azione chimica
gli ioni idrogeno.
Vi è, però, una sproporzione netta tra la produzione di bicarbonati e quella di acidi a favore di questi
ultimi, quantificabile in 1-2:10. La presenza di muco consente di colmare questo divario grazie alla sua
viscosità che rallenta lo spostamento degli H+ dal lume dello stomaco all’epitelio, permettendo, quindi,
ai bicarbonati di neutralizzare gli ioni idrogeno con formazione di H2O e CO2.
Questo meccanismo mantiene un gradiente di pH dal lume, dove il pH è fortemente acido, alla superficie
dell’epitelio, dove il pH dovrebbe essere circa 7.
Questo insieme di fattori viene chiamato barriera muco-bicarbonatica ed è necessario ad arginare
l’attacco degli ioni idrogeno nei confronti dell’epitelio.
Se, per qualche motivo, il muco viene danneggiato, ad esempio dai farmaci, o il paziente è ipersecretore,
il rapporto tra ioni idrogeno e ioni bicarbonato può cambiare: ad esempio, nell’ulceroso duodenale, il
rapporto può divenire 20:1. Si avrà, quindi, in questo caso, il contatto degli ioni idrogeno con l’epitelio
con conseguente danneggiamento di quest’ultimo.

3. La barriera muco-bicarbonatica non è funzionante al 100%: alcuni ioni idrogeno possono riuscire ad
attraversare indenni il muco e a sfuggire all’azione dei bicarbonati, arrivando, quindi, ad attaccare le
cellule epiteliali. Per questo motivo interviene un terzo elemento, il flusso ematico sottomucoso, che
rende le cellule più toniche, più trofiche e quindi più resistenti. Il flusso ematico sottostante porta, infatti,
ossigeno, nutrienti, ulteriori bicarbonati dal sangue, capta eventuali ioni idrogeno e li allontana in
circolo.
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Non si parla molto di questi meccanismi perché, purtroppo, praticamente non abbiamo farmaci che
funzionino su di essi. La vera gastroprotezione consisterebbe, infatti, nello stimolare la produzione di muco
gastrico, aumentare i bicarbonati e normalizzare il flusso ematico locale.
Qualche farmaco, in realtà, esiste. Le prostaglandine, che furono sintetizzate negli anni Ottanta, nonostante le
premesse interessantissime, nella pratica clinica si sono rivelate poco efficaci. Per questo motivo si preferisce
continuare ad inibire la secrezione acida.
Le prostaglandine gastriche prodotte endogenamente, invece, stimolano i bicarbonati, il muco, il flusso
sanguigno mucosale e altri meccanismi, come l’induzione di fosfolipidi di superficie, che portano
effettivamente ad aumentare la funzionalità della barriera mucosa gastrica.

3 - PROCESSO DI FORMAZIONE DELL’ULCERA

L’ulcera gastrica o duodenale è il risultato tra uno squilibrio tra fattori aggressivi e fattori difensivi.
Nell’ulcera duodenale si ha un’ipersecrezione acida, ovvero un eccesso di fattori aggressivi.
Nell’ulcera gastrica, invece, la secrezione acida è normale o inferiore alla norma, ma i meccanismi di
protezione sono inefficaci.
Bisogna tenere presente che ai fattori difensivi si aggiungono anche dei fattori riparativi che permettono il
processo di cicatrizzazione dell’ulcera.
A completare il quadro dei fattori aggressivi vi è l’Helicobacter pylori che è stato scoperto alla fine degli
anni Ottanta.
Esso viene, oramai, ricercato di routine nell’ulceroso: si tratta, infatti, della causa più frequente di ulcere
duodenali e gastriche, fatta eccezione per le ulcere da farmaci anti-infiammatori non steroidei.
Esso ha un ruolo importantissimo nella fisiopatologia gastro-duodenale: infatti esso ha diverse
caratteristiche, tra cui un effetto mucolitico locale (danneggiamento di un fattore difensivo), la capacità di
aumentare la gastrina (stimolazione della secrezione acida aggressiva), un effetto di riduzione della
somatostatina, che un ormone gastroenterico che inibisce la secrezione acida (inibizione di un fattore
inibente). L’H. pylori, favorisce, quindi, la formazione dell’ulcera.
C’è, quindi, sempre un disequilibrio tra fattori difensivi (barriera muco-bicarbonatica) e aggressivi
(secrezione acida e pepsinica) alla base dell’ulcera.

Analizzando alcune situazioni in dettaglio:

• Se la barriera è integra, ovvero le difese della mucosa sono efficienti, e vi è ipersecrezione acida, quindi i
fattori aggressivi sono aumentati, non sempre si ha malattia. Si potranno avere alcuni pazienti
ipersecretori acidi che soffrono di bruciore di stomaco, ma non sviluppano ulcera. L’ipersecrezione acida
in questo caso, non determina effettivamente un danno anatomico.
Se invece la secrezione acida è normale o diminuita, in presenza di una barriera integra, non si ha mai
danno
• Se la barriera è danneggiata, lesa o ipofunzionante e si ha ipersecrezione o normale acidità si può avere
un danno.
In alcuni casi il danno può verificarsi anche se la secrezione gastrica è diminuita, come avviene nelle
ulcere gastriche del corpo.

Grammatica e sintassi 2/3 Impaginazione 1/2

Logica 2/3 Immagini 1/1
Nozioni 5/6 Totale 11 / 15