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Sbobinature Corso Pari
2013-2014
Prof. Moi
pmoi@mcweb.unica.it
 PROGRAMMA DEL CORSO DI PEDIATRIA

MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

Ipertrofia adenoidea
Faringiti
Epiglottiti
Tonsilliti
Occlusioni alte vie respiratorie
Bronchiolite
Polmonite
Fibrosi cistica
Displasia bronco-polmonare
Tosse e dispnea
PRINCIPALI MALATTIE ALLERGICHE
Asma
Dermatite atopica Orticaria Anafilassi Allergie alimentari e a farmaci
MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE
Reflusso gastro-esofageo
Enteriti
Sindrome da malassorbimento intestinale
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Ipertransaminasemie
Vomito
Diarrea
La Malattia celiaca
Le intolleranze al latte vaccino
MALATTIE GENETICHE
Disordini cromosomici
Disordini monogenici
Malattie multifattoriali
Indicazioni all'esame del cariotipo
Principali malformazioni congenite
NEFROLOGIA
Infezioni delle vie urinarie Glomerulonefriti Sindrome nefrosica Ematuria
Proteinuria
ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA
Il paziente pediatrico
Obesità
Iper-ipotiroidismo
Bassa statura
Pubertà
Adolescenza
Diabete
Rachitismo
MALATTIE INFETTIVE
Morbillo, varicella, rosolia, V malattia, VI malattia Parotite epidemica
Scarlattina tbc Pertosse
Mononucleosi infettiva Encefaliti Meningiti Epatiti virali Linfoadeniti
Toxoplasmosi Infezioni da CMV Batteriemie, Sepsi
TERAPIA PEDIATRICA
Uso degli antibiotici
Trattamento idratante
Terapia del dolore Febbre
Febbre d’origine sconosciuta
ALIMENTAZIONE DEL PRIMO ANNO DI VITA VACCINAZIONI
DELL'INFANZIA
MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO
Screening neonatali
Difetti congeniti del metabolismo degli aminoacidi
Difetti del metabolismo dei lipidi
Difetti del metabolismo dei carboidrati
Diabete mellito
Ipoglicemia
Malattia di Wilson
MALATTIE DI ALTERATA RISPOSTA IMMUNE
Immunodeficienze primitive e secondarie
Le malattie reumatiche Le epatiti autoimmuni V asculiti
NEUROLOGIA
Epilessia Convulsioni febbrili Paralisi cerebrali infantili Cefalea
EMATOLOGIA E ONCOEMATOLOGIA
Anemie carenziali
Insufficienze midollari
Anemie emolitiche
Talassemie ed altre emoglobinopatie
Piastrinopenie
Neutropenie
Leucemie e Linfomi
Concetti generali sul trapianto di midollo osseo
Disturbi dell'emostasi
CARDIOLOGIA PEDIATRICA
Cardiopatie congenite Ipertensione
NEONATOLOGIA
Neonato di basso peso, pretermine, post-termine
Itteri neonatali
Anemie neonatali
Asfissia
Esiti a distanza della patologia perinatale
Infezioni neonatali
Ipotonia
Lussazione congenita dell’anca
NEUROPSICHIATRIA
Esame clinico Strumenti di valutazione (test mentali, etc.)
Atassie
Malattie Neuromuscolari
Ritardo mentale
Disturbi dell'apprendimento (dislessia, etc.)
Logopatie Iperattività -deficit attentivo
Disturbi alimentari psicogeni (anoressia, bulimia)
Disturbi dell'umore
Psicosi
Autismo e altri disturbi pervasivi dello sviluppo
CHIRURGIA PEDIATRICA
Il neonato ed il lattante
Malformazioni congenite
Scialorrea, rigurgito, vomito
Occlusione intestinale
Addome acuto
Ittero colestatico
Patologie ombelicali Bambino > 1 anno
Emorragie gastrointestinali
Masse addominali
Tumefazioni inguinoscrotali
Ernie inguinali
Criptorchidia
Il bambino traumatizzato
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 Materia: Pediatria
Data: 02/10/2013
Docente: Moi
Autore: Francesca Dessolis

Testi:
il prof consiglia il Nelson “Manuale di pediatria”. Altri testi sono il Cacciari, il Martini o il Principi.

VOMITO IN PEDIATRIA

Il vomito non ha in genere una causa importante, per lo più stress nei bambini in età scolare.
Qualche volta ci sono invece patologie più serie che si manifestano col vomito. Per esempio nel
neonato che sta bene, che alla nascita presenta un buon punteggio di Apgar e poi dopo 24-48 ore si
aggrava in modo serio, uno dei primi sintomi è il vomito e questo fa pensare ad un'alterazione del
metabolismo che richiede interventi urgentissimi, oppure a patologie chirurgiche come l'appendicite
che inizia con vomito e dolore addominale.

Gli obiettivi che ci proponiamo sono:

– conoscere le cause di vomito, l'origine;
– dd in base all'età;
– se ci sono alla base di questo sintomo patologie importanti o meno;
– come ci si comporta di fronte ad un'ostruzione intestinale, quali sono i primi interventi;
– valutare e vedere come ci si comporta di fronte a patologie quali l'Esofagite eosinofila, la
Sindrome da ruminazione, più frequente in America, qui è probabilmente sottodiagnosticata,
il Vomito ciclico acetonemico, frequentissimo in età pediatrica è l'equivalente dell'emicrania
nell'adulto;
– studiare i diversi farmaci che agiscono su diversi recettori del centro del vomito, come
anticolinergici, inibitori della serotonina, ecc.

DEFINIZIONE

Col termine di vomito si intende l'espulsione forzata del materiale gastrico. Forzata in quanto
comporta l'intervento della muscolatura toracica e addominale.

Dev'essere distinto da:

– Rigurgito, in cui si ha sempre l'emissione del contenuto gastrico a causa di un'onda
peristaltica gastroesofagea, non accompagnata però dall'intervento della muscolatura.
– Nausea, sensazione spiacevole che in genere precede il vomito, ma può non essere seguita
da esso.
– Conati, sono, se vogliamo, il contrario della nausea. Si ha l'intervento della muscolatura
ausiliaria che induce il conato senza l'emissione di contenuto gastrico.
– Ruminazione, si ha quando il soggetto in vicinanza del pasto riporta, rigurgita in cavità
orale, il cibo che aveva ingerito e poi nuovamente lo rimastica e lo ingerisce.

CENTRO DEL VOMITO

Il centro del vomito risiede nel midollo allungato ed ha connessioni neuronali con varie regioni.
Immediatamente adiacente, nel pavimento del IV ventricolo c'è la Chemoreceptor Trigger Zone
(CTZ), centro vascolarizzato che riceve stimoli differenti in base alle variazioni ematiche, es
acidosi, a tossine e farmaci che agiscono su di essa.
Al centro del vomito afferiscono terminazioni provenienti dal vago, quindi da tutto il distretto
gastrointestinale e cardiaco e i recettori per questi stimoli sono principalmente di tipo meccanico,
sono meccanocettori che reagiscono alla distensione o alla contrazione della parete intestinale, ecc.
Abbiamo anche afferenze dal sistema vestibolare, vedi il mal d'auto; e le cause di origine centrale,
che sono condizioni invece poco conosciute, poco definite, come per esempio il vomito da stress.

In questo caso sul CTZ agiscono farmaci che possono bloccare questi recettori dopaminergici o
seroninergici.
Sui recettori dopaminergici in genere si interviene con la Metoclopramide o con il Domperidone.
I recettori serotoninergici 5 HT3 sono quelli tipicamente antagonizzati dallo Zofran (ondansentron)
e farmaci di questo gruppo.
Gli stimoli vestibolari sono invece mediati da recettori colinergici di tipo muscarinico sui quali si
interviene con la Scopolamina e altri anticolinerigici classici. Ci sono per esempio dei cerotti che si
attaccano vicino all'orecchio che agiscono facilmente.
Nello stomaco abbiamo sempre recettori dopaminergici e recettori serotoninergici di tipo 4.
Ci sono anche i recettori per gli oppiodi, infatti uno degli effetti della morfina è proprio quello di
indurre il vomito.

DD DEL VOMITO

È una diagnosi differenziale molto ampia. Patologie di quasi ogni sistema possono produrre vomito.
Bisogna considerare:

– Dieta
In pediatria le cause principali sono quelle dietetiche, come le sproporzioni tra le varie
componenti nutritive, per esempio un eccesso di grassi rispetto ai carboidrati.
In generale il 50 % delle calorie deve provenire dai carboidrati, il 15% dalle proteine, il 35%
dai grassi. Se si ha una quota inferiore di carboidrati ed un eccesso di grassi si creano dei
meccanismi che scatenano, ad esempio, il vomito ciclico acetonemico. Il metabolita che si
forma dalla degradazione dei grassi è l'acido acetico, che normalmente viene metabolizzato
attraverso il ciclo di Krebs. Se invece questo non succede, l'acido acetico finirà per
accumularsi sotto forma di acetone.
Altra caratteristica è che con la dieta si producono tossine, germi, per esempio in caso di
ingestione di uova crude.

– Farmaci
Non c'è farmaco che non abbia come effetto collaterale i disturbi gastroenterici.

– Familiarità per vomito

Sono condizioni piuttosto inusuali.

– Malattie mediche

– Malattie chirurgiche

Bisogna indagare le caratteristiche del vomito:

Se il vomito è associato a dolore addominale è più probabile che sia coinvolta una componente
meccanica, sebbene non sia sempre così.
È più probabilmente implicata una causa chirurgica soprattutto se c'è anche dolorabilità addominale,
quindi non soltanto dolore riferito, ma anche dolore evocato dalla palpazione. Questo aumenta la
probabilità che alla base ci sia una patologia organica.
In pediatria c'è una regola d'oro che dice:
la probabilità che la causa di dolore addominale sia organica è tanto maggiore, quanto più distante è
il dolore riferito dall'ombelico.

In genere il dolore dell'addome è riferito sulla linea mediana dell'addome, principalmente

all'ombelico, ma anche a livello epigastrico o ipogastrico. Anche quando ci sono dolori ai visceri,
per esempio al colon destro o al sinistro, il dolore è per lo più centralizzato.
Bisogna chiedere al bambino dove gli fa male e se lui indica l'ombelico possiamo stare tranquilli.
È importante chiedere dove gli fa male e non se gli fa male qui o lì perché altrimenti dirà che gli fa
male dappertutto. Dev'essere lui ad indicare la zona.
È importante indagare se oltre al vomito ci sono i segni del peritonismo, dell'appendicite quindi in
questo caso aumenta la probabilità che si tratti di una patologia addominale e anche di tipo
chirurgico.

Quando c'è un vomito cronico è molto importante il pattern di emesi.

Se il bambino tende ad avere vomito sempre nello stesso momento della giornata per esempio al
mattino o in chi dorme di pomeriggio al momento del risveglio penseremo ad una condizione di
ipertensione endocranica. Il motivo è dovuto al fatto che durante il sonno si ha un rallentamento
della respirazione che provoca una ritenzione di anidride carbonica. Essendo questa un
vasodilatatore cerebrale determina un ulteriore aumento della pressione endocranica già elevata, per
esempio, a causa della presenza di una massa intracranica. Quindi in questa situazione è importante
considerare come causa di vomito l'ipertensione endocranica soprattutto se ci sono segni di
accompagnamento quali riduzione della frequenza, un polso di ampiezza consistente, ecc.

Altro tipo di pattern è quello che si ha nel vomito ciclico acetonemico. Anche questo tende a
ricorrere sempre alla stessa ora del giorno, in genere la notte o le prime ore del mattino e ad avere
un certo numero di episodi, esempio 3-4 volte. È un vomito stereotipato che la volta successiva, che
può essere anche dopo un mese, si ripeterà esattamente nello stesso modo.
La differenza tra questi due tipi di vomito è che quello dovuto ad una massa endocranica è
progressivo, presente per lo più tutti i giorni ed è ingravescente; l'altro invece è ricorrente.

Importante è riconoscere se il vomito è biliare o no. Se il vomito è giallo o verde (questo dipende
dalla concentrazione di bile) ci deve far pensare ad una causa organica fino a prova contraria. Il
primo pensiero è quello di un'ostruzione in genere dopo la papilla del Vater, aldilà dello sbocco del
canale del coledoco.

Se c'è ematemesi occorre verificare il colorito:

– rosso vivo indica un'emorragia gatrointestinale attiva in questo momento, quindi bisogna
intervenire rapidamente;
– caffeano indica un sangue già modificato, quindi emorragia meno attiva.

Il vomito proiettivo, ossia che viene proiettato a distanza, ci fa pensare a due condizioni:
è tipico della stenosi ipertrofica del piloro, la condizione più frequente in pediatria, ma può anche
essere dovuto ad una massa endocranica.

RED FLAGS - SEGNI DI ALLARME DI FRONTE AL VOMITO

– Scarso accrescimento o perdita di peso ---> patologie infiammatorie intestinali, malattia

celiaca, o comunque patologie croniche.
 – Ematemesi ---> esofagite, gastrite, ulcera peptica.

– Se presente al mattino, accompagnato a cefalea progressiva ---> ipertensione

endocranica.

– Ematochezia o melena ---> patologia infiammatoria cronica intestinale. Tipicamente

l'ematochezia ci fa pensare alla rettocolite ulcerosa o al morbo di Crohn, mentre la melena
indica una localizzazione emorragica più alta come un'esofagite o ulcera peptica.

– Dolore localizzato nell'addome ---> è meno probabile che sia funzionale. Ricordate la
regola d'oro. Importante la localizzazione, individuare il quadrante, se il dolore è
lateralizzato è più probabile che sia organico, per esempio per patologie della cistifellea,
esofago-gastriche, ecc.

– Disidratazione severa ---> cause serie come un'ostruzione intestinale.

– Vomito notturno ---> è tipicamente connesso con il reflusso gastroesofageo, ma qualche

volta la causa è più banale come la sinusite. I bambini che hanno la sinusite hanno scolo
nasale di muco, per lo più da una sola narice, che scatena tosse e vomito anche in assenza di
febbre.

– Bassa statura ---> indica una condiziona che agisce cronicamente come la fibromatosi
dell'intestino, ma anche la celiachia, quindi malassorbimento, poi l'ipotiroidismo e le IBD.

– Febbre persistente (> 72 ore) ---> setticemie, malattie infiammatorie, infezioni importanti
come l'influenza che negli adulti dà vomito solo nel 5% dei casi, mentre nei bambini arriva
al 10%. La scarlattina per esempio si accompagna tipicamente a vomito.

DD DEL VOMITO IN BASE ALLA SEDE:

MALATTIE GASTROINTESTINALI

Esofago: reflusso gastroesofageo, esofagite eosinofila, acalasia, atrofia esofagea.

Stomaco: gastroenteriti senza dubbio le cause più frequenti di vomito in pediatria. Qualche volta
invece ci può essere alla base la stenosi ipertrofica del piloro, mentre più raro è il vomito da
gastroparesi.

Piccolo intestino: soprattutto anomalie congenite che portano a meccanismi di fissazioni del
piccolo intestino che favoriscono malrotazioni, pseudo ostruzioni, ecc

Subito dopo le gastroenteriti le cause più frequenti di vomito sono le intolleranze alle proteine del
latte vaccino. In generale latte e uova sono le cause più frequenti di allergie alimentari, interessano
circa il 31% dei bambini.

Anche la malattia celiaca può essere la causa del vomito, anche senza altre manifestazioni tipiche
della malattia, come la diarrea che non sempre è presente, anzi spesso c'è stipsi. Ci sono
manifestazioni tipiche gastrointestinali e manifestazioni tipiche di altri sistemi. In Sardegna la
frequenza della celiachia è di 1 su 90, per cui bisogna sempre pensare a questa malattia.
Colon: troviamo la malattia di Hirschsprung, dovuta ad un difetto del RET, quindi difetto di
innervazione. È una della cause di stipsi cronica che iniziano nel neonato con la mancata o ritardata
emissione del meconio.
Ricordate che quando il neonato non emette il meconio entrano in gioco due condizioni principali:
una è questa e l'altra è la fibrosi cistica.
Il bambino emette normalmente il meconio entro 24 ore dalla nascita. Questo dev'essere sempre
registrato, se non avviene bisogna indagare con il test al sudore o anche col test genetico per la
fibrosi cistica.
Per la malattia di Hirschsprung in genere il test non si fa.

Il gene RET è una tirosina chinasi che regola la migrazione neuronale. I neuroni dell'intestino
provengono dal sistema nervoso centrale grazie alla capacità di muoversi dipendente appunto dalla
funzione, dall'attività di questo gene.
È interessante sapere che questo gene causa inoltre due patologie diverse, opposte a seconda del
tipo di mutazione.
Da una parte abbiamo il difetto di funzione che causa la malattia di Hirschsprung, quindi stipsi
cronica che si diagnostica tramite l'esplorazione rettale, che non trova feci nell'ampolla rettale. In
tutte le altre condizioni che causano stitichezza cronica invece ritroviamo le feci.
Causa più frequente è l'encopresi, sono bambini stitici, ma poi sporcano le mutande perché le feci
escono da sole, e l'esplorazione rettale evidenzierà la loro presenza nell'ampolla. Diagnosi
differenziale con la malattia di Hirschsprung.
Dall'altra parte abbiamo le mutazioni invece che causano un'iperattività del gene RET e causa una
sindrome di tumori endocrini multipli la MEN di tipo 1. Infatti le tirosine chinasi inducono
proliferazioni, quindi quei tessuti nervosi che sono migrati o nel surrene, nella tiroide o nei gangli
paravertebrali, ecc sono suscettibili a questa condizione.

Fegato: epatite, insufficienza epatica acuta, ascessi.

Cistifellea: colecistiti, coleliatiasi, ecc.

Pancreas: pancreatiti.

Peritoneo: come è abbastanza ovvio le peritoniti, adesioni peritoneali in genere con meccanismi di
ostruzione intestinale e dolore.

MALATTIE RENALI

Sono una causa frequente in pediatria di patologie genetiche.

Abbiamo l'acidosi tubulare renale che comporta una perdita di cloro e bicarbonati, per cui danno
un'acidosi metabolica non correlata ad acidosi urinaria, quindi con urine basiche e acidosi ematica.
Quando il pH urinario è sopra il 7 si deve pensare a questa patologia.
Poi abbiamo infezioni varie.

MALATTIE DEL METABOLISMO

Qui ci sono malattie che riguardano i carboidrati, gli aminoacidi, l'ossidazione degli acidi grassi,
malattie da accumulo lisosomiale.

MALATTIE ENDOCRINE

La più tipica è la chetoacidosi diabetica, ma anche l'insufficienza surrenale.

Questa in Sardegna si sviluppa in genere come conseguenza di un difetto genetico riguardante il
gene AIRE che determina una Poliendocrinopatia con candidosi mucocutanea cronica.
Il gene AIRE è un fattore di trascrizione che regola l'immunità e quindi un difetto della sua funzione
causa un'attività autoimmune nei confronti delle ghiandole e poi, non si conosce il perché, c'è anche
un difetto specifico del controllo dell'immunità nei confronti della candida.
Questi soggetti hanno un'insufficienza surrenalica cronica, un ipoparatiroidismo, talvolta anche
diabete, con manifestazioni di candidosi ungueali o anche del cavo orale. Questa patologia è
frequente soprattutto in Ogliastra, in cui i portatori sono quasi 1 su 30. È quindi importante fare una
corretta anamnesi.
Visto che l'età pediatrica continua fino ai 18 anni altra condizione da considerare come causa di
vomito è la gravidanza.

MALATTIE NEUROLOGICHE

Idrocefalo, tumori, emorragia intracranica, ascessi, convulsioni.

FARMACI E TOSSINE

L'aspirina è il farmaco più gastrolesivo che conosciamo. Abbiamo anche ferro, digossina, alcool,
marijuana.

DD DEL VOMITO IN BASE ALL'ETA'

A seconda dell'età considerata le cause di vomito cambiano, quindi in ogni età penseremo a
condizioni diverse.

Neonato (1< mese): la causa più frequente è il reflusso gastroesofageo (GER) o la malattia da
reflusso gastroesofageo (GERD).
Al secondo posto abbiamo l'intolleranza alimentare (latte vaccino, uova, ma principalmente il latte
vaccino vista l'età).
Poi dalla 3 settimana in su possiamo avere la stenosi ipertrofica del piloro; in genere dopo la nascita
si può avere l'ileo del meconio, oppure si può pensare ad atresie congenite, malrotazioni in genere
più tipiche dei prematuri, e infine malattie metaboliche più tipiche del neonato che nasce sano e poi
dopo 24-48 ore si ammala. Il motivo di questo è che le malattie del metabolismo danno in genere
due tipi di problematiche: o un difetto di produzione di energia o un accumulo di un metabolita che
non viene metabolizzato, che spesso è tossico. In quest'ultimo caso finché il bambino è in utero la
situazione viene gestita dalla madre grazie alla sua attività enzimatica. Una volta nato svilupperà i
sintomi che progrediscono verso il coma, in genere muoiono entro 24 ore dall'insorgenza dei
sintomi.

Bambino (>1-12 mesi): è questa l'età tipica del GER, ma abbiamo anche infezioni, intolleranza alle
proteine cha acquista importanza, gastroenteriti.

Toddler (sono bambini che hanno appena iniziato a camminare, camminano a base larga di età >1-3
anni; nella slide mette >1-4 anni): da questo momento in poi la causa più frequente è la
gastroenterite, poi ci sono le infezioni del tratto urinario, le faringiti, la GERD è più tipica di
quest'età perché fino al 1 anno si tratta di reflusso gastroesofageo fisiologico, mentre dopo l'anno lo
si considera patologico.
Ancora abbiamo l'esofagite eosinofila, la malattia celiaca che inizia a comparire in questo periodo
in quanto si sviluppa dopo che si ingerisce il glutine, introduzione che in genere si effettua a partire
dal 6 mese di vita.
A questo proposito ricordate che il glutine va introdotto al 6 mese di vita, non va più posticipato
come si credeva in passato. Infatti prima si pensava che posticipando la sua introduzione si
riducesse il rischio di celiachia anche nei soggetti predisposti. In realtà gli studi hanno dimostrato
esattamente il contrario, più si ritarda l'introduzione del glutine più aumenta il rischio di celiachia.
Non si sa se vale per tutta la vita, ma c'è una protezione dalla somministrazione intorno al 6 mese,
non prima, non bisogna darlo prima di quest'età. Il glutine si trova nel frumento, nell'orzo mentre
non lo contengono il riso, mais, tapioca che si usano infatti all'inizio. In genere si usa proprio il riso
che è leggermente ipoproteico, però quasi subito dopo il riso si introduce il glutine. Si è visto che
questo riduce di due volte il rischio di celiachia e di tre volte il rischio di sviluppare la celiachia se
si continua anche l'allattamento al seno durante questa introduzione. Non sappiamo perché ma c'è
un effetto protettivo dell'allattamento al seno.
È sbagliato svezzare totalmente quando si inizia l'introduzione dei cibi solidi.
Questo inoltre previene anche il diabete. C'è infatti un'associazione con una riduzione del rischio di
sviluppare diabete, che è dimezzato se si introduce il glutine in questo periodo. La causa non è
conosciuta.

Bambino (4-12 anni): gastroenteriti, faringiti, gastroparesi post infezioni, esofagite eosinofila,
appendicite, m. celiaca, pancreatite, IBD.

Adolescente (13-19 anni): gastroenteriti, ecc.

In definitiva quello che è importante considerare è la frequenza di ogni malattia in quella precisa
età. Dovremmo pensare quindi alla malattia più frequente che possa essere la causa della condizione
riscontrata. Sebbene ci sia sempre la tendenza a pensare alla causa più infausta come i tumori, ecc
che magari sono invece la causa più improbabile. Bisogna pensare e quindi programmare anche i
diversi esami in base al criterio di frequenza. Vista anche l'importanza dei costi.

Vediamo ora le diverse patologie.

REFLUSSO GASTROESOFAGEO (GER)

Per GER s'intende il passaggio senza sforzo, quindi senza intervento della muscolatura addominale
o toracica, del contenuto gastrico nell'esofago o nel cavo orale. È fisiologico nel 1 anno di vita.
Quando è abbondante, spesso i genitori dicono che è vomito, però bisogna indagare, perché si tratta
di lattanti che hanno un'ipotonia del cardias per cui è una condizione che si verifica facilmente.

Entro i 4 mesi abbiamo una riduzione al 67% dei lattanti, a 7 mesi al 14%, e a 12-14 mesi meno del
5% di bambini che continuano a rigurgitare. Ecco perché se sopra l'anno, soprattutto se continua a
18 mesi bisogna considerare che non sia più fisiologico, ma che ci una GERD o qualche altra
condizione, soprattutto se sono associati altri segni come tosse, dispnea, fischi.
Il reflusso gastroesofageo è una delle cause di asma, in realtà più che di asma si può avere
l'inalazione dell'acido che può provocare una bronco-ostruzione reattiva.

La corrispondenza tra reflusso e sintomi può essere riscontrata solo mediante pH-metria, test
diagnostico consigliato per la diagnosi di questa patologia.
Se il bambino cresce bene, segue il percentile che aveva nei primi mesi, quindi ha un accrescimento
regolare, questo ci indica che si trattava di una condizione fisiologica. Si chiamano infatti “happy
spitter” ossia “sputatori felici”.
In questo caso bisogna rassicurare i genitori, spiegare che si tratta di un fenomeno fisiologico che
scomparirà con la crescita.
MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO (GERD)

Si tratta invece di patologia, quindi si parla di GERD, quando ci sono i segni dell'erosione della
mucosa esofagea con sintomi e complicanze.
La diagnosi si fa in genere con la pH-metria esofagea, si inserisce un sondino per via nasale, si
dispone un sensore nell'esofago e nello stomaco e si valuta il pH di entrambi. L'esofago ha un pH
basico, mentre quello dello stomaco è acido. Quando c'è un reflusso anche quello esofageo diventa
acido, quindi segnala la presenza di acido in questa regione. Poi si valuterà il numero degli episodi
di reflusso.

TERAPIA

GER:
La terapia prevede la somministrazione di antiacidi. Qualora i sintomi dovessero continuare si
procede all'endoscopia perché ci potrebbe essere anche una condizione di esofagite eosinofila, la cui
diagnosi è principalmente istologica.

Bisogna istruire i genitori circa il comportamento da tenere. Bisogna ridurre i volumi dell'alimento
che si da al bambino.

Sarebbe utile una correzione della postura, però in pediatria sotto l'anno abbiamo la problematica
della SIDS (Sudden Infant Death Syndrome), la morte in culla che è correlata con la postura
durante il sonno. È sbagliato far dormire i bambini proni.
Da diversi studi epidemiologici è emerso che i bambini che morivano in culla avevano una
frequenza molto più elevata di posizione prona rispetto alla posizione supina.
Quindi la raccomandazione è che il bambino deve dormire supino, sempre a pancia in su.
Questo non va bene per il reflusso, però considerando entrambe le condizioni si ritiene più
importante evitare in questa fase la posizione prona a meno che il bambino non sia sorvegliato,
quindi non durante la notte quando anche i genitori dormono.
L'altro problema che è derivato da questa raccomandazione è che c'è una percentuale enorme di
plagiocefalia, bambini che hanno la testa appiattita, soprattutto quelli che tendono a dormire con la
testa poggiata sempre sullo stesso lato. Infatti il cranio si appiattisce, si deforma anche il viso, si
avvicina l'orecchio alla bocca, ecc. Anche in questo caso la raccomandazione è fare durante il
giorno il cosiddetto tummy time “tempo sulla pancia”, il bambino va preso in braccio, non bisogna
aver paura di viziarlo; in realtà i bambini piccoli non sono viziabili.
Sopra l'anno cosa bisogna fare? Anni fa in pediatria si raccomandava la posizione semi supina,
mettere il bambino sul seggiolino, il che è sbagliatissimo perché peggiora il reflusso. L'unica
postura che lo riduce è quella prona o sul fianco sinistro, però la prona sempre dall'anno in su o
quando è sorvegliato.

Altra cosa che si fa è ispessire il latte, per esempio se il bambino è già svezzato si può aggiungere
crema di riso, polvere di carruba che tendono a renderlo più denso. Questo è solo un effetto se
vogliamo “cosmetico”, non riduce il numero di reflussi.
È importante ricordarsi che di fronte alla presenza di un reflusso non ci sia la seconda causa più
frequente di vomito in quel periodo che è l'intolleranza alle proteine del latte vaccino o dell'uovo.
Quindi bisogna escludere questa condizione facendo un trial di 2 o 4 settimane di sospensione dal
latte vaccino. Si dà un latte ipoallergenico che si ottiene trattando il latte vaccino con calore, in
modo da degradare le proteine in peptidi di basso peso molecolare in genere inferiore ai 5000 dalton
che non sono più immunogeni.
Altra cosa che si fa è digerirli con enzimi, digerire le proteine con un corredo enzimatico che riduce
le dimensioni. Più è grossa la proteina, più è energetica.
Oppure si può togliere completamente il latte e usare il latte di soia. In un 50% dei bambini c'è però
una reazione crociata con la soia. Si può usare anche il latte di riso o come ultimo rimedio si può
sostituire il latte con una formula elementare in cui al posto di avere peptidi si hanno amminoacidi.

GERD:
Si consiglia una terapia con inibitori di pompa protonica (PPI), in pediatria quello normalmente
usato è soprattutto l'esomeprazolo (lucen 1 bustina da 10 mg/die >1 anno/10Kg). La ranitidina che
però tende a dare tachifilassi.
Si usa anche il plasil che accelera il transito gastrico, aumenta quindi il tono cardiale diminuendo il
reflusso, però ha la capacità di passare la barriera emato-encefalica e può causare crisi distoniche,
oculogire. Ci sono soggetti predisposti a questi effetti difficili da gestire.
In America non è commerciato il domperidone, un analogo della metoclopramide, il nome
commerciale è peridon che rispetto alla metoclopramide non passa la BEE e quindi non ha questo
tipo di problematiche.

STENOSI IPERTROFICA DEL PILORO

È una patologia frequente (1 su 330), i maschi sono più colpiti (M:F = 4-6:1) e più spesso interessa i
primogeniti. Sono chiamati in causa fattori genetici, se infatti la madre ha questa patologia la si
ritroverà in un 10% delle figlie femmine e in un 20% dei figli maschi. C'è una concordanza tra
gemelli, si è visto che c'è un difetto della NOS1 (nitric oxide synthase 1). Altre cause genetiche
sono rare, la maggior parte non sono state ancora identificate.
C'è una relazione con l'uso dell'eritromicina in gravidanza o nelle prime settimane di vita
extrauterina. L'eritromicina agisce sulla motilina, infatti può essere usata come farmaco per indurre
la progressione del contenuto gastrico, ha un effetto simil plasil però agisce in modo diverso, non
attraverso i recettori della dopamina, ma tramite l'attivazione della motilina. È possibile quindi che
questi farmaci inducano un'ipertrofia.
Sono stati descritti anche 10 casi da uso di azitromicina che agisce allo stesso modo, è sempre un
macrolide ma c'è un effetto peggiore perché ha una durata d'azione prolungata.

La patologia esordisce a partire dalla 3 settimana, il vomito che si presenta prima della 3 settimana
non è stenosi ipertrofica del piloro, bisogna pensarci solo da questa data in su.
È inizialmente post prandiale, vomito prima intermittente poi progressivo, presente in tutti i pasti e
più intenso, si genera un'ipertrofia della mucosa gastrica che non riesce a vincere l'ostruzione del
piloro e il vomito diventa proiettivo, quindi a distanza. A questo si associa ovviamente
un'importante disidratazione, un'alcalosi ipocloremica.
Sono bambini sempre affamati, non c'è nausea, vomitano e se gli date da mangiare non rifiutano il
cibo. Questo criterio fa parte della diagnosi differenziale.

Per definizione in genere il vomito non è biliare, ma nella casistica vista, nell'1-4% dei casi si è
trovata un po' di bile. L'ostruzione è pre ampolla di Vater quindi la bile non ci dovrebbe essere, però
la statistica dice che il trovare la bile non esclude questa diagnosi.

Alla palpazione si apprezza la cosiddetta oliva perché il piloro è ipertrofico, ispessito e allungato, il
bambino ha perso peso, c'è uno scarso tessuto sottocutaneo. Se lo si visita in condizioni di
rilassamento, come facendogli un bagnetto caldo, o come facevano in passato i chirurghi che
usavano un gel con olio si riesce ad apprezzarla.
Ormai si è un po' persa questa sensibilità perché si ricorre all'ecografia, test preferenziale per la
diagnosi. Con questa metodica si evidenzia un aumento dello spessore della parete che è di 3 – 4
mm, il diametro di 10 – 14 mm e la lunghezza 15 – 19 mm.
Quando all'ecografia si riscontra questo quadro la diagnosi di stenosi ipertrofica del piloro è certa.
Talvolta si può fare ricorrere al pasto con bario, ma si fa perlopiù quando si ha il sospetto che ci sia
qualche altra malformazione associata. Questo esame evidenzia la mancata, la difficoltosa
progressione verso lo stomaco, che quando avviene lascia un segno particolare detto segno della
stringa perché c'è una sottile striscia, stretta, assottigliata di bario che collega lo stomaco al
duodeno. Poi c'è il segno della spalla che è l'impronta indicativa dell'oliva. O ancora il segno del
becco.
Altro segno ecografico è il segno del target, dei cerchi concentrici che ritroviamo anche
nell'invaginazione intestinale e qualche volta nell'appendicite. Ovviamente è differente la sede:
nell'invaginazione è sotto l'ombelico, nella valvola ileocecale, nella stenosi del piloro è
nell'epigastrio, ipocondrio e nell'appendicite è in fossa iliaca destra.

TERAPIA

Si interviene con la reidratazione e poi con la pilorotomia extramucosa e si risolve la malattia. I

giapponesi usano invece una terapia medica a base di atropina per lungo tempo che pare abbia dato
buoni risultati.

ATRESIA INTESTINALE

Riguarda soprattutto il piccolo intestino, com maggiore incidenza nel duodeno (49%) e in minor
misura il digiuno (36%) e l'ileo (14%). Hanno una frequenza di 1 su 5000.
È dovuta al fatto che l'intestino è inizialmente un cordone solido, poi si vacuolizza, si canalizza,
cosa che può non accadere per vari motivi, come problematiche di tipo genetico, è infatti una
complicanza tipica della sindrome di Down (tra le atresie duodenali il 50% è dovuto a sindrome di
Down).
Si manifesta con vomito biliare, distensione dell'addome, mancata emissione di meconio.
In gravidanza ci può essere il polidramnios. La quantità del liquido aminiotico è regolata infatti da
quanto urina il bambino, da quanto digerisce, per cui se c'è un blocco della digestione il liquido
aumenta. Tant'è vero che il polidramnios è sempre un'indicazione a fare la diagnosi prenatale,
l'analisi del cariotipo anche in donne giovani. L'eccesso o la riduzione del liquido amniotico sono
fortemente associate a patologie cromosomiche.
In una donna di 25 anni il rischio di avere un figlio con sindrome di Down è 1 su 1300-1400. In
questo caso se ci fosse anche il polidramnios è fino 1 su 10, 1 su 50.

Il tipico segnale di ostruzione è la doppia bolla d'aria, normalmente c'è solo quella dello stomaco,
mentre in questo caso la troviamo anche a livello duodeno-digiunale.

TERAPIA

Si interviene con la decompressione naso-gastrica e con reidratazione, in quanto sia in questa

condizione che nella stenosi ipertrofica del piloro c'è un'alcalosi, una disidratazione, una perdita
soprattutto di potassio e una stipsi cronica.

VOMITO OLTRE IL 1 ANNO DI VITA

La causa più frequente è la gastroenterite acuta, causata da virus, batteri e parassiti.

Il vomito in genere precede la diarrea, infatti solitamente sono virus che si propagano tramite il
canale alimentare o comunque che hanno un tropismo iniziale per la mucosa gastrica, vedi i
rotavirus che sono gli agenti più frequenti che danno questo tipo di infezioni.
Il vomito è un elemento di protezione, in quanto permette l'eliminazione delle tossine, di virus, ecc.
Quindi non è necessariamente corretto bloccare il vomito, così come non lo è per la diarrea. Quello
che si fa è ridare quello che si è perso.
Nella diarrea si perdono liquidi, quindi bisogna introdurne altri per bocca. Se il bambino vomita
anche, allora bisogna reidratarlo per via endovenosa.
Non è corretto dare farmaci per os, come gli oppiacei, il difenossilato, ecc che contraendo l'intestino
bloccano l'emissione di feci all'esterno, che quindi rimangono dentro potendo portare anche a shock
senza diarrea. I liquidi dal plasma sono raccolti nell'intestino, ma sono extravascolari, quindi non
sono funzionalmente circolanti e abbiamo così uno shock in un bambino che paradossalmente non
emette feci.
Per cui non sono consigliati, sebbene ci sia qualche ricerca che ha dimostrato che lo Zolfran
(ondansetrone) ha ridotto i ricoveri ospedalieri.
Come sempre in medicina ci sono pareri discordanti, però la terapia chiave è sempre l'idratazione
per via orale o endovena.

ESOFAGITE EOSINOFILA

Sindrome poco conosciuta che si pensava fosse conseguenza di un GERD, ma attualmente la si

considera un'entità clinica autonoma. Non si conosce la causa però è possibile che ci sia
meccanismo di tipo allergico visto il coinvolgimento degli eosinofili, ma non si sa da cosa sia
provocata. Secondo alcuni potrebbe trattarsi di allergeni inalanti vista la stagionalità della malattia.
Non è frequentissima, seppure sia in aumento e colpisce più i maschi con rapporto M:F= 3:1.
L'età media della diagnosi è di 8 anni e mezzo circa.
Si presenta con rifiuto all'alimentazione, vomito, dolori addominali, disfagia e nell'adolescente
grande arresto del bolo.
C'è anche un difetto di crescita e dolore toracico. Possono essere associate allergie, come rinite e
asma.
La diagnosi si fa solo con l'endoscopia che si propone quando non c'è risposta agli inibitori di
pompa. Occorre allora fare un prelievo bioptico e la diagnosi sarà positiva se il numero di eosinofili
intraepiteliali per campo 40 x è superiore a 15 per campo. Ci possono essere anche piccoli ascessi di
eosinofili e iperplasia delle cellule basali.
L'aspetto istologico può essere caratterizzato da fissurazioni longitudinali o da cotonature bianche
corrispondenti agli infiltrati o anelli di aspetto simile a quelli tracheali.

TERAPIA

Si usano gli PPI, corticosteroidi soprattutto topici, ma anche sistemici e dieta. Gli PPI funzionano
solo nella cosiddetta esofagite eosinofila PPI responsiva. A posteriori quindi si può fare diagnosi.
I PPI riducono il reflusso gastroesofageo e forse agiscono anche con meccanismo antinfiammatorio.
La migliore terapia è però cortisonica, con il Fluticasone, 2 puff che vengono ingeriti per due volte
al giorno. Dose variabile da 44 a 220 mcg per puff ingerito. La risposta è rapida, entro una
settimana.
Si può fare la dieta di eliminazione da test allergici o empirica, quindi soprattutto il latte più
frequente >1 anno, le uova più frequente >1 anno, ma anche soia, arachidi soprattutto negli USA,
grano, pesci e crostacei che secondo gli allergologi non si potrebbero dare prima dei 2 anni di vita,
mentre diversi studi hanno dimostrato che ritardare l'assunzione di questi preparati oltre il 7-8 mese
di vita non riduce il rischio di allergie. Per ridurre il rischio non bisogna dare alimenti prima dei 4
mesi e mezzo, possibilmente allattare al seno fino al 6 mese e poi si iniziano ad introdurre (non ha
senso non farlo se si pensa di rovinare il seno. Quello che influisce da questo punto di vista è il
numero di figli).
SINDROME DA RUMINAZIONE

Rigurgito, senza sforzo, di cibo che è stato appena ingerito, seguito da rimasticazione e reingestione
o espulsione. Accade in bambini con disturbi psichiatrici, ma anche in adolescenti o adulti normali.
Non si conosce l'incidenza, colpisce più le femmine che i maschi. Si associa a perdita di peso,
dolori addominali, stitichezza, nausea, diarrea. Peggiora la qualità di vita ed è una delle cause di
assenza scolastica.
Inizia in genere con evento stressante o legata a disturbi psicogeni alimentari.
 Materia: Pediatria
PEDIATRIA Data: 03-10-2013
Docente: Prof. Moi
Autore: Anastasia Cocco

ESOFAGITE EOSINOFILA
Continuando Esofagite Eosinofila

Terapia: PPI (inibitori di pompa) agiscono riducendo il reflusso gastroesaofageo, CS topici

/sistemici e dieta.

Miglior terapia: 2 Puff ingeriti di Fluticasone x 2 volte al dì, effetto rapido in 1 settimana ma se si
sospende c’è tendenza alla recidiva. Si consiglia un test di eliminazione dalla dieta di alcuni cibi
implicati nelle allergie ( latte, uova, soia, arachidi, grano, pesci).

Diagnosi: ci sono alcuni elementi da tenere in considerazione.

• non avviene mai nel sonno
• quasi sempre dopo l’ingestione di cibo
• deve essere presente da almeno 6 mesi
Può essere confusa con la malattia da reflusso gastroesofageo e dispepsia.
C’è un successo discreto con la terapia comportamentale, si insegna a effettuare un respiro
diaframmatico come tecnica habitat reversal tecnique.

VCA (VOMITO CICLICO ACETONEMICO)

Una delle più frequenti cause di vomito in pediatria.

Caratterizzato da:
- episodi stereotipati di nausea e vomito che possono durare da ore a giorni ,più
frequentemente un paio di ore, mai più di 1 settimana, con benessere intervallare.
- discreta frequenza 1:50
- inizia in età prescolare, ma la diagnosi si fa successivamente
- associazione forte con emicrania : 80% di familiarità per emicrania e 80% di risposta ad
antiemicranici
- il 75% ha un evoluzione in emicrania da adulti, bambini che avevamo Vca avranno un
emicrania da adulti
- a volte c’è una fase transitoria in cui non hanno vomiti ma hanno crisi dolorose addominali
improvvise senza causa apparente.
- c’è associazione con le malattie mitocondriali
SINTOMATOLOGIA:
- Esordio clinico: improvviso ,si svegliano durante la notte con convulsioni, nausea e vomito.
- Sintomi associati: pallore, letargia, fotofobia, cefalea, anoressia, disturbi visivi, diarrea,
dolori addominali . Sono bambini che sembrano assenti e che finiscono per fare un excursus
anamnestico di tipo neurologico (risonanze, tc etc..).
- -Stereotipia per ora di insorgenza :tendono a presentarsi sempre alla stessa ora.
- -Pattern dei vomiti: la frequenza e la durata dei vomiti, anche questa tende a essere costante.
- -Intervallo di assoluto benessere che non deve mai essere inferiore a 1 settimana; una volta
che si guarisce c’è una sorta di refrattarietà di alcuni giorni, ed è simile a quello che accade
con la pertosse che è una tosse a intervalli con periodi refrattari.
- -Provocato da stress: sia positivo sia negativo.
Ci sono 2 varianti di VCA:
1) VCA +: esordisce in età più precoce, associata a sindromi dolorose e sintomi neurologici
come convulsioni ,ipotonia muscolare e ritardo di sviluppo.
2) VCA CATAMENIALE: associata all’inizio del ciclo mestruale
CRITERI DIAGNOSTICI:

• gli episodi di vomito devono essere stereotipati sia per l’esordio che per la durata;
• la durata deve essere inferiore a una settimana;
• devono esserci stati almeno 3 episodi nell’anno precedente;
• assenza di sintomi nei periodi intervallati .
In genere la diagnosi è clinica, ci si basa su queste caratteristiche ma si fanno:
- Rx digerente perché la sintomatologia è simile ai volvoli ricorrenti e malformazioni
- Rmn: Se il bambino ha segni focali, cefalea ingravescente , vomito sempre più frequente,
strabismo, paresi , atassia, convulsioni ,variazioni del comportamento.
o DD con Emicrania che può dare questi sintomi provocata da una massa endocranica.
- Eco e valutazione enzimi pancreatici: se dolore addominale localizzato
- Endoscopia: se c’è ematemesi
- Screening metabolico: se scatenato dal digiuno , infezioni o dieta iperproteica . Se abbiamo
il sospetto che ci sia una malattia metabolica solitamente si inietta una soluzione glucosata
concentrata al 10% che risolve un disordine proteico o lipidico.

Screening metabolico, andiamo a valutare:

- Glicemia
- Aumento di NH4
- Rapporto Lattato/piruvato
- Ketonuria : se è presente possiamo escludere un difetto di b-ossidazione degli ac.grassi
- Aminoacidemia : richiedono spettrometrie di massa
- Aciduria organica
- Acetilcarnitinemia , alterata in gran parte delle malattie del metabolismo.
TERAPIA:
- Ondasetron per antiemesi
- Reidratazione glucosata
- Sedazione con Difenidramina, e Lorazepam
- Ketorolac se c’è emicrania addominale
- Antidepressivi triciclici attivi nel 65% dei casi ma si usano per bambini > 5 anni
- Ciproeptadina per bambini <5 anni ,antistaminico
- Efficace con combinazione di L-carnitina nel 73%
- Maggior efficacia fino al 87% con Propanololo
Con questi preparati bisogna stare attenti al rischio di aritmie. Ci deve venire il sospetto se in
famiglia sappiamo di morti improvvise in giovane età.

! Antiemicranici: fenobarbital, topiramato, sumatriptan

Se gli episodi sono molto frequenti (2-3 al mese) è bene prevenirli, e instauriamo una terapia
cronica preventiva, e gli diamo indicazioni :
! Riposo notturno, modificazione stile di vita
! Evitare cibi come cioccolato, caffeina : scatenano la cefalea
! Evitare stress e digiuno
! Se episodi frequenti (> 1 al mese) profilassi

OSTRUZIONE INTESTINALE ACUTA DOPO LA PRIMA INFANZIA:

Nel sospetto di ostruzione cosa dovremmo fare:
- Decompressione con sondino naso-gastrico con aspirazione attiva intermittente se
necessaria,
- Bloccare il vomito
- Valutare il grado di disidratazione, segni vitali, curare il dolore
- RX diretta per vedere se ci sono liquidi e gas e per valutare l’atonia dell’intestino, presente
sia nell’ileo paralitico sia nell’ileo dinamico.
FARMACI: Antiemetici
- Antagonisti dei recettori dopaminergici, per esempio il Plasil, Domperidone = farmaci
antichi usatissimi quando si facevano le biopsie intestinali perché attivano la peristalsi
intestinale;
- Fenotiazine , come la Clorpromazina: hanno anche attività antistaminica e anti-colinergica
- Butirrofenoni
Effetti collaterali: di tipo piramidale e rispondono bene alla Difenidramina.
! Antagonisti del recettore H1 antistaminici: Cetirizina , Prometazina
! Scopolamina sul rec. muscarinico : per cinetopatie e mal d’auto, in cui si ha lo scuotimento
dei labirinti.
! Antagonisti del recettore della Neurochinina: Aprepitant e Fasaprepitant, si usano negli
adulti in genere per patologie tumorali prima della chemioterapia associati a Ondasetron e
cortisone. La nausea è uno degli effetti collaterali della chemioterapia.
! Dronabinolo :cannabinoide usato contro nausea e vomito usato se tuti gli altri farmaci
falliscono.
 FIBROSI CISTICA
E’ la malattia genetica più diffusa in Sardegna dopo la talassemia, molto diffusa in tutto il mondo
soprattutto tra i caucasici. Frequenza in Sardegna: 1:24 . Attraverso uno screening genetico svolto
in Sardegna si è visto che alcune mutazioni sono molto più rappresentate che in altre regioni,
abbiamo trovato più di 1500 mutazioni .
Eredità AR; Difetto del gene CFTR sul cromosoma 7.
E’ un gene molto grande, 250mila bp. Pensiamo al gene della B globina che misura 1500 bp e
pensiamo a quello della FC come può essere grande. Oggi ci sono metodi di sequenziamento del
dna veloci e molto rapidi, prima non era pensabile sequenziare un gene così grande.
I malati sono 1:3500 . Nel mondo la mutazione più frequente è la dF508 =delezione di una
fenilalanina in posizione 508 , che corrisponde a una tasca della molecola in cui si incunea l’ATP.
In Sardegna il 70% ha un ‘altra mutazione : T338I =in posizione 338 una treonina sostituisce
un’Isoleucina. E’ una mutazione lieve che da la FC tipica, non da l’insufficienza pancreatica né la
patologia polmonare però da sterilità.
Nei sardi, quando c’è una combinazione tra le due mutazioni, la dF508 + T338I non da sintomi,
salvo la sterilità o crisi di disidratazione nei lattanti.
I difetti sono distinti in 5 classi in base alla localizzazione del difetto (1-3gravi, 4-5 atipiche o
asintomatiche).
Dov’è questa proteina CFTR? Sulla porzione apicale delle cellule epiteliali delle mucose e
codifica per un canale del Cl regolato da CAMP. Come conseguenza c’è:
! un’ostacolata secrezione del Cl dalla ghiandola →anche del Na
! → difetto di sale significa difetto d’acqua.
! → le secrezioni hanno meno acqua quindi si ispessiscono, diventano viscose soprattutto
nelle ghiandole mucose
La diagnosi nel 53% si fa entro i 6 mesi di vita , nel 74% entro i 2 anni.

Modalità di presentazione e segni che ci inducono a far diagnosi:

• Rigidità nucale, associata a difetti cromosomici, cute ispessita nel collo all’11 settimana,
segno fetale visibile all’eco. Anche nella sindrome di Turner c’è un alterazione e invece di
avere una plica nucale spessa di 2mm, la troviamo di 10 mm.
• Iperecogenicità intestinale ,il ginecologo valuta quanto è luminescente l’intestino e lo
paragona all’osso dell’anca e da uno score. Se =osso anca score T2, se è inferiore T1, se è
più denso dell’osso dell’anca avrò un T3. Questi gradi corrispondono a un aumentato rischio
di fibrosi cistica.
• Ritardo meconio: deve evacuare entro le 24 h
• Ileo meconio o equivalenti: crisi di dolore addominale ricorrente
• Bambino salato: la madre bacia il bambino e lo sente salato.. →test al sudore
• Prolasso rettale : evenienza rara, ma può succedere. Feci viscose , denutrizione che riduce
la forza del pavimento pelvico…→test al sudore
• Difetto di crescita, addome voluminoso.. → può essere FC o Celiachia
 • Steatorrea : feci voluminose, maleodoranti , lucide, galleggianti. DD : se sono fermentate,
acide con bollicine →intolleranza al lattosio
• Sinusiti , polipi nasali
• Bronchiti ricorrenti : ha colpi di tosse pertussoidi, cioè senza prendere fiato , e “urletto
“finale” ..il bambino non respira, e diventa cianotico. Il vaccino per la pertosse fa parte
dell’esavalente che ormai fanno tutti. Le categorie più a rischio sono i lattanti che possono
avere apnea, cianosi , e gli adolescenti. Se una tosse dura più di 21 giorni bisogna pensare
alla pertosse.
• Disidratazione :legata alla mutazione T338I per eccessive eliminazioni di Cl.
• Alcalosi ipocloremica
• Assenza eiaculazione
• Sterilità

Schema sulla correlazione dell’entità del difetto

DISTURBO
>50% No ci sono sintomi, portatore sano
50% Eccesso di rischio per pancreatite, sinusite
10% CBAVD Congenital Bilateral Agenesis Vasi
Deferenti: atrofia legata al fatto che il vaso
deferente soffre dall’eccesso di muco già nel
periodo fetale, richiediamo all’urologo un
ecografia per vedere questo segno.
5% Malattia Polmonare conclamata, test al sudore
positivo
1% Insufficienza Pncreatica

COME E’ FATTA QUESTA PROTEINA CFTR?

Ha dei domini trans-membrana , delle pieghe di legame
Camp che producono movimenti della proteina che
aprono dei canali x il Cl e favoriscono la secrezione.
Quindi meno Cl e meno acqua, il muso si ispessisce,
diventa viscoso e intrappola batteri, non c’è un
movimento ciliare.
Ma perché se c’è un difetto nella produzione di Cl c’è un
eccesso di Cl nelle ghiandole? E’ paradossale! Le
ghiandole sudoripare hanno una parte acinare e una
parte tubulare ; il sudore si produce in questa spirale
secretoria che è isotonica insieme al plasma. Questa
secrezione è prodotta mediante stimolo colinergico e adrenergico. Questi recettori inducono la
secrezione isotonica e in questo punto c’è la proteina che riassorbe il Cl e forma una soluzione
ipotonica,se c’è un difetto di riassorbimento avremo un sudore ipotonico.
Qui abbiamo i confronto tra un bronco normale e uno con FC.
Bronco con FC: parete ispessita, bronco ostruito da secrezioni mucoidi , dilatazione del bronco
(bronchiectasia) e erosione data della proliferazione batterica, emottisi ed emorragie massive.

Test al sudore:
! se >60 millimoli si rifà il test e se uguale → diagnosi di FC
! se tra 40 e 60 si ripete il test, si rifà il test e se rimane in questo intervallo si fa la
genotipizzazione della FC. Se si trova una mutazione sola non si esclude che ci sia la FC
perché magari l’ho cercata nella zona del gene sbagliata. Non trovare una mutazione
significa che al 94% non c’è.
Se si trova una mutazione sola in sostanza si fanno altri esami come: enzimi pancreatici, analisi
dello sputo, spermiogramma e ecografia dei vasi deferenti. Se ci sono ancora dubbi si fa la
Differenza del Potenziale Nasale (NPD) → qui non spiega quindi integro con nozioni da internet:
NPD: Tra la superficie di un epitelio del nostro corpo e il tessuto che sta sotto l'epitelio esiste una differenza di
potenziale elettrico, che è quella che presiede agli spostamenti di elettroliti tra i tessuti e la superficie degli epiteli. Tale
differenza di potenziale esiste anche nell'epitelio nasale. A determinare tale differenza contribuiscono gli elettroliti
(soprattutto Cloro- e Sodio+) che si trovano nel liquido che riveste la superficie dell'epitelio ma anche nel tessuto
sottostante. In condizioni normali questa differenza di potenziale si aggira sui -20 millivolt, mentre nella fibrosi
cistica, essendo Cl- e Na+ carenti a tale livello a causa della mancata attività del canale del cloro CFTR, tale tensione
si aggira sui -40 millivolt (quindi tensione più alta).
 Materia: Pediatria
Docente: Origa
PEDIATRIA Data: 4-10-2013
Autore: Riccardo Melis

Meningiti batteriche
Sono processi infiammatori a carico delle leptomeningi (aracnoide e pia madre). Noi parliamo
delle meningiti provocate dalla localizzazione diretta di un agente infettivo. La meningite isolata è
rara, spesso si tratta di una meningoencefalite.

EZIOLOGIA

Tre i germi responsabili della meningite la parte del leone la fa il meningococco, poi abbiamo il
pneumococco, lo streptococco di gruppo B, poi  l’Haemophilus influenzae e altri germi. In realtà
l’epidemiologia  e  l’eziologia  della  meningite  dipendono  dall’età  del  bambino.
Come al solito il neonato è peculiare e i germi che danno meningite nel neonato sono
soprattutto quelli che contrae attraverso il passaggio nel canale del parto oppure quando
esiste  un’infezione  materna.  Parliamo soprattutto di streptococco di tipo B, di Escherichia
coli, di Listeria monocytogenes.
Poi  abbiamo  un’età  un  po’  intermedia, da 1 a tre mesi,  e  qui  ancora  c’è  l’Escherichia coli, la
Listeria, ma comincia a comparire anche l’Haemophilus.
L’Haemophilus,  insieme  al  meningococco  e  al  pneumococco,  diviene  nelle età successive.
Questo  senza  considerare  l’intervento  umano:  dico  questo  perché  i  vaccini  hanno  cambiato  un  po’  
l’epidemiologia delle meningiti. Quindi  attualmente  l’Haemophilus è  l’agente  causale  importante
soprattutto nei paesi in via di sviluppo laddove la vaccinazione anti-haemophilus non viene
praticata. I germi sicuramente ancora prevalenti sono il pneumococco e il meningococco. Come vi
ho detto, un caso particolare è quello del neonato, in cui, lo streptococco di gruppo B è quello più
frequentemente riscontrato.

FATTORI DI RISCHIO

Chiaramente, dobbiamo pensare che esistano dei fattori di rischio soprattutto quando nello stesso
bambino la meningite si ripete. Una è già un evento raro, ma più meningiti che si ripetono ci
devono sempre far sospettare che ci sia qualcosa sotto.
Alcuni fattori di rischio sono ovvi, nel senso che il contatto stesso con un soggetto malato o
portatore è un fattore di rischio, come anche essere stati colonizzati o avere una batteriemia da
uno dei germi che abbiamo visto indicati.
Però, nelle meningiti ricorrenti dobbiamo sempre pensare che ci sia un deficit immunitario, e
deficit immunitario significa anche semplicemente pensare che il bambino ancora non ha
sviluppato  l’immunità  specifica, e quindi la meningite è più frequente nel bambino piccolo. Però è
anche più frequente nei soggetti che sono stati splenectomizzati e nei soggetti che non hanno una

1
milza funzionale (asplenia funzionale). Oppure anche soggetti con deficit dei fattori del
complemento, soprattutto gli ultimi, da C3 a C8, per quanto riguarda il meningococco, oppure C2,
per quanto riguarda il pneumococco, mentre la Listeria è più frequente nei soggetti con deficit
delle cellule T.
È ovvio che poi nei casi in cui la meningite si abbia per contiguità, il fattore di rischio sarà la
presenza di un’infezione nelle vicinanze,   ad   esempio   un’otite,   una   mastoidite,   un   ascesso  
cerebrale.
Inoltre, sempre in caso di meningiti ricorrenti, ci possono essere delle situazioni in cui il liquor, per
qualche motivo, è  in  contatto  con  l’esterno, ad esempio nel mielomeningocele.

Nella   maggior   parte   dei   casi,   comunque,   di   base   c’è   una   batteriemia, un superamento della
barriera emato-encefalica, la presenza di germi che scatenano una risposta infiammatoria che poi
contribuisce alla sintomatologia e alla gravità dal quadro e, lo vedremo anche in seguito, può
determinare tutta una serie di complicanze.
I microrganismi implicati attraversano la barriera emato-encefalica con tre meccanismi:
1. passando attraverso le cellule
2. passando  tra  una  cellula  e  l’altra
3. passando la barriera emato-encefalica  all’interno  di  fagociti.  
Il   risultato   è   che   avremo   un’infiammazione   intensissima,   c’è   un   essudato   che   nei casi più gravi
interessa tutto il cervello.

SEGNI E SINTOMI

CLINICA NEL NEONATO

Il neonato come al solito è diverso dal bambino, è un mondo a parte. Anche la clinica della
meningite è peculiare rispetto a quella del bambino, ma allo stesso tempo è simile a tutta una
serie di condizioni gravi che possono intervenire a questa età. Cioè, anziché ritrovare segni
specifici,  noi  ci  troviamo  davanti  a  un  bambino  che  fondamentalmente  “non  ci  piace”. Il confine
tra la meningite e la sepsi nel neonato è molto labile.
In più, quello che troviamo è un bambino caldo, febbrile, oppure può essere freddo.
È un bambino ipotonico, che non risponde agli stimoli, che non mangia, che magari dorme
in maniera pesante, è difficile svegliarlo, oppure è invece assolutamente irrequieto, non
trova  pace  dall’essere  preso  in braccio dalla madre.
Sapete anche che il colore ci può dare una mano: il bambino è pallido, oppure è grigio,
oppure è marezzato.
Ancora, può avere delle manifestazioni cutanee intense, come manifestazioni di tipo
emorragico, tipicamente nella forma da meningococco, che però in genere è più tardiva.
È un bambino dispnoico.
Con  questi  bambini  noi  impariamo  dall’impressione  clinica  che  il  bambino  “non  ci  piace”.

CLINICA NEL BAMBINO

Nel  bambino  più  grande,  oltre  l’età  neonatale,  per  fortuna  le  cose  sono  un  po’  più  chiare.  Abbiamo  
due tipi di presentazioni.
Una presentazione meno comune che è quella del quadro iperacuto, che porta il bambino
a morte entro 24 ore, è più comune  nell’infezione  da  meningococco,  ed  è  caratterizzato  da  
porpora, della CID e dello shock.

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 Poi   abbiamo   l’esordio   più   graduale,   che   è   quello   più   frequente,   in   cui   magari   all’inizio   il  
bambino sembra  avere  l’influenza, oppure una infezione banale di tipo gastrointestinale e
poi gradualmente peggiora e si manifestano i sintomi classici.

Questi sono i segni di meningite per gruppi: la febbre, ci possono essere segni di ipertensione
endocranica, segni di irritazione delle radici nervose, segni neurovegetativi, alterazioni psichiche e
altri segni di sofferenza nervosa.

Tra i sintomi di ipertensione endocranica abbiamo:

La cefalea, solitamente molto intensa, ma talvolta può essere anche sorda. Può essere
diffusa a tutto il cranio oppure può essere frontale o occipitale. Si aggrava con i movimenti
della testa, con la pressione, con la tosse, con gli starnuti e gli sforzi.
Vomito non preceduto da nausea, violento, improvviso e dipende dalla stimolazione del
centro del vomito.
Nel bambino piccolo possiamo avere la tensione della fontanella
Timpanismo del cranio
Segni di paralisi dei nervi cranici,  soprattutto  l’oculomotore  e  l’abducente
Inoltre, dobbiamo stare attenti a non escludere la meningite se manca il papilledema,
perché può semplicemente non essersi ancora costituito. È infatti più tipico dei processi
cronici.

I sintomi di irritazione delle radici nervose sono:

La rigidità nucale, per cui il bambino ha difficoltà a compiere movimenti di flessione
attivamente oppure indotti
Segno di Kernig, ossia tengo il ginocchio e gli provoco la flessione della coscia sul bacino, e
se il bambino non ha la possibilità, perché glielo blocco, di flettere il ginocchio, provoco un
intenso dolore perché stiro ulteriormente le radici nervose
Segno di Brudzinski, ossia fletto il capo e il bambino tende a flettere gli arti inferiori e se
cerco di impedirglielo questo provoca un dolore fortissimo
L’estremo  di  tutto  questo  è  la  posizione a cane di fucile, il bambino con la testa ripiegata
all’indietro  e  le cosce flesse sul bacino e le gambe flesse
Esistono poi altri segni con i quali non vi sto ad annoiare.

Segni neurovegetativi:
Dermografismo rosso ritardato
Respiro di Biot, che consiste in periodi apnea che sono lunghi 30-70 secondi, seguiti da atti
respiratori brevi e superficiali,  poi  insorge  nuovamente  l’apnea
Possono esserci altri segni di ritenzione urinaria che possono essere diarrea, stipsi,
bradicardia, ritenzione urinaria e  così  via…

Le alterazioni psichiche sono sostanzialmente importanti, il bambino può essere sonnolento in

maniera pesante, difficilmente risvegliabile, si può arrivare fino al coma, oppure il bambino è
fortemente irrequieto, può essere un bambino che delira, che ha allucinazioni, e spesso alterna
momenti in cui non si riesce a svegliarlo a momenti in cui si sveglia ma sicuramente non è in sé.

Altri sintomi di sofferenza nervosa

Sono frequenti le convulsioni che devono essere distinte a seconda del momento in cui
verificano, cioè possono comparire in una prima fase, nei primi tre giorni dalla diagnosi e in
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 tal caso la loro presenza non è allarmante; sono generalizzate e non hanno di solito un
significato prognostico negativo. Se invece compaiono più tardivamente, dopo i tre primi
giorni dalla diagnosi, ci fanno pensare che sia insorta qualche complicanza, per cui in
questo caso assumono un significato prognostico negativo.
Segni neurologici focali, che possono essere svariati a seconda della localizzazione
Possono essere interessati i nervi cranici, possono esserci infarti vascolari, il bambino può
essere emiplegico, può essere afasico, atassico,  ecc…
Spesso  il  bambino  ha  anche  un’iperestesia, quindi una ipersensibilità
Fotofobia,  un’insofferenza  alla  luce
Iperacusia,  quindi  un’insofferenza  ai  rumori

Di tutto questo forse quello che rimane più in mente a tutti gli studenti, e che è quello che la
guardia medica fa più spesso in un bambino con la febbre alta che allarma la madre, è cercare il
segno di Kernig e il segno di Brudzinski.  Tuttavia  essi  sono  un  po’  un  mito  che  bisogna  sfatare, nel
senso che la sensibilità di questi segni è abbastanza ridotta. Se questi segni ci sono ne devo tenere
conto e mi orientano, se però questi segni non ci sono, non posso assolutamente escludere la
meningite.

È   più   l’esperienza   che   ci   fa   capire, anche nei casi non conclamati, anche senza tutto il quadro
sintomatologico  visto  prima,  che  c’è  qualcosa  di  grave.

Ugualmente, la compresenza di rash cutaneo, rigidità nucale e alterata coscienza, che ci

spingerebbe a fortemente a fare diagnosi, si riscontra in meno della metà dei casi.

Quindi bisogna fare attenzione, perché non riconoscere una meningite può essere molto grave.

A  parte  l’esame  clinico,  andremo  a  cercare  se  ci  sono  segni e sintomi extrameningei, che possono
essere associati.
Ci  baseremo  sull’epidemiologia,  nel  senso  che  se  c’è  un’epidemia  di  meningite  da  un  determinato  
germe  potremo  mettere  in  pratica  esami  sierologici  e  come  corollario  l’imaging.  L’esame  principe  
è  però  sicuramente  l’esame  del  liquor.  
I sintomi e i segni extrameningei dipendono  dell’agente  patogeno che ha causato la malattia. Un
rash petecchiale può far pensare al meningococco, nelle forme virali possono comunque essere
presenti esantemi,   se   c’è   l’herpes   uno   può   pensare   all’Herpes   Virus,   che   causa   soprattutto  
encefalite, ma come vi ho detto il confine tra meningite ed encefalite non è così netto.

Sono germi che possono avere localizzazioni extrameningee, pensiamo al pneumococco. Quindi
possiamo avere polmonite, sinusite, otite e così via.
Quindi se ho il sospetto di una meningite perché il bambino è troppo compromesso e in più ha
un’otite  o  una  polmonite,  capisco  che  il  germe  posso  pensare  che  il  germe  non  è localizzato solo in
sede meningea

ESAMI DI LABORATORIO E INDAGINI STRUMENTALI

Chiaramente al bambino, soprattutto se lo ospedalizziamo, faremo degli esami:

quello  più  banale  è  l’emocromo, il paziente mostrerà una leucocitosi neutrofila
faremo   l’emocoltura, e cerchiamo di farla prima di iniziare la terapia antibiotica per ovvi
motivi
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 facciamo anche indagini sierologiche se sospettiamo un’eziologia virale

Le indagini strumentali come vi dicevo sono utilizzabili come corollario, non sono sufficienti per la
diagnosi, ma ci possono aiutare. Il pneumococco (e non solo) può dare la polmonite associata, per
cui posso fare un Rx torace. La TAC può mettere  in  evidenza  l’edema e poi mi aiuta in caso di segni
neurologici focali come anche la RMN. Quindi le indagini strumentali hanno senso soprattutto per
vedere se esiste una focalità, che è data soprattutto dalle complicanze.

Però la diagnosi di meningite si fa con puntura lombare. A chi bisogna fare la puntura lombare?
Bisogna farla in tutti i bambini in cui sospettiamo una meningite, e sono i bambini che hanno
febbre, che hanno segni tipici, ma sono anche quei bambini che hanno febbre, stanno molto male
e non si riesce a capire perché stiano così male e abbiano una febbre così alta. Chiaramente
questo succede tanto più per un lattante. Ovviamente la separazione tra neonato e bambino non è
così rigida. Non è che un neonato compie 28 giorni e da quel momento ha tutti i segni di meningite
chiari, ci sarà una progressione nella manifestazione dei segni, ed ecco perché bisogna stare
attenti ed essere propensi a fare una puntura lombare soprattutto quando il paziente è un lattante
con una sintomatologia non chiara, e proprio come regola nel neonato settico, proprio perchè il
quadro è sfumato, farò una puntura lombare.

La puntura lombare si può fare quasi sempre, ma ci sono delle controindicazioni assolute e
relative
Tra quelle relative c’è   il   bambino   fortemente ipoteso, che sta entrando in stato di shock
oppure se ha alterazioni della coagulazione, meglio correggere queste situazioni prima di
fargli una puntura lombare
Ci sono poi situazioni che controindicano in maniera assoluta la puntura lombare che
comunque dipendono dalle linee guida, ad esempio quelle del 2008 dicono che non
andrebbe effettuata se   c’è   ipertensione   endocranica,   se   c’è   un’infezione   dove   devo  
pungere, perché chiaramente peggiorerei la situazione, se ho un idrocefalo ostruttivo, un
edema importante o  l’erniazione  delle  tonsille  cerebellari.

La puntura lombare si deve ripetere quando ci rimane qualche dubbio dopo la prima, in particolare
quando il bambino non ha risposto al trattamento come avremmo pensato (chiaramente diamo
all’antibiotico  il tempo di agire, almeno 48 ore).

Per capire se il liquor è patologico bisogna conoscere il liquor normale, sia per quanto riguarda la
pressione,  sia  per  quanto  riguarda  l’aspetto, che sapete tutti è ad acqua di roccia, quindi limpido,
completamente trasparente, il contenuto in proteine è 20-40 mg/dl, il glucosio è di un certo tanto,
solitamente pari al 70% della glicemia, e le cellule sono poche, solitamente meno di 5 per µl, e
quelle che ci sono in genere linfociti.

Quindi stiamo attenti a quello che troviamo:  un’aumentata  pressione  intracranica, le cellule sono
molte più nella meningite batterica, che dai normali 5 per µl può arrivare fino a 20000 per µl e
prevalgono i polimorfonucleati.  C’è  un  aumento  delle  proteine  e  c’è  una  diminuzione  del  glucosio
che viene consumato. Chiaramente la coltura sarà produttiva.

Una meningite virale, invece, si pone a cavallo tra la normalità e la meningite batterica, sia per
quanto riguarda il numero dei globuli bianchi, sia per quanto riguarda le proteine, sia per quanto

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riguarda il glucosio.  Per  quanto  riguarda  le  cellule  c’è  da  dire  che  stavolta  si  tratta  di  linfociti,  ma  in  
una fase iniziale si può anche avere un aumento dei neutrofili.

Chiaramente la medicina non è matematica, ci possono essere sempre eccezioni alla regola per cui
non è che se è batterica avremo sempre il liquor torbido, purulento. Ci sono delle eccezioni,
soprattutto per quei microrganismi particolari come clamidie, rickettsie, la stessa Listeria, brucelle,
e così via. Mentre in caso di virus il liquor come vi ho detto tende ad essere limpido.

TERAPIA

Dunque noi facciamo la puntura lombare, pensiamo che il bambino abbia una meningite, cosa ci
rimane da fare? Trattarla. E come dobbiamo fare? Dobbiamo aspettare come in altre di condizioni
di vedere il risultato che  ci  confermi  se  c’è  una  meningite  e  da  che  cosa  è  dovuta? No, perché nel
frattempo il bambino muore. E quindi dobbiamo iniziare subito la terapia antibiotica, dobbiamo
usare i farmaci giusti, alle dosi giuste, e dobbiamo seguire attentamente il bambino, perché
appunto è un bambino a rischio di morte, di complicanze precoci e tardive.

Chiaramente, antibiotico a parte, questo è un bambino che ha bisogno di una terapia di supporto,
quindi possiamo avere la necessità di trasferirlo in un reparto di terapia intensiva, vi ho detto che
può essere in coma, oppure può essere fortemente compromesso, può essere in shock, può avere
un’ipertensione  endocranica  o  una  frequenza  respiratoria  tale che occorre trasferirlo. Se esiste un
edema cerebrale questo va trattato con diuretici, mannitolo, corticosteroidi.

Dobbiamo stare attenti a quanti liquidi gli diamo perché quando c’è   un   danno   intracranico,   c’è  
spesso accoppiata un’aumentata  secrezione  di  ormone  antidiuretico,  dovuta  ad  un’iponatriemia  e  
ad  un’iposmolarità sierica,  con  un  aumento  del  sodio  urinario  e  dell’osmolarità  urinaria.

Poi ci sono altre terapie di supporto come per esempio la terapia delle convulsioni, di tutto quello
che è corollario dell’infezione,  di  tutto  quello  che  è  conseguenza  dell’infezione.

Torniamo agli antibiotici. Dobbiamo usare antibiotici battericidi che raggiungano la barriera
ematoencefalica e che raggiungano a livello di liquor una concentrazione che deve essere
superiore di almeno 10-30 volte la minima concentrazione battericida. Chiaramente la terapia
andrà aggiustata una  volta  che  l’esame  del  liquor  mi  dice se sono cocchi, se sono bacilli se sono
gram+ o gram- e infine quando   l’antibiogramma segnali   che   il   germe   è   resistente   all’antibiotico
che stiamo usando.

All’inizio,  non  sapendo  che  germe  ha  il  bambino,  ci  dobbiamo  basare  sull’epidemiologia e  sull’età  
del bambino.
Quindi se ho un bambino piccolo, se ho un neonato, posso pensare a una Listeria e gli darò
l’ampicillina.
Posso però avere altri germi, Escherichia coli, enterococchi, lo streptococco, in tal caso
assocerò  all’ampicillina una cefalosporina di III generazione.
Più tardivamente sempre nell’età   neonatale,   posso   iniziare   a   pensare   che comincino ad
apparire altri germi, come lo stafilococco e posso avere la necessità (anche qui dipende
dalla radiografia e dalle resistenze) di associare la vancomicina.

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 Nel bambino che cresce, immaginerò che sia più probabile che abbia un meningococco o
un pneumococco o, se non è stato vaccinato, un Haemophilus, e la terapia di scelta, quella
empirica sarà una cefalosporina di III generazione come il ceftriaxone o il cefotaxime.
Se dalla radiografica rilevo pneumococchi multiresistenti allora posso aggiungere la
vancomicina.

Chiaramente, se quel bambino ha   un’intolleranza   o   un’allergia saremo costretti ad utilizzare dei

farmaci di seconda scelta.

La terapia va fatta per un numero di giorni congruo che   per   il   meningococco   e   l’Haemophilus è
fino a 10 giorni,   un   po’   più   lunga   per   il   pneumococco. E io mi devo aspettare che il liquor sia
negativo dopo 48 ore al massimo.

Se il bambino sta male e non ha una forma complicata, cosa che ho escluso con la TAC e la
risonanza, avrò la necessità di analizzare nuovamente il liquor.

Come   vi   ho   detto   all’inizio, il danno della meningite è un danno che è amplificato

dall’infiammazione,   perché   vengono   rilasciati,   a   seguito   della   produzione   del   microrganismo   di  
endotossine, tutta una serie di fattori che peggiorano i sintomi e che peggiorano anche la
prognosi, perché contribuiscono a portare all’exitus  questi bambini.

Questo  si  è  studiato  molto  bene  per  l’adulto  e  l’associazione col corticosteroide è una regola per
l’adulto.   Nel   bambino   la   cosa   è   ancora   discussa,   quello   che   sembra   è   che   l’associazione   del  
corticosteroide (es. desametasone) all’antibiotico, sembra prevenire il peggioramento della
prognosi   nell’Haemophilus, mentre nelle altre forme, da meningococco e da pneumococco, si
dibatte e  non  c’è  una  linea  guida.  A  quanto  pare  forse  l’associazione  dello  steroide  fa  bene nella
meningite da pneumococco ma non in quella da meningococco. Diciamo però che si valuta da
bambino a bambino. Per  l’Haemophilus  c’è  qualche  forma  in  più.

SEQUELE

Se vi è una terapia adeguata, la mortalità è <10%. Tuttavia i bambini hanno sempre una certa
probabilità di rimanere menomati dopo la meningite. A dare compromissioni a lungo termine è
soprattutto il pneumococco,  seguito  dall’Haemophilus e poi dal meningococco.
Come avrete già sentito,  l’alterazione  dell’udito è una tipica complicanza da meningite che
può essere data  tipicamente  dall’Haemophilus,  ma  anche  dagli  altri,  e  deriva  dal  processo  
infiammatorio che oblitera i canali endococleari e alla fine determinano labirintite
ossificante.
Poi ci sono altre complicanze, questi bambini possono sviluppare difficoltà
dell’apprendimento, e questo riguarda il 20% dei casi, che è tanto.
Possono avere deficit neurologici focali, che dipendono dalla localizzazione del danno:
emiplegia, atassia, afasia ecc…  
Ernie cerebrali
Alterazioni della vista permanenti
Epilessia permanente
Dunque la situazione non è molto rosea neanche quando si interviene correttamente.

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PROFILASSI

Quando ogni tanto i giornali parlano di un caso di meningite, questo provoca un pandemonio, una
situazione di ansia collettiva, per cui anche chi ha visto il malato da lontano vorrebbe prendere
l’antibiotico.

In realtà ci sono delle regole: la profilassi è necessaria solo per chi ha avuto uno stretto contatto
con il bambino che ha avuto la meningite. Quindi: i conviventi del malato, quelli con cui ha
condiviso oggetti come posate, spazzolino, bicchieri. Poi, per quanto riguarda i compagni di scuola,
la profilassi è consigliata a tutti i bambini della scuola, se il bambino frequenta la scuola materna,
perché nella scuola materna si gioca insieme, si mangia insieme  ecc…  Invece  per  i  bambini  dalla  
scuola elementare in poi, la profilassi è consigliata solo se la meningite ha colpito un compagno di
classe.

Tutti quelli che non hanno avuto contatti stretti con il malato hanno un rischio basso o assente e
non è consigliata la profilassi.

Cosa si da per la profilassi? Come prima scelta si da la rifampicina per 2 giorni. Per bambini sopra i
50 kg di peso 600 mg ogni 12 ore, sotto i 50 kg di peso 10mg/kg ogni 12 ore. Se invece la
rifampicina non si può dare ci sono antibiotici di seconda scelta come ciprofloxacina o
levofloxacina, e poi il ceftriaxone. Il più importante comunque è la rifampicina.

VACCINO

Come forma di prevenzione esiste anche il vaccino. Peccato che non sia un vaccino che copra tutti
i meningococchi. Copre il meningococco di tipo C, che ultimamente è diventato meno prevalente.
Esiste poi il meningococco di tipo B, per cui il vaccino è comunque consigliato, pur senza riuscire a
coprirlo del tutto, da solo una protezione parziale. Il vaccino per il meningococco è un vaccino
coniugato.

Nella  pratica  è  consigliato  per  due  fasce  d’età, nel tredicesimo mese oppure nel ragazzino. Come
abbiamo visto ci sono condizioni predisponenti di infezione meningococcica, quindi è chiaro che se
per gli altri soggetti il vaccino è consigliato, per questi è obbligatorio. Parlo di soggetti con anemia
falciforme, soggetti splenectomizzati, immunodeficienti, per cui diventa fondamentale fare il
vaccino.

Esistono anche il vaccino anti-pneumococco e il vaccino anti-Haemophilus,   anch’essi   consigliati  

alle stesse classi di soggetti, e anche questi sono dei vaccini coniugati.

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Encefaliti
La  definizione  è  ovvia.  L’encefalite  dovrebbe essere diagnosticata con una biopsia o nel peggiore
dei casi con un’autopsia, che mostri l’infiammazione del parenchima cerebrale, ma noi ci
accontentiamo di avere un quadro clinico caratteristico con dei markers che   ci   indicano   che   c’è  
un’infiammazione  cerebrale.

Le cause infettive di encefalite possono essere dirette o indirette. Noi ci soffermiamo sulle dirette,
anche   se   poi   farò   un   accenno   sulla   ADEM,   l’encefalomielite acuta disseminata, di origine
autoimmune.

Come abbiamo anticipato, encefalite e la meningite devono essere considerate come un

continuum in   cui   a   volte   prevale   l’interessamento del parenchima cerebrale, a volte
l’interessamento  delle  meningi.  Parliamo di encefalite e non di encefalopatia, che può ricordarci
l’encefalite,   però   è   una   condizione in   cui   in   genere   manca   la   febbre   e   in   cui   l’esordio   è   più  
graduale, non ci sono lesioni focali alla risonanza. Encefalopatia è un termine più generico e si può
associare a tante condizioni: traumi, farmaci, lupus, e così via.

Le encefaliti hanno una maggior incidenza nella fascia pediatrica e ogni anno in Italia ci sono 4000-
5000 casi. Interessa il bambino piccolo,  c’è  una  certa  stagionalità  e  questo  è  correlato  con  la  genesi  
dell’encefalite  stessa.  Non sembra esserci una prevalenza di sesso.

EZIOLOGIA

Più del 70% delle encefaliti rimane senza agente eziologico identificato, e quando  si  trova  l’agente  
eziologico è soprattutto un virus.   C’è   una   grande   variabilità   geografica   per   quanto   riguarda   la  
genesi   dell’encefalite, nel senso che ogni zona del mondo ha i suoi virus, e spesso si tratta di
zoonosi, quindi virus che sono trasmessi attraverso insetti o altri animali.

Per  quanto  riguarda  l’Italia,  tra  i  virus  che  danno  encefalite  non  possiamo  non  ricordare  l’Herpes,
sia come herpes simplex sia come varicella-zoster,   l’Epstein-Barr, il citomegalovirus, ma anche
molti altri virus (morbillo, parotite, rosolia, gli enterovirus e altri).

Poi però ci sono altri microrganismi che possono dare encefalite o batteri veri e propri. Bartonella,
micoplasma, clamidia, rickettsia, ma anche miceti, protozoi, micobatteri, quindi tutte le classi di
microrganismi.

Anche in questo caso il microrganismo arriva a livello encefalico prevalentemente per via ematica,
sia   che   abbia   una   partenza   dall’albero   respiratorio,   come   succede   per   esempio   per   i   virus   del  
morbillo, della parotite, zoster eccetera, sia che abbiano una partenza dal tratto gastroenterico,
come  l’enterovirus, sia  che  abbiano  una  partenza  dal  tratto  genitale,  come  l’herpes, ma talvolta, le
vie con le quali il microrganismo arriva a livello cerebrale sono i tronchi nervosi.

La conseguenza di tutto questo, però, nelle forme in cui il microrganismo agisce direttamente
all’interno  dell’encefalo, è che avremo un danno a livello neuronale, che predispone il bambino ad
avere convulsioni, un edema cerebrale, un possibile danno vascolare e   spesso   un’attivazione

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immune, che anche in questo caso amplifica il danno, comportando alterazioni fisiologiche dei
neurotrasmettitori e quindi compromettendo l’autoregolazione  dell’encefalo.

SEGNI E SINTOMI

Il quadro clinico ricorda quello della meningite, ma spesso i sintomi sono più subdoli rispetto alla
meningite.   Spesso   il   bambino   sembra   che   abbia   un’influenza, che però poi non passa e anzi si
manifestano altri sintomi: chiaramente il più tipico è la compromissione della coscienza, abbiamo
il bambino sonnolento oppure il bambino che non è più lui, irrequieto, che sfarfalla. Il bambino ha
convulsioni, che ha segni di meningismo, ed   essendo   interessato   l’encefalo   ci   saranno   segni
neurologici focali che come abbiamo detto prima possono essere molto vari.

Il quadro, come vi ho già detto, è subdolo, e può essere ancora più subdolo negli
immunocompromessi, nei quali anziché avere febbre, possiamo avere febbricola o addirittura
assenza di febbre, e possiamo avere alterazioni lievi: alterazioni del comportamento, deficit del
linguaggio ecc…  

Come facciamo ad orientarci? Come  al  solito  facciamo  l’anamnesi e come vi ho detto ci sono tante
encefalopatie che vengono trasmesse come zoonosi, che hanno una localizzazione geografiche
caratteristica. Quindi, se io chiedo alla mamma del bambino, se hanno fatto dei viaggi, questo mi
potrà sicuramente aiutare. Ugualmente  posso  chiedere  cosa  è  successo  di  particolare  nell’ultimo  
periodo, se il bambino è stato morso dal cane, se il bambino è stato esposto alla puntura di
zanzare nel luogo dove si trovava e così via.

Ugualmente, visitando il bambino, posso trovare qualcosa che mi orienta verso  l’agente  eziologico.
Una linfadenopatia può farci pensare alla bartonella,  oppure  dei  sintomi  correlati  all’enterovirus,
sintomi intestinali, sono tutti sintomi che dobbiamo cercare in un bambino, perché possono
aiutarci  a  fare  un’associazione. Ovviamente non è tutto così semplice come si sta dicendo.

Si ha spesso un interessamento meningeo, quindi valutare la presenza di segni di meningismo,

valutare la presenza di convulsioni, focali o generalizzate,  valutare  se  c’è  un  aumentata  pressione  
intracranica e ricordare che la compromissione della coscienza può arrivare fino al coma e quindi
valutare la gravità del quadro, per capire se è il caso, se siamo in un reparto, che il bambino venga
trasferito.

ESAMI DI LABORATORIO

Il laboratorio ci aiuta poco, nel senso che le anomalie che troviamo sono abbastanza aspecifiche,
mentre nella meningite batterica troviamo tipicamente leucocitosi neutrofila, qui l’emocromo  può  
essere del tutto normale, oppure ci può essere una leucopenia o una linfocitosi. E poi ci possono
essere   delle   alterazioni   che   sono   dipendenti   dall’interessamento   di   altri   organi   da   parte  
dell’agente   eziologico, ad esempio un aumento delle transaminasi, il virus della parotite ci darà
un’encefalite,   ma   anche   una pancreatite, quindi un aumento delle amilasi, e così via.
Frequentemente troviamo nei casi di encefalite il sodio basso a  causa  di  un’alterata secrezione di
ormone antidiuretico.

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Facciamo   l’emocoltura,   anche   se,   dato   che   l’eziologia   è   prevalentemente   virale   di   solito   non  
troviamo nulla. Facciamo i test sierologici, e soprattutto ricordiamoci che ormai le diagnosi virali si
fanno soprattutto con la PCR, che eseguiremo nei diversi liquidi organici.

Anche   qui   l’esame   principe   sarà   l’esame del liquor, che ci farà fare diagnosi oppure no, ed è
normale nel 10% dei casi.
Per il resto, le anomalie sono simili a quelle della meningite virale, quindi un aumento delle
cellule, che riguarda prevalentemente  i  linfociti,  ma  che  all’inizio  può  interessare  soprattutto  i  
neutrofili. L’aumento  delle  cellule,  comunque,  non  è  evidente  come  nelle  forme  batteriche.  
Nella  encefalite  necrotizzante  possiamo  trovare  nel  liquor  segni  della  necrosi,  come  l’aumento
dei globuli rossi, il liquor può essere emorragico, può essere più grave, anche per quanto
riguarda  l’aumento  di  globuli  bianchi  e  proteine  e  quindi  ricordare  una  forma  batterica.
Talvolta quando abbiamo parassiti oppure rickettsie o micoplasma possiamo avere un
aumento degli eosinofili.
Il glucosio, come nella meningite virale è normale o leggermente ridotto.

Quello che però è più importante,  quando  si  fa  l’esame  del  liquor è la PCR, in particolare l’Herpes  
virus ha una sensibilità e una specificità altissima, ma questo vale anche per gli altri virus. Diciamo
che   il   problema   dell’herpes   è   che   la   PCR può   essere   negativa   all’inizio, quando noi facciamo
l’esame, e può positivizzarsi in un secondo momento. Questa   è   una   cosa   negativa,   ma   l’aspetto  
positivo è che se noi iniziamo il trattamento, la positività rimane dopo il trattamento per sette
giorni  e  quindi,  se  noi  abbiamo  il  dubbio,  possiamo  rifare  l’esame e magari trovarlo positivo anche
se correttamente abbiamo iniziato la nostra terapia.

L’imaging anche   in  questo   caso   un   po’   ci   aiuta, non ci fa fare diagnosi perché spesso è normale
all’inizio, ma ci mette in evidenza le complicanze o ci fa fare diagnosi differenziale con altre
situazioni   e,   perlomeno   ci   fa   capire   che   non   siamo   di   fronte   ad   un’encefalite. Stessa storia
l’elettroencefalogramma, non è che ci aiuti più di tanto. Certo, ci può dire dov’è   localizzato   un  
focolaio che magari ci sta dando convulsioni.

TERAPIA

Quindi   in   definitiva,   quando   abbiamo   un   bambino   con   un’encefalite   cosa   dobbiamo   fare?
Dobbiamo stabilizzarlo, perché sono bambini critici, il bambino può essere in stato di male
epilettico, oppure in stato di shock, quindi stabilizzarlo è fondamentale. Poi dobbiamo chiederci se
è possibile fare la puntura lombare per fare la diagnosi. Se non si può fare la puntura lombare noi
iniziamo comunque con la terapia con   l’aciclovir, che è sempre meglio fare anche se non è
possibile eseguire la puntura lombare.

Se facciamo la puntura lombare e risulta negativa noi facciamo comunque la terapia. Magari ci
facciamo aiutare dalle immagini, per confermare questo sospetto. Se sono negative e qualcosa mi
dice che potrebbe essere encefalite, devo iniziare la terapia comunque. Ho la possibilità di avere la
mia conferma diagnostica ripetendo la puntura lombare dopo qualche giorno, perché se la
diagnosi  è  giusta  avremo  positività  anche  dopo  l’inizio  della  terapia.  

I  dosaggi  dell’aciclovir  in  vena sono:

Nel neonato 60 mg/kg per 3 settimane
Dai 3 mesi ai 12 anni 500 mg/m2 ogni 8 ore

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 Sopra i 12 anni 10 mg/kg ogni otto ore e in genere la terapia è di 3 settimane, sicuramente
è  di  3  settimane  nell’immunocompromesso.

Associo a tutto questo anche un antibiotico a largo spettro, di quelli che abbiamo visto prima. La
cefalosporina di III nel bambino grandicello, ed eventualmente un antibiotico specifico per la
Listeria  a  seconda  dell’età,  amoxicillina  o  ampicillina.

Per quanto riguarda i corticosteroidi, abbiamo visto che possono essere utili nella meningite del
bambino nel  caso  dell’Haemophilus.  Qui  è  un  po’  la  stessa storia, nel senso che è stato studiato
l’adulto, e si è visto che anche qui l’infiammazione è quella che condiziona negativamente la
prognosi e quindi, se io non do un corticosteroide, ho più probabilità che il soggetto abbia
complicanze e non ce la faccia. Però attualmente non abbiamo delle evidenze che ci facciano dire
che dobbiamo usare dei corticosteroidi anche nel bambino.

Nella maggior parte degli altri casi in realtà noi non abbiamo terapia.  L’aciclovir  possiamo  usarlo  
anche nel caso della varicella-zoster e   in   quel   caso   associare   corticosteroidi   se   c’è   vasculopatia
come complicanza. Se invece la diagnosi è eziologica è   un’altra,  non   c’è  nessuna   terapia   a  parte
casi particolari, ma come vi ho detto spesso  non  si  identifica  nemmeno  l’agente  eziologico.

SEQUELE

Le sequele neurologiche sono molto frequenti, sopra il 60%, che è veramente tanto, e anche qui i
problemi sono quelli visti prima. Il bambino non ritorna lo stesso quanto a capacità di
comprensione, non ritorna lo stesso come rendimento scolastico, ha problemi di linguaggio, ha
problemi di vista, rimane atassico, rimane con problemi motori.

Ha una prognosi peggiore il bambino piccolo.  Naturalmente   dipenderà   anche  dall’agente   che   ha  
causato   l’encefalite,   da   quanto   è   stato   compromesso   il   cervello   o   il   midollo,   se   c’era   edema  
cerebrale, ipertensione endocranica associata, se il bambino ha avuto dal punto di vista clinico una
compromissione grave, per esempio il coma, e dipende anche dalla precocità con cui si inizia il
trattamento, quindi è fondamentale che trattiamo sempre anche nel dubbio.

Ci sono altre situazioni che possono mimare una sofferenza nervosa da encefalite, che possono
accompagnarsi a febbricola o proprio non accompagnarsi a febbre. Ci sono tante situazioni non
infettive: autoimmuni, metaboliche,  dovute  a  farmaci  ecc…

ADEM
Poi ci sono le cosiddette encefaliti parainfettive. Sono un continuum, nel senso che si va da forme
benigne, che si conoscono da un sacco di tempo, ad esempio la cerebellite post-varicella, che è
una condizione benigna che si manifesta nel bambino che stava guarendo, poi improvvisamente
ha sostanzialmente una atassia, un’atassia   del   tronco   anche   importante, ed è un quadro che in
genere si risolve bene.

Però  c’è  un  continuum e  c’è  l’altro  estremo  di  tutto  questo, una condizione che si chiama ADEM,
che si studia in questo momento, anche perché   i   confini   con   la   sclerosi   multipla   sono   un   po’  

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sfumati. A differenza della sclerosi multipla non interessa più le femmine, ma interessa di più i
maschi, e di base ci può essere  o  un’infezione, oppure un vaccino.
Come infezione ci può essere o un virus anche banale, una semplice infezione delle prime vie
aeree,  un’influenza,  un’infezione  gastrointestinale. Oppure ci possono essere quelle infezioni che
danno malattie esantematiche. Oppure infezioni virali più importanti: herpes, citomegalovirus,
Epstein-Barr…  O  anche infezioni batteriche come da Mycoplasma.

Quanto ai vaccini, sono comparse segnalazioni praticamente per tutti i vaccini, principalmente per
quello della rabbia, mentre per tutti gli altri si tratta di segnalazioni singole.

Non si capisce bene quale sia il meccanismo patogenetico. La cosa che viene da pensare è che
ovviamente ci sia una somiglianza molecolare tra gli antigeni della mielina e qualche antigene che
invece provenga dagli agenti infettivi, oppure  che  l’infezione funzioni da fattore scatenante in un
individuo che aveva già qualcosa di immunitario verso il sistema nervoso.

Quello che determina è un quadro anatomopatologico che è abbastanza tipico, con infiltrati
infiammatori perivenulari e con una demielinizzazione. È dunque una malattia demielinizzante.

Esordisce rapidamente e in circa quattro giorni raggiunge il suo apice. Il bambino affetto da ADEM
è   un   bambino   che   ha   un’alterazione della coscienza, e ha deficit neurologici multifocali, che
possono essere i più vari:
I più frequenti sono i segni piramidali, fino al 95% dei casi
Emiplegia,  anch’essa  molto  frequente
Atassia
Paralisi dei nervi cranici
Perdita del visus
Interessamento midollare (frequenza minore)
Convulsioni
Afasia
Disartria
Quindi   l’ADEM   ha   manifestazioni   multifocali. Ci possono essere segni di meningismo, e
interessamento del SNP, però non è frequente.

Cosa ci aiuta per fare diagnosi? L’anamnesi,   per   sapere   se   c’è   stato   da   poco   un   vaccino   o  
un’infezione,   l’analisi del liquor, perché chiaramente abbiamo difficoltà a distinguere questa
forma dalla forma infettiva. Abbiamo una pleiocitosi, che però non è particolarmente intensa. Ci
aiuta molto la risonanza, che è abbastanza tipica, e che mostra il processo infiammatorio a carico
della sostanza bianca cerebrale. Alla risonanza possiamo rilevare anche un interessamento grave
diffuso, ma questo non ha un significato prognostico,   quindi   non   c’è   una   proporzionalità. Ci
possono essere anticorpi, che però non sono patognomonici di questa malattia.

La terapia è quella delle malattie autoimmuni, quindi con corticosteroidi, oppure, in caso di non-
risposta si può optare per l'infusione di immunoglobuline.

Quello che poi succede è che nei soggetti che vivono in condizioni svantaggiate, questa situazione
tende a portare complicanze irreversibili,  in  particolare  quando  l’agente  causale  è  il  morbillo. Da
noi invece, la prognosi è migliore.

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Rimane sempre il dubbio della relazione di questa situazione con la sclerosi multipla a cui in un
certo senso assomiglia, e ci si chiede se i soggetti che abbiano questa manifestazione siano più a
rischio di sclerosi multipla rispetto agli altri, o se invece ci siano due condizioni diverse, quella della
ADEM che interviene una sola  volta,  allora  non  sarebbe  un  particolare  fattore  di  rischio,  e  l’ADEM  
ricorrente che esiste e potrebbe essere non un ADEM, ma la spia di qualcosa che non va e che
tenderà a mantenersi nel tempo.

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 Materia: Pediatria
Docente: Moi
Data: 7-10-2013
Autore: Valentina Sanna

FIBROSI CISTICA
( continuo lezione precedente)

Iniziamo la lezione riepilogando il decorso della malattia, a partire dalla mutazione genetica > alterazione Dna >
produzione di proteina parzialmente funzionale > alterazione del trasporto ionico > alterazione della secrezione
(ridotta componente acquosa e aumento della componente proteica) > aumento viscosità del secreto > blocco
dei dotti ghiandolari e riduzione della difesa anti microbica (uno dei principali problemi soprattutto a carico
polmonare, con colonizzazione per lo più batterica) > infezione, infiammazione > fibrosi cistica.

Si distinguono forme classiche e forme atipiche:

• Forme classiche: non c’è proteina CFTR funzionale o manca totalmente la produzione ( dipende
dall’alterazione genetica alla base).

• Forme atipiche: sinusite cronica, manifestazioni polmonari tardive o non presenti, pancreas a funzione
esocrina adeguata, ciò nonostante sono esposti a pancreatiti ricorrenti ( questo si può avere anche nel
portatore, forse per un difetto minimo dell’altro allele non riferibile a sua mutazione ma a quella di altri
geni ad esso correlati), test al sudore alterato ma in minore entità o addirittura normale, < 40 mmol/L,
azoospermia ostruttiva (come già detto prima, caratteristico e presente anche nelle forme lievi).
Lo screening neonatale si fa col test al tripsinogeno immuno-reattivo (IRT), che ricerca con anticorpi specifici il
precursore della tripsina,che per effetto dell’ostruzione delle ghiandole del pancreas si trova nel plasma in
quantità aumentate; individua il 90-95% di neonati a rischio, quindi non fa diagnosi di malattia, ma indirizza verso
i test di secondo livello: dopo 7 giorni si effettua un secondo test oppure si passa al test genetico.
Test al sudore
Rappresenta il gold standard diagnostico, che in genere si effettua su bambini un po’ più grandi: può dare tre
tipi di risultati:

➔ >60 mmol/L, certezza di malattia

➔ Dubbio diagnostico per valori compresi tra 40 < 60 mmol/L nell’adulto, e 30 < 60 mmol/L nel bambino
sotto i 2 mesi di vita

➔ Normalità per valori < 40 mmol/L e <30 mmol/L per il bambino sotto i 2 mesi di vita.
Quando permane ancora un dubbio diagnostico, l’ultima chance è la differenza di potenziale nasale, più invasivo
nella realizzazione
Test genetico
Identifica circa il 90% dei difetti molecolari: in Sardegna raggiunge circa il 94%, per tutte le altre regioni rimane
più basso, 75-80 %, questo grazie ad una genetica fortemente conservata, come accade nella talassemia dove
con una sola mutazione, β039 copriamo il 96% degli affetti. Nel 10 % dei pazienti affetti si identifica un solo
allele, evidentemente perché il difetto si trova in una zona non screenata del gene (piuttosto grande, 250
kilobasi): in genere le mutazioni causali si trovano in sequenze introniche, ma può capitare che si localizzano in
sequenze esoniche o in siti di splicing che però non vengono sequenziate. In questa minoranza di casi la presenza
di sintomi suggestivi (bronchiectasia, pancreatiti ricorrenti, azzospermia ostruttiva) e risultato indeterminato del
test al sudore si fa un ulteriore approfondimento con:

• Determinazione dell’elastasi fecale

• Ultrasonografia

• Coltura da tampone faringeo, o sputo o lavaggio bronchiale per patogeni tipici (questo il più
rappresentativo della popolazione microbica polmonare): pseudomonas, stafilococco, burkholderia
cepacia (questo rafforza di parecchio la diagnosi di fibrosi cistica)

• RX- TC torace: possono rilevare aspetti tipici, ma aspecifici

• ECO scroto: ostruzione dei vasi deferenti

• Test di funzionalità polmonare, spirometria forzata

• Differenza di potenziale nasale

Valuta l'alterazione della conduttanza epiteliale al cloro mediante la misurazione differenza potenziale nasale: si
posizionano dei piccoli elettrodi nella mucosa nasale, che rilevano la differenza di potenziale a livello di singola
cellula, prima e dopo lavaggio con soluzioni di farmaci, quali l’amiloride, che blocca i canali al sodio, e
l'isoproterenolo, che viceversa attiva il canale CFTR ed il trasporto del cloro. Nell’individuo sano, si ha una
differenza dei potenziali tra la prima e la seconda fase dell’esame, mentre nel paziente affetto non si ha la
risposta al secondo farmaco, essendo il canale difettoso.
Manifestazioni cliniche
➢ Sudore salato

➢ Polmone
Le alterazioni istopatologiche anticipano le manifestazioni cliniche, e sono presenti sin dai primi mesi di vita:
infiammazione delle vie aeree conduttitrici e respiratorie, ispessimento del muco e danno endobronchiale,
ispessimento pareti e accumulo di muco, danno peribronchiale e parenchimale, fino a dare cavitazioni e
bronchiectasie. Possono sviluppare ipertensione polmonare e cuore polmonare cronico, insufficienza
respiratoria, aspergillosi bronco-polmonare allergica (da ipereattività delle vie aeree).
A livello di esame obbiettivo si osservano: rantoli grossolani, intolleranza all’esercizio, riduzione murmure
vescicolare, tachipnea, alterazioni spirometriche, emottisi tardive (in genere dopo l’adolescenza; l’emottisi
massiva è una delle cause di mortalità dell’adulto), pneumotorace.
La colonizzazione batterica, prima aspecifica( anche intestinali) poi differenziata in quella tipica: Stafilococco, tra i
6-10 anni presente nel 60%, Pseudomonas (aumenta con le ospedalizzazioni, tra 25-25 anni presente nell’80%),
Burkholderia cepacia (fattore prognostico negativo, correla con maggiore gravità del quadro); è necessario
attuare l’isolamento di questi soggetti onde evitare lo spreading dell’infezione tra pazienti.
La terapia è sempre guidata da colture dello sputo o BAL, allo scopo di ridurre o contenere la carica batterica
aspecifica, quasi ineradicabile, e di eliminare quella specifica più aggressiva, appunto Pseudomonas,
Burkholderia cepacia. In questi casi la terapia è poliantibiotica. Ricordate che i pazienti con fibrosi cistica hanno
un’aumentata clearence degli amino glicosidi, per cui necessitano dosaggi maggiori.
Quindi la terapia si basa su:

• terapia aerosolica con tobramicina particolarmente efficace su Pseudomonas, a mesi alterni.

• Azitromicina, 3 dosi alla settimana

• terapia anti stafilococcica, per prevenire la colonizzazione associata di Ps.Aeruginosa

In questa slide osservate il confronto fra i quadri RX di un bambino ad 8 anni, e dopo 6 anni, in cui si osservano
ispessimenti della parete dei bronchi, bronchiectasie, aree di atelettasia.

Altri aspetti radiologici, in base ai quali si può destare il sospetto di fibrosi cistica: casi molto gravi

➢ Vie aeree superiori

Tipiche sono le sinusiti croniche e lo sviluppo di polipi ( più frequenti nei bambini, tanto da rappresentare
indicazione all’esecuzione del test al sudore). La terapia antibiotica è mirata anche qui dalle colture, e a
differenza delle terapie di non più di dieci giorni nei bambini normali, qui la terapia è più prolungata e a dosaggi
più alti. In presenza di polipi la terapia è a base di corticosteroidi topici e/o chirurgica, anche se tendono a
recidivare.

➢ Pancreas
Anche qui la malattia progressiva porta a fibrosi pancreatica ed al difetto di enzimi e bicarbonati, a cui consegue
lo stravaso di enzimi e l'auto digestione pancreatica e, infine, le pancreatiti ricorrenti. Sintomi più frequenti
sono: feci frequenti e ricorrenti, maleodoranti, unte-lucide, galleggianti, associate al malassorbimento dei grassi
(steatorrea) ; addome disteso, visibilmente sproporzionato rispetto al resto del corpo ( nel bambino le cause
possono essere molteplici, ma bisogna sempre pensare a fibrosi cistica, o malattia celiaca); carenza vitamine
liposolubili secondarie a steatorrea e mancato assorbimento: sonosoprattutto le vitamine D, K (con
allungamento del Tempo di Protrombina,PT) ed A (lesioni degli epiteli); crampi addominali. I bambini necessitano
un supplemento di calorie e proteine per evitare i deficit di accrescimento: se nei bambini sani l'apporto è di
circa 100 kcal per kilogrammo di peso, nei bambini affetti si parla di almeno 140-150 kcal per kg di peso, poiché
una parte non viene assorbita. L’infiammazione del pancreas può coinvolgere anche le Isole di Langherans, e
causare deficit di secrezione insulinica: è presente nell’8% in età scolare, nel 30 % negli adulti. Il diabete
secondario così determinato è molto più difficile da controllare.

➢ Intestino
L'alterazione si presenta già in utero come segno ecografico precoce di iperecogenicità intestinale, sin dalla 18°-
19 ° di gravidanza. Sintomi principali sono: ileo da meconio, peritonite da meconio, volvo, colonpatia fibrotica,
appendicite, atresia intestinale, perforazione; crisi ricorrenti di dolore colico in assenza di ostruzione vera e
propria ( equivalenti dell’ileo da meconio); ostruzione, più frequentemente è a livello della giunzione fra ileo e
cieco (è questa sede di passaggio tra una sede anatomica ricca di batteri,colon, ed una scarsamente colonizzata,
ed un punto debole facilmente soggetto ad invaginazioni); prolasso rettale, dipendente da un lato dal contenuto
eccessivamente secco e viscoso, e dall’altro dalla scarsa muscolatura del pavimento pelvico (ricordate che sono
pazienti malnutriti).
Terapia con lassativi osmotici, clisteri a base di fosfati per “disimpacciare”.

➢ Fegato e colecisti
I sintomi tipici sono: la steatosi epatica, può essere concausa col rallentamento del flusso biliare nel causare
cirrosi (rara, 3-4 % dei casi). La colecisti è maggiormente colpita da ittero ostruttivo neonatale, calcolosi,
colecistite con o senza calcoli, con progressione verso la colangiosclerosi nel 33% dei casi (principale causa di
cirrosi in questi pazienti)
➢ Ossa
Sintomi quali osteoatropatia ipertrofica con clubbing delle dita (ippocratismo digitale) sono conseguenza
dell’infiammazione cronica polmonare e delle altre sedi, e della produzione aberrante di IL-3;

➢ Apparato riproduttivo
Come detto, è una delle manifestazioni più sensibili al difetto del CFTR, e si può manifestare anche per singola
mutazione, in caso di modificazioni su altri geni regolatori che riducano l’attività dell’allele sano del 10 %. La
valutazione ecografica del vaso deferente è determinante nei casi dubbi. La fertilità è pero possibile tramite
aspirazione di secreto testicolare, spermatociti e/o spermatogoni e fecondazione artificiale. Anche le donne
hanno difficoltà al concepimento per ispessimento del muco della cervice, e la gravidanza può peggiorare la
funzione polmonare , non che la problematica nutrizionale. La consulenza genetica per queste coppie è
fondamentale, anche per distinguere attraverso i test genetici (esiste un database di più di 500 mutazioni) tra le
forme lievi limitate alla sola sterilità, forme atipiche, e forme completamente espresse.

➢ Cuore
Ipertrofia ventricolo destro, dilatazione arteria polmonare.

➢ Milza:
Ipersplenismo

➢ Stomaco:
Reflusso gastro-esofageo
Prognosi
La speranza di vita nel 1930, quando la malattia venne studiata approfonditamente per la prima volta (e forse
perché riferita ai casi più gravi), era solamente di un anno; nel 1985 è arrivata a 25 anni, nel 2006 a 37, ed oggi si
pensa possa essere ancora più alta: per gli attuali neonati si pensa che la speranza di vita sia simile ai nati sani.
Dovranno fare sport, quindi non vi è alcuna preclusione alla carriera sportiva e lavorativa ( si diplomano e
frequentano l'università). Esistono dei centri specializzati per la fibrosi cistica, da noi si trova all’ospedale Brotzu.
È consigliato che facciano tutti i vaccini, anche quelli antiinfluenzali.
Digressione sui vaccini: sta montando una campagna anti-vaccini basata sui rischi ad essi correlati , che seppur
esistenti sono molto rari, ma che ha indotto molte madri a non far vaccinare i propri figli, e questo ha portato a
recrudescenze di malattie tenute fin'ora sotto controllo come il morbillo: tra quelli chiamati in causa,
l’immunodeficienza da vaccino anti-polio, encefaliti da vaccino antipertosse che, tolto dal commercio in
Inghilterra e Giappone, portò ad aumento dei morti da infezione da Bordetella Pertussis (oggi si utilizza un
vaccino diverso a base di tossine inattivate). Perciò è importante informare il genitore su quelli che sono rischi e
benefici, assai vantaggiosi nei bambini affetti le patologie come la fibrosi cistica che altrimenti avrebbero un
decorso nettamente peggiore nel contrarre malattie infettive.
La maggiore sopravvivenza, tuttavia, fa si che si manifestino altre patologie quali l’osteoporosi (da deficit di Vit D
e deficit di assorbimento del Calcio), diabete, alterazioni nutrizionali.

BRONCHIOLITI

Altra patologia frequente in pediatria è l'infezione virale dei bronchioli, ossia delle vie precedenti gli alveoli
respiratori, causata per lo più da Virus Respiratorio Sinciziale (60% dei casi). È la più frequente patologia delle vie
aeree al di sotto dei 2 anni di vita, con picco d’incidenza tra 3-6 mesi. Non molto tempo fa c’è stata un’epidemia
nel napoletano associata a diffusione del virus in una popolazione di bambini malnutriti, condizione che ha agito
come concausa; è noto ormai che l’evoluzione normalmente benigna dell’infezione, può diventare maligna in
bambini con fattori di rischio. Altri agenti infettivi sono: Metapneumovirus , Adenovirus, Virus dell’influenza e
Parainfluenza.
Fattori di rischio, come accennato sono:

• prematurità, il principale: dei bambini nati <32 settimane , il 25 % va incontro a bronchiolite, dei nati tra
le 32-36 settimane il 15 %, tanto che diventano target specifico di prevenzione.

• Asma: si sviluppa in un ¼ dei pazienti con bronchiolite, ma non è ancora noto se vi sia una
predisposizione genetica comune, o se precedenti bronchioliti determinino ipereattività delle vie aeree

• razze nere e ispaniche

Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche sono precedute dalla SRAI , sindrome respiratoria alta indifferenziata.
Sintomi tipici sono: tosse, dispnea, tachipnea, fischi respiratori.
All’esame obbiettivo si osservano:

• rientramenti, soprattutto sottodiaframmatici

(ricordate quelli superiori -giugulo e sovraclaveari- fanno pensare ad ostruzioni alte, in genere da corpi estranei,
quelli inferiori -diaframmatici, intercostali, addominali- fanno pensare a bronchiolite e/o ostruzione delle vie
aeree inferiori)
 • alitamento delle pinne nasali, nel neonato è’ un segno di sforzo respiratorio che indica le difficoltà del
neonato a far entrare abbastanza aria nei polmoni ( respirando muove le parti laterali del naso)

• nobbing, movimento antero-posteriore della testa dovuto all’utilizzo dello sternocleidomastoideo come
muscolo respiratorio accessorio (nell’adulto è un elevatore della clavicola, nel lattante essendo ipotonico
compie tale movimento)

• rantoli a piccole bolle sub crepitanti, al termine dell’inspirazione. La distinzione tra piccole, medie e
grosse bolle, e in quale fase della ventilazione si auscultano, sono parametri importanti per indirizzare la
diagnosi: nel caso della polmonite, la localizzazione a livello alveolare li rende più fini e più “sonori”
poiché trasmessi attraverso un’area di addensamento polmonare.

• fischi e rumori respiratori, simili a quelli dell’asma

(la presenza di fischi sviare verso l’uso di broncodilatatori: in effetti non sono indicati poiché non
eliminano l’essudato, anche se vengono utilizzati specialmente nelle forme ove è più forte la
componente asmatica)

• apnee respiratorie, possono essere anche l’unico segno di malattia

• percussione: iperfonesi da incarceramento d’aria

C’è una grande variabilità clinica tra forme lievi e forme più gravi,in cui è necessario ricovero: esiste una
correlazione tra severità e frequenza respiratoria: > 60 atti respiratori/minuto è a qualsiasi età un indice di
alterata funzione respiratoria, >50 nei lattanti sopra l’anno di vita.
Il picco di severità si ha intorno al 3°-4° giorno, per poi ridursi progressivamente nei giorni successivi.
A livello istologico si osserva un abbondante infiltrato infiammatorio sia granulocitario che linfomonocitario che
ostruisce il bronco, con conseguente atelettasia del parenchima da questo areato; è presente edema
peribronchiale.

Quadro RX
Aree atelettasiche periferiche con accentuazione della trama bronchiale, appiattimento delle cupole
diaframmatiche, iperdiafania (segni di intrappolamento d’aria). Raramente quest’esame viene utilizzato come
esame diagnostico e al fine di scegliere la terapia
Terapia
Spesso si usano gli antibiotici anche dove non indicato: nella bronchiolite l’unica indicazione è la presenza
accertata di infezione batterica, o in neonato febbrile con <30 gg, poiché il rischio di sepsi è molto elevato.
Basti pensare che in presenza di bronchiolite il bambino con più di 30 gg ed in stato febbrile ha un rischio minore
di sepsi rispetto ad un coetaneo nelle stesse condizioni senza patologia bronchiolare (la bronchiolite essendo
virale ha un rischio inferiore di diffusione sistemica, nel secondo caso la febbre potrebbe essere l’unico segno
d’allarme dell’infezione batterica)
Raccomandazioni emanate dalla AAP ( Academic Of Pediatry)
La diagnosi è basata sull’evidenza clinica (rientramenti , rantoli crepitanti, fischi, etc) di tipo B, ossia basata su trial
clinici randomizzati. Si deve verificare la presenza di fattori di rischio ( prematurità, malattie croniche polmonari e
cardiache, vizi valvolari, cardiopatie congenite, immunodeficienza). No è indicato l'uso di broncodilatatori , di
cortisonici, di ribavirina (attivo contro il Virus Resp. Sinciziale, ma di cui non è stata dimostrata n questo caso
efficacia clinica), fisiochinesiterapia toracica.
In realtà tute queste terapie vengono applicate.
Sono ammessi tentativi con α e/o β adrenergici, anche senza grandi evidenze di efficacia ( si ritiene che
l’adrenalina nebulizzata possa essere più efficace del salbutamolo anche per l’azione decongestionante nasale da
stimolazione α recettori).
Uso di antibiotici soltanto in presenza di superinfezione: questa, che in genere si manifesta con otite, giustifica
l’uso dell’amoxicillina.
È fortemente raccomandato il mantenimento di una buona idratazione e supportare la capacità di assumere
liquidi: la polipnea, che arriva anche ad 80-90/ minuto comporta la perdita di liquidi, oltre che l’incapacità di
alimentarsi, tanto che un tempo la disidratazione rappresentava una delle prime cause di morte. È prevista la re-
idratazione per via parenterale o somministrazione di ossigeno umidificato ad elevate concentrazioni (quando la
saturazione cade < 90%); badate che concentrazioni troppo elevate di O₂ possono portare ad ipercapnia, così
come nella fase di svezzamento occorre monitorare attentamente la saturazione dell’O₂; inoltre talvolta
l’ostruzione è tale che l’ossigeno non riesce a penetrare nelle vie aeree.
Livello di evidenza A (studi randomizzati) per l’uso del palivizumab, anticorpo monoclonale, che andrebbe
somministrato a tutti i bambini con fattori di rischio, in 5 dosi distribuite nel periodo di novembre-dicembre,
ossia quello di maggior diffusione del virus.
Livello di evidenza B per norme igieniche intraospedaliere, quali lavaggio delle mani con l’alcol ( anche se il Prof.
dice “acqua”), metodo banale ma efficace per l’eliminazione del virus.
Evitare l’esposizione al fumo passivo, che causerebbe ritardo di guarigione e aumento del numero di ricoveri.
Sembra protettivo l’allattamento al seno, sia per suscettibilità che per decorso patologia.
Ricordate inoltre che conseguenza della malattia è anche la sindrome da alterata produzione di ormone
antidiuretico (ISAH), persistentemente alto nonostante la disidratazione, talvolta associato all’infezione da RSV, in
cui l’eccesso di acqua può dare edema cerebrale ed ipertensione endocranica, e danni da compressione; tale
sindrome è più frequente nelle donne.
Riassumendo la terapia di supporto prevede: re-idratazione e.v. e/o nutrizione con sondino naso gastrico,
ossigenoterapia con ossigeno umidificato in caso di ipossiemia da alterato rapporto ventilazione/perfusione.
Aspirazioni nasali prima del pasto. È stato di recente proposto l’uso di decongestionanti nasali e di soluzioni
ipertoniche a base di NaCl al 7% per via inalatoria, ma si sono dimostrate poco efficaci.
Nessuna terapia migliora la gravità, la prognosi ed il rischio di successiva comparsa di asma, nemmeno il
pavalizumab che è efficace solo in profilassi.

Prognosi
Buona per bambini in salute prima di ammalarsi; il rischio di evoluzione ad asma è del 40% nei 5 anni successivi,
10 % oltre i 5 anni, poiché l’iperreattività delle vie aeree tende a ridursi nel corso degli anni, parallelamente alla
maturazione delle strutture anatomiche.
 ARDS
(Acute respiratory distress syndrome)
Danno acuto dei polmoni che esita in edema, atelettasia e grave difetto dell’ossigenazione, di origine non
cardiogena. Può presentarsi sia nell’adulto che nel bambino, in tal caso spesso dovuto a deficit di surfactante, o
ad infezioni respiratorie, virali (quali VRS associato a bronchiolite) sia batteriche; agenti eziologici più frequenti
sono tra i batteri Streptococcus Pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Stafilococco, Meningococco, tra i virus
RSV, Virus dell’influenza e parainfluenza, Metapneumooniae Virus, SARS.
È la più comune causa di morbilità-mortalità < 5 anni, soprattutto nei paesi sottosviluppati, molti rientrano fra i
2 milioni di morti che ogni anno fa la polmonite. Nei paesi sviluppati l’incidenza è inferiore : tra gli adulti è di
17/100000 abitanti, tra i bambini 2-12/ 100000, un numero nettamente inferiore rispetto agli adulti dovuto forse
a difetto di campionamento, non eseguito su sangue arterioso, o per mancata diagnosi di infezione delle vie
aeree inferiori; la mortalità è elevata: negli adulti si attesta al 27-45%, nei bambini al 18-27% ( dovuto al fatto che
più spesso sono in causa virus e batteri, più facilmente trattabili); colpisce più frequentemente i maschi e le razze
nere e ispanoamericane.
Anche in tal caso si associano dei fattori di rischio, preesistenti nel 74% dei casi, quali:

• malattie neuromuscolari

• immunodeficienza congenita o acquisita

• patologie da accumulo

• fibrosi cistica

• deficit di clearence ciliare, sindrome di cartagena

• pz operati per atresia esofagea o fistola tracheo-esofagea

• ernia diaframmatica

• malformazioni bronco-polmonari, severa tracheomalacia

• nterstiziopatia severa

• ipertensione polmonare severa

L’ARDS nel lattante è in parte legato al fatto che il polmone è in via di sviluppo: se nel neonato sono presenti 50
milioni di alveoli, a 18 mesi saranno 300milioni. Sono presenti differenze consistenti tra i polmoni del neonato e
quelli dell’adulto: la progressione delle strutture polmonari si realizza attraverso processi di dicotomizzazione,
regolata da FGF; è presente un doppio strato di microvasi alveolari nel neonato (singolo nell’adulto) e
progressiva riduzione di cellule mesenchimali ed interstiziali; l’equilibrio tra infiammazione e differenziamento
regolato da NFkB (codificato dallo stesso gene delle catene k delle immunoglobuline; esiste in forma di
omodimero di 50 kD o etero dimero di 65 kD, legati gli ultimi a minor infiammazione) è spostato nei bambini
verso la differenziazione, con minore tendenza alla flogosi. Questo spiegherebbe una minor incidenza di ARDS.
Patogenesi
L'esposizione al lipopolisaccaride, componente della parete di batteri Gram negativi (soprattutto Pneumococco,
Hemophilus, Meningococco) e altre molecole batteriche e virali determinano un danno diretto all’endotelio e la
chemiotassi (richiamo) di neutrofili e monociti: così stimolati producono citochine, attivanti la cascata che
dall’acido arachidonico e sintesi finale di leucotrieni e prostaglandine, e liberazione da parte degli endoteli di
fattore tissutale TF e inibitore dell’attivatore del plasminogeno PAI-1 con aumento della permeabilità vascolare e
microtrombosi dei piccoli vasi. Si ha di conseguenza essudato capillare ed edema, vasodilatazione, febbre,
coagulopatia., e l’evoluzione verso il quadro della sepsi ed insufficienza multi organo.
A livello alveolare gli spazi aerei sono occlusi dalla formazione di membrane ialine ed essudato granulocitario,
oltre al fatto che la sintesi di ROS, PAF, leucotrieni, proteasi, TNF, Interleuchine, e altri, causa l’ edema interstiziale
,responsabile della riduzione degli scambi gassosi, e le microtrombosi.

Rx
Opacità dei campi medi, con tipica tendenza al risparmio delle basi polmonari e aree costofreniche, almeno in
fase iniziale; aree di atelettasia diffusa

Manifestazioni cliniche
Sintomi principali sono: esordio acuto e progressivo,dispnea, rientramenti (soprattutto sottodiaframmatici,
associati a prognosi severa), grunting, nobbing, alitamento delle pinne nasali, respiro paradosso ( la normale
ventilazione prevede innalzamento sincrono di torace e addome, in questo caso si perde la sincronia, vedi
immagine)

Segni obbiettivi sono:

• tachipnea tachicardia

• ipossiemia e alterato rapporto tra P O₂ (norm. 95%) e frazione di O₂ nell’aria inalata (norm. 25%), che nei
soggetti sani ha un valore di circa 500, al di sotto dei 200 si conferma la diagnosi
 Pediatria
09/10/2013 (1° ora)
prof. Moi
Eleonora Cossu

(Continua il discorso sull'ARDS)

Vi ho anticipato l'altra volta che l'evoluzione diversa
dell'ARDS nel bambino rispetto all'adulto è legata al
pathway NF-kB, che è uno dei principali regolatori di
tante vie: soprattutto regola da un lato la
differenziazione, anche immunologica, di diversi
tessuti e dall'altro l'infiammazione. La via che può
seguire può essere variabile, sotto vari stimoli di
recettori di membrana, come TNF, lipopolisaccaride
(avete visto che nell'ARDS agiscono tanti batteri
tramite esposizione delle cellule al lipopolisaccaride)
poi sistemi di istocompatibilità, recettori per gli acidi
nucleici...
Alla fine del processo si possono formare degli
eterodimeri di Nf-kB-p65-p50 oppure p50-p50.
Questi agiscono su set di geni diversi, ogni fattore di
trascrizione ha il proprio set di geni su cui agisce, così
anche gli eterodimeri hanno diversi siti di sequenza
che riconoscono nel DNA. Possono agire ad esempio
sull'istone deacetilasi, promuovendo in questo modo
la deacetilazione dei geni e quindi la repressione dei
geni. Ricordatevi che la acetilazione promuove, la
deacetilazione inibisce; in questo modo si possono
sopprimere alcuni geni o attivare altri geni.
C'è una via metabolica che segue l'altra, una via
metabolica pro-infiammatoria e una via metabolica
pro-differenziazione; nei bambini è più sviluppata
quella pro-differenziazione perché il polmone è in via
di sviluppo e quindi deve essere più attiva quella via. Quindi meno infiammazione = meno ARDS; infatti nel
bambino c'è un'incidenza circa dimezzata e anche la gravità è minore.
TERAPIA
• L'ARDS è una malattia da rianimatori, perché perlopiù occorre ricorrere alla ventilazione assistita.
Uno degli ultimi sviluppi in tema di assistenza a questi pazienti è stata una riduzione della mortalità
al 22%, che si è ottenuta riducendo il tidal a 6 ml/kg anziché 12 ml/kg, cioè si è visto che ventilare
con valori dimezzati (si è incerti se 6 ml/kg o 8 ml/kg) espone a minore barotrauma i polmoni,
perché questo poi comporta anche una differenza in termini di interleuchine infiammatorie che si
liberano (IL-6, IL-8, IL-10, TNF solubile, recettore primo e secondo), infatti queste aumentano
nell'ARDS e si riducono nei regimi ventilatori più bassi.
Ovviamente riducendo il volume, per mantenere lo stesso flusso, si è costretti ad aumentare la
frequenza respiratoria, che raggiunge valori elevati, di 150 rpm.
• L'altro fattore che si usa in terapia pediatrica neonatale e nei prematuri è il surfattante, nel
 bambino grandetto non ci sono ancora evidenze sulla sua efficacia.
• Un altro prodotto è l'ossido nitrico, che può essere utile perché c'è una concomitante ipertensione
polmonare e l'ossido nitrico è un vasodilatatore, che quindi la riduce. In alternativa all'inalazione
diretta di ossido nitrico si possono utilizzare dei farmaci che promuovono la produzione di acido
nitrico, ma questi si usano più negli adulti che nei bambini (sono gli stessi farmaci che si usano per
l'impotenza).

DOLORE ADDOMINALE ACUTO

Alcune condizioni che provocano vomito sono anche condizioni che provocano dolore addominale, alcune
sono però indipendenti e le tratteremo in maniera separata.
Anche il dolore addominale, come il vomito, può essere provocato da cause banali, per esempio la causa più
comune è la stitichezza, la gastroenterite certe volte anche banale, però il dolore addominale può essere
anche causato da condizioni che possono rappresentare un rischio per il paziente, come interventi chirurgici
per appendiciti o invaginazioni intestinali.
Di fronte a un dolore addominale non bisogna pensare solo in termini di pancia, ma bisogna considerare
che ci sono altre patologie extra-addominali che provocano spesso un dolore di questo tipo. Questo vale
nell'adulto e vale anche in pediatria, nell'adulto ad esempio tipicamente un infarto posteriore dà dolore
addominale, infatti spesso i pazienti che accusano l'infarto pensano che sia un dolore di stomaco, perché
soprattutto l'infarto posteriore si irradia a livello epigastrico o addominale (ricordatevi che la parte
posteriore del cuore poggia sul diaframma).
In pediatria bisogna considerare:
• l'epilessia addominale, cioè delle crisi convulsive che sono mediate dal sistema vagale e che hanno
anche altri segni di accompagnamento come sudorazioni..
• l'emicrania addominale, che poi è il vomito ciclico acetonemico, la cui causa non è ancora ben
conosciuta (si è visto che è associato a un polimorfismo mitocondriale, ma sostanzialmente la causa
è ancora sconosciuta)
• la sindrome emolitico-uremica (SEU) è una patologia renale ma può essere anche una patologia
sistemica legata a una tossina prodotta da alcuni ceppi di Escherichia Coli, che crea un'area
localizzata di trombosi a livello renale e quindi un'emolisi intravascolare.
È una condizione che si sovrappone alla porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di
Moschcowitz, la SEU secondo alcuni è identica, secondo altri è leggermente diversa, ma quello che
cambia è che le alterazioni sono prevalentemente a livello renale in questa sindrome, invece nella
PTT riguardano anche cuore, cervello ecc. Vi ricordo che questa si caratterizza per avere una
situazione di emolisi associata a una condizione di insufficienza renale acuta con necessità di dialisi
peritoneale o anche di emodialisi.
Inoltre un carattere distintivo è che nel sangue periferico trovate gli schistociti (che sono frammenti
di globuli rossi che si producono per la presenza di tracce di fibrina intravascolari: quando il globulo
rosso viene prelevato su un filamento di fibrina, si divide, si spezza e si creano proprio dei
frammenti, certe volte anche triangoli che sono frammentati in vari punti... il globulo rosso ha la
prerogativa che quando attraversa un frammento di fibrina, le due parti che corrispondono all'area
di frattura si ricompongono; si ricostituisce la forma del globulo rosso, che sarà frastagliato,
alterato.)1 Quindi se voi guardate il vetrino trovate una certa quantità di schistociti, normalmente se

1Il primo caso di TTP fu descritto dal Dr. Moschowitz nel 1924 e la causa di questa malattia è rimasta sconosciuta fino all'inizio
degli anni '80 quando è stato dimostrato che i pazienti affetti da TTP ricorrente presentano forme di grosse dimensioni del fattore di Von
Willebrand, un importante fattore che regola l'aggregazione delle piastrine e partecipa alla coagulazione del sangue. Tali aggregati,
chiamati multimeri del fattore di Von Willebrand ad alto peso molecolare, sono capaci di aumentare l'aggregazione delle piastrine. Oggi
si ritiene che la causa di questa condizione sia dovuta al deficit di una proteina chiamata ADAMTS13. Tale proteina agirebbe nei
 ne può trovare qualcuno (1-2 per campo), ma se ne vedete già il 5-10%, questa è una condizione
che vi fa fare diagnosi;
• la porpora di Schonlein-Henoch è una condizione pediatrica molto comune, una vasculite sistemica
con patologia addominale, con tipiche crisi di dolore addominale, si può avere anche diarrea,
melena, presenza di sangue nelle feci.
Altri segni sono la porpora (cioè elementi cutanei che non si risolvono con la pressione) che
tipicamente si riconosce per essere rilevata, è una porpora di tipo infiammatorio, quindi se voi
passate il dito sopra questa lesione sentite una papula (se voi passate il dito sopra a questa lesione,
sentite una papula; le petecchie ad esempio non sono rilevate), inoltre la lesione ha una
localizzazione tipica, soprattutto agli arti inferiori, quindi gambe e caviglie oppure glutei. Un
bambino che aveva questa porpora è stato anche operato, è stata anche rimossa l'appendice perché
aveva dolori addominali, però non era stato visitato bene perché se l'avessero studiato avrebbero
trovato la porpora, che in questo caso era solo nei glutei, mentre generalmente è nelle gambe e
nelle caviglie.
Le altre caratteristiche di questa sindrome sono le artralgie soprattutto alle grosse articolazioni degli
arti inferiori, quindi caviglie e ginocchia.
L'elemento principale è il possibile coinvolgimento renale, spesso non coincidente con la fase acuta
della malattia ma leggermente sfalsato di 1-2 settimane, con ematuria, aumento delle proteine e
sindrome nefritica che può anche evolvere in insufficienza renale cronica, quindi il problema
principale molte volte è proprio la possibile patologia renale. Quindi di fronte a una porpora di
Shonlein-Henoch, anche se i pazienti stanno bene, dovete sempre controllarli nella convalescenza e
valutare le urine per capire se c'è una sofferenza renale.
• Farmaci: qui è citato il ferro, ma dobbiamo dire che quasi nessun farmaco è scevro dall'indurre
sintomi di tipo gastroenterico, soprattutto nausea, vomito e dolori addominali;
• la faringite streptococcica: anche questo è un esempio tipico di una patologia extra-addominale che
nel bambino dà dolore addominale;
• la polmonite, soprattutto quando riguarda i quadranti inferiori;
• la sepsi, in cui ci sono dolori addominali nel quadro di un'infiammazione di tipo sistemico.

Come ci si confronta con un bambino che abbia dolore addominale:

intanto qui c'è un approccio generale al paziente, alcuni elementi diagnostici si possono già rilevare anche
all'osservazione di come il bambino si presenta nell'ambulatorio pediatrico: ad esempio il modo in cui
cammina, se il bambino cammina piegato, trascinando la gamba destra questo è un segno di un
risentimento appendicolare, vi dice che il dolore addominale ha probabilmente questa origine legata al fatto
l'appendice poggia sul muscolo ileo-psoas, quindi il movimento dell'ileo-psoas accentua il dolore, quindi
quando flette la coscia sul corpo aumenta il dolore.

soggetti sani "tagliando" in piccoli frammenti il fattore di Von Willebrand di grosse dimensioni. Se ciò non avviene, a causa di una
carenza di ADAMTS13, il fattore di von Willebrand si accumula nel sangue nella sua forma di grandi dimensioni "non tagliata", attorno al
quale le piastrine formano gli aggregati patologici caratteristici della TTP. Questo genera una marcata diminuzione, per consumo,
delle piastrine che circolano nel sangue (piastrinopenia), manifestazione caratteristica di questa patologia. I trombi (aggregati piastrinici)
occludono, in modo inizialmente reversibile, i vasi del microcircolo, causando un'ischemia transitoria (per la mancanza di sangue) a
livello di vari organi (reni, fegato, sistema nervoso ed altri), con un più frequente coinvolgimento del sistema nervoso centrale, causando
gran parte della sintomatologia.
I globuli rossi vengono danneggiati nel tentativo di attraversare i vasi ostruiti dai trombi piastrinici; questo causa un'anemia che viene
definita emolitica perché dovuta alla distruzione dei globuli rossi, di tipo meccanico, e la comparsa in circolo di numerosi globuli rossi
frammentati (schistociti) caratteristici della malattia.
L'emolisi e la necrosi che si verificano nelle zone ischemiche dei tessuti (morte di cellule cerebrali, polmonari, renali, miocardiche o di
alti organi) portano a liberazione di enzimi intracellulari, tra i quali l'enzima lattato deidrogenasi (LDH), che risulta elevato in circolo.
Il difetto di ADAMTS13 può essere ereditato oppure essere acquisito durante la vita per la produzione di auto-anticorpi contro
l'ADAMTS13.
Ricordatevi che quando visitate un bambino dovete considerare anche l'approccio: (dovete fare come un
coniglio selvatico) cercate di accarezzare con gesti misurati, non dovete mai urlare, mai guardarlo negli occhi
fissi altrimenti piange... Un'altra cosa che io consiglio è di mettersi a livello del bambino, non guardarlo
dall'alto, la cosa migliore è di farlo tenere alla madre e voi vi inginocchiate a livello del bambino, parlate con
la madre però visitate il bambino, il bambino non penserà di essere lui sottoposto alla visita ma la mamma,
quindi parlate con la mamma ma nel frattempo fate tutto quello che dovete fare sul bambino.
Se però il bambino si presenta con un quadro di emergenza, vediamo il cosiddetto aspetto tossico del
bambino con uno stato di shock, trascuriamo il piano di visita che si farebbe normalmente per andare a
intervenire subito in condizioni di urgenza, perché una cosa fondamentale è:
• porre una cannula venosa per assicurare un' adeguata idratazione,
• verificare la pervietà delle vie aeree,
• somministrare ossigeno se è necessario
• resuscitare con fluidi: badate che la resuscitazione con fluidi in caso di shock va fatta in maniera
molto rapida, nel 90% degli shock di qualsiasi natura è prevista una serie di interventi di
ricostituzione del volume con infusione di cristallioidi (una soluzione salina) alla dose standard di 20
ml/kg di peso, questo però va fatto molto rapidamente, nel giro di 20-30 minuti, tant'è vero che nei
paesi anglosassoni invece che una flebo fanno direttamente dei push o dei siringoni (da 60 ml) con i
liquidi che sono necessari. Se dopo questa prima infusione non avete ottenuto un recupero di
pressione, si può ripetere fino a 3 volte finché si raggiunge un certo aumento di pressione.
Questa è la cura che si fa anche in sospetto di sepsi perché si ha comunque una condizione di shock
da endotossine o da lipopolisaccaride.

Col bambino si cerca di giocare, per esempio si propongono gli strumenti della visita come se fossero dei
giocattoli, per esempio il fonendo diventa un telefono per telefonare alla nonna, il martelletto diventa un
cavalluccio... in genere gli si danno queste cose prima, in modo che lui giochi, qualche volta li sfascia
anche...
I più difficili da visitare sono quelli tra i 18 mesi e i 2 anni e mezzo, che hanno imparato a distinguere gli
estranei dai familiari, quindi con gli estranei non accettano di essere toccati o spogliati o qualsiasi cosa.
Ma il tempo che impiegate per cercare di conquistare la fiducia di un bambino, poi lo recuperate alle visite
successive perché una volta che vi siete guadagnati la fiducia è più semplice. Anche le madri apprezzano
molto che riusciate a visitare il bambino senza farlo piangere, qualche volta per le madri è più importante
questo che le vere capacità mediche.

PALPAZIONE: Si parla alla madre mentre si palpa il bambino; certe volte col bambino più grande, per ridurre
la resistenza dell'addome, prendete la sua mano e sopra poggiate la vostra per vedere se c'è una resistenza,
se c'è una difesa, se c'è dolorabilità, anche certe volte per evitare il solletico, che sono tutte reazioni di
difesa ma in realtà se si visita lui non ci sono tutti questi problemi.

Però prima di arrivare a toccare si ricavano informazioni anche dall'ISPEZIONE semplicemente: se voi trovate
ad esempio un addome disteso (come quando abbiamo parlato del vomito) una grossa distensione fa
pensare ad una ostruzione intestinale. In questo caso però è una distensione acuta, se invece avete il
bambino che ha la pancia sempre un po' gonfia, tra le cause da indagare abbiamo soprattutto la celiachia e
la fibrosi cistica.
L'addome è immobile (invece normalmente l'addome si muove durante gli atti del respiro,
simmetricamente in tutti i quadranti addominali) questo è solitamente un segno di peritonite.
Ci possono essere masse. I bambini sono soggetti a due tipi di tumore: il tumore di Wilms, abbastanza
frequente in età pediatrica perché ha un'origine genetica, e il neuroblastoma. Ricordatevi che bisogna
visitare profondamente le logge renali, non accontentatevi di una palpazione superficiale ma vedete che le
aree renali sono rilevate. Però a volte queste masse sono talmente sviluppate che c'è già un' asimmetria
all'osservazione dell'addome, quindi all'ispezione.
Le onde peristaltiche sono tipiche a volte della stenosi ipertrofica del piloro e qualche volta anche di
ostruzioni di altro tipo.
Il bambino che piange ha l'addome contratto ma abbiate pazienza di aspettare, quando lui inspira riuscite a
palpare e per verificare se c'è una peritonite, anche nell'attimo in cui il bambino prende fiato voi riuscite a
palpare.
Se il bambino non si fa visitare si può anche chiedere alla madre di palpare lei e voi guardate la faccia del
bambino. Quando visitate un bambino non dovete guardare la pancia, ma la sua faccia, cercate le
espressioni del volto.
A volte si può anche visitare l'addome mentre il bambino è tenuto in braccio dalla madre, petto contro
petto, voi infilate la mano tra i due per palpare l'addome. Non è necessario che il bambino sia sdraiato per
fare questa visita ma ci si può accontentare anche di questa posizione.
Ricordatevi che col bambino l'approccio è diverso dall'adulto, nell'adulto è tutto regolamentato (il medico
sta alla destra del malato, il malato sta sdraiato..), col bambino è tutto comandato dal bambino, stravolgete
il vostro modo di visitare però dovete cercare comunque di fare tutte le cose, magari l'ordine cambia ma
bisogna visitarlo dalla testa ai piedi.
Il bambino va spogliato sempre tutto.
Ci sono tanti esempi che mi sono capitati di bambini in cui si sbaglia la diagnosi perché non sono stati
spogliati. A me è capitato di essere chiamato in seconda battuta per un bambino che aveva la febbre da
quattro giorni, io andai a casa in visita domiciliare.. prendetevi tempo quando andate a casa, vi sedete,
prendete un caffè, parlate un po' di più, non dovete avere fretta, soprattutto non bisogna avere fretta nel
sollevare la maglia, lo visitate, lo spogliate, anche quando hanno già febbre lo tenete spogliato per un po' di
tempo e poi rimisurate la temperatura, spesso questa si sarà già un po' abbassata anche solo per averlo
tenuto spogliato per un po'. Se il bambino ha freddo, non bisogna spogliarlo ma tenerlo coperto, però se voi
vedete che il bambino mostra di avere caldo, perché è rosso in faccia, sudato.. spogliatelo e prendetevi un
caffè, vedrete che la febbre sarà già diminuita di 1 grado. Insegnate ai genitori questa cosa, cioè a spogliarlo
in certe circostanze. Il bambino di cui parlavo era vestito, io l'ho spogliato tutto, gli ho tolto anche le calze e
sotto le calze aveva un esantema da calzino, cioè aveva un eritema solo ai piedi, inoltre aveva altri segni di
Kawasaki e io feci diagnosi di Kawasaki. Infatti il pediatra precedente non aveva visto questo segno perché
non l'aveva neanche spogliato. Così io sono andato a controllare anche sotto il pannolino e ho visto il rash.
Ci sono due cose che differenziano il medico bravo da quello meno bravo: una è che il medico bravo fa tutto
quello che deve fare, ricerca tutti i segni semeiologici, l'altro invece trascura di fare certe cose; l'altra cosa è
che i due medici vedono lo stesso segno, uno gli dà un significato e l'altro gli dà più peso.
Quando ero tirocinante in clinica pediatrica, c'era un bambino con delle convulsioni, era in uno stato di male
epilettico e c'erano tutti i medici affaccendati, non si capiva per quale motivo avesse queste convulsioni e
avevano fatto un po' di tutto, glicemia, calcemia... e questi avevano fatto il valium come misura terapeutica.
Io che ero un neolaureato osservai che questo bambino aveva un' iperpigmentazione della linea alba (avrà
avuto 2 anni), mi sembrò strano però non dissi nulla... questo bambino poi venne visitato da un medico a cui
sembrò di cogliere una sorta di resistenza alla flessione del capo e pensò subito a un tumore cerebrale, in
radiologia gli fecero subito un'arteriografia e videro che c'era una distensione dell'arteria, insomma
trovarono qualche segno un po' strano.
Questo bambino era però nipote di una pediatra dell'altra clinica pediatrica, questa zia chiese l'intervento di
un altro pediatria, che quando vide l'iperpigmentazione andò a cercare altri segni, per esempio in bocca, e
vide che ce n'erano: trovò un'iperpigmentazione del cavo orale. Sostanzialmente questo bambino aveva un
ipocorticosurrenalismo. Sapete che come effetto collaterale dà iperpigmentazione perché quando il surrene
non risponde, l'ACTH che viene prodotto in eccesso, oltre ad agire sui propri recettori, agisce anche su altri
recettori, tra cui ad esempio i recettori dell'MSH, quindi stimola anche i melanociti e per questo dà
iperpigmentazione cutanea.
Inoltre questo bambino aveva 126 di sodiemia 2 , però tutti i pediatri che l'avevano visto precedentemente
avevano detto che questa iposodiemia non poteva essere la causa delle convulsioni perché le convulsioni da
iposodiemia si verificano sotto i 125 mEq. Quindi non hanno dato peso agli altri segni che abbiamo visto e
non hanno dato peso a questo perché hanno schematizzato su questi valori. In medicina non si schematizza
mai, ci dev'essere sempre un po' di flessibilità.
Comunque questo bambino convulsivava da quasi un giorno ormai, stava per essere operato, questo
professore chiese una soluzione di cloruro di sodio concentrato. Durante l'iniezione il bambino smise di
convulsivare e si risolse tutto.
Questo bambino poi aveva un Addison di tipo congenito, un difetto genetico di un fattore di trascrizione, che
non era ancora noto in quel periodo, in seguito quando si scoprì fu fatto il test e si verificò che aveva questo
difetto.
Quindi ricordatevi di visitare sempre completamente e fare attenzione al peso che date alle cose, questo è
un po' più difficile perché richiede esperienza.

2 [v.n. nel bambino: 130-150 mEq]

 Materia: Pediatria
PEDIATRIA Docente: Prof. Moi
Lezione del 09/10/2013 -2 ora
Autore: Alessandra Casti

I segni peritoneali si possono evocare con le manovre standard o far evocare alla madre, oppure si
può chiedere alla madre di far fare dei saltelli al bambino o se il bambino è abbastanza grande può
saltellare da solo: in presenza di peritonite alla palpazione avremo la reazione standard (addome a
tavola non trattabile per contrattura difensiva) oppure il bambino non potrà saltellare per il dolore o
piangerà quando la madre lo fa saltellare.

L’esplorazione rettale in genere non viene fatta dal pediatra, mentre i chirurghi pediatrici la
effettuano sempre. Andrebbe sempre fatta nelle condizioni in cui c’è un sanguinamento per
individuare:

1. un’invaginazione intestinale in questo caso potete sentire l’intestino invaginato che può
arrivare fino a livello del retto ed essere prolassato;
2. una stipsi ostinata;
3. per evidenziare un Morbo di Hirschsprung , nel M. di H. NON è possibile palpare la massa
fecale mentre nella stipsi ostinata la massa fecale nell’ampolla rettale è sempre presente e
ben palpabile.

Sempre nell’ambito della visita pediatrica per dolore addominale è inoltre fondamentale l’esame
dei genitali esterni :

1. Torsione del testicolo: i maschi sono soggetti a torsione del testicolo, un’urgenza medica
perché se non si effettua una detorsione nell’arco di poche ore (6 h) si ha la necrosi
ischemica del testicolo. Nella torsione testicolare il m. cremastere va incontro a un
movimento spirale che porta a una torsione del funicolo spermatico con compressione dei
vasi sanguigni venosi e arteriosi.
2. Ernia: nel bambino/a un po’ più grande si deve valutare anche un’ ernia che può essere
piccola, poco evidente ma causa di ostruzione e di pianti continui nel bambino.
3. Capelli materni: il pianto continuo può anche essere causato dai capelli della madre avvolti
intorno ai genitali esterni. Sono riportati alcuni casi in cui i capelli materni caduti e avvolti
intorno al pene hanno perfino portato all’amputazione del pene.

…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………….Proseguimento dell’aneddoto raccontato
dal professore sul bambino con le convulsioni:
Questo bambino però era nipote di una pediatra dell’altra clinica pediatrica (a Cagliari ci sono due
cliniche pediatriche), perciò il bambino prima dell’intervento è stato visitato da un altro pediatra
(dell’altra clinica) che andò a cercare dei segni e vide l’iper-pigmentazione della linea alba, in bocca
rilevò altri segni (non specifica quali) e riuscì a formulare la diagnosi: il bambino aveva un ipo-
corticosurrelanismo. La diagnosi di ipo-corticosurrenalismo era corretta e infatti dopo che il
bambino reidratato con una soluzione con [Na+] 3% (ipertonica) le convulsioni cessarono. Il deficit
di ACTH era dovuto a una mutazione genetica del gene ACTH. Un fatto importante da sottolineare
è che il bambino aveva 126 mg/dL di Natriemia (v.n. 136-145 mEq/dL) ma i medici che per primi
l’avevano visitato avevano ignorato questo dato perché di norma la Natriemia si associa a
convulsioni per valori < 125 mEq/dL: in realtà in medicina le demarcazioni non son mai così nette
e è necessario ricordarlo. In medicina non si schematizza mai, bisogna essere un po’ flessibili.
Quindi è importante: visitare completamente in pz (posso farlo tutti i medici, anche quelli mediocri,
è necessario essere metodici e pazienti); Dare il giusto peso ai segni e alle evidenze cliniche (questa
è la parte più complessa, è necessario essere dei buoni osservatori e avere esperienza che però si
matura col tempo.

NB: Il bambino va visitato completamente perché se visitiamo solo la pancia e ignoriamo il torace
possono sfuggirci quelle cause di dolore addominale di origine extra-addominale (toracico, genitale
etc.).

Durante la visita si valuta anche lo stato di idratazione: per lo più lo si valuta sollevando una plica
cutanea nell’addome e vedendo quanto tempo è necessario affinché la cute ritorni liscia. In genere
sono sufficienti 1-2 secondi, se però persiste più a lungo o non scompare affatto si fa diagnosi di
disidratazione.

Si deve sempre valutare anche il tempo di riempimento capillare: quando visitiamo il bambino
dobbiamo comprimere per alcuni secondi un unghia del bambino. Normalmente l’unghia ritorna
rosea in pochissimo tempo (1-2’’ cca.) ma se questo tarda si ha un allungamento del tempo di
riempimento capillare che è segno importantissimo di PRE-shock.

Dolore addominale e analgesici: In passato (quando il professore era ancora studente)si sosteneva
che non si dovesse mai dare al pz con dolore addominale un analgesico prima della visita perché
l’analgesico avrebbe alterato il quadro dei segni all’Esame Obiettivo (Segno di Blumberg, segno di
Robson, alterando i riflessi di contrattura di difesa in risposta la dolore, alterando la percezione
della localizzazione del dolore etc.). In realtà attualmente in pediatria le evidenze suggeriscono che
si possa tranquillamente somministrare l’analgesico e poi visitare il pz perché il quadro clinico non
viene alterato ma la contrario l’azione dell’analgesico permette una visita più serena, agevole e
completa.

LA GASTROENTERITE:

La gastroenterite acuta (AGE) è il più comune processo infiammatorio GE in pediatria. E’ una

causa di dolore addominale importante con dolore associato a vomito, chiamata anche torchio
gastrointestinale.

In genere ha un’eziologia virale da Rotavirus e Norovirus. Il Rotavirus colpisce bambini “un po’ più
piccoli” mentre il Norovirus colpisce bambini di età maggiore. Il Norovirus è stato identificato
relativamente di recente. Se invece si tratta di cause batteriche l’agente etiologico più
frequentemente coinvolto è il Campylobacter.
Si parla propriamente di Gastroenterite quando c’è una sequenza con vomito con danni al
microcircolo (ho riascoltato molte volte questo pezzo ma c’è un colpo di tosse in questo punto e
non sono sicura che dica danni al microcircolo) cui segue dopo 12-24 h la diarrea. Ci può esser e
contemporaneamente la febbre, in genere moderata.
In corso di gastroenterite è importante sapere quanti liquidi vengono persi dal bambino perché vi è
un rischio di disidratazione. I bambini sono maggiormente esposti al rischio di disidratazione
rispetto all’adulto per tre motivi:

1. La percentuale di acqua corporea è maggiore nel bambino rispetto all’adulto;

2. In proporzione la superficie corporea del bambino è maggiore di quella dell’adulto e di
conseguenza vi è una maggiore superficie di dispersione di liquidi con perspiratio sensibilis
e insensibilis. Ciò si straduce nel bambino anche in una maggiore difficoltà a trattenere il
calore (di conseguenza si ha anche un maggior rischio di ipotermia);
3. Il turn-over dei liquidi nel bambino è molto più accelerato: un bambino di 10 kg ogni giorno
con la dieta introduce 1 L di liquidi pari al 1/10 del peso corporeo, mentre un adulto di 70 kg
ogni giorno per bilanciare le perdite (urine, sudorazione, perspiratio insensibilis, feci)
introduce 1,5-2 L di liquidi pari a 1/40 del peso corporeo. Ne consegue che se il bambino
non mangia per un giorno (perché vomita o sta male e non succhia il latte) perde il 10% del
peso corporeo, mentre un adulto nelle stesse circostanze ne perde solo lo 0,025 % (1/40).

Si deve pertanto chiarire quante sono state le crisi di vomito e le scariche di diarrea e qual è stata la
loro entità (se sono degli “schizzetti” di diarrea cioè scariche frequenti ma di volumi di liquido poco
rilevanti, se sono poche scariche con notevoli volumi di liquidi, molte scariche di volume ingente
etc.).

NB: La disidratazione modesta è asintomatica. Pertanto in un bambino con sospetta

disidratazione valuto il peso corporeo: peso il bambino e valuto facilmente l’entità della perdita di
liquidi perché 1L di acqua pesa 1 kg. Se il bambino in un giorno perde più del 10% del peso
corporeo è un segno grave di disidratazione e deve indirci immediatamente a intraprendere una
terapia di reidratazione adeguata.

Il maggior rischio di disidratazione si ha in un bambino piccolo sotto 12 mesi che vomita più di 2
volte al giorno, con più di 8 scariche al giorno. Se il bambino era già denutrito, poiché la dieta del
lattante è liquida, la disidratazione insorge ancora più precocemente.

All’esame fisico nel bambino disidratato non si osservano in genere segni tipici:

1. L’addome è soffice e trattabile;

2. Non è disteso né peritonitico;
3. Ci può essere una condizione di ileo paralitico in casi di gastroenterite particolarmente
grave;

In base ad alcune caratteristiche possiamo ipotizzare la sede della gastroenterite: Se la diarrea

deriva da una gastroenterite a carico dell’intestino tenue sarà soprattutto una diarrea acquosa, e le
coliche saranno in genere periombelicali.

Le infezioni che colpiscono l’intestino tenue hanno principalmente un’eziologia virale.

Se è a carico dell’intestino crasso, poiché qui vi sono molte ghiandole mucose, si avrà una diarrea
mucosa: quando si apre il pannolino si vedono i filamenti di muco che si distendono. In genere nel
crasso si ha una diarrea muco-sanguinolenta con volumi fecali inferiori che si associa a coliche nei
quadranti inferiori dell’addome più intense delle coliche della AGE del tenue. Ha principalmente
un’etiologia batterica.

Sospetto un’eziologia batterica quando il bambino:

1. è appena tornato da un viaggio, in particolar modo per viaggi nei paesi poco sviluppati;
2. frequenta comunità infantile (asilo nido, asilo etc.);
3. ha febbre molto elevata;
4. ha dolore addominale/coliche molto intenso/e;
5. ha feci muco-sanguinolente: la presenza di sangue nelle feci è segno di grande invasività di
parete da parte dell’agente patogeno ed è tipica dei batteri, mentre i virus, che hanno
un’invasività di parete minore e colpiscono solo gli strati superficiali, danno solo diarrea
acquosa non sanguinolente.

Diagnosi differenziale (DD): La AGE con bambino che vomita e ha dolore deve essere posta in dd
con:

1. infezioni delle vie urinarie (UTI);

2. appendicite;
3. volvolo;
4. difetti congenito del metabolismo;
5. chetoacidosi diabetica;
6. Sindrome uremico-emolitica (SEU);

Le UTI nel bambino piccolo (età < 3-4 aa) danno sintomi aspecifici (il bambino non mangia, perde
un po’ di peso, poi insorge mal di pancia e vomito) . I sintomi specifici (disuria, stranguria etc) si
hanno solo nei bambini di età > 4 aa circa.

Il volvolo interessa principalmente i bambini piccoli.

Le malformazioni congenite interessano i bambini di età < 1 anno, si annunciano per la prima
volta in età precoce.

La cheto acidosi diabetica da dolori addominali causati proprio dai chetoni. Inoltre è presente il
tipico il Respiro di Kussmaul, con respiri estremamente profondi in cui il pz utilizza tutta la riserva
inspiratoria/espiratoria per eliminare con la ventilazione più CO2 e di conseguenza più H+ nel
tentativo di compensare l’acidosi metabolica. Quando si sospetta un cheto acidosi diabetica è
sufficiente fare, almeno all’inizio, uno stick urine per i chetoni e per i glucidi: se è positivo per
entrambi (chetonuria e glicosuria) si ratta con certezza di una chetoacidosi diabetica.

I difetti congeniti del metabolismo entrano in diagnosi differenziale sopratutto per il vomito, non
tanto per i dolore. E’ importante distinguere l’acidosi data da questi difetti del metabolismo e quella
da cheto acidosi diabetica. Anche nei difetti del metabolismo ho acidosi ma ho acidosi
semplicemente e respiro di Kussmaul ma il respiro di Kussmaul è più marcato rispetto a quello da
cheto acidosi diabetica. In Sardegna è tipico il deficit congenito di chetotiolasi in cui il bambino va
incontro a una crisi dopo una condizione che induce acidosi (es. digiuno) e tipicamente questi
bambini sembrano dei mantici “pensano solo a respirare”, hanno un’ampiezza dei respiri e
soprattutto una frequenza respiratoria molto aumentate fino a che si ha un esaurimento.

La terapia è la somministrazione per os di una soluzione glucosata al 10%. (Il professore aggiunge:
In teoria non farebbe male neanche a uno col diabete.)

L a SUE è in genere preceduta da diarrea perché causata da un batterio, più frequentemente E. Coli
O 157 H 7, più raramente da Shigella Shigae.

La valutazione della disidratazione:

Calo ponderale: Nella valutazione dell’entità della disidratazione si parte dal presupposto che 1 kg
di peso corporeo perso equivale alla perdita di 1 L d’acqua, poiché la densità dell’acqua è 1g/mL.
Attualmente abbiamo a disposizione delle tabelle in cui si correla l’età del bambino (mese per
mese) a un peso fisiologico previsto, per cui confrontando il peso previsto per età secondo la tabella
e il peso reale del bambino si può stimare la perdita di liquidi. Se la perdita di liquidi è superiore al
10% del peso corporeo il bambino è gravemente disidratato e va immediatamente ricoverato. Nei
lattanti rispetto ai bambini più grandi a parità di segno clinico rilevato abbiamo una disidratazione
più grave.

Oltre alla riduzione ponderale vi sono numerosi altri segni clinici:

(per maggiore completezza vedi slide) In base a questi segni, anche in assenza del dato variazione
di peso, si fa una valutazione clinica dell’entità della disidratazione.

1. secchezza delle mucose: Le mucose (es. congiuntiva) e soprattutto la mucosa orale vanno
sempre valutate: le mucose possono essere di aspetto normale, secche o addirittura “arse” in
caso di secchezza estrema.
2. Idratazione della pelle: Si deve valutare la pelle come al tatto. Può essere normo idratata,
secca o addirittura argillosa (secchezza estrema). Si può valutare il turgore cutaneo anche
con “il segno della plica cutanea”: se non scompare entro 1-2 secondi ma ritarda qualche
secondo è segno di disidratazione e se non riprende affatto la sua forma originale è
disidratazione grave.
3. Valutazione degli occhi: gli occhi possono essere normali, leggermente infossati o
sprofondati in caso di grave disidratazione. Questo è uno dei segni che compare prima. Gli
occhi sono sostenuti dal connettivo retro bulbare e dal cuscinetto adiposo retrobulbare ma in
questa sede è presente nell’interstizio anche una notevole quantità di acqua.
4. Affossamento delle fontanelle: i bambini sotto 1 anno di età hanno le fontanelle nel cranio,
tra cui la più importante è la fontanella anteriore (a forma di losanga, tra i due abbozzi
dell’osso frontale e le due ossa parietali, lungo il piano sagittale). In presenza di
disidratazione le fontanelle appaiono infossate e nei casi più gravi sprofondate.
5. Segni del SNC: il bambino può essere consolabile oppure inconsolabile o nei casi più gravi
avere un sensorio obnubilato.
6. Frequenza cardiaca: il caso di ipovolemia, come nella disidratazione, si ha un incremento
della frequenza cardiaca per mantenere costante la gittata cardiaca. Tanto più il bambino è
tachicardico, tanto più accentuata sarà la disidratazione.
7. Volume di urine: la contrazione della diuresi è un segno importate di disidratazione ed è
dovuta al tentativo dell’organismo di compensare l’ipovolemia. Si valuta contando quanti
 pannolini vengono bagnati al giorno: normalmente un lattante bagna 6-7 pannolini al giorno.
Un modo veloce per valutare la contrazione della diuresi senza aspettare le 24 h e senza
quindi contare i pannolini è la valutazione del volume di urine/kg di peso corporeo per h: il
valore soglia per affermare che non c’è anuria è di 1mL/kg per h, se urina almeno questa
quantità possiamo escludere l’anuria.

Si può effettuare anche una valutazione di laboratorio:

Si richiedono la glicemia, per escludere una chetoacidosi diabetica.
Gli elettroliti ematici si richiedono se:

1. vi è un’evidenza di disidratazione moderata/severa;

2. sono fondamentali e da fare sempre se vi è un’alterazione dello stato mentale ;
3. vi sono segni di Ipernatriemia o di Ipokaliemia. I segni di Ipernatriemia sono la presenza di
diarrea, la disidratazione e la insorgenza di convulsioni. I segni di Ipokaliemia sono
un’alterazione dei riflessi e una tendenza alla paresi e all’ipotonia muscolare.
4. se la diarrea è stata severa ed è durata per ameno 24-48 h;
5. se l’età del lattante inferiore a 6 mesi;

L’esame delle urine si richiede in caso di sospetto di IVU, soprattutto nelle femmine.
Lo screening metabolico si effettua soprattutto se la disidratazione si accompagna a vomito e se si
ha disidratazione in assenza di chetonuria, perché in tutte le condizioni in cui c’è disidratazione ci
dovrebbe essere anche una cheto acidosi e quindi chetonuria. Se non si trova acetone/chetoni può
essere un segno di alterazione del metabolismo degli acidi grassi a corta/media/lunga catena che si
può presentare con un quadro di vomiti improvvisi accompagnati da disidratazione, una sofferenza
cardiaca e una sofferenza epatica segnalata dall’incremento delle transaminasi ALT/AST,
sofferenza muscolare generalizzata con incrementi di LDH. Nei casi più gravi in questi bambini si
può presentare anche con episodi di rabdomiolisi, dolori muscolari che sono espressione di un
alterato metabolismo degli acidi grassi oltre ai tumori (dice esattamente così, evidentemente intende
la cachessia neoplastica). Lo screening metabolico si effettua soprattutto in corso di vomito con
acidosi e comprende un serie di esami: la glicemia, il lattato, il piruvato, il rapporto lattato/piruvato,
gli amminoacidi plasmatici, gli acidi organici nelle urine e nel sangue e infine l’acetil-carnitina. Con
questi esami in caso di sospetto di malattia metabolica si può fare diagnosi e richiedere poi ulteriori
esami di approfondimento: es. se c’è la carnitina aumentata possiamo fare diagnosi di alterazione
del metabolismo delle proteine,se c’è un’alterazione del lattato ipotizziamo una patologia
mitocondriale e alterazioni del metabolismo dei grassi, se c’è iperglicemia un’alterazione del
metabolismo dei glucidi. Un incremento del lattato si ha ad esempio nelle malattie mitocondriali in
cui si ha un deficit del metabolismo mitocondriale dei glucidi (ciclo di Krebs) per cui il piruvato
non metabolizzato viene convertito in lattato.

L’urinocultura si fa in bambini ospedalizzati, soprattutto se hanno svolto dei viaggi in paesi

sottosviluppati di recente, se ci sono segni sistemici soprattutto se ci sono feci muco-
ematiche/ematiche (in questo caso si fa la copro coltura) , quando la febbre è molto alta, quando in
generale si sospetta un batterio e si devono fare gli accertamenti del caso.
Si fa sempre nei bambini immunodeficienti: le immunodeficienze del bambino si manifestano
soprattutto con malattie GE, diarree croniche, ma anche manifestazioni polmonari croniche come le
bronchiti croniche e frequentemente con manifestazioni cutanee. Se si hanno alterazioni
desquamanti di particolare gravità può essere una banale candidosi o una dermatite seborroica, ma
bisogna sempre sospettare delle immunodeficienze: patologie della cute estese sono tipiche del
Defect Severe Combined Immunodeficinecy difetti dell’immunità cellulare e umorale che nelle loro
manifestazioni cutanee somigliano essenzialmente alle reazioni di graft-versus-host disease. I
bambini con immunodeficienza hanno spesso queste reazioni desquamanti dovute al fatto che ci
sono dei leucociti materni in circolo che danneggiano le strutture del bambino. Inoltre la condizione
è assimilabile a quella della GVHD perché nel bambino immunodeficienze come nel trapiantato
non ci sono (o sono molto scarsi nel caso dell’immunodeficienza) leucociti propri dell’organismo.

Come si tratta la disidratazione:

Le soluzioni reidratanti orali sono molto utilizzate, si sono rivelate efficaci anche nelle
disidratazioni indotte da colera, quindi sono molto efficaci: esse si basano su un meccanismo di
riassorbimento del sale (NaCl mediato dal Glucosio. Questo trasportatore Na+/Glc è saturato per
concentrazioni di 20 g/L per cui NON vanno superate le concentrazioni di 20 g/L altrimenti si
aggrava ulteriormente la perdita intestinale di liquidi perché si incrementa l’osmolarità del lume
intestinale (un tempo questo non si sapeva e si utilizzavano anche soluzioni a 50 g/L). La soluzione
può essere preparata tranquillamente a casa dalla madre con il succo spremuto di 2 arance, che
contengono Glc e rendono più gradevole il sapore, e circa 3 g di sale da cucina: questo mi permette
di ottenere una soluzione con una concentrazione di circa 20 g/L.

Con la soluzione reidratante orale si possono dare 5 mL ogni 2 minuti oppure se il bambino è molto
disidratato 15 mL ogni 2 minuti.

Se non si può fare la terapia reidratante orale (es. vomito continuativo) si utilizza la reidratazione
endovenosa con fleboclisi (reidratazione parenterale) somministrando una quantità ari a 50-100
mL/kg di peso. Il fabbisogno idrico di un individuo (un bambino ma anche un adulto) si valuta in
rapporto alle kcal del fabbisogno energetico giornaliero con una formula che varia in funzione del
peso della persona:

1. 100 kcal/kg fino a 10 kg di peso (bambino di 5 kg ha un fabbisogno di 500 kcal);

2. 50 kcal/kg dai 10 kg fino ai 20 kg (bambino di 15 kg ha bisogno di 1000 kcal + 250 kcal –
10x100 + 5x50);
3. Oltre i 20 kg di peso sono 20 kcal/kg: vale anche per l’adulto. (es. bambino di 30 kg avrà
bisogno di 1000+500+200 kcal;

Dal fabbisogno energetico si ricava quello di liquidi perché per ogni 100 kcal si devono assumere
100 mL di liquidi (100 kcal = 100 mL). Anche il fabbisogno di Na+ correla con la dieta perché si
devono assumere 3 mEq Na+ /100 kcal ovvero 1-2 mL NaCl/100 kcal (lui dice Cloruro di Potassio
ma credo volesse dire Cloruro di Sodio perché il Potassio non c’entra niente col bilancio idrico).

Terapia in corso di Gastro-Enterite:

1. NON si usano gli ANTIEMETICI: come abbiamo già visto parlando del vomito IL LORO
USO NON è CONSIGLIABILE. In uno studio l’Ondasentron sembrava ridurre la frequenza
dei ricoveri ma in ogni caso non andrebbero utilizzati;
2. NON si usano gli ANTIDIARROICI perché hanno soltanto un effetto “cosmetico” ovvero
fanno cessare le scariche diarroiche ma non bloccano la disidratazione perché il pz continua
a perdere liquidi che rimangono sequestrati nel lume intestinale;
3. I FERMENTI LATTICI vanno invece somministrati. La loro somministrazione in passato
era puramente empirica, ora invece è basata sull’evidenza (sono stati effettuati vari studi):
sono utili perché riducono la gravità e la frequenza delle scariche diarroiche e la durata della
diarrea in generale sia nelle GE batteriche che in quelle virali. Vi sono alcuni tipi di fermenti
lattici più utili nelle “diarree da antibiotico”, altri più utili nelle diarree virali/batteriche.
4. Gli ANTIBIOTICI in genere sono INUTILI perché BUONA PARTE DELLE gastroenteriti
SONO VIRALI. Sono utili e vanno somministrati nelle gastroenteriti a sospetta etiologia
batterica, suggerita da febbre elevata e/o dolore addominale intenso e soprattutto diarrea
sanguinolenta/muco-sanguinolenta perché la presenza di sangue indica una notevole
invasività di parete da parte dell’agente patogeno che è più tipica dei batteri, rara nei virus.
NB. Se però noi diamo l’antibiotico a un bambino che ha un’infezione batterica ma sta bene
(non ha febbre alta e ha solo poche scariche NON sanguinolente) l’unico effetto che
otteniamo è di prolungare l’immissione del batterio nell’intestino e di conseguenza il
bambino diviene portatore più a lungo dell’infezione rispetto a un bambino che non ha
assunto l’antibiotico. Ciò si è osservato soprattutto nella Salmonellosi. Questo perché se si
somministra l’antibiotico si sopprime non solo l’agente patogeno ma soprattutto la flora
intestinale fisiologica che anche in condizioni di infezione protegge l‘organismo perché
antagonizza l’agente patogeno: con l’antibiotico viene a mancare l’azione di
antagonizzazione e si favorisce paradossalmente il patogeno.
Però se la AGE è una Salmonella tifoidea (Salmonela Typhi) l’antibiotico deve essere
usato assolutamente perché questo è un tipico batterio invasivo.
Al Microcitemico dove lavora il professore gli antibiotici si danno anche nel caso in cui il
bambino con AGE abbia un’ Emoglobinopatia (Talassemia o Drepanocitosi) perché questi
pz hanno un aumentato rischio di infezioni e sepsi d infezione intestinale. Un tipico germe
che colpisce i talassemici è la Yersinia Enterocolitica perché il batterio utilizza i farmaci
ferro-chelanti assunti dal pz talassemico come siderofori e ottiene un vantaggio proliferativo
notevole (vedi lezione sulle Emoglobinopatie e sulla terapia).
In caso di sospetta di infezione da Escherichia Coli O 157 H 7, il ceppo coinvolto
nell’insorgenza della UES o SEU Sindrome emolitico uremica, PRIMA di dare qualsiasi
antibiotico si deve fare la COLTURA. PRIMA DI DARE QUALSIASI ANTIBIOTICO
SI DEVE EFFETTUARE LA COLTURA E ATTENDERE IL RISULTATO DELLA
COLTURA E DELL’ANTIBIOGRAMMA PER ATTUARE UNA TERAPIA
MIRATA.
Se (non si sente) si usa il Sulfametossazolo.
Se è un Campylobacter si usa l’Eritromicina come farmaco di prima scelta.
Se è una Giardiasi (Giardia Lamblia) si usa il Metronidazolo. (Ormai la Giardiasi è diventata
rara mentre quando il professore era studente era molto frequente)
Se è un’infezione conseguente a un trattamento antibiotico ovvero una diarrea da antibiotico
con infezione da Clostridium Difficile, si usa la Vancomicina, che è quasi l’unico
antibiotico cui il Cl. Difficile è sensibile.
L’alimentazione in corso di AGE:
Al contrario di quanto si faceva in passato, oggi non si sospende più l’alimentazione bensì si
DEVE effettuare l’alimentazione con formule (non specifica quali.. forse il latte “artificiale”
in formula?) perché è stato dimostrato che una sua sospensione rallenta la riepitelizzazione
dell’intestino e rallenta pertanto la guarigione: un intestino non adeguatamente epitelizzato
non è in grado di assorbire liquidi e nutrienti e ciò determina la diarrea.
Nel bambino un po’ più grande che non beve ( e non beve soltanto) il latte si possono dare
carboidrati, gli omogeneizzati o della carne SE IL BAMBINO HA FAME. Se il bambino
non ha fame a causa della nausea forte e del vomito non lo dobbiamo costringere a
mangiare.
Per quanto riguarda il lattosio, in passato in corso di diarrea si sospendeva temporaneamente
la somministrazione di latte (materno o in formula) perché si riteneva che somministrare il
latte a un pz con intestino in parte disepitelizzato e quindi in parte privo di enzimi lattasi
(che sono collocati nell’apice dell’orletto a spazzola degli enterociti) avrebbe aggravato la
diarrea.
Oggi invece si preferisce continuare la somministrazione il bambino piange e si lamenta per
il fastidio/dolore fatta eccezione per i casi in cui compare una diarrea fermentativa dovuta a
un mancato assorbimento del lattosio da parte del bambino, per cui il lattosio rimane
nell’intestino, viene fermentato dai batteri con la produzione di acidi che irritano la mucosa
intestinale e irritano anche la pelle del sederino del bambino che diviene arrossata,
eritematosa e il bambino piange e si lamenta per il fastidio che può essere anche molto
intenso. Le feci della diarrea fermentativa sono riconoscibili perché presentano bollicine
date dai gas prodotti con la fermentazione. In questo caso è opportuna la sospensione
dell’assunzione di latte fino alla guarigione e ala riepitelizzazione dell’intestino. Oppure
l’uso di latte a basso contenuto di lattosio, che si trova comunemente in negozio.
 Materia: Pediatria
Docente: Dott. Moi
PEDIATRIA Data: 11-10-2013
Autore: Daniela Pili

APPENDICITE

L’appendicite è una delle più frequenti cause d’intervento pediatrico, più di 1 bambino ogni 50 di
quelli ricoverati per dolore addominale hanno un’appendicite e i dati mostrano che l’82 % dei
bambini ricoverati dal pronto soccorso con dolore addominale hanno un’appendicite.

Nel bambino c’è di base un problema diagnostico e pertanto è più frequente la possibile evoluzione
in perforazione e peritonite. Il motivo di questa maggior facilità alla perforazione è legato
principalmente ad uno scarso sviluppo dell’omento, l’omento esercita un’azione di interposizione
tende infatti ad aderire alle aree di infiammazione formando delle aderenze che determinano in caso
di perforazione una raccolta saccata, contenendo dunque l’infiammazione e la perforazione. Nel
bambino lo scarso sviluppo fa sì che manchi tale processo protettivo.

SEGNI E SINTOMI
Nonostante la presentazione in pediatria sia atipica e i segni sfumati il segno di Bloomberg e
Rovsing sono alquanto specifici

• Segno di Bloomberg: eseguendo una compressione e un rilasciamento in sede

appendicolare, il dolore risulta più intenso al rilasciamento, per irritazione del peritoneo
parietale.

• Segno di Rovsing: dolore in sede appendicolare quando si esercita una pressione in

corrispondenza della fossa iliaca sinistra.

• Segno dell’Ileopsoas: intenso dolore alla flessione contro resistenza della coscia.

• Dolore spontaneo al quadrante inferiore destro: a livello del punto di McBurney (posto al
terzo laterale della linea spino-ombelicale), tenendo sempre presente la possibilità di
un’anomalia di posizione.

• Dolore evocato alla pressione, poiché particolarmente dolente si preferisce evitare la

palpazione diretta del punto appendicolare, a favore di una leggera percussione dell’addome
che ci permette ugualmente di evocare il dolore, il tutto a partire dal punto più lontano la
sede del dolore, per evitare eventuali contratture di difesa, tenendo sempre presente che in
pediatria è fondamentale guardare il volto e l’espressione del bambino.

• Contrazione di difesa, apprezzabile alla palpazione bimanuale.

• Vomito, che compare prima del dolore addominale, a differenza della gastroenterite in cui
prima compare il dolore e in seguito il vomito.
 • Nel bambino può talora essere presente diarrea, a differenza della patologia nell’adulto che
si accompagna ad alvo chiuso a feci e gas.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Gastroenterite da Yersinia enterocolitica che talora può dar luogo ad ascessi che mimano un
quadro di appendicite, la diagnosi differenziale si pone con il reperto invertito della
correlazione tra vomito e dolore addominale ma anche con la diarrea che nonostante possa
essere presente nel bambino con appendicite non presenta caratteristiche così eclatanti come
nella gastrenterite.

• Infezioni del tratto urinario, è sempre bene in corso di appendicite controllare le urine per
valutare che non sia presente una piuria, batteriuria ecc. anche se in corso di appendicite è
possibile riscontrare leucociti nelle urine per effetti di contiguità con la vescica.

ESAMI DI LABORATORIO

Gli esami di laboratorio ci possono aiutare nella conferma o esclusione di un sospetto diagnostico di
appendicite.

• PCR
• Esame urine
• Leucocitosi
• Rx diretta: attraverso la quale si possono mettere in evidenza fecaliti (piccole masserelle di
feci a livello dell’appendice che appaiono radiopache) che tuttavia non sono diagnostici
• Rx digerente: spesso da falsi positivi

In genere il meccanismo con cui si stabilisce un’appendicite è l’occlusione del lume al quale segue
poi l’infiammazione e la proliferazione batterica, questa patogenesi si esplica nella presentazione
dolorosa della patologia che si presenta primariamente in sede epigastrica per poi estendersi, entro
la giornata in sede iliaca destra.

ESAMI STRUMENTALI

• ECOGRAFIA

L’appendice in corso di appendicite presenta un lume maggiore di sei millimetri, è priva di

contrazione peristaltica e incomprimibile alla pressione della sonda, la presenza di un fluido peri-
appendicolare è segno di una perforazione. L’ecografia può avere anche un’altissima sensibilità ma
essendo operatore dipendente sarebbe preferibile l’ecografista-chirurgo.

L’ecografia non ha comunque determinato una riduzione degli interventi inutili per appendicite,
spesso, infatti, capita di effettuare un’appendicectomia con appendice perfettamente normale una
causa di errore è l’ adeno-mesenterite, che può mimare un’appendicite.

Al color doppler dovrebbe incrementare l’accuratezza diagnostica, possiamo valutare un

iperafflusso da infiammazione a livello dall’appendice.
 • TC

La TC è l’esame strumentale più sensibile ma non sempre è disponibile ed espone il bambino ad

alte radiazioni, in quanto spesso gli apparecchi non sono tarati per il bambino. Attraverso la TC
possiamo visualizzare la sede dell’appendice infiammata, a seguito dell’iniezione del mezzo di
contrasto può poi essere visualizzato un iperaccumulo, ad anello, di gadolinio dovuto
all’iperafflusso in sede appendicolare. Si ricorre alla TC solo quando l’ecografia non dà risposte ai
fini diagnostici, si ritiene riduca il numero d’interventi inutili.

• RMN

La risonanza sarebbe l’esame più sensibile ma la sua disponibilità è addirittura inferiore rispetto alla
TC.

Non esiste comunque un esame diagnostico che permetta di fare diagnosi di certezza di appendicite.

• Consulenza chirurgica

• Dieta con liquidi trasparenti

• Trattamento antibiotico (anche in caso di perforazione, per evitare la diffusione del

processo infettivo) mirato alla flora intestinale, quindi GRAM- e aerobi.

Ogniqualvolta si presenti un dubbio diagnostico, il bambino dev’essere comunque rivisitato entro

otto ore per evitare cause giudiziarie.

INVAGINAZIONE INTESTINALE
Si definisce invaginazione intestinale la penetrazione di
parte dell’intestino, in una porzione d’intestino adiacente,
la sede più frequente è quella ileocecale, in cui l’ileo
s’introduce a dita di guanto all’interno del colon. Durante il
processo, la porzione invaginata trascina nell’invaginante il
mesentere, i cui vasi sanguigni sono stirati e compressi a tal
punto da determinare un’ischemia, che può evolvere in
necrosi.

EPIDEMIOLOGIA
L’invaginazione è più frequente nei lattanti di sesso
maschile, con picco tra i 6-11 mesi, anche se si può
verificare sino ai 5 anni di età, in questa fascia d’età
l’invaginazione è idiopatica. Sopra i 5 anni di età, invece,
risulta secondaria a diverse condizioni che comportano la presenza di formazioni che aggettano nel
lume intestinale:

• Polipo
• Linfomi
 • Diverticolo di Meckel
• Porpora di Schoenlein Henoch, che determina edema della mucosa intestinale.

SEGNI E SINTOMI

• Dolore colico intermittente la colica dura qualche minuto in cui il bambino si lamenta, è
inconsolabile, segue un periodo di calma che tuttavia è seguito da altri episodi di dolore
colico ingravescente per intensità e frequenza. Se tuttavia esaminiamo il bambino nel
periodo di benessere, potremmo non avere alcun riscontro, è fondamentale dunque tenere
sotto osservazione il pz, quando presente una storia di coliche ricorrenti, per poterlo
osservare durante la colica stessa.

• Feci muco-ematiche sono un segno tardivo, compaiono quando è già presente la necrosi.

• Vomito in genere biliare

• Rilievo palpatorio di una tumefazione a “salsicciotto”, in fossa iliaca destra. Per visitare
il bambino potrebbe essere utile eseguire l’esame facendogli un bagno caldo che riesce a
calmarlo.

• Febbre

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Gastroenterite, questa tuttavia in genere non è dolente né dolorabile se non al momento

dell’evacuazione, e si accompagna a diarrea profusa.

• Diverticolo di Meckel non è dolente e abbiamo la comparsa improvvisa di sangue nelle

feci, può essere dolente se infiammato o se presente una malattia peptica del tessuto gastrico
ectopico.

• Ernia incarcerata

• Pressione del testicolo o dell’ovaio, hanno una presentazione molto simile, per questo è
fondamentale esaminare, specialmente nel maschio la zona genitale.

• Coliche renali, molto rare nel lattante, salvo alterazioni del metabolismo di calcio fosforo.

ESAMI STRUMENTALI

• ECOGRAFIA segno del target

• RX Segno del falso rene, livelli idro-aerei

TRATTAMENTO

Il Gold standard è il clisma opaco, con bario e aria che aumenta progressivamente la pressione fino
a riportare l’invaginato fuori dal colon, questo non esclude le recidive e si può fare solo se non è
ancora sopravvenuta la necrosi o la peritonite, in tal caso questo tipo di trattamento non sarà
sufficiente.

OSTRUZIONI ILEARI

In genere sono dovute alla presenza di aderenze da precedenti interventi chirurgici, raramente
invece la causa può essere la strozzatura di un’ernia.

SEGNI E SINTOMI

• Vomito è spesso biliare, tanto più è alta l’ostruzione.

• Alvo chiuso a feci e gas
• Distensione dell’addome
• Timpanismo
• Rumori peristaltici ad alta tonalità

Quando è presente l’ostruzione, la pressione dei gas distende l’intestino fino all’ischemia della
parete con evoluzione in necrosi.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Appendicite all’auscultazione non sono presenti rumori peristaltici per il sopraggiungere dell’ileo
paralitico, l’addome inoltre non è disteso ma può addirittura essere incavato in caso di peritonite
avanzata.

DIAGNOSI E TRATTAMENTO

RX è possibile valutare la presenza di livelli idro-aerei ed eventualmente la falce

sottodiaframmatica in caso di avvenuta perforazione.

Il trattamento si avvale del sondino naso-gastrico per ridurre la pressione addominale e della terapia
antibiotica in previsione di un successivo intervento chirurgico.

ERNIE STROZZATE

Sono per lo più inguinali, si presentano nell’1-4% della popolazione, tipicamente nel sesso maschile
M:F=6:1. La prevalenza nel sesso maschile è legata al fatto che nei maschi la migrazione dei
testicoli dall’addome allo scroto può comportare la mancata chiusura del dotto vaginale, poiché la
migrazione testicolare avviene più tardivamente nel testicolo destro, la patologia è prevalentemente
a destra 2:1.
SEGNI E SINTOMI

• Pianto improvviso
• Massa palpabile

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• La diagnosi differenziale con l’idrocele si effettua con l’ausilio della transilluminazione in

quanto l’idrocele è transilluminabile, l’ernia no.

TERAPIA

Per ridurre l’ernia si dispone il pz in posizione Trendelenburg e si agisce con del ghiaccio per
ridurre l’infiammazione.

DIVERTICOLO DI MECKEL
Anomalia congenita molto comune, dovuta al residuo del dotto
onfalomesenterico che, durante la vita fetale, mette in
comunicazione la cavità amniotica con l’intestino. Normalmente
va incontro a obliterazione ma può persistere ed è costituito, in
genere, da tutte e tre le tonache sierosa muscolare e mucosa.
Generalmente decorre asintomatico salvo che non sopraggiunga
uno stato infiammatorio a livello del diverticolo stesso, nel 60%
dei casi tuttavia, si caratterizza per ectopia di mucosa gastrica
che può portare a malattia peptica con successiva perforazione.
In casi più rari è di riscontro anche ectopia pancreatica,
duodenale o endometriale, in quest’ultimo caso si avrà il
sanguinamento in coincidenza del flusso mestruale.

EPIDEMIOLOGIA

• Regola del due: L’anomalia è presente nel 2% della popolazione, solo il 2% di coloro che
presentano l’anomalia sono tuttavia sintomatici. Il diverticolo misura 2 inches (1 pollice =
2,54 cm) e si trova a due piedi dalla valvola ileocecale. Il 55% delle diagnosi di fa sotto i 2
anni.

SEGNI E SINTOMI

Il 98% dei casi decorre asintomatica, nel 2% in cui compare la sintomatologia possiamo avere
sanguinamento rettale senza dolore, il dolore insorge solo nel caso in cui il lume si ostruisca o in
corso di malattia peptica per ulcerazione con possibile perforazione, l’anomalia può inoltre
esercitare azione di traino per una possibile invaginazione intestinale.
VARIANTI ANATOMICHE

• Cordoncino che mette unisce l’ultima parte dell’intestino con l’ombelico. In tal caso sarà
subito diagnosticato.
• Forma cistica con chiusura della comunicazione intestinale-ombelicale
• Cordone

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• Ulcera peptica
• Invaginazione
• Volvolo
• Polipi
• Tumori
• MAV

DIAGNOSI

Nel 60% dei casi in cui è presente l’ectopia della mucosa gastrica si avvale della scintigrafia con
tecnezio pertecnetato che ha affinità per la mucosa gastrica.

COLICHE DEL LATTANTE

Riguardano 1 famiglia su 6, in genere sono più frequenti quando le madri hanno una certa
istruzione, la causa non si conosce, sono state attribuite all’eccesso di gas, di meteorismo ma vi è
anche l’ipotesi che sia una normale variazione gaussiana del pianto giornaliero.

Inizia precocemente, nella seconda settimana di vita, l’addome è disteso, il bambino ha le cosce
fresche, piange ed emette gas, la teoria del meteorismo è avvalorata dal rilievo anamnestico
dell’emissione di gas da parte del bambino, che potrebbe comunque essere secondaria allo sforzo
dal pianto. Il pianto è acuto, della durata di alcuni minuti o ore che si presenta maggiormente alla
sera, al di fuori della colica il bambino non presenta alcun segno di malattia. Per fare diagnosi di
coliche sono stati redatti dei criteri:

CRITERI DI ROMA

3 ore al giorno, almeno 3 giorni alla settimana e da almeno 3 settimane.

Dopo il terzo mese scompaiono, se la sintomatologia si presenta dopo il secondo mese di vita è
necessario pensare ad altre cause.

È importante in questa circostanza rassicurare i genitori circa la durata e l’evoluzione del fenomeno.
Molto spesso i genitori non riescono infatti a sopportare le crisi di pianto del bambino e sono stati
descritti casi di Shaken Baby Syndrome (Sindrome del bambino scosso: caratterizzata da danni
neurologici di entità variabile dal coma fino alla morte secondari a scuotimento violento del
bambino)
Di fronte ad un pianto continuo esistono molteplici cause che devono essere varate per giungere alla
diagnosi:

• Ragadi Anali
• Ciglio nell’occhio
• La spilla da balia usata per fermare il pannolino in stoffa del bambino, può aprirsi e pungere
la cute del bambino (Non si usano più da molto tempo ma il movimento ecologista sta
riportando questa usanza anche ai giorni nostri)
• Intolleranza alle proteine del latte vaccino
• Frattura (tipica frattura della clavicola prodotta all’atto del parto che se non si cerca
appositamente non viene diagnosticata, in genere guarisce spontaneamente)
• Capelli attorcigliati in varie parti del corpo del bambino
• Infezioni urinarie
• Meningite
• Invaginazione intestinale
• Otite media
• Reazioni a medicamenti in particolare i decongestionanti che di regola si dovrebbero evitare
in quanto possono portare a crisi ipertensive.

TRATTAMENTO

Si possono utilizzare anticolinergici, hanno una certa efficacia ma non sono privi di effetti
collaterali, anche se non critici, quali rash del volto e stipsi.

Simeticone si somministra nell’ipotesi che ci sia un aumento di gas per ridurre il volume delle bolle
di gas e favorirne l’eliminazione. Un tentativo in genere si fa poiché essendo innocuo, non viene
assorbito, è privo di effetti collaterali.

Sostituire latte con latte di soia nell’ipotesi che vi siano intolleranze o allergie alle proteine del
latte.

Tecniche di coccolamento del bambino: ciuccio, fare il sacchetto immobilizzando il bambino nelle
lenzuola con questa tecnica si ricrea il conforto dell’ambiente uterino e il bambino si calma,
dondolio.

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL BAMBINO PALLIDO

Per anemia intendiamo una riduzione della concentrazione di emoglobina, per convenzione
inferiore a due deviazioni standard rispetto alla media del valore normale. È necessario ricordare
che due deviazioni standard comprendono all’incirca il 97,5% della popolazione quindi il 2,5%
della popolazione normale sta sotto i limiti stabiliti per convenzione, ciò non implica
necessariamente un’anemia, ma la condizione necessita comunque di ulteriori indagini, stesso
discorso vale per l’anemia “funzionale” in cui il pz rientra nelle due deviazioni standard pur
presentando segni di anemia.

La funzione primaria dei globuli rossi è il trasporto di ossigeno ai tessuti, occorre quindi tener conto
nel quadro anche del metabolismo dell’ossigeno e della compensazione cardiovascolare. Alcune
condizioni quali ad esempio le cardiopatie cianotiche si presentano con segni di anemia, nonostante
il pz in realtà sia policitemico, ugualmente l’insufficienza respiratoria o altre patologie che
presentino varianti emoglobiniche “avide” che non cedono l’ossigeno a livello dei tessuti.

I globuli rossi hanno una vita media di 120 giorni sono in genere rimossi dal sistema reticolo
endoteliale e sostituiti da una produzione compensatoria midollare.

Esistono due tipi fondamentali di anemia

1. ANEMIA DA RIDOTTA PRODUZIONE

INSUFFICIENZE MIDOLLARI

• Anemia aplastica quando sono coinvolte tutte le serie cellulari

• Pure aplasie eritroidi quando è coinvolta solo la linea eritrocitaria

! Congenite

o Anemia di Fanconi
o Blackfan- Diamond

! Acquisite

o Condizione da tenere bene in considerazione è l’Eritroblastopenia

transitoria dell’infanzia, una sindrome caratterizzata da grave anemia
con reticolocitopenia e riduzione dei precursori eritroidi midollari, che
interessa bambini normali e si risolve spontaneamente entro poche
settimane. Un caso particolare in questo contesto è caratterizzato dal
bambino beta talassemico: il pz nasce senza alcun problema in quanto la
produzione della catena beta diventa importante dopo il terzo mese di
vita, in questo periodo infatti l’emoglobina fetale cessa di essere prodotta
e la concentrazione di emoglobina inizia a calare fino allo sviluppo
dell’anemia. Durante lo stesso periodo è possibile si verifichi tuttavia un
abbassamento fisiologico della concentrazione di emoglobina che
associato all’anemia da talassemia può indurre il medico a trasfondere
troppo precocemente il pz, portando una possibile talassemia trasfusione
indipendente a evolvere in talassemia trasfusione dipendente. Circa il
10% dei pz con talassemia non devono, infatti, eseguire trasfusioni, è
pertanto essenziale ricorrere a tal espediente solo se l’anemia perdura e
diventa ingravescente.

• Sostituzione del midollo per infiltrati tumorali o per eccessiva produzione di matrice
ossea che sopprime lo spazio midollare, o per aumento della componente collageno-
fibrotica del midollo.

! Insufficienza renale cronica rientra sicuramente nelle condizioni da difetto di

produzione dell’eritropoietina, tuttavia si verifica anche un’alterazione nel
metabolismo del calcio che favorisce lo sviluppo di un’osteodistrofia a livello
midollare.
 ! Carenza di vitamina D.

! Infezioni: TBC.

• Insufficienza pancreatica combinata con aplasia midollare.

INSUFFICIENTE PRODUZIONE DI ERITROPOIETINA

• Insufficienza renale cronica

• Ipotiroidismo
• Ipopituitarismo
• Infiammazione cronica
• Malnutrizione proteica
• Mutanti emoglobinici con ridotta affinità per l’ossigeno per cui anche il sensore a livello
renale per la produzione di eritropoietina non viene stimolato

ANORMALITA’ DELLA MATURAZIONE CITOPLASMATICA

• Anemia sideroblastica
• Carenza di ferro
• Sindrome talassemica
• Saturnismo

ANORMALITA’ DELLA MATURAZIONE NUCLEARE

• Deficit di vitamina B12

• Deficit di acido folico
• Anomalie ereditarie nel metabolismo dei folati
• Aciduria orotica ereditaria
• Anemia megaloblastica Tiamina-sensibile

ANEMIA DISERITROPOIETICA CONGENITA

PROTOPORFIRIA ERITROPOIETICA

ANEMIA SIDEROBLASTICA REFRATTARIA

2. ANEMIE DA ECCESSIVA DISTRUZIONE

INTRINSECHE o CORPUSCOLATE

• Difetti emoglobina
o Mutanti strutturali (HbSS, HbSC)
o Diminuita produzione di globina

• Difetti nella membrana del globulo rosso: come la sferocitosi o la piropoichilocitosi, tutti
difetti relativi a proteine strutturali dello scheletro del GR.
 • Difetti nel metabolismo del globulo rosso, soprattutto difetti enzimatici come la G6PD
carenza, piruvato chinasi ecc.

CAUSE ESTRINSECHE o EXTRACORPUSCOLARI

• Ab mediata
• Traumatismi meccanici alla membrana del globulo rosso
o Sindrome uremico-emolitica
o Porpora trombocitica trombocitopenica
o CID
• Danno termico al globulo rosso
• Danno indotto da ossidanti
• Emoglobinuria parossistica notturna
• Perdita di sangue acuta o cronica
• Ipersplenismo
• Alterazione della mambrana del GR indotta da un eccesso di lipidi plasmatici

ANALISI DI LABORATORIO

Fondamentali nella diagnosi di un’anemia sono i parametri dell’emocromo ma anche l’analisi

morfologica dei GR in uno striscio di sangue periferico. Per valutare l’emocromo occorre tuttavia
conoscere le variazioni dei vari parametri in base all’età, esistono infatti periodi della vita in cui un
valore emoglobinico pari a 13,5 è sotto il limite fisiologico e altri in cui risulta fisiologico un valore
pari a 9,5 (vedi tabella)

NB. L’aumento emoglobinico tra il primo e il terzo giorno dopo la nascita è essenzialmente dovuto
ad una condizione di disidratazione data dal fatto che il neonato ancora non si alimenta bene.
Oltre che per età i parametri variano anche in base al sesso tuttavia queste modificazioni si hanno a
partire dai 12 anni di età.

Prelievo preferibilmente venoso, se non è possibile e si effettua un prelievo capillare è necessario

accertarsi che questo sia effettuato riscaldando bene il calcagno per creare un iperafflusso ed evitare
una componente plasmatica eccessiva o in difetto. Stabilita la presenza di un’anemia si valutano i
parametri eritrocitari, di cui il più utile è rappresentato dall’ MCV, volume corpuscolare medio, che
consente di distinguere le anemie in :

• MICROCITICHE

• MACROCITICHE

• NORMOCITICHE

Nei bambini sotto i 10 anni di età il valore minimo è sopra 70, il valore massimo si calcola invece
attraverso questa formula : 84 + (0,6 X ANNI DI ETA’).

Più attendibile rispetto all’MCV è l’MCH (espresso in picogrammi) poi abbiamo la concentrazione
media di emoglobina MCHC alterato quasi esclusivamente in caso di sferocitosi ereditaria

Altri parametri di più recente introduzione sono : RDW che indica l’ampiezza di distribuzione del
volume dei globuli rossi che è la deviazione standard della media del volume dei GR ed è indice di
anisocitosi e l’HBW che corrisponde ad una deviazione standard del contenuto di emoglobina per
singolo globulo rosso.
 Materia: Pediatria
Docente: Origa (?)
Data: 17-10-2013
Autore: Alessandro Mureddu

Malattie esantematiche
La parola esantema significa qualcosa che fiorisce, che sboccia sulla pelle, è un termine generale
che indica con l'accezione “malattie esantematiche” un gruppo di condizioni che interessano in
genere il bambino.

Perché si parla di Quinta, Sesta Malattia? qualcuno mi chiedeva, se queste sono la Quinta e la Sesta
Malattia quali sono la Prima, la Seconda, la Terza e la Quarta? Effettivamente ci sono le malattie
che conosciamo con loro nome proprio come Morbillo, Scarlattina e Rosolia che un tempo erano
chiamate Prima, Seconda e Terza malattia, nell'ordine in cui le hanno riconosciute come entità a sé
stanti. La Quarta malattia è un tipo di scarlattina con manifestazioni limitate, quella che chiamano la
“scarlattinetta”.

Di fronte a un esantema non dobbiamo solo considerare la causa infettiva, dobbiamo discriminare
gli esantemi infettivi da quelli da causa allergica, da farmaci oppure che sono manifestazione di
patologie più complesse, come le malattie autoimmuni.

Come ci orientiamo di fronte agli esantemi?

Innanzitutto anamnesi, chiaramente ci aiuterà sapere quali malattie ha già avuto il bambino, dato
che per la massima parte si possono avere una sola volta. E’ importante sapere se c'è qualcos'altro
che è successo nei giorni precedenti, o il giorno stesso, per esempio se il bambino ha assunto
farmaci, se è allergico e ovviamente quali vaccinazioni ha praticato dato che le vaccinazioni ci
faranno escludere quasi totalmente (a meno che naturalmente non sia stata effettuata subito prima)
determinate malattie.

Criterio epidemiologico: se il bambino è stato a contatto con il fratello oppure i cugini o ancora
compagni in classe che hanno una determinata malattia esantematica la mamma ce lo dirà, oppure
facendo noi le giuste domande ce lo faremo dire.

Importante sapere quando c'è stato il contatto, che se è avvenuto due mesi prima non mi dice niente.

Chiederò alla mamma quando e come è cominciato l'esantema, valuterò se c'è febbre e se la febbre
è  concomitante  all’  esantema (come vedremo, per esempio in una certa malattia è caratteristico il
fatto che prima c'è la febbre, poi la febbre scompare e compare l'esantema) ; in quale parte del corpo
sono comparse le lesioni cutanee (testa,  radici  degli  arti…);;  come  si  sono  diffuse  nel  corpo;; da
quanto tempo le ha.

Oppure ci troviamo di fronte all'ultima fase di queste malattie, la desquamazione, che andremo a
valutare nelle sue caratteristiche.

Dobbiamo saper riconoscere che tipo di lesioni cutanee ci sono, valutare se sono lesioni confluenti
oppure  no,  com’è  la  pelle  tra  le  lesioni,  di  che  colore  sono  le  lesioni  (rosa,  rosso  scuro come nel
morbillo, rosso scarlatto come nella scarlattina) poi se sono tutte identiche, tutte allo stesso stadio
evolutivo, oppure no (com'è tipico della varicella)
Morbillo
l'agente eziologico è un virus a RNA, il Paramyxovirus.

Il morbillo è una malattia che da molte mamme -e soprattutto nonne- è considerata banale, ma che
in realtà è una causa importante di mortalità, soprattutto nei paesi in via di sviluppo, in persone che
hanno problemi di malnutrizione, deficit di vitamina A o anche da noi in persone che abbiano
immunodeficienza, ma non solo, può essere una malattia pericolosa anche in soggetti perfettamente
normali.

Come tutte le malattie esantematiche, il morbillo ha un periodo dell'anno preferenziale che è

l'inverno e la primavera, o meglio fine inverno e inizio primavera, e interessa soprattutto il bambino
prima dei 10 anni.

È una malattia molto contagiosa, che si diffonde attraverso gli starnuti e la tosse, il virus penetra
attraverso le vie respiratorie e la congiuntiva.

È contagioso da qualche giorno prima dell'esantema a cinque giorni dopo la sua comparsa.

Nel morbillo si riconoscono quattro fasi (che sono una sequenza molto importante che ci aiuta nel
riconoscimento della malattia):

1.fase di incubazione, che dura da 9 a 14 giorni e in genere asintomatica, raramente presente un

rash maculare di breve durata

2. Il periodo prodromico: il bambino sta male, ha un profondo malessere, ha la febbre alta, una
febbre in genere remittente, la mamma non riesce a sfebbrarlo con gli antipiretici. Dopo circa 12 ore
dalla comparsa della febbre compaiono le mucositi che sono molto caratteristiche di questa malattia,
il bambino ha una congiuntivite, in particolar modo è profondamente infastidito dagli stimoli
luminosi, lacrima e ha una sensazione di sabbia nell'occhio, per cui si tocca, sfrega l'occhio.

È un bambino al quale cola il naso, ha una laringite con la classica tosse abbaiante

Altre manifestazioni più incostanti possono essere l'interessamento di altre mucose, come le mucose
genitali oppure può esserci interessamento dell'apparato gastroenterico con addirittura un quadro di
addome acuto, tipo appendicite.

Uno o due giorni prima che compaia l'esantema, nell'80% dei casi c'è il segno di Köplik (bisogna
saperli andare a cercare) è patognomonico del morbillo, che è caratterizzato dalla presenza di
macchiettine  biancastre,  che  vengono  descritte  come  “aspetto  a  calce”  o  “a  spruzzatura  di  calce”  per  
l'esattezza,  oppure  vengono  descritte  come  “  grani  di  sale  su  sfondo  bagnato”. In realtà sono delle
piccole aree di necrosi con essudazione (ecco perché sono bianche) e intorno hanno un alone
eritematoso. La caratteristica è che sono tipiche del morbillo, di breve durata, quindi bisogna essere
bravi ad andarle a cercare e che quando compare l'esantema in genere non ci sono già più.
Poco prima dell'esantema la febbre e in generale le condizioni del bambino sembrano migliorare: la
febbre sembra finalmente scendere ma invece riprende elevata e il bambino continua a stare proprio
male.

3. Il periodo esantematico: compaiono le tipiche lesioni del morbillo, le maculo papule.

Compaiono prima nella parte superiore del corpo, soprattutto dietro le orecchie e nella fronte, e poi
scendono, andando verso il basso, e in tre giorni il bambino ha un interessamento diffuso del corpo.
Gli elementi sono prima più chiari poi assumono un colore rosso scuro ( diverso da quello, più
vivace, della scarlattina) hanno un diametro di circa 5-8 mm e in certe regioni del corpo tendono a
confluire, ad esempio nel viso. La cute tra gli elementi rimane normale.

Può essere presente linfadenomegalia e splenomegalia (commenta foto: Bambino che è tra il terzo il
quarto giorno perché è interessato tutto il corpo, nella foto centrale vedete 1. che il bambino non è
felice 2. lesioni al volto che tendono a confluire, sulla destra si vede che le maculo papule tendono
in generale a restare distinte con interposta cute sana)

finalmente dopo 5-6 giorni dall'inizio dell'esantema le condizioni migliorano, la febbre diminuisce,
non per crisi ma per lisi, gradatamente, e l'esantema prima impallidisce per poi scomparire e in
questo segue lo stesso movimento di come è comparso, quindi dall'alto verso il basso.

4. Il periodo della desquamazione, abbiamo una desquamazione molto fine, si chiama furfuracea.

(commento di un grafico) Vediamo l'andamento della febbre durante le fasi del morbillo, abbiamo
detto  nell’incubazione  in  genere  non  ci  si  accorge  di  niente,  nel  periodo  prodromico  abbiamo  
quest'aspetto seghettato ma verso l'alto, la febbre che sembra ridursi prima dell'esantema, poi eccola
di nuovo molto elevata durante l'esantema, per poi scendere per lisi. Questo che vi ho detto è il
quadro del morbillo classico, ovviamente ci sono le forme atipiche, chi ha ricevuto le
immunoglobuline ha una forma attenuata, in cui il rash può non esserci, l'esantema può mancare, o
essere più lieve, o meno specifico, può non esserci febbre.

In coloro che si facevano il vaccino inattivato -non attenuato- che si faceva un tempo, il rash poteva
essere diverso, centripeto, e ci potevano essere complicanze come la polmonite e l'interessamento
pelvico; dopo il vaccino mancavano le macchie di Köplik.

Quello che ci interessa è che ci possono essere delle forme molto gravi, interessano soprattutto
bambini che di base partono da una condizione svantaggiata, ricordiamo il morbillo nero, nero dal
colore delle lesioni,  che  sono  lesioni  emorragiche.  E’ una forma molto grave che si accompagna a
polmonite ed encefalite, quindi a un interessamento sistemico.

Da ricordare il morbillo ipertossico in cui c'è un interessamento sistemico, in particolar modo

neurologico e, tra le altre cose, tipico è l'interessamento addominale con una diarrea profusa che
porta a disidratazione ed è una causa di morte nei bambini del terzo mondo.

Il morbillo può provocare aborto se contratto in gravidanza, non sempre invece può causare
malformazioni, stranamente l'infezione è particolarmente grave quando è contratta nell'ultimo
trimestre di gravidanza.
Diagnosi

La diagnosi è clinica, in casi dubbi possiamo fare:

ricerca delle cellule tipiche del morbillo, che sono cellule giganti plurinucleate
ricerca degli anticorpi
isolamento del virus (sangue, urine, secrezioni respiratorie)

(ma è ovvio che questo si farà in casi particolarissimi in cui abbiamo il dubbio, non viene fatto in
ogni bambino che ha il morbillo, la diagnosi è più frequentemente clinica)

Dobbiamo differenziarlo da tutti gli esantemi morbilliformi che ci possono capitare non dovuti a
morbillo e che sono tanti (a parte la rosolia, la quinta e la sesta malattia che vedremo hanno delle
caratteristiche diverse) voglio ricordare in particolare che ci sono dei virus più banali, come gli
enterovirus e gli adenovirus, che hanno manifestazioni che possono essere scambiate con il
morbillo, anche se il resto del corteo sintomatologico ci indirizzerà verso qualcosa di diverso.
Anche la mononucleosi, il bambino con la mononucleosi ha a livello faringeo un essudato pseudo
membranoso che può ricordare una forma batterica e molto spesso si dall'antibiotico, in particolare
l’amoxicillina può  dare  un  rash  morbilliforme.  Anche  l’esantema da farmaci, i farmaci possono
andare a livello cutaneo molte manifestazioni, tra queste anche l'esantema morbilliforme.

complicanze del morbillo

il morbillo provoca una fase di allergia, di depressione dell'autoimmunità che può riattivare la
tubercolosi e negativizzare la tubercolina, è così importante soprattutto per determinati gruppi di
bambini.

Può interessare le vie respiratorie in maniera grave, le prime vie, può dare una laringite che non si
esaurisce nella fase prodromica, può dare bronchite  e  tracheite…  Soprattutto  può  dare  una  
polmonite che poi evolve in bronchiolite obliterante, una forma decisamente grave. La polmonite
può essere invece dovuta alla sovrapposizione batterica, dai soliti batteri stafilo, pneumo ed
haemophilus.

Può dare otite frequentemente, può dare altre manifestazioni come cheratite, interessamento
cardiaco.

Può dare, anche se meno della rosolia, la trombocitopenia e può dare manifestazioni
gastrointestinali, tra cui la diarrea fino alla disidratazione e l'appendicite, soprattutto nella fase
prodromica, però può diventare un'entità a sé stante.

Infine il morbillo può dare delle complicanze neurologiche molto serie, può dare infatti:

encefalite post infettiva, che come sapete sono immunomediate, interessa 1-3 soggetti su 1000, è
più probabile se contrae il morbillo un adolescente o un adulto (tutte queste malattie infatti sono
peggiori quando intervengono in un'età diciamo "non classica"). Le manifestazioni cliniche sono
quelle di encefalite, il quadro può essere multiforme, nel liquor abbiamo aumento dei linfociti
soprattutto, aumento parziale delle proteine, ma quello che ci interessa di più è che una forma grave
del 15% di questo 1-3 su 1000, muore e che si hanno delle sequele nei 20-40% dei casi e io
conosciuto proprio un ragazzino di circa 12 anni a cui la pediatra aveva consigliato di non fare la
vaccinazione, che ha avuto delle sequele permanenti nel senso che è diventato un ragazzino con
problemi di comprensione importanti.

Abbiamo una forma subacuta, che interviene soprattutto nell'immunodepresso e, proprio perché
subacuta, può intervenire ad una certa distanza dal morbillo, dopo 1-10 mesi, anche in questo caso
con decorso progressivo ed è più frequente. Non la dobbiamo confondere con la famosa PES, che
invece è un encefalite cronica estremamente grave, quasi sempre mortale, che interessa soprattutto
persone che hanno avuto il morbillo quando erano piccoli, che nel 50% dei casi l'hanno contratto
sotto i due anni di età e nel 75% sotto i quattro anni di età, ad indicare che forse c'è un'incapacità in
quel periodo dell'organismo di eliminare il virus che infatti si ritrova -modificato, mancante di
questa proteina M- nel sistema nervoso centrale e dopo molti anni si può riattivare e dare un quadro
che all'inizio è subdolo, poi è conclamato. Come succede anche in altri casi, adesso mi viene mentre
la malattia di Wilson ma avviene anche in altre patologie, in una prima fase il bambino solitamente
peggiora il rendimento scolastico, oppure ha delle alterazioni sottili alle quali la mamma può dare o
non dare peso, senza che ci siano dei segni di acuzie. Poi il quadro evolve, si è in una seconda fase
in cui sono caratteristiche le miocloidie, in una terza fase compaiono dei disordini del movimento
conclamati, distonia coriatetosi, rigidità. Il quadro continua evolvere fino alla demenza, al coma e
infine all'exitus dopo 1-3 anni dalla diagnosi. Oltre il virus si ritrovano degli anticorpi specifici nel
sistema nervoso centrale, il liquor mostra di anticorpi specifici elettroencefalogramma è tipico.

Allora cosa dovremmo fare? Innanzitutto, chiaramente, evitare che il morbillo si presenti e che si
diffonda, quindi il bambino con il morbillo lo teniamo isolato per cinque giorni dalla comparsa
dell'esantema, che è il periodo in cui la malattia è contagiosa, poi abbiamo la possibilità delle
immunoglobuline e la possibilità della vaccinazione.

Riserviamo le immunoglobuline ai bambini che per età non risponderebbero al vaccino e che sono
stati ovviamente a contatto con un soggetto con morbillo, alle gravide e ai soggetti immunodepressi
in cui dando il vaccino del morbillo rischiamo di far peggio.

Nel soggetto normale pensiamo al vaccino vero e proprio, che come saprete in Italia è consigliato e
si fa intorno al 13º mese insieme a quello contro la rosolia e la parotite. Oggi si usa il vaccino
attenuato con rivaccinazione intorno ai 6- 12 anni. In fase epidemica ci sono delle regole particolari
in cui si vaccinano anche bambini più piccoli dai 6- 11 mesi per poi ripetere ai 15 mesi e a 6-12
anni. Il vaccino può dare degli eventi avversi, può dare febbre in un 5- 15% dei casi, può dare rash
nel 5% dei casi, può dare anche encefalite in 1 soggetto su 3 milioni, quindi se vi ricordate la
prevalenza dell'encefalite, incominciando da quelle immunomediata con il virus selvaggio vi
rendete  conto  che  non  c’è paragone.

Terapia

nessuna terapia, nel senso che è una malattia virale quindi chiaramente eviteremo di dare antibiotici
perché non prevengono nessuna complicanza batterica, c'è questa storia che gli antibiotici si danno
per prevenire, è un'idiozia.
Scarlattina
malattia batterica, dovuta allo Streptococco beta emolitico di gruppo A produttore della tossina
eritrogenica, anche qui la trasmissione è prevalentemente respiratoria, l'incubazione è lunga da 2 a 5
giorni ed è una malattia contagiosa da 1 a 2 giorni prima dello sviluppo dei sintomi, per tutta la
durata della malattia se il bambino non usa l'antibiotico; se invece usa l'antibiotico al massimo dopo
48 ore non è più contagioso.

Riconosciamo una fase prodromica, ovviamente ci aspettiamo un quadro che ricorda quello delle
placche, nel senso che il bambino avrà una forte faringoadenia, intensa, tale da determinare
difficoltà nel mangiare e nel deglutire, febbre alta, mal di testa, ci possono essere dolori addominali.
La febbre dura in assenza di antibiotico 3-6 giorni.

In virtù della tossina prodotta dal batterio compare l'esantema, che è diverso da quello del morbillo,
nella scarlattina gli elementi sono più piccoli, a capocchia di spillo, anche il colore è diverso, sono
rossi scarlatti, ed è così diffuso sulla pelle, così confluente, che l'aspetto della pelle è vellutato.
Inizia a livello della radice degli arti superiori e inferiori e interessa il corpo in maniera uniforme,
lasciando però indenne la zona perì orale, e questo è un segno caratteristico, la cosiddetta maschera
di Filatow.

All'inizio abbiamo la lingua bianca patinosa, si chiama lingua a fragola bianca, poi si disepitelizza e
appare arrossata con le papille ipertrofiche e si chiama allora lingua a fragola rossa o a lampone.

Come succede spesso nella faringite batterica, ci sarà anche l'ingrossamento dei linfonodi latero
cervicali.

Dopo  una  settimana,  se  noi  non  facciamo  l'antibiotico,  cosa  molto  rara  a  tutt’oggi,  avremo  la  
desquamazione, che è diversa da quella furfuracea del morbillo, perché è meno fine ed è una
desquamazione lamellare.

(Quindi ricordiamoci: la maschera di Filatow, l'esantema rosso vivo e confluente, l'aspetto vellutato
della pelle, l'esantema a fragola bianca poi a fragola rossa o a lampone, poi la desquamazione, ma
non si dovrebbe vedere mai.)

Altri segni caratteristici:

- segno della mano gialla: se metto la mano sulla pancia del bambino rimane l'impronta, perché
l'esantema scompare con la pressione

- strie di Pastia: lesioni emorragiche da fragilità vasale nella regione flessoria degli arti

-se strisciamo le unghie sulla pelle c'è il fenomeno del dermatografismo bianco, rimane la striscia
bianca

Diagnosi

Al solito, sulla base del quadro clinico

Il tampone faringeo sarà positivo per streptococco, se facciamo gli esami di laboratorio troveremo
la leucocitosi neutrofila, l'aumento degli indici di flogosi e l'aumento del titolo antistreptolisinico
(ASLO), quindi del titolo anticorpale.

Differenziamo la scarlattina dal morbillo perché non ha le mucositi, perché nella scarlattina
l'interessamento del cavo orale si associa alle esantema, nel morbillo invece il segno di Köplik
scompare  quando  compare  l’esantema,  in  ogni  caso  l’esantema  di  per  sé nelle due patologie è
differente.

Terapia

Nel caso della scarlattina è necessario dare l'antibiotico, una penicillina, diciamo che dal punto di
vista  pratico  si  dà  l’amoxicillina oppure l'amoxicillina e l'acido clavulanico, l’augmentin, oppure
per chi ha allergie si possono dare i macrolidi e la terapia dovrebbe durare 10 giorni.

Se non diamo l'antibiotico può succedere che il batterio si diffonde e può dare localizzazioni ossee,
localizzazioni articolari, cardiache, renali. Ricordiamo che possono esserci complicanze a distanza
come la malattia reumatica e la glomerulonefrite streptococcica.

Rosolia
La rosolia è una malattia virale dovuta ad un virus ad RNA del genere Rubivirus, che colpisce il
bambino ma non solo, purtroppo può colpire anche l'adulto e in particolare la donna gravida.

Anche qui c'è un incidenza stagionale simile a quella vista il morbillo, quindi inverno e primavera e
l'età soprattutto dai 5 ai 14 anni.

Il virus è eliminato dalle vie respiratorie, penetra nel successivo soggetto tramite le vie respiratorie e
la congiuntiva.

La contagiosità è in genere limitata nel tempo, da 5 giorni prima a 5 giorni dopo la comparsa
dell'esantema, è importante ricordare che se abbiamo un neonato che nasce con la rosolia congenita
è contagioso per lungo tempo, addirittura per un anno e mezzo.

Il periodo di incubazione può essere lungo, 12-23 giorni

il periodo prodromico può essere assente

la rosolia è una di quelle malattie che può decorrere in maniera molto lieve, capita molto spesso che
si faccia il titolo anticorpale e che ci si accorga che ha avuto la rosolia ma la madre non si era
neanche accorta, oppure era stata scambiata per qualche altra cosa.

Quando è presente il periodo prodromico si può avere un malessere moderato, più lieve rispetto a
quello visto per il morbillo. Già in questa fase compare un segno tipico che dobbiamo saper
riconoscere e andare a cercare quando siamo di fronte a un bambino con malattie esantematica della
quale non siamo sicuri.
Dobbiamo sempre valutare linfonodi latero cervicali posteriori quindi retro auricolari e nucali,
perché la presenza di questi linfonodi ingrossati ci fa fare diagnosi rosolia, presenti sia in questa
fase che nella fase conclamata.

Anche nella rosolia c'è l'esantema, abbiamo le macchie di Forchheimer, delle petecchie rosse sul
palato duro, non sono molto frequenti, presenti nel 20% dei casi.

Nel periodo esantematico l'eruzione è accompagnata in genere da febbricola o febbre moderata,

anche l'esantema è più moderato rispetto a quello del morbillo, abbiamo degli elementi più piccoli,
sempre maculo papule, più chiare, rosa, più distanziate e, come il morbillo, vanno dall'alto verso il
basso e non essendo lesioni emorragiche scompaiono alla digitopressione.

Accanto alla linfoadenopatia può esistere splenomegalia, anche in questo caso la regressione
dell'esantema va dall'alto verso il basso come la comparsa dell'esantema stesso, ma non c'è
desquamazione. La linfoadenopatia tende a scomparire lentamente.

Complicanze

Interessamento articolare: nel bambino infrequente, complicanza tipica dell'adulto, in particolar

modo  della  donna,  si  ritrova  il  virus  nell’articolazione;; è una forma in genere benigna che si risolve
quasi sempre rapidamente.

Localizzazione del virus del sistema nervoso centrale, più raramente che nel morbillo, però quando
succede è una situazione molto grave con mortalità fino al 20% dei casi. Forma dovuta al virus della
rosolia che è del tutto analoga all'encefalite sclerosante che abbiamo visto per il morbillo ed anche
in questo caso significa che l'organismo non è riuscito a eliminare il virus, che quindi persiste nel
sistema nervoso e il sistema immunitario non è sufficiente a eliminarlo.

Più spesso si può avere piastrinopenia che può essere autoimmune, può essere una ipoplasia
midollare e la piastrinopenia può essere così grave da determinare dei fenomeni emorragici.

Non secondario il problema del bambino che si infetta durante la gestazione, la rosolia congenita.

Nel caso della rosolia congenita, la mamma si infetta durante la gravidanza, e avrà tanta più
probabilità di infettare il prodotto del concepimento tanto più precoce è l'infezione.

Vedete che nelle prime 11 settimane abbiamo il 90% dei neonati che poi nascono con la rosolia poi
man mano che passa il tempo questa percentuale diminuisce.

Quando la mamma si infetta e trasmette al figlio, possono succedere diverse cose: che il bambino
nasca normale (l'evenienza più fortunata) sempre tenendo conto che rimarrà contagioso per un anno
e mezzo; il bambino può morire nel 10% dei casi oppure può avere problemi di tipo variabile.

Il rischio di malformazioni è tipico del periodo embrionale, ci sono manifestazioni che sono più
tipiche, più frequenti e sono: l'interessamento dell'occhio, l’interessamento del cuore e
l'interessamento dell'orecchio e in passato si parlava di triade di Gregg, con l'associazione tra
cardiopatia congenita, (e vedete che anche qui si può avere di tutto, dalla pervietà del dotto di
Botallo a problemi valvolari eccetera), la cataratta è la manifestazione oculare più frequente e la
sordità neurosensoriale. Nella triade di Gregg c'è anche una temporalità caratteristica per ciascuna
di queste manifestazioni per esempio se l'infezione avvenuta in un dato periodo è più probabile che
il bambino abbia determinati danni.

Può essere interessato qualsiasi organo, qualsiasi apparato, sono molto frequenti i ritardi mentali,
disturbi motori, disturbi comportamentali.

Nel bambino e nella madre la diagnosi di rosolia la facciamo clinicamente, possono avere come in
tutte le infezioni virali, leucopenia e un aumento dei linfociti.

Per la rosolia contratta in gravidanza sarà molto importante fare diagnosi e cura e quindi il dosaggio
anticorpale ed evidenziare le igM e l'aumento del titolo delle igG.

Quando nasce un bambino la cui madre ha avuto la rosolia e ne sospettiamo la trasmissione

andiamo a cercare le igM, che non possono essere di origine materna perché non passano la
placenta oppure possiamo cercare le igG, vedere soprattutto come varia il titolo nel tempo
ricordando che dopo tot mesi le igG se fossero state trasmesse dalla madre non si dovrebbero più
riscontrare, quindi se a 6-9 mesi troviamo le igG potrebbe aver avuto la rosolia connatale, questo ci
fa fare la diagnosi.

Possiamo anche fare la diagnosi prenatale, ricercare il virus tramite l'amniocentesi e addirittura
ricercare le IgM nel sangue fetale.

Terapia

Dobbiamo tentare di limitare la diffusione del virus, il contagio isolando il soggetto per 7 giorni
dopo la comparsa del rash, e se purtroppo la donna non è stata vaccinata prima della gravidanza (e
capita più spesso di quanto crediate) e ha la sfortuna di entrare in contatto con un caso di rosolia
durante la gravidanza, non le possiamo certamente fare il vaccino; anzi sapete che dopo il vaccino è
consigliato aspettare un po' di tempo prima di avere una gravidanza, quello che possiamo fare è una
profilassi passiva con immunoglobuline se la donna non considera l'ipotesi dell'aborto. Queste
immunoglobuline sembrano servire a qualcosa, ma non si sa quanto, sembrano ridurre forse
l'incidenza della embriopatia.

Al di fuori della gravidanza esiste il vaccino attenuato, che si fa al 15º mese circa e poi si fa una
seconda dose. Non vaccineremo determinate classi di soggetti, tra cui quelli con deficit immunitari
gravi.

Siamo arrivati alla Quarta Malattia, la forma lieve di scarlattina che adesso si vede
moltissimo, nel senso che la scarlattina si vede meno di prima, forse per la pressione antibiotica e
quando la scarlattina si vede, spesso è in forme modeste e dubbie.

Quinta Malattia
La Quinta Malattia è una malattie esantematica abbastanza facile da riconoscere, dovuta al
parvovirus b19. Colpisce soprattutto in età scolare, la stagionalità è sempre la stessa, fine inverno
inizio primavera. Il periodo di incubazione è molto variabile, in media sono due settimane o poco
più.

Il periodo prodromico è del tutto aspecifico, il bambino può stare un po' male, ma non malissimo,
con segni di tipo influenzale.

Compare l'esantema, che è caratteristico: il bambino assume l'aspetto di bambino schiaffeggiato,

quindi le guance sono rosse e sono rilevate, quindi un quadro molto classico. L'esantema si diffonde
poi a tutto il corpo, prima è un eritema diffuso poi è come se si creassero delle zone chiare che
danno alla cute un aspetto reticolato o festonato. La caratteristica è che quest'esantema sembra
sparire dopo qualche giorno però per alcune settimane va e viene, in particolare l'esposizione al
calore o anche ad altri stress fisici o psicologici fanno sì che si rimanifesti l'esantema. Per il resto il
bambino sta bene.

Ricapitolando nella quinta malattia abbiamo il bambino col viso schiaffeggiato, un bambino che
tutto sommato sta bene e poi l'esantema che tende a schiarirsi dando un aspetto reticolato.
Sembrerebbe quindi una malattia tranquilla ma c’è  un  però, legato al fatto che il parvovirus ha
come target i precursori degli eritrociti e in particolare il pronormoblasto e determina un arresto
temporaneo della eritropoiesi. Nel soggetto normale questo si traduce in una lieve anemia non
significativa che non viene neanche valutata, nel senso che in un bambino normale al sospetto di
parvovirus  non  facciamo  l’emocromo,  avrà  la  diminuzione  di  mezzo  grammo  di  emoglobina  e  
finisce lì.

Diverso il discorso quando un soggetto ha un eritrone espanso, quando alla linea rossa iperattiva,
iperproduttiva, perché c'è per esempio una eritropoiesi inefficace oppure c'è una emolisi cronica, sto
parlando  ad  esempio  di  sferocitosi,  di  talassemia  (soprattutto  quella  intermedia)…  La  complicanza
che il virus dà in questi soggetti è l'anemia aplastica, un'anemia severa che può richiedere
trasfusioni, chiamata iporigenerativa, con riduzione dei reticolociti. Quindi dobbiamo sempre
pensare al parvovirus b19 di fronte ad una riduzione brusca dell'emoglobina in queste classi di
soggetti.

Se poi un soggetto ha invece una immunodeficienza di vario tipo può, non si sa esattamente per
quale meccanismo, non solo avere un'anemia iporigenerativa ma avere anche una aplasia
coinvolgente tutte tre le linee, avrà in definitiva una pancitopenia. Esistono delle forme croniche in
questi soggetti, gravi e che non si possono risolvere.

Se l'infezione avviene in gravidanza al bambino può succedere che il virus dia da una parte
l'interessamento cardiaco e dall'altra quest'anemia iporigenerativa estremamente grave tanto è vero
che il bambino ha uno scompenso cardiaco legato sia all'interessamento cardiaco sia alla non
produzione di emoglobina; è una condizione idrofetale che porta spesso a morte del feto.

Più banalmente, se il virus colpisce adolescenti e adulti determina un interessamento articolare di

entità variabile, dalle  altralgie  all’artrite  vera  e  propria.

Sesta malattia
E’  una  malattia facile da riconoscere, che ci fa fare bella figura con le mamme perché la
riconosciamo prima che si manifesti l'esantema.
È caratteristico il fatto che interessa il bambino piccolo, in genere nel primo anno di vita, dai 6 mesi
ai 2 anni, ma soprattutto nel primo anno di vita.

In genere questo è il primo febbrone del bambino, viene trasmesso per via aerogena, l'incubazione è
di 7-14 giorni e il bambino ha questa febbre altissima che tipicamente dura 3 giorni, per questo
motivo si chiama anche “la febbre dei tre giorni”.

La madre chiaramente si spaventa moltissimo e a volte ha un motivo in più, perché questa è una
causa molto frequente di convulsioni febbrili, poi però dopo tre giorni questa febbre
improvvisamente sparisce e compare l'esantema.

Quindi noi siamo bravi perché quando vediamo un febbrone nel bambino, che ovviamente non
abbia altri segni oltre la febbre e che non stia poi così male -non possiamo lanciarci a fare diagnosi
di sesta malattia quando magari il bambino ha una meningite!- se il bambino ci sembra sotto
controllo  possiamo  dire  “signora  secondo  me  gli  potrebbe  venire un rash sulla pelle e con quello
finire  tutto”  e  infatti  compare  dopo  tre  giorni  un  esantema  fugace,  che  dura  al  massimo  48  ore  e  che  
può avere caratteristiche un po' diverse, comunque di tipo maculo papuloso e localizzato soprattutto
nel tronco, rosoliforme quindi chiaro oppure un pochino più intenso che ricorda il morbillo.

Quindi caratteristica tipica della stessa malattia: finisce la febbre e compare l'esantema.

Ovviamente ci sono sempre le eccezioni, quindi potrà esserci il bambino in cui l'esantema compare
il  terzo  giorno  quando  ancora  c'è  la  febbre…  In  medicina  sono  sempre  le  eccezioni.

Varicella (malattia questa, che non fa parte di quelle "numerate")

Patologia molto frequente, virale, molto contagiosa, provocata dal virus varicella Zoster della
famiglia degli herpes. La stagionalità è sempre la stessa, fine inverno inizio primavera, e il picco di
incidenza è sotto i nove anni.

Di solito ci sono delle epidemie, tutti quelli che capitano sotto tiro si ammalano, sono pochi quelli
che arrivano indenni all'adolescenza. Ci si infetta sia con le secrezioni rinofaringee, sia col liquido
delle vescicole, sia anche attraverso lo Zoster perché sapete che il virus della varicella poi rimane
latente dopo l'infezione e può riattivarsi in condizioni di immunodepressione più o meno marcata
(anche in condizioni di stress banale) e può dare una manifestazione dolorosa di Zoster, che può
causare a sua volta la varicella in un altro individuo.

La varicella è contagiosa da un paio di giorni prima della comparsa dell'esantema, fino alla
formazione delle croste, 3-7 giorni dopo; per farla breve possiamo dire che è contagiosa fino a
quando tutte le lesioni non siano diventate croste.

Periodo di incubazione: in media è due settimane, però può essere più breve o anche parecchio più
lungo.

In questa fase si possono avere dei segni aspecifici, tipo sindrome influenzale, mal di testa, dolori
muscolari, dolori articolari, il bambino è astenico, c'è un po' di febbre e poi compaiono le lesioni.
Le lesioni hanno una caratteristica evoluzione, solitamente prima compaiono al tronco poi si
diffondono, sono in numero estremamente variabile, possono essere migliaia oppure in casi più
fortunati poche.

Inizialmente sono delle maculette che evolvono in vescicole prima a contenuto liquido circondate
da un alone eritematoso, poi a contenuto torbido, poi si  “ombelicano”  e  si  trasformano  in  croste  che,  
se non grattate, cadono senza lasciare cicatrice; possono lasciare una iper pigmentazione.

La localizzazione delle lesioni può riguardare tutto il corpo, in particolare il cuoio capelluto. Questa
cosa è molto tipica da andare a cercare in particolare nel bambino, se siamo in dubbio magari di
fronte alle prime lesioni andiamo sempre a controllare il cuoio capelluto.

Possono essere interessate le mucose, il cavo orale possono essere interessati genitali, troveremo in
questo  caso  delle  lesioni  come  delle  “ulcerette”.  Può  essere  interessato l'occhio…

La caratteristica è che le lesioni non compaiono tutte insieme ma compaiono a gruppi successivi e
ogni gruppo segue la sua evoluzione, per questo definiamo il quadro multiforme, viene chiamato a
cielo stellato proprio a indicare che contemporaneamente abbiamo delle lesioni a diverso stadio
evolutivo.

Complicanze

La varicella è una malattia pruriginosa, infatti solitamente la prima lesione viene sempre grattata e
rimane la cicatrice, se uno si gratta è frequente la sovrapposizione batterica, da streptococco e
stafilococco soprattutto, questa è la complicanza più banale.

Polmonite, provocata dallo stesso virus. Nel bambino con la varicella vanno sempre auscultati
polmoni, va chiesto alla mamma se il bambino ha tosse.

Epatite, spesso c'è un aumento delle transaminasi, che però in genere non è rilevante quindi lo
troviamo solo se facciamo l'esame delle transaminasi ma non è un esame che viene fatto
necessariamente in tutti i casi di varicella.

Interessamento del sistema nervoso centrale:

-encefalite in 1/50000 casi;

-atassia cerebellare, frequente, 1/4000 casi, il bambino sembra che stia bene ma improvvisamente
comincia a barcollare dopo la varicella e questa è la tipica forma immunomediata di encefalite con
interessamento cerebellare, è una forma benigna.

Possiamo avere altre manifestazioni che vanno dalla glomerulonefrite alla cheratite (che non è
molto  frequente)  alla  trombocitopenia…

In un soggetto che abbia delle condizioni predisponenti di base, le lesioni cutanee possono diventare
emorragiche o gangrenose.

Dobbiamo ricordare una cosa che era valida in particolare in passato, che si può sviluppare una
encefalopatia da sindrome di Reye se si dà l'aspirina il caso di varicella, quindi al bambino si deve
dare sempre il paracetamolo.
Può succedere che la mamma si infetti in prossimità del parto, quando questo succede ci sono due
situazioni possibili:

- il bambino può nascere prima che la mamma faceva tempo a trasmettergli accanto al virus
gli anticorpi
- il parto avviene un pochino dopo, il bambino nasce con il virus e con gli anticorpi

E’ ovvio che si tratta di situazioni con diversi livelli di gravità, più grave sarà il primo caso rispetto
al secondo. Entrambi i casi sono comunque gravi e la mortalità è infatti elevata, perché la varicella
diventa progressiva e sistemica.

Oltre che in prossimità del parto la varicella può essere trasmessa dalla madre al figlio durante la
vita gestazionale del prodotto del concepimento, in questo caso si infettano il 25% dei bambini e nel
2% dei casi si sviluppa una embriopatia e in questo caso può succedere di tutto, però ci sono degli
organi bersaglio colpiti più frequentemente.

Quando la trasmissione avviene tra 6-12 settimane abbiamo anomalie dello sviluppo degli arti;
quando avviene un po' più tardi abbiamo possibile interessamento del sistema nervoso centrale.

Possiamo avere interessamento dell'occhio, classica la cataratta, possiamo avere interessamento

della cute (mostra una foto) la cosa tipica è che si abbia una cicatrice a zigzag che spesso si trova su
un arto che non ha avuto un normale sviluppo e questa cicatrice ha una disposizione dermatomerica
perché il virus si trasmette attraverso le vie nervose, soprattutto sensitive.

Al di là dell'epoca prenatale e neonatale, la varicella può essere molto grave anche nel bambino più
grandicello che abbia dei problemi di immunodeficienza cellulare o per cause congenite, oppure
spesso si tratta di bambini tumorali che fanno chemioterapia, oppure si tratta di bambini trapiantati e
allora in questo caso abbiamo la forma di varicella detta progressiva, quindi la varicella che "non
finisce”:  a  livello  cutaneo  abbiamo continuamente delle “cussè”(???)  di lesioni successive, che
hanno una componente emorragica oppure una componente gangrenosa, il che significa
disidratazione e un pericolo enorme di infezioni.

A livello sistemico abbiamo l'interessamento degli organi interni, polmone, encefalo, addome e
abbiamo un quadro di CID, quindi di trombosi ed emorragie interne, un quadro chiaramente
gravissimo che se non trattato è spesso fatale.

Diagnosi

anche in questo caso si spera di riconoscere clinicamente un caso di varicella senza dover fare
niente di particolare per la diagnosi se non guardarlo.

- Se facciamo un emocromo troviamo leucopenia, linfocitosi

- cosa che non si fa spesso, ma solo nei casi dubbi, è il prelievo di cellule dalle lesioni,
troviamo elementi plurinucleati con corpi inclusi intranucleari
- possiamo fare il dosaggio anticorpale però adesso se abbiamo un dubbio facciamo la PCR e
facciamo prima

Terapia
nel bambino normale non facciamo niente, non diamo più il talco mentolato che si dava un tempo
perché, a parte che il talco può essere inalato e si consiglia di usare il gel, sembra che possa
ritardare l'evoluzione delle lesioni. Diamo come terapia sintomatica un antistaminico perché il
bambino non si gratti.

Esiste un farmaco antivirale con un ottimo profilo di sicurezza, l'Aciclovir che, quando si sceglie di
somministrarlo, si dà entro 48 ore dalla comparsa dell'esantema, per 5 giorni, a dosaggio di 20
mg/kg, 4 volte al giorno.

Allora lo diamo a tutti? Molti pediatri lo danno a tutti o quasi e questo è un errore perché non c'è
bisogno, nel senso che se il bambino è un bambino sano stiamo dando un farmaco costoso per avere
un beneficio che è marginale, perché la varicella è una malattia che si può sopportare.

Ci sono delle situazioni nelle quali invece dobbiamo pensare di somministrare l' Aciclovir, quando
abbiamo l'adolescente o l'adulto in cui queste malattie sono più gravi e quindi sono più probabili le
complicanze. Quindi sopra i 13 anni è consigliato.

Se abbiamo una forma cronicizzata, o con interessamento degli organi interni, anche modesto
(senza pensare alla forma progressiva nell'immunodeficiente), o in soggetti in terapia cronica con
corticosteroidi o secondo alcuni a partire dal secondo contagio nell'ambito della famiglia, è
giustificato.

Esiste l' Aciclovir endovena che daremo ai soggetti che hanno varicella disseminata o ad esempio in
un bambino trapiantato.

Esiste un vaccino, adesso infatti ci sono delle campagne perché questo si diffonda e venga
utilizzato, è un vaccino attenuato che provoca un'infezione latente, non lo potremo dare a chi
sarebbe più necessario, quindi nei soggetti con immunodeficienza cellulare.

Si discute se il vaccino possa essere considerato un metodo di profilassi post esposizione, nel senso
io ho il bambino che è stato a contatto con un altro che ha la varicella, gli posso dare il vaccino? Si
pensa di sì, entro 3-5 giorni.

Gli posso dare l' Aciclovir come profilassi? Diciamo che al momento, anche se si potrebbe pensare
di sì, la cosa non dovrebbe essere fatta perché non ci sono grandi evidenze.

Per gli immunodeficienti, le gravide e i neonati ci sono le immunoglobuline e possiamo scegliere tra
le immunoglobuline specifiche per varicella Zoster, quindi più selezionate, oppure potremo
scegliere le immunoglobuline che contengono anche gli anticorpi per varicella Zoster. Anche le
migliori tra queste due (che sono ovviamente le immunoglobuline specifiche) possono fare
qualcosa, nel senso che migliorano il quadro clinico, ma non eliminano del tutto il rischio di
progressione e di contagio.
 Materia:Pediatria
Data:18.10.13
Docente: Prof.Moi
Autore:Monica Orrù

Continua  la  lezione  sull’approccio  al  bambino  anemico.

Analisi  dei  parametri  dell’emocromo

Un parametro utile da prendere in considerazione per la classificazione delle anemie è

l’MCV,mean  coepuscular  volume,misurato in femtolitri (ricordiamo che un fL è pari a 10 -15 L),che
ci permette di distinguere le stesse,in base al volume dei globuli rossi, in:

- Anemie normocitiche(con MCV= 80-95 fL)

- Anemie microcitiche (con MCV<80 fL)

- Anemie macrocitiche(con MCV>89fL)

L’MCV  viene  misurato  direttamente  

dagli attuali apparecchi :il globulo
rosso  che  passa  all’interno  di  un  
campo elettrico determina ,in base
alle  sue    dimensioni,    un’  alterazione  
del segnale elettrico, che viene
registrato sotto forma di volume.
L’MCV  può  essere  ottenuto  anche  
facendo  il  rapporto  tra  l’ematocrito  
e il numero di milioni di globuli per
mm3

Altri parametri caratteristici

dell’emocromo sono quelli derivati
,che solitamente risultano meno
diagnostici :

- MCH, contenuto medio di emoglobina per globulo rosso,generalmente misurato in

pg (picogrammi ). I v.n. sono pari a 26-34 pg.

- MCHC ,ossia concentrazione emoglobinica corpuscolare media, indica la % di

emoglobina rispetto al totale dei globuli rossi; i v.n. son di circa 32-33%. Si calcola dividendo
la  concentrazione  di  emoglobina    ,espressa  in  g /dL,  per  l’ematocrito,  tutto  moltiplicato  per  
100.

L’MCV  e  l’MCH variano in maniera parallela, dal momento che aumentano e si riducono
contemporaneamente.
Dobbiamo  ricordarci  che  qualora  si  debba  i dentificare  una  condizione  di  talassemia(sia  α  che  β  
talassemia)  il  parametro  più  sensibile  da  tenere  in  considerazione  è  l’MCH(v.n.=  27  picogrammi  
nell’adulto)  e  non  l’MCV.

L’MCH  è    più  s ensibile  come indicatore di microcitemia: è in grado infatti di scoprire circa il 99% dei
microcitemici, a fronte dei 97% dei microcitemici scoperti grazie allo studio del solo MCV.

Se guardassimo un emocromo di un paziente talassemico potremmo trovare un MCV normale (in

un adulto sardo è > 79 fL per gli uomini e >77fL per le donne) ; alcuni soggetti talassemici possono
avere un MCV pari a 80-82fL e un MCH di 26-25 pg. Si tratta di soggetti  portatori  di  β  talassemia  o  
α  talassemia,  anche  se  questa  c ondizione  risulta  essere  più  frequentemente  correlata  con  un  simile  
quadro;  Infatti    i    portatori  di  β -talassemia hanno generalmente valori ridotti di MCV( intorno ai 60-
65fL).

In caso di coereditarietà  di  α  e  β  talassemia(condizione  c he  individua  l o  stato  di  doppio  portatore)  

determina  un  incremento  dell’  MCV.

Ricordiamo  c he  nella  β -talassemia  esiste    un  alterato  rapporto  sintetico  tra  l e  catene  α  e  le  catene  
β:  è  possibile  riscontrare  infatti  un  eccesso  di  catene  α  rispetto  alle  catene  β  a  c ui  segue  la  
formazione  di  tetrameri  α,che  precipitano  all’interno  del  globulo  rosso,determinando  un  danno  
allo stesso.

Nel  caso  in  c ui,oltre  alla  β -talassemia,  ci  fosse  a nche  una  situazione  di  α  talassemia , ci sarebbe una
condizione di equilibrio tra le catene globiniche sintetizzate ,a cui seguirebbe un minor danno al
globulo rosso,con conseguente riduzione di distruzione al livello del midollo.

Lo  studio  dell’MCH    va  poi  completato  con  altri  test  di  laboratorio che ci permettono di individuare
altri parametri ematologici:

- Determinazione  dell’emoglobina  A2  con    la  cromatografia

- HPLC(  high  performance  liquid  chromatography)  dell’emoglobina

- Elettroforesi

- Test di sideropenia, usato in corso di screening ( si usano zinco proto-toprorfirine)

Ricordiamoci  c he  l’MCH  e  MCV  non  s ono  influenzati  dallo  stato  di  idratazione  del  s oggetto,al  
contrario  dell’MCHC ,che in caso di ipoidratazione o di iperidratazione risulterà,rispettivamente,
aumentato o diminuito.

C’è  una sola condizione anemica in cui esiste un’alterazione  dell’MCHC: si tratta della sferocitosi
ereditaria.

Qualora si trovasse un valore di MCHC > 35% bisognerebbe sospettare una sferocitosi. Questa
ipotesi dovrebbe essere confermato dal riscontro di sferociti (globuli globuli rossi aventi
dimensioni minori e densità maggiore rispetto ai globuli normali) nello striscio di sangue
periferico.

Ricordiamoci  infine  c he  l’MCHC è  basso  nell’anemia  sideropenica.

- HDW: stima del grado di variabilità del contenuto di emoglobina(1DS)

- RDW( red cell distribution witdth): parametro fornito da qualsiasi emocromo ,è in

grado di stimare il grado di variabilità delle dimensioni dei globuli rossi,dunque il loro
grado di eterogeinicità, definita anche anisocitosi. Ci permette  di  individuare  l’entità  di    una  
deviazione standard del volume rispetto alla media.
Una deviazione standard comprende il 66% delle misure. Ad esempio:

- se un RDW ha valore di 14 ,significa che entro i 14 fentolitri sono compresi i 66%

globuli  rossi  ;questo  significa  che  il  66  %  dei  globuli  rossi  hanno  un’oscillazione  di  v olume  di  
14 fl.

- Se si ottiene un RDW di 40 vuol dire che il volume varia di 40 fentolitri nel 66%
delle cellule eritrocitarie: abbiamo ,quindi,una popolazione dispersa con GR molto piccoli e
GR molto grandi.

L’RDW  viene    usato  insieme    all’MCV  nella  diagnosi differenziale tra talassemia e anemia
sideropenica:  in  quest’ultima  abbiamo  un  valore  di  RDW  maggiore  rispetto  a  quello  
riscontrato nella talassemia.

Nell ’anemia  sideropenica,all’inizio  del  trattamento,  sono  prodotti  eritrociti  più  grandi    
rispetto a quelli normalmente circolanti.

Ricordiamo che le dimensioni diminuiscono nel corso della maturazione dei GR, passando dagli
eritroblasti,eritroblasti basofili policromatofili,ortocromatici, fino ai reticolociti.

Dall’analisi  emocromo  è  possibile  inoltre  :

- Valutare il numero delle piastrine e dei globuli bianchi : nel caso in cui fossero bassi
anche questi o ,al contrario ,di numero maggiore rispetto alla norma ,ci potremmo
orientare verso la diagnosi di patologia sistemica con eventuale interessamento midollare,
con conseguente riduzione dello spazio disponibile per lo sviluppo delle altre linee o blocco
maturativo di una determinata linea .

- Identificare una condizione di pancitopenia : in questo caso si dovrebbe eseguire

una  biopsia    midollare,per  escludere  che    sia  una  l eucemia  o  un’anemia  aplastica(  che  
sappiamo possa essere sia congenita che acquisita)

Due sono le analisi fondamentali da eseguire:

1) L’esame  del  vetrino  --> ci serve per fare anche diagnosi di leucemia e infezione

2) esame urine->utile  nell’individuazione  di  sindromi  emolitiche  uremiche

Dall’    analisi  dello  striscio  periferico, sempre eseguita in pediatria si può :

determinare le dimensioni ,forma e colore dei GR.

Un GR normale ha le dimensioni pari a quelle di un nucleo di linfocita. Sappiamo i GR

normali  mostrano  un  struttura  biconcava  ,con  un’  area  c entrale  chiara  (che  costituisce    
circa un 1/3 del diametro del GR in condizioni normalità )dove e due membrane sono
quasi  a  contatto:  in  questo    punto  l’emoglobina    non  è  presente.

ottenere enormi informazioni sulle malattie ematologiche e malattie generali che

possono  influenzare  i  valori  dell’emocromo

riscontrare la presenza di grossi GR con emoglobina non marcatamente

eosinofila, ma con una venatura di celestino :si tratta di reticolociti , che possono essere
individuati anche senza dover ricorrere alla colorazione vitale usata per evidenziare
ribosomi ,vale a dire il Colorante Brilliant Cresyl Blue.

Ricordiamoci che il reticolocita dura solo un giorno in circolo: nel caso in cui usassimo
questa colorazione,il giorno successivo non dovremmo essere in grado di identificare
reticolociti

A volte nello striscio di sangue periferico

è possibile riscontrare una condizione di
Policromasia : con questo termine si
suole indicare la differenza di intensità
della colorazione rossa dei GR (dal blu
al rosa); la policromasia è caratteristica
Quando
si riscontrano GR aumentati di volume si
può pensare che si tratti di macrociti o di
reticolociti: questi ultimi,in condizioni
fisiologiche,costituscono  circa    l’1%  delle  
cellule circolanti.

La conta reticolocitaria varia in corso di anemie iporigenerative,come nel caso

dell’anemia  sideropenica(in  c ui  risulta  drasticamente  diminuita)  e  i n  c oncomitanza  di  
 anemie emolitiche,come nella talassemia. In questa ultima condizione potremmo
riscontrare  un  valore  dell’emoglobina  pari  a  8g/dl  e  un  numero  di reticolociti pari a 3-
4% delle cellule circolanti ,segno di rigenerazione, che in realtà si rivela inefficace.
Nel corso della talassemia concentrazione dei reticolociti aumenta a tal punto da
determinare  un  incremento  dell’MCV  dell’emocromo(  date  le maggiori dimensioni dei
reticolociti rispetto agli eritrociti.
In  s eguito    all’anemizzazione    acuta  esiste  una  condizione  di  reticolocitosi  dopo  3 .5  
giorni  .  Qualora  si  verificasse  un’importante    emorragia  dovremmo  aspettare  dieci
giorni per verificare la scomparsa della reticolocitosi.

Riscontrare GR con forma alterata conseguenti a :

- sferocitii,

-stomatociti

-ellissociti

emoglobinopatie:

-talassemie,

-anemia a cellule falciformi

Individuare eventuali punteggiature basofile ,che potrebbero essere riscontrate in caso di

talassemia o intossicazioni da piombo

Ancora ,pensare a condizioni infiammatorie acute ,in seguito al riscontro di granulazioni

tossiche.

Ipotizzare  la    carenza  di  acido  folico  ,qualora  v enisse  riscontrata  un’ipersegmentazione  dei  
nuclei dei neutrofili(è sufficiente trovare un solo neutrofilo con queste caratteristiche

Se nello striscio periferico trovassimo degli eritroblasti (eritrociti con nucleo )dovremmo
pensare  a  qualche  patologia    s ottostante  :  al  di  fuori  dell’  età    neonatale,  infatti,    non  si  tratta
più  di  un’evenienza  fisiologica.

avere  anche  un’  idea dei rapporti tra globuli rossi, piastrine e globuli bianchi e risalire ,in
maniera approssimativa ,al numero delle cellule appartenenti ad ogni linea, anche se a questo
scopo è sicuramente più utile  l’apparecchio.

Mettere in evidenza la presenza di piastrine giganti , che potrebbe farci pensare ad una
condizione di PTT o ad una produzione di piastrine da stress.
 Qualora in periferia ci fosse una distruzione delle piastrine, come in caso di reazione
immunomediata , il midollo osseo risponde producendo nuove piastrine ,che risultano più
grandi di quelle circolanti in condizioni fisiologiche. Queste piastrine possono arrivare ad avere
le dimensioni di un globulo rosso,le cui misure sono paragonabili a quelle del nucleo dei
linfociti e di conseguenza identificare una condizione di macrocitosi ,normocitosi e microcitosi(
in base al fatto che i globuli rossi abbiano ,rispettivamente, dimensioni maggiori ,uguale o
minore del nucleo dei linfociti .

Fare diagnosi di Porpora Trombocitica Trombocitopenica, più frequentemente diagnosticata

nell’adulto.  Si  tratta  di  una  patologia  ematologica  caratterizzata  dalla  presenza  di  anticorpi  
diretti contro proteasi plasmatiche (ADAMTS 13)che riducono i multimeri del vWf, una
proteina importante perchè ci sia una corretta emostasi. Ricordiamo che il vWF ha dei
recettori per il collagene,a cui si lega quando questo viene esposto in seguito a traumi a carico
dell’endotelio  dei  vasi  sanguigni.
Il vWF ha due principali funzioni:

1)  fa  da  ponte  tra  il  collagene  e  l e  piastrine,  permettendo  l’emostasi  primaria.                              

2)  stabilizza  il  FVIII  legandolo  in  una  sua  tasca,con  c onseguente    a umento  dell’emivita  del  
FVIII; nel caso in cui ci fossero ridotte concentrazioni del fattore di vWF,ci sarebbe anche poco
fattore  VIII  c on  successiva  alterazione  dell’emostasi  secondaria.

In corso della PTT il vWF si presenta sotto forma di multimeri molto attivi nella coagulazione, a
punto di essere in grado di determinare coagulazione anche senza esposizione del collagene ,con
fenomeni di coagulazione intravasale.

sindrome emolitico uremica,frequente in età pediatrica ,caratterizzata da

piastrinopenia , schistociti in circolo e Insufficienza renale cronica.

Nel caso in cui invece i coaguli fossero distribuiti un pò dappertutto ,si potrebbe
pensare ad una PTT con sintomi neurologici,renali in dipendenza della sede di
formazione dei coaguli.

Verificare se ci sono piastrine troppo piccole, condizione che ci indirizza verso la diagnosi di
sindrome di Wiskott-Aldrich,malattia immunlogica caratterizzata da deficit di linfociti T eczema
e piastrinopenia(da distruzione periferica)

Individuare cellule con aspetto leucoeritroblastico,eritroblastico e cellule reticolocitarie. La

presenza di giovani leucociti va a determinare lo spostamento a sinistra della formula di
Arneth. Con questo si vuole indicare  una  rappresentazione  grafica  dell’età  del  neutrofilo  base  al  
numero dei lobi del nucleo del neutrofilo.

Nello      schema  di  Arneth    s ull’asse  delle  ascisse  viene  posto  il  numero  dei  lobi  dei  neutrofili  del  
campione esaminato :

- Lo spostamento a sinistra della formula di Arneth( più neutrofilia a banda) sta a

significare una produzione massiva dei nuovi leucociti da parte del midollo osseo ,con
tentativo  rigenerativo  del  midollo  ,che  mostra  un’aumentata  attività:  questo  è  quello  c he  si  
verifica ,ad esempio,in corso di infezione , infiammazione o di leucemia, situazioni in cui si
consumano granulociti in periferia con la conseguente formazione di nuovi leucociti

- Lo spostamento a destra ( con ipersegmentazione dei nuclei dei neutrofili)può

essere segno di anemia perniciosa ,carenza di acido folico,uremia o leucemia mieloide.

riscontrare la presenza di Gr aventi la forma di

mezza luna per rottura di un vacuoloiti(cheratociti)
,evento che espone la membrana citoplasmatica
alle sostanze ossidanti in esso contenute ,con
conseguenti danni alla membrana e al
citoscheletro,a  cui  s egue  l’assunzione  della  
particolare forma delle cellule,che sembrano avere
delle corna.

Sono presenti in queste condizioni:

CID

Emangiomi cavernosi

Anemie emolitiche da trauma meccanico

Porpora trombotica trombocitopenica

Sono presenti in un certo numero anche nei soggetti sani: Se costituissero più del 15% delle
emazie ci dovremmo orientare verso una condizione di piropoichilocitosi, alterazione estrema
del volume e della e forma delle emazie ,che si rende responsabile di grave anemia emolitica
neonatale difetto. Si tratta di un difetto che si manifesta anche in eterozigosi.

Nel  caso  si  riscontrasse  la  presenza  di  schistociti    ,pensare  a d  un’emolisi  intravasale  o    a d  una  
CID,che potrebbe essere localizzata soprattutto a livello renale , o alla sindrome emolitico
uremica

fare diagnosi di sesso, attraverso lo studio della cromatina sessuale

Individuare parassiti come il plasmodium della malaria

 Ipotizzare la presenza di mononucleosi ,sarebbe possibile individuare linfociti con la tendenza
ad ingrandirsi  e  con  l’apparato  di  G olgi molto più evidente ,dato la loro evoluzione verso
plasmacellule: caratteristica di questa situazione è il quadro istologico definito a cielo
stellato,dovuto alla presenza di tutte fasi di sviluppo dei linfociti verso la plasmacellula.

Possibili  cause  dell’insorgenza  della  sindrome    mononucleosica    potrebbero  essere    :  

infezioni  da  parte  dell’EBV,CMV  ,Rosolia  e  toxoplasmosi

ANEMIE MACROCITICHE
Abbiamo  già  ricordato  che  il  valore  normale  dell’MCV  è  di  circa    70  fL;questo  vale  per  quasi  tutte  le  
età.  Nel  bambino  c on  un’età  inferiore  ai  due  anni  l’MCV  rientra  nella  normalità  quando  ha  dei  
valori compresi tra 71 e 77 fL.

Calcolo  dell’MCV  massimo  per  età del bambino: MCV>2ds 84 +0,6xogni anno di età ,fino al valore
dell’adulto.Ad  esempio:  un  bimbo  di  dieci    a nni  dovrà  avere  un  MCV  massimo  pari  =  84+(0,6x  

presente  nel  98%  dei  soggettti  di  quell’età.  Ricordiamoci che in un bambino con età inferiore a 10
anni  il  valore  minimo  dell’MCV  è  sempre  sopra  i  70  fL.

In corso di macrocitosi si ha un ritardo della maturazione nucleare rispetto a quella citoplasmatica

,con conseguente presenza di eritrociti più grandi rispetto a quelli fisiologicamente circolanti .
Quando si riscontra una condizione di macrocitosi,il primo asso è determinare la presenza di
reticolocitosipolicromasia nello striscio). In seguito si devono valutare il RDW,i segni di emolisi.

Nel caso in  c ui  fosse  riscontrata  una  reticolocitopenia,bisognerebbe  pensare  a d  un’alterata  sintesi  

durante  l’eritropoiesi.

Questa condizione si potrebbe verificare in corso di :

carenza di vitamina B12(l’apporto giornaliero dovrebbe essere intorno ai 2

µg/die),evenienza,più rara nel bambino rispetto alla carenza di ac. Folico,che si potrebbe
verificare in seguito a:

apporto inadeguato( la Vit.B12 ( è principalmente contenuta nei cibi animali,come

carne e pesce e nei derivati come i latticini)

fabbisogno aumentato(come in corso di gravidanza,allattamento,accrescimento

deficit di trancobalamina

alterato assorbimento ,come nel caso di :

,contro la mucosa gastrica e contro il Fattore  Intrinseco,indispensabile  per  l’assorbimento  

della vitamina B12,che risulta ridotto .

morbo di Crhon

celiachia

atrofia delle mucose

assunzione di chemioterapici(analoghi delle purine/pirimidina)

abuso di alcol in adolescenti

il quadro clinico è caratterizzato da glossite atrofica: lingua rossa,arida e dolente.

Nei casi più gravi è presente un quadro neurologico perdita della sensibilità profonda,parestesie
,iporeflessia profonda,sindrome piramidale e atrofia del nervo ottico. Tavolta la sintomatologia
neurologica può precedere la comparsa di anemia.

La diagnosi si pone in base al quadro emocromocitometrico che rileva:

- Anemia macrocitica di grado variabile

- Ipersegmentazione dei granulociti

- Modesta piastrinopenia e neutropenia

 È confermata dal dosaggio sierico della vitamina B12.

È utile anche la valutazione sierica  ed  urinaria  dell’acido  metilmalonico(oltre  3,5mg/24h)  e  

dell’omocisteinemia.

Il trattamento consiste nella combinazione di vit.B12 e acido folico

carenza di acido folico,che potrebbe essere ipotizzata qualora venisse riscontrata

un’ipersegmentazione  dei nuclei.

I folati sono contenuti nei vegetali verdi,nella frutta,nella carne e nel fegato .

Possibili carenze potrebbero essere dovute a:

carenze alimentari(nei Paesi in via di sviluppo)

malassorbimento

eccessivo consumo

aumentate richieste(come nel bambino in rapido accrescimento e nelle anemie

emolitiche)

assunzione di latte di capra

terapie con antibiotici-chemioterapici

difetti congeniti

La  sinomatologia  oltre  a  quella  dell’anemia,è  caratterizzata  da  glossite,cheilite  e  diarrea.

La diagnosi si  pone    con  la  valutazione  dell’esame  emocrmocitometrico  ,che  mostra  :

- un’anemia  di  grado  variabile

- MCV>100 fL

- Aumento  dell’RDW

- Diminuzione reticolociti.

Per il trattamento di questa condizione si somministra ac. Folico per os o per via
parenterale  i n  caso  di  malassorbimento:  in  caso  di  risposta  si  assiste  all’incremento  
della conta reticolocitaria già dopo 2-4 giorni.
 anemia di Blackfan-Diamond nel neonato e nel lattante,nota anche come anemia ipoplastica
congenita.  Il  termine  ipoplasia  ci  indica  l’interessamento  elettivo    della  s ola  linea  eritroide  ,al  
contrario  dell’aplasia  ,in  cui  s ono  coinvolte  tutte  le  serie.  Si  tratta  di  un’anemia  caratterizzata  
dall’alterazione  congenita    della  sintesi  di  proteine  ribosomiali.  Si  tratta  di  un’anemia  
severa(con livelli di Hb intorno ai 4-6 g/dl) moderatamente macrocitica. Solitamente viene
trattata con cortisonici in maniera cronica(spesso sono sufficienti bassi dosaggi di GR).

come conseguenza di malattia epatica che determina un incremento delle lipoproteine

costitutive della membrana del GR,che di conseguenza mostra dimensioni maggiori rispetto
alla normalità.

Ipoplasia midollare

Mielodisplasie

Anemie in corso di trattamento con antifolici( methotrexate)

Carenze nutritive

Nello striscio del sangue periferico si potrebbero riscontrare ovalociti .

ANEMIE MICROCITICHE:
La  condizione    di  microcitosi  si  v erifica  ogni  qualvolta  ci  sia  un’alterata  sintesi  emoglobinica  ,in  
questo caso nello striscio del sangue periferico potremmo riscontrare la presenza di cellule a
bersaglio,in  inglese  target  cell  ,che  mostrano  un  ridotto  s pessore    presentano  un’area  c entrale  
colorata  ;questa  è  la  c onseguenza  della  disposizione  dell’emoglobina  a d  a nelli  concentrici.

Sono caratteristiche delle anemie con ridotta concentrazione di emoglobina dovuta a:

- Difetto della globina,come nel caso della talassemia ,

- Carenza di ferro,in corso di anemia sideropenica

 - Difetto  dell’eme,caratteristico  delle  porfirie(disordini  dovuti  a  deficit  enzimatici a
carico  della  via  biosintetica  dell’eme)

In  tutte  queste  3  c ondizioni  può  essere    una  diminuzione  dell’MCV.

Le 4 cause più frequenti di anemia microcitica sono :

1)L’anemia  sideropenica.

2)La talassemia

3)Anemia da Intossicazione da Piombo

4)Anemia da malattia infiammatoria o infettiva cronica

Altre cause potrebbero identificarsi in:

5)Anemie sideroblastiche

6)Anemie da carenza di rame

Le prime due situazioni implicano una difficile diagnosi differenziale. Nel caso trovassimo
eritroblasti nello striscio del sangue periferico saremmo portati a pensare ad una forma
talassemica.

1)Anemia sideropenica
Questa condizione presenta due picchi di incidenza:

-Il  primo  nell’intervallo  8 -18 mesi ( la carenza di ferro è più frequentemente associata ad
una condizione di crescita eccessiva del neonato,dopo il 5° mese in cui il feto raddoppia il
peso corporeo)

-Il  secondo    nell’adolescenza  ,soprattutto  nelle  femmine.  In    questo  caso  risulta  essere  
aggravata dal il ciclo mestruo. Inoltre durante il periodo adolescenziale la carenza di ferro
potrebbe  essere  dovuta  all’eccesso  di  crescita  .

La carenza marziale nel bambino potrebbe essere dovuta anche alla riduzione di riserve di ferro
alla nascita o allo svezzamento tardivo.

La carenza marziale è per lo più asintomatica o può manifestarsi solo con scarsa tolleranza
all’esercizio  fisico.

Quando  compare  l’anemia  il  pallore delle mucose e della cute è il sintomo oggettivo più
significativo.
Raramente possono essere presenti modesta splenomegalia e lieve subittero.
In età prescolare può manifestare :

-Inappetenza

-scarsa voglia di giocare

-irritabiliàtà.

-Deficit intellettivi possono essere secondari ad una carenza marziale cronica,a cui possono
seguire  disturbi  dell’attenzione.

La carenza di ferro potrebbe determinare anche  l ’insorgenza  di  spasmi  affettivi,disturbi  del  sonno  
e crisi convulsive febbrili.

L’esame  emocromocitometrico  rileva:

-MCV,MCH e MCHC ridotti

-Ipocromia

- A

-anisocitosi(RDW >15%)

-poichilocitosi( è
maggiormente presente
nella talassemia)

-ridotto numero dei GR

-Riduzione della conta

reticolocitaria (v.n. dei
reticolociti = 1-1,5 %
delle cellule circolanti)

Il test principale per confermare

la carenza marziale è la determinazione della sideremia ( che risulta essere ridotta )combinata con
lo studio della trasferrina( che invece sarà incrementata) con conseguente riduzione del rapporto
sideremia/tranferrina . Ricordiamoci ,infatti ,che, in icondizioni carenza ferro, esiste un
meccanismo  di  compenso:  l’incremento  della    trasferrina    è  legato  al  fatto  c he  si  sta tentando di
catturare tutto il ferro disponibile.

La trasferrina viene sintetizzata a livello epatico ;la sua sintesi è in feedback negativo con la
quantità di ferro circolante presente nel sangue.
Questo si può spiegare grazie al fatto in caso di carenza di ferro la proteina IRP1(iron regulatory
proteins)  si  lega  alla  s equenza  IRE  (iron  responsive  element)  dell’mRNA  codificante  per  la  
trasferrina e lo stabilizza,favorendone la traduzione e quindi aumentando la sintesi di questa
proteina,che permette un rapido trasporto di ferro nel sangue. Nel caso in cui le IRP si lega alle
sequenze  IRE  dell’mRNA  per  la  ferritina(presso  l’estremita  5’),determina  una  riduzione  della  
velocità di traduzione e quindi una minor sintesi di ferritina,coerente alla scarsità di ferritina. Le IRP
sono inibite in caso di consono inibite in caso di concentrazioni troppo elevate di ferro.

La sideremia e la transferrina sono paramentri più specifici rispetto ad altri come la

ferritina,proteina della fase acuta ,la cui concentrazione aumenta anche in corso di infiammazione;
quindi se la ferritina è alta non è esclusa con estrema sicurezza la possibilità che ci sia
un’importante    carenza  di  ferro.

Altro marcatore che può essere utile ricordare è la zinco-protoporfina.( composto presente nei GR
quando  la  produzione  dell’eme  è    inibita  da  piombo  e/o  dalla  mancanza  di  ferro)  ,la  c ui  
determinazione  è  utilizzata  c ome  test  di  screening  per  l’avvelenamento  da  piombo  e  per  la  carenza  
di ferro,anche se è ,in questo ultimo caso è meno specifica della determinazione della sideremia e
della transferrina. Aumenta anche in corso di iperbiluribinemia.

In corso di carenza marziale questi indici possono presentare ,a volte, valori normali.

Nella pratica vengono utilizzati test

quali :

-FEP : alto nelle intossicazioni da

piombo  rispetto  all’AS

-Ferro

-Transferrina

-Ferritina

- Recettore della tranferrina

solubile (sTfR): questo risulta
aumentato  in  concomitanza  con  l’incremento  del  turnover  midollare  ,in  cao  di  a umentata  
proliferazione midollare di progenitori eritroidi( alto in Anemia sideropenica e talassemia )

-sTfR/ferritina:  alto  nell’AS  e  basso  nella  talassemia  ,poiché  i n  quest’ultima  condizione  c’è  
un  aumento  dell’accumolo  di  ferro,con  c onseguente  incremento  della  ferritina

Possiamo  ipotizzare  una  condizione  di  carenza  di  ferro  qualora  all’anamnesi  risultasse  che  il  
bambino non mangi carne ,pesce e legumi .
Qualora sospettassimo una di carenza marziale ,potremmo somministrare al piccolo paziente
ferro per os e  verificare  ,  a  distanza  di  un  mese  ,  l’eventuale  incremento  dell’emoglobina,evento    
che ci permetterebbe di confermare la suddetta carenza :si esegue a questo scopo un trattamento
di prova.

Per definire la risposta alla terapia ,dopo 5-6  giorni  dall’inizio  della  terapia  ,dovrebbero  essere  
determinati i reticolociti ,il cui numero dovrebbe risultare incrementato in caso di efficacia della
terapia:  si  considera  buona  una  risposta  alla  terapia  c he  determina  l’aumento  dei  reticolociti  e  
l’aumento  di  almeno  un  g  di  Hb  per  settimana.

Nell’analisi  dell’emocromo,in  cui  abbiamo  anche  la  c urva  della  distribuzione  dei  volumi,  i n  corso  
della carenza di ferro,invece di avere un solo picco(il volume è distributo secondo una gaussiana)
abbiamo due picchi: questo è indice della comparsa di GR più grandi,in seguito alla terapia . Questa
è la forma che assume il tracciato citofluorimetrico durante la cura marziale.

La  mancata  risposta  impone  un’attenta  valutazione:

- dell’aderenza  alla  prescrizione,dellla    dose  di  ferro  prescritta,

- della coesistenza di eventuali processi infiammatori ,che determinano il sequestro

del ferro nel sistema reticolo endoteliale,

- di una carenza associata di acido folico e / o vitamina B12 ,

- di sanguinamento occulto non prima evidenziato.

- condizione di malassorbimento(per cui potrebbe essere necessario somministrare il

ferro per via parenterale):nel caso in cui siamo certi che il piccolo paziente stia assumendo
il ferro ,ma da questo non ne trae alcun beneficio ,possiamo pensare alla malattia celiaca (
ricordiamo che in Sardegna questa condizione affligge 1 persona su 90)

Trova indicazione come trattamento delle anemie sideropeniche il Ferlixit.

La somministrazione di ferro potrebbe provocare disturbi al livello gastroenterico,come insorgenza

di lesioni a livello della mucosa gastrica intestinale : molte persone non tollerano ,infatti ,questo
tipo di assunzione del ferro.

Oltre ai preparati di Sali di ferro bivalente( i primi ad essere consigliati),come il solfato di ferro (6
mg/kg, suddiviso in 2-3 dosi) , esistono delle forme di chelazione con la glicina ( ad esempio il
chelato della glicina del ferro),che lega il ferro allo stato bivalente. Questo risulta essere meno
lesivo  sulle  mucose  e  viene  assorbito  dall’intestino  a nche  se  dato  in  dosi  minori  rispetto  al  s olfato  
di ferro

Il ferro potrebbe essere somministrato anche im,anche se in Italia non sono commercializzati
prodotti per questo tipo di somministrazione.
2)Talassemia.
Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di anemie dovute ad un difetto di produzione di catene
globiniche  con  s bilanciamento  del  rapporto  di  sintesi  di  catene  α  e  catene  non  α.  Si  distinguono  in  
α  e  β  talassemie  ,in  base  alle  catene  globiniche  interessate  dal  difetto.  Questa  condizione  
generalmente inizia a manifestarsi dal punto di vista clinico a partire dal 4 mese in su.

La    patogenesi  della  talassemia  è  da  ascrivere  a  un  eccesso  di  catene  globiniche  libere  all’interno  
del GR-rispettivamente  di  α  o  βa  seconda  c he  si  tratti  di  una    β  o  α  talassemia-che precipitano
all’interno  dell’eritrocita ,danneggiandone la membrana.

A livello midollare il danno conduce a morte intramidollare con eritropoiesi inefficace.

In periferia il danno si traduce in un accorciamento della sopravvivenza

di questa malattia ematologicasi assiste,quindi,    ad  un’  eccessiva      stimolazione      della  
produzione di GR ,che in realtà sono mal funzionanti. Questo determina un ulteriore
incremento del fenomeno di eritropoiesi inefficace, in cui sono prodotti soltanto pochi
GR normali.

β-talassemia:
condizione  dovuta  a  difetti  del  gene  c he  codifica  per  le  β  catene  ,posizionato  nel  c romosoma  11.

I  geni  β-talassemici  possono  aver  mantenuto  una  parziale  capacità  di  sintesi  globinica  (β+),oppure  
averla  persa  del  tutto(β 0).

La mutazione più frequente in Italia è a carico del codone 39C-T  ed  è  associata  ad  un  gene  β 0

Dal punto di vista clinico si distinguono 3 forme:

1)Tratto  βtalassemico ,con:clinica negativa,Hb tra i 9 e 13 g/dl,MCV<74fL,spiccato aumento

dell’HbF,che  può  risultare  utile  nella  diagnosi(difficile nel primo anno di vita). Non richiede
terapia.

2)Βtalassemia  major
5-6 mesi di vita (con pallore ,ittero, importante splenomegalia, alterazioni citoscheletriche
iperplastiche soprattutto a carico del massiccio facciale)quando al fisiologico spegnimento
delle  catene  γ  non  fa  seguito  l’attivazione  delle  catene  β.    Alla  diagnosi  l’esame  
emocromocitometrico  evidenzia  un’anemia  s evera  (Hb  di  4 -6 g/dl),spiccata
microcitoi(MCV<60fl) con anisopoichicitosi e presenza di cellule a bersaglio.

I cardini della terapia sono rappresentati da :

 -trasfusione di emazie,ogni 3-4 settimane

-terapia ferro chelante,con desferoxamina e deferasirox

-splenectomia

-sorveglianza funzionalità epatica

3)Talassemia intermedia: con questa dicitura si suole indicare un gruppo eterogeneo di

talassemie con un continuum di quadri clinici,variabile da una condizione poco più severa
del tratto talassemico ad una molto simile al Morbo di Cooley . Si può verificare in presenza
di  βomozigosi  e  di  una  αtalassemia  o  comunque  in  quelle  condizioni  in  cui  v i  è  uno  
sbilanciamento  meno  marcato  delle  catene  α/non-α.  Si    manifesta  c on  alterazioni  
scheletriche ed epato-splenomegalia. I livelli di Hb variano tra 7-9g/dl. La variabilità clinica
rende difficile un orientamento terapeutico comune per tutti i pazienti. Rimane dubbia
l’efficacia  di  avviare  un  precoce  trattamento  trasfusionale/ferrochelante,la  s plenectomia,la  
terapia con idrossiurea per aumentare la quota di HbF .

α-talassemia: rappresentano anche esse un gruppo eterogeneo di anemie,di cui si distinguono 4

forme:

1)è interessato un solo gene talassemico quadro clinico silente

2)sono interessati due geni quadro  simile  al  tratto  βtalassemico

3)in presenza di 3 geni affetti modesta anemia,con quadro clinico che varia da forme
paucisintomatiche ad altre sovvrapponibili alla talassemia intermedia(malattia da Hb H).
Viene trattata n rlazione alla gravità del quadro clinico.

4)totale assenza  di  produzione  di  α  catene non sarà prodotta nessuna di queste Hb:
emoglobina embrionaria, HbF,HbA e HbA 2 fomazione  del  tetramero  β4(Hb  di  Bart)  ,che  
lega  l’ossigeno  ma  nn  lo  cede  ,se  non  in  piccola percentuale ai tessuti. Si ha quindi
un’ipossia  gravissima  con  morte  in  utero  del  feto  o  del  neonato  poche  ore  dopo  la  
nascita(idrope fetale)

3) Anemia Intossicazione da piombo

L’intossicazione  da  piombo  può  essere  associata  con  a nemia  ipocromica  microcitica. La maggior
parte dei pazienti ha una concomitante carenza di ferro,mentre è rara la presenza di anemia
emolitica. Vivere da tempo in vecchie abitazionii,con vernici scheggiate o polvere di
piombo,dovrebbe aumentare il sospetto di intossicazioni da piombo,in particolare con bambini
con PICA. Nello striscio di sangue è comune il riscontro di punteggiature basofile.
L’identificazione  attraverso  test  di  scr eening,l’interruzione    dell’esposizione  ambientale  e  la    
correzione della carenza di ferro sono fondamentali per il potenziale sviluppo di bambini affetti.

4)Anemia da malattia infiammatoria o infezione cronica

È una condizione che si può associare ad esempio:

-Artrite reumatoide

-Osteomielite

Il livello emoglobinico in queste situazioni si attesta intorno a 10g/dl, la sideremia è ridotta e la

transferrinemia normale o lievemente ridotta.

La  patogenesi  dell’anemia  è  da  ascrivere  a  una  ridotta  disponibilità  del  ferro  per  
l’eritrone,intrappolato  all’interno  dei  macrofagi,verosimilmente  per  azione  dell’IL-1. Recentemente
è  stato  dimostrato  anche  un  incremento  dell’IL-6,che  determina  un  aumento  dell’epcidina  .  
Quest’ultima  si  rende  responsabile  del  ridotto  assorbimento  del  ferro    e  il  s uo  rilascio  da  parte  dei  
macrofagi. In questo caso il trattamento con il ferro è controindicato,poiché andrebbe a fissarsi
nelle cellule macrofagiche attivate.

ANEMIE NORMOCITICHE (MCV 80-95FL):

-Pancitopenie

-Anemie aplastiche congenite ed acquisite

-Aplasie selettive della serie rossa congenite ed acquisite,

-Anemia in  presenza  di  leucemie  mielodisplasia(riscontrabili  nell’aspirato  midollare)e  tumori  

metastatizzanti (al midollo osseo o in corso chemio/radiotera

-Anemie da emorragia acuta

-Anemie sideroblastiche

-Anemie emolitiche( è esclusa dalle anemie normocitiche la βtalassemia,che  ,pur  essendo  

caratterizzato  da  un’emolisi  ,si  differenzia  per  le  ridotte  dimensioni  dei  globuli  rossi).  È  da  
sospettare qualora il midollo risultasse ipercellulare

-Anemie secondarie ad infiammazione o infezione da virus

-Anemie secondarie a malattie epatiche,renali ed endocrine

-Anemie secondarie a cause miste

 Anemia emolitica: un anemie dovute ad una diminuita sopravvivenza delle emazie.
All’anemia  c onsegue  un’aumentata  secrezione  di  Eritropoietina  ,che  a    sua  v olta  incrementa  
l’attività  eritropoietica del midollo fino a 2-3 volte nelle forme acute e 6-8 volte nelle forme
croniche . Sono caratterizzate da un aumento dei reticolociti sia in valore percentuale che
assoluto.

Le  cause  dell’emolisi  può  essere  ricondotto  a d  alterazioni :

Intrinseche o intracorpuscolari congenite del GR:

Alterata struttura della membrana(sferocitosi,ellissocitosi)

Difetto enzimatico(deficit di G6PD )

Alterazione della sintesi delle catene emoglobiniche(talassemie)Presenza

di emoglobine modificate (HbS)

Estrinseche:

Presenza di anticorpi(anemie auto/isoimmuni)

Cause meccaniche con frammentazione delle emazie (valvulopatie

cardiache,protesi valvolari,microangiopatia,ipersplenismo,danni termici

Infezioni virali

Sepsi batteriche

Infezioni parassitarie

L’emolisi  si  potrebbe  v erificare  anche  in  corso  di  avvelenamento  da  morso    di  
ragni,nell’intossicazione  da  piombo  o  per  accumulo  di  rame(M.  di  Wilson).

Nelle  forme  acute  l’emolisi  è  s oprattutto  intravasale(  deve  essere  valutata  l’emoglobinemia  e  
l’emoglobinuria;  s pesso  vi  è  la  riduzione  dell’aptoglobina),mentre  nelle  forme  croniche  è  
prevalentemente  extravascolari(  spesso  asintomatiche  ,caratterizzate  dall’aumento  della  bilirubina  
indiretta).

Una splenomegalia modesta è sempre riscontrabile nelle forme acute su base immunologica e in
quelle croniche ,in cui si possono osservare crisi aplastiche ,con ridotta produzione eritroide e
delle altre filiere emopoietiche ,in genere conseguenza di infezioni virali,soprattutto da parvovirus
B19. Il Parvovirus ha tropismo  per  i  progenitori  eritoridi  ,determinandol’  apoptosi  e  arresto  
maturativo  degli  stessi;  l’aplasia  si  verifica  dopo  7 -10  giorni  dopo  l’infezione

Le indagini di laboratorio evidenziano:

-Reticolocitosi,anche molto spiccata

-Aumento della bilirubinemia indiretta

-LDH

-Diminuzione  dell’aptoglobina

-Emoglubinuria

-In molti casi la morfologia dei globuli rossi è indicativa della diagnosi:

1.Sferocitosi

2.Elissocitosi

3.βtalassemia

4.Anemia falciforme

Sferocitosi
Si tratta  di  una  forma  congenita  con  un’incidenza  pari  a  1  caso  su  4 -500  nati;  nell’80%  dei  casi  è  
dimostrabile  un’ereditarietà  autosomica  dominante.

Nel vetrino al lato possiamo evidenziare la presenza di Sfrerociti ,caratterizzati dalla scomparsa
dell’area  centrale:  si  tratta  di  cellule    più  scure    perché  c’è    un  a umento  di  emoglobina  rispetto  al  
volume ,che ,in questo caso ,risulta essere ridotto .

Nel passaggio dalla forma a di disco biconcavo a quella di sferocita, il GR attraversa una fase in cui
assume la forma di stomatocita ,in cui solo una parte della membra si sfianca : in questo caso
l’eritrocita  risulta  essere  sferico  da  un  lato  e  c oncavo  dall’altro.

I passaggi suddetti sono dipendenti dal rapporto tra superficie e volume : quando abbiamo
riduzione della superficie della membrana rispetto al volume del contenuto del GR si instaura una
condizione di sferocitosi .
 Qualora trovassimo degli sfeorociti nel sangue periferico, dovremmo pensare a due
condizioni:

1) Sferocitosi ereditaria,    c on  difetti  di  membrana  c onseguenti  all’alterazione  di  proteine  del  
citoscheletro come la spectrina e anchirina : in queste condizioni la membrana non è più
trattenuta dal citoscheletro stesso, con perdita di frammenti della membrana stessa e acquisizione
della forma sferica da parte del GR.

2) Sfercitosi acquisita: legata  all’azione  di  a nticorpi  c he  riconosco  a ntigeni  s ulla  superficie  degli  
eritroblasti  fetali.  Può  essere  dovuta  ad  esempio    dall’azione  di    anticorpi  diretti  contro  l’Rh,  con  
formazione di sferociti . Siamo portati a pensare ad una condizione di autoimmunità emolitica
qualora trovassimo sferociti nel sangue di un paziente ,in cui queste cellule siano state, fino a quel
momento ,assenti.

Al contrario ,nel caso in cui avessimo riscontrato da sempre questi sferociti, saremmo più orientati
verso una forma ereditaria della sferocitosi.

Nel 50% dei casi anemia e ittero sono già presenti alla nascita.

Il quadro clinico è molto variabile:

L’esame  emocromocitometrico  è  caratterizzato  da  :

- Anemia di grado Variabile(Hb<10 g/dl)

- MCV normale lievemente ridotto

- MCHC tipicamente aumentato(> a 35µg/dl)

- Aumento dei reticolociti

La diagnosi definitiva di sferocitosi si effettua riscontrando una riduzione di resistenza osmotica

globulare ; a tal fine si esegue il test di Simmel( test di resistenza osmotica),che valuta la resistenza
alla rottura dei globuli rossi immersi in soluzioni saline ipotoniche.

Nella sferocitosi i globuli rossi non presentano la forma di disco biconcavo(tipica dei normali
eritrociti)che da la possibilità al globulo rosso la capacità di resistere all’eventuale  ingresso  di  
liquidi al suo interno se idratato; hanno invece un alterato rapporto tra la membrana e il volume(
c’è  meno  membrana  rispetto  al  v olume).
Questo fa si che lo sferocita, con ridotta resistenza osmotica, esploda in corso di idratazione della
cellula stessa.

Nella talassemia i globuli rossi sono ipocromici: questi ultimi resisteranno maggiormente
all’osmosi,dato  l’eccesso  di  membrana  rispetto  al  volume,  con  c onseguente  aumento  di  resistenza  
osmotica.

Il test della resistenza osmotica globulare è un vecchio test screenig per la talassemia ,utlizzato
prima  degli  anni  70;è    aspecifico  :non  distingue  infatti    tra  α  e  β  talassemia.

La splenectomia è indicata per i bambini con forme severe. È inoltre sottoporre i pazienti alla
profilassi antiinfettiva

Elissocitosi

Anemia emolitica dovuta al difetto del

citoscheletro ,per alterazioni delle proteine di
membrana(spectrina) e deficit di glicoforina.

Il quadro clinico varia da forme totalmente

asintomatiche ad anemie croniche anche severe.

La diagnosi si basa sulla presenza di ellissociti

nello striscio periferico.

βtalassemia (vedi anemie microcitiche)

Anemia falciforme ( depranocitosi,)

Quest’ultima  rappresenta  l’emoglobinopatia  più  diffusa  al  mondo.  In  Italia  si  riscontra  soprattutto  
in Sicilia e Calabria .

Nell’anemia  falciforme  riscontriamo  la  presenza  di un particolare tipo di emoglobina : l’HbS,in cui
in  posizione  6 delle  β -catene una valina sostituisce un acido glutammico determinando una
struttura emoglobinica fortemente modificata. Le molecole di HbS, meno idrosolubili rispetto
all’emoglobina    normale, tendono ad aggregare formando dei polimeri filamentosi,che vanno ad
alterare la forma della cellula che assume una forma a falce.
Questa conformazione ,soprattutto in condizioni di scarsa ossigenazione ,di acidosi e del
rallentamento del circolo,favorisce  l’agglutinazione delle emazie(sickiling) con formazione di trombi
e occlusione dei vasi (infarti). Tenendo conto di questa considerazione,qualora non fosse possibile
riscontrare la presenza di cellule falciformi nello striscio periferico ,ma si sospettasse una
condizione di depranocitosi, bisognerebbe ridurre la PO 2 per incrementare la percentuale dei GR
che si falcizzano.

Nei primi 2-4 mesi il bambino è protetto da fenomeni di sickling dai fisiologici alti livelli percentuali
di  HbF  rispetto  l’HbS. Quindi solo dopo il 3°-4° mese potrebbero verificare crisi emolitiche dovute
alla falcizzazione delle emazie.

L’anemia  falciforme  ha  costituito   una   forma   di   opposizione  alla  diffusione  della  malaria  in  Africa(  
ma anche in alcune zone della Sardegna) : si tratta di una resistenza meccanica,in cui i depranociti
infilzerebbero il plasmodium della malaria ,determinandone la morte.

Dobbiamo fare una distinzione tra la condizione di eterozigosi e quella di omozigosi:

- Nell prima il soggetto è del tutto asintomatico poiché la percentuale di HbS nomeni
di non è sufficiente a produrre fenomeni di sickling(se non in caso di grave ipo-
ossigenazione)

- Nella seconda ,i pazienti mostrano un grado di anemia di grado variabile che si

aggrava durante le crisi emolitiche vaso-occlusive,che iniziano a manifestarsi in
concomitanza  dei  livelli  crescenti  di  HbS  rispetto  a  quelli  dell’HbF.

Possono essere interessati vari distretti:

Ossa necrosi avascolari della testa del femore

Polmone sindrome toracica acuta

Addome quadri di addome acuto e intensi dolori splenici

Il paziente può mostrare un notevole

aumento delle dimensioni della milza.

L’esame   emocromocitometrico   mette in

evidenza la presenza di emazie falciformi.

Per   quanto   riguarda   l’approccio   terapeutico  

si potrebbe pensare di agire trasfondendo le
emazie a scadenza regolare( metodica che
comunque non permette di annullare le crisi
vaso-occlusive); durante le crisi dolorose
occorre idratare il paziente ,somministrare
analgesici e oppioidi se la situazione lo
necessita. Negli ultimi anni sono stati
introdotti farmaci atti a stimolare la sintesi di HbF al fine di ridurre le concentrazioni di HbS
circolanti: il farmaco più  usato  a  tale  scopo  è  l’idrossiurea(  che  presenta  un  rischio  potenzialmente  
leucemogeno ed effetti collaterali soprattutto al livello del sistema emopoietico richiedono
un’attenta   valutazione   clinico-laboratoristica). La sola terapia in grado di guarire la malattia è
rappresentata dal trapianto di midollo osseo allogenico.

Deficit di G6PD
Rappresenta  l’anemia  da  deficit  enzimatico  più  diffusa  al  mondo  oltre  400  milioni  di  persone  
affette. In Italia è diffusa prevalentemente in Sardegna,dove il 14% della popolazione ne è affetta.

Il G6PD è un enzima del ciclo dei pentosi,importante per la di NADPH,indispensabile per ottenere
glutatione  ridotto,che  protegge  dalla  denaturazione  ossidativa  i  gruppi  SH  dell’emoglobina  e  della  
proteine della membrana del GR.

In caso di carenza enzimatica formazione di Hb denaturata corpi di Heinz

alla membrana e al citoscheletro.

Nella maggioranza delle mutazioni la bassa attività enzimatica è dovuta a una diminuita stabilità
dell’enzima    e  all’accorciamento della sua emivita.

Esistono due varianti (tipo B-mediterraneo e tipo A ,con attività enzimatica rispettivamente del 5-
10% e del 10-60%); entrambe le condizioni sono caratterizzate da:

-un’emolisi  neonatale  con  ittero  prolungato,che  compare  i n  2°-3°giornata

-crisi emolitiche dopo ingestione di sostanze ossidanti naturali(fave) e sintetiche(farmaci,come

antimalarici,sulfamidici,chinolonici,analgesici,vitaminak)

Esistono anche forme ad andamento cronico.

Nella  variante  mediterranea  l’emolisi  insorge  circa  2 4-48 h dopo assunzione fave,soprattutto se
fresche;  l’emolisi  è  dovuta  al  rilascio  dell’isouracile,derivato  dalla  vicina(contenuta  nelle  fave).  
Anche infezioni batteriche possono essere causa di crisi emolisi .

La sintomatologia è    quella  tipica  dell’emolisi acuta(intravasale):

-pallore

-tachicardia

-ittero,non immediato

-emoglobinuria.
Durante la crisi emolitica si possono avere:

-febbre

-nausea

-vomito

-dolori addominali

La sintomatologia severa compare nei maschi e nelle-rarissime-femmine omozigoti.

La diagnosi è sospettata in base al quadro clinico e anamnestico; la conferma si ha con il dosaggio

dell’enzima  a  distanza  da  qualche  s ettimana  dalla  crisi  emolitica.

Nella  maggioranza  dei  casi  l’emolisi  è  a utolimitante,con  la  normalizzazione  dei  valori  di  Hb  nel  giro
di 2-6 settimane.

In caso di grave anemizzazioni ,con Hb<7g/dl è indicata la terapia trasfusionale.

Malattia emolitica del neonato

È una forma immune dovuta alla formazione di anticorpi materni specifici verso antigeni
eritrocitari del figlio ,non presenti nella madre.

Nella  malattia  emolitica  del  neonato  da  incompatibilità  Rh  nel  95%  dei  casi  l’immunizzazione  
interessa  l’antigene  D.

Momento principale di immunizzazione della madre Rh negativa è rappresentato dal

parto,soprattutto nella fase di secondamento,quando staccandosi la placenta ,i vasi rimangono
beanti  e  un’aliquota  significativa  del  sangue  fetale  passa  nel  circolo  materno.

La risposta materna è in prima istanza costituita da IgM,che non attraversano la placenta,ragione

per cui la malattia emolitica del neonato non si verifica alla prima gravidanza.

In successiva gravidanza sono sufficienti quantità minori di emazie fetali(0,03 per ml) che passino
nel circolo materno per innescare una risposta immunologica secondaria con produzione di
IgG(già a partire dal 3-5° mese di gravidanza).

È necessario monitorizzare con il test di Coombs,poiché la malattia emolitica potrebbe manifestarsi

già in corso della gravidanza . In casi particolarmente severi può trovare indicazione la trasfusione
di emazie in utero.  Utile  si  è  rivelata  anche  la  somministrazione  di  γ  globuline  a d  alto  dosaggio.

Nella  maggioranza  dei  casi  l’anemia  si  manifesta  c on:

-anemia alla nascita

ittero a bilirubina indiretta,che compare poche ore dopo( i valori della bilirubina possono
raggiungere e superare rapidamente il valore di 20 mg/dl ,soglia limite per la tossicità
neurologica(encefalopatia da bilurubina-ittero neonatale-kernicterus).

Diagnosi è confermata con il test di Coombs diretto sul neonato.

Il  trattamento  mira  a  c orreggere  l’anemia con trasfusioni di emazie,a ridurre il livello di bilirubina
circolante  e  a  ridurre  l’emolisi  da  γ -immunoglobuline a d alto dosaggio.

Da anni si esegue regolarmente la profilassi della malattia emolitica del neonato somministrando
in donne Rh negative entro 72 h dalla nascita di un neonato Rh positivo γ-globuline anti Rh.

Esiste anche una forma di incompatibilità AB0( presente nel 20-25% delle gravidanze),che
rappresenta la forma più frequente di isoimmunizzazione oggi osservata.

In genere si verifica quando la madre è di gruppo 0 e il neonato di gruppo A1 o A2 o B.

Si può osservare anche alla prima gravidanza con produzione di IgG anti A o anti B.

Soltanto  nel  10%  dei  casi  in  cui  si  incompatibilità  si  ha  l’immunizzazione  (seguita  da  emolisi  ),fatto  
dovuto alla bassa antigenicità delle emazie fetali e del neonato ,che non esprimono
completamente gli antigeni del gruppo AB0.

Anemie emolitiche acquisite

Le anemie emolitiche autoimmuni sono forme  rare  con  un’incidenza  di  0,2/100.000/anno  
con prevalenza nei primi 4-5 anni. Sono dovute alla formazione di auto-anticorpi contro antigeni
eritrocitari.

Oltre alle forme idiopatiche,che sono le più frequenti, esistono forme secondarie a :

- a  infezioni  virali(EBV,CMV)  ,fequenti  nell’età  pediatrica.

- infezioni da Mycoplasma Pneumoniae

- processi neoplastici

- immunodeficienze congenite

- malattie autoimmuni, ad esempio il LES

- somministrazione di farmaci:

penicilline inducono  un’anemia  emolitica  Coombs-positiva,attraverso la formazione di

un aptene sulla membrana eritrocitaria
 cefalosporine,

chinidina inducono la formazione di complessi immuni che si attaccano alla

membrana eritrocitaria

metildopa determina  l’alterazione  della  membrana  eritrocitaria,inducendo  la  

formazione di neoantigeni

L’esordio  è  in  genere  acuto  con  quadro  clinico  caratterizzato  da  pallore,spesso  in  fase  i niziale  senza  
ittero,dolore addominale e febbre.

L’esame  emocromocitometrico  evidenzia  un’anemia  c he  può  essere  molto  s evera(4-7

g/dl),numerosi sferociti e una reticolocitosi.

In circa il 70% dei pazienti sono in causa auto-anticorpi caldi (IgG),che fissano il complemento,che
a sua volta amplifica la capacità emolitica degli anticorpi;  in  questo  caso  si  ha  un’emolisi  extra-
vasale. Il quadro clinico è caratterizzato soprattutto da ittero,mentre non si hanno emoglobinemia
ed emoglobinuria.

Le anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi freddi sono  caratterizzate  dall’agglutinazione  e  

dall’emolisi  (questa  volta  intravasale)mediata  da  IgM  ,eventi  c he  si  verificano  quando  la  
temperatura esterna si abbassa. Il quadro clinico è caratterizzato da malessere generale
,febbre,acrocianosi alle estremità .

Il trattamento si basa soprattutto sulla somministrazione di cortisonici(metilprednisolone),a cui

rispondono bene specialmente i pazienti più piccoli. Terapie di seconda scelta
sono:l’immunosoressione,plasma  exchange  e  s plenectomia.

Una seconda forma di malattia emolitica acquisita è causata dal danno anticorpale
esercitato sulla membrana eritrocitaria durante la circolazione.

A questo riguardo possiamo ricordare :

La microangiopatia trombotica ,i GR sono intrappolati da filamenti di fibrina nella

circolazione e sono fisicamente rotti dalla forza di taglio quando passano attraverso questi
filamenti.

Sono responsabili di questa condizione:

- La sindrome emolitico uremica,

- la CID,

- la porpora trombotica trombocitopenica

- la tossiemia
 - l’ipertensione maligna

Danno   meccanico   agli   eritrociti   conseguente   all’esposizione   a   superfici   prive   di   endtelio(  

come nelle valvole cardiache meccaniche)

Anemia   secondaria   all’alterazione   dei   lipidi   plasmatici(come     aumento   dei   livelli   di  

colesterolo)

Anemia secondaria  all’introduzione  in  circolo  di  tossine(come  v eleni  di  s erpente)

Anemia secondaria al deficit di vitamina E.

È osservabile nei neonati pretermine ,che non hanno ricevuto supplementazione di di vit.E

Lo striscio di sangue periferico evidenzia schistociti,microsferociti,eritrociti a lacrima e

policromasia.

APPROCCIO AL BAMBINO ANEMICO

Quando ci troviamo davanti ad un possibile condizione di anemia dobbiamo andare ad indagare

alcune condizioni:

1) storia materna

Eventuali complicanze della gravidanza

Assunzione di farmaci

Ingestione di cibi non alimentari( PICA ),come  ad  esempio  l’ingestione  di  croste  di  muro    
con  l ’intento  di  assumere  ferro,con  conseguente  intossicazione  da  piombo  c ontenuto  
nelle tinture murali ( durante la gravidanza il feto mette in atto un meccanismo di
assorbimento di ferro dalla madre.

2)storia familiare indaghiamo circa :

l’etnia:se  si  tratta  di  una  persona  di  origini  sarde  saremmo  portati  a  pensare  che  
probabilmente sia affetta da talassemia

presenza di anemia nei familiari:penseremo ad una condizione ereditaria

riscontro di ittero: condizione spesso associata ad anemia emolitica , per cui potremo
pensare a condizioni di :

difetti membrana:sferocitosi e ellissocitosi

 difetti enzimatici :

deficit di G6PD emolisi acuta -->ittero,pallore emoglobinuria

deficit di piruvato chinasi emolisi cronica anemia normocromica non

sferocitica e ittero neonatale accentuato

splenomegalia:pensiamo ad una condizione di emolisi cronica

colelitiadeficit di Vit.E

familiari affetti da neoplasie

ricorso a trasfusioni di sangue per condizioni anemiche

3)storia del paziente:

Iperbiluribinemia: ipotizziamo una condizione di anemia emolitica

Prematurità

4)storia dietetica:

Tipo e quantità di latte. Nel caso in cui il neonato sia stato alimentato con il latte
vaccino ,dovremmo pensare che possa presentare una carenza marziale,poiché si tretta
di un alimento con poco ferro. Per questo motivo questo tipo di latte viene
sconsigliato. Al suo posto possono essere consigliati latti sostitutivi di proseguimento ;
è  possibile  assumere    latte  vaccini  c on  l’aggiunta  di  ferro,per  evitare  l’inorgenza  della  
carenza marziale.

Questa condizione dovrebbe essere sospetta anche nel caso in cui il neonato venisse
allattato oltre i 6 mesi, evenienza questa presente in circa 24-25% dei neonati svezzati
oltre il sesto mese ,contro il 3-4% dei neonati svezzati al sesto mese.

Possiamo trovare una spiegazione a questo fenomeno nel fatto che il latte materno
contiene una quantità di ferro sufficiente ad un corretto sviluppo fino ai sei mesi dalla
nascita; a 5-6 mesi è necessario svezzare il bambino  con      l ’introduzione  nella  sua  dieta  
di omogeneizzati di carne ,in modo tale da apportare quantità adeguate di ferro
facilmente assorbibile.

Le proteine del latte potrebbero indurre meccanismi di lisi della mucosa intestinale,con
possibile sanguinamento occulto e insorgenza di importante carenza di ferro. Per
evitare questa possibilità, in caso di intolleranza ,il latte vaccino viene trattato o fatto
bollire ,in modo tale da distruggere la proteina lesiva alla proteina del latte.

Nel caso in cui il bambino dovesse essere alimentato con latte capra ,dobbiamo
ricordarci che questo è povero di acido folico;risulta necessario implementare il latte
 capra(simile al latte materno), per cui se si consuma latte di capra ,a questo deve
essere aggiunto acido folico .

ingestione di cibi non alimentari (PICA)

ingestione di alimenti contenenti sostanze ossidanti come isouramile ,derivato dalla

vicina  contenuta  nelle  fave,che  potrebbe  determinare  l’emolisi  delle  emazie  qualora  il  
paziente fosse affetto da deficit di G6PD

5) medicazioni

6) Attività epatica
essere un difetto a carico dei fattori della coagulazione prodotti a livello epatico

7) Infezione o infiammazioni: in corso di infezioni o infiammazioni esiste un alterato

metabolismo del ferro ,malgrado le sue concentrazioni siano normali.

8) Evidenza di endocrinopatia: ipocorticosurrenalismo (come in corso

poliendocrinopatia autoimmun,caratterizzata da candidosi mucocutanea e dalla
presenza di anticorpi contro il FI(bisogna ipotizzare la presenza di anemia
megaloblastica).

9) Difetti di assorbimento
megaloblastica

10) Età del paziente.

Bisogna  tener  conto  della  frequenza  d’anemia  per  l’età    ad  esempio:

una  carenza  di  ferro  è  la  causa  più  frequente  di  anemia  nell’infanzia,ma  è  
eccezionale prima dei 6 mesi. Gli ultimi due mesi di gravidanza sono decisivi per un
corretto assorbimento del ferro: in questo arco di tempo viene assorbito una
quantità di ferro che è sufficiente a far raddoppiare il peso 2 volte e mezzo. Una
volta esaurite i depositi di ferro(sufficienti per 6 mesi),il neonato deve ingerirlo
attraverso una dieta adeguata .

I neonati prematuri e /o con basso hanno livelli di Hb significativamente inferiori

rispetto a quelli nati a temine e normo peso.

Poche ore dopo la nascita inizia un importante emolisi, principale causa di ittero
fisiologico

I  neonati  a  termine  e  i  prematuri    possono  manifestare  un’anemia  fisiologica  del  

lattante e del prematuro ,rispettivamente.

Sempre nel neonato si potrebbe identificare una condizione anemizzante che fa

seguito  a d  un’alloimmunizzazione  ,infezioni  avvenute  nel  corso  della  gravidanza  :  
 CMV,Rosolia e Toxoplasmosi sono tutte situazioni che ,se avvenute nel corso della
gestazione ,si rendono responsabili di piastrinopenia ed anemie.

L’anemia  a  c ellule  falciformie  la  βtalassemia  si  manifestano  quando  l’HbF  

scompare(4-8 mesi di vita)

Fino ai 12-18 mesi : microcitosi fisiologica.

11) Considerare se il paziente abbia un gemello monozigote: questa condizione può

correlarsi con un anemia nel neonato qualora si sia instaurata una trasfusione
sanguigna gemello-gemello(conseguente alla comunicazione dei vasi sanguigni tra i
due  gemelli),in  c ui  uno  si  accresce  a  discapito  dell’altro,che  può  essere  s oggetto,ad  
esempio,a carenza marziale.

Una situazione simile si può verificare qualora sussistesse una trasfusione feto-materna
alterata.

Una carenza di ferro nei primi mesi di vita potrebbe determinare anche gravi conseguenze

All’esame  fisico possiamo riscontrare la presenza di :

levano in corso di processo anemizzante acuto
(come in caso di emorragia),che non è stato ancora compensato

Scarsa  tolleranza  all’esercizio  fisico

Affaticamento

Irritabilità

Pallore sono da controllare labbra,mucosa orale,letto ungueale e congiuntiva

palpebrale

Ittero dobbiamo pensare ad un processo di emolisi avvenuto in sede intravascolare o

extravascolare

Splenomegalia ci deve far pensare a fenomeni di anemia emolitica ,patologie

ematologiche,talassemie o infezioni

Petecchie possibile presenza di sepsi neonatale,con coinvolgimento delle altre linee.

Altro  esame  molto  i mportante  da  eseguire  è  l’elettroforesi  per  diagnosi  delle  forme  di  talassemia,  
anemia falciforme,presenza di HbC ed HbS.
 MATERIA: Pediatria
AUTORE: Antonella P.
Pediatria. DATA: 25/10/2013
PROF: Moi

La febbre nel paziente pediatrico.

• 1/3 delle visite pediatriche;

• spesso trattamento inappropriato;
• il mantenimento durante l'evoluzione depone per un ruolo protettivo importante.

La febbre è un sintomo per il quale si fanno circa 1/3 delle visite pediatriche e che spesso
viene trattato in maniera inadeguata, non solo nelle famiglie ma anche negli ospedali in
quanto non sempre nè i medici nè gli infermieri hanno un approccio corretto.
La febbre viene mantenuta durante tutta l'evoluzione.
Ogni grado di febbre comporta un dispendio energetico dell'8% in più per ogni grado di
temperatura1; per ogni grado non solo aumenta il dispendio calorico ma avremo anche
una maggiore perdita di liquidi: importante quindi ricostituire i liquidi corporei nelle terapie
parenterali.

Luoghi comuni:
• la febbre è alta anche se è inferiore ai 39°C;
• 16% pensano che, se non trattata, possa raggiungere anche i 43,3°C;
• la maggior parte ritiene che sia molto dannosa e il 50% che possa creare problemi
cerebrali permanenti (se fosse vero dovremmo avere tutti un ritardo mentale);
• 2/3 sono molto preoccupati da ogni tipo di febbre;
• fino al 50% dei soggetti trattano con antipiretici anche temperature normali;
• no differenze in base alla classe sociale.

Questi dati sono emersi da una statistica americana.

La febbre non può raggiungere valori di 43,3° in quanto interviene un meccanismo

omeostatico di criogeni endogeni che provvedono all'abbassamento della TC 2 e fanno in
modo che questa non possa mai raggiungere dei valori troppo elevati. Questo però non è
valido per quanto riguarda l'ipertermia: in qualsiasi tipo di ipertermia (maligna, da
intossicazioni ecc...) in cui c'è un eccesso di produzione di calore non provocato nè da
tossine nè da pirogeni endogeni ma provocato per esempio da salicilati, crisi di
ipertiroidismo, impossibilità a disperdere il calore, contrazioni muscolari dell'ipertermia
maligna..., in quel caso la temperatura corporea può salire oltre questi valori e in quel caso
è molto più pericoloso.
I genitori dei bambini tendono ad allarmarsi anche quando la febbre non è particolarmente
alta e in generale le persone non riconoscono il suo ruolo positivo. La febbre è un nostro
alleato, così come lo sono anche il vomito, la diarrea e la tosse: la maggior parte dei
sintomi che noi abbiamo hanno una loro ragion d'essere e non devono essere combattuti
ma devono essere interpretati come un segno che deve indurre a capire e cercare la
1 quindi se noi abbiamo un metabolismo basale di 2000Kcal a 37°C, a 37,2°C avremo necessità di circa un
10% in più, intorno alle 2170 Kcal.
2non si sa bene quali siano questi criogeni; secondo alcuni autori uno potrebbe essere l'MSH
causa!
Quelli citati sono tutti dei modi con cui il nostro organismo erca di eliminare all'esterno
tossine, sostanze tossiche, microrganismi; se li blocchiamo in realtà rischiamo di
peggiorare la situazione in quanto l'agente infettivo rimane comunque confinato all'interno
del nostro corpo e viene messo nella condizione di fare ancora più danni.
Una febbre di 38-39°C in un bambino che non è sofferente e che per il resto sta bene non
va trattata, non c'è beneficio nel curarla. Quindi anche la terapia deve tener conto
dell'aspetto e delle condizioni generali del bambino, non c'è nessun vantaggio in termini di
riduzione della durata della malattia ma c'è solo il tentativo sintomatico di migliorare il
benessere dell'individuo.

C'è la tendenza, SBAGLIATA, a curare anche delle temperature che in realtà sono
normali: bisogna ricordare che nel bambino i valori della temperatura corporea sono più
alti di circa 0,5°C in quanto anche il metabolismo è più elevato: quindi una temperatura di
37,5°C deve essere considerata normale in un bambino che fa un pò di attività.
Anche nelle adolescenti la temperatura tende ad essere più elevata (37,5°C) nella
seconda parte del ciclo mestruale (fase progestinica).

• la febbre aiuta a difenderci dalle infezioni;

• con l'aumento della temperatura migliora la fagocitosi e l'immunità;
• la febbre deve essere vista come un alleato contro i germi.

Dobbiamo chiederci:
• cosa l'ha provocata?
• È infettiva?
• È virale o batterica?
• REGOLA D'ORO: NUMERO DELLE MUCOSE INTERESSATE.

Questa regola è importantissima in tutta la pratica clinica.

Esiste una relazione tra il numero di mucose coinvolte e l'agente eziologico che causa
l'infezione: tanto più è alto il numero di mucose interessate e tanto più è probabile che si
tratti di un virus; viceversa quando la mucosa colpita è solo una o comunque un minor
numero aumenta la probabilità che si tratti di un batterio.

Quali sono le mucose che vanno controllate? Mucose del cavo orale, nasali, congiuntiva...
ovviamente ci aiuta anche la clinica a seconda che il bambino presenti, per esempio,
starnuti, secrezioni, muco, abbia la gola arrossata ecc... se ha tosse valutare sempre la
laringe e la trachea.3 La laringite si riconosce perchè la tosse è particolare, ha un timbro
metallico, è una laringite ipoglottica. Quando sentite una tosse di questo tipo fate subito la
diagnosi! È pericolosa in quanto può anche dare soffocamento quindi bisogna sempre
accertarsi che il bambino respiri bene! In questo caso la terapia può essere fatta
tranquillamente a casa e consiste nell'umidificare bene l'ambiente; può essere utile, per
esempio, fargli fare delle doccie o dei bagni con acqua molto calda in modo tale che respiri
il vapore: questi sono dei metodi per ridurre la secchezza della mucosa laringea. In genere
si cura anche col cortisone topico a dosi un pò più alte rispetto a quelle che si usano per
l'asma.

Qualora si dovesse trattere di un virus quasi mai si riesce a fare la diagnosi eziologica
quindi non sapete se si tratta di un virus influenzale, adenovirus, paramixovirus, morbillo o
altri... (nel caso del morbillo però quello che ci aiuta è la presenza di esantema). In questi
3 A questo proposito ricordate che la laringite è sempre VIRALE! Non esiste più la laringite batterica, in quanto la sua
principale causa era rappresentata dalla difterite.
casi fate diagnosi di "Sindrome alta respiratoria indifferenziata".
Ovviamente in questi casi non vi è la necessità di dare l'antobiotico.

Se invece il bambino ha solo faringite (senza tosse, senza raffreddore, senza altri segni e
sintomi particolari) è molto più probabile che si tratti di un batterio: quello che si riscontra
più frequentemente è lo Streptococcus Pyogenes!
In questi casi la diagnosi eziologica è possibile mediante l'esecuzione di un tampone
faringeo. Se non avete la possibilità di farlo è comunque giustificato dare l'antibiotico.

Quindi, paradossalmente, abbiamo visto che meno sintomi ha il bambino e più c'è la
necessità di dare l'antobiotico!

Esistono anche degli "score" che sono stati messi a punto dagli americani per valutare, in
caso di faringite, la probabilità che sia di origine virale o batterica. Tra quelle ad eziologia
batterica l'unica che siamo in grado di curare è l'infezione da Streptococco B emolitico di
gruppo A!
Il trattamento è importante sopratutto al fine della prevenzione delle complicanze come
quelle cardiache (malattia reumatica) e la Glomerulo Nefrite Post Streptococcica (GNPS)
Tutte le altre non si possono curare.

La maggior parte delle infezioni sono benigne

Eccezioni:
Febbre < 2 mesi
• Polmonite
• Febbre continuo-remittente, tosse, respiro corto, polipnea
• Meningite/Sepsi
• Attenzione al quadro d’insieme
• Stabilisce contatto oculare?
• Muove il capo lateralmente o evita di farlo per antalgia
• E’ attento e vigile
• Quando la febbre cala, gioca e sorride o appare addiritura peggiorato?

Nel lattante che ha meno di due mesi di vita la febbre non si verifica quasi mai, per cui,
quando è presente una febbre anche banale, questo costituisce un motivo d'allarme in
quanto può nascondere un'infezione anche grave!
In questa fascia d'età circa il 12% dele febbre sottende delle infezioni gravi come
polminite, meningite, sepsi, osteomielite..
il bambino non ha sintomi ecclatanti: può avere anche solo un pò di febbricola, magari un
pò di ittero, inappetenza..

Non solo il bambino è molto diverso dall'uomo ma ci sono delle differenze anche nelle diverse
fasi della vita. Per esempio i farmaci non sono sempre teratogeni allo stesso modo: se date un
farmaco nei primi tre mesi ci possono essere dei danni che non si verificano più in nessuna
altra fase della vita. Se invece si verifica un danno nei primi 14 giorni questo può determinare
o niente o la morte dell'embrione. È un effetto "tutto o nulla". Poi magari lo stesso farmaco
dato in una fase successiva non da nessun effetto di questo tipo.

Quindi la febbre in un neonato di due mesi è un segno d'allarme che implica il ricovero
ospedaliero e la necessità di una visita accurata. A questo proposito non è sufficiente un
esame obiettivo per escludere una patologia grave ma si dovranno effettuare delle
procedure diagnostiche più approfondite, esami colturali ecc...
In questa fascia d'età di quali patologie si può trattare?

POLMONITE: febbre che non scende in nessun momento della giornata, tosse, respiro
corto, polipnea. Quest'ultimo è un segno molto importante che il medico non deve mai
tralasciare quindi è sempre necessario soffermarsi a contare il numero degli atti respiratori
al minuto: è un segno importante quando la frequenza è >50/min nei bambini > di un anno
e >60/min in quelli più piccoli!
Questo dato deve poi essere associato ad indagini di laboratorio e strumentali come esami
ematochimici, indici di flogosi, rx ecc...

Nei Paese in via di sviluppo il bambino con polipnea ha quasi sempre una sepsi!
In caso di MENINGITE/SEPSI: conta molto l'aspetto del bambino. Dobbiamo chiederci se,
in base all'aspetto, sembra un bambino molto malato, defedato, o sano! La febbre anche
normalmente dà un pò di abbattimento (nel senso che il bambino magari non sarà
energico come al solito) però in questo caso è evidente e chiaramente riconoscibile.
Per riconoscere situazioni di questo tipo ci vuole esperienza e sta diventanto sempre più
difficile in quanto ormai le sepsi non si vedono più molto frequentemente per cui si è perso
lo stato d'allerta che c'era prima nei confronti di questi quadri.

Ricordate che, prima ancora di visitare il bambino, è molto utile soffermarsi un pochino ad
osservarne l'aspetto in quanto possiamo già ricavare delle informazioni che possono
essere utile per indirizzare il nostro sospetto diagnostico.

➢ Il bambino vi guarda? Buon segno! Valutare se il bambino stabilisce un contatto non

solo con noi, ma anche on la madre per sempio o se è attento all'ambiente che lo
circonda: è sicuramente un aspetto positivo rispetto ad un bambino che appare
assente o completamente disinteressato.
➢ Muove il capo? Valutare se muove senza problemi la testa o se, per esempio, ha
difficoltà a muovere il collo. Se prova dolore nell'esecuzione di questi movimenti il
bambino tenderà ad assumere una posizione antalgica. Se rigido potremmo
sospettare una meningite.
➢ È attento e vigile?
➢ Sorride? Il sorriso è correlato praticamente nel 100% dei casi ad uno stato di
malattia BENIGNA! Questo fatto è stato anche confermato da varie indagini che
hanno dimostrato che nel bambino allegro, che sorride, le varie indagini come rx
torace, esami colturali, infezioni urinarie e altri davano tutti un esito negativo.
➢ Il bambino rimane comunque poco attivo nonostante la TC sia calata?

In qualsiasi bambino è sempre fondamentale cogliere tutti i segni e valutare tutti i

parametri vitali, che DEVONO SEMPRE ESSERE DOCUMENTATI (anche per tutelarvi da
un punto di vista medico-legale).

In ogni età:
Segni vitali:
T° (>40° > batteriemia)
frequenza respiro/febbre
freq. cardiaca/febbre
stato idratazione
perfusione tessutale

Non trascurate mai lo stato d'idratazione e la perfusione tissutale: quest'ultima la valutate

molto facilmente andando a verificare il tempo di riempimento capillare. Anche l'aspetto
della cute da delle informazioni sullo stato di perfusione:
 se marezzata: indice di alterazione del circolo periferico per cui è probabile che ci
siano alcuni vasi chiusi (si riferisce alla vasocostrizione) in modo tale che il circolo
possa essere deviato verso cervello, cuore e muscoli e non sulla cute.
 Se cianotica
 se terrea: quando molto pallido.

Ricerca focus:
• otite
• sinusite,
• polmone,
• articolazioni
• Stato mentale
• Giordano

Prima non si aveva a disposizione l'otoscopio; ci si limitava a premere un pò sul trago e

chiedere al bambino se aveva dolore. È sempre molto importante durante la visita
controllare anche le orecchie in quanto nel bambino le otiti sono una causa molto
frequente di aumento della temperatura.
In caso di sinusite controllare sempre la mucosa nasale col rinoscopio. In genere è
presente anche tosse, sopratutto al mattino,dovuto allo scolo dal setto nsale che avviene
durante la notte, ci può essere dolore se esercitiamo pressione sul mascellare, il segno
della mancata transilluminazione e, col rinoscopio, potete osservare la fuoriuscita di pus
dal meato.
Ci può essere coinvolgimento infettivo di articolazioni e ossa: è importante valutare tutta
la motilità del bambino, eseguire la palpazione dei vari distretti, valutare i movimenti attivi e
passivi di tutti i segmenti scheletrici, effettuare l'abduzione delle anche e valutare eventuali
differenze tra un arto e l'altro. Questa è la valutazione più importante: per esempio un'anca
riuscite ad abdurla completamente e l'altra no, oppure il bambino sente dolore solo da un
lato e questi sono segni che ci dicono che può essere un'infezione articolare asimmetrica.
Manovra di Giordano: date un colpetto sotto le coste a destra e sinistra: se il bambino ha
dolore o fa uno scatto il segno è positivo e può essere indice della presenza di
un'infezione urinaria alta.

LABORATORIO:
• GB>15000 (Neutrof>10000)
• Procalcitonina
• VES, PCR
• Leucociti urine
• Leucociti fecali
• Colture sangue, urine, feci
• Liquor (<12 mesi o sospetto di interessamento neurologico)
• Rx torace

L'aumento dei globuli bianchi è indice di infezione batterica; eccezionalmente può essere
indotto anche da virus come l'EBV della mononucleosi infettiva e il CMV.
Non è importante solo l'aumento dei GB ma nello specifico l'aumento dei neutrofili: una
neutrofilia isolata talvolta può essere causata anche da virus come l'adenovirus ma di
solito ha un'origine batterica. Pertanto, quando la conta dei GB è >15000 con neutrofili >
10000 l'uso dell'antibiotico è giustificato.
Anche l'aumento della procalcitonina correla con un'infezione batterica ma, ovviamente,
non è specifico.
Si valutano sempre anche gli indici di flogosi, l'eventuale PIURIA e l'eventuale presenza di
leucociti nelle feci: anche questo è indice di un'infezione batterica; esistono dei test
appositi per fare questo tipo di valutazione ma il risultato ovviamente non è immediato; per
cui risulta più facile e di più rapido riscontro la valutazione al microscopio.
Vengono poi eseguite anche le colture di tutto ciò che è coltivabile: a partire dal tampone
faringeo, emocultura, urinocultura, coprocultura e, talvolta, anche la liquorcultura 4.
Rx: non sempre, si esegue sopratutto in caso di polmoniti atipiche (da micoplasma,
virus...) ovviamente è fondamentale in questo caso l'esame obiettivo: i reperti auscultatori
rilevati col fonendoscopio ci indirizzaranno verso il sospetto di infezione polmonare.

• Mai sottovalutare Alta frequenza di malattie severe

• Febbre >38.2° circa 10-15% infezioni severe
• Obbiettività clinica spesso negativa (>60%)
• Valutazione ospedaliera/ criteri gravità
• Aspetto tossico?
• GB>15000
• BNR>0.2
• >10 leucociti/HPF urine centrifugate
• >8 cellule/mm3 su liquor non ematico o Gram pos.
• Rx torace positiva
• Colture batteriche

Questi criteri elevata sensibilità

Ricapitolando: nel lattante con meno di due mesi la febbre non è frequente! Quando
presente può sottendere un'infezione grave.
Il bambino può avere quello che viene definito un "aspetto tossico" con cute cianotica,
terrea o marezzata, pallore estremo, occhi infossati (reperto associato ad uno stato di
importante disidratazione); ci sarà un aumento della frequenza respiratoria e della
frequenza cardiaca.
Lo stato tossico viene meglio definito come "Sindrome della Risposta Sistemica"; ora si
sta cercando di codificarla un pochino meglio.
BNR: è il rapporto tra neutrofili a banda/neutrofili plurisegmentati: i neutrofili a banda non
hanno segmentazioni ma più che altro una sorta di semiluna; sono giovani, si trovano nello
stadio immediatamente successivo a quello del metamielocita che trovate nel midollo.
Il numero delle segmentazioni nucleari correla con l'età del neutrofili: quindi quando al
microscopio riscontrate neutrofili con 6-7 segmentazioni nucleari significa che sono già
senescenti. Il riscontro anche solo di un neutrofilo di questo tipo vi dice che c'è una
carenza di acido folico!
Un BNR = 0,2 significa che c'è un 20% di neutrofili a banda, giovani e ancora immaturi,
immessi in circolo per compensare il consumo degli altri: anche questo è un indice di
infezione batterica!
Il riscontro di un numero di leucociti >10 con un ingrandimento 40X (campo microscopico
ingrandito di 40 volte).
Le valutazioni microscopiche sul liquor ora vengono delegate al microbiologo; prima si
eseguiva la colorazione di Gram anche sul liquor.

Tutti quelli elencati sono criteri sensibili che quando positivi sono indicativi della necessità

4 A questo proposito, ricordate che i lattantini non hanno segni meningei!

di ricovero ospedaliero!

FEBBRE 3-36 MESI

Batteriemia occulta? (3-5%)
Può evolvere in sepsi, meningite, polmonite, artrite

In questa fascia d'età il bambino può essere in uno stato di apparente benessere ma,
nonostante questo, può avere dei batteri in circolo batteri. Questa è una cosa che succede
solo in questa età: infatti già dai 36 mesi in su il fatto che ci siano dei batteri circolanti fa si
che non si stia bene, non è più compatibile con una condizione di benessere. Quando ci
sono batteri in circolo si può avere una possiile evoluzione verso una delle patologie su
indicate.
Quelli di seguito sono i criteri che possono segnalarci uno stato di questo tipo (che, se
identificato, ci permette di prevenire quelle possibili complicanze)

Elementi a favore:
• altezza e durata della febbre
• associata a vomito e diarrea
• sintomi respiratori
• storia di rush (spt petecchie)
• Modesti sintomi neurologici
• irritabilità-letargia
Stima parentale della gravità malattia e del livello di interattività

Valutare per prima cosa se la febbre è molto elevata e la durata: è diverso infatti avere a
che fare con una febbre che si è già mantenuta alta da diversi giorni rispetto ad una febbre
che è così alta solo da 24 ore. Perchè è importante? Perchè l'evoluzione verso uno stato
settico in genere si verifica entro le prime 24 ore: pertanto, se i genitori ci riferiscono che il
bambino è in questo stato da più di un giorno possiamo escludere che sia a rischio di
sepsi.
Valutare eventuali sintomi associati (nausea, vomito, sintomi respiratori)
Se ha petecchie possiamo pensare alla Sindrome di Waterhouse-Friderichsen:
evoluzione verso lo shock conseguente ad emorragie surrenali indotte a loro volta da
coagulopatia; sono dei soggetti che possono andare incontro anche a CID. Quindi in
presenza di petecchie in un bambino con febbre: ATTENZIONE, sopratutto seil bambino si
presenta con uno stato generale compromesso!
I sintomi neurologici possono essere modesti e quindi a maggior ragione difficili da
apprezzare in chi non ha esperienza: il bambino può avere obnubilamento del sensorio. In
generale può essere poco attivo...
irritabilità e letargia: bisogna dare molta importanza a quanto riferito dai genitori. In questo
caso ci diranno che il bambino è diverso dal solito, che non è il bambino di sempre e noi
dobbiamo credergli in quanto sono loro che lo vedono tutti i giorni e sono in grado di
percepire ogni minimo cambiamneto del bambino!

Cosa valuriamo per stabilire se siamo di fronte ad una Batteriemia occulta?

• Precedente esposizione
• Precedenti infezioni gravi
• Vaccinazioni
• Stato immune (ipoGg, asplenia)
• Preced. uso antibiotici (colture negative?) e/o antipiretici (meno diagnosi in
defervescenza)
*Innanzitutto chiediamo se è già capitato prima: le infezioni maggiormente ricorrenti sono
quelle da Haemophilus Influenzae e Streptococcus Pneumoniae.
per i primi due sono ormai previsti i vaccini obbligatori. Sono dei batteri capsulati.
*Stabilire lo stato vaccinale del bambino.
*Possono esserci dei difetti immunitari: per esempio anemia falciforme o talassemia. Nel
caso dell'anemia falciforme il bambino avrà degli infarti splenici ripetuti che
determineranno la comparsa di zone di atrofia: sono soggetti che hanno la milza ma
questa non è più funzionale a causa dei danni che subisce. Oppure ci sono soggetti che
non hanno più l'organo, splenectomizzati, di solito dopo un evento traumatico come un
incidente.
L'asplenia può essere quindi:
– vera ;
– funzionale.
Nei primi (coloro che sono splenectomizzati per altri motivi) il rischio è minore rispetto ai
secondi.
*Se si è già fatto uso di antibiotici possiamo essere di fronte alla cosidetta "Infezione
decapitata" ossia un'infezione che non si è espressa completamente dal punto di vista
clinico per cui il bambino avrà pochi sintomi ma ci saranno comunque i batteri in circolo.
Lo stesso discorso vale se si è fatto uso di antipiretici. In entrambi i casi il bambino si
troverà, di conseguenza, in uno stato di apparente benessere che può essere fuorviante
per il medico il quale quindi può sottovalutare la gravità della malattia.

Trattare febbre se

• Molta alta
• Bimbo appare sofferente (stressato)
• Ansia genitori elevata
• Convulsioni febbrili

Talvolta il bambino viene curato per cercare di placare la preoccupazione dei genitori; è
sempre comunque opportuno soffermarsi un pò di tempo a parlare con i genitori per
spiegare loro che la febbre non è negativa, non è di per sè un preoccupante ma è un
alleato!
In caso di convulsioni bisogna prestare una maggiore attenzione: in questo caso può
essere necessario trattare la febbre anche quando presenta dei valori più bassi!
La convulsione preannuncia la febbre. Molto spesso i genitori si rendono conto che il
bambino ha la febbre proprio per questo motivo, perchè magari ha convulsivato poco
tempo prima. La presenza della convulsione non dipende dall'entità della febbre in sè ma
dalla rapidità con cui è salita la temperatura: se il cambiamento è stato anche solo di 1°C
ma è avvenuto in maniera rapida è possibile che si scateni la convulsione in quanto la
rapidità dell'evento non permette all'organismo di adattarsi e non possono avvenire gli
scambi ionici tra le cellule. Con lo stesso meccanismo la convulsione si può avere anche
negli adulti: la differenza è data dal fatto che nel bambino la soglia è più bassa e per
questo motivo le convulsioni febbrili sono più frequenti in età pediatrica.

Utilizzare mezzi fisici o antipiretici in modo appropriato.

Abbiamo due armi a nostra disposizione: mezzi fisici o farmaci. Dobbiamo capire quando è
più opportuno usare gli uni o gli altri.

Considerate evidenze di effetto benefico

Non trattare se
• <38.5°
• bimbo allegro
• possibile danno (allergie, S. Reye)
• interferenza con diagnosi

Ai fini della valutazione della necessità di un intervento terapeutico o meno è sbagliato

basarsi solo sulla febbre, quello che conta di più è lo stato di benessere/malessere del
bambino. Pertanto se il bambino ha febbre fino a 38°C per esempio, ma è tranquillo, gioca
e sta bene si può non trattarla; viceversa se il bambino verte in un evidente stato di
malessere generale è necessario curarla, anche quando è a 37°C.
L'analgesico di solito si da comunque in quanto il bambino può avere molto probabilmente
dolore, cefalea... gli antipiretici hanno anche un effetto analgesico.
È importante trattare il bambino solo quando è realmente necessario poichè anche i
farmaci possono avere degli effetti dannosi. Un esempio è rappresentato dalla Sindrome
di Reye: encefalopatia grassa e steatosi epatica associata alla somministrazione di
aspirina. Si verifica sopratutto in chi ha un'influenza di tipo B; dal momento che quasi mai
siamo in grado di riconoscere se è un'influenza di tipo A o B direttamente è preferibile non
somministrarla mai in caso di influenza! Può capitare anche in corso di varicella.
Probabilmente questo stesso effetto può essere indotto sul bamnino anche dall'uso di altri
antiinfiammatori, ad eccezione della tachipirina, la quale non ha un effetto anti
infiammatorio alle dosi usuali. La tachipirina infatti ha solo un effetto analgesico: se si
vuole ottenere un effetto anti infiammatorio dobbiamo o cambiare farmaco oppure
somministrarla a dosi molto più elevate, il che non è consigliabile in quanto il paracetamolo
a dosi elevate è epatotossico!
Fate attenzione quindi a non trattare la febbre se non necessario poichè, se la togliete, vi
precludete la possibilità di vedere un tracciato termico che vi può essere utile per la
diagnosi!5

FEBBRE
Definizione:
Incremento di T° oltre i valori normali indotto da pirogeni (questa è la principale
differenza con l'ipertermia, in cui non vi è alcune produzione di pirogeni)

Fisiopatogenesi
 Da innalzamento setpoint ipotalamico (infezioni, connettiviti, tumori)
 Con normale setpoint
a) Da eccesso termogenesi (tireotossicosi, intos. da salicilati, eccesso T° ambientale,
ipertermia maligna)
b) Da difetto termolisi (colpo di calore, intos. anticolinergici, displasia ectodermica)

NB. Diversi meccanismi possono susseguirsi nel corso di uno stesso processo febbrile

Febbre = risposta ad una infiammazione

• Pirogeni esogeni: virus, batteri, funghi,endotossine, immunocomplessi, farmaci

• Macrofagi, neutrof, monociti liberano citochine, IL-1, IL-6, TNF che fungono da
pirogeni endogeni
5 Per esempio in caso di malaria la diagnosi può essere fatta anche solo in base all'osservazione del peculiare
andamento della febbre, terzana, quartana e così via.. Anche nell'AR giovanile ha un andamento caratteristico, con
due picchi febbrili giornalieri, che sono visibili solo se il bambino viene lasciato senza antipiretici.
 • Penetrano nell’ipotalamo anteriore
• Provocano aumento PGE2 > set alto del termostato rispetto alla T° centrale >
senso di freddo > meccanismi di produzione calore:brividi e metabolismo e
conservazione calore, vasocostrizione cutanea e assenza sudore (accendi la
caldaia e chiudi le finestre)

Si verifica quindi un evento scatenante (non solo infezioni ma anche neoplasie per
esempio) che inducono la produzione di pirogeni, definiti endogeni per poterli distinguere
da quelli esogeni sopra elencati, che non sono altro che citochine, tra le quali la più
importante è l'IL-1, che agiscono a livello ipotalamico determinando un aumento del set
point. Il centro della termoregolazione viene tarato ad un livello superiore!

Quando invece c'è un aumento della TC e il set point ipotalamico è normale si tratta di
ipertermia.
Come facciamo a misurare il set point? Come possiamo fare per sapere quale valore
indica? C'è un metodo indiretto per ottenere quest'informazione e si basa sempre sulla
osservazione dell'aspetto del bambino.

La febbre è una risposta ad una infiammazione. Tra i vari effetti i pirogeni inducono anche
la formazione di immunocomplessi (IC) che legano il complemento (i frammenti del
complemento sono a loro volta in grado di determinareun aumento della temperatura).
I pirogeni vengono prodotti da diversi tipi cellulari: essi poi riescono e regolare il set point
mediante un incremento della produzione di PGE2. Molti antipiretici, infatti, agiscono
interferendo con la produzione di questa prostaglandina e in questo modo impediscono
che si verifichi un innalzamento della temperatura o, se questo è già presente, fanno si
che venga ripristinata una TC normale riportando il set point ipotalamico ad un livello più
basso.

Quando il set point è alterato, nell'organismo si attivano delle risposte. Se per esempio
viene tarato a 40°C il corpo reagisce mettendo in atto dei meccanismi che hanno lo scopo
di determinare un incremento della temperatura fino al raggiungimento di quel valore.
Di conseguenza il bambino avrà brividi (in quanto la contrazione muscolare è uno dei
migliori meccanismi per innalzare la temperatura in maniera rapida), vasocostrizione
cutanea, inibizione della sudorazione in modo tale da ridurre al minimo la dispersione di
calore.
Matafora della stanza col riscaldamento acceso e finestra chiusa: nel nostro organismo,
allo stesso modo, si ha una vasocostrizione periferica, il sangue non circola e in questo
modo vengono ridotti gli scambi.
Quando vediamo un bambino con la cute pallida e le estremità fredde significa che in quel
momento sta salendo la febbre e che il suo organismo sta cercando di aumentare la TC.

IPERTERMIA

Ipertermia è invece uno sregolato innalzamento della T° centrale al di sopra del set-
point ipotalamico
Es. sovraproduzione (tempesta tiroidea), ridotta termodispersione (bimbo sovracoperto)
Colpo di calore da eccesso esercizio in giorno caldo- umido.

Ci sono due possibilità:

✔ eccessiva produzione di calore NON indotta da pirogeni (può dipendere da un
eccesso di ormini tiroidei, eccessiva temparatura ambientale, ipertermia maligna);
✔ difettosa dispersione di calore. Quando per esempio ci troviamo in un ambiente con
 una temperatura molto superiore rispetto alla nostra TC o con un tasso di umidità
elevato tale da non consentire la sudorazione e lo scambio termico.

Un'altra possibilità è rappresentata dalla "intossicazione da anticolinergici", quindi

un'intossicazione di tipo atropinico. 6

In questo caso non c'è alcuna alterazione a livello ipotalamico.

Durante lo stesso episodio febbrile si può passare da una condizione di febbre con set
point ipotalamico elevato ad una condizione di ipertermia con set point ipotalamico
normale.

La risposta omeostatica all’ipertermia è opposta alla febbre (troppo calore apri la finestra):
• Vasodilatazione cutanea
• Rossore
• Sudore
• Postura termodisperdente
• Inibizione motoria

Quando il bambino inizia a sudare significa che la temperatura sta calando: in questa fase
è scorretto coprire troppo il bambino perchè in quel modo la temperatura si innalza
nuovamente ed aumenta il rischio di convulsioni.
In questa fase è importante che il bambino venga lasciato fermo, tranquillo: anche una
semplice camminata può nuovamente innalzare la temperatura. Quindi è preferibile la
completa inibizione motoria in coloro che devono disperdere calore.

L’ipertermia può innalzare la T° fino a valori pericolosi o mortali.

A differenza della febbre, con l'ipertermia si possono raggiungere valori anche di 45°C. In
questi casi talvolta c'è la necessità di fare delle infusioni con acqua gelida, a 4°C .Per
esempio questo accade nella ipertermia maligna: i soggetti hanno delle contrazioni
muscolari che non riescono a controllare: sono delle malattie muscolari congenite che
innescano questa reazione di solito in risposta ad anestetici, tant'è vero che gli anestesisti
durante le consulenze pre-intervento fanno degli screening mediante il controllo degli
enzimi muscolari e valutano se ci sono alterazioni delle CPK, della lattico-deidrogenasi e
così via..

La febbre appare invece un meccanismo omeostatico che opera entro limiti innoqui
(evidenze della esistenza di criogeni endogeni,vasopressina, MSH, citochine).

Abbiamo già detto che il ruolo di questi criogeni endogeni è quello di evitare l'eccessivo
incremento della TC in caso di febbre. Non sono stati ancora chiaramente identificati:
secondo alcuni si potrebbe trattare dell'MSH (Melanocyte stimulating hormon); secondo
altri anche la vasopressina potrebbe essere implicata.

Solo lo 0.05% degli ammessi al P.S. ha T° > 41.1°C

In realtà solo 5 bambini su 1000 che entrano al PS hanno una febbre realmente molto
elevata.

6 Il prof racconta alcune sue esperienze di questo tipo con pazienti in cui l'intossicazione era dipesa dall'ingestione di
pomodori che erano stati spruzzati con antiparassitari che hanno un effetto anticolinergico.
La T° si ritiene dannosa in bambini in buona salute se >41.7 (situazione che perlopiù
richiede un qualche elemento di ipertermia, quale disidratazione).

Sono questi i casi che rappresentano dei veri motivi d'allarme: la febbre è pericolosa se
raggiunge valori pari a 41,7°C che vengono mantenuti per almeno 30 minuti. In questo
caso il bambino corre il rischio di avere dei danni cerebrali. In queste situazioni è presente,
di solito, una componente di ipertermia associata, come nel caso di un'importante
disidratazione. L'acqua presente nel nostro organismo impedisce le escursioni termiche.
Una delle prime cose da fare in questi casi è proprio quella di idratare il bambino in modo
tale da ridurre al minimo le escursioni termiche; inoltre l'idratazione ha anche degli altri
effetti positivi: effetto anti-shock, in caso di tosse fa bene perchè reidrata la mucosa...
Quindi diamo dell'acqua e una parte si disperde subito con la perspiratio insensibilis.

Azioni favorevoli della febbre:

• Inibisce crescita virus/batteri

• Limita disponibilità di Fe
• Potenzia chemiotassi e superossidodismutasi
• Promuove proliferazione linfociti T e il rilascio di interferone

Questi effetti benefici sono invertiti a T° iperpiretiche (>41.1°)

Il ferro è necessario per la proliferazione batterica. Durante uno stato febbrile il ferro non
viene reso disponibile ma rimane all'interno dei macrofagi, non viene esportato all'esterno.
Questo è lo stesso meccanismo con cui viene causata l'anemia nel corso di
un'infiammazione cronica: il ferro non viene esportato e non si lega alla transferrina quindi
non avviene neanche il trasporto ai tessuti.
La superossidodismutasi è quell'enzima che interviene nell'uccisione dei batteri. Questa
via è difettosa nella Malattia granulomatosa cronica, X linked, in cui si verifica
frequentemente la formazione di granulomi cutanei da infezione di stafilococco, ascessi
vari ecc..

Quando la temperatura è >41,1°C gli effetti negativi della febbre prevalgono su quelli
positivi.

Sfortunatamente non esistono esperimenti scientifici che confermino i benefici della febbre
nel corso di infezioni, anzi in corso di endotossinemia evidenze suggeriscono un effetto
dannoso. (la febbre è ancora, purtroppo, troppo poco studiata.)

Comunque in senso teleologico è estremamente improbabile che un meccanismo

conservato nell’evoluzione dagli invertebrati, ai pesci, anfibi, rettili, uccelli e mammiferi e
che comporta una spesa calorica di 7-10% in più per ogni grado non conferisca un
qualche vantaggio selettivo alla specie.

Intervallo di T° normale?
• Soggetta a ritmo circadiano (anche 1.7 gradi fra estremi)
• Influenzata dall’età, dalla fase ciclo mestruale, dal metodo e sito di misura>38
rettale
• Prima infanzia, soglia febbre più alta
• Ma febbre rara nei primi 2 mesi

La TC ha un ampio ritmo circadiano: nell'arco delle 24 ore si può avere un'escursione pari
a 1,7°C tra la temperatura minima e la massima. Il nadir della TC si raggiunge intorno alle
sei del mattino, in corrispondenza del picco di cortisolo; 7 tende tipicamente a risalire verso
sera.
Il valore della TC può essere influenzato da vari fattori e, tra questi, influisce anche la sede
in cui andiamo a misurarla: dobbiamo pertanto ricordare che il suo valore nella sede
rettale tende ad essere sempre un pochino più alto, fino a 0,8°C in più.
Nel bambino piccolo la temperatura normale è un pochino più alta motivo per cui parliamo
di febbre a partire da valori di 37,5°C (e non di 37°C come nell'adulto).
Ribadiamo che la febbre non c'è quasi mai nei primi due mesi!!

Il trattamento appropriato dipende dal tipo di febbre

➔ Farmaci (setpoint alterato)
➔ Mezzi fisici (setpoint normale)

Abbiamo a disposizione due tipi di trattamento, che verranno usati a seconda che si tratti
di febbre o di ipertermia, quindi a seconda dell'eventuale alterazione o meno del set point
ipotalamico.

➔ Antipiretici e antiinfiammatori non steroidei: bloccano solo formazione di

PGE2
➔ Steroidi: agiscono a monte, bloccano IL-1 e quindi anche la risposta immuneNB.
➔ Coprire fino a sopprimere senso di freddo
Usiamo gli antipiretici in caso di febbre: il loro utilizzo infatti ha senso solo se il set point è
alterato poichè agiscono inibendo la produzione delle prostaglandine quindi danno un
effetto positivo soltanto qualora le Pg siano, appunto, elevate. In caso contrario non ha
senso darli!

FEBBRE: set point ipotalamico alto con sensore centrale normale.

IPERTERMIA: set point ipotalamico normale ma il sensore centrale è più alto; è quindi una
condizione in cui la temperatura misurata a livello centrale è più alta rispetto alla taratura
dell'ipotalamo.

EFFETTO DEI PIROGENI.

PgE2 agisce sul termostato ipotalamico portandolo ad un livello più alto > termogenesi >
aumenta di conseguenza anche la temperatura centrale.

EFFETTO ANTIPIRETICI.
A partire da una condizione di febbre come quella appena descritta, agistono sul
termostato ipotalamico inibendo a questo livello la produzione di PGE2 e riportandolo
quindi al suo velore normale > termolisi > si riduce anche la tempereratura centrale.

Che aspetto avrà il bambino?

IPERTERMIA

• Rossore
• Estremità calde
• Cute sudata
7 Voi sapete infatti che qualsiasi dolore si abbia in relazione ad un qualsiasi processo infiammatorio in atto la mattina
scompare o comunque si tratta del momento della giornata in cui state meglio, senza prendere farmaci. Questo
perchè il cortisolo ha un potente effetto anti-infiammatorio.
 • Non piloerezione
• Non brividi
• Postura
• Inibizione motoria

Come vedete dalla slide, in caso di ipertermia il bambino si presenta con le guance rosse
ed è sudato, è umido.
Ricordatevi sempre di andare a toccare le estremità perchè in caso di febbre vera e
propria sono sempre fredde; se sono addirittura gelide può essere probabile che si tratti di
una sepsi. In questo caso le estremità sono calde.
Non ha nè piloerezione nè brividi. Assume una postura tale da consentirgli di esporre
quanto più possobile la superficia corporea alla termodispersione.

Questo è un bambino che va curato con mezzi fisici.

FEBBRE

• Pallore
• Estremità fredde
• Cute secca
• Piloerezione
• Brividi
• Postura
• Stimolazione motoria

Il bambino si presenta nel modo opposto.

È pallido e le estremità sono fredde, avrà brividi scuotente che corrispondono alla fase in
cui sono presenti batteri in circolo, avrà piloerezione ed assume una postura caratteristica,
"a uovo" simile alla posizione fetale in utero.
È stimolato a muoversi proprio nel tentativo di aumentare la TC.

Questo è un bambino che va curato con farmaci!

A livello del termostato ipotalamico sono presenti sia neuroni sensibili al freddo che
neuroni sensibili al caldo.

Le PG fanno aumentare le scariche dei neuroni sensibili al freddo per cui determinano un
disequilibrio, un'alterazione tra queste due popolazioni neuronali.
Gli antipiretici inducono una maggiore attivazione dei neuroni sensibili al caldo.

● Maggior scarica cellule sensibili al freddo (brividi, vasocostrizione, stim. motoria)

● Maggior scarica cellule sensibili al caldo (vasodilatazione, sudorazione, inib.

Motoria)

La febbre spesso viene curata in maniera inappropriata, addirittura c'è chi somministra ai
propri figli il cortisone. Ci possono essere dei casi in cui il cortisone si può usare,
nell'ambito di alcuni quadri di faringite con un quadro ben definito. In tutti gli altri casi l'uso
del cortisone non è giustificato.
(Prima si dava anche la novalgina: attualmente non si usa più perchè si è visto che
induceva agranulocitosi definitiva.).
È vero che anche il cortisone può abbassare la temperatura perchè agisce anch'esso
inibendo la formazione di PG però blocca anche la produzione della IL-1 e, con essa, tutta
la risposta immune!

È sbagliato anche coprire il bambino fino a sopprimere il senso di febbre.

Come dicevamo prima, ricordate che nell'ambito dello stesso episodio febbrile il bambino
ha momenti di febbre e momenti di ipertermia: prima c'è la produzione delle citochine e di
tutti i pirogeni necessari ad incrementare la temperatura dopodichè inizia la fase di
termodispersione.
Quindi è giusto coprire il bambino quando si trova nella fase di scesa della febbre, quindi
quando ha freddo. Se in questa fase scopriamo il bambino, gli mettiamo il ghiaccio o gli
facciamo un bagno gli procuriamo soltanto più brividi quindi la temperatura potrebbe salire
ancora di più.
Viceversa nella fase di termodispersione in cui bisogna scoprire il bambino per facilitare
appunto la dispersione di calore. Il bambino va scoparto per il tanto giusto senza
provocare di nuovo i brividi. Quindi va scoperto ma non fino al punto di fargli avere
nuovamente freddo.

Farmaco di scelta in pediatria: Paracetamolo 10 mg/kg ogni 4-6 ore

abbiamo già detto che l'aspirina non viene più utilizzata. Non verrebbe comunque usata
nel bambino a causa del suo effetto gastrolesivo.
DOSE: 10mg/kg al massimo cinque volte al giorno. Questo perchè c'è variabilità nel
metabolismo del farmaco: alcuni soggetti hanno un metabolismo più lento di altri.. anche il
paracetamolo può avere effetti tossici se vengono superate le dosi indicate.

MEZZI FISICI

• Migliorare idratazione
• Scoprire Ventilare l’ambiente!
• Spugnature o bagno acqua tiepida
• Non alcool!
• Borsa ghiaccio?

È importante far bere il bambino più spesso.

Se gli si fa il bagno NON usare MAI acqua fredda poichè potrebbe nuovamente far venire i
brividi al bambino e quindi far salire la TC.
È assolutamente SBAGLIATO usare alcool!!
non bisogna usarlo per due motivi:
– viene assorbito dalla cute ed è tossico (può dare cecità)
– è controproducente perchè si ottiene un'evaporazione così rapida che induce
brividi!
La borsa del ghiaccio funziona ma solo su una superficie troppo limitata; sarebbe meglio
esporre tutto il corpo ad una temperatura più fredda, intorno ai 20°C per esempio. Può
essere utile se pensate che ci sia anche mal di testa associato.
 Materia: Pediatria
Data: 28/10/13
Docente: Prof. Moi
Autori: Tiziana e Paola

Iperbilirubinemia coniugata

Per introdurre questo argomento diciamo che nel  periodo  neonatale  c’è  una  forma di iperbilirubinemia,
meglio ittero di tipo indiretto dovuta ad incompatibilità di gruppo, soprattutto del fattore Rh, di
eritroblastosi  fetale,  ma  l’ittero può pure essere dovuto ad una carenza di G6PD o di altri enzimi come la
piruvato chinasi, tutte condizioni che possono portare ad un aumento di bilirubina indiretta.

C’è  poi  il  problema  del  bambino  allattato  al  seno  che  riceve  meno  calorie  rispetto  a  quello  nutrito  con  
formula e in condizioni di associata disidratazione si ha un aumento nel circolo entero epatico di bilirubina
e quindi  un  aumento  dell’ittero.  Stiamo,  però,  parlando  di  problematiche  prettamente  neonatali  che  
vedrete in altre lezioni.  L’argomento  di  cui  vi  voglio  parlare  oggi  è,  invece,  la colestasi.

Vi ricordo che la BILIRUBINA  E’  L’INDICATORE  DI  COLESTASI  PIU’  SENSIBILE.

In presenza di colestasi, infatti, il primo parametro che si altera è la bilirubina coniugata, poi andranno ad
alterarsi anche i Sali biliari, le gammaGT, le transaminasi, la presenza di feci acoliche ecc.

Cosa ci si propone con questa lezione?

Individuare i segni e i test diagnostici da eseguire in caso di colestasi per evitare esiti catastrofici;
Diagnosticare  precocemente  l’ittero  a  bilirubina  diretta  da  atresia  delle  vie  biliari  per  poter  
effettuare entro 60 giorni quella che è nota come procedura di Kasai ( unico intervento che migliora
la prognosi);
Conoscere il metabolismo della bilirubina;
Conoscere la differenza fra bilirubina coniugata e non coniugata;
Conoscere la relazione fra bilirubina coniugata e colestasi;
Conoscere la diagnosi differenziale fra i diversi tipi di colestasi, differenziando il neonato, il lattante
e il bambino;
Conoscere la gestione del neonato con questo disturbo.

Metabolismo della bilirubina:

La  bilirubina  è  un  prodotto  di  degradazione  dell’eme  (questo  spiega  perché  tutte le condizioni di emolisi ne
inducano un aumento), si forma per l'80% dalla distruzione di globuli rossi senescenti nel sistema reticolo
endoteliale e per il 20% dal catabolismo di emoproteine sieriche (mioglobina, citocromi, perossidasi,
catalasi). L'emoglobina contenuta negli eritrociti viene catabolizzata, con rottura del suo caratteristico
anello protoporfirinico e l'eme che viene liberato grazie all'eme-ossigenasi viene convertita in biliverdina
con distacco del ferro e della globina. La biliverdina a sua volta viene trasformata in bilirubina grazie ad un
enzima citosolico detto biliverdina-reduttasi. Questa bilirubina è detta non coniugata (o indiretta) ed è
insolubile, quindi per essere trasportata nel torrente circolatorio deve essere legata ad una proteina sierica
prodotta dal fegato, l'albumina. La bilirubina legata all'albumina viene definita bilirubina indiretta o libera,
quest'ultima viene inviata al fegato dove passa dai sinusoidi alle cellule epatiche all'interno delle quali si
distacca dall'albumina e viene coniugata con acido glucuronico con formazione della bilirubina diretta o
coniugata.
Assieme all'albumina, la bilirubina non coniugata raggiunge il fegato dove viene internalizzata grazie alla
presenza di una proteina vettrice epatica chiamata ligandina. Il deficit ereditario di questa proteina vettrice
si manifesta con un'iperbilirubinemia congenita benigna, la Sindrome di Gilbert.

Nel fegato la bilirubina viene coniugata ad una proteina citosolica, glutatione -S-transferasi (GST). Questo
processo è catalizzato da un enzima microsomiale detto uridina difosfoglucuronil transferasi (UDPGT) e ne
deriva la bilirubina monoglucuronide e la bilirubina diglucuronide. Il deficit ereditario di questo enzima è la
causa della sindrome di Crigler-Najjar, che si manifesta con ittero severo e persistente.

La bilirubina così coniugata è resa solubile e viene quindi escreta dall'epatocita attraverso le vie biliari intra
ed extra epatiche, concentrata nella cistifellea a formare in parte la bile1, e viene riversata nell'intestino, in
un tratto comune con il dotto pancreatico principale (di Wirsung),  a  livello  dell’ampolla  di  Vater, passa nel
colon dove viene parzialmente trasformata in urobilinogeno dalla flora batterica presente. L'urobilinogeno
può quindi essere riassorbito e mandato in circolo e a livello dell'epatocita e trasformato in
stercobilinogeno (o stercobilina).

La bilirubina e i suoi derivati (Stercobilinogeno) conferiscono alle feci il loro caratteristico colore marrone.
L'urobilinogeno viene in parte riassorbito ed espulso dai reni come urobilina: è questa a dare all'urina il suo
colore giallo.

La funzione della bile è quella di rendere più assorbibili i grassi e tutto ciò che è liposolubile. Da questo
deriva il fatto che in caso di riduzione della bile, avremo una condizione di ipovitaminosi per le vitamine
liposolubili,  cioè  la  vitamina  A,  la  D  e  la  K.  L’ipovitaminosi  K  determina  una  riduzione  nella  produzione  dei  
fattori della coaugulazione K dipendenti (II, VII, IX e X),  con  allungamento  del  PT  e  abbassamento  dell’indice  
di normalizzazione della protrombina. La vitamina A ha, però, delle riserve, per cui il suo deficit non è
immediato come nel caso delle altre 2 ipovitaminosi già analizzate.

La bilirubina si può misurare con metodi diretti oppure in maniera indiretta, cioè considerando la residua
dalla sottrazione fra quella totale e quella diretta, anche se ovviamente sono migliori i metodi diretti che
vengono effettuati mediante spettrometria.

Si parla di ittero da iperbilirubinemia diretta se si hanno almeno 3 mg di bilirubina e almeno il 20% del
totale è coniugata.

Abbiamo precedentemente parlato della bilirubina come indice sensibilissimo di colestasi, a parte per
alcune sindromi in cui c’è  un  difetto  di  trasporto  e  di  esporto della bilirubina e di altri acidi organici e questo
comporta un aumento della bilirubina in assenza di colestasi. Esempi di queste sindromi sono:

la Sindrome di Dubin-Johnson
la Sindrome di Rotor

L’aumento  della  bilirubina  è dovuto, quindi, a diverse cause:

A parte la colestasi, può esserci un danno intracellulare diretto come quello che si verifica nelle epatiti sia
di natura infettiva, oppure da difetto di formazione e/o escrezione della bile o da malattie sistemiche che

1
Ricordate, però, che la bile contiene solo una piccola parte di bilirubina coniugata, contiene, infatti, al suo interno
anche fosfolipidi, Sali biliari e colesterolo.
hanno comportato un danno ipossico che ha coinvolto pure il fegato, questo si può verificare anche in corso
di insufficienza cardiaca congestizia.

Cosa entra in gioco nella diagnosi differenziale?

CAUSE INFETTIVE:

Le infezioni congenite, quindi tutto il gruppo TORCH al quale va aggiunta la varicella;

La sifilide;
L’HIV;
Le infezioni acquisite del tratto urinario;
Sepsi con meccanismo di insulto diretto sul fegato;

CAUSE METABOLICHE:

Difetto  dell’  alfa1antitripsina;

La fibrosi cistica con  l’addensamento  del secreto biliare che può comportare a sua volta fenomeni
colestatici;
La galattosemia; in questi casi si ha un accumulo epatico di metaboliti tossici o errori nel
La tirosinemia; metabolismo dei carboidrati, grassi e proteine, difetti nella sintesi degli acidi
biliari

CAUSE OSTRUTTIVE

Atresia biliare è la causa più importante di colestasi nel lattante;

Cisti del coledoco che  possono  anch’esse  comprimere  e  ostruire  le  vie  biliari  e  possono  
comportare la stessa perforazione dei dotti biliari;
Sindrome della bile ispessita;

CAUSE COLESTATICHE:

Sindrome di Alagille,  sindrome  dismorfologica,  in  cui  c’è  un  difetto  di  un  gene  detto JAG, è una
malattia monogenica che provoca un quadro malformativo che comporta anche dei difetti cardiaci,
dei danni oculari, le vertebre  a  “farfalla”,  ma  si  manifesta  soprattutto  con  colestasi;
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC), una serie di numerosi e distinti difetti
monogenici (da 1 a 4) di trasportatori dei componenti della bile. Li vedremo uno per uno.

CONDIZIONI ENDOCRINOLOGICHE:

L’ipotiroidismo che, infatti, è una delle condizioni che causano ittero più frequentemente;
Panipopituarismo, quindi difetti genetici che riguardano il GH, il cortisolo, gli ormoni sessuali ( si
può presentare un microfallo associato ad ipoglicemia neonatale con conseguenti convulsioni e a
ipoplasia del nervo ottico)

ALTRE CONDIZIONI CHE PROVOCANO COLESTASI:

Da farmaci ( acido clavulanico, eritromicina soprattutto se salificata con estolato, il cosiddetto

Ilosone , rifampicina che paradossalmente può, però, essere usata per risolvere la colestasi
attraverso  l’eliminazione  dei  Sali  biliari,  responsabili  del prurito da colestasi ;
Da tossine;
 Da nutrizione parenterale per le componenti nutritive assunte;
Da Shock;
Da malattie congenite e cardiache;

DIAGNOSI DI COLESTASI

Esiste  una  predisposizione  come,  per  esempio,  un’immaturità  dei  meccanismi  secretori,  o  un’immaturità  
dei sistemi enzimatici che provoca ittero (iperbilirubinemia indiretta). Inoltre,  essendo  il  neonato  all’interno  
dell’utero,  a  contatto  con  una  scarsa  tensione  parziale  di  ossigeno, tende a produrre più GR e quindi nasce
policitemico (abbiamo visto la scorsa volta che il neonato presenta 18-20 gr di emoglobina), ma subito dopo
la nascita, trovandosi in un ambiente ossigenato e non avendo bisogno di così tanta emoglobina, va
incontro ad una riduzione brusca della stessa (nei primi mesi si passa da 18 a 11gr) con conseguente emolisi
e  aumento  di  bilirubina  che  giustifica  l’ittero  fisiologico  di  tutti  i  neonati.  Se  poi  sono  presenti  altre  
componenti emolitiche come, per esempio, la sferocitosi, ovviamente, il rischio di ittero indiretto aumenta.

Quello che, però, a me interessa approfondire oggi è l’ITTERO dovuto a BILIRUBINA DIRETTA o
CONIUGATA.

Può essere diagnosticato con la presenza di feci acoliche, indice di ostruzione severa delle vie biliari. È
necessario valutare, poi, la presenza di epatomegalia ( nelle malattie del metabolismo, la galattosemia e la
tirosinemia, per esempio), oppure splenomegalia.

LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Va fatta con l’ittero  a  iperbilirubinemia  non  coniugata, che prima vi ho brevemente descritto in quelle
condizioni che  abbiamo  detto  essere  fisiologiche.  Quanto,  però,  può  essere  considerato  fisiologico  l’ittero?

Se si arriva oltre le 2 settimane può essere indice di colestasi, sicuramente non si può attendere oltre la 3
settimana! In questi casi è necessario subito valutare con metodi diretti la bilirubina coniugata e gli altri
indici  di  colestasi,  quindi  la  fosfatasi  alcalina,  ma  soprattutto  la  gamma  GT  che  è  un’enzima  fondamentale  in  
quanto le malattie di differenziano in base alla positività o meno della gamma GT.

La  diagnosi  deve  essere  rapida  perché  c’è  il  rischio  di  ipoglicemia  da  ipopanpituarismo,  sepsi,  accumulo  di  
tossine  e  endotossine  possono  rallentare  l’escrezione  di  bile  e  quindi  di  bilirubina  e,  inoltre,  c’è  il  rischio  di  
atresia delle vie biliari che necessita  un  trattamento  entro  60  giorni.  Queste  condizioni  si  amplificano  se  c’è  
un digiuno prolungato, il quale può diventare a sua volta la causa dello scatenarsi di una delle malattie del
metabolismo che può riguardare le proteine, i carboidrati o i grassi, per cui si attivano le vie o del
metabolismo delle proteine o quelle dei grassi che attraverso gluconeogenesi vengono convertite in
glucosio. In queste situazioni si possono evidenziare delle alterazioni enzimatiche che in condizioni di
nutrizione normale non si verificano, in quanto non vengono attivate in maniera significativa.

Come approccio iniziale, oltre alla bilirubina diretta si valutano anche gli enzimi epatici che spesso sono
elevati, ma sono aspecifici e quindi non ci permettono di indirizzarci verso le diverse forme.

La gamma GT , come ho evidenziato diverse volte, è importantissima! Se essa è bassa c’è  un  difetto  di  
formazione o biosintesi della bile. Si tratta di quelle sindromi definite PFIC (in particolare le forme PFIC 1, 2
o 4) , sono delle  forme  per  lo  più  genetiche  in  cui  la  colestasi  non  è  dovuta  all’ostruzione delle vie biliari, ma
il  problema  si  verifica  all’interno  dell’epatocita  (intrahepatic), a livello della secrezione delle componenti
della bile nei canalicoli biliari e qualche  volta  pure  ostruzione  del  canalicolo  biliare  contenuto  all’interno  
degli epatociti, non si tratta, però di un problema delle vie biliari maggiori intraepatiche. Se la gamma GT è
alta, invece, è interessata la PFIC 3. In questo caso abbiamo un ostruzione del canalicolo biliare per la
mancanza della secrezione delle etanolamine e di alcuni fosfolipidi che rendono la micella tale per cui può
proteggere  il  citoplasma  dell’epatocita  e  quindi  la  parete  del  canalicolo  biliare,  in  assenza  di  questa  
secrezione, il canalicolo soffre, si determina un reflusso e quindi una vera e propria colestasi.

Inoltre, dobbiamo verificare la presenza di marcatori di danno epatico più severo come il PT, se esso si
prolunga  significa  che  è  presente  un’alterazione  importante  e  il  fegato ha difficoltà a produrre i fattori della
coagulazione. Anche in condizioni di cirrosi, ad esempio, è sempre presente un prolungamento del PT, un
abbassamento  dell’albumina o anche un’ipoglicemia che indica come la gluconeogenesi o la glicogenolisi
epatica sono insufficienti. Sono compromissioni importanti della funzionalità epatica che vi devono
allertare  per  una  possibile  progressione  verso  l’insufficienza  epatica.  

Ancora, dobbiamo eseguire l’analisi  delle  urine perché  l’ittero  può  essere  una  manifestazione delle
infezioni delle basse vie urinarie, anche una banale cistite può dare ittero prolungato. È necessario cercare,
inoltre, la presenza di sostanze riducenti che sono indice di intolleranza al lattosio.

In genere, è bene andare a rivedersi gli esiti degli screening estesi, soprattutto perché in quelli che si fanno
oggi è incluso anche quello per la galattosemia, mentre per la fibrosi cistica e l’ipotiroidismo  ci  sono  degli  
screening  specifici.  Lo  screening  per  l’ipotiroidismo  è  attivo  in  Sardegna  da  oltre  30  anni,  mentre  quello  per  
la  fibrosi  cistica  che  prevede  l’analisi  del  tripsinogeno  immuno  reattivo  nel  sangue  (  il  tripsinogeno  travasa  
nel sangue  in  seguito  all’ostruzione  dei  dotti  pancreatici)  associato  all’analisi  genetica, non è ancora attivo,
ma fra qualche anno si potrà fare anche in Sardegna. Nei centri più avanzati (anche qui in Sardegna, nel
CNR2)  si  stanno  utilizzando  dei  “chip  array”  nei  quali  vengono  posizionate  le  mutazioni  più  frequenti  di  
quelle patologie che danno colestasi e secondo questi studi, è stato visto che:

Nel 27% dei  casi  la  colestasi  era  correlata  a  difetti  di  PFIC  1,  galattosemia,  PFIC2  ecc…
Nel 20% dei casi, invece, è stato trovato solo un difetto (sono quasi tutte malattie autosomiche
recessive per cui richiedono almeno 2 difetti), ma anche solo un difetto può essere responsabile, in
associazione a mutazioni di altri geni, dello sviluppo di colestasi (sindromi con difetto in eterozigosi,
che vedremo).

Quindi, nel 47% dei casi si è riuscito a trovare un gene implicato nella patologia colestatica.

La diagnosi differenziale va posta, più comunemente, con  l’ostruzione biliare extraepatica, ossia l’atresia  
delle vie biliari che è responsabile del 45-50% delle colestasi neonatali. Ne esistono 2 tipi:

Atresia delle vie biliari embrionaria;

Atresia delle vie biliari acquisita subito dopo la nascita e si pensa sia correlata con un fatto infettivo
(forse virale) che induce un danno alle vie biliari e innesca una successiva ostruzione delle stesse,
sia  intra  che  extra  epatiche.  E’  la  più  frequente.

La  forma  embrionaria  è  spesso  associata  all’eterotassia e alla polisplenia. La  prima  è  un’alterazione  nella  
disposizione degli organi intra toracici e addominali. Voi sapete che gli organi intra toracici e addominali
hanno  il  loro  “situs  solitus”  che  viene  raggiunto  attraverso  una  serie  di  movimenti  e rotazioni che
avvengono durante lo sviluppo embrionario. Se queste rotazioni si completano, viene  raggiunto  il  “situs  
solitus”,  altre  volte  avvengono  in  senso  opposto  e  questo  viene  regolato  dallo  stesso  gene  che  porta  alla  

2
Al CNR hanno sequenziato il genoma di 3000 sardi e hanno scoperto le maggiori mutazioni presenti in Sardegna.
sindrome  di  Kartagener  e  si  ha  il  raggiungimento  del  “situs  inversus”.  Al  di  fuori  di  questi  2  situs, che,
comunque, non danno nessun problema a parte in caso di S. di Kartegener, si può avere un arresto in ogni
fase di rotazione degli organi intestinali, nota come eterotassia appunto, che può provocare dei danni come
la stessa atresia delle vie biliari. Un’altra  condizione  che  si  può  verificare  in  caso  di  atresia  embrionaria  è  la  
presenza di milze multiple e accessorie. Da questo, ne deriva che in caso di sospetto di questa patologia è
essenziale  l’esecuzione  di  un’ecografia  addominale.

La forma acquisita si presenta dopo alcune settimane in un neonato che stava bene alla nascita. È presente
un’  infiammazione  acuta,  una  fibrosi  stenosante  dei  dotti sia intra che extra epatici, ma la caratteristica più
importante sono le FECI IPO-ACOLICHE.

Infatti, ci sono degli Stati nel mondo in cui questa forma è frequentissima come a Taiwan e quando la
puerpera viene dimessa le si consegna una carta di valutazione del colore
delle feci (vedi immagine) che la madre deve compilare. In questo modo
è stato possibile fare diagnosi precoce di questa malattia e salvare
migliaia di bambini. Da noi è più rara, per cui sta a voi allarmarvi in
presenza di feci chiare, segno da non trascurare e non dovuto ad
assunzione di più latte o panna!

Ricordiamo che l’allattato al seno normalmente ha le feci color mostarda.

È importante quindi l’eco addome per dimostrare un’eventuale eterotassia, per dimostrare eventuali
ostruzioni delle vie biliari extraepatiche.

L’esame istologico rivelerebbe, in caso di ostruzione, una proliferazione dei duttili e dei dotti biliari perché
l’organismo reagisce all’ostruzione esterna producendo più vie biliari in un meccanismo di tipo
omeostatico.

Come standard diagnostico si fa una colangiografia intraoperatoria che evidenzia l’atresia dei dotti
extraepatici , le ostruzioni, sia segmentarie che totali.

Si effettua un intervento, la portoenterostomia secondo Kasai, entro 60 giorni dalla nascita. L’intervento è
tanto più efficace quanto più precocemente viene effettuato; anche quando è effettuato entro sessanta
giorni in una buona parte di casi si va comunque successivamente incontro a un trapianto di fegato; l’80%
dei trapianti epatici pediatrici è fatto con questa indicazione (atresia delle vie biliari).

Quello che si fa è recidere l’intestino, un capo di anastomizza con il piatto portale (il collegamento avviene
direttamente col parenchima epatico, che secerne la bile). Si effettua poi quella che prende il nome di
ROUX EN Y CONNECTION, riallacciando il moncone prossimale dell’intestino.
Si va in diagnosi differenziale con la cisti del coledoco: si presenta in due periodi, nel periodo neonatale o in
un’età successiva della vita.

Nel periodo neonatale si presenta con ittero, massa palpabile, feci acoliche, possibile perforazione con
ascite biliare.

Altre patologie che entrano in d.d.:

Ispissatio della bile, in questi casi si fa la terapia con l’acido ursodesossicolico (UDCA), un preparato
efficace in tante di queste sindromi colestatiche.

L’ispissatio della bile si può anche risolvere effettuando durante la colangiografia un lavaggio delle vie
biliari.

C’è una relazione tra ispissatio della bile e uso di antibiotici, in particolare cefalosporine di terza
generazione (per es. ROCEFIN).

Per quanto riguarda le infezioni giocano un ruolo quelle del gruppo TORCH, più frequentemente il
citomegalovirus.

Tra le cause genetiche:

-sindrome di Alagille: anomalie delle vertebre (vertebre a farfalla), cardiopatia congenita, embriotoxon
posterior

All’istologia abbiamo paucità dei duttili biliari.

Il difetto è a carico del gene Jagged (dominante)

-trisomia 21: nella Sindrome di Down abbiamo spesso alterazioni della funzione epatica

-fibrosi cistica (a Cagliari si sta organizzando uno screening neonatale per l’identificazione della fibrosi
cistica, la positività al test non indica certezza ma RISCHIO AUMENTATO di malattia)

-mutazioni a carico dei trasportatori dei componenti biliari (FIC1, BSEP, MDR3, PFIC4)

Sono tutte cause di colestasi intraepatica progressiva che esordiscono nel neonato o entro un anno dalla
nascita e che portano a insufficienza epatica/cirrosi entro 5-10 anni.

Sono presenti prurito severo (difficilmente controllabile con i farmaci) , difetto della crescita, colelitiasi,
irritabilità, epistassi ricorrente, ipovitaminosi, ipertensione portale.

Queste malattie sono state identificate mediante screening genetici su ampia popolazione (GWAS: STUDI DI
ASSOCIAZIONE SU SCALA GENOMICA); concretamente si è andati a vedere se quelli che hanno la colestasi
hanno più spesso un polimorfismo di tipo particolare e così si sono identificati 3 geni principali implicati in
queste malattie.

I geni implicati sono:

- FIC1, codifica per un trasportatore di amino fosfolipidi espresso nel fegato e in altri tessuti , responsabile
della Malattia di Byler (anche detta PFIC1 o BRIC)

Nell’eterozigosi si ha una forma benigna (colestasi intraepatica benigna ricorrente)

-BSEP, codifica per un trasportatore di Sali biliari ATP dipendente espresso nei canalicoli epatici,
responsabile della PFIC2

-MDR3, codifica per una flippasi espressa nei canalicoli epatici, responsabile della PFIC3

-MRP2, codifica per dei trasportatori anionici espressi nei canalicoli epatici, responsabile della Sindrome di
Dubin Johnson (implicato anche nella cirrosi cripto genica e nella colelitiasi)

-BbHSD, implicato nella sintesi degli acidi biliari, espresso nell’epatocita, responsabile della PFIC4

Nuova nomenclatura: PFIC1 > ATP 8B1

BSEP > ABC B11

MDR > ABC B4

MRP2 > ABC C2

Il trasporto alterato dei fosfolipidi determina un’ alterata formazione delle micelle che normalmente hanno
un’azione protettrice sul canalicolo, quindi si ha un danno canalicolare con aumento della GGT.

PFIC1

Colestasi intraepatica cronica, aumento dei Sali biliari nel siero, riduzione degli stessi nella bile, aumento di
ALT e AST fino a 10 volte, GGT e colesterolo normali, prurito importante anche in assenza di
iperbilirubinemia, diarrea inspiegata, alterazione del test al sudore (espressione del gene a livello
ghiandolare), fischi (danno a carico dei bronchi).

Sviluppo di fibrosi e cirrosi

Assenza di proliferazione duttulare

La terapia è basata sulla diversione della bile o esclusione dell’ileo (si canalizza l’escreto biliare nella
porzione intestinale oltre l’ileo in modo da ridurre il riassorbimento dei sali biliari).

Nella forma benigna c’è un’attività residua della flippasi; questa forma esordisce in età successive o entro il
primo anno se vi sono dei fattori predisponenti (es. farmaci che inducono citocromi). Ci sono attacchi di
colestasi ricorrenti che se prolungati inducono ipovitaminosi, malassorbimento, perdita di peso. Non c’è
l’evoluzione in cirrosi, c’è un aumento dei sali biliari, le GGT sono normali e le AST e le ALT sono aumentate
di 3 volte rispetto ai valori normali. I triggers sono ignoti, possibile ruolo di virus, estrogeni (episodi in
gravidanza).

PFIC2

Evolve più rapidamente verso la cirrosi rispetto alla PFIC1, sono normali GGT e colesterolo, la bile ha un
aspetto filamentoso (nella PFIC1 ha un aspetto granulare).

C’è un epatite a cellule giganti (le cellule giganti indicano un rischio di evoluzione in epatocarcinoma in
qualsiasi condizione).

In alcuni pazienti ci sono calcoli di colesterolo.

Si sta annoiando da solo e decide di finirla qui raccontando un aneddoto su uno scimpanzé dello zoo di San
Francisco che si divertiva a lanciare merda (cito testualmente) sui visitatori.
 Materia: Pediatria

Lezione:04/11/2013
PEDIATRIA
Docente: Moi

Elaborazione: Giacomo Argiolas

(continuo della lezione precedente)

Forma III

La forma di tipo III è caratterizzata da colestasi progressiva intraepatica biliare e si distingue dalle
forme I, II e IV per l’incremento   della   gamma-GT (le altre erano tutte con gamma-GT bassa).
L’esordio  nella maggior parte dei casi è precoce, tanto che può dare colestasi neonatale, però si
può presentare anche nelle età successive (nella 1°-2°decade di vita).

Questa forma è legata alla mutazione del gene MDR che codifica per un trasportatore di
fosfolipidi. In assenza di questa pompa non si formano le micelle costituite dai sali biliari e dai
fosfolipidi che aderendo, dopo la secrezione,  al  canalicolo  biliare,  proteggono  lo  stesso  dall’azione  
erosiva degli acidi biliari (irritanti per le componenti lipidiche di membrana). Poiché la gamma-GT
1
si localizza principalmente a questo livello (la gamma-GT è una proteina presente maggiormente
nel lume del canalicolo biliare) è presente un aumento della stessa.

Il difetto è omozigote, quindi è una malattia autosomica recessiva.

È presente, comunque, anche un fenotipo clinico legato alla mutazione eterozigote la quale si
manifesta principalmente con colestasi in gravidanza (colestasi che recidiva ad ogni gravidanza).
Esordisce principalmente a fine gravidanza e si risolve dopo il parto. C’è  la  possibilità  di  associate  
complicanze fetali soprattutto respiratorie (distress fetale), rottura prematura di membrana
placentare e morte intrauterina.

Caratterizzata da mancata formazione delle micelle, ittero, aumento degli enzimi epatici1.

Si  ritiene  che  per  il  manifestarsi  della  forma  eterozigote  sia  necessaria  l’esposizione  ad  alte dosi di
ormoni estrogeni e progestinici, come avviene in gravidanza. Questi  ormoni,  attraverso  l’azione  sui
citocromi   P450,   andrebbero   ad   interagire   sull’allele   normale   andando   a   ridurne   l’attività
funzionale.

Questo tipo di difetto è stato osservato anche con la mutazione PFIC 1 e mutazione PFIC 2 (dove la
mutazione è a livello della proteina trasportatrice di carboidrati).

Ci sono anche una serie di altri fenotipi legati a questa mutazione eterozigote come la tendenza
alla formazione di calcoli biliari2; la tendenza alle coliche biliari (anche in assenza di calcoli); la
tendenza allo sviluppo di pancreatite (perché il dotto pancreatico principale del Wirsung si va ad
accomunare al coledoco prima della papilla di Vater).

Nella forma legata all’eterozigosi non  c’è  sviluppo di cirrosi poiché questo gene mantiene una sua
attività residua; sono quindi condizioni come gravidanza, pillola, farmaci  interferenti  con  l’attività
del  citocromo  P450,  l’obesità  e  l’età  avanzata  ad ostacolarne la attività favorendo lo sviluppo della
calcolosi.

Bisogna comunque tenere presente che nelle cirrosi criptogenetiche, che quindi non trovano
spiegazione come conseguenti a patologie colestatiche, epatitiche primitive o a altre cause note,
sembra esserci spesso una associazione con questa eterozigosi.

Purtroppo in pediatria non abbiamo tanti dati, dobbiamo prendere in cosiderazione che potrebbe
essere implicata anche una  cirrosi  biliare  idiopatica  o  un’epatite cronica quando sono associate a
gamma-GT elevate.

Anche in questo caso è utile utilizzare l’acido  ursodesossicolico  a  dosi  elevate.

1
ricordiamo che nel difetto eterozigote la gamma-GT può essere normale
2
Sono  comunque  dei  difetti  che  non  aboliscono  completamente  l’attività
2
Forma IV

Questa forma è legata a difetti enzimatici nella biosintesi dei Sali biliari.

I fenotipi associati a questa forma sono simili a quelli che abbiamo visto nella forma I e II, anche in
questa forma non   v’è   aumento   delle   gamma-GT, perché è un difetto che è precedente alla
secrezione dei Sali biliari nel canalicolo biliare3.

Non si producono i sali biliari ma dei metaboliti degli   stessi   che   presentano   un’attività
epatotossica, quindi si ha necrosi epatica e conseguente aumento delle transaminasi epatiche.
Anche in questa forma è presente un difetto del trasporto canalicolare e conseguente cirrosi.

Esistono vari difetti genetici associati, ma quello da segnalare è quello della 3 beta-idrossisteroido
deidrogenasi isomerasi (3bHSD) .

La clinica è sovrapponibile a quella delle prime due forme eccetto che nelle prime due forme i sali
biliari sono normali4 e quindi non vi è prurito.

Questa è una malattia del metabolismo ed è prevenibile con gli screening che si fanno per le
malattie del metabolismo, screening visualizzabili   nel   classico   pannello   che   valuta   l’aciduria,  
l’aminoacidemia, il piruvato, il lattato etc. a cui seguono poi le varie indagini di biologia
molecolare.

All’istologia  si  riscontrano  principalmente  fenomeni  colestatici  e  di  fibrosi  perivasale.

Altri disordini del metabolismo

Altri difetti del metabolismo che possono causare colestasi sono il Difetto di alfa-1-antitrispina5,
anomalie dei grassi, delle proteine dei glucidi e del metabolismo dei glucidi, la galattosemia, la
tirosinemia6.

Altre cause di colestasi sono  l’ipotiroidismo  e  il  panipopituitarismo7; in questo tipo di colestasi la
gamma-GT è normale poiché  l’alterazione è a livello della produzione e secrezione dei Sali biliari
(condizioni che sono regolate principalmente dagli ormoni tiroidei anche se il modo con il quale sia
attuato questo controllo non è ancora del tutto chiaro). Una delle manifestazioni
dell’ipotiroidismo   infatti   è   l’ittero   prolungato. È importante sapere che, per quanto riguarda
3
Le gamma-GT si eleva solo quando la problematica è conseguente alla secrezione nel canalicolo biliare. Quindi nelle
forme I, II e IV che sono precedenti non si eleva.
4
Questa  differenza  si  riscontra  all’analisi  dei  sali  biliari  recuperati  nelle  urine.
5
da anomalia proteina AZT con ritenzione epatocellula di a1AT e danno epatocellulare
6
Si ha accumulo di un metabolita tossico che determina danni epato-renali e non solo epatorenali. Il pazientino si
presenta già con un quadro cirrotico molto precoce (anche fetale) ed è una delle poche malattie del metabolismo per
cui  esiste  una  cura  specifica  con  un  prodotto  che  blocca  l’enzima  presente  nella  tappa  precedente  a  quella  difettosa  in  
modo  da  spegnere  l’attività  epatotossica  di  questo  enzima.  Per  chi  vuole  approfondire  
(http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=882&lng=IT e http://www.orpha.net/consor/cgi-
bin/OC_Exp.php?Expert=28378&lng=IT e http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=69723)
7
Questa patologia determina un difetto oltre che di ormone tiroideo anche di cortisolo, ormone della crescita ecc.;
questa  situazione  ha  associata  anche  l’ipoplasia  ottica,  del  setto  ottico,  microfallismo,  ipoglicemia  (che  può  causare  
dei danni permanenti).
3
l’ipotiroidismo,   è   presente uno screening neonatale che dovrebbe evitare i ritardi diagnostici.
Infatti quando ormai compaiono i segni clinici siamo in ritardo per la prevenzione del danno
cognitivo  legato  all’ipotiroidismo.

Approccio diagnostico alla colestasi neonatale

Noi siamo autorizzati a parlare di una condizione di colestasi quando abbiamo un ittero che si
prolunga oltre le 3 settimane di vita post-natale; cioè quando vengo a ridursi le altre condizioni di
ittero che invece sono legate soprattutto alla bilirubina indiretta nelle prime tre settimane.

4
Dopo le prime 3 settimane dalla nascita entra in   gioco   l’ittero   da   latte   materno,   dovuto
soprattutto a una   restrizione   calorica   o   all’insufficiente assunzione di latte conseguente ad una
disidratazione o ad un aumento del ricircolo entero-epatico della bilirubina.

L’indicazione  che  viene data nell’ittero  legato  ad  un’insufficienza  del  latte  materno  non  è  quella di
sospendere  l’allattamento  materno  ma  anzi  di  incentivare  l’allattamento  materno (farli prendere
più latte di quello che ha preso fino a quel momento)8.

La prima cosa da fare in questi pazientini è cercare di escludere anomalie anatomiche (atresia
delle vie biliari primaria o acquisita e difetti  della  rotazione  dell’intestino  tra  il  situs  solitus  e  il  situs  
inversus   (come   l’enterotassia)),   che   possono   causare   un’ostruzione   delle   vie   biliari con un eco
dell’addome.  

L’atresia   biliare   progressiva   deve   essere   riconosciuta   entro   i   60   giorni   dalla   nascita per poter
mettere  in  atto  l’intervento  di  Kasai di derivazione della bile.

L’ecografia   dell’addome   permette   di   vedere   eventualmente   anche la “cisti del coledoco”, altra
causa di colestasi.

Dopo  l’ecografia  dell’addome  si  fa  o una colangiografia percutanea o una RMN colangiografia per
verificare   l’ostacolo   al   deflusso   della   bilirubina.   In   questo   modo   è   possibile   distinguere   le   forme  
familiari, che non presentano   un’ostruzione delle vie biliari, dalle forme legate ad anomalie
congenite.

Si passa poi allo studio delle gamma-GT per distinguere le forme I, II e IV dalla forma III.

Altra indagine che si può fare è la ricerca dei fosfolipidi dei sali biliari ottenuti con la colonscopia;
in queste forme colestatiche del lattante si avrà una diminuzione dei sali biliari a questo livello con
contemporaneo aumento degli stessi a livello sierico.

Esiste una associazione tra la lipoproteina X e la PFIC 3; questa lipoproteina non è dosata
praticamente da nessun laboratorio e quindi non è facile notare questa associazione nella pratica
clinica.

La PFIC 1 è la forma più frequente, quindi, quando sospettiamo una patologia di questa tipologia, è
fondamentale prendere in prima considerazione questa forma (forma legata al difetto di
trasporto/secrezione dei Sali biliari).

Se abbiamo un ittero, in assenza di prurito e aumento dei sali biliari normoformati ma in presenza
solo di metaboliti degli stessi, potrebbe essere tutto legato ad una forma di alterato metabolismo
dei sali biliari.

La  diagnostica  si  avvale  anche  dell’istologia  la  quale  ci  permette  di  vedere  fondamentalmente  due  
caratteristiche, cioè se è presente o no paucità o proliferazione dei dotti9 (nella PFIC 1 no è
presente questa caratteristica, presente invece nella atresia delle vie biliari).
8
In casi estremi si può arrivare ad estrarre il latte con pompa per somministrarlo extra al bambino
5
Nella Colestasi intraepatica benigna ricorrente (BRIC), legata alla stessa mutazione della PFIC1, si
riscontra una fibrosi multifocale e tutti quelli aspetti che ci fanno presagire l’evoluzione  rapida  in  
cirrosi.

La bile si può distinguere in granulare o amorfa e quindi è possibile fare diagnosi differenziale tra il
tipo 1 e il tipo 2 (Bile granulare in Byler e amorfa in PFIC2).

Nella tipo 2 sono presenti quelle cellule chiare giganti epatiche che rappresentano una
manifestazioni con significato precanceroso. Tutte le condizioni in cui alla biopsia epatica si
riscontrano  queste  cellule,  qualunque  sia  l’origine  che  le  ha  provocate,  sappiamo  che  nell’arco  di  
10-15 anni si avrà una tendenza ad evolvere in un epatocarcinoma10.

Nella forma III abbiamo la fibrosi portale e proliferazione duttale11.

Si possono fare anche indagini di immunoistochimica (che in Sardegna non si fanno).

Come si comporta davanti ad un lattante con colestasi prolungata

Bisogna tener sempre presente che una alterazione dei sali biliari comporta sia un difetto
dell’assorbimento  dei  grassi  e  quindi  una  malnutrizione  di  tipo  energetico  (difetto  di  calorie)  sia  un  
difetto di crescita indotto dalla carenza delle vitamine liposolubili (vit. A, D, E, K).

Bisogna quindi implementare la dose di queste vitamine liposolubili, verificarne anche la

concentrazione  ematica  (per  valutare  l’entità del compenso necessario).

Per trattare la carenza di grassi si utilizzano i grassi a media catena (10-12 atomi di carbonio)
poichè questi superano la barriera senza avere necessità di essere legati ai sali biliari (presentano
un trasporto che non necessita di solubilizzazione).

Ci può essere l’associazione  di un’anoressia,  è  quindi  necessario nutrire regolarmente il bambino,
bisogna prevedere un supplemento di calorie per garantire anche la crescita (tale, quindi, da
compensare sia il deficit di crescita che si è avuto durante il periodo di malassorbimento sia
quell’aumento di crescità specifico di quel periodo dello sviluppo).

L’acido  ursidesossicolico fa parte della terapia e lo stesso aumenta la secrezione di sali biliari12 e
compete   per   l’ingresso   della   bilirubina   con   altri   sali biliari. Sostanzialmente esso stesso risulta
essere un sale biliare che però non è ne tossico ne dannoso come quelli che si accumulano in
circolo. Agisce quindi come  gli  altri  omologhi,  è  un  citoprotettore  e  un  modulatore  dell’immunità.

9
nella PFIC 1 no è presente proliferazione dei dotti, presente invece nella atresia delle vie biliari. Mentre nella forma
congenita, nel difetto di Alagir abbiamo una paucità dei dotti biliari
10
Queste cellule sono le stesse  che  riscontriamo,  conseguenti  all’emocromatosi,  nei  talassemici.  Condizione  che  sta  
diventando  evidente  al  giorno  d’oggi  perché  i  talassemici  vivono  sempre  più  a  lungo.  Prima  morivano  prima  dei  40  
anni; oggi invece la talassemia è considerata a prognosi aperta, il che vuol dire che i talassemici, se curati bene, vivono
quanto le persone non talassemiche.
11
a causa della problematica canalicolare si ha una reazione proliferativa duttale per cercare di smaltire la bile che
non si riesce ad eliminare in altri modi
12
Farmaco coleretico
6
A questo farmaco rispondono circa il 46% delle forme di colestasi familiare ad alte gamma-GT13. Se
invece le gamma-gt sono normali la risposta può essere nulla o persino peggiorativa.

Sempre   l’acido   ursidesossicolico   risulta   essere   efficace   nella   colestasi   intraepatica   benigna  
ricorrente (BRIC) e nella calcolosi biliare per via delle sue proprietà solventi nei confronti dei calcoli
radiotrasparenti14 (formati da colesterolo e bilirubina principalmente), tipici sia nella forma
eterozigote MDR3 sia della calcolosi biliare comune.

Il  prurito  legato  a  queste  patologie  è  responsivo  solo  all’utilizzo  della  rifampicina,  non  è   curabile,
non  c’è  nessun  effetto  da parte degli antistaminici15. Questo farmaco andando ad interagire con la
P450 può stimolare l’escrezione   di sali biliari in maniera alternativa, attraverso una via di
eliminazione dei sali biliari alternativa a quei trasportatori che sono tipicamente alterati in queste
forme.

Ci   sono   poi   delle   soluzioni   chirurgiche   come   l’abboccamento   delle   vie   biliari   direttamente  
all’intestino  sia  prossimale  che  distale  o  la derivazione esterna parziale (tutte tecniche che vanno
ad interrompere o antagonizzare parzialmente il ricircolo enteroepatico dei sali biliari).

Diversione biliare esterna parziale ed esclusione ileale in PFIC selezionati

Interrompe il circolo enteroepatico di sali biliari
Attenua o risolve il prurito insopportabile presente in alcune PFIC Prurito anche attribuito a
encefaline : risposta a naltrexone

Trapianto epatico nei difetti confinati al fegato

Se insufficienti UDCA o diversione biliare
Utile in PFIC 2-3 perché limitate al fegato non in PFIC1
Possono residuare pancreatite ricorrente e diarrea cronica.

Questo tipo di azioni riducono o aboliscono il prurito, rappresentante l’elemento/sintomo più

fastidioso nella colestasi.

Ovviamente quando il deficit è lieve come nella forma II e III è preferibile usare le misure più lievi e
meno impegnative. Le metodiche più impegnative vanno usate solo in caso di fallimento delle
misure più lievi per quello che concerne l’attenuazione  del prurito.

Colestasi  del  bambino  e  dell’adolescente

La  colestasi  nel  bambino  o  nell’adolescente  è  molto  più  rara.  Questa   risulta essere caratterizzata
sempre  dagli  stessi  sintomi,  dall’ittero  franco,  dal subittero, dal prurito,  dall’astenia,  dalla  nausea e
dal dolore addominale.

13
specialmente nei difetti parziali MDR3
14
Nei  calcoli  invece  che  sono  radiopachi  l’utilizzo  di  questo  acido  è  praticamente  inutile.
15
Paradossalmente la rifampicina è uno degli antibiotici che può causare in caso di intossicazione una colestasi.
7
Esiste una relazione tra concentrazione di  bilirubina  ematica  e  l’interessamento  cutaneo.  Tanto  più  
è  alta  la  concentrazione  di  bilirubina  tanto  più  l’ittero andrà ad interessare le superfici distali del
corpo (mani e piedi). Quindi si ha inizialmente l’ittero  nelle  sclere  e  nelle  mucose,  poi  nel  tronco,  
poi negli arti fino pian piano alle dita (correlazione diagnosticamente molto  utile  anche  nell’ittero  
neonatale).

È molto importante andare a vedere se è presente un’organomegalia   addominale (perché una

condizione   del   genere,   un’epatomegalia, ci orienterà più probabilmente verso una forma
metabolica) e se ci sono segni di epatopatia cronica associati  ad  una  cirrosi  o  ad  un’insufficienza
portale (dilatazione delle vene periombelicali in maniera radiale (caput medusae); eritema
palmare; ascite; angiomi stellati).

Ovviamente poi bisognerà andare a valutare il fegato  cirrotico.  Questo  prevede  l’andare  a  vedere
se   la   superficie   dell’organo   è   irregolare   a   causa   delle   nodulazioni caratteristiche della malattia;
queste nodulazioni possono essere fini (cirrosi micronodulare, come nella forma alcolica) o
grossolane (cirrosi macronodulare, come nella forma post-virale), oppure miste. Il fegato nelle fasi
terminali di patologia tende a ridursi di dimensioni, tanto da non essere più palpabile.16

Possono essere presenti anche delle alterazioni ormonali dovute al   blocco   dell’eliminazione
epatica di androstenedione e di testosterone,   che   viene   convertito   dall’aromatasi periferica in
estrogeno e quindi ecco che possono essere presenti segni di iperestrogenismo (come la
ginecomastia  nell’uomo  e  l’amenorrea  nella  donna).

Può esserci anche un aumento dei marcatori di citonecrosi epatica, aumento delle transaminasi
(specialmente dell’ALT,   che   è   prettamente di origine epatica); gamma GT; fosfatasi alcanica;
bilirubina.

Se sono presenti segni di alterata sintesi epatica si tratta di una emergenza medica; quando avete
una riduzione della albuminemia o un prolungamento del tempo di protrombina, è segno che
siamo   davanti   ad   un’insufficienza epatica importante. È questa una situazione in cui è meglio
individuare   un   centro   di   epatologia   pediatrica   che   possa   anche   valutare   l’attuazione   di   un
eventuale trapianto.

Nel bambino con colestasi prolungata, con elevata bilirubina coniugata, in stato di relativo
benessere, la diagnosi deve prendere in considerazione la sindrome di Dubin-Johnson17 e la
sindrome di Rotor18. Nella prima è   presente   un’alterazione di un canale anionico riguardante la
bilirubina ma anche altri anioni (proteina correlata a quelle che danno resistenza ai farmaci).
Questo è lo stesso trasportatore anionico che viene stimolato dalla rifampicina quando sono
alterati gli altri trasportatori. Questo è un deficit benigno della proteina ABCC2 (MRP2), questa
trasporta le molecole esogene coniugate   o   con   il   glutatione   o   con   l’acido   glucuronico; sono

16
L’aspetto  microscopico  del  fegato  cirrotico  è  tipico:  la  struttura  è  sovvertita,  la  trama  reticolare  è  collassata,  le  
formazioni nodulari sono distorte da setti di tessuto fibroso che comprimono i lobuli epatici. Le cellule epatiche
rigenerano, formando pseudolobuli.
17
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=it&Expert=234
18
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=IT&Expert=3111
8
generalmente delle mutazioni MISSENSE o NONSENSE determinanti una alterazione del trasporto
della  proteina  dall’apparato  del  Golgi alla membrana cellulare.

Sono patologie autosomiche recessive caratterizzate  dall’iperbilirubinemia coniugata e alle analisi

istologiche è possibile rivelare un deposito caratteristico di pigmenti granulari di colore nero-
marroncino nel citosol degli epatociti, in particolare nell'area centrolobulare, in assenza di altre
anomalie istologiche.

La SDJ e la RT possono essere differenziate attraverso il dosaggio delle coproporfirine urinarie (i

livelli di coproporfirine totali sono normali nella SDJ) e all'istologia epatica (la pigmentazione nera-
marroncina del fegato è specifica per la SDJ).

Entrambe queste due patologie, la SDJ e la RT, sono entrambe forme benigne, non tendono ad
evolvere in cirrosi ed entrambe hanno le transaminasi normali e prurito assente.

È fondamentale fare  un’ecografia dell’addome per fare diagnosi differenziale con le forme dovute
a malformazioni anatomiche, che si possono manifestare con coliche biliari (tipico dolore
nell’ipocondrio destro irradiato fino allo sternocleidomastoideo, sotto la scapola destra, alla spalla
destra  e  all’apice  della  scapola destra).

Se è presente febbricola e leucocitosi è possibile una colangite e anche una evoluzione in sepsi.

La diagnosi differenziale deve sempre prendere in considerazione una calcolosi biliare, anche se i
calcoli non sono tipici di questa età, sono più tipici di età più avanzate. La calcolosi va comunque
presa in considerazione in presenza di condizioni come genetica favorente, colesterolo elevato,
patologie ematologiche (in cui si ha un aumento della produzione di bilirubina), obesità,
iperestrogenismo, fibrosi cistica e nutrizione parenterale (si utilizzano dei grassi che in qualche
modo favoriscono la colestasi).

I calcoli biliari sono visibili all’ecografia (quando hanno un diametro superiore a 1,5 mm) oppure
alla radiografia diretta (solo quando sono radiopachi). Gli ecografisti esperti sono in grado di
vedere anche la sabbia biliare (formata da granuli di diametro circa di 1,5 mm).

Si può manifestare anche una dilatazione del coledoco (segno di presenza di calcolo incuneato
nelle vie biliari, fermo a livello della papilla di Vater). I segni di pancreatite sono presenti se il
calcolo è incuneato dopo che il dotto di Wirsung e il coledoco si sono uniti.

In questa patologia sono presenti dati di laboratorio alterati (bilirubina elevata, gamma-gt elevate,
transaminasi elevate che però possono essere normali o alterate).

I calcoli possono risolversi spontaneamente o possono essere distrutti artificialmente; in caso

contrario  c’è  il rischio di colangite o di perforazione del dotto.

Lo studio diagnostico può essere fatto con una colangio-pancreatografia retrograda endoscopica
(oramai sostituita,almeno in prima battuta, dalla colangioRMN, tecnica che però non presenta un
ruolo terapeutico) che permette sia di fare la diagnosi sia di adottare misure terapeutiche atte alla

9
risoluzione del quadro patologico, facendo una incisione lungo la papilla di Vater (sfinteretomia di
Oddi) e favorendo  l’espulsione  del  calcolo.  

Cisti del coledoco

Questa patologia si può manifestare a qualsiasi età; nel neonato si manifesta con sintomi di
colestasi con evidenziazione di una massa pure palpabile. Nelle età successive si manifesta con
colestasi,  dolore  dell’addome ma anche febbre per sovrainfezione  della  cisti.  C’è  sia  l’ittero  che la
massa nell’ipocondrio  destro.  

Si segue poi un iter diagnostico che è del tutto simile a quello della calcolosi biliare. Le cisti
sarebbe meglio toglierle poiché aumentano il rischio di cancro in questa sede.

Idrope della cistifellea

Se   l’esordio   dell’ittero   è   acuto,   con   febbre   e   dolore   all’ipocondrio   destro, è giusto pensare
all’idrope  della  cistifellea (infezione della cistifellea). Questa si può verificare come conseguenza di
una atresia delle vie biliari e risulta essere causata principalmente dallo Stafilocco e dalla “…”  (dice  
essere un batterio gia stato visto poiché causante la malattia di Kawasaki, una vasculite delle
arterie di medio e piccolo calibro che può evolvere o in fatti cardiaci o in aneurismi delle vene
renali e non solo).

Neoplasia epatobiliare

Nell’adolescenza  è  possibile  trovarsi davanti ad una neoplasia epatobiliare causante colestasi.

Sindrome ostruzione sinusoidi epatici

Una   altra   condizione   è   l’ostruzione   trombotica   dei   sinusoidi   epatici; questa è la tipica sindrome,
nota prima come sindrome veno-ostruttiva, che si accompagna soprattutto alle terapie
antiblastiche o citoriduttive che si fanno per il trapianto di midollo osseo19. In questa condizione
abbiamo ittero ostruttivo, epatomegalia e ascite. Abbiamo quindi una disfunzione epatica con
segni di necrosi e difetto di sintesi epatica.  All’ecodoppler si osserva una riduzione o inversione del
flusso venoso portale (segno  dell’ipertensione  portale).

Epatiti infettive

Altra causa di colestasi possono essere le epatiti infettive. Queste possono essere epatiti legate a
virus con trofismo epatico specifico (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV) o epatiti da virus senza
specifico trofismo epatico (CMV, EB, Influenza, adenovirus, enterovirus, varicella, parvovirus).
Abbiamo   dolore   e   dolorabilità   all’ipocondrio   destro,   epatomegalia,   ittero,   febbre   variabile.   Nelle  
epatiti infettive abbiamo un aumento delle transaminasi di almeno 2-3 ULN (anche se in certe
specifiche epatiti possiamo avere elevazioni di transaminasi molto più marcate, fino a 20-30 volte i
valori normali).

19
È di tipica osservazione nei talassemici trapiantati
10
Epatiti e le colangiti autoimmuni

Altre cause di colestasi sono le epatiti e le colangiti autoimmuni che si possono presentare o in
maniera subdola o in maniera brusca. Il bambino, che non ha mai manifestato segni di sofferenza
epatica, può manifestare importanti segni e sintomi della stessa. Queste epatiti autoimmuni sono
caratterizzate da presenza di almeno un autoanticorpo non organo specifico, ANA/SMA nel tipo 1
(80% dei casi di epatite autoimmune, possiamo quindi dire che è la forma più frequente) e LKM nel
tipo 2 (20% dei casi di epatite autoimmune e sono caratterizzate dalla presenza di anticorpi non
specifici) e da ipergammaglobulinemia (non esiste praticamente nessuna epatite autoimmune che
sia priva di questo segno). In questo tipo di epatite sono ovviamente presenti i segni di necrosi e
colestasi con un possibile difetto della funzione sintetica epatica. Abbiamo una progressione verso
la cirrosi se non viene trattata adeguatamente. Il tipo 2, che più frequente esordisce con
insufficienza epatica acuta, si associa frequentemente all’APECED20 (poliendocrinopatia
autoimmune tipo 1 associato spesso a candidiasi muco-cutanea cronica; frequente soprattutto in
Ogliastra, dove presenta  un’incidenza come mutazione di 1 su 40). La diagnosi viene fatta con la
biopsia epatica che mostra infiltrati linfoplasmacellualri e necrosi parcellare periportale.

L’epatite   autoimmune   viene   trattata   con   terapia immunosoppressoria o steroidea o basata

sull’utilizzo  di altri  immunosopressori  come  l’azatioprina

Colangite sclerosante primitiva

Questa è una malattia autoimmune delle vie biliari intra ed extraepatiche che conduce a stenosi
dell’albero  biliare.   Sono presenti i segni della necrosi e della colestasi. La diagnosi viene attuata o
con imaging MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) o con ERCP; entrambe
evidenziano stenosi delle vie biliari. Questa è una malattia spesse volte associata alla colite
ulcerosa (può precederne la manifestazione). In questa patologia abbiamo un innalzamento delle
gamma-GT, della fosfatasi alcalina e della bile ed essendo associata a RCU è fondamentale andare
a ricercare i vari segni e marker della stessa (come può essere il tipico segno della diarrea muco-
ematica). Questa patologia presenta una progressione lenta verso la cirrosi.

Colestasi da farmaci e tossine

Alcune sostanze (farmaci o tossine), attraverso un meccanismo dose dipendente o più spesso
idiosincratico da alterata risposta metabolica di origine genetica (si tratta di alterazioni che
sembrerebbero andare ad interessare principalmente i sistemi del citocromo P450, quindi
possiamo avere o incapacità di trasformare il farmaco o una trasformazione troppo rapida dello
stesso farmaco con formazione e accumulo di metaboliti spesso tossici), possono causare
fenomeni di colestasi. Queste   situazioni   presentano   un’impronta epatitico-colestatica con
aumento della bilirubina e delle transaminasi.

Gli agenti maggiormente implicati sono l’amoxicillina clavulanato (farmaco utilizzatissimo in

pediatria per trattare le infezioni delle alte vie respiratorie, le otiti medie e le broncopolmoniti

20
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=3453&lng=IT
11
quando il paziente è molto piccolo), rifampicina, eritromicina (specialmente nella sua forma
estolata, di sale, nota come Ilosone), estasi, steroidi anabolizzanti e supplementi alimentari (i quali
non soggiacciono a nessuna legislazione di controllo farmacologico, non sono soggetti a nessuna
sperimentazione; molti sono dei preparati vegetali, molti non sono preparati in modo sicuro; ci
sono dei casi in cui si è arrivati persino al trapianto di fegato).

Morbo di Wilson21

Malattia legata ad un difetto gene ATPB7 che codifica per una proteina che esporta il rame
dall’epatocita nella bile (quindi una malattia del metabolismo del rame).   L’accumulo   del rame
determina un danno cellulare prima epatico e poi, quando la quantità di rame supera un certo
livello e finisce in circolo, neurologico. In genere si nasce sani, l’accumulo  è  progressivo, e questa
può esordire con epatopatia acuta o cronica, anemia emolitica22 Coombs negativa (sia nel test di
Coombs diretto che in quello indiretto). Il rame non escreto si deposita nel fegato, nel cervello,
nell’occhio.

Con  l’età  si  riduce il danno epatico e aumenta la percentuale di danno neuropsichiatrico; abbiamo
quindi un esordio di tipo distonico, con incapacità di movimento (distonie prima del tronco e poi
degli arti), incapacità a deglutire, incapacità a nutrirsi.

Questa patologia quasi mai esordisce prima dei 5 anni e può somigliare a numerose altre entità
cliniche

La malattia di Wilson può coinvolgere il rene con una sindrome del tubulo prossimale (sindrome di
Fanconi, con perdita di bicarbonati, quindi acidosi metabolica, con perdita anche di potassio,
sodio, glucosio e di fosfati).

La diagnosi si fa andando a dosare la ceruloplasminemia (proteina trasportatrice del rame nel

siero) (<20 mcg), la cupruria nelle 24 ore (>40mcg) e la cupremia (aumentata). Quando la diagnosi
non è semplicissima si va a verificare se è presente un aumento dell’  escrezione di rame dai reni
(aumento della cupruria) dopo carico penicillamina (segno tipico di questa patologia).

L’anello Kayser-Fleischer è un segno specifico ma tardivo, è presente o nell’adulto   o  

nell’adolescente  (quasi mai nel bambino). Questo è presente nel 95% delle forme encefalopatiche
(forme  neuropsichiatriche)  che  sono  le  forme  dell’adulto  non nelle forme infantili epatopatiche.

Colestasi intraepatica ricorrente benigna (BRIC)

Questa patologia è caratterizzata da episodi di prurito intenso e colestasi per lo più nella 1-2^
decade di vita di durata settimane-mesi. Si ha aumento anche di PA, ASL, AST ma non delle
gammaGT, talora anche alterazione PT secondario a ipovitaminosi K.

È causata o da mutazioni eterozigosi di FIC1 (che abbiamo visto nel difetto omozigote dare gravi
problematiche) e BSEP o da combinazioni di mutazioni lievi.
21
Elevata incidenza in Sardegna
22
Si ha un danno diretto del rame nella membrana
12
Non evolve mai in cirrosi poiché abbiamo una relativa conservazione della funzionalità  dell’allele  
sano; le  manifestazioni  si  presentano  o  in  gravidanza,  a  causa  dell’iperestrogenismo, o a causa di
farmaci che vanno ad inficiare  l’attività  dell’allele  sano.

Non è presente nessuna alterazione tra gli episodi ricorrenti (diagnosi differenziare con le altre
forme che sono invece tutte progressive, senza interruzione). È inoltre importante fare una
diagnosi differenziale con AIH (epatiti autoimmuni) e PSC (colangite sclerosante primitiva).

L’ERCP o RMCP sono normali. Non ci sono segni di infiammazione  all’istologia.  

La colestasi è prettamente di tipo centro lobulare.

La terapia è mirata all’attenuazione  del prurito con l’utilizzo  di UDCA e rifampicina.

13
PEDIATRIA
Materia: Pediatria
Docente: prof. Moi

APPROCCIO AL BAMBINO CHE SANGUINA Data: 6/11/2013

Autore: Davide Fonti

Gli obbiettivi di questa lezione sono:

Un ripasso della fisiopatologia  dell’emostasi

Conoscere i segni suggestivi delle malattie  dell’emostasi, distinguendo soprattutto tra patologie che
danno un fenotipo tipico dell’emostasi  primaria  ,come deficit piastrinici e malattia di Von
Willebrand, e quelle con fenotipo simil emofilico , per alterazione dei fattori della coagulazione .
Sviluppare adeguati algoritmi diagnostici
Ricordare  l’ereditarietà di queste malattie (emofilia A, emofilia B recessive  legate  all’  X,   malattia di
Von Willebrand principalmente autosomica dominante ma altre forme possono avere ereditarietà
diversa)

C’è  un’ emostasi primaria, quella che

consegue al danno endoteliale, la cui prima
risposta è una vasocostrizione che riduce
l’affluso  di  sangue  e  subito dopo entrano in
gioco il fattore di von Willebrand (vWF) e le
piastrine .

Il vWF è formato da multipli domini e

funge da ponte  tra  il  danno  dell’endotelio  
(l’esposizione  del  collageno  del  connettivo)
e le piastrine , tramite le loro glicoproteine
di membrana, altri domini invece sono
preposti al trasporto del fattore VIII.

A seconda delle mutazioni che avremo in

questi domini avremo diverse
rappresentazioni cliniche.

Le piastrine una volta catturate a loro

volta degranulano, liberano ATP e
praticamente amplificano la reazione
coinvolgendo altre piastrine, creando il
tappo emostatico primario.

Il Danno endoteliale libera dei componenti che attivano anche la cascata coagulativa vera e propria,
tramite due vie , classicamente distinte in

via estrinseca , per la cui attivazione occorre fattore tissulare ,

e via intrinseca , che in realtà non risulta separata, non esiste separatamente dalla via estrinseca ma esiste
solo dal punto di vista di laboratorio la distizione fra queste due vie .
Infatti  possiamo  vedere  che      l’attivazione  della  via    estrinseca  conduce  poi  tramite  l’attivazione della
trombina  all’attivazione  della  via  intrinseca,  quindi  in  vivo  non  sono disposte parallelamente come siamo
abituati ad immaginarle ma sono disposte sequenzialmente.

I fattori della coagulazione sono tutte delle proteine , proenzimi che diventano enzimi a seguito
dell’attività  enzimatica  endopeptidasica di una proteina a monte che attiva una proteina a valle che poi
una volta attivata diventa a sua volta attivante per il fattore successivo .
Queste proteine sono dal punto di vista evoluzionistico simili, a quelle del complemento, secondo alcuni
deriverebbero dallo stesso ceppo comune , perché esistono omologie tra queste cascate, in un caso
implicate  nell’infiammazione  nell’altro  nell’attività  emostatica.

L’endotelio danneggiato libera

fattore tissutale che attiva ,
formandoci un complesso , il
fattore VII che è il primum
movens della cascata coagulativa ,
questo attiva il fattore IX che
diventa attivato ed attiva il
fattore X che attiva la
protrombina facendola diventare
trombina ( II) che infine converte
il fibrinogeno in fibrina, da una
proteina globulare diventa una
proteina lineare e poi dei cross
link, delle reazioni complementari
che legano trasversalmente la
fibrina , formano una rete che viene ulteriormente stabilizzata da questo fattore XIII .

La  trombina  oltre  che  avere  l’azione  di  attivazione  del  fibrinogeno  in  fibrina attiva anche vari altri
componenti tra cui il fattore XI che attiva il fattore IX ( quindi è attivato sia dal fattore XI che dal VII)

Inoltre la trombina attiva anche il fattore VIII e V che formano dei complessi con il fattore IX e X che
aumentano  l’intensità di questa reazione, ovvero la via intrinseca comporta un aumento esponenziale della
attività enzimatica per alcuni di questi prodotti fino a 1000 vv rispetto a quella della via estrinseca iniziale,
ecco perché un difetto di questa via, del fattore VIII o IX sono così importanti nella clinica e determinano
quadri talora molto gravi come quelli della emofilia A e B.

La reazione coagulativa però non può essere incontrollata , ci deve essere un equilibrio per evitare che la
coagulazione  si  estenda  anche  intravasalmente  ,  quindi  si  arrivi  alla  trombosi  ed  all’ischemia,  perciò,  
contemporaneamente la trombina stessa è anche attivante della proteina c (da non confondere con la
proteina c  reattiva  dell’infiammazione)  e la proteina s che forma un complesso con la proteina c e questi
sono i principali agenti anticoagulanti che agiscono sulla via intrinseca , altro non fanno che degradare il
fattore VIII e il fattore V.
 Esistono dei difetti puntiformi per
esempio del fattore V, come il
fattore V Leiden , molto diffuso ed
inizialmente descritto nella
popolazione olandese, che
impediscono  l’attività  del  
complesso proteina C-proteina S ;
questo comporta una trombofilia,
che può portare ad aborti ripetuti
poiché  nella  placenta  c’è  un  
rallentamento della circolazione
che nei soggetti trombofilici
favorisce la  trombosi,  quindi  infarti    e    riduzione  dell’apporto  ematico  al  feto  che di solito esita poi in
aborto. C’è  anche  un’altra  proteina  anticoagulante  che  è  l’antitrombina  III  che agisce sul fattore X e sulla
trombina  ed  infine  c’è  anche il TFPI (tissue factor pathway inibitor) che agisce sul complesso TF -fattore VII ,
in senso anticoagulante, sulla via estrinseca della coagulazione.

C’è  anche  l’effetto  della  plasmina  che  distrugge il trombo che si è formato, questo è quello che ci spiega
perché col passare del tempo una trombosi si ricanalizza.

La via intrinseca è anche il sistema di callicreina-chinina che passa per il fattore XII che si auto attiva per
contatto di superfici negative, però
questa non avviene fisiologicamente
ma avviene solo in laboratorio,

infatti noi quando studiamo la via

intrinseca sfruttiamo questa
capacita del sistema callicreina
chinina di attivarsi quando esposta
al vetro, quindi si mettono delle
palline di vetro e si attiva quello che
sia chiama tempo di tromboplastina
parziale attivata.

Gran parte dei fattori sono tutti sintetizzati nel

fegato a partire dalla 10 settimana e la
maturazione si completa intorno agli 1-2 anni di
età, ricordate che la pediatria ha sempre questi
parametri  che  cambiano  con  l’età,  queste  
variazioni di attività enzimatiche, di alcune
proteine etc, Anche per questi fattori ci sono
delle differenze variegate, per esempio i fattori K
dipendenti (II, V, VII, IX) sono presenti in quantità
dimezzate nel bambino  rispetto  all’adulto,  ma  lo  
sono anche la proteina c e la proteina s,  c’è  quindi  nel neonato un difetto contemporaneo della
componente coagulante e della componente anticoagulante, creando una sorta di compenso, per cui non si
hanno  emorragie  più  che  nell’adulto.

Il  fibrinogeno,  fattore  VII  fattore  V  sono  presenti  in  quantità  uguali  o  maggior  rispetto  all’adulto,  mentre il
VWF aumenta nei primi mesi di vita.

APPROCCIO AL BAMBINO CHE SANGUINA

Se  sanguina  precocemente  (entro  l’anno)    ad esempio il bambino che sanguina dal mozzo del cordone
ombelicale  o  all’atto  della  circoncisione,  pratica  diffusa  negli  stati  uniti  ma  poco da noi , è la prima
manifestazione  dell’emofilia.
In italia dove non è diffusa la pratica, le manifestazioni della malattia si osservano nel momento in cui il
bambino comincia a camminare ed a sbattere, quindi verso la fine del primo anno di vita.

Le forme meno gravi sono silenti a lungo fino a quando non si verifica un episodio grave per esempio nelle
femminucce la comparsa delle mestruazioni, al
menarca, oppure silenti fino a quando non si fa un
intervento chirurgico, una tonsillectomia, un
‘estrazione  dentaria,  una    ferita.

Importante  fare  come  sempre  un’accurata

anamnesi e poi complementarla con esami di
laboratorio che distinguiamo in primo livello di
screening e poi in secondo livello dove si va a fare
un esame più approfondito , per esempio andando
a dosare i fattori che si sospetta siano ridotti in
quella particolare patologia.

Delle volte ci si può trovare davanti a PT o PTT alterati per caso che poi approfondendo portano alla
diagnosi.

Una delle domande che ci si pone davanti a delle ecchimosi o delle emorragie, come le epistassi, é se ci sia
sotto in effetti un disordine emorragico o meno , perché ad esempio le epistassi sono comuni, e possono
essere  legate  ad  altri  problemi  come  riniti,  il  bambino  che  mette  le  dita  nel  naso,  etc…

Quello che però fa presupporre che ci sia un disordine emorragico è la

-facilità con cui si manifestano  le  ecchimosi,  traumi  d’entità minima possono causare ecchimosi importanti;

- sanguinamento delle mucose, e non solo di una .Se  per  esempio  c’è  sempre  solo  epistassi  e  magari  solo  da  
una sola narice questo è segno piuttosto di un problema locale, come ad esempio frequentemente il
sanguinamento delle varici del Valsalva, che soprattutto in bambini con rinite acuta sanguinano facilmente,
per lo più sempre dalla stessa narice.

Se invece abbiamo sanguinamento dalla mucosa orale, mucosa nasale , mucosa uterina  ,  dall’apparato  
genito urinario , sanguinamenti nel sito di puntura, allora avendo più di un tessuto coinvolto questo deve
sollevare  il  dubbio  che  ci  sia  una  malattia  dell’emostasi.  
- la scarsa cicatrizzazione, infatti essa interviene sempre a seguito della formazione di un trombo, che poi
viene invaso dai fibroblasti e trasformano questo in tessuto cicatriziale, quando la coagulazione è rallentata
o insufficiente anche la cicatrizzazione ne risente e si può avere sanguinamento a distanza della ferita, tipo
7-10  gg  dopo  l’intervento, in  altri  casi  a  seguito    d’interventi  chirurgici  di  piccole  dimensioni  si  verificano  
emorragie talmente profuse da rendere necessarie emotrasfusioni.

Quando ci troviamo difronte a delle ecchimosi  sulla  cute  la  condizione  più  frequente  è  l’abuso, il bambino è
stato percosso, diventa sempre meno frequente ma
ancora oggi ci sono , statisticamente è più facile
essere davanti ad un abuso che ad un caso di
emofilia che è circa un caso su 5000.

Le  sedi  dell’ecchimosi permettono una distinzione

perché  l’ecchimosi  del  bambino  abusato  sono  o  
negli arti perché il bambino tende a proteggersi o sul
cuoio capelluto , mentre quelle da coagulopatie
sono in tutte le protuberanze , anche quelle più
inusuali come le spine iliache anteriore superiore,
ginocchia, apofisi dei processi vertebrali.

Se sono ematomi estesi oltre gli arti e se hanno anche delle dimensioni maggiori di una moneta da 50
centesimi , soprattutto se inappropriate al trauma, dev’essere  presa in considerazione la possibilità di un
disturbo  dell’emostasi  sottostante.

Quando abbiamo petecchie , quindi piccoli

elementi emorragici a capocchia di spillo,
soprattutto nelle zone sottoposte
maggiormente alla pressione come gli arti
inferiori , sono condizioni che fanno
pensare ad un deficit piastrinico quindi ad
una trombocitopenia, la condizione più
frequente , però se il numero delle
piastrine è normale potrebbe essere un
difetto funzionale delle piastrine ,
piastrinopatia ereditaria o anche una
piastrinopenia funzionale acquisita per il
trattamento con alcuni farmaci oppure
concomitanti malattie croniche come uremia ed epatopatie varie. Però ricordatevi che anche la malattia di
Von willebrand ,  che  come  abbiamo  detto  prima  interviene  nell’emostasi primaria , si può manifestare
talvolta con petecchie .anche se però vedremo che il difetto di questo fattore può dare un po’ tutto, quadri
simil emofilici e  quadri  di  difetti  dell’emostasi  primaria.
Cos’è  tipico  dell’emofilia?

Non  penserete  mai  all’emofilia  quando  avete  delle  

petecchie, bisogna pensarci quando avete delle
emorragie profonde, quando avete degli ematomi
nelle masse muscolari, nei glutei nei quadricipiti
oppure  degli  emartri  importanti,  dell’anca  , del
ginocchio, ovvero degli arti inferiori che sono quelli
più esposti a traumi. I segni  dell’emartro  sono  
praticamente quelli di una artrite, quindi
l’articolazione  si  gonfia,  c’è  una  limitazione  
funzionale, una aumento della temperatura locale,
rossore e dolore.
Nei bambini può non essere visibile tutto questo ma può esserci semplicemente un rifiuto a stare in piedi e
camminare.

L’epistassi come abbiamo visto è comunissima e di solito dovuta a fattori locali, eccessiva secchezza come
in montagna per esempio, per traumi come per il bambino che mette le dita nel naso , per
riniti acute ed allergiche anche a causa de l’abitudine  del  “saluto  allergico”
(vedi immagine), dovuto al prurito, quindi non  sempre  l’epistassi   nasconde una malattia
dell’emostasi.
(il  sanguinamento  dal  naso  s’interrompe  tappando  il  naso  per  cinque  minuti circa , dieci
magari  se  si  è  presa  un’aspirina,   e senza iperestendere la testa)
Se  l’epistassi  però  è  ricorrente,  molto  importante  e  bilaterale, può essere che sia anche un difetto
ereditario, per esempio la malattia di Von Willebrand , che vedremo essere la malattia ereditaria più
frequente  a  carico  dell’emostasi.

Se la menorragia è  talmente  grave  da  causare  un  anemia  sideropenica  ,  c’è  effettivamente  una  anomalia  
nel ciclo mestruale che può sottintendere un difetto genetico.

Quindi Abbiamo fondamentalmente due fenotipi clinici che orientano su malattie diverse :

fenotipo  dell’emorragie  mucose , nasale,

orale , endometrio, intestino etc.. questi
sono tipici difetti causati da carenza di
piastrine, sia numerica che funzionale, dal
VWF e poi ci sono da prendere in
considerazione i difetti della parete vasale
per esempio la malattia di Rendu-Osler, un
difetto di endoglina , che porta a delle
teleangectasie cutanee multiple,
soprattutto intorno alle unghie , al naso ma
soprattutto polmonare dove le emorragie
ripetute a lungo andare creano una
patologia.

Se sono invece delle emorragie dei tessuti profondi saranno degli ematomi, emartri oppure emorragie
chirurgiche ritardate , in questo caso bisogna pensare ai difetti dei  fattori  della  coagulazione  di  cui  l’emofilia  
è il più frequente ma ne abbiamo anche altri più rari la cui ricerca però bisogna demandarla a centri che
studiano la coagulazione come quello del professor Marongiu.

E’  un  difetto  congenito  o  aquisito, i difetti ereditari si presentano precocemente, certe volte già nel
neonato  o  nella  prima  infanzia,  soprattutto  dopo  circoncisione,  emorragie  dell’ombelico  oppure  
cefalematomi, una tipica lesione del neonato dove si viene a creare una tumefazione dello scalpo che
fluttua, una raccolta di sangue che riconosce come limiti le suture creaniche del bambino, non supera
quindi  la  linea  mediana,  questo  serve  a  differenziarli  dai  tumori  dovuti  all’edema  che  si  viene a formare a
seguito  dell’utilizzo del vacuum extractor.

L’emorragia intracranica è una manifestazione che si

manifesta nel 3% dei bambini emofilici, ed addirittura
fino  al  5  %  quando  c’è  un  difetto  del  fattore  13,  
bisogna fare velocemente diagnosi per intervenire
prontamente con infusioni di plasma fresco o
crioprecipitati che contengono quel fattore mutato .

Poiché sono malattie spesso legate al cromosoma x è

importante l’anamnesi  familiare per ricercare parenti
maschi, cugini, zii, nonni , dalla parte materna, però è
anche  vero  che  l’anamnesi  familiare  è  positiva  solo  in  
un terzo degli emofilici, questo perché il gene
dell’emofilia  è  un  grosso  gene  e  come  tale  è  più  
soggetto a delezioni che avvengono durante la meiosi, quindi ex novo, non ereditata, quindi la madre non è
portatrice del difetto come ci si attenderebbe in una malattia ereditaria.

(per renderci conto della grandezza di un gene, il gene beta globinico è grande 1000 basi, questo è grande
200.000 basi.)

Per  verificare  se  c’è  sotto  una  malattia  di  tipo  genetico  ricordatevi  di  chiedere  se  c’è  una  consaguineità tra i
genitori perché questo ci porta al rischio di patologie autosomico recessive, infatti ognuno di noi ha circa
300 geni difettosi, prima i genetisti avevano stimato poi tramite il sequenziamento si è verificato, però sono
in genere difetti autosomici recessivi che richiedono due mutazioni perché si manifesti clinicamente , se i
genitori sono parenti è possibile che una parte di questi 300 geni siano condivisi e per esempio fra cugini il
rischio è di circa il 6 % , poi diventa via via più alto avvicinandosi con la parentela, fratelli 25 %,genitore
figlio 50%, anziché del 3% come nella popolazione generale.

Bisogna anche chiedersi se a provocare il problema possa invece essere una malattia sistemica , uremia-
insufficienza renale o le epatopatie che interferiscono sia in quanto vi è un deficit dei fattori della
coagulazione, sia perché le colestasi protratte , causando un deficit nel riassorbimento della vitamina K,
accentuano le emorragie bloccando la carbossilazione dei fattori vitamina K dipendenti.

Laboratorio

Ci si può accontentare  di  un  primo  livello  d’indagine  oppure  di  approfondimenti  più  importanti  magari  da
fare in centri specialistici.
Si  va  a  controllare  sia  l’emostasi  primaria  che  la  cascata  della  coagulazione.
Per L’EMOSTASI  PRIMARIA ci si basa fondamentalmente sulla  valutazione  dell’emocromo, che ci da il
numero delle piastrine, ci da anche il profilo citofluorimetrico delle piastrine, il volume corpuscolare medio
delle piastrine che ad esempio può essere aumentato in certe patologie come nelle porpora
trombocitopenica idiopatica , se invece le piastrine sono ridotte di volume sotto i 5 fl allora bisogna pensare
alla malattia di Wiskott-Aldrich, un difetto della funzione delle piastrine.

Lo striscio periferico è una abitudine da non perdere ,ci può dare informazioni non solo su malattie ematologiche ma talvolta anche
su infezioni, come ad esempio la malaria .Possiamo vedere sferociti, schistociti che ci evocano malattie immuni,

Anche l’esame  urine  dovrebbe essere una cosa che fate voi stessi al microscopio , può dare molte informazioni :se l’ematuria viene
dalle vie urinarie basse o dai reni, i cristalli per fare diagnosi di malattie del metabolismo come cistinuria , globuli bianchi , cilindri
che vanno ricercati abbassando il diaframma per vedere i cilindri ialini , etc..

(a questo proposito racconta della cognata ed il fratello che avevano una insufficienza renale progressiva la cui causa non riusciva
ad essere identificata e che furono diagnosticati come malati di Alport, una malattia del collagene legata al x o autosomica
recessiva che da IRC e deficit uditivi, da un super medico tutto fare a San Francisco)

Il tempo di sanguinamento non si usa più, si effettua applicando un manicotto alla pressione intermedia tra
la massima e la minima , dopo di che si fa un taglietto con una lancetta ed ogni 30 secondi si va a
tamponare con carta bibula fino a che non si noti l’arresto  del  sanguinamento,  il  tempo passato fra taglio e
l’arresto  del  sanguinamento è il tempo di emorragia , che
che veniva utilizzato quando  non  c’erano  i  test di funzione
piastrinica. Un allungamento può essere legato sia ad
alterazioni di numero che di funzione delle piastrine, per
esempio è alterato nelle trombocitopenie idiopatiche ma
anche quando si prende una aspirina o altri farmaci che
interferiscono con la funzione piastrinica.

Sono poco utili questi test per determinare il deficit di

vWF, sono più utili indici di vWF e studi di aggregazione
piastrinica.

EMOSTASI SECONDARIA

Quando in clinica si presenta un bambino con delle

ecchimosi , PT, PTT e fibrinogeno sono gli esami di
screening assieme all’emocromo  che  analizza  il  numero  
delle piastrine.

Il PT studia principalmente la via estrinseca e comune (X,

VII, V e II e I) , il
PTT la via estrinseca e via comune (XII, IX e VIII e via
comune) ,essi sono espressi in funzione di plasmi normali,
quindi sarà 1 se ha lo stesso tempo, 2 se doppio 3 se triplo
, etc…

Questi test non sono sensibili a deficit lievi, se noi abbiamo

un alterazione fino al 50 % potrebbe non essere alterato, quindi se voi avete sospetto di una malattia
perché  l’anamnesi ve lo suggerisce, è bene richiedere un approfondimento di secondo livello.
L’alterazione  del  ptt  capita  più  spesso  per  alterazioni  di  tipo  acquisito , per esempio per la presenza di
anticorpi antifosfolipidi o lupus anticoagulante, dovuta al fatto che questo anticorpo lega i fosfolipidi che
sono componenti della coagulazione (i fattori tissutali sono anche fosfolipidi generalmente)
Ogni attivazione in vitro della coagulazione richiede infatti la presenza di calcio e fosfolipidi, per il PTT si
usa il caolino per il PT si usa proprio calcio e fosfolipidi, il calcio ricordate viene sottratto dagli
anticoagulanti , chelanti del calcio come citrato ed EDTA .In assenza di calcio non può avvenire la
coagulazione , per renderla possibile bisogna supplementare il calcio per correggere la presenza
dell’anticoagulante.

La presenza di anticorpi contro i fosfolipidi , per esempio anti-cardiolipina o anti-β2glicoproteina,  

prolungano il tempo di tromboplastina parziale. Non é tipica di  quest’età  ,  ne  abbiamo  visti  due  quest’anno,  
ma lo diventano maggiormente dalla giovane età , infatti ricordiamoci che il lupus può insorgere anche
intorno ai 16-17 anni.

La cosa importante è che c’  un  paradosso:                                                                                                                                                                                                                          

mentre in vitro danno un prolungamento del tempo di
coagulazione, quindi ci si aspetterebbe una tendenza
all’emorragia,  
in vivo in realtà hanno un effetto protrombotico , perché
prevale  l’effetto dei fosfolipidi degli endoteli che vengono in
qualche modo infiammati, richiamando piastrine ed attivando
la coagulazione, quindi sindrome trombofilica.

C’è  da  dire che questi anticorpi in pediatria sono spesso legati
ad infezioni virali, come EBV.

(Altra volte gli anticorpi possono essere diretti contro la protrombina, siccome la protrombina è il punto di
convergenza delle due vie , intrinseca ed estrinseca qui c’è  un  allungamento  non  solo  del  PTT ma anche del
PT e in questo caso può dare una sindrome emorragica acuta imponente)

Per fare la diagnosi si ricorre a questo artifizio, si mischia 1/1 con plasma normale, un volume di plasma
normale ed un volume di plasma test, questo consente di distinguere tra deficit di fattori della coagulazione
e presenza di anticorpi antifosfolipidi.
Abbiamo detto  prima  che  per  avere  un’alterazione della coagulazione è necessario un deficit maggiore del
50%,per cui se voi mettete assieme plasma normale e plasma di un individuo con emofilia il fattore VIII
finale sarà 50%,quindi il test di coagulazione sarà normale;se invece vi è la presenza di un anticorpo, che
solitamente sono in quantità elevate e sono necessarie diluizioni molto importanti come 1/2000 per non
vederne  l’effetto,  la diluizione 1/1 non comporta alcun cambiamento e ci sarà sempre un prolungamento
del PTT.

Il PT ed il PTT nel neonato si comportano in maniera variabile, perché abbiamo detto ci sono carenze nei
fattori K dipendenti.
LA MALATTIA DI VON WILLEBRAND

Il difetto ereditario più frequente  dell’emostasi  è  la  malattia  di  Von  Willebrand,    1/100 , è un difetto
frequentissimo . Sono poche le malattie genetiche che hanno questa frequenza.

Ci sono tre tipi di difetto primari, può essere quantitativo , totale o parziale, o qualitativo che dipende dal
punto dove  si  ha  l’alterazione,   può interessare il dominio che si lega al fattore VIII , il dominio che lega la
glicoproteina delle piastrine oppure altri domini.

Ci sono manifestazioni che dipendono dal tipo di difetto:

Il tipo 1 è un difetto quantitativo parziale ed è il più frequente interessando il 70-80 % degli affetti,

Il  tipo  3  è  sempre  quantitativo  ma  totale  ed  anche  l’ereditarietà  è  diversa  infatti è autosomica recessiva, il
tipo 1 dominante.

Quindi le manifestazioni della malattia di von Willebrand possono andare da individui che non hanno quasi
nessun sintomo ad individui che hanno quadri simil emofilici.

Vi  è  un’  influenza  legata  ad  altri geni

modificatori , ad esempio la presenza
del gruppo 0 comporta una riduzione
del 25% del vWF.

Il tempo di sanguinamento può essere

normale, la diagnosi è basata
sull’anamnesi  personale,  un  menarca  
importante , epistassi molto frequenti
bilaterali, emorragie mucose,
emorragie gastriche, ematemesi ,
melena, insomma tutte le mucose
possono sanguinare.

Dipende la diagnosi da un test

specifico per il vWF che è un test
fatto in presenza di ristocitina.

Per  fare  diagnosi  occorre  valutare  la  presenza  dell’antigene  che  sarà  ridotto  nelle  forme  tipo  1  o  assente  nel  
tipo  3,  si  valuta  anche  l’attività  del fattore VIII perché il vWF , che è una proteina di grandi dimensioni e
tendente  alla  multimerizzazione,  lo  stabilizza  e  lo  trasporta  come  un  “abbraccio  vitale”,  grazie  ad  una  tasca.

Quindi il fattore VIII dura più a lungo se è presente il vWF, se ci sono invece mutazioni puntiformi della
tasca  si  riduce,  anche  se  non  in  maniera  marcatissima  come  nell’emofilia,  ma  nell’ordine  del  50-60%.

Il vWF varia anche con la razza e gli afroamericani ne hanno di più, inoltre è una proteina di fase acuta
quindi in corso  d’infiammazione può apparire normale.

Qui vediamo i tipi, il tipo 2 si distingue in 4 sottotipi, A, B, N, M

Il tipo 3 abbiamo detto essere il deficit totale

Il tipo 1 è invece un parziale quantitativo, dove il vWF ha normale struttura e funzione, forma normali
multimeri;

Il tipo 2 A è quantitativo e qualitativo , con perdita della capacità di multimerizzare, quindi facendo
un’elettroforesi  di  questa  proteina  si  vedono  tante  bande  in  base  alle  dimensioni,  le  proteine  più  piccole  si  
separano bene, quelle più grandi sono ravvicinate, e in questo tipo ci sono meno multimeri.

Nel tipo 2 B c’è  una  minore affinità per le glicoproteine delle piastrine, gp I/IX/V

Nel tipo 2N abbiamo invece una riduzione  dell’affinità del vWF per il fattore VIII , quindi questo tipo si
manifesterà con sintomi simil emofilici  dovuti  al  fatto  che  c’è  anche  una  riduzione  del  fattore  VIII.

Il tipo 2M è un difetto qualitativo che però non altera la capacità del vWF di formare multimeri, quindi nel
western blot avremo tutti i multimeri regolarmente però la proteina funziona comunque male.

Se andiamo a vedere i tipi di emorragia sono quasi tutte muco-cutanee , con  l’eccezione  del  tipo  2M  e  3  in  
cui ci sono anche fenotipo simil emofilico , cioè con lesioni profonde , diciamo ematomi dei tessuti profondi
e delle articolazioni.

Riguardo  all’ereditarietà  sono  quasi  tutte  dominanti  con  l’eccezione  del  2N  e  3  che  sono  autosomico  
recessivi.

La conta piastrinica è alterata soltanto nel tipo 2B , il fattore VIII è normale ridotto in quasi tutte, in modo
marcatissimo nel tipo 2N e 3.

La  presenza  dell’antigene  sarà  ridotto  nei  difetti  quantitativi,  e  soprattuto  nel  tipo  3  dove  manca  
completamente, il test alla ristocitina è alterato nel tipo 2B , la presenza della formazione di multimeri si ha
nel tipo 2A e 2B.

La risposta alla desmopressina è possibile nei difetti quantitativi parziali e nei difetti qualitativi.
Quindi la cura in alcuni sottotipi sono
delle vaporizzazioni di desmopressiva,
un derivato della vasopressina che
comporta, non si sa bene con quale
meccanismo, un aumento sia del
fattore VIII che de vWF, quindi può
essere utilizzato per esempio in una
profilassi per un intervento chirurgico,
però deve essere sempre valutata
prima perché non tutti rispondono,
quindi è bene fare un dosaggio prima e
dopo  l’inalazione  di desmopressina.

Può causare un aumento da 2 a 4 vv

entro un ora ( 0.3 µg/kg), gli effetti
collaterali sono abbastanza banali, ma  uno  è  importante  ed  è  l’iponatriemia  , perché questo fattore è
appunto un analogo della vasopressina ed ha un effetto antidiuretico, creando  una  intossicazione  d’acqua,  
stesso  problema  che  sia  ha  con  i  farmaci  utilizzati  per  evitare  l’enuresi  notturna.

In genere si associano agenti antifibrinolitici (acido e-aminocaproico),  quindi  da  un  lato  riduciamo  l’attività  
del plasminogeno e  dall’altro  cerchiamo  di  aumentare  i  fattori  di  coagulazione per favorire la formazione di
un trombo efficace.

Nel  tipo  terzo  sarebbe  inutile  o  controindicato  l’utilizzo  della  desmopressina.

DISORDINI PIASTRINICI

Si distinguono in congeniti o acquisiti,  l’  emorragie spontanee sono a livello muco-cutaneo, sono
inappropriate al trauma .
Sono in genere molto più frequenti idiopatiche acquisite, a patogenesi autoimmune, generalmente a
seguito  d’infezioni  virali,  come  da  EBV,  rosolia  ed  anche  le  vaccinazioni  contro  rosolia  e  morbillo; il
meccanismo per il quale si producano non
si capisce bene le ipotesi sono che i virus
vengano assorbiti dalle piastrine e
suscitano anticorpi diretti contro le
piastrine o se queste fungano da spettatori
innocenti , ovvero gli anticorpi contro il
virus attivano il complemento che poi
danneggerà le piastrine che hanno
assorbito il virus. Queste forme si
manifestano nel bambino che sta bene e
che improvvisamente presenta o delle
petecchie o delle sindromi emorragiche.
Ricordatevi però che le petecchie possono essere anche una manifestazione di leucemia e quindi bisogna
sempre  controllare  tutto  l’emocromo,  se  sono  abbassati  anche  i  bianchi  e  s’è  c’è  anche  l’anemia  è  d’obbligo  
andare a controllare il midollo per controllare se non vi sia un infiltrato leucemico.

Ci sono dei farmaci anche che provocano alterazione  della  funzione  piastrinica  ,  tipicamente  l’aspirina,  un  
tempo veniva usata come analgesico ed antipiretico nel bambino mentre adesso utilizziamo il
paracetamolo, una volta mi capitò un  bambino  che  aveva  febbre  ed  aveva  preso  l’aspirina  e  si  era  
morsicato la lingua, cominciò a sanguinare tanto, inzuppando fazzoletti, ingerendo sangue e poi
vomitandolo, arrivando a 7 di emoglobina! Col  senno  di  poi  quel  bambino  l’avrei voluto controllare anche
sul profilo  dell’emostasi.

(l’aspirina blocca irreversibilmente la funzione piastrinica, si ha bisogno di nuove piastrine per riavere la
funzione. A scopo antiaggregante, quindi a dosi più basse, la si da comunque tutti i giorni per inibire le
piastrine neoformate)

L’aspirina  si  usa  ancora  a  scopo  antinfiammatorio nella malattia di kawasaki.

Il paracetamolo lo preferiamo in pediatria, se non basta possiamo usare l'ibuprofene.

L'uremia ,leucemie ed altre malattie possono tutte alterare la funzione piastrinica, quindi vanno prese in
considerazione quando c'è un difetto dell'emostasi, sono in genere causa di modesti sanguinamenti muco-
cutanei.

Questi difetti si saggiano con degli apparecchi che tracciano un profilo dell'attività piastrinica che possono
suggerire quale fase dell'attività piastrinica è alterata, può interessare ad esempio l'ADP che è uno
stimolante della degranulazione, difetti delle proteine di membrana ,etc

Ricordatevi che guardando il vetrino si possono vedere delle alterazioni piastriniche:

di numero , bisogna fare prima di tutto un rapporto tra globuli rossi e piastrine, il rapporto circa di 1 a
16,quindi se vedete un campo di 50 globuli rossi e non ci sono piastrine questo vuol dire che probabilmente
siete sotto la soglia,
di morfologia, sono giganti ad esempio nelle porpore trombocitopeniche idiopatiche, se invece trovate
piastrine molto più piccole del normale questo vi può suggerire la malattia di Wiskott Aldrich, in cui c'è un
difetto immunitario ed anche un difetto piastrinico.

La desmopressina e gli antifibrinoliti non sono utile nelle forme come Glanzman, un difetto delle
glicoproteine di membrana, per questo tipo di patologia si utilizza il fattore VII attivato .
EMOFILIA

Difetti coagulativi della via intrinseca, la frequenza della A ( 1/5000) è 6 volte maggiore della B, sempre nei
nati maschi.
La severità della malattia dipende da quanto fattore è presente.

L'esordio della malattia in America è alla circoncisione, alla nascita.

( in passato non venivano usati analgesici per la circoncisione, in seguito si è evidenziato che i bambini circoncisi avevano una soglia
minore di dolore, il dolore va sempre trattato, in chirurgia previene anche le trombosi)

In stati dove non si effettua circoncisione l'esordio sarà piuttosto quando il bambino inizia a camminare ed
a sbattere a destra e manca , oppure alla comparsa dei denti ed alla masticazione, fa bene intorno agli 8-10
mesi dare anche un tozzo di pane duro per abituare il bambino a masticare.

Gli ematomi sono profondi, muscoli come glutei, quadricipiti e poi emartri con l'inizio della deambulazione.

L'emofilia x linked può essere severa , moderata o lieve a seconda che il fattore sia rispetivamente
<1%,1-5%,6-30%,come vedete è necessario un deficit importante.

La severa rappresenta 50-70 % dei casi, moderata 10 e il restante lieve.

Le emorragie nelle forme severe sono spontanee, piccoli traumi nelle moderate, traumi maggiori e
interventi chirurgici nelle lievi

La frequenza dell'emorragie 2-4 vv mese nella severa,4-6 vv anno per la forma moderata, raramente nella
forma lieve, le emorragie cerebrali dei neonati sono più frequenti nei casi severi-moderati.

C'è un aumento del PTT mentre il

PT e la funzione piastrinica sono
normali, poi si fa diagnosi dosando
i fattori con anticorpi specifici, o
complementando con il fattore
che si pensa manchi, ad esempio
unendo il plasma di un emofilico A
con unodi un emofilico B il PTT
sarà normale.

SI chiamano plasma tester e

contengono uno o più fattori della coagulazione. Quando c'è una riduzione non molto importante del
fattore VIII tenete presente che anche il fattore di von Willebrand può essere causale, perchè il tipo 2N
della malattia di vW poteva esser responsabile di una riduzione del fattore VIII.
Si preferisce fare profilassi facendo in modo che ci sia sempre una certa concentrazione di fattore VIII nel
sangue .In corrispondenza degli interventi chirurgici si somministra una quantità tale da renderli sicuri, per
esempio una unità di fattore ottavo per kg per ogni aumento di due punti percentuali , per cui se devo
aumentare del 50 % devo dare 25 u/kg e questo è sufficiente per la gran parte delle emorragie, se sono in
corso di emorragia intracranica ne darò tanto da ottenere il 100%.

In una parte dei soggetti si svilupperanno anticorpi contro il fattore VIII, sono quei soggetti in cui non è
presente e viene riconosciuto come non self; sono il 30 % delle emofilie A ,più raramente B, si sviluppano
entro le 50 infusioni.

La qualità di vita è molto aumentata, in passato tanti emofilici sono morti a causa dell'infezione da HIV,
dovuta al fatto che veniva usato il plasma senza metodiche per evitare il contagio.

Ci sono difetti più rari che

possono alterare o il PT o il
PTT,ci sono anche difetti del
connettivo come Ehlers-
Danlos, che possono avere
anche patologie coagulative.

Per i tirocini bisogna  recarsi  in  segreteria  in  clinica  all’inizio  del  turno  per  essere  indirizzati.
betaTALASSEMIE

Sono caratterizzate dall’alterata sintesi delle catene emoglobiniche, in questo modo le

distinguiamo dalle emoglobinopatie da alterata struttura, ricordandoci che esistono delle
situazioni intermedie.
E’ una malattia autosomica recessiva, quindi con trasmissione secondo le tabelle
A A A a

A AA sano AA sano A AA sano Aa portatore

a aA portatore Aa portatore a aA portatore aa malato

Ovviamente tutto ciò vale ad ogni gravidanza; anche se è banale è importante

sottolinearlo alle coppie che richiedono consulenza genetica: il fatto di aver già avuto un
figlio malato non cambia assolutamente le percentuali alla gravidanza successiva.

La talassemia in Sardegna, grazie alla prevenzione, è meno diffusa di un tempo ma

dando un occhiata nel mondo si parla di 300.000.000 portatori e 307.000/anno malati di
talassemia major. A Cagliari si seguono circa 500 pazienti in tutto (dal neonato all’adulto
che oggi costituisce la maggioranza dei pazienti), numero che diventa risibile quando, ai
convegni, si parla con colleghi iraniani piuttosto che thailandesi.

E’ abbastanza nota la correlazione tra talassemia e malaria. Osservando infatti la loro

distribuzione geografica, specie prima che si mettessero in atto le campagne di
disinfestazione della zanzara Anopheles (vettore del plasmodio della malaria), possiamo
notare che è perfettamente sovrapponibile. L’Italia non fa eccezione ed infatti le zone con
la maggiore quota di portatori/malati sono esattamente le stesse che risultavano più
colpite dalla malaria ossia Sardegna (cagliaritano ed oristanese in particolare, meno
nell’entroterra e al nord), sud Italia e delta padano.
Ovviamente ciò non è frutto del caso ma è giustificato dal fatto che il soggetto portatore,
con i suoi globuli rossi più piccoli e meno ricchi di Hb, offre un ambiente meno
congeniale al ciclo vitale del plasmodio; i portatori quindi si ammalavano meno di malaria
rispetto ai soggetti non portatori.
Questo ha portato ad una selezione positiva per i portatori sani di talassemia nelle zone
endemiche per la malaria. Il rovescio della medaglia è che così si è potuto mantenere nei
secoli il trait genetico talassemico.

Oggi l’epidemiologia della Talassemia sta cambiando: da una parte è in diminuzione

nelle zone come la Sardegna, dall’altra si assiste all’impatto delle migrazioni dai paesi
con forti percentuali di portatori tant’è che è diventato meno difficile trovare un
talassemico a Londra piuttosto che negli USA, proprio per la presenza dei cosiddetti
“portatori importati”.

Clinicamente noi distinguiamo tre situazioni per quanto riguarda la talassemia:

1. Talassemia Major che si legge trasfusione dipendenza. Senza i pazienti

muoiono. E’ la situazione più grave
 2. Talassemia intermedia su queste si possono trovare scritte tante cose ma il
concetto di base è che il malato ha un’anemia di grado inferiore alla major e
non necessita di regolari trasfusioni per vivere. E’ dunque una differenziazione
essenzialmente clinica, dove anche il medico fa la sua parte nel far ricadere il
singolo caso in questa categoria piuttosto che nella major. Geneticamente può
essere indentica alla major (es. omozigosi per beta0-39) ma il bambino/
soggetto riesce a mantenere buoni valori di emoglobina che potrebbero
consentirli una vita normale, solitamente perchè per qualche motivo continua a
produrre hbF. [talassemia intermedia va studiata anche se l’argomento non
verrà affrontato nelle lezioni]

3. Soggetto portatore quindi eterozigote, clinicamente asintomatico o con una

anemia ipocromica microcitica di grado variabile ma in genere lieve. Bisogna
stare molto attenti quindi ad etichettare un soggetto come sano o portatore solo
sulla base dell emocromo, si rischia di prendere un grosso granchio. La
diagnosi di portatore si fa solo con le opportune indagini ovvero col dosaggio
delle frazioni emoglobiniche, la forma prevalente nel portatore e che porta a
fare diagnosi è la HbA2.

Per parlare delle mutazioni servirebbero ore, ne sono state trovate oltre 200 e riguardano
il cromosoma 11. Si dividono in due grossi gruppi:

• il primo gruppo che da una riduzione nella sintesi delle catene beta (beta+
talassemia)

• il secondo gruppo comporta invece la produzione incompleta di catene beta

(beta0 talassemia)

Questa prima distinzione è fondamentale e con importanti risvolti clinici, chiaramente chi
ha una beta0 talassemia ha molte più probabilità di andare incontro ad una forma più
grave anche se non sempre è così.

Delle oltre 200 conosciute, a seconda della zona geografica considerata, ci può essere
la prevalenza di una mutazione sulle altre o possono essere presenti più o meno tutte.
Negli usa ci si aspetta di trovare un po di tutto mentre in Sardegna, ambiente chiuso e
geneticamente isolato, è lecito aspettarsi una mutazione prevalente.
In Sardegna per circa il 99% si parla di una mutazione missenso C>T sul codone 39 la
quale ha come effetto la trasformazione del codone da codificante a codone di stop con
conseguente produzione di una proteina tronca e destinata ad essere eliminata (beta0
talassemia quindi). I talassemici sardi sono infatti quasi tutti beta0-39/beta0-39

Cosa succede?
A livello midollare, nel precursore del globulo rosso, per formare l’emoglobina adulta (la
hbA) servono due catene alfa e due catene beta che nella beta0 talassemia abbiamo
detto non esserci. Succede allora che si formano dei tetrameri di catene alfa che saranno
ovviamente in eccesso. Quindi alla base della talassemia c’è lo squilibrio tra le catene
alfa e le catene non alfa. Le catene alfa in eccesso precipitano dando un importante
danno di membrana mandando il precursore incontro a distruzione precoce.
E’ bene ribadire che quanto appena detto avviene a livello del midollo. Quindi all’esame
non va detto, come spesso accade, che la talassemia è caratterizzata sopratutto da
emolisi cronica perchè è l’eritropoiesi inefficace a dominare in questa malattia.
Quanto appena detto succede nel momento in cui si deve formare la Hb adulta. Nel
periodo fetale ed al momento della nascita la hb prevalente è quella fetale, costituita da 2
catene alfa e due catene gamma. Nel corso poi del primo anno di vita dovrebbe esserci
lo “switch” da catene gamma a catene beta, ed è in quel momento che si palesa la
malattia.

Si capisce a questo punto perchè i bambini malati di talassemia major siano

assolutamente normali alla nascita, il periodo tipico della prima manifestazione è alla fine
del primo anno di vita con:
• astenia, irritabilità il bambino, sino a quel momento vivace, si “spegne” e sarà
sempre addormentato o irritabile
• febbricola
• diarrea
• pallore
• frequenti periodi di malattia
• blocco della crescita
• “pancione”

Alla base delle manifestazioni del bambino quanto dell’adulto ci sono tre fattori:

• anemia anzitutto da eritropoiesi inefficace ma anche emolitica poichè i pochi

globuli rossi che si formano vengono distrutti a livello periferico con conseguente
iperbilirubinemia ed ittero
! ! ! ! ! ! ! ! !
• iperplasia midollare. Nel tentativo di compensare, il midollo diventa iperplasico
e lo diventa in tutti i siti ossei. L’iperplasia spiega le deformità scheletriche che i
talassemici avevano molto più frequentemente in passato che non oggi grazie
alle trasfusioni. Inoltre causerà osteoporosi per il progressivo assottigliamento
dell’osso.

• eritropoiesi extramidollare. Strettamente correlata al forte stress midollare. Si

localizza classicamente nel fegato e nella milza (con conseguente epato-
splenomegalìa) ma possono apparire aree di eritropoiesi praticamente ovunque.
Non rara è la localizzazione paravertebrale (che può portare alla paraplegia) ma
può capitare di venderne anche a livello cerebrale o surrenale come accaduto di
 recente a cagliari ad un paziente che è stato operato per quello che doveva
essere un adenoma del surrene. Non è per niente facile distinguere le aree
eritropoietiche da altri tipi di masse, specie se il radiologo non è esperto del
settore.
! Anche in questo caso iniziare precocemente con le trasfusioni ha portato !
! notevoli miglioramenti rispetto a quanto si osservava nei vecchi malati di !
! talassemia major. il problema delle aree di eritropoiesi extramidollare riguarda
! invece da vicino i malati di talassemia intermedia, per i quali rappresenta lo !
! scotto da pagare per poter sopravvivere senza trasfusioni.

a sinistra patogenesi
della beta-talassemia

Piccola nota storica:

Nel 1925 Cooley ha
descritto i soggetti con
talassemia major (detta
anche morbo di Cooley
per l’appunto) come
anemici, con epato-
splenomegalia, con la
pelle di uno strano
colore ed uno strano
aspetto “mongoloide”.
Oggi possiamo dire che
Cooley non capiva del
tutto la malattia visto
che la interpretava
come uno stato pre-
leucemico.

Adesso fortunatamente non si vedono più i talassemici di un tempo ma non si può dire
che tutti abbiano un aspetto normale, in certi pazienti le stigmate della malattia sono più
evidenti
Tornando alle prime manifestazioni nel bambino, facendo uno striscio di sangue si
possono osservare globuli rossi ipocromici, microcitici e con una
Saranno serie molti
presenti di strane forme.
eritroblasti
! ! perchè chiaramente il midollo
iperplasico butta fuori di tutto.

Se non curato un bambino

talassemico major muore
generalmente entro i due anni di vita.
Bisogna quindi instaurare una terapia
che sarà di base quella
convenzionale , c’è poi la possibilità
del trapianto di midollo che
costituisce l’unica possibilità di
guarigione, ancora la terapia genica

(che sebbene stia vivendo una fase positiva ancora non si può dire che guarisca) ed
infine i farmaci induttori di hbF.
Bisogna anzitutto valutare se il bambino debba fare un regime trasfusionale regolare o se
possa fare a meno delle trasfusioni (vedi talassemia intermedia). In questo si è aiutati
dallo studio di alcuni determinanti genetici associati all’aumentata produzione di hbF ma
siccome la medicina non è matematica, è sempre bene basarsi sulla clinica ovvero sui
valori di hb del bambino. La valutazione deve avvenire:

• al di fuori di un episodio infettivo che potrebbe di per se giustificare

l’anemia

• in due occasioni a distanza di almeno due settimane.

! ! !
Quando il valore rilevato è <7 bisogna trasfondere anche se non è una regola fissa. Infatti
bisogna iniziare con le trasfusioni anche con valori >7, anche con 8,9,10 quando il
bambino da una parte riesce a mantenere valori discreti di hb, ma ad un prezzo troppo
alto ossia deformità scheletriche e blocco della crescita. Un tempo questo veniva
accettato, ma oggi non è più accettabile visto che con l’approccio terapeutico attuale
(trasfusioni regolari più terapia ferrochelante) possono fare una vita sostanzialmente
normale. Non vale la pena quindi lasciarli intermedi se il prezzo è essere deformi, con
alto rischio di fratture, con la milza che arriva fino all’ombelico etc. Inoltre non
trasfondendo l’individuo talassemico entro i due anni di vita, si rischia che questo diventi
intrasfondibile da adulto a causa di crisi emolitiche su base immunitaria a seguito della
trasfusione.

Sino agli anni 60 si trasfondeva solo nel momento in cui il paziente ci stava per rimettere
le penne: la qualità e l’aspettativa di vita erano pessime e la morte arrivava per
scompenso cardiaco legato all’anemia (cosa che continua ad accadere in certi paesi).
L’habitus era quello caratteristico che oggi si vede fortunatamente meno spesso.

Negli anni 80 cominciò a prendere piede l’idea che tanto più sangue si trasfondeva al
tanto il paziente stava bene. Già con hb=12 mg/dl si trasfondeva e si facevano salire i
valori sino a 16-17. Questo approccio non teneva conto del fatto che una trasfusione
comporta una serie di eventi avversi che vanno dalle reazioni allergiche, emolitiche alle
trasmissione di agenti infettivi all’accumulo di ferro (inevitabile in chi fa trasfusioni per
molto tempo).
Proprio per complicanze dell’accumulo di ferro i pazienti, curati in questo modo, morivano
intorno ai 18-20 anni. Il ferro si accumula perchè l’organismo non ha dei sistemi che
possano eliminare il ferro in eccesso.
dove va a finire il ferro? ci sono degli organi-sistemi più colpiti e da li le relative
complicanze:
! !
• cuore. le complicanze peggiori sono proprio a livello cardiaco con
cardiopatia caratterizzata da aritmie e scompenso cardiaco spesso acuto o
talvolta preceduto dalla diminuzione della frazione di eiezione. E’ la prima
causa di morte nei talassemici, seguita da trapianto di midollo osseo.

• sistema endocrino. L’accumulo riguarda soprattutto l’ipofisi che, infarcita di

ferro, a sua volta causa ipogonadismo ipogonadotropo che costituisce la
complicanza più frequente, presente in almeno il 50% degli adulti talassemici.
In passato questi talassemici avevano il mancato sviluppo puberale, oggi è
difficile che si arrivi a quel punto ma nei “mal chelati” ci può essere ritardo
della pubertà, amenorrea, ipomenorrea e sterilità che però solitamente è
 reversibile con la stimolazione ovarica. Nel maschio le cose stanno un po
diversamente in quanto l’ipogonadismo può causare fibrosi testicolare che
rende la stimolazione meno efficace che nella donna.
! ! Altre complicanze endocrinologiche sono ipotiroidismo, ipoparatiroidismo,
! ! diabete o ridotta tolleranza ai glucidi, epatopatia con fibrosi che può
! ! evolvere in cirrosi.
! !
Aldilà del problema del ferro si è però capito che le trasfusioni sono fondamentali nella
terapia perché riportano a valori accettabili l’anemia e ne prevengono le complicanze
consentendo crescita, integrità scheletrica, dimensione/funzione organi, aspetto fisico e
qualità della vita quanto più vicini alla normalità.

Attualmente vengono trasfusi ogni 2 settimane (4 i più fortunati) con 10-15 ml di globuli
rossi x kg, se il paziente è cardiopatico la quantità è leggermente inferiore.
Va tenuto in considerazione anche la quantità trasfusa in un anno: il valore di normalità è
intorno ai 180 ml x kg. Se un paziente supera questa soglia ha frequente bisogno di
trasfusioni e bisogna farsi delle domande perchè molto probabilmente c’è qualcosa che
non va e consuma il sangue prima di quanto ci si attenda. Le possibilità sono due:

• ipersplenismo che non necessariamente si accompagna a splenomegalia.

Posso intuire se il paziente ha un ipersplenismo se oltre la hb ha anche leucociti
e piastrine scarsi. Con la splenectomia i valori di consumo, dai 200 o giu di li
riscontrati prima dell’intervento, si stabilizzano solitamente intorno ai 100-120 mg
x kg annui.
! Chiaramente togliere la milza vuol dire diminuire le difese immunitarie del soggetto
! e lo espone ad un maggiore rischio infettivo (milza è i!mportante per l’immunità in
! particolare contro germi capsulati e G-). Il rischio infettivo superiore anche a
! quello di un soggetto che ha preso la milza per un trauma.! !
• mai togliere la milza prima dei 5 anni. Vista l’immaturità
immunologica sarebbe aggiungere danno al danno
• vaccini pre-splenectomia
• terapia antibiotica profilattica possibilmente a vita nel post
splenectomia. Possibilmente perchè va considerata la
compliance, si insiste almeno sull’assunzione di antibiotici ad
ogni episodio febbrile senza eccezioni. Questo perchè le
infezioni batteriche nel paziente splenectomizzato sono
fulminanti e possono essere fatali, con exitus entro 24h nell’80%
dei casi. E’ bene quindi che far capire al paziente quale sia il
rischio che corre e l’importanza di assumere antibiotici e
consultare il medico da subito.
• reazione immunitaria contro il sangue trasfuso

In assenza di terapia i talassemici muoino entro gli 8 anni, con le sole trasfusioni si arriva
a 25 mentre con la terapia ferrochelante le cose cambiano decisamente.

Il farmaco utilizzato è il DESFERAL (desferoxamina), un sideroforo di origine batterica

prodotto dallo streptomices pilosus.
E’ un farmaco non assorbibile per via orale e con una emivita di 20 minuti, questo vuol
dire che deve essere somministrato per via parenterale e non basta una iniezione ma
deve essere utilizzata una pompa sottocutanea ad infusione lenta. Anni fa erano
macchine delle dimensioni di una borsa, oggi stanno in una tasca o nelle calze, l’ago può
essere posizionato ovunque, basta che sia sottocute.

L’ideale sarebbe l’infusione continua per 24h al giorno 7 giorni su 7 ma si capisce che
non è sempre semplice per il paziente, ad esempio un adolescente portarsi sempre
appresso la pompa a seconda dell’attività, compagnia etc. Inoltre, diversamente da
quello che avviene con l’insulina, se si sospende la somministazione il paziente non
avverte conseguenze immediate e quindi tende a sospendere con più facilità la terapia
anche se la soppravvivenza è correlata all’adesione alla terapia.
Esiste proporzionalità tra numero infusioni e sopravvivenza; secondo uno studio eseguito
a Torino i meno virtuosi (75 infusioni l’anno o meno) arrivano massimo a 22 anni circa, al
contrario, i più complianti a 30 errotti anni sono ancora tutti vivi. Tenendo conto di questi
problemi di compliance si consigliava quindi di tenerlo per 5-6 giorni a settimana per 8
ore minimo sino a 24 a seconda della quantità di accumulo.

Il Desferal non è un farmaco propriamente innocuo e va utilizzato con criterio: Per anni si
è utilizzato a dosaggi altissimi e per un periodo veniva prescritto addirittura prima che
iniziassero le trasfusioni. Il risultato fu che un gruppo di pazienti sviluppò displasie ossee
importanti (tronco corto, altezza ridotta, torace svasato) dovute al fatto che non avendo
ferro da chelare, il desferal, chelava il rame ed i calcio, con il risultato di cui sopra.

Inoltre può dare:

• sordità neurosensoriale bilaterale

• alterazioni della vista sino alla cecità
• può facilitare le infezioni da parte di un germe (non meglio specificato) che da
sopratutto adenomesenteriti. Questo germe per crescere ha bisogno di ferro e di
un trasportatore del ferro, trova quindi nel talassemico trasfuso in terapia col
desferal (che è appunto un sideroforo batterico) l’ambiente migliore per
proliferare.

Nonostante possa essere foriero di numerose grane il desferal ha però cambiato la storia
della talassemia, permettendo a questi soggetti di diventare adulti.
In chi aveva complicanze come la cardiopatia e necessitava di una chelazione intensiva è
stato utilizzato anche in endovena con un CVC con buoni risultati ma con i rischi di
infezione e trombosi legati al catetere.

C’è da dire che all’inizio dell’era del desferal si utilizzava solo un parametro per
l’accumulo del ferro ossia la ferritina, un indice indiretto che non dice molto sul dove sia il
ferro. Non è un esame sempre attendibile, basta un infiammazione per falsare i valori o
un’epatopatia in quanto la sintesi della ferritina è epatica e con la morte degli epatociti
viene messa in circolo come le transaminasi. Quindi quando si trovano le transaminasi
alte non si può sapere quanta della ferritina misurata è dovuta all’accumulo di ferro.
Inoltre l’accumulo di ferro determina la lisi degli epatociti formando un circolo vizioso.

Col tempo sono venuti fuori metodi che, a differenza della ferritina, ci danno informazioni
sul ferro d’organo:
!
! per la misurazione del ferro epatico si è ricorso alla biopsia che se da una parte
permette anche la valutazione istologica è sicuramente un esame non piacevole e con
problemi di campionamento come nella fibrosi o cirrosi dove il ferro si distribuisce in
maniera eterogenea.
Attualmente è superato da mezzi più moderni come lo SQUID (costosissimo e presente in
pochi centri) e la RMN.
! Sempre la RMN è utilizzata per studiare l’accumulo cardiaco; si utilizza la modalità
T2 star per valutare l’accumulo nel setto.
! Va detto che c’è discordanza tra l’accumulo di ferro cardiaco ed epatico ovvero
uno può essere letteralmente infarcito mentre l’altro può essere del tutto normale.

Prima che si potessero usare queste metodiche si doveva aspettare che il paziente
arrivasse allo scompenso per sapere del coinvolgimento cardiaco. Oggi invece possiamo
valutare il rischio, la situazione preclinica ed intervenire precocemente. Ad esempio i
soggetti con valori T2 star cardiaco <20 ms (a rischio scompenso) vengono trattati
intensivamente con i chelanti, prevenendo lo scompenso. Più è basso il T2 star cardiaco
maggiore è il rischio che lo scompenso cardiaco si manifesti clinicamente entro un anno.
Grazie a questo mezzo diagnostico possiamo dunque intervenire prima che si manifesti
lo scompenso e lo si fa utilizzando altri 2 farmaci che hanno, anche loro, cambiato la vita
dei talassemici.

• FERRIPROX è un medicinale in compresse, da prendere 3 volte al giorno,

decisamente meno impegnativo del desferal. Rispetto a quest’ultimo è
marcatamente più cardioprotettivo e lo si è dimostrato incofutabilmente con
degli studi prospettici che evidenziavano valori di T2 star decisamente più alti
(e ferro più basso quindi) nel gruppo trattato con ferriprox. Inoltre si è
evidenziato che nei pazienti con più alto rischio di scompenso cardiaco i due
farmaci (desferal e ferriprox) agiscono in maniera sinergica con grande
efficacia e con minori effetti collaterali.
! ! In 1-2 casi su 100 il ferriprox può dare agranulocitosi pertanto, vista che si
! ! ignora il perchè della agranulocitosi ed in quali pazienti possa manifestarsi,
! ! chi lo prende deve fare l’emocromo ogni 7-10gg. Inoltre può dare artropatia.

• EXJADE uscito più recentemente, si prende una sola volta al giorno. Si

scioglie in acqua o in succo di mela o arancia formando una soluzione
polverulenta. Contiene lattosio ed in quantità considerevoli che possono dare
in molti pazienti problemi gastrointestinali e può essere necessario far
prendere, oltre al farmaco, anche delle lattasi. Si è dimostrato particolarmente
efficace nel ridurre il ferro epatico e la ferritina. Nel corso degli studi su
questo farmaco si è ulteriormente confermata la teoria, abbastanza banale in
realtà, che la quantità di farmaco somministrata deve essere proporzionata al
ferro che si introduce. A questo proposito si è scoperto, che i bambini hanno
un aumentato consumo di sangue rispetto agli adulti, non si sa il perche di ciò
ma tant’è che nel primo periodo di utilizzo di exjade si andava cauti col
dosaggio nel bambino e non si osservavano risultati apprezzabili proprio per
questo motivo. Sembrerebbe essere efficace anche a livello cardiaco anche
se a questi fini è meglio la combinazione desferal-ferriprox.

Le sperimentazioni continuano ed attualmente si sta testando un nuovo chelante in

capsule che sembra abbastanza tollerato ma in alcuni pazienti si osservano neuropatie
con perdita di sensibilità all’addome, collo, parte superiore delle braccia e cosce. Non si
capisce da quale meccanismo sia provocato ma è un effetto avverso reversibile.
Oltre i chelanti ci sono le altre terapie dedicate alle complicanze non legate all’accumulo
di ferro. Il 65% dei talassemici ha l’epatite C che va trattata e si fa con l’interferone e la
ribavirina, altri hanno calcolosi biliare, calcolosi renale e altri problemi renali poco
conosciuti e solo il 10% dei talassemici ha massa ossea normale.

Aldilà di tutto sono stati fatti dei passi da giganti sopratutto grazie ai chelanti orali e alla
RMN che hanno permesso una progressiva riduzione della mortalità e sempre meno per
cause cardiache (circa il 71% in meno). A Cagliari è morto un ragazzo quest’anno ma per
qualche anno non era morto nessuno per problemi cardiaci.
L’età media dei pazienti è quindi cambiata, prima erano tutti bambini, adesso sono
sempre più adulti con una prognosi definibile “aperta” e nulla vieta che abbiano una
sopravvivenza paragonabile alla popolazione sana.
E’ però vero che non possiamo sapere come andranno le cose in futuro, ad esempio ci
troviamo di fronte a pazienti che oltre alla talassemia hanno le problematiche che
riguardano tutti gli adulti (che bisogna imparare a gestire visto che prima non arrivavano
all’età adulta) ed in più potrebbe esserci, ad esempio, rischio tumorale aumentato visto
che il ferro è un fattore di rischio.
Si stanno iniziando a vedere casi di epatocarcinoma sia nei pazienti con hcv che in
pazienti senza hcv ma col ferro.

Infine due parole sulla terapia non convenzionale perchè sicuramente c’è ancora molto
da fare visto che la vita del talassemico resta, per quanto mgliorata, non semplicicssima.
Da molti anni si sta cercando di trovare un farmaco che possa aumentare l’HBf in modo
che questa possa supplire la carenza di catene beta ma, in realtà, non si è riusciti ancora
ad ottenere nulla di essenziale. Per esempio nelle talassemie intermedie si può usare
l’idrossiurea come induttore e anche per distruggere le masse di eritropoiesi inefficace
ma gli effetti sono visibili solo in chi ha un detrerminato assetto genico. Nelle talassemie
major non da risultati; qualche anno fa qua a Cagliari è stato provato, previa
autorizzazione del comitato etico, su un ragazzo talassemico major testimone di Geova
che per motivi religiosi rifiutava le trasfusioni ma non ci fu nessun risultato.

Si guarisce solo col trapianto di midollo osseo che può essere donato da un familiare o
meno. I risultati migliori li abbiamo quando il donatore è un fratello/sorella e chi riceve è
un bambino che presumibilmente ancora non ha accumulo degno di nota e maggiore
tolleranza immunologica. Nel bambino la sopravvivenza libera da malattia è di oltre il
90%. Il discorso cambia con gli adulti, aumenta la mortalità e lo fa in relazione alla
presenza della fibrosi epatica che li rendi più sensibili alla tossicità dei chemioterapici ed
altri farmaci utilizzati nell’iter che si segue per il trapianto.
Purtroppo il 10% dei bambini e una percentuale maggiore di adulti sono colpiti da GVH
che può presentarsi in varie forme: cutanea (che ha 4 stadi e può esitare in
sclerodermia), intestinale ed epatica che, nei peggiori dei casi, non rispondono al
cortisone e mettono a serio rischio la vita del paziente.
C’è quindi da fare la scelta tra il tenersi la malattia e vivere da talassemico che seppur
con i sui costi da discrete garanzie sulla aspettativa di vita, o scegliere per il trapianto
con i rischi che ne derivano.
Quando il donatore poi nn è un familiare le percentuali di riuscita diminuiscono
ulteriormente.

Ultimamente, un po in tutti i campi, ma in particolare per l beta talassemia, si parla terapia

genica. Nel campo della beta talassemia si utilizzano soprattutto dei lentivirus nei quali si
introduce il gene beta mancante. Vengono prelevate e manipolate cellule staminali dal
soggetto, viene introdotto il vettore virale in modo che si espanda e, previa blanda
chemioterapia, viene effettuato un autotrapianto con queste cellule incrociando le dita.
Può dare buoni risultati, attualmente si sta monitorando un ragazzo seguito al
microcitemico che è stato sottoposto a questo tipo di procedura a New York a Luglio. E’
ancora presto per poter apprezzare i risultati perchè nella prima fase post trapianto il
midollo non deve essere stressato ovvero si deve continuare con le trasfusioni per non far
scendere l’emoglobina in quanto così si si potrebbe verificare lo “schiacciamento” del
midollo manipolato da parte del vecchio midollo.
 SQUILIBRI ACIDO-BASE Materia: Pediatria

Data: 14/11/2013
Obiettivi Docente: Prof. Moi

• Conoscere I meccanismi fisiologici di regolazione Elaborazione: Nicola Onida

acido-basi.

• Sapere  la  DD  dell’acidosi  metabolica  ad  alto  anion  gap  

(AG)

• Sapere  la  DD  dell’acidosi  metabolica  con  AG  normale  

• Conoscere  la  compensazione  polmonare  dell’acidosi  e  alcalosi  metabolica  

• Capire gli squilibri acido-base indotti da diuretici

• Descrivere  la  compensazione  renale  dell’acidosi  e  alcalosi  respiratoria  

Caso clinico: paziente ( 16 anni) che si presenta in Pronto Soccorso con febbre, brividi, vomiti,
dolori addominali e cefalea. Segni vitali: f.c. : 165 al minuto, frequenza respiratoria: 28 al minuto,
pressione arteriosa: 65/30, saturazione di 𝑂 normale ( 100% di saturazione in somministrazione
di  4  litri  di  ossigeno  al  minuto).  La  diagnosi  è  di  sospetta  Sindrome  di  shock  settico  forse  legata  all’  
uso di tamponi vaginali con infezione da streptococco. La 𝑃𝑂 è normale. La 𝑃𝐶𝑂 è ridotta ( 19
mm Hg, mentre dovrebbe essere intorno a 40). Il bicarbonato è diminuito. Diagnosi squilibrio:
Acidosi   metabolica   con   compenso   respiratorio   dovuto   al   fatto   che   abbiamo   un’   acidosi  
ovviamente. La 𝐶𝑂   viene eliminata come sapete per via respiratoria. Per quanto riguarda gli altri
esami  il  Na  è  ridotto,  il  k  è  normale,  il  Cl  è  normale.  L’  anion  gap  che  si  misura  sottraendo  al  Na  la  
somma  di  Cl  e  di  HCO3.  L’  azoto  ureico  è  aumentato,  il  Ca  è  5,2,  l’  albumina  è  2.  Questo  valore  di  
albumina è importante perché l’  albumina  e  le  proteine  plasmatiche  sono  il  principale  anione  non  
misurato  dell’  anion  gap.  L’  anion  gap  è  quella  parte  di  anioni  non  misurati.  Dell’  anion  gap  fanno  
parte:   proteine,   acidi   fosforico   e   solforico.   La   produzione   dell’   albumina   contrae   l’   anion gap.
Questo è un soggetto che ha apparentemente un anion gap normale ma che correggendo in
funzione   dell’   albumina   ha   un   anion   gap   aumentato. Con la correzione otteniamo 17 mEq/L di
anion gap, che significa una acidosi metabolica con anion gap aumentato. In condizioni di
ipossiemia i tessuti mettono in atto un metabolismo di tipo anaerobico, con attivazione della
glicolisi   anziché   del   ciclo   di   krebs,   con   aumento   del   lattato.   Dopo   un’   ora   la   situazione   precipita  
ulteriormente, ph: 7,06 che è un ph bassissimo. La 𝑃𝑂 precipita  anch’  essa  a  63  mmHg. La 𝑃𝐶𝑂 è
normale   in  questo  caso.  L’  HCO3  sembra  ridotto.  Quindi  acidosi  metabolica   non  più  compensata  
dall’  attività  del  respiro per sopravvenuta insufficienza respiratoria.

Lo squilibrio acido-base è frequente in clinica. Il range di normalità del Ph è compreso tra 7,35 e
7,45. Quando abbiamo valori sotto i 7,35 parliamo di acidosi, quando abbiamo valori sopra i 7,45
parliamo di alcalosi metabolica.

Nell’   acidosi   metabolica   abbiamo   la   riduzione   del   Ph   con riduzione   dell’   HCO3,   quindi   entrambi  
questi parametri si muovono nella stessa direzione.  Nell’  alcalosi  metabolica  abbiamo  invece  il  Ph  
elevato  e  l’  HCO3  ugualmente  elevato.

Nell’   acidosi   respiratoria   invece   abbiamo   movimenti   inversi,   abbiamo   che   il   Ph   si abbassa come
conseguenza  dell’  innalzamento  della  Pa𝐶𝑂 in genere per problematiche di tipo respiratorio, es.
riduzione  della  ventilazione.  Nell’  alcalosi  respiratoria  abbiamo  un  Ph  elevato  come  conseguenza  
di un abbassamento della Pa𝐶𝑂 , che generalmente si ottiene come conseguenza di una
ventilazione eccessiva.

Queste 4 condizioni: acidosi e alcalosi metabolica e acidosi e alcalosi respiratoria si distinguono poi
in acute e in croniche.

Il range di Ph compatibile con la vita è tra 6,6 e 7,8. Il Ph è una funzione logaritmica. Il
metabolismo  giornaliero  produce  circa  13000  idrogenioni  al  giorno,  il  rene  ne  può  eliminare  solo  l’  
1 % di questi; questo spiega perché un compenso renale impiega molto tempo a verificarsi. Il
blocco renale ha rischi minori rispetto al blocco respiratorio di determinare squilibri acido-base.

I sistemi tampone si oppongono alle variazioni del Ph, agiscono immediatamente. Il principale
tampone   del   sangue   è   l’   HCO3-/H2CO3. Il rapporto normale è di 20 a 1, cioè 20 molecole di
bicarbonato per ogni molecola di acido carbonico. Aumentando entrambi o diminuendo entrambi
si ha stabilità del Ph, purchè si mantenga il rapporto di 20 a 1.

Vi ricordo che l’   anidride   carbonica   si   comporta   come   acido   perché   nel   plasma   ad   opera   dell’  
anidrasi carbonica è convertita in H2CO3, che poi è in grado di dissociare in protoni. Le variazioni
non compensate del rapporto HCO3/H2CO3 danno acidosi o alcalosi. Tamponi   minori   nell’   ECF  
sono  fosfati  e  plasma  proteine,  mentre  nell’  ICF  sono:  proteine,  fosfati   organici e inorganici e nel
sangue  l’  Hb.

Nell’   acidosi   metabolica   abbiamo   una   riduzione   dei   bicarbonati   non   compensata   dalla   riduzione  
proporzionale  dell’  acido  carbonico.

Mantenendo  normale  il  bicarbonato  possiamo  avere  un’  acidosi  respiratoria  aumentando di una
volta  e  mezzo  l’  acido  carbonico  o  viceversa  dimezzando  l’  acido  carbonico  avremo  una  situazione  
di alcalosi respiratoria.
Normalmente   l’  alcalosi  metabolica    è  data  da   un  aumento   dell’  HCO3,   l’  alcalosi   respiratoria  da  
una diminuzione della PCO2,  l’  acidosi  metabolica  è  data  dalla   diminuzione  dell’  HCO3,  l’  acidosi  
respiratoria da un aumento della PCO2.

Una cosa importante è che il compenso non è mai tale da sovraccorreggere.

Il  sistema  respiratorio  nell’  equilibrio  acido-base:

Il sistema respiratorio  è  il  sistema  di  pronto  intervento  dell’  equilibrio  acido-base, che si attua nel
giro di poche ore. Risponde con variazioni (aumento) della frequenza respiratoria o del volume
Tidal   (   aumento   dell’ampiezza   dell’   escursione   respiratoria).   Queste   sono   conseguenze di
alterazioni percepite a livello dei chemocettori centrali del nucleo ventro- laterale del midollo
allungato e di variazioni dei gas arteriosi percepiti dai chemocettori periferici situati nella carotide
e  nell’  aorta.  Le  risposte  efferenti  sono regolate dal centro del respiro di ponte e midollo allungato
e sono rapide perché la CO2 è estremamente liposolubile e diffonde rapidamente attraverso le
membrane alveolari mantenendo la concentrazione prossima a 40 mmHg. La CO2 è un gas che
viene eliminato facilmente, invece il bicarbonato viene trattenuto maggiormente.

Compenso polmonare: in acuzie i polmoni rispondono soprattutto ad aumento di PaCO2; ( Nella

BPCO   c’   è   una   risposta   soprattutto   alla   variazione   della   PaO2   →   questo   è   una   problema   perché  
sapete che se si utilizza ossigenoterapia in un pz con BPCO si rischia di sopprimere lo stimolo
respiratorio). Il compenso respiratorio avviene rapidamente perciò non si distingue lo squilibrio
metabolico in acuto e cronico, ma solo lo squilibrio respiratorio si distingue in acuto e cronico
perché viene compensato con lentezza.

Il   compenso   è   sostanzialmente   la   tachipnea   in   acidosi   metabolica   e   nell’   alcalosi   metabolica   la  

bradipnea. In un pz in alcalosi metabolica o in acidosi metabolica con disfunzione polmonare non è
possibile il compenso.

Ruolo di regolazione dei reni

Il  rene  può  intervenire  riassorbendo  l’  HCO3  oppure  aumentando  l’  eliminazione  di  idrogenioni  in  
genere   sotto   forma   di   ammonio.   La   maggior   parte   avviene   comunque   col   riassorbimento   dell’  
HCO3 a   livello  del  tubulo  prossimale.  Entrambi  questi  meccanismi:  la  ritenzione  di  ammonio  o   l’  
eccessiva eliminazione di bicarbonato possono produrre acidosi metabolica.

Il rene può anche neoformare HCO3 oltre che aumentarne il riassorbimento. In corso di acidosi
respiratoria  il  rene  compensa  eliminando  idrogenioni  e  riassorbendo  l’  HCO3,  eccetto  che  in  corso  
di acidosi da insufficienza renale.

In corso di alcalosi respiratoria o metabolica il compenso si ottiene con ritenzione di idrogenioni e

escrezione di HCO3.

La compensazione renale è lenta ( ore o giorni ) per cui gli squilibri respiratori saranno acuti o
cronici.
Il   principale   tampone   extracellulare   è   HCO3   per   l’   alta   concentrazione   e   la   capacità di variare in
dipendenza della PCO2 secondo la formula:

H+ + HCO3− ↔H2CO3↔CO2 + H2O.

In laboratorio si misurano in genere solo due dei parametri: Ph e PCO2. Tutti gli altri sono
calcolati; per esempio l’  HCO3  è  calcolato  mediante  la  formula  di  Handerson-Hasselbach.

EB è la quantità di acidi o di basi necessaria a riportare il Ph a 7.4 mantenendo la PCO2 a 40

mmHg. La PCO2 segnala il tipo di alterazione e riflette  l’  entità  della  variazione.

L’  Anion Gap è  un  elemento  diagnostico  principale.  E’  la  differenza  tra  i  principali  cationi  e  anioni  
misurati e riflette la concentrazione degli anioni normali o patologici non misurati( lattico,
proteinati, fosfati etc.). La riduzione dei cationi non viene presa in considerazione perché in genere
non variano in maniera significativa e sono il K, il Ca e il magnesio. Alcuni introducono il K nella
misurazione  dell’  anion  gap  e  in  tal  caso  c’è  un  aggiustamento  della  formula.

Si calcola con la formula AG={Na+}  −  {Cl−+ HCO3−}.

Il valore normale è di 12 + o – 2 mEq/L ( 12 mmol/ L).

Nel   caso   in   cui   introduciamo   nella   formula   anche   il   K   il   valore   normale   dell’   AG   deve   essere  
aumentato di 4 mEq/ L.

In pazienti cronici considerare possibili variazioni proteinati.

Ogni  riduzione  di  un  grammo  di  albumina  riduce  l’  AG  di  2.5  mEq/L  mascherandone  l’  aumento.  La  
correzione si fa con la formula di Figge: AG corretto= AG osservato+(2.5x(Albuminemia normale-Alb
osservata).

Acidosi Metabolica,(condizione che si incontra frequentemente in

pediatria).

Abbiamo una riduzione del Ph che si accompagna, essendo spesso anche una conseguenza, della riduzione
dei bicarbonati. Le cause sono molteplici: si può andare da un aumento della produzione di acidi a una
ingestione di acidi o a una ridotta escrezione renale di acidi o a una perdita intestinale o renale di HCO3. Vi
ricordo che la diarrea è la causa più frequente in pediatria di acidosi perché comporta la perdita prevalente
di bicarbonato. Per ogni riduzione di 1 mEq di HCO3 abbiamo una riduzione compensatoria di 1.2 mmHg di
PCO2.  Il  compenso  respiratorio  è  rapido  (  entro  un’  ora, e si completa nelle 24 ore). Se non si verifica può
esserci una disfunzione respiratoria o  neurologica  che  precede  l’  acidosi  metabolica.

Di  solito  si  calcola  sempre  l’  AG  perché  la  diagnosi  differenziale  dipende  dalle  sue  variazioni.  La  causa  più  
frequente  quando  non  c’è  variazione  dell’  AG  è  in  genere  una  perdita  che  riguarda  contemporaneamente  l’  
anione e il catione.

La causa comune di acidosi metabolica con AG normale è la perdita di HCO3 con feci o urine o mancata
escrezione di H+. Altra causa possono essere procedure chirurgiche, fistole pancreatiche, condizione
iatrogena ( utilizzo di soluzioni concentrate di sodio cloruro, come nella resuscitazione), perdita renale di
bicarbonato ( le cosiddette acidosi tubulari, soprattutto prossimali),  impiego  del  diuretico  acetazolamide,  l’  
iperparatiroidismo,   potassio   cloruro,   spironolattone,   l’   ipoaldosteronismo. Tra le cause pediatriche le
acidosi renali tubulari tipo I e II. Difetto  d’escrezione  H+  in  tipo  I  con  secondario  consume  di  HCO3. Nel tipo
secondo abbiamo invece difetto di riassorbimento. Entrambi danno acidosi metabolica con AG normale e
urine alcaline.  La  cosa  che   contrasta  è   che  si  ha  un’   acidosi  metabolica  ma  le   urine   sono  alcaline,  il  rene  
compensa eliminando acidi.

Cause di acidosi metabolica con elevato AG

Sono acidi non misurati che possono essere sia esogeni che endogeni. Tra quelli endogeni abbiamo quelli
che si producono durante la cheto acidosi diabetica oppure produzione di chetoni dal metabolismo di
carboidrati e lipidi.  Poi  abbiamo  l’  acidosi  lattica  da  ipossia  tissutale  o  da  eccessiva  attività  muscolare  o  da  
errori del metabolismo ( soprattutto quelli che comportano attivazione della catena respiratoria ).

Cause esogene ( da intossicazione): metanolo, etilen glicol ( liquido antigelo ), salicilati, paraldeide.

Infine  l’  altra  possibilità  è  l’  insufficienza  renale→  uremia.

Sono tutte causate da anioni non misurati, endogeni o esogeni. Utile in questo caso calcolare anche
l’Osmotic  Gap (OP) con la seguente formula:

Osmolarità calcolata= 2 × [Na+] + glucose/18 + BUN/2.8

OG è la differenza tra osmolarità misurata e calcolata

OG = 12±2 mOsm/L

Riflette la presenza di un osmolita non misurato come ethylene glycol (antigelo), metanolo o paraldeide.

Una  delle  cause  più  importanti  dell’  elevazione  dell’  AG  abbiamo  detto  essere  la  cheto  acidosi  sia  diabetica  
che  di  altra  origine.  In  genere  i  corpi  chetonici  sono  l’  acido  acetacetico  e  il  β-idrossibutirrato. Tali sostanze
vengono prodotte quando il metabolismo è prevalentemente lipidico con scarsa utilizzazione di glucosio.
Oltre al diabete si può manifestare ovviamente anche in una condizione di digiuno. Sono acidi forti e
inducono  un  compenso  respiratorio  iperventilatorio  e   chi  ha  visto  un’  acidosi  diabetica la riconosce dalla
clinica   (   respiro   del   bambino   iperpnoico,   con   aumento   della   frequenza   e   dell’   escursione).   In   Sardegna  
frequente è il difetto di chetoidrolasi, che si può manifestare non alla nascita ma dopo 1-2 giorni dalla
nascita. Altre possono presentarsi a distanza di tempo in occasione di episodi scatenanti. Non trattata
progredisce fino a edema cerebrale e arresto cardiaco.I segni neurologici che si instaurano sono: letargia,
ottundimento e coma, provocati  dall’iperosmolarità  e   chetoacidosi .  Se  all’  origine   c’  è   una  condizione   di  
diabete mellito si fa la terapia insulinica che oggi sapete si fa a piccole dosi molto frequenti o per e.v. o
sotto cute e poi appunto correggendo il deficit di volume plasmatico.

L’   altra   condizione   che   vi   ho   detto prima, l’   acidosi   lattica, in   genere   dovuta   all’   ipossiemia   o   a  
ipoperfusione tissutale o a errori congeniti del metabolismo o a farmaci o a tossine. Si associano i segni
della malattia di base, disidratazione, shock, ins. cardiaca, cianosi, sepsi. Ecco perché ripristinando il volume
plasmatico  si  corregge  quasi  immediatamente  l’  acidosi;  di  solito  non  è  necessario  usare  bicarbonato.

Malattie del metabolismo

Difetti   del   ciclo   dell’   urea   con   iperammoniemia,   difetti   del  metabolismo   degli   amminoacidi,   carboidrati e
grassi  con  acidemia  organica  o  cheto  acidosi.  L’  aumento  dell’  ammonio  plasmatico  che  si  ha  in  questi  casi  
può essere valutato come parametro nello screening delle malattie del metabolismo. Nelle malattie del
metabolismo i parametri di base che valutiamo sono: ammonio, lattato, piruvato, amminoacidemia,
aciduria. Sintomi spesso aspecifici con difetto di crescita, scarsa alimentazione, vomiti, convulsioni. La
terapia si fa limitando il substrato non metabolizzabile, e dando glucosata ad evitare catabolismo proteine-
grassi . Quando voi vi trovate di fronte un bambino con i sintomi che abbiamo visto prima, senza una storia
clinica  di  chetoacidosi  diabetica,  la  terapia  di  emergenza,  prima  di  fare  la  diagnosi,  è  l’  utilizzo  di  soluzione  
glucosata   al   10   %→questo   rifornisce   glucosio   come   sorgente   di   energia,   inibendo   le   vie   cataboliche   dei  
lipidi e degli amminoacidi.

Intossicazioni

Salicilati , si presentano con: tinniti, vertigini, febbre, nausea, vomito e diarrea, sopore, coma

Terapia con diuresi alcalinizzante, dialisi peritoneale o emodialisi.

Etilenglicol, metanolo (producono acidi nel metabolismo da alcool deidrogenasi)

L’   etanolo   dà   un’   inibizione   competitiva   dell’   alcol   deidrogensi   e   questo   comporta   un   blocco   nella  
produzione di acidi.   Si   può   usare   anche   un   prodotto   chiamato   fomepizolo,   che   è   un   inibitore   dell’   alcol  
deidrogenasi  e  che  corregge  l’  intossicazione  da  etanolo.

Insufficienza renale

Determina   acidosi   metabolica   con   alto   AG   per   il   difetto   d’escrezione   di   acidi   titolabili   (acido fosforico e
solforico) e di NH4+.

Gestione  dell’  acidosi  metabolica

Gli effetti di tale condizione sono a vari livelli:

-cerebrale ( inibizione metabolismo, edema cerebrale, ottundimento del sensorio e coma)

-cardiovascolare( riduzione della contrattilità cardiaca, ridotta risposta alle catecolamine, ridotta soglia per
le aritmie, riduzione della gittata cardiaca e della pressione sanguigna e della perfusione tissutale,
vasocostrizione polmonare)

-respiratorio ( compenso iperventilatorio, a lungo andare ci può essere una riduzione della forza
respiratoria )

L’acidosi metabolica di qualsiasi origine può avere gravi conseguenze:

-ematologiche,   perché   la   curva   di   dissociazione   dell’ emoglobina è influenzata dal Ph. Quando il Ph si
riduce, con aumento degli idrogenioni, si ha uno shift verso destra della curva e questo comporta una più
facile   cessione   dell’   ossigeno   ai   tessuti.   Quando   invece   si   ha   una   riduzione   degli   idrogenioni,   quindi   un  
aumento del Ph, la curva si sposta verso sinistra e questo fa si che l’   ossigeno   venga   ceduto   meno  
facilmente.

A   livello   metabolico   abbiamo:   una   inibizione   della   glicolisi   anaerobica,   una   resistenza   all’   insulina,   una  
riduzione della sintesi di ATP, una iperkaliemia, un aumento della degradazione delle proteine.
Abbiamo detto  prima  che   si  tende   a  non  usare  l’  HCO3  a  meno  che   non  ci  sia  un  AG  normale,  perché   in  
quelle  condizioni  abbiamo  visto  che  c’  era  prevalentemente  un  difetto  del  bicarbonato. Dibattuto  l’uso  se  
AG elevato.

In   pediatra   l’acidosi   è   quasi   sempre   causata   da insufficienza respiratoria per cui risponde a precoce
ventilazione, ossigenazione e ripristino della perfusione tessutale con fluidi e farmaci inotropi.

HCO3 può reagire con H2O a formare acido carbonico che dissocia in H2O e CO2 che diffonde intracellula.
Ecco perché dando troppo bicarbonato si può creare in seconda istanza una aumento della CO2 che dà
appunto  un’  acidosi  e  peggiora  l’  acidosi  iniziale.

AHA  raccomanda  correzione  dell’acidosi  con  ripristino  ossigenazione,  ventilazione  e  perfusione  tessutale. L’  
HCO3 è giustificato solo nel caso in cui ci sia un arresto cardiaco prolungato e dopo che le misure prima
considerate siano state inefficaci.

Alcalosi metabolica

Questa  consiste  in  un  aumento  del  Ph  oltre  7,45,  che  si  associa  a  un  aumento  dell’  HCO3  e  da  esso  causata.  
I  meccanismi  di  aumento  dell’  HCO3  sono  la  perdita  di  idrogenioni  o  la  somministrazione   di  bicarbonati  (  
es.: citrosodina) oppure la contrazione del volume plasmatico.

La deplezione di H+ è spesso associata a ipopotassiemia da iperaldosteronismo primario con

riassorbimento distale di Na+ che viene scambiato con H+ e K+ per elettroneutralità.

L’iperaldosteronismo secondario da insufficienza cardiaca o cirrosi non causa alcalosi metabolica perché
la contrazione del volume comporta minor secrezione di Na+ →quindi   soltanto   se   c’è   un’   aumentata  
secrezione  di  Na  con  scambio  a  livello  distale  si  può  avere  l’  alcalosi  metabolica.

In   genere   l’alcalosi   comporta una compensazione respiratoria con aumento PCO2 di 0,7 mmHg per ogni
mEq  d’aumento  di  HCO3.  

Le perdite di H+ possono avvenire sia per via gastroenterica che per via renale. Per via gastroenterica
tipicamente  nel  vomito  in  cui  l’  HCl  comporta  perdita  di H+ e Cl.

Questa  è  la  reazione  per  cui  si  ha  aumento  dell’  HCO3: H2O↔H++HO−

HO−+CO2↔HCO3−

L’   alcalosi   metabolica   iatrogena   consegue   invece   all’   uso   di   diuretici   dell’   ansa   o   tiazidici   che   causano  
eliminazione di Cl e di Na con scambio distale sempre di idrogenioni e K. Quindi tutte le volte che voi usate
sia  il  lasix  che  i  tiazidici  causate  un  riassorbimento  di  Cl  a  livello  dell’  ansa  di  Henle  e  del  tubulo  prossimale  e  
questo determina un aumento di Na, il quale va col Cl, che giunto al tubulo distale viene scambiato col K e
con  l’  H  causando  una  riduzione  di  entrambi.

L’   alcalosi   metabolica   può   essere   conseguenza   di   queste   due   sindromi   genetiche:   S.   di   Bartter   e   S.   di  
Gitelman. La s. di Bartter e di Gitelman causano alcalosi metabolica con lo stesso meccanismo dei
diuretici,   ma   causato   da   difetto   genetico   nei   trasportatori   di   Cl   nell’ansa   e   nel   tubule   distale.   Oltre   che  
perdita di H+ l’ alcalosi   consegue   allo   spostamento   intracellulare   di   H+   ad   esempio   nell’ipokaliemia   per  
sostituire elettronegativamente la fuoriuscita di K+.

Alcalosi postipercapnica ( problematica questa che vedono praticamente solo gli anestesisti)
Nell’acidosi  respiratoria  cronica,  il  rene  compensa  eliminando  H+  per  mantenere  pH  provocando  aumento  
del HCO3.

In caso di ventilazione meccanica   s’induce   rapida   riduzione   della   CO2   con   alcalosi  metabolica   difficile   da  
correggere perché concomita deplezione di Cl- che deve essere primariamente corretta

In questi pazienti inoltre la rapida eliminazione della CO2 comporta rapido spostamento di CO2 che
diffonde facilmente attraverso la barriera ematoencefalica causando alcalosi cerebrale e segni neurologici
(ridurla gradualmente) .

Alcalosi metabolica da eccessiva introduzione di alcali

Avviene   non   se   vi   prendete   la   citrosodina   ma   se   la   somministrate   in  infusione   rapida,   oppure   se   c’è   una  
disfunzione   renale   che   blocca   l’   eliminazione   compensatoria   di   bicarbonato.   Può   avvenire   in   corso   di  
emotrasfusioni in quanto in ogni sacca vi è un quantitativo di circa 50 ml di citrato, ed è una possibile causa
di alcalosi metabolica che in genere si evidenzia con la comparsa di parestesie. Può avvenire anche a causa
di trasfusioni di plasma il quale è anticoagulato allo stesso modo , oppure in dialisi, anche se in dialisi si usa
maggiormente  l’  eparina  che  il  citrato  come  anticoagulante.

Alcalosi da contrazione del volume plasmatico

Per   es.  quella  che   può  accadere   dopo  l’  uso  di  diuretici  dell’  ansa  che   abbiamo  detto  prima. Oppure può
seguire alla sudorazione profusa con perdita di Cl nella fibrosi cistica. Una delle manifestazioni tipiche della
Sardegna della fibrosi cistica è la disidratazione ipocloremica con alcalosi ipocloremica.

Poi  c’è  il  caso  della  cloridorrea  congenita  in  cui  c’è  un  difetto  nel  canale  di  riassorbimento  del  Na  e  del  Cl  a  
livello intestinale.

Conseguenze  dell’  alcalosi  non  trattata:

-turbe a carico cerebrale

-turbe a carico cardiovascolare

In questo caso la riduzione della PCO2 determina vasocostrizione con riduzione del flusso cerebrale, la
quale può causare: convulsioni, tetania ( interferenza a livello del Ca), letargia, delirio e stupore.

A livello cardiovascolare abbiamo ugualmente una vasocostrizione delle piccole arteriole inclusi i vasi
coronarici con una diminuzione della soglia per le aritmie.

A  livello  respiratorio  c’è  il  compenso  con  ipoventilazione.  E’  possibile  susseguente  ipossiemia  e  ipercapnia  
nel  caso  che  subentri  l’  insufficienza  respiratoria.

A livello ematologico abbiamo lo shift verso  sn  della  curva  di  dissociazione  dell’  ossiemoglobina  con  ridotta  
cessione  dell’  ossigeno  ai  tessuti.

A livello metabolico abbiamo una stimolazione della glicolisi anaerobica, una ipocaliemia, una riduzione del
Ca ionizzato e una ipomagnesemia e ipofosfatemia. E questi spiegano la tetania e le parestesie che sono tra
le  manifestazioni  cliniche  dell’  alcalosi  metabolica.

Come  si  gestisce  l’  alcalosi  metabolica?

I 3 cardini principali sono: - correzione del volume plasmatico, con infusione di cloruro di sodio

-correzione della ipopotassiemia, sostituendo una parte del cloruro di

sodio somministrato con cloruro di potassio

-correzione  dell’  ipocloremia  quando  presente

In  caso  ci  sia  edema  il  NaCl  è  rischioso,  per  cui  è  meglio  utilizzare  il  KCl  o  inibitori  dell’  anidrasi  carbonica.

Un secondo metodo di terapia dell’alcalosi  metabolica  in  pazienti  con  edema  è  l’acetazolamide  che  acidifica  
il  sangue  inibendo  l’anidrasi  carbonica  e  quindi  provocando  eliminazione  di  HCO3.  

Per la terapia è utile misurare il Cl urinario. Se è basso ( < 10 mEq/L) è probabile che alla base ci sia una
perdita   di   cloro   per   via   gastrica   per   es.   o   col   sudore   o   con   l’   inibizione   del   riassorbimento   da   diuretici.  
Bisogna  quindi  correggere  l’  ipocloremia.  Ricordatevi  quindi  di  verificare  la  presenza  di  cloro  nelle  urine  per  
gestire in modo più appropriato  l’  alcalosi  metabolica.

Se  l’  alcalosi  è  legata  all’  iperaldosteronismo,  in  quel  caso  il  cloro  viene  eliminato  con  il  Na  dall’  aldosterone  
e quindi non si riesce a correggere.

Se la perdita è principalmente gastrica si può fare anche una terapia con antistaminici H2( ranitidina) o con
inibitori di pompa.

Disturbi acido-base respiratori

I meccanismi di regolazione respiratori rispondono immediatamente alle variazioni di Ph.

I disturbi A-B   respiratori   possono   derivare   dall’incapacità   a   eliminare   l’eccesso   di   CO2   prodotta   con   la  
ventilazione o da un difetto polmonare ventilatorio primitivo di tipo restrittivo, ostruttivo o neurogeno.

L’eccesso  PCO2  causa  acidosi  respiratoria.

Il difetto PCO2 per eccessiva ventilazione causa alcalosi respiratoria.

Acidosi respiratoria

Riduzione del pH causata da aumento di PaCO2 .

Generalmente causata da riduzione della ventilazione intesa come prodotto del volume respiratorio per FC

Raramente da eccesso di produzione CO2 .

Acuta se causata da improvviso arresto o difetto respiratorio

Cronica  quando  si  stabilisce  nell’arco  di  giorni  per  effetto  di  malattie  sistemiche.

Condizioni che danno acidosi respiratoria: Insuff. respiratoria di tipo ostruttivo, restrittivo intrinseca o
acquisita o da depressione centro respiro

Cause di acidosi respiratoria: alterazioni del SNC ( farmaci che agiscono sul centro del respiro: BDZ,
barbiturici, narcotici, analgesici, oppiacei, traumi del SNC o tumori), alterazioni sia della escursione toracica
che della efficienza di ventilazione( distrofia toracica asfissiante,scoliosi toracica progressiva, trauma
toracico, pneumotorace, pleuriti) e poi ostruzioni respiratorie( ipertrofia adenotonsillare, stato asmatico).
Compenso  all’  acidosi  respiratoria.

L’aumento  della  PaCO2  è  prima  compensato  da  passaggio  nel  plasma  dell’HCO3  intracellulare.

Lo shift nel plasma provoca un aumento di 1mEq/L per ogni 10 mm di aumento della PaCO2.

Più lentamente nei 3.5 giorni successive interviene il compenso renale con aumento escrezione H+ e
riduzione secrezione HCO3 che determina un aumento di circa 3.5 mEq /L per ogni 10 mm di incremento
della PaCO2.

Effetti   dell’AR   mediate   dalla   CO2   sono   un   aumento   del   flusso   cerebrale   e   della   pressione   intracranica>  
disorientamento, confusione, cefalea.

Sul sistema cardiovascolare>vasodilatazione e tachicardia

L’insufficienza   respiratoria più severa comporta oltre che ipercapnia anche ipossiemia, inizialmente
compensata  da  shift  a  dx  della  curva  dissociazione  O2  con  minor  affinità  dell’O2  e  quindi  maggior  cessione  
ai tessuti per identica PaO2 .

In seguito però interviene una riduzione del DPG che comporta un controshift a sn della curva con maggior
ipossiemia. Il DPG ( difosfoglicerato) è un mediatore importante che controlla l’  affinità  dell’  ossigeno  per  l’  
Hb. Esso è un prodotto della glicolisi, la quale normalmente procede da 1,3 difosfoglicerato a 3
fosfoglicerato;   però   in   certe   condizioni   si   produce   in   minima   parte   anche   DPG   per   opera   dell’   enzima  
difosfoglicerato   mutasi,   che   poi   è   convertito   a   sua   volta   in   3   fosfoglicerato   tramite   l’   attività   della   2,3  
difosfoglicerato fosfatasi.

La  condizione  di  acidosi  inibisce  questo  enzima,  quindi  si  forma  meno  DPG  e  quindi  c’è  uno  shift  della  curva  
verso il maggior trattenimento di ossigeno e quindi una condizione di ipossiemia relativa.

Gestione acidosi respiratoria

In questo caso ci si occupa di curare la malattia respiratoria principale che ha causato la condizione;quindi
se  c’  è  una  polmonite,  se  c’è  uno  stato  asmatico,  se  c’è  una  scoliosi  si  cerca  di  correggerle.

Se erano in gioco farmaci del SNC si sospendono. Poi si ventila sia con misure non invasive che con
intubazione e ventilazione meccanica.

Nella  correzione  ventilatoria  dell’acidosi cronica tenere presente che la ipercapnia provoca una deplezione
di Cl- che per azione elettrostatica ostacola la secrezione di HCO3-, determinando alcalosi metabolica.

Alcalosi respiratoria

L’alcalosi  respiratoria  è  l’aumento  del  pH  oltre  7.45  conseguente  a  aumentata  eliminazione  di  CO2  per  via  
polmonare.

E’  causata  da  eccessiva ventilazione da stimolo del centro del respiro:

Malattia pomonare intrinseca

Lesioni SNC

Farmaci ( overdose di salicilati)

Ipossia

Effetti  avversi  dell’  alcalosi  respiratoria

Cerebrali e cardiovascolari

Vasocostrizione cerebrale con riduzione del flusso

Ipereccitabilità neuromuscolare con parestesie e spasmi carpopedali

Riduzione contrattilità miocardica e aritmie

Spostamento   della   curva   dissociazione   Hb   a   sn   con   aumento   dell’affinità   per   O2   e   minor   ossigenazione  
tessutale
 Neuropsichiatria infantile
SVILUPPO MOTORIO 1^ lezione
E COGNITIVO-AFFETTIVO NORMALE 11 Novembre 2013
Prof A. Zuddas
AUTISMO Anna Demurtas

Premessa: Negli altri Paesi europei sono due specialità separate: la

psichiatria dell'età evolutiva e la neurologia pediatrica, che fanno capo una alla psichiatria generale,
e la neurologia pediatrica fa parte della pediatria o in qualche paese europeo della neurologia.
Qui è unita, qualcuno molto gentile dice che noi siamo avanti rispetto agli altri, e il motivo è che
l'organo è lo stesso: il sistemo nervoso centrale..e in parte periferico per la neurologia pediatrica..
qualcuno dice che noi siamo ancora fermi. Perché qualcuno di voi forse sa che sino all'inizio degli
anni '80 fine degli anni '70 la neurologia e la psichiatria erano un'unica disciplina e si chiamava
“Clinica delle malattie nervose mentali” e si è divisa, non perché il cervello si è diviso, ma perché le
prassi sono diverse e le basi culturali e scientifiche sono diverse.
Possiamo concettualizare la neurologia come lo studio delle alterazioni di aeree del cervello,
e la psichiatria è quella che studia alterazioni di circuiti, connessioni del cervello.
E in queste due lezioni noi non possiamo fare tutta la neuropsichiatria quindi faremo oggi
neurobiologia e neuropsicologia dell'età evolutiva, quindi autismo e ADHD1- e cercheremo di
utilizzare le definizioni del DSM 5 ove questo è possibile- e domani faremo neurologia dell'età
evolutiva: epilessie, e mi interessa farvi vedere le differenze tra adulti e bambini, e poi le paralisi
cerebrali infantili e disturbi del movimento (ditemi voi tra questi tre argomenti domani cosa volete
fare).

CHE COS'É LA SALUTE IN NEUROPSICHIATRIA dell'età evolutiva:

Prima di parlare di patologia però vorrei dirvi due parole sulla salute, in realtà la salute è il
raggiungimento di capacità di sviluppo cognitivo e emotivo e sociale che permettono al bambino e
all'adolescente di avere delle occasioni di vita con i suoi coetanei.

Raggiungimento di livelli di sviluppo cognitivo, emotivo e sociale

che permettano al bambino o l’adolescente di sviluppare
capacità d’interazione ambientale e sociale adeguate all’eta’.
Costituiscono parte integrante della salute neuropsichica del bambino e
dell’adolescente, un’adeguata qualità della vita, la capacità di un buon funzionamento
globale a casa, a scuola e nella Comunità, l’assenza di sintomi disabilitanti di
psicopatologia.
Cicchetti & Cohen 1995

Cosa vuol dire: io non posso chiedere a un bambino di 5 anni che sappia fare le cose che fa un
ragazzino di 10 anni, e mi aspetto da un ragazzino di 10 anni che sappia fare tutta una serie di cose
che a 5 anni non sapeva fare. Ecco perché l'aspetto di sviluppo è fondamentale.
Alcuni comportamenti sono assolutamente normali a una certa età e diventano molto poco
funzionali in altre.

Ora, se voi prendete un bambino di due anni, e lo portate al parco, e lo mettete dentro a un recintato,
e nel recintato c'è l'erba, e il bambino vede un altro bambino di due anni con un bellissimo
1 In realtà non fa in tempo a fare l'ADHD.
giocattolo, cosa pensate che faccia?
Va, glielo prende e si azzuffano. Comportamento normale a 2 anni.
Qualcuno ha scritto su un giornale tipo Science che se i bambini di 2 anni avessero le armi noi non
esisteremmo, perché a 2 anni c'è il massimo di aggressività fisiologica.

A due anni e mezzo la stessa scena cambia perché il bambino va insieme all'altro iniziano a
chiacchierare insieme e giocano insieme
Cos'è successo in 6 mesi? Ha imparato a
- parlare meglio, direte voi, ed è vero, però ha sviluppato altre funzioni:
- è diventato in grado di bloccare le risposte automatiche (“ voglio fare questo, mi fermo, penso a
una strategia migliore”)
- ha imparato a posticipare una gratificazione “io te lo prendo perché voglio giocare, ma se faccio in
questa maniera io gioco e sono molto più contento, anche perché l'altra volta che io gliel'ho preso, è
venuta la mamma di questo bambino e me ne ha dette quattro, ha chiamato mia nonna che me ne ha
detto altre quattro, e poi a casa mamma mi ha dato il resto.
Ieri che io ho invece ho chiacchierato con lui la mamma di quell'altro bambino mi ha detto -Ah, che
bravo bambino!- mi ha dato metà della sua merenda buonissima, nonna mi ha dato un bacio e
mamma mi ha fatto la torta perché mi ero comportato bene.”

Quindi primo concetto: Noi facciamo le cose perché ci piacciono, se non ci piacciono non le
facciamo; quello che possiamo fare è posticipare la gratificazione.

Ci sono una serie di aeree che ci permettono di pregustare la ricompensa e sono fondamentali per
l'apprendimento, nucleo acumbens, è quella per intenderci, la parte più anteriore dei nuclei della
base, se noi non riusciamo ad attivare quell'area non mettiamo le energie per fare le cose.
Io vengo da una generazione che ha avuto come professore di neurologia Luigi Gessa, che entrava
in aula alla prima lezione dicendo: << Io mi occupo di sesso droga e rock'n' roll >>
Nel senso che ha sviluppato la sua intera vita scientifica studiando il nucleo acumbens, che è
fondamentale nel controllo del comportamento sessuale, per esempio, se voi prendete il ratto
maschio e lo mettete nella gabbia dove c'è la femmina in estasi gli mettete un aghino questo scarica
come un matto quando però inizia a consumare non scarica più perché ormai la sta sentendo la
gratificazione non la sta pregustando. (il prof parla molto in fretta, comunque verosimilmente
l'esperimento consisteva in quanto ho scritto)
La stessa area si attiva se voi prendete un pezzo di cioccolato. La stessa area si attiva per esempio in
quei ratti che per 30 giorni preferivano l'alcol e non l'acqua, e appena vedevano l'alcol iniziavano a
scaricare. (?non sono sicurissima ma mi sembra verosimile succeda questo) Nelle scimmie quando
fanno gli esperimenti per vedere se sono in grado di imparare è vedere se quell'area è funzionante.
Quell'area e queste cose vi serviranno per avere a che fare con gli esseri umani in generale e coi
ragazzini ancora di più.

Il secondo concetto della salute è che lo sviluppo non è lineare ma va a tappe e ci sono una serie di
tappe che sono fondamentali nel senso che se una tappa non si supera bene e costa fatica superarla
rischia di compromettere anche le altre.
Non sono lineari, ma ce ne sono una serie, una fondamentale è l'anno di vita, perché il bambino
inizia a camminare e inizia a parlare, voi capite bene che gli cambia il mondo: è lui che decide dove
vuole andare. Mamma può anche non volere e lo piglia per la collottola e inizia il conflitto, ma è lui
che decide.

Dopodiché a tre anni per quelli che vanno alla scuola materna, ma anche per quelli che non ci
vanno, deve imparare a gestire il suo comportamento insieme a quello degli altri, perché prima era
tutto facile ora c'è la maestra che dice “adesso impariamo la poesia” “Oddio” Poi mi ci metto e
imparo la prima strofa, e mamma è felice, e se mamma è felice chissà come sarà felice per la
seconda e la terza, e allora cosa ho imparato? Non la poesia ma ho imparato che una cosa
complicata la posso dividere in tre cose piccole, che sono le strofe, e alla fine ho fatto tutto quanto.
E questo è pianificare, è inibizione della risposta automatica, controllo delle funzioni esecutive
insieme alla gestione dell'area della ricompensa,
lo vedremo nella seconda parte di questa chiacchierata quando parleremo di ADHD.

Il terzo concetto è che se voi leggete in giro così, intorno ai 13 -14 anni tutto quello che capita è
colpa dell'adolescenza. E' una palla! Nel senso che è vero che è un momento particolare, perché
tutto ciò che noi facciamo è frutto dell'equilibrio tra l'impulsività e il controllo degli impulsi, la
parte di elaborazione degli impulsi è sottocorticale (quindi nuclei della base) e la corteccia
prefrontale tende a inibire e quindi a modulare tutto questo.
Se andate a vedere lo sviluppo, lo striato raggiunge la maturazione prima della regione della
corteccia prefrontale che tende a inibire; quindi l'adolescente ha la regione prefrontale allo stadio di
sviluppo del ragazzino piccolo, e lo striato (la regione degli impulsi) di quello grande, quindi c'è un
po' di squilibrio e questo può creare dei problemi. Però il discorso dell'adolescenza come periodo di
crisi è finto! questo ve lo racconta solo chi ha visto solo ragazzini con problemi...Freud, etc etc... chi
ha fatto uno studio sulla popolazione ha visto che l'80% dei ragazzini sta benissimo (avrà bisogno
di riorganizzarsi un pochino rispetto a quando era bambino....menarca bene, spermarca pure, ha
relazioni come si deve...ha avuto più o meno conflitti coi genitori a seconda di come sono i genitori,
va per i fatti suoi) e ce n'è un 20% che hanno un po' di difficoltà che hanno bisogno di un aiuto
“strutturato”, professionale; che non vuol dire che hanno un disturbo.

[ cose che faremo nel corso opzionale dove riprenderemo questi argomenti: disturbi di condotta,
disturbi alimentari, disturbi d'ansia e disturbi dell'umore...il prof poi aggiunge che fa molto più lo
psichiatra che non il neurologo] e quindi dicevo se voi fate uno studio epidemiologico, quello che
trovate è circa il 10% ha un disturbo codificabile, di diversa gravità, di tutto il 100% quelli che
hanno un disturbo psicopatologico grave sono il 2% ma sono quelli così gravi che non chiedono
aiuto! Voi avrete sentito che contro la dispersione scolastica contro la microcriminalità si fanno
corsi di teatro e ceramica e così via... e sono cose che vanno benissimo per chi sta bene. Il punto è
che quelli con problemi non ci vanno! Il massimo che fa è chiedere aiuto ai coetanei, ma siccome
sembrano strani i coetanei li mollano.
La prevenzione sta nell'educare i pari. (perché poi da disturbo di condotta si passa a disturbo
antisociale di personalità...ad esempio) e cioè dirgli “Vedi il tuo amico Giacomo che è in classe con
te? È malato! perché è diabetico, deve fare tre volte al giorno l'insulina, però fa una vita come la
tua” “il tuo amico Giovanni, è depresso, è ossessivo e anche lui che ti sembra strano se aiutato fa
una vita come la tua....si cura la schizofrenia!
per cui se ti chiede aiuto, sei tu che lo puoi aiutare indirizzandolo a chi l'aiuto lo può dare”.

La lezione verte essenzialmente sullo sviluppo, però per non fare una cosa noiosa, il prof mostra
due filmati, e poi noi dobbiamo dire cosa notiamo, nei filmati ci sono due casi di bambini, il primo
intorno ai 2 anni, l'altra poco poco più grande, che fanno delle attività, dei giochi, inisieme a
quella che presumo sia la mamma, io per ora non ho i video, e comunque non so se me li lascerà.
Vi riporto le considerazioni fatte poi.

1) Il bambino di 2 anni, durante tutte le attività, in un tempo di circa 5 minuti, non ha detto una
parola, non ha guardato in faccia nessuno, non ha interagito praticamente con nessuno, a un
 certo punto la mamma gli ha dato un gioco che si può far girare, il bambino ha preso la
mano di mamma come se fosse una pinza per farlo girare, e quando ha girato, gli è piaciuto
molto, e ha fatto una cosa simile con una macchinina, non l'ha usata come una macchinina,
ma l'ha fatta girare (utilizzo bizzarro, disfunzionale di oggetti, chiunque prende la
macchinina e fa brum brum)
Quindi ha problemi importanti di relazione e comunicazione sociale, e possiamo proprio
anche vedere a che età di sviluppo corrispondono le abilità raggiunte in mesi: dal punto di
vista motorio 22 mesi, motilità fine siamo intorno 9 mesi, (meno del 50% dell'atteso,
anagraficamente ne ha 24 di mesi!) poi alla fine prende le cose... performance 12 mesi.
relazioni sociali 5 mesi, linguaggio 5 mesi, verbale 9 mesi.
2) Notiamo che la bambina non guarda l'interlocutore quando parla, e per esempio quando la
ragazza ha fatto le bolle, era molto interessata, ma non guardava chi le faceva, non
condivideva la gioia con l'altro.
Inoltre, linguaggio non ne ha, ma tende a ripetere i suoni, e a imitare anche quello che vede,
si lascia coinvolgere un pochino di più, quando le si dà la macchinina la muove in maniera
quasi automatica, fa un verso a imitazione della collega, il gioco di fantasia non c'è proprio...
Complessivamente si lascia coinvolgere un pochino di più quindi probabilmente si può
lavorare meglio con lei che non con l'altro.

Ci si può lavorare nel senso che bisogna insegnargli quello che gli altri fanno da soli: riconoscere le
emozioni, proprie e quelle degli altri, e modificare il proprio comportamento in base anche alle
emozioni degli altri... con risultati che magari poi vediamo in un altro filmato.

Prima di parlare di queste cose però dobbiamo fare un passo indietro e parlare di quello che è
lo sviluppo normale
E dobbiamo andare su due livelli:
– sviluppo morfologico e anatomico
– sviluppo funzionale di una serie di comportamenti normali
Durante la gestazione questo è lo sviluppo normale del sistema nervoso centrale, e questo se vi
ricordate due cose dall'embriologia: inizialmente il tubo neurale è un tubo, poi si formano 3 bolle, e
dalla bolla di sopra se ne formano altre due, che danno luogo ai due emisferi e ai nuclei della base:
talamo, nucleo caudato, nucleo rosso etc etc

La corteccia la dobbiamo considerare come se fosse un unico strato che siccome è grande e non ci
sta, è piegata e quindi ci sono le circonvoluzioni, se qualcuno di voi lo scorso Natale o Pasqua ha
visto il cervello del maialetto o dell'agnello o avete fatto l'autopsia al cane avrete visto la differenza
nel cervello qual'è? Che gli manca la corteccia prefrontale, di cui parleremo tanto perché gran parte
della fisiopatologia è lì, non tutta ma gran parte è lì
Un'altra cosa importante è l'ultrastruttura della corteccia: ci sono neuroni piramidali, grandi, che
sono l'unica uscita della corteccia, sono neuroni eccitatori con mediatore acido glutammico e
ricevono eccitazioni dal talamo e corteccia.

Chi è che lo spegne questo neurone piramidale? I neuroni GABAergici, interneuroni (non mandano
informazioni fuori) a loro volta attivati da connessioni esterne.
Però se il sistema è accendi/spegni, chi è che lo spegne questo neurone GABAergico?
Ci deve essere un'altro neurone, anch'esso GABAergico che inibisce il primo neurone GABAergico
e questo giochino della doppia inibizione funziona in tutta la corteccia e anche nei nuclei della
base, nel putamen e caudato non c'è la parte eccitatoria c'è doppia inibizione
Ora è evidente che perché questo sistema possa funzionare e alla velocità di pochi millisecondi
occorre che tutto sia al posto giusto, e anche tutto lo sviluppo deve essere regolato finemente,
perché se quello anziché essere lì è da un'altra parte non ce la fa a inibire o non ce la fa a eccitare.
Per cui lo sviluppo morfologico è un aspetto piuttosto importante e delicato, immaginate questo
come se fosse un unico tubo, qui questo tubo che vi dicevo, la parte più interna, la zona ventricolare
durante lo sviluppo ha delle cellule totipotenti o staminali se volete ( qualcuna, pochine ma
qualcuna c'è anche in età adulta, sono sparse, ce ne sono sopratutto nel lobo olfattivo) tendono a
dividersi e il numero di divisioni è determinato geneticamente per tutte le specie.
A seconda delle divisioni incominciano a produrre proteine che determinano il fato di queste
cellule: una parte saranno neuroni, una parte saranno cellule gliali.
Quando si differenziano come neuroni quindi devono arrivare al pezzo di là sopra che diventerà la
sostanza bianca, ci sono cellule gliali quindi i neuroni appena formati iniziano a migrare tipo
cavatappo per arrivare là sopra quando stanno per arrivare lì vengono fermati da altre cellule gliali
perché devono arrivare al momento giusto cioè quando arrivano le fibre sia dal talamo che da altre
parti della corteccia; a quel punto queste cellule qui (gliali) muoiono per permettere ai neuroni
piramidali di raggiungere il suo posto
E gli altri? Gli altri neuroni vengono invece da quelli che saranno i nuclei della base e iniziano a
migrare qui di lato e cos'è che li fa migrare? La chemiotassi, quindi fattori neurotrofici liberati
secondo gradiente, e siccome la natura va a risparmio il fattore trofico è il fattore di crescita degli
epatociti, gran parte dei fattori trofici fanno una cosa da una parte e una cosa dall'altra, gli altri
fattori trofici sono l'acido retinoico, Fibronal Grow Factor 8, per altre regioni il sonic the hedgehog
( sonic il porcospino, personaggio dei videogiochi, chi l'ha scoperto l'ha chiamato così)
Se noi nell'animale blocchiamo la produzione di questi fattori neurotrofici proteici diminuiscono gli
interneuroni gabaergici, possono aumentare le convulsioni, possono aumentare i comportamenti
simil-ansiosi, diminuisce l'interazione sociale e cambia la morfologia della corteccia.

Questi elementi che alterano lo sviluppo possono essere genetici ma anche anche ambientali, lo
vedremo nei corsi opzionali, e ci sono una serie di “esperimenti naturali”, ovvero le carestie e 15
anni dopo il tasso di schizofrenia e psicopatologia è raddoppiato (non è che tutti nascevano
schizofrenici, ma da 0,8 a 1,6 , è il doppio! ) e questi esperimenti sono:
- l'inverno del '44 in Olanda, dove i tedeschi avevano chiuso tutto quanto, morivano di fame, ma
continuavano ad accoppiarsi2
- Cina, durante la rivoluzione culturale c'era un'immensa carestia perché nessuno coltivava più il
riso, milioni di morti, si accoppiavano, e quindici anni dopo...raddoppio della pscipatologia.
Tutto questo per dire che probabilmente c'è un assetto genico di predisposizine e poi basta una
qualsiasi perturbazione per dare alterazioni di connettività e vedremo che gran parte della
fisiopatologia è dovuta ad alterazioni della connettività funzionale e valori di TSA ??(ragazzi è
incomprensibile, mi spiace)

Per mostrarvi che non vi dico balle eccovi le immagini degli esperimenti
questi neuroni vengono su si possono tracciare colorandoli, nei roditori e fare
il fato di ciascuno di questi neuroni o se volete essere ancora più estremi
questi esperimenti si possono fare nei vermi Caenorhabditis elegans ha 100
neuroni in tutto poverino ma di cui si sa tutto: come nascono, quando si
ammalano....tutto!

Altra slide: abbiamo visto che succede durante lo sviluppo embrionale, che cosa succede dopo:
neonato / 6 anni, numero di cellule uguale cos'è che è cresciuto?

Connessioni.

2È l'unica carestia della storia di cui si conoscano l'inizio, la fine e numerose conseguenze sanitarie[1].Sono stati fatti
numerosi studi epidemiologici di coorte che hanno mostrato come i soggetti esposti alla carestia materna in epoca fetale
avessero, rispetto ai nati nei periodi precedenti o seguenti la carestia, un significativo rischio di obesità, ipertensione,
diabete di tipo II, psicopatologia (schizofrenia e depressione[4]), trasmessi talora ai discendenti con meccanismi
epigenetici, questo effetto viene chiamato anche "effetto De Hongerwinter"[5][1].Richard C. Francis, Epigenetics: the
ultimate mistery of inheritance, New York: Norton, 2011 (Wikipedia) ndr
E questa cosa non si ferma a 6 anni, in vivo, con risonanza funzionale e sono dati di una quindicina
di anni fa non è una cosa recentissima, esiste anche un filmato lo trovate su internet di come cambia
morfologicamente il cervello, blu ciò che è stabile morfologicamente e vedete evidenziato in rosso
quello che cambia quello che cambia tanto è quella parte di corteccia parietale sensitiva sulla base
del contesto cambia la forma, pensate come cambia la funzione

A 20 anni tutto si ferma? Mica vero! dopo i 20 anni continua a cambiare l'amigdala e la corteccia
preforontale, e ippocampo
Poi conoscerete la storiella, la barzelletta: risonanza ai tassisti londinesi versus popolazione
generale --> ippocampo come una casa, quello che cambia sono le connessioni ovviamente.
Detto questo per somme linee, a noi cosa interessa? Che possiamo seguire le tappe dello sviluppo,
per sviluppo intendiamo quello motorio e perché no? Cognitivo e sociale.

SVILUPPO MOTORIO

Bambino normale: appena nato, a un mese di vita arti in flessione, la testa

riesce a muoverla e ha un tono muscolare importante,
a 3 mesi controlla il capo e si guarda intorno,
a 6 mesi controlla il tronco, riesce a rimanere seduto, per non cadere mette le
braccia così, si chiama riflesso
paracadute.

Questo è un bambino di un mese, e vedete la differenza che è ipotonico,

probabilmente ha avuto un'ipossia marcata ( che ha determinato una
paralisi cerebrale infantile) che gli ha bloccato, distrutto le vie piramidali, e quello che c'è sotto non
risponde, quindi è diminuito il tono, di lì a qualche mese cosa succederà? Si formerà l'arco riflesso,
cioè dagli stimoli della periferia in automatico avrò una contrazione muscolare, senza che niente me
lo impedisca perché da sopra le vie piramidali attivano sì il secondo motoneurone, ma anche
interneuroni inbitori...doppia inibizione di prima che mi blocca il motoneurone e quindi il tono io
me lo regolo; se questa inibizione non c'è più e l'unica eccitazione mi viene dalla periferia
sensoriale quindi avrò ipertono e quindi la spasticità, lo vedremo la prossima volta.

Ovviamente questo è massivo ma può essere anche

molto più lieve, lo vedremo meglio la prossima volta.
altra immagine il bambino non riesce a muovere e
coordinare i movimenti per evitare tutto questo (?)
(forse si riferisce al riflesso paracadute, che il
bambino non riesce a fare)
Questi sono esempi e ci sono vere e proprie tabelle e
vedete mese per mese cosa cambia se voi lo tirate
come controlla il capo, se riesce a rimanere seduto, se
lo mettete in piedi quando è molto piccolo in
automatico punta i piedi e fa finta di camminare ed è
un riflesso arcaico a un certo punto scompare riflesso,
intorno ai 4 mesi questo riflesso automatico sta
andando via, e ne sta comparendo un altro, lui è
astasico e abasico , voi lo mettete in piedi e cade come
un sacco, sinché pian piano ricomincia..punta i piedi,
sostegno, intorno all'anno riesce a rimanere in piedi,
prima con l'appoggio, poi intorno all'anno senza
appoggio, e quindi locomozione questo è
stracodificato, tutti i pediatri lo fanno. Quello che in genere, e per colpa nostra e non per colpa dei
pediatri, non viene fatto è....
LA PARTE EMOTIVA- AFFETIVA

Ora vi faccio un esempio: pensate che voi andate a casa di una vostra amica che ha appena avuto un
bambino cosa fate? Vi avvicinate a vederlo e poi? “IIIIIIIIIIIII che belliiiiiiiino!!!” e cosa succede
allora? “AAAAaaah mi ha sorriso!!” Mica vero!
Il discorso è che noi siamo in automatico formati - e tutti gli esseri umani lo fanno qualsiasi lingua
parlino- a produrre frequenze sonore acute a cui il bambino di riflesso contrae i muscoli della
faccia. E quindi glielo rifate e lui continua perché a quest'età la massima gratificazione per lui è
identificare regolarità predicibili. Cioè quel suono mi è piaciuto, io contraggo la faccia e continuo a
farlo così lo risento contraggo i muscoli della faccia per risentirlo, questo con mamma che l'ha fatto
prima di voi, che continua a farlo “ guarda come mi vuole bene guarda come mi risponde!etc etc”

E questo lo fanno anche i bambini che poi diventano autistici perché è un riflesso automatico.
E questo lo fa per puro intrattenimento e poi comincia a capire che se lo può gestire può farlo e si
aspetta un'altra cosa, e lo fa anche nel linguaggio inizialmente ripete fonemi: MA-MA PA-PA
Ma non vuol dire davvero “mamma” è quella che quando sente “ma-mma” si scoglie! “iii mi ha
detto mamma!” e allora lui vede la faccia che sorride e capisce che mamma vuol dire che è quella e
così voi, lo vederemo tra poco.
lui è contento perché predice ciò che capiterà e quindi incomincia a interagire.
ovviamente c'è una gratificazione perché predice quello che accadrà.
Già a un anno incominciano i primi rudimenti di “io capisco che tu sei diversa da me e posso
modulare il mio comportamento”, i bambini autistici non hanno questa abilità di mettersi nei panni
dell'altro e capire che gli altri possano avere percezioni diverse dalle proprie, è come se li
percepissero come oggetti.

Sviluppo Sociale nel primo anno di vita

Interesse precoce per i pattern sociali circostanti

Tentativo di identificare le Regolarità predicibili
Es. espresioni facciali,
vocalizazione,
gestualità
Brevi episodi di interazione sociale
“Senza Agenda”
“Puro intrattenimento”
Risposta degli altri alle proprie iniziative sociali:
Interazioni dinamiche e mutevoli
Espressioni faciali, vocali, gestauli delle emozioni
Gratificazioni
Sincronizzazione e de-sincronizzazione dell’interazione
e della della gratificazione

Alla fine del primo anno il bambino cammina ed è lui che decide dove andare. Mamma può dire
“no, là ci son le scale, vieni qua” ed ecco il conflitto, quindi deve iniziare a capire che non tutto
quello che lui vuole può ottenerlo, ma per almeno un anno cercherà di essere lui a decidere. Gli
americani dicono 'the terribles 2' perché è il periodo del “no”: lui decide di fare quello e cerca di
opporsi, alla fine capisce che non gli conviene; la stessa cosa l'aggressività: “lo voglio - me lo piglio
- mi azzuffo”.

Sviluppo Sociale alla fine del primo anno di vita

Possibilità di movimento:
autonomia del bambino:
comportamento goal diretto (anche su imitazione)
controllo da parte dei genitori,
Conflitto
Percezione degli altri come:
agenti soggettivi, intenzionali
i cui obbiettivi possono o meno concordare con i propri
Rudimenti di comunicazione sociale:
attenzione condivisa, sguardo
Es. ottenere un giocattolo, indicando con lo sguardo o col gesto
Emotional cues

(Sino a che intorno ai 2 anni, 2 anni e mezzo incomincia a capire che è più conveniente fare altre
cose) Per cui, alla fine primo anno diventa più autonomo: comportamento goal diretto (anche su
imitazione) controllo da parte dei genitori, Conflitto, percezione degli altri come agenti soggettivi
“non è che siccome lo voglio io, anche mamma è d'accordo, magari mamma non vuole, e devo
modulare il mio comportamento per ottenere quello che a me piace” Quindi ci sono tutti gli aspetti
emotivi che mi aiutano a fare questo.

Per fare degli esempi: parlando del linguaggio il bambino quando è molto piccolo risponde a
qualsiasi stimolo sonoro, vocale, di persona, per cui se voi prendete tutte le lingue del mondo e
prendete tutti i fonemi possibili, considerando pure quelli cinesi, il tonale (che a seconda del tono
con cui pronunci la stessa sillaba vuol dire una cosa divesa) finché non raggiungiamo quanti, 450
fonemi? Il bambino nei primi 4-5 mesi è in grado di distinguerli tutti si gira e interagisce e
discrimina i fonemi di tutti i linguaggi e incomincia a provare a emettere suoni: vagito ('Ueeee' che
non vuol dire niente). Dopodiché intorno ai 6 mesi inizia a emettere fonemi: “MA- MA- PA-PA”
non vuole dire davvero “mamma”, quello ve lo dirà a un anno: “ma-ma pa-pa” E però vi ascolta - e
a 6 mesi capisce anche “NO”, facile facile- e incomincia a sentire il linguaggio degli altri e siccome
cerca di capire che cosa vogliono dire, e incomincia a focalizzarsi su quello che sente, quindi perde
le altre lingue e incomincia ad acquisire la lingua madre. E com'è che impara? Quando io parlo, e io
parlo veloce3 e non metto le separazioni tra le parole, ma neanche voi! Quando voi leggete, cosa
fate? Vi leggete tutta la frase? No! Vi leggete le prime sillabe delle parole, poi saltate all'altra poi
all'altra e all'altra, se non avete capito vi rileggete tutta la frase, questa si chiama lettura
probabilistica. Se io vi dico “bambi..” voi cosa pensate “bambino” perché poi stiamo parlando di
bambini, probabilisticamente, ma magari io volevo dire “BAMBI” il cerbiatto francese, questo si
chiama l'apprendimento probabilistico, e quindi le frequenze dei fonemi e come si associano fra
loro e iniziare a formulare parole. Quindi da un lato vi ascolta e da un altro prova a riprodurle.
Intorno ai 9 mesi dice cose “ma-mme pa-ppe pe-ra pu-ppa (hanno un senso) “pi-ppa” (vorrà dire la

3 ῤØŘӃҨ#%¥#ӁӪ**#**æ×~ҩӬᾤ₹ (ndr)
tizia, la cognata del principe? O?? ..un bambino di un anno generalmente...)
Apprendimento probabilistico per imparare, e questo lo fa però solo se c'è una persona con cui
interagire.
Ci sono esperimenti elegantissimi dove ci sono bambini inglesi di sei mesi con tate cinesi, che
interagiscono con la tata cinese se la tata è presente, ma se la tata è il televisore il bambino non
imparerà nulla, eppure il suono è lo stesso, perché lo fa perché ha piacere ad interagire con la
persona, così come ha piacere nei primi mesi di vita a contrarre in risposta ai suoni acuti. Il
principio è sempre quello.
Questo meccanismo probabilistico lo utilizziamo anche per imparare a leggere, se voi vi ricordate,
le prime parole, le prime lettere, e ora andate a spanne e andate velocissimi, se leggeste tutte le
sillabe per leggere un libro ci mettereste una vita!
Il motore di tutto questo è la relazione con gli altri, voi parlate con gli armadi? NO! Per cui se io
non sono in grado di percepire gli altri come diversi da me, non mi ci metto neanche a parlare,
anche se sono in grado di parlare. Quei bambini dei filmati gli altri non li guardavano
neanche...perché dovrebbero parlare? Qual'è l'interesse per tutta questa faticaccia di imparare a
parlare?
Ricordatevi che i bambini possono imparare a parlare entro i 5 anni, dopo i 5 anni è possibile ma è
molto difficile. Quindi vuol dire che un bambino che non comunica come quelli del filmato bisogna
prima insegnargli che l'altro è una persona ed è una persona diversa da lui, e ci si può interagire, poi
imparerà a parlare, altrimenti è inutile. Addirittura alcuni imparano a leggere, ma non parlano,
possono imparare a cantare le canzoni delle pubblicità, ma non parlano.
Per cui si possono fare delle tappe come quelle che abbiamo visto prima per l'aspetto motorio

Tappe dello sviluppo del linguaggio

mesi Linguaggio Espressivo Linguaggio Recettivo

5-9 Genera e imita suoni Risponde al “no”

10-14 Genera e imita singole Porta oggetti alla bocca
parole
15-21 Pronuncia 10 parole e le Identifica le parti del corpo,
frasi di 2-3 parole esegue
comandi semplici ( 1 step)
21-27 Alcune frasi di 3 parole; Esegue comandi che
includono preposizioni
27-33 Usa pronomi e preposizioni Comprende aggettivi,
pronomi e
preposizioni
33-39 Formula domande logiche Comprende le forme
negative

A un anno e mezzo “Mamma pappa” son due parole ma è una frase e fa 4 sillabe! “Mamma ho
fame mi dai la pappa?”. Pronuncia 10 parole e frasi di due - tre parole.
 Sviluppo Sociale nel secondo anno di vita

Comprensione di come le azioni degli altri

sono guidate da desideri ed emozioni:
comprensione delle differenze di desiderio:
Descrizione verbale di emozioni, cause di emozioni e
anche di sforzi per “regolare” le emozioni
agenti soggettivi, intenzionali i cui obbiettivi
possono o meno concordare con i propri

A tre anni:
Comprensione delle connessioni tra
Desideri ed emozioni
Emozioni e credenze
E guardate come fa in fretta! In 2 anni, ha iniziato a 1 anno...! Il driving è particolarmente forte, e
alla fine del secondo anno inizia a capire la differenza tra desideri ed emozioni, “voglio giocare col
giocattolo, però mi ci devo organizzare..” e impara a manipolare le informazioni,
ha la capacità di bloccarsi, di inibirsi, dopodiché impara a usare la cosidetta working memory, cioè
a mantenere delle informazioni confrontarle con quello che so e generare una nuova soluzione per
risolvere un problema. L'esempio classico è: ricordatevi questi numeri 3527454, sottraete il primo
all'ultimo, fate la somma degli altri 5 numeri...non so quanto faccia il risultato, comunque si chiama
memoria di lavoro e viene misurata e ci permette di gestire i problemi logici quotidiani.

Poi il prof legge questa slide

Sviluppo Sociale in età prescolare

Emotional learning
Differenziare le emozioni proprie e quelle degli altri
Riorganizzare le espressioni e le situazioni che elicitano
specifiche emozioni
Attribuzioni circa le cause delle emozioni di una specifica emozione
Conseguenze della emozioni per se e per gli altri

Es. “Giulia ha avuto una brutta giornata”, piuttosto che

Giulia non vuole giocare con Marco”.

DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO

Che succede se ciò non avviene? Sviluppare capacità di relazione e comunicazione se noi
giudichiamo gli altri cose....
è complicato! Perché abbiamo paura di tutto!
Se voi vi immaginate un armadio che vi viene incontro, e si mette a parlare siete un po' preoccupati?

Quando siete preoccupati e avete paura, ricorderete qualcosa dall'anatomia e dalla fisiologia...
Se io prendo un serpente e ve lo butto addosso voi che fate?
Vi da fastidio, vi fa schifo, paura...

Che possibilità ho io di avere un serpente in tasca?

Nessuna.
Eppure voi avete paura.
Questo perché per milioni di anni facevamo le scimmiette sugli alberi e se c'era qualcuno che
diceva: “toh c'è un serpente” quello era bell'e che morto. Chi aveva paura del serpente è
sopravvissuto, per milioni di anni, e credete che in 100.000 anni ci sia passata?
Grazie all'attivazione della stessa area che si chiama amigdala e che ci consente di identificare altre
cose pericolose o potenzialmente pericolose, e sono le espressioni facciali (contento, arrabbiato, ha
paura..) con una interpretazione così rapida ancor prima di riconoscere chi è. Questo per dirvi
quant'è importante.

Se io ve lo butto 5 volte di seguito il serpente, voi mi dite “mi stai prendendo in giro? È plastica!”
Ripetere lo stimolo aggressivo un paio di volte è alla base della psicopatologia comportamentale (ve
lo dico in parole semplici, se mi sentono, mi picchiano!) perché ragiono, attivo la corteccia
prefrontale che inibisce l'amigdala, e mi passa la paura.

Per cui, io mi ripeto le cose: la simmetria mi tranquillizza, tendo a ripetere perché in questa maniera
riesco a gestire la mia preoccupazione.

Cosa avete notato nei filmati di prima?

- Scarse abilità di reciprocità sociale
- Scarso sviluppo del linguaggio
- Scarsa variabilità del repertorio comportamentale
- Anomalie qualitative nelle interazioni sociali, nei pattern di comunicazione e da un
repertorio ristretto, stereotipato e ripetitivo di interessi ed attività

...e anomalie anche abbastanza ristrette. Lui che gioco fa? Solo quello che di far girare, finito.
E queste cose sono entrate nei criteri diagnostici di quelli che si chiamavano Disturbi
Pervasivi dello Sviluppo e che ora si chiamano Disturbi dello spettro autistico.

Pervasive Developmental Disorders (PDD)

Sono caratterizzati dalla compromissione di:
DSM-IV
- Abilita’ di reciprocita’ sociale
- Sviluppo del linguaggio
- Variabilita’ del repertorio comportamentale
ICD-10
Anomalie qualitative
nelle interazioni sociali, nei pattern di comunicazione
e da un repertorio ristretto, stereotipato e ripetitivo di interessi ed attivita’
Classificazione DSM-IV
- Disturbo Autistico
- Disturbo di Asperger
- Disturbo disintegrativo del’Infanzia
- S. di Rett
- Disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (PDD-NOS)

Questi erano i sottotipi individuati nel DSM IV.

La Sindrome di Rett è monogenica ed è uscita dal DSM perché il DSM è un sistema di
classificazione di disturbi del comportamento, se c'è una correlazione riconosciuta di causa effetto
con una mutazione la malattia esce dal DSM, e si chiama sindrome di Rett.
Cosa succede in questa sindrome (credo si riferisca al disintegrativo dell'infanzia)4, piuttosto rara,
tutto funziona bene fino ai 5 anni poi di colpo il bambino torna indietro. La maggior parte delle
volte sono malattie del metabolismo, è improbabile che sia puramente del comportamento però può
anche esserlo.

Per quanto riguarda le altre 4, qual'è il problema: è che se voi prendete 4 psichiatri infantili che
hanno studiato insieme ma non hanno lavorato insieme e gli mettete davanti lo stesso bambino vi
possono fare 4 diagnosi diverse; e non perché siano zuzzurelloni o inventori, ma perché i confini tra
le diagnosi non sono così solidi, anzi nel tempo lo stesso bambino può passare da una categoria
all'altra, sono categorie instabili, non ha granché senso distinguerle, e nel DSM5 son state messe
tutte insieme nei “disturbi dello spettro autistico”. L'altra cosa che è stata fatta è questa, qui avevo
tre dimensioni:
-difficoltà nell'interazione sociale
-difficoltà nel linguaggio
-comportamento ripetitivo
ora le prime due sono state accorpate, perché io non parlo se non ho una relazione sociale, non parlo
con un armadio! Quindi ci sono essenzialmente due dimensioni.
Questo ha permesso di diminuire i criteri, da dodici a sette, e quindi aggiungere però dei criteri di
gravità.
E nei bambini con solo disturbo della comunicazione e della relazione sociale ma non
comportamenti ripetitivi si fa la diagnosi di “disturbo della comunicazione sociale” che è un altro
gruppo, diverso da quello dello spettro autistico.
Tutto questo ha cambiato un po' la prevalenza e qualcuno dice che così molti bambini non rientrano
più nella classificazione, e perché è importante: se si fa la diagnosi vi danno l'educatore, l'assistenza
etc.. In realtà se applicate bene i criteri alla fine il numero è quello, e la prevalenza non cambia,
perché quelli che non rientrano in un gruppo entrano nell'altro.

4 Il bambino colpito da questa sindrome va incontro, dopo i primi 2 anni di vita ma sempre prima dei 10, ad una perdita
significativa di capacità acquisite in precedenza in almeno due delle seguenti aree: linguaggio ,relazioni sociali
,controllo degli sfinteri , capacità motorie. Il disturbo disintegrativo dell'infanzia spesso è associato al ritardo mentale
grave. (fonte: Wikipedia)
 Disturbo dello Spettro Autistico
Criteri diagnostici DSM-5
1.Clinically significant, persistent deficits in social communication
and interactions
2. Restricted, repetitive patterns of behavior, interests, and
activities

3. Symptoms must be present in early childhood (but may not become

fully manifest until social demands exceed limited capacities)
4. Symptoms together limit and impair everyday functioning.

Avrete sentito parlare del DSM 5, vi faccio notare che il DSM IV è scritto in numero romano ed è
del '94 ci hanno messo più di 15 anni ad arrivare al 5°. In origine il DSM era un insieme di segni e
sintomi che tendono aggregarsi, prima erano un gruppo di amici che si sono messi intorno al tavolo
e se li sono scritti, dal DSM III in poi hanno fatto studio sul campo in qualche maniera.
Poi dal quarto in poi hanno messo alla base anche la neurobiologia, tutto ciò che sappiamo sul
perché quel sintomo viene fuori e si è visto che è molto più complicato perché non ne sappiamo
abbastanza.
L'hanno chiamato 5 con il numero arabo perché siamo nell'era digitale e ci aspettiamo di arrivare al
5.1 etc 5.2 fino al 6, prima di quindici anni, per arrivare al 6 che sarà completamente cambiato.
E quindi probabilmente questi criteri nel giro dei prossimi anni saranno cambiati, col 5.1 o 5.2...

Andiamo a vedere quali sono i criteri: tutti e tre questi aspetti per fare diagnosi, più altri che
vediamo poi
1.Clinically significant, persistent deficits in social communication
and interactions, as manifest by all of the following: -deficit della reciprocità sociale:
Deficits in social-emotional reciprocity; from abnormal social approach and che va dalla difficoltà ad instaurare o
failure of normal back and forth conversation through reduced sharing of mantenere un rapporto (io ti dico
interests, emotions, and affect and response to total lack of initiation of social una cosa, tu mi rispondi, io te ne
dico un'altra) con un'altra persona,
interaction,
oppure addirittura mancanza totale
Deficits in nonverbal communicative behaviors used for social interaction; di interazione.
from poorly integrated- verbal and nonverbal communication, through I due bambini dei filmati erano
abnormalities in eye contact and body-language, or deficits in understanding diversi, il primo non gliene fregava
and use of nonverbal communication, to total lack of facial expression or niente, il secondo ha provato
gestures
qualche volta a imitare, ha fatto un
abbozzo di sorriso, ha guardato
Deficits in developing and maintaining relationships, appropriate to
mamma...ed è finito; per cui son
developmental level (beyond those with caregivers); from difficulties diversi però tutti e due ce l'hanno
adjusting behavior to suit different social contexts through difficulties in compromesso.
sharing imaginative play and in making friends to an apparent absence of
-comportamento di comunicazione
interest in peopleFailure to develop and maintain peer relationships
non verbale, l'integrazione tra
appropriate to developmental level
quello che dico e la mia faccia, o
addirittura totale assenza di
espressioni e gesti sociali. Il primo bambino aveva la faccia sempre uguale, non ha fatto nessun
gesto. L'altro un pochino ci provava a imitare, ma certo non ha scambiato.

-difficoltà a mantenere relazioni adeguate al livello di età o perché non è interessato o perché
non ci riesce.
E voi avete visto il bambino piccolo, e immaginate che questi rimangono tali anche da grandi, e
abbiamo visto prima nelle tappe dello sviluppo: terzo anno scuola materna, sesto anno va a scuola e
viene giudicato per quello che fa e deve capire cosa gli altri si aspettano da lui e per capirlo deve
capire cosa gli altri stanno pensando.
I ragazzini lievi che prima si chiamavano Asperger, parlavano un po' per un po' sembravano
stranini, in prima elementare si scombinavano perché non riuscivano a mettersi in relazione con
l'insegnante non capivano cosa questo volesse.
La fase più complicata è nell'adolescenza perché si sta sviluppando la corteccia prefrontale, che
vuol dire in termini partici: “io penso che tu pensi che lei pensi che io penso” pensiero ricorsivo, o
in inglese “le trasse” comportamento normale tra i 12- 13 anni e questi son fuori!
la fidanzatina, gli amici, il gelato, ti imbroglio....questi non sanno proprio che fare ed è una cosa
destruente. O gliel'abbiamo insegnato da piccoli e glielo continuiamo a insegnare, e ovviamente è
un conto insegnarglielo a 1 anno, un conto è a 3 anni, un conto è a 6 o a 10 anni e ben altro è a 13. Il
livello cognitivo e interazioni sociali cambiano man mano che crescono.

Quindi per la diagnosi questi tre devono esserci tutti quanti più due di questi:

2. Restricted, repetitive patterns of behavior, interests, and activities,

as manifested by at least TWO of the following:
-eccessiva aderenza a routine e
pattern sia verbali che non
Stereotyped or repetitive speech, motor movements, or use of objects;
verbali
(simple motor stereotypies, echolalia, repetitive use of objects, or
idiosyncratic phrases). -interessi ristretti molto
Excessive adherence to routines, ritualized patterns of verbal or nonverbal particolari, l'esempio classico:
behavior, or excessive resistance to change; (motoric rituals, insistence tutti i bambini di 4 o 5 anni hanno
la passione per i dinosauri, dopo il
on same route or food, repetitive questioning or extreme distress at small
5^ giorno che questo bambino vi
changes). ha raccontato tutto sui dinosauri
Highly restricted, fixated interests that are abnormal in intensity or focus; anche la forma dell'unghia,etc... gli
(strong attachment to or preoccupation with unusual objects, excessively altri l'hanno mollato, e quello non
circumscribed or perseverative interests). lo capisce perché è stato mollato
“come?! ieri ti piaceva, ti ho
Hyper-or hypo-reactivity to sensory input or unusual interest in sensory
raccontato...e oggi no”
aspects of environment; (apparent indifference to pain/heat/cold, adverse
E stiamo parlando di forme lievi.
response to specific sounds or textures, excessive smelling or touching of Questi hanno una vita tragica se
objects, fascination with lights or spinning objects). nessuno li aiuta, e tra queste
persone, quelle intelligenti (con
disturbo dello spettro autistico più
o meno lieve, che sono verbali) i tassi disturbo dell'umore sono 4 -5 volte rispetto alla popolazione
generale, questi capita che si suicidino.
E poi il problema è che sino a che hanno 18 anni qualcuno li aiuta, dopo i 18 scompare la diagnosi,
con psichiatri che -per colpa di noi neuropsichiatri infantili- non ne hanno proprio idea di che cosa
siano, e si beccano di tutto: disturbo di personalità, depressione atipica... adesso stanno imparando,
perché finalmente noi glielo stiamo insegnando.
Bisogna poi specificare, seguendo il DSM5 se c'è l'attività intellettiva, in almeno il 50% (60?70%?)
o almeno queste sono prevalenze di una decina di anni fa e adesso probabilmente questo dato è
diminuito perché il numero è aumentato 5

la compromissione del linguaggio,

la condizione medica generale conosciuta, questo perché ci sono tutta una serie di disturbi con
associazione consciuta: l'X fragile, la sclerosi tuberosa, la sindrome di West, S. di Lennox- Gastault
che poi si accompagnano a quadri di spettro autistico.
Questo è importante perché le forme monogeniche... ora sia chiaro che non tutti gli X fragile sono
autistici e neppure tutti quelli che hanno la sclerosi tuberosa però una percentuale molto alta ce l'ha,
e allora molto probabilmente c'è qualcosa in comune. E ci sono nuovi interventi terapeutici, ne
parleremo nel corso opzionale, farmaci che sono stati sviluppati per patologie rare, ad esempio per
la sclerosi tuberosa, antitumorali che sembrano interagire sulla formazione di tuberi, che
prevengono l'epilessia, forse migliorano anche gli aspetti cognitivi, o almeno nell'animale lo fanno.
Nell'X fragile, stessa cosa, si cerca di controllare i recettori al glutammato, non quelli legati al
canale ma quelli metabotropici, ci sono tutta una serie di agonisti degli MW5 che son
sottosviluppati...addirittura nella sindrome di Down! (che uno penserebbe, c'hanno un cromosoma
in più che ci vuoi fare?!) ebbene una delle alterazioni è che come se ci fossero molti neuroni
GABAergici e relativamente pochi glutammatergici, e quindi che c'è una iper- inibizione, e quindi
dovrei bloccare il recettore di tipo GABAergico. Se io gli do le benzodiazepine però o dorme o non
impara ( le benzodiazepine nei bambini si usano solo per gestire le crisi epilettiche, e poi non si
danno) oppure posso agire direttamente sul recettore ma come vi dicevo prima, se lo blocco ho
epilessia, ansia...
Ci sono alcune evidenze a partire da esperimenti, nel topo, ovviamente, si può modulare, sapete
come sono fatti i recettori al GABA ( un canale con 5 subunità: 2alfa, 2 beta e una gamma. Di
subunità alfa ce ne sono diversi tipi, l' alfa5 sembra essere presente solamente in alcune aree e non
in altre) e quindi se voi usate un agonista inverso (cioè che fa il contrario del GABA) avete un
miglioramento morfologico dell'ippocampo di questi topi e questi imparano meglio, hanno migliori
performances cognitive. Siccome ci sono dei derivati usati in clinica che hanno anch'essi questa
azione abbiamo uno sviluppo dei farmaci che dovrebbero migliorare la cognizione anche nei Down.
Questo per dire che sapere la biologia ci dà vie nuove che adesso non abbiamo. L'autismo è un
disturbo in questo periodo estremamente studiato perché adesso si incominciano a conoscere tutta
una serie di meccanismi biologici su cui probabilmente si potrà lavorare.

Per identificare se c'è bisogno di supporto 6

Sintomi associati:
Questi bambini sono bambini che hanno alterata risposta a stimolazione sensoriale: ipersensibilità
tattile, acustica. Ad esempio ci son dei bambini che al minimo rumore si mettono le mani in testa
perché gli dà molto molto fastidio, lo sentono molto aumentato, altri che vi vengono ad abbracciare,
ma non perché vi vogliono abbracciare per davvero, è che gli piace la sensazione della lana
piuttosto del cotone, ed è la percezione tattile che li porta ad interagire, non gliene frega niente di

5 Io stessa mi rendo conto che questa frase scritta così non abbia molto senso, non ho le slides di quest'anno, e in
quelle dell'anno scorso non trovo con sicurezza a cosa possa riferirsi. Su internet, in un articolo di Wired, scritto
da Caterina Visco ho trovato questo:“il 50- 60% delle persone con Dsa ha anche un deficit cognitivo importante,
un cosiddetto ritardo mentale. Nel restante 50% dei casi la maggior parte ha un quoziente intellettivo medio, intorno
al 100, come la maggior parte della popolazione. Vi sono poi alcuni molto intelligenti , che hanno un QI anche di
140 e poi ce n’è anche una percentuale meno brillante. Esattamente come accade tra chi non ha un disturbo
autistico.” Quindi secondo me il professore intende dire che essendo aumentate le diagnosi, e si fa diagnosi anche a
chi ha un QI alto e ha problemi meno evidenti, è aumentata anche la prevalenza di persone con alto QI tra gli
autistici.
6 Il DSM5 distingue la severità di Livello 3: Richiede supporto rilevante Livello 2: Richiede supporto moderato Livello
1: Richiede supporto lieve. (ndr)
voi. Altri ancora c'è la stimolazione vestibolare per cui si mettono in pose strane perché gli piace la
stimolazione vestibolare, dondolii quindi...immaginatevi i compagni.
Alcuni imparano al contrario a cantare le canzoni della pubblicità ma non sanno parlare, alcuni
sanno leggere, non capiscono cosa stanno leggendo, però vi dicono cosa vedono lì e sono
ipermnesici, se voi gurdate Rain man, il mitico film, c'è il protagonista che guardava gli stecchini
caduti per terra e diceva quanti sono (246) dopo un rapido sguardo. Vi ricordate quando -e se non
l'avete visto andatevelo a guardare- la scena più geniale del film che e vi spiega cos'è il problema,
ed è quando in ascensore Valeria Golino lo bacia, e gli chiede “Com'è?” E la sua risposta è
“baganto”.
Cioè è la percezione di quello che sente, non riescono ad astrarre.
Disturbo Autistico
Altri sintomi:
§Alterata risposti agli stimoli sensoriali
Ipersensibilità acustica, tattile, etc.
Aumentata soglia o risposta abnorme al dolore
Stimolazione vestibolare
Cantano jingles prima di imparare a parlare
§ Instabiltà dell’umore
§ Iper- o ipo-cinesia, inattenzione
§ Aggressività, scoppi d’ira, auto-aggressività
§ Ritardo Mentale
Q.I.
30%: >70
30%: 50-70
40%: < 50
§ Problemi di sequenza verbale e astrazione.
§ Abilita’ visuospaziali e di memoria
§ “Isole di precocita’”
§ Iperlessia, ipercalculia
Segni motori
Per esempio non mi non guarda, è goffo, cammina sulle punte, fa così con le mani (il prof, se
ricordo bene fa dei piccoli gesti, come sfregando le dita sul pollice della stessa mano) sono
stereotipie motorie.
Spesso se voi li interrompete diventano estremamente irritati e si possono mangiare le mani, e
questo aumenta via via con l'età se il livello cognitivo è più basso.
Se il disturbo è dirompente è possibile ci sia ansia e depressione, ne abbiamo parlato, addirittura
sino alla catatonia: sono immobili, voi lì li mettete e così restano, oppure si bloccano.
La catatonia non è la schizofrenia catatonica, quella non esiste più da almeno 50 anni, è in genere
una manifestazione di un disturbo dell'umore grave, è un'emergenza perché il catatonico vero non
mangia e non beve e quindi muore. E quindi bisogna svegliarlo in fretta.
Ci sono delle strategie...e una di quelle che funziona di più, ed è uno dei pochi usi di questi farmaci,
si fanno alte dosi di benzodiazepine, con 16 milligrammi di Tavor in vena si svegliano (se voi ne
faceste 4mg dormireste per 3 giorni), sono rarissime, io ne ho visto 3 o 4 in 10 anni, però esistono.

Ritardo: solo il 30% delle vecchie statistiche avevano un livello cognitivo normale, gli altri avevano
un ritardo.

QUANTI SONO? Epidemiologia

A. Studi degli anni 70: 2-5 / 10,000:

B. Studi anni ‘80-’90: 6-9 /10,000 (Dist. Autistico)
12.5 / 10,000 (PDD-NOS)
Chakrbarti & Fombonne 1999: 16.8 /10,000 (Dist. Autistico)
45.8 /10,000 (PDD-NOS)
Yeargin-Allsopp et al. 2003: 34 /10,000 (Dist. Autistico)

E uno li guarda questi dati e dice: prima la prevalenza era 2-5/10,000, ora sono 50/10,000 cioè
0,5%... quindi 1 /200
Questi ultimi due studi sono degli inizi degli anni 2000 questo qui è fatto in Inghilterra ed è fatto
sulla popolazione: 10.000 ragazzini, selezionati secondo codice di avviamento postale, per essere
rappresentativi dell'Inghilterra e del Galles, e li hanno tutti quanti valutati: genitore-bambino o
insegnante -ragazzino a seconda dell'età.
Questo invece è fatto ad Atlanta, fatto sulla base delle cartelle, per questo la prevalenza è un po' più
bassa.

Però voi sapete che esiste l'CDC (Centers for Disease Control and Prevention) è l'ente
epidemiologico americano, pubblico, che si occupa quindi della stima delle malattie, questo è uno
studio pubblicato quest'anno e tiene conto di tutti gli studi pubblicati e si vede che passa da una
prevalenza di 1/5000 a 1/110 tra 1975 e il 2009
cos'è successo? Un'epidemia? Probabilmente siamo diventati più bravi a fare la diagnosi.
E vedete negli Stati Uniti stessi tra la Florida dove sono 1/77 e l'Ohio dove sono 1/500...cosa vuol
dire che lì ci sono molti meno bambini autistici? Quello che cambia è il sistema di ingresso, e se è
così per gli USA figuratevi per l'Europa, anche se poi in realtà vedremo che sebbene parliamo
lingue diverse paradossalmente l'Europa è molto più omognea.
D'altra parte ha fatto molto scalpore questo studio che è stato fatto due anni fa in Corea da Kim e
dentro ci sta Leventhal che è di Chicago ed Eric Fomboonne che è francese ma sta Ottawa ( questo
per dirvi che ci hanno messo mano anche occidentali) e hanno visto che la prevalenza è tra il 1,89 e
il 2,6% utilizzando gli stessi criteri.7
Questo per dire come non torna tra Europa (credo che il prof intendesse dire Asia ndr) e Stati Uniti.
Questo per dire che il numero è per lo meno discutibile.

7 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21558103 “ Conclusions: Two-thirds of ASD cases in the overall sample

were in the mainstream school population, undiagnosed and untreated. These findings suggest that rigorous
screening and comprehensive population coverage are necessary to produce more accurate ASD prevalence
estimates and underscore the need for better detection, assessment, and services.” ndr
 Modelli Neuropsicologici
§ Meta-rappresentazione (Teoria della Mente)
§ Coerenza Centrale
§ Disfunzione esecutiva
§ Riconoscimento delle facce
§ alterata “lettura delle facce”
§ alterato processamento Inferiore
§ alterato processamento Superiore
§ Deficit Apprendimento Procedurale
§ (Non) Verbal Learning Disability
§ Scarse abilità narrative

Ora cerchiamo di capire un po' come funziona, ci sono tutta una serie di modelli che non sono tra
loro esclusivi (cioè tutti questi possono essere insieme o ce n'è può essere solo uno... o addirittura
nessuno) quello che è particolarmente presente nella maggior parte dei ragazzini ed è in gran parte
rappresentativo è la teoria della mente (o meta- rappresentazione).
Ovvero: Abilita’ di spiegarsi e predire il comportamento degli altri, basandosi sulla
capacita di intuirne (presumerne) pensieri e sentimenti.

Ad esempio: voi camminate in un corridoio e vedete una persona estrae, una dopo l’altra, diverse
cartelle da un armadio, le osserva e, subito dopo, le rimette a posto nell’armadio.
In automatico la vostra possibile spiegazione è:
Immagino che la persona stia cercando una pratica e pensa che possa essere in una delle cartelle
dell’armadio. Suggerisco: “hai controllato su quella scrivania?” e iniziate una conversazione.

Però per fare questa operazione voi dovete estrarre ciò che vedete e mettervi nei suoi panni. Se voi
non fate quest'operazione, che cosa vedete?

Mi accorgo che una persona sta facendo esercizi di prensione e sollevamento di

oggetti.
La lascio in pace e vado via.

Perché vi fermate a ciò che vedete. Loro fanno così, anche se sono intelligienti.

C'è un libro scritto da una persona estremamente intelligente autistica, che racconta la sua storia , lei
adesso è anziana, quando ha scritto il libro ed è diventata famosa era professoressa di meccanica
agraria in un college negli Stati Uniti e aveva inventato un metodo per le mucche che andavano al
macello per far sì che arrivassero più tranquille, perché ci fossero meno danni e la carne secondo
alcuni era addirittura migliore. E lei racconta di questa “macchina della tranquillità” E lei siccome
in meccanica era molto brava si metteva in questa specie di scatolone e tirava due funi e le due
pareti che la stringevano, e il fatto di sentirsi un pochino più stretta, che lei però poteva controllare,
questo le dava tranquillità.
Lei racconta che lei non è in grado di astrarre, e questa cosa è comune a tutti gli autistici, dice
“quando mi dicono 'cane' io non penso a'l cane' io penso a tutti i cani che io ho conosciuto”, quindi
capite la complessità cognitiva nell'imparare.
Tenete presente che questa capacità di mettermi nei panni dell'altro è molto precoce: l'attenzione
condivisa, lo sguardo referenziale, l'indicare, l'imitare... c'è la capacità di mettermi nei panni di un
altro. Già a 18 mesi di età io faccio il gioco di far finta se mio papà fa questo gesto così (il prof
tende le mani in avanti e i due palmi sono rivolti uno verso l'altro) e il bimbo si tende nel
gesto“mettimi le mani sotto le ascelle, prendimi in braccio”, lo
so fare a 18 mesi, a 2 anni imparo prima a volere, e fare finta
prima ancora dei nomi dei colori. E son cose che per qualsiasi
ragazzino sono fondamentali per lo sviluppo, e non vuol dire che
non le acquisisce, ma che le acquisisce dopo.
Questo è un test ultra classico e si chiama test di Sally e Annie.
Sally è la bionda e mette la palla nel cestino, e se ne va. Annie
che è un po' dispettosa, la sposta e la mette nella scatola, e poi va
via. Poi torna Sally dove pensate che la cerchi la palla?
Nel cesto! (lo dirà un bambino di 5 anni normale) E i bambini
autistici intelligienti vi dicono: “nella scatola” perché loro sanno
che la palla è lì e per loro il gioco del fare finta non c'è. Non
riescono a mettersi nei panni dell'altro.
Lui sa che è qui e dirà che è qui. A12 anni avrà imparato che c'è
il far finta, ma nel frattempo si è perso tutta l'età scolare, è
diventato lo zimbello anche perché non riesce a immaginare
l'astratto, il far finta, lo scherzo.

Alle volte compensano con questa cosa: la mancanza di

coerenza interna.
Qui voi vedete una faccia, se poi la guardate meglio vedete che è Arcimboldo ed è formata da tanti
vegetali, oppure pensate a un disegno che vi dà un'immagine ed è fatto da tratti di matita, quello che
voi andate a vedere è quello che rappresenta, non i singoli tratti, quello lo fate dopo. Un bambino
con disturbo dello spettro autistico, che non ha coerenza interna invece prima di veder la faccia
vede le zucchine, il grano etc etc Questo gli permette di decodificare la realtà in maniera molto più
analitica di gran parte dei suoi coetanei, quindi sembra più intelligente.
Non ha la teoria della mente ma ha questo aspetto molto più
sviluppato, analitico.

Coerenza Interna

La difficoltà nel processare le informazioni sulla

base del significato e della forma “gestalt”:
spiegazione dei sintomi
sociali?
§ focalizzazione sui dettagli
§ scarsa considerazione degli aspetti contestuali
§ percezione frammentata del mondo esterno

Es. block test (WISC-III), Embedded Figure test

Che cosa sono le funzioni esecutive vi ho già fatto un

esempio.. Nel caso di teoria della mente le capacità di inibire
sono alterate in questi ragazzini, più che in altri disturbi che si pensano essere primariamente di
teoria della mente.
E poi ci sono una serie di altre cose come il riconoscimento delle facce: il fatto che noi per esempio
quando guardiamo una faccia, poniamo in un film, dell'attore guardiamo come prima cosa gli occhi,
dopo un po' la bocca e qualche volta, dopo, le mani. Il bambino autistico non guarda mai gli occhi,
perché per lui non vogliono dire niente, guarda la bocca perché cerca di capire che cosa sta dicendo,
ed eventualmente le mani, ma non gli occhi. L'autistico processa il tratto inferiore delle facce.

Talvolta hanno deficit di apprendimenti procedurali “devo fare questo, questo e quest'altro. Però se
capita quest'altro mi devo spostare”
sono molto rigidi e percui hanno difficoltà ad adattare la procedura in funzione del contesto, e a
imparare che a seconda del contesto devo cambiare la procedura.
Scarsa abilità narrativa perché non gliene importa niente di raccontare.

BASI NEUROBIOLOGICHE

Per cui se noi abbiamo:

alterazioni dello sviluppo sociale, del linguaggio e dello sviluppo motorio, che cosa avremo sotto?
-Alterazioni dell'organizzazione corticale dei neuroni
-alterazioni dello sviluppo sinaptico
-alterazioni dei network corticali e della crescita neuronale

e questo ce l'avremo nelle diverse fasi dello sviluppo.

Che cosa lo ha determinato?

Fattori ambientali: Infezioni....
e geni.

Vediamo brevemente quali sono le alterazioni conosciute: non immaginatevele grandissime come la
paralisi cerebrale infantile dove ci sono i buchi in testa perché c'è stata l'ipossia,
quello che vedete è che per esempio che le mini colonne sono di più e sono meno compatte, cioè
meno interneuroni.

Questo è abbastanza ripetuto, c'è un esperimento di Casanova -anatomico americano vivente

continua a lavorare è un esperto...- sapete che dei dati che si studiano in risonanza, si studiano due
cose: la morfologia generale che però non dà molte informazioni, e si studia lo spessore della
corteccia, che cambia con l'età, prima aumenta e poi tende a diminuire. E ci sono tutta una serie di
mappe dello spessore della corteccia, altra cosa che si va a studiare sono le connessioni e si studiano
con la tensor diffusion imaging.( dMRI)
Sapete come funziona una RMN? Cambia il campo magnetico,
cambia l'asse degli elettroni e poi ritorna e individuate la variazione...
questo detto a spanne.
Quello che si fa con la dMRI è andare a vedere questa cosa
nell'acqua, e dove se c'è grasso si muove. Se io metto un colorante
liquido nell'acqua vedo questo colorante che va in tutte le direzioni, e
si spande, se io invece metto una serie di cannucce il colorante non
può andare dove gli pare, va solo nelle cannucce. Che cosa sono gli
assoni, che costituiscono la sostanza bianca? Sono delle strutture dove dentro c'è acqua, circondate
da grasso, la mielina. Per cui posso misurare l'acqua come si sposta, e l'acqua si deve per forza
spostare linearmente, non in tutte le direzioni e quindi in qualche maniera anisotropica (cioè non va
ovunque ma va solo in una direzione) io posso misurare quanto devia da questa direzione e vedere
quanto la sostanza bianca è formata e integrata.
Per cui alla fine io posso mapparmi la mia sostanza bianca.

Per cui posso vedere ad esempio fibre corte e fibre lunghe di sostanza bianca.
Nei soggetti autistici le fibre corte sono molto più sviluppate, più dense e sono molto anisotropiche
(quindi ben funzionanti) quelle lunghe di meno.
1) Per cui ha difficoltà a mettere in connessione le diverse aree del SNC, però per esempio
connette molto nella corteccia preforntale; e se io ho gruppi di neuroni che sono ipereccitati
e ipersincroni ho crisi epilettiche, che sono molto più frequenti in questi bambini sia quando
sono piccoli, sia nell'adolescenza.
2) L'altra cosa è che se io ho questa struttura in questa maniera, cosa vuol dire? che la stessa
informazione talamica mi va a diverse colonne quindi in qualche modo mi arriva
amplificata, per cui il rumore mi dà molto fastidio, perché è come se avessi un rumore di
fondo e difficoltà a selezionare gli stimoli, e quindi alterazione delle funzioni esecutive.
Un altro aspetto un pochino più funzionale è proprio come io decodifico una serie di informazioni,
per cui quando io vedo una faccia, chiunque di noi, facciamo due cose in automatico: vediamo chi è
(è Giacomo e non è Giovanni) (e ci riusciamo perché ci sono tratti invariabili: la faccia di Giacomo
è sempre quella di Giacomo sia che sia contento sia che sia triste ) e questa cosa la facciamo grazie
al giro fusiforme laterale del temporale che poggia sul
tentorio del cervelletto. Però in automatico, come vi dicevo
prima, guardo subito se è contento, triste, terrorizzato, e lo
faccio con l'amigdala.
E in più guardo anche dove sta guardando, perché se
guarda altrove sono fatti suoi, ma se guarda verso di me
devo capire se è arrabbiato 'che è mi picchia?, mi dà un bacio...e lo faccio in automatico.
Un esperimento molto veccchio del 2000 di Bob Schultz
(uno psicologo che lavorava in risonanza, all'epoca lavorava
a Yale ora lavora da un'altra parte):
faccio vedere a giovani adulti, e a persone con disturbo
autistico e Asperger (che per definizione erano intelligenti),
facce, oggetti oppure disegni astratti e vado a vedere cosa si
accende.
Premesso che è uno studio oggi estremamente grossolano
che però ci aiuta a capire un po' di cose.
Se vedo una faccia si attiva il giro fusiforme.
Se vedo un oggetto attiva un'area un pochino più laterale.
Il soggetto autistico che vede una faccia non attiva il giro
fusiforme, ma attiva questo.(laterale ndr)
Intendiamoci il giro fusiforme non è che non funziona,
perché non decodifica solo le facce,
decodifica le forme che per me hanno un importante forte
valore affettivo.
Facciamo un esempio: se qualcuno di voi era
appassionatissimo da quand'era al liceo sulla scultura
cubista, quando va al museo,e c'è una scultura di Picasso gli
altri “ah, sì bello” e vanno via, quello rimane lì 10 minuti e
se la guarda perché per lui quella forma ha un valore
affettivo, e mentre se la guarda sarà attivo il giro fusiforme.
Quindi non è che non funziona, è che la faccia per me non è importante, perché quella per me non è
una persona è un armadio.

Poi sono stati fatti tutta una serie di altri studi... e cos'è il problema, queste sono RMN funzionale,
quindi dipende da cosa voi gli fate vedere, qual'è il paradigma, per cui molto spesso in un
esperimento vedo una cosa in un altro vedo un'altra e non ci si capisce niente.
Quindi potete fare una metaanalisi -prima una revisione sistematica di tutto ciò che è stato
pubblicato su quello, poi definite i criteri: studi in doppio cieco e così via...- e li metto tutti quanti
insieme (questa cosa l'ha fatta una collega che si è laureata e specializzata a Cagliari e ora è 12 anni
negli Stati Uniti). Mettendo tutto quanto insieme, che cosa vedo di differenze di aree?
Per esempio queste aree che sono più attivate nel controllo rispetto al disturbo di spettro autistico. E
sono delle aree che sono sociali: in giallino vedete l'area subgenuale del giro del cingolo, il giro del
cingolo è l'area che permette di scegliere, stabilire il mio comportamento sulla base del contesto.

La parte più superiore, quella sopra il ginocchio è quella che si attiva nel test di Stroop.
Nel test di Stroop io vi faccio vedere pallini colorati di verde e di rosso, e vi chiedo “di che colore è
questo?” poi vi faccio vedere la parola VERDE scritta in verde e ROSSO scritto in rosso e vi dico
“che colore è questo?” Poi vi faccio vedere la parola VERDE scritta in rosso, e la parola ROSSO
scritta in verde e vi chiedo “mi dici cosa c'è scritto?”. Quindi deve cambiare registro, e andare a
vedere cosa c'è scritto. Quest'operazione che può essere misurata, attiva la parte antero superiore del
giro del cingolo, la parte che c'è sotto funziona per la stessa cosa per stimoli emotivi, ed è quella che
non funziona nella depressione, devo capire il tono affettivo degli altri (se sono depresso degli altri
non me ne me ne frega niente, perché posso anche morire, non valgo niente e non riesco a provar
piacere...)
Mentre invece quella parte ce c'è lì sopra che non è sociale, è motoria, ma anche quella è attivata di
meno. Tutto questo per dire che non è un'area, ma è una serie di aree che in qualche maniera sono
attivate in maniera diversa, ovviamente è una meta-analisi quindi è un insieme di studi, e all'interno
di quello studio, però sono delle medie... cioè avete presente come funziona la risonanza
funzionale? Io vado a misurare la differenza di consumo di ossigeno tra le differenti aree, per cui io
sto fermo consumo 10, se mi muovo e faccio così così consumo 15. Quella differenza in realtà è
molto piccola. Perché quando io non faccio niente (sono coricato, non sto lavorando, non sto
pensando a niente) il mio cervello consuma una marea di ossigeno. Questo è il consumo di ossigeno
di un individuo che non fa niente: consuma a livello cardiaco, il cuore che batte, il fegato, che deve
detossificare tutto, e il cervello che non fa niente consuma gran parte, tipo l'80% dell'ossigeno
dell'individuo. Il che vuol dire che se io mi metto a fare qualcosa la differenza è minima,
quest'immagine bellissima che io vedo qua non è un soggetto, ma sono tantissimi soggetti che fanno
la stessa cosa . Cioè, se io gli faccio fare un'attività, quello che vedo è un piccolissimo
cambiamento, per cui per avere il bianco e il nero devo sommare tutti questi e sottrarre questi, e lo
devo fare su 10 persone. Per cui quello che ho è una media che mi dice più o meno come funziona.
Illustrazione : Two views of brain Function ( Raichle 2010)

Anche perché per ogni variabile biologica, il 10% di variazione è normale. Se io misuro il peso oggi
e il peso domani e dopodomani mica è sempre lo stesso. E qualsiasi variabile io vada a misurare
cambia nel tempo. Per cui la differenza è talmente minima
che non posso avere un dato su quel soggetto, ma ce l'ho
nella media.
Negli ultimi 5-10 anni è successa una specie di rivoluzione,
perché si è andati a vedere che anche a riposo il consumo di
ossigeno non è costante e ha dei pattern che sono molto
lenti, di alcuni secondi.

Se voi fate così ( il prof muove un braccio ) quale area del cervello sta funzionando, secondo voi?
La corteccia motoria del lato opposto, e quindi consuma più ossigeno e lo consuma con questo
pattern, che è tipico di quest'area e qualche altra area del cervello, altri lo consumano con frequenze
diverse. Se io non faccio nulla e sono a riposo quel pezzo non è che muore, ne consuma ancora di
ossigeno, di meno, ma con lo stesso ritmo. E posso misurare questo ritmo e vedo che alcune aree
anche lontane hanno lo stesso pattern e posso dire (anche perché poi è stato dimostrato dal punto di
vista anatomico) che sono tra loro connesse. Quindi una maniera di considerare il SNC è quello di
pensare che siano delle connessioni di diverse aree diverse.
Torniamo al fatto che io non sto facendo niente, e che il mio cervello consuma ossigeno: mica tutto
il cervello lo consuma, ci sono delle aree che ne consumano tanto, che sono queste aree rosse che
vedete qui. PCC vuol dire corteccia del precuneo, era un'area che non si capiva bene a cosa
servisse, poi si è capito che è l'area che permette di considerare le cose e di pensare a cosa succederà
dopo, praticamente al futuro, per noi.
Quest'altra è l'area prefrontale mediale, di nuovo ci permette di pensare a noi.

Quando smetto di pensare a me e inizio a pensare che devo contare, per esempio, quindi metto in
azione funzioni esecutive, accendo quella blu. Quella blu si accende e piano piano quella rossa di
spegne, poi quella rossa riparte e quella blu tende a scendere, e così via: sono in alternanza di fase.
Per cui quando io faccio le cose continuo a pensare a me stesso con delle piccole interferenze. E se
io sono molto stanco tendo a distrarmi molto di più perché l'area blu funziona di meno, e
incomincia funzionare tanto quella rossa perché sono distratto.
Questa cosa ci permette differenziare un serie di circuiti (somatomotorio, controllo, default mode,
visivo etc ) e molta della psicopatologia è dovuta al fatto che queste connessioni sono in qualche
maniera funzionanti meno bene.
E per darvi un esempio che questo è vero, ci sono una serie di studi (come quello che abbiamo visto
prima..le aree che stanno funzionando di meno rispetto al controllo...) che dimostrano che la
diversità di queste aree nell'autistico vs sano correla con la compromissione del funzionamento
sociale misurata con dei questionari.
Se io chiedo alla mamma o all'insegnate: “Cosa fa il bambino, gioca? Parla? Racconta delle storie?”
in queste scale più è alto è il punteggio più è grave.
E in quelli molto gravi la connessione è molto più bassa.
Ovviamente non immaginate una correlazione lineare, 1 dr4 avrà 0,6 – 0, 7 che è sempre molto
alto.
Ci sono aspetti biologici funzionali che correlano con aspetti clinici misurati in una persona che non
ha mai visto una RMN funzionale.

Assaf et al. NeuroImage 2010

GENI
Sono circa 30 anni che si studiano i geni dell'autismo. Ve li faccio vedere, ma non ve li racconto uno
per uno perché sarebbe troppo lungo.
Ce ne sono alcuni fanno delle proteine che regolano la cromatina nella divisione genica, altri che
fanno molecole del citoscheletro, altri ancora che fanno proteine che controllano la dinamica, la
forma della terminazione nervosa per fare la sinapsi.(synaptic scaffolding proteins)
Se andiamo a vedere questi geni : SHANK per esempio, sono coinvolti nella schizofrenia (prima si
è visto nella schizofrenia, poi si è scoperto che c'era anche nell'autismo)
NF-1 nella neurofibromatosi, questi la neurofibromatosi non ce l'hanno però il gene è alterato
ugualmente.
TSC1 è uno dei geni alterati nella sclerosi tuberosa, fa venire i tuberi.
Altri ancora codificano per recettori: all'NMDA, al GABA, ossitocina, vasopressina e così via
Alcuni geni codificano per proteine coinvolte come secondo messagero, proteine che permettono la
migrazione neuronale e così via.

Se voi li mettete tutti insieme sono diversissimi e cosa li accomuna? Per esempio, molti di questi
fanno parte della sinapsi glutammatergica : uno controlla il metabolismo, uno la degradazione, tipo
la neurina beta8 controlla che la sinapsi sia appiciccata. SHANK controlla che il recettore del
glutammato sia lì pronto a prendersi l'acido glutammico.
Per cui alla fine della storia, non è un gene sono delle vie metaboliche associate, e ognuno di loro
può essere alterato e non solo nell'autismo, ma in un sacco di altre patologie... Ed è un super
enalotto averne un certo numero insieme, oppure averne uno molto alterato o due o geni diversi.
Un'altra informazione utile è questa: I miRNA sembra che non facciano niente cosa fanno, invece,
vanno a legarsi all'RNA messagero e a impedire che venga tradotto. Quindi non sono solo i geni, ma
anche la funzione dei geni, possono essere metilati, se voi li metilate non si attaca l'RNApolimerasi
e quindi non trascrive, oppure ci sono questi... nella gestione dei pezzi di mRNA qualcosina viene
male....tutta una serie di esempi di questo genere.
Alla fine se voi mettete tutto insieme, questo9 è un lavoro abbastanza recente e ha visto che tutti
questi geni sono tutti coinvolti: questo sta controllando la formazione della sinapsi , questi stanno
controllando la produzione di testosterone ed estradiolo nelle cellule di Leydig (L'autismo è 4-5
8 Su google non esiste, e neppure sulle slides. Ma lui così dice e così scrivo.
9 È del 2013, e nelle slides che ho io non c'è.
volte più frequente nei maschietti che non nelle femminucce) questi blu qui, che sono proteine che
rendono stabili le protein chinasi A -e lo fanno ovunque- e sono 50 molecole diverse, e alcune sono
implicate nell'immunità, altre nello sviluppo motorio...
è come se avessimo una serie di tasselli, tanti in tanti disturbi, quindi non c'è una sola causa del
disturbo.
Possiamo avere la stessa presentazione clinica con diversi geni, o lo stesso gene che vi da diverse
presentazioni cliniche.

COME SI FA LA DIAGNOSI
Guardando, direte, voi, sì ma è un po' più raffinato e complicato.
-Dovete anzitutto vedere il livello cognitivo e tutti quelli che hanno un ritardo mentale di 30
(gravissimo) vi sembreranno autistici, perché non hanno proprio il meccanismo per sviluppare
quello che viene dopo.
A 50 dipende, uno che ha 50 però si comporterà come un bambino che ha la metà della sua età.
-Chiaramente il linguaggio, se questo non parla ci sarà tutta una serie di attività che vengono meno
anche di relazione sociale.
- Condizioni organiche: Se non parla è sordo? O è autistico?
Ci sono forme di epilessia che danno regressione del linguaggio, se curate l'epilessia il linguaggio
torna.
-Valutare in rapporto all'età
-Vedere i pattern con un intervista che è l'ADI o facendo giocare il bambino per vedere come lui si
comporta dal punto di vista sociale e poi viene convertito in un punteggio e c'è un manuale per cui è
standardizzato internazionalemente.
-Considerare eventuali fattori psicosociali: tornando al discorso che abbiamo fatto all'inizio:
“IIIIIIIIIIIII che belliiino!”e lui si mette a ridere; se nessuno gli fa “iiii” come fa lui a mettersi a
ridere? E a iniziare la relazione sociale? Stiamo parlando di estremi.

Vi ricorderete, e magari ne conoscete

qualcuno, alla fine anni 80 con la
caduta del muro di Berlino si sono
aperti gli orfanotrofi di tutta l'Europa
dell'Est, ma della Romania soprattutto
e molti di questi bambini sono stati
adottati nei paesi dell'Europa
occidentale. Un signore che si chiama
Michael Rutter, considerato il
fondatore della psichiatria infantile
inglese ( e l'hanno fatto baronetto per
questo) ha seguito questi bambini e li
ha confrontati con bambini adottati
inglesi, per vent'anni, e ha visto
cos'erano e cosa sono stati dopo. Si
trattava di bambini che hanno avuto
una deprivazione nei primi mesi di vita
terrificante, quelli che erano stati in
orfanotrofio da appena nati e c'erano
stati per almeno 6 mesi, ed erano
arrivati in Inghilterra tra i 6 e i 3 anni sembravano tutti autistici; perché erano lì, mollati, e se
facevano “wee”venivano anche sedati e picchiati. Dopo 6 mesi dall'adozione la maggior parte di
loro non erano più autistici, perché avevano tutto il meccanismo per imparare, con genitori aiutati e
guidati, questi sono guariti. Perché era la mancanza dello stimolo, non il meccanismo che non c'era.
Per cui in casi estremi certo che l'ambiente è importante.
Come quando mamma era incinta, com'è nato e cosa ha mangiato all'inizio.
Una via diagnostica più breve sono i quesionari, ce n'è uno americano che abbiamo convalidato noi
qui in Italia, che permette di screenare una serie di comportamenti e nel giro di mezz'ora non è che
si fa la diagnosi, ma ci si fa un'idea qual'è il problema. Ed è in grado di separare i controlli dagli
autistici molto bene, il problema è che talvolta non separa tra alcuni tipi di psicopatologia: il
bambino iperattivo (che non è autistico) in quel questionario qualche volta può sembrare autistico,
perché non è socialmente adeguato. E quel test va a vedere la responsività sociale che non è alterata
solo nell'autistico.

TERAPIA
Consiste nell'insegnare quello che il bambino non sa fare da solo. Non sa riconoscere le facce?
Glielo si insegna.
Addirittura il bambino grave piccolo, lo obbligo a guardarmi in faccia. Non mi guarda? gli prendo
la faccia e gliela giro, la ritoglie, e gliela rigiro, alla fine mi guarda perché non ne può più, e a quel
punto gli do un premio (perché imparo per i premi) e può essere una cosa che gli piace, “bravo” etc
dipende dal livello cognitivo. E questa è la prima relazione sociale.
L'altra cosa che io cerco di fare è renderlo autonomo
perché il bambino deve fare lo sforzo di controllare gli sfinteri? Perché gli altri gli dicono che è
bravo, perché sente la gratificazione. E se non la sente la gratificazione non li controlla, o meglio è
talmente faticoso per lui che non percependo il premio tende a non farlo.
Allora io posso aumentare il premio o renderglielo più facile.
Lui ha problemi procedurali, il mettere di seguito gli eventi,e se glielo dico non mi ascolta -il
linguaggio presuppone che capisca che l'altro è una persona diversa- quindi lo posso fare in maniera
visiva, gli faccio le figurine di come si va in bagno: la tavoletta, la carta igienica, mi devo lavare la
mani etc.
lui non è in grado di prevedere cosa capiterà, e nei casi gravi gli devo organizzare la giornata
gli faccio agende visive. “io mi devo alzare, devo fare colazione, mi devo lavare i denti, preparare la
borsa, il pulmino mi porta a scuola”
Appunto perché lui non è in grado di prevedere, perché non astrae, si fa i suoi rituali, anche la strada
da casa a scuola è un rituale e se in quel percorso ci sono lavori in corso io ci sto malissimo, bisogna
spiegarglielo prima.
Far fare una visita medica dal cardiologo o da un odontoiatra è una tragedia... bisogna spiegarglielo
praticamente e visivamente tante volte. Facciamo le lezione a quelli di igiene dentale: la prima volta
viene e vede il posto e non gli fai nulla, poi viene a vedere il posto e non gli fai nulla al limite un
giochino perché il posto gli piaccia, poi e gli fai vedere gli attrezzi... alla quarta volta gli fai
qualcosa perché sennò ti accappotta lo studio. Perchè è una cosa inattesa, potenzialmente
pericolosa...“ eh, se mi fai del male io mi ribello!”

METODI

La struttura deve essete prevedibile,

funzionale, e deve avere l'approccio
visivo.
Tenete presente che una volta che ho
imparato una cosa, poi diventa noiosa e
tendo a non imparare più nulla, quindi
devo cambiare il programma ogni 6
mesi, ogni 3 mesi, dipende. Ma non è
che ti faccio il programma e tu vai
avanti, ti devi via via aggiornare.
Quei 2 bambini avevano punti di forza
diversi, la bambina per lo meno imitava,
da lì devo partire.. quell'altro dovevo
obbligarlo a guardarmi in faccia.

Bisogna lavorare a tempo pieno: non bastano 2 ore a settimana, certo non posso avere il terapista a
vita o tutto il giorno, però bisogna che anche gli altri facciano le cose che faccio in terapia, che papà
e mamma siano coinvolti, gli insegnanti, gli zii... Se io uso le immagini per comunicare per poi fare
le frasi, quelle immagini le devono usare tutti per tutto il giorno. Non è che a terapia uso un set di
immagini, uso a casa una cosa, a scuola un'altra.. povero bimbo non imparerà mai.
Devono essere ripetute e brevi, e singolarmente, in genere con una sola persona, perché se io lo
metto con 10 ragazzini è come se avessi 10 armadi che si muovono!Imparo a gestirmene uno,
insegnamelo, e poi via via si introduco gli altri.
I COMPONENTI: Per esempio queste immagini che via via si usano

Ricordatevi infine che noi abbiamo parlato di questo (problemi

dell'interazione sociale e comportamenti ripetitivi) ma c'è tutto quest'altro intorno e ci può essere
iperattività e impulsività, può essere ansioso, depresso....
Ci possono essere problemi internistici, e se questo non parla e ha mal di pancia diventa irritabile, vi
smonta le cose, dovete capire che ha mal di pancia e dovete fare in modo che il mal di pancia non
gli venga.

Quello che si cerca di fare è cercare di gestire questo (allude al centro dello schema) insegnandogli
delle cose e anche con farmaci che servono per questo e non per questo
D'altra parte anche nelle migliori delle situazioni...
questa del video che vi mostro è una ragazzina grande, mai fatta la diagnosi, è arrivata da noi perché
era depressa, ma in realtà non è depressa è demoralizzata. La depressione non è la tristezza ma è
l'incapacità di provare piacere, quando c'è l'interruttore della contentezza che si è spento, per cui un
adulto sarà apatico, messo in un angolino; i bambini saranno oppositivi, irritabili, provocatori
“perché devo seguire le regole se il premio io non lo sento? Faccio come pare a me!”

La ragazza racconta di come la vedono gli altri: brutta, stramba...

E ne parla con un tono di voce piatto, anaffettivo, come se parlasse di un'altra cosa.
Domanda: -Son le cose che pensi di te?
-Sì.
Finita la conversazione.
– E' difficile vivere con un compagno? Ci sono delle difficoltà?
– Problemi economici... divergenze sui figli...
La parte affettiva, relazionale non c'è proprio
Niente di affettivo.
Lei non è depressa, lei non ha mai percepito gli altri come diversi da sé, non è mai entrata in
relazione con gli altri, ed è la cosa per cui noi siamo costruiti per fare, perché noi insieme agli altri
riusciamo ad essere contenti. Quindi non è che l'interruttore si è rotto, ma non sa fare certe cose e se
n'è fatta una ragione.
Tutte le cose che rendono felici i coetanei per lei non esistono.
 Materia: Neuropsichiatria infantile
Docente: Zuddas A.
Data: 12-11-2013
Autori:Marco Piras/Maria Rita Melis

(..prosegue dalla lezione precedente..)

La   regolazione   in   maniera   fine   (non   l'   “ON/OFF”)   avviene   da   parte   di   una   serie   di   fibre   che  
originano da diverse parti del tronco dell'encefalo:

▪ fibre noradrenergiche, i cui corpi cellulari si trovano nel locus coeruleus (nel
pavimento del quarto ventricolo)
▪ fibre serotoninergiche, che originano da una porzione più estesa che comprende
anche il rafe e va dal mesencefalo sino al ponte (sempre vicino al quarto ventricolo)
▪ fibre dopaminergiche, che originano dal mesencefalo, si portano ai nuclei della
base dove sono fondamentali per il controllo del movimento (la carenza di dopamina
in questa sede può essere causa del morbo di Parkinson e della corea di Huntington) e
raggiungono infine la neocorteccia e l'area limbica.
◦ In realtà la dopamina tramite il nucleo arcuato dell'ipotalamo entra in circolo
portale controllando anche la secrezione di tutta una serie di ormoni come la
prolattina, gli ormoni sessuali, GH, ecc.

Se quindi si manipola questo sistema non si avrà un unico effetto, ma se ne avranno molteplici.
Per esempio gli antipsicotici si utilizzano allo scopo di bloccare i recettori D2 nell'area limbica ,che
è responsabile della salienza.
◦ l'antipsicotico   non   è   un   “deliriolitico”   ma   un   farmaco   che   modula la salienza (il paziente ha
ancora delle dispercezioni, ma a queste dà però meno importanza)
Ovviamente però vengono bloccati anche i recettori D 2 nelle altre sedi, per cui si bloccano i
recettori dopaminergici della neocorteccia e il paziente non riuscirà a pensare in quanto è stata
bloccata la parte cognitiva, ma si avranno anche delle alterazioni del movimento,
iperprolattinemia (normalmente la dopamina regola,inibendola, la produzione della prolattina), ecc.

NUCLEI DELLA BASE

<< I nuclei della base sono un gruppo di nuclei cerebrali superiori tra loro interconnessi: nucleo
caudato, putamen e globus pallidus. Due nuclei nel
mesencefalo sono strettamente associati a queste
strutture: la substantia nigra e il nucleo subtalamico>>.

Meccanismo di funzionamento  “classico”

L'eccitazione che parte dalla corteccia oltre ad andare
nella via piramidale va anche nello striato. Lo striato è
essenzialmente GABAergico per cui va a inibire il globo
pallido interno e la sostanza nigra reticolata (fra loro
interconnessi). Normalmente il sistema globo pallido-
sostanza nigra inibisce le trasmissioni che dal talamo
vanno alla corteccia (motoria e premotoria). Per cui lo
striato inibisce un sistema che normalmente inibisce.

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Questo meccanismo rende possibile il passaggio di informazioni provenienti dalla periferia (dove
sono gli arti, per esempio) dal talamo alla corteccia.

“Secondo  meccanismo”
Questo meccanismo prende in considerazione
anche il nucleo subtalamico di Luys, che è
anch'esso eccitatorio e attiva il sistema inibitorio
globo pallido-sostanza nera che a sua volta
inibisce il talamo.

Il sistema è quindi costituito da un intreccio di “interruttori”  ON-OFF.

In realtà tutto il sistema è ancora più complesso. Innanzitutto lo striato non è omogeneo ma
presenta  delle  “sotto-regioni”:  

matrice: le strutture principali sono gli MSN (Medium Spinal Neuron), alle quali arrivano
terminazioni dalla corteccia motoria e pre-motoria, la componente sensoriale
(l'integrazione tra la componente sensoriale e quella motoria avviene anche a questo livello) e le
terminazioni dalla corteccia pre-frontale (soprattutto dalla parte dorso-laterale/cognitiva)

striosoma: a questo livello arrivano terminazioni dal cingolato anteriore (salienza),

dall'amigdala (sensazioni affettive) e dall'ippocampo (memoria)
◦ Vicino allo striosoma si trova un sistema colinergico che regola l'attività di
queste strutture.

Quindi il movimento non è regolato solo dagli impulsi sensoriali ma anche dagli impulsi affettivi e
dalla memoria. È presente una vera e propria compartimentalizzazione spaziale tra le varie
strutture.

Se questo sistema viene meno i sintomi che potremo osservare saranno:

atetosi: movimenti lenti e continui dei segmenti distali del corpo, soprattutto mani e dita

corea: movimenti più ampi e che interessano tutto l'arto

◦ forme primitive (es. corea di Huntington)
◦ forme familiari

2
 ◦ forme secondarie/lesionali
▪ stroke
▪ traumi
▪ vasculiti
▪ tumori
▪ malformazioni
▪ ecc.
◦ forme degenerative/metaboliche
▪ M. di Wilson
◦ infettive
▪ encefaliti
◦ autoimmuni (anticorpi anti-nuclei della base, piuttosto rare)
◦ farmaci
▪ antipsicotici

ballismo: segno tipico di una lesione del nucleo subtalamico di Luys, caratterizzato da
ampi movimenti involontari

distonia: fenomeno in cui il tono muscolare cambia nel tempo determinando dei
movimenti involontari peculiari. Può essere:
◦ iatrogena : farmaci
◦ genetica: il primo gene ad essere scoperto è stato il DYT1, gene fondamentale per
il   controllo   del   sistema,   la   cui   mutazione   è   causa   della   cosiddetta   “distonia  
muscolare  deformas”,  patologia  autosomica  dominante  che  si  manifesta  intorno  
ai 7-9 anni con movimenti involontari che tendono a progredire nel tempo.
Un'altra mutazione a carico di un gene differente ha per esempio come effetto la mancata produzione di
tetraidro-biopterina (BH4), che è un'importante coenzima della tirosina idrossilasi per la conversione della
tirosina in DOPA (via di sintesi della dopamina). Mancando questo coenzima si blocca la sintesi della
dopamina, della noradrenalina e della serotonina (fenilchetonuria nei casi più gravi). Si tratta
somministrando piccole dosi di L-DOPA per tutta la vita. (meccanismo e terapia sono simili a quelli del
Parkinson, che insorge però in età avanzata, portando a un completo spegnimento del sistema)

Piccola considerazione sull'epilessia: i meccanismi che portano all'epilessia nell'adulto e nel

bambino sono sempre gli stessi (ad eccezione delle assenze), così come sono grosso modo uguali
anche   i   farmaci.   Tuttavia   una   “prima   crisi”   a   40   anni   fa   sospettare   la   presenza di un tumore e
quindi un'epilessia grave, mentre nel bambino il riscontro del tumore è più raro ( le forme più
frequenti   nel   bambino   sono   le   “epilessie   regolari”,   epilessie   focali   prevalentemente   nell'area   fronto-
parietale che sono di per sé benigne). Nei giovani le epilessie sono nella maggior parte dei casi
benigne (se insorgono intorno ai 7 anni si possono anche non trattare e intorno ai 15-16 anni si risolvono
spontaneamente perché il sistema si riadatta, a parte in alcuni casi che evolvono verso particolari forme più
gravi), rispetto a quanto non lo siano negli adulti.

mioclono: movimenti involontari brevi e improvvisi

parkinsonismo
stereotipie: movimenti ripetuti con uno schema rigido
tremore
tic

I nuclei della base sono come un metronomo, ovvero organizzano temporalmente le azioni: quando
parte l'impulso verso il primo motoneurone, contemporaneamente parte anche l'impulso verso i

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nuclei della base che regoleranno momento per momento il tono dei diversi muscoli chiamati in
causa.

SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE

Sindrome che esordisce nell'infante caratterizzata dall'associazione nello stesso individuo di tic
motori e tic vocali (movimenti e vocalizzi brevi e stereotipati, non ritmici).

L'individuo anche da adulto sente la necessità di farlo, vuole cercare di bloccarsi e di fare altre cose ma non
riesce a impedire il movimento o l'emissione del suono. Il paziente emette non solo suoni gutturali, ma
anche vere e proprie parole. Sa che non deve dirle ma non riesce a non dirle. Più si rende conto che non deve
dirle (perché gli da fastidio) più gli viene di dirle (o di fare determinati movimenti). Il paziente dice parolacce
(coprolalia) o espressioni socialmente inappropriate, sa che non deve farlo ma non riesce a controllarlo. Una
volta fatto si sente un po' più rilassato ma poi riprende.

Il tutto avviene perché amigdala, corteccia prefrontale e tutto il sistema è saltato.

In alcuni casi questi tic possono essere controllati, ma non sempre. Tra gli interventi che si possono
fare, oltre i farmaci, si può insegnare al ragazzino a fare una determinata cosa che può aiutarlo a
bloccare il tic.

La sindrome esordisce intorno ai 7-9 anni. Dopo i 10 anni il paziente si accorge costantemente che
il  tic  sta  “partendo”.

Si hanno comportamenti socialmente inappropriati (il paziente offende le persone, le critica). Il

ragazzo può essere anche molto offensivo e se il soggetto a cui si rivolgono fa finta di non sentirli loro
continuano. In genere lo fanno poi non con il ragazzo più piccolo, ma con quello più grande, perché sanno
che non devono farlo ma non riescono a bloccarsi.

I tic di per sé nella maggior parte dei casi sono transitori (durata inferiore ai 12 mesi), altri possono
durare di più ma con una serie di interruzioni non particolarmente lunghe (in questi casi i tic sono
essenzialmente motori), nella sindrome di Gilles de la Tourette invece si hanno tic motori e vocali
(che non necessariamente sono concomitanti) che durano più di 12 mesi.

I tic in generale sono presenti in circa il 10% dei ragazzini per cui non devono di per sé
preoccupare. I tic cronici sono circa l'1%. I pazienti con sindrome di Gilles de la Tourette sono circa
lo 0,5-1%.

Nel disturbo da tic nella maggior parte dei casi non si tratta in alcun modo, al massimo si può
insegnare al paziente a rilassarsi e a cercare di controllarsi.

I tic possono essere scatenati da stress psico-sociali, ansia, eccitamento, stanchezza, fatica e in
alcuni casi anche da contentezza (questo perché, come visto precedentemente, anche le informazioni
affettive arrivano ai nuclei della base che controllano il movimento).

<<Questo è il motore che ci fa fare tutto. Noi facciamo le cose che ci piacciono, quando pensiamo che ci
faranno contenti (in caso contrario non le facciamo, non affrontiamo nessuno sforzo)>>.

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Quindi l'area che comprende i nuclei della base (e tutto il sistema) non controlla solo il
movimento. Ai bambini per trattare questo tipo di disturbi si insegnano tutta una serie di cose che
devono però piacere, lo si fa giocando. Se però i bambini non riescono a essere contenti e restano
inibiti, li si può far correre e sarà in questo modo il movimento a regolare la componente affettiva.

La caratteristica di questi disturbi è che non sono stabili: compaiono una serie di scariche di tic per
10min, poi si ferma per altri 10min e riprende, per 3-4 giorni, poi scompaiono, dopo una settimana
ricompaiono, ecc (andamento  a  “wax  and  wane”).

I tic motori in genere iniziano a 3-5 anni e quelli vocali a 10-12 anni (i tic vocali possono però anche
iniziare insieme a quelli motori). Nell'80% dei casi si risolvono spontaneamente intorno ai 20 anni.
Solo nel 20% si presenta anche dopo quest'età e per tutta la vita ( e in questi casi parliamo di ADHD) e
in questi casi si associa spesso anche un disturbo ossessivo-compulsivo. Il disturbo ossessivo-
compulsivo nei bambini è un po' differente perché non riescono a capire di avere delle idee
intrusive: il bambino non si rende conto e quindi riferisce di sentire delle voci (allucinazioni uditive) che lo
spingono a fare determinate cose.
◦ Nell'adulto le cause principali di allucinazioni uditive sono i tumori e le psicosi,
mentre nel ragazzino possono essere manifestazioni di sintomi d'ansia o di disturbo
ossessivo-compulsivo

Patogenesi della sindrome di Tourette: quello che si può osservare è che a livello di un gruppo di
neuroni nei nuclei della base si ha uno squilibrio o sproporzione tra componente inibitoria
(neuroni GABAergici) e quella eccitatoria, per cui la regolazione non è più efficace; i neuroni
rimasti cercheranno poi in qualche modo di compensare.
Esiste un rapporto tra il volume totale del nucleo caudato alla fine dell'infanzia/inizio
dell'adolescenza e la persistenza dei disturbi: tanto più grande diventa il caudato (perché ha fatto
più connessioni di compenso), maggiori sono le possibilità che il disturbo si esaurisca con l'età
(l'alterazione rimane stabile, ma c'è un meccanismo di compenso).

Diagnosi differenziale:
▪ patologia autoimmune
▪ lesioni (tumori)
▪ altre patologie (genetiche, m. di Wilson)
▪ farmaci

Terapia: dipende da quanto la patologia è invalidante.

I farmaci per qualche periodo funzionano, ma non sono comunque efficacissimi. In

generale si tratta di farmaci che controllano dopamina e noradrenalina (antipsicotici). Il
farmaco più utilizzato è l'aloperidolo, ma si possono utilizzare off-label anche la pimozide
(“il  più  atipico  degli  antipsicotici  tipici”), il risperidone e l'aripiprazolo.
Altro farmaco che può essere utilizzato è la clonidina (alfa-2 bloccante).

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 In realtà la terapia consiste essenzialmente nell'aspetto educativo/comportamentale: si
spiega al paziente perché vengono i tic e che quando si rende conto che stanno arrivando
può imparare a controllarli:
◦ gli si insegna a rilassarsi (anche con l'ausilio di alcuni strumenti).
◦ metodi di autocontrollo delle funzioni neurologiche (ci sono degli strumenti che
permettono al paziente, concentrandosi, di controllare i suoi ritmi alfa e beta nel
tracciato EEG mentre utilizza un gioco del computer: neurofeedback therapy).
“In pratica si sfrutta  lo  stesso  meccanismo  biologico  della  meditazione”.

Altra possibilità terapeutica è la stimolazione magnetica corticale: tramite un generatore

posto sullo scalpo del paziente si genera un campo magnetico tale da modificare il campo
magnetico delle strutture profonde (nuclei della base).

Altra terapia più recente è basata sull'utilizzo di aghi che scaricano nelle vicinanze del
nucleo subtalamico di Luys: a seconda delle frequenze utilizzate è possibile bloccare questo
nucleo e inibire quindi il flusso che dal talamo si porta a livello corticale (trattandosi di un
nucleo molto piccolo basta sbagliare di pochi millimetri nel posizionamento degli aghi che la tecnica
non funziona. Ogni ago è quindi dotato di 4 elettrodi e il chirurgo una volta posizionati valuta quale
degli elettrodi attivare).

Gli obiettivi del trattamento sono da una parte controllare i tic, ma dall'altra gestire i disturbi del
comportamento (iperattività, ansia o depressione, che possono essere peggio del Tourette stesso).

DSM-V (l'ultimo, appena uscito)

I DSM sono stati ideati dai militari statunitensi al termine della guerra di Corea: quando tornarono dalla
Corea presentavano un disturbo post-traumatico da stress e ognuno di essi riceveva una pensione in base
alla diagnosi. Per la componente psichiatrica sino ad allora non c'era una classificazione dei vari disturbi.
Per cui vennero messi insieme dei criteri distintivi. Nel DSM-I nell'ultima categoria erano presenti i disturbi
dell'infanzia e dell'adolescenza (anche se i bambini difficilmente andavano in Corea, ma erano nel DSM solo
perché si sapeva che esistevano).
Una delle parti dei DSM che cambia maggiormente in ogni edizione sono proprio i disturbi che esordiscono
nell'infanzia e nell'adolescenza.
Il DSM-II venne scritto al termine della guerra del Vietnam.
Il primo vero manuale utilizzato dagli psichiatri fu il DSM-III (anni '80), scritto da un genetista psichiatrico
chiamato Spitz che cercava dei criteri il più possibile oggettivi che gli permettessero di fare gli alberi
genialogici riguardanti le varie malattie psichiatriche. Incominciò quindi a mettere insieme una serie di
sintomi utilizzando dei criteri statistici, insiemi di sintomi che in maniera statisticamente rilevante si
presentavano contemporaneamente nello stesso paziente. Il DSM da questo momento era importante per le
assicurazioni e rappresentava un sistema che permettesse di classificare i sintomi in disturbi.
I DSM più recenti (dal IV) sono fatti dall'associazione di psichiatria americana (APA) che periodicamente
aggiorna e cambia i criteri.
Uno dei cambiamenti più importanti dal DSM-IV al -V è che per esempio il disturbo ossessivo-compulsivo
dell'adulto non è più un disturbo d'ansia ma un disturbo a sé stante. Questo è vero perché, pur potendo
essere associati, ha una patogenesi e una fisiopatologia differente.

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L'ADHD (che verrà preso in considerazione successivamente) era inizialmente messo tra i disturbi del
comportamento a esordio in età evolutiva; nel DSM-V è stato inserito nelle disabilità intellettive (ritardo
mentale). I criteri del DSM-IV affermavano che la diagnosi dovesse essere fatta entro i 6 anni
(successivamente tende a risolversi) basandosi sul riscontro di almeno 6 su 9 sintomi di iperattività,
riscontrati in almeno due contesti di vita (per es. a scuola e a casa).

ADHD (Attention-Deficity/Hyperactivity Disorder)

Cenni storici
La prima descrizione scientifica di questo disturbo è comparsa su un giornale medico nel 1952.
All’epoca  i  medici  si  riunivano  nei  club  e  chiacchieravano  dei  loro  pazienti  e  scrivevano su una
rivista in gruppi. Un medico britannico di nome George Still descrisse per la prima volta dei
bambini con un “problema nello sviluppo della morale”, che non seguivano le regole. Circa
trent’anni  dopo  due psichiatri che lavoravano a Berlino, Kramer e Pollnow, iniziarono a parlare di
questo disturbo in termini più scientifici, descrivendone l’aspetto  motorio.
Nel  1937  non  c’erano  antibiotici  (la  penicillina  è  stata  scoperta  nel  1924  ma  la  produzione  
industriale  è  iniziata  solo  negli  anni  Quaranta),  non  c’erano  test  diagnostici, la biochimica era agli
inizi (madame Curie ha vinto il premio Nobel nel 1911 ma le macchine a raggi X sono del 1940, le
usavano i militari americani durante la guerra per vedere le fratture): le malattie
neuropsichiatriche più frequenti erano le meningiti e le encefaliti e l’unico  mezzo  diagnostico  
allora a disposizione (e molto utilizzato) era la puntura lombare.
Dato  che  non  c’erano antibiotici, o si guariva spontaneamente o non si guariva. I pazienti che
riuscivano a guarire dovevano imparare di nuovo a fare un sacco di cose, per esempio dovevano
fare la riabilitazione motoria, e quindi stavano a lungo negli ospedali. Questi grandi ospedali
cercavano  di  riprodurre  la  vita  quotidiana,  c’erano anche le scuole per i bambini all’interno. Se
dopo la puntura lombare questi bambini avevano il mal di testa, ovviamente non andavano a
scuola. Il signor Bradley pesò che fosse necessario qualcosa che stimolasse più velocemente il
liquor: all’epoca  non  esistevano  molti  farmaci,  ma  c’era  già  l’anfetamina (che non era quella
attuale).  L’anfetamina  ha  due  carboni  asimmetrici,  perciò  quattro  isoforme,  ma  all’epoca  queste  
forme erano tutte insieme in una forma unica (benzedrina) che poi è stata ripulita (oggi quella che
funziona essenzialmente è la D-anfetamina, molto più potente rispetto alla L-anfetamina). Bradley
pensò di somministrare anfetamina a questi pazienti in modo che, producendo più liquor, stessero
meglio. In realtà la quantità di liquor non era aumentata, però questi bambini a scuola erano
molto più attenti e  riuscivano  a  usare  meglio  le  loro  funzioni  cognitive  (l’anfetamina  veniva  infatti  
chiamata  “pillola  della  matematica”).  Questo  studio  è  stato  anche  pubblicato,  però  non  ha  avuto  
grande successo.
Quando sono nati gli antibiotici,  l’incidenza delle malattie infettive è crollata. I bambini che non
avevano  avuto  la  meningite  e  l’encefalite erano molto più distratti, riuscivano meno ad
organizzarsi, perciò si pensava che non avessero avuto queste malattie, non avessero lesioni ma
avessero comunque qualcosa che non andasse e si iniziò a somministrare loro gli stimolanti. Negli
USA,  in  alcune  entità  urbane,  c’è  quindi  stato  un  aumento  dell’assunzione  di  queste  sostanze  (il  
10% dei bambini in età scolare ne facevano uso, soprattutto tra le classi sociali medio-alte).
Quando Ronald Raegan con la riforma sociale ha tolto i soldi alle scuole e le ha messe in
competizione, i ragazzini che avevano dei problemi nello studio erano costretti a prendere gli
stimolanti oppure dovevano cambiare scuola. Bisogna tener presente che questi farmaci non
funzionano solo sui pazienti con ADHD, ma anche sulle persone sane (la generazione degli attuali
cinquantenni, prima di dare gli esami, usava prendere una “compressina”).

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 Il farmaco oggi più utilizzato sui pazienti affetti da ADHD, il metilfenidato, è stato brevettato nel
1954 e commerciato come Ritalin dal nome della moglie (Margherita) del farmacologo  che  l’ha  
studiato (Panizzon). All’epoca  i  farmacologi  provavano  i  farmaci  che  scoprivano: Panizzon lo provò
e su di lui non fece grande effetto, mentre sua moglie lo provò e lo trovò utilissimo per giocare a
bridge, perché riusciva a ragionare meglio e aveva maggiore memoria. Questo perché il farmaco
funziona in maniera diversa nelle diverse persone, la sua efficacia dipende dalla maturazione delle
funzioni cognitive: tanto più una persona è abile ad usare la memoria, usare le informazioni e a
metterle insieme, tanto meno il farmaco funziona. In quelli che, pur essendo sani, hanno problemi
di questo genere, è efficace e consente di ottenere dei miglioramenti sulla memoria e sulla
capacità di ragionare, tanto che fa parte dei farmaci che migliorano le capacità cognitive (l’abuso  e  
il  cattivo  uso  di  questi  farmaci  tra  i  ragazzi  più  grandi,  che  vanno  all’università,  è  legato  proprio  al  
tentativo di migliorare le loro capacità scolastiche: questo è un problema serio, non il fatto che dà
dipendenza, anche perché è stato visto che non è così).

Manifestazioni cliniche
Gli  elementi    principali  dell’ADHD  sono: disturbo  dell’attenzione,iperattività e impulsività. Presi
così, in realtà, sono sintomi che qualsiasi ragazzino ha, ma diventano un problema quando si
presentano contemporaneamente e quando creano una compromissione funzionale , cioè
quando sono molto più marcati rispetto a quanto atteso in bambini di quella età, presenti in vari
contesti di vita e soprattutto così intensi da  determinare  un’interferenza  importante nella vita
quotidiana.  In  psichiatria  generale,  soprattutto  nell’età evolutiva, non è il sintomo in sé a fare la
malattia: questo dà luogo a una malattia solo se è sempre presente e se impedisce al paziente di
svolgere le attività della vita quotidiana. Diverse persone hanno avuto  un  disturbo  d’ansia almeno
una volta nella vita, ma non per questo sono affette da una malattia. Il  disturbo  d’ansia  si  
trasforma in una malattia solo se continuo, persistente e se impedisce al paziente di vivere
normalmente.
Secondo il DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition ), per fare
diagnosi di ADHD è necessario che il paziente presenti contemporaneamente almeno 6 dei 9
sintomi di disattenzione e/o almeno 6 dei 9 sintomi di iperattività o impulsività,  con  età  d’esordio  
prima dei 7 anni. Ovviamente un ragazzino che ha tre sintomi gravissimi sta molto peggio di uno
che ne ha sei lievi, quindi questo sistema purtroppo ha dei limiti.
Il sistema DSM-V è simile, eccetto per alcune cose: per esempio è stata  spostata  l’età  d’esordio  a  
prima dei 12 anni. Questo perché i sintomi spesso si presentano più tardi e persistono anche
nell’età  adulta  e bisogna fare in modo di avere le migliori informazioni possibili per arrivare alla
diagnosi . Per fare diagnosi negli adulti occorrono più fonti  d’informazione: se per un bambino si
consultano genitori e insegnanti, per un paziente più grande si consulta un ulteriore fonte, in
genere  il  fratello,  l’amico,  la fidanzata, che magari non si ricordano come si comportava il paziente
quando aveva cinque anni. I sottotipi (prevalentemente inattentivo, prevalentemente iperattivo,
combinato)  non  si  chiamano  più  così,  perché  il  termine  “sottotipo”  presuppone  che  ci  sia  un  
tipologia stabile, mentre invece un ragazzino che quando ha 7 o 8 anni risulta prevalentemente
iperattivo ma non inattento, ha buone probabilità due anni dopo di non essere più così, magari
compare  l’inattenzione  e  il  disturbo  diventa  combinato.  Il  tipo  combinato,  quando  cresce,  ha  
buone probabilità di diventare solo inattento, magari distratto, incapace di organizzarsi. Quindi
oggi si preferisce parlare di presentazioni più che di sottotipi.
Per la diagnosi con la classificazione ICD-10, invece, devono essere presenti contemporaneamente
e contemporaneamente invalidanti in almeno due contesti diversi inattenzione, iperattività e
impulsività, che insieme formano il disturbo ipercinetico, e non ci deve essere altro, perché la
comorbilità (disturbi  d’ansia,  disturbo  oppositivo  provocatorio  ecc…)  viene esclusa. Se anche è

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presente il disturbo oppositivo provocatorio, non si parla più di disturbo ipercinetico semplice ma
di disturbo ipercinetico della condotta, che è una categoria diversa. Questa classificazione inoltre
non  prevede  alcuna  categoria  diagnostica  corrispondente  all’ADHD  di  tipo  prevalentemente  
inattentivo del DSM-IV. Però , anche nel sottotipo prevalentemente inattentivo, è presente una
significativa compromissione funzionale, per esempio nel rendimento scolastico. Questi bambini,
che si guardano intorno, che non si sanno organizzare, che hanno sempre la testa trale nuvole
esistono e spesso nessuno li considera, nessuno pensa che possano essere aiutati e, anche se
intelligentissimi, vanno via da scuola dopo la terza media perché si pensa che non siano in grado,
che non siano fatti per la scuola. Un tempo la definizione  “non  sei  adatto  per  la  scuola,  vai  a  
lavorare”  aveva  un  valore  sociale,  uno  poteva  fare  benissimo  il  contadino,  il  panettiere  con  la  
quinta elementare e avere un ruolo sociale assolutamente adeguato. Oggi non è più così, è
richiesto un titolo per fare qualsiasi mestiere: questi ragazzini, se non vengono recuperati, non
arrivano al diploma o addirittura nemmeno alla licenza media, quindi non possono lavorare. Basso
grado di livello scolastico oggi significa invalidità sociale.

In genere un bambino con ADHD, i primi giorno di scuola, è il leader della classe, perché risulta
divertente e gli altri bambini lo seguono. Poi però succede che la maestra gli sgrida, quindi gli altri
bambini smettono di seguire il bambino con ADHD. Allora lui si arrabbia, cerca di disturbare e gli
altri lo emarginano ancora di più. Tipico è quello che succede durante le feste di compleanno: se
un bambino normalmente vivace, che spesso è un leader, viene invitato ad una festa di
compleanno ma in quel giorno non può andarci, la festa viene spostata appositamente, mentre
invece il bambino iperattivo non viene invitato. Di conseguenza questo bambino pensa che, se gli
altri non lo considerano, significa che non vale niente e si sente escluso . Questo lo porta ad
arrabbiarsi e ad arrivare alla conclusione che qualcosa la può e la sa fare, cioè far saltare i nervi ai
genitori e alla maestra: quando questi ultimi si arrabbiano, il bambino è contento, perché ha
raggiunto il suo obiettivo. Questo spiega anche perché questi pazienti tendono ad avere un
atteggiamento oppositivo provocatorio. Il nostro intervento deve quindi puntare anche a
migliorare la loro autostima. La cosa che dà maggior soddisfazione ad un bambino tra i 5 e i 10
anni è gestire il comportamento degli adulti (fanno i capricci perché vogliono che i genitori
comprino un giocattolo e, quando lo ottengono, lo buttano via, o ci giocano se anche un genitore
gioca con loro, questo perché il loro obiettivo è ottenere il giocattolo o  l’attenzione  del  genitore, è
ciò che vogliono in  quel  momento).  Di  conseguenza,  per  aumentare  l’autostima di questi bambini,
possiamo far fare  loro  quello  che  a  loro  più  piace,  cioè  gestire  l’adulto (per esempio giocare con
loro, chiedendo prima “a  che  gioco  vuoi  giocare?”  e  poi  “cosa  vuoi  che  io  faccia?” e questo, oltre
che  aumentare  l’autostima, permette  anche  all’adulto  di  lanciare il  messaggio  “io  ubbidisco  a  te  e  
tu  obbedisci  a  me”).
Quando  il  paziente  cresce,  il  disturbo  dell’iperattività  motoria  scompare  quasi  del  tutto  e  il  
disturbo  dell’attenzione  si  trasforma  nella  difficoltà  di organizzazione.  L’altro  aspetto  è  la  diversa  
concezione del tempo: per questi pazienti il tempo è più rapido (in genere noi percepiamo il
tempo come intervallo tra due stimoli: una persona normale, anche se circondata da dieci stimoli,
riesce a concentrarsi su uno solo di essi e a escludere tutti gli altri mettiamo per l’arco di un
minuto; questi bambini invece non riescono a tagliare gli altri nove stimoli e per loro quel minuto
equivale a dieci minuti). Questo come si ripercuote sulla vita di questi pazienti?Se la madre gli
sgrida per 5 minuti, per loro quei 5 minuti diventano 50. Una persona normale che è costretta a
sopportare una predica così lunga, dopo 3 minuti si stufa. Questi bambini si stufano dopo 20
secondi di un rimprovero di tre minuti, perciò è meglio essere rapidi con loro, pensare prima a
cosa dire e farlo usando poche parole (questo sto va spiegato soprattutto ai genitori). Quindi

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capire la psicopatologia è importante non per prescrivere farmaci, ma per gestire interventi
efficaci.

Epidemiologia
Per  quanto  riguarda  l’epidemiologia,  questa  patologia  interessa  il  5-6 % della popolazione,
soprattutto in età pediatrica,  con  tendenza  a  diminuire  nell’adolescenza. Il sesso maschile è colpito
più frequentemente di quello femminile. La differente incidenza alle diverse latitudini potrebbe
essere legata a divergenze e difficoltà diagnostiche.
In Italia è stato condotto uno studio qualche hanno fa, intervistando le maestre e i genitori dei
bambini di una classe e chiedendo loro quanti bambini fra quelli presentassero almeno sei sintomi
di ADHD. La percentuale di bambini segnalati dalle maestre era dell’8%,  quelli  individuati  dai  
genitori il 2%( i genitori, avendo un solo figlio e non 20 hanno meno possibilità di paragone). I
bambini indicati sia dalle maestre che dai genitori sono  l’1,4%. Ciò significa che alcuni hanno
problemi solo a scuola o solo a casa, magari perché ci sono problemi con l’insegnante  o con la
mamma. Inoltre anche un bambino che è dislessico si annoia in classe e ha dei problemi: però
magari il ragazzino dislessico riesce ad essere attento e a seguire le regole quando gioca a basket,
allora bisogna pensare che qualcosa a scuola non funzioni, oppure va benissimo a basket e a
scuola ma a casa no, allora si deve pensare che ci sia un  problema  in  casa.  Quindi  in  questi  casi  c’è  
anche altro, qualcosa di diverso, perché il bambino con ADHD ha dei problemi in ogni contesto, a
casa, a scuola, nello sport. Il gruppo di bambini che ha qualcosa che non va in qualsiasi contesto è
quello che ha maggiore probabilità di essere affetto da ADHD (saranno poi i controlli successivi a
consentirci di fare la diagnosi definitiva).

Diagnosi
La diagnosi la si fa tramite gli informatori, ma chi è idoneo a fare da informatore dipende da ciò
che vogliamo sapere. Se vogliamo conoscere le anomalie nel comportamento, non possiamo
chiederle al bambino, perché lui trova il suo comportamento normale, ma agli adulti, che ricevono
l’impatto  sociale  del  bambino. Se vogliamo sapere come sta, il migliore informatore in questo caso
è il bambino stesso. Quindi bisogna sempre avere due fonti e porre le domande alla giusta fonte.
Quando si parla con uno di questi bambini e gli si chiede perché sono stati portato a visita, non
rispondono che sono iperattivo, magari possono dire che sono cattivi o stupidi. Se però prendono
un  po’  di  confidenza,  si  dimenticano di questo e iniziano a farsi coinvolgere dall’interlocutore.
Dopo di che, se non si sa come fare, se il dottore non ha già pensato a 20 cose da fargli fare o se
rallenta, il bambino si annoia e si mette a fare altro. Quindi bisogna cercare di essere più veloci di
lui. In realtà questi pazienti non vengono solo perché sono impulsivi e iperattivi, ma anche perché
hanno disturbi  d’ansia  e  dell’umore  e  le  conseguenze  che  ne  derivano  solo  difficoltà  a scuola, in
famiglia, difficoltà di relazione con i coetanei ecc..
L’altro  aspetto  è  legato  al  fatto  che,  come  già  detto,  l’ADHD  tende  ad associarsi al disturbo
oppositivo provocatorio che, con il tempo, può diventare disturbo di condotta. Quindi il bambino
ha un atteggiamento ostile, di sfida, negativista e, se non si ferma qui, arriva all’aggressività,  alla  
distruttività, alla violazione sistematica delle regole. Inoltre talvolta questi pazienti hanno difficoltà
a capire il dolore degli altri, a mettersi nei panni degli altri, a comprendere le conseguenze sociali
delle loro azioni o perché non capiscono l’altro,  quindi non colgono le normali modalità che
regolano le interazioni e gli scambi con gli altri a un livello non verbale (come se ricevessero uno
stimolo ambiguo) o perché provano proprio piacere  nel  dolore  dell’altro (per esempio un
ragazzino che descrive quanto per lui sia bello vedere morire un animaletto come se fosse una
cosa normale).

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Questi aspetti possono combinarsi variamente tra di loro. Ovviamente, se ho un paziente
impulsivo,  che  non  segue  le  regole,  qui  avere  anche  il  disturbo  d’ansia  è  meglio,  perché  porta  il  
bambino  a  pensare  un  po’  di  più  agli  altri  e  a  combinare  meno  guai. Quindi talvolta avere tre
disturbi è meglio che averne solo due. Ovviamente la malattia è unica, perché il cervello è uno:
usiamo diverse etichette perché abbiamo bisogno di capire bene quali sono i problemi , poiché ad
ogni etichetta corrisponde un intervento. La diagnosi ha proprio lo scopo di mettere in atto un
intervento che risulti efficace. Questo concetto, se vogliamo, riassume il cambiamento della
medicina  dall’Ottocento  a  oggi:  prima  l’obiettivo  era  fare  la  diagnosi  a  qualsiasi  prezzo,  anche  
durante  l’autopsia,  pur di scovare la lesione, oggi  l’obiettivo  è  fare la giusta diagnosi per impostare
un intervento. Ovviamente  nell’Ottocento  non  esistevano  i  mezzi  diagnostici  attuali.  Se  c’è  un  mix  
di  disturbi  del  comportamento  e  dell’umore,  l’evoluzione  frequente  è  verso  l’abuso  di  sostanze  e  
la violazione delle regole.
Nella diagnosi bisogna stabilire anche il livello cognitivo: se il paziente ha 50 di QI a 12 anni, ha la
capacità intellettiva di un bambino di sei anni. Per stabilire il QI si usano in genere una serie di test
che prevedono anche una componente verbale. Se il ragazzino ha un problema del linguaggio o se
è straniero, è chiaro che la parte verbale viene male e il bambino sembra stupido. Usiamo invece
altri test, dove  il  paziente  deve  solo  associare  delle  figure  e  non  c’è  una  parte  verbale.  

Tra i modelli che sono stati  pensati  per  spiegare  l’ADHD,  uno è l’alterazione delle funzioni
esecutive, che sono quelle funzioni cognitive necessarie a raggiungere un obiettivo compiuto.
Esistono moltissime definizioni di questo disturbo, uno è la difficoltà di inibizione cognitiva e
comportamentale (difficoltà a fermarsi dopo che si è iniziato a fare una certa cosa). La si può
misurare con la prova del Circle Tracing Task: si invita il bambino a seguire con un dito il contorno
di un cerchio disegnato su un cartellone una prima volta e  poi  a  ripetere  l’operazione  più  
lentamente possibile. La differenza di tempo tra la prima volta e la seconda è un indice della sua
capacità di inibizione.
Un altro test che viene proposto è lo Stop Signal Task: il bambino sta di fronte allo schermo con le
dita su un pulsante. Sullo schermo compaiono degli aeroplani, a volte da destra, a volte da sinistra:
quando  il  paziente  li  vede  preme  il  pulsante,  quello  di  destra  se  l’aeroplano  viene  da  destra  e  
viceversa. Il test viene provato un paio di volte, il paziente impara come funziona, dopo di che gli si
spiega che, di tanto in tanto, prima  della  comparsa  dell’areoplano, sentirà un bip, in quel caso non
deve  premere  il  pulsante.    Per  complicare  ulteriormente  l’esercizio,  poi  quando sente il bip non
solo non deve premere quel pulsante, ma deve mollare il suo joystick, prendere in mano la
scatolina e premere un pulsante interno. In questi test otteniamo dei valori, per esempio il tempo
medio che  intercorre  da  quando  il  paziente  vede  l’aeroplano    a  quando  preme (in genere questi
pazienti impiegano più tempo di quello di norma necessario perché non si sanno organizzare) o il
tempo che il paziente impiega a decidere di non premere .  Quest’ultimo  viene  dedotto  attraverso  
un  calcolo  matematico:  se  il  tempo  tra  il  bip  e  l’immagine  è  lungo,  di  norma si riesce a bloccarsi, se
è breve no . C’è  un  tempo,  però,  nel quale matematicamente il 50% delle volte si sbaglia e il
restante 50% delle volte si fa giusto. Da quel tempo, attraverso dei calcoli, si ottiene una variabile
(stop signal reaction time, SSRT) che ci dice quanto tempo si impiega a decidere di inibire una
certa azione. Si possono fare anche una serie di trasformazioni matematiche che ci consentono di
differenziare il singolo bambino: il problema è che questo metodo differenzia un bambino con
ADHD da uno normale ma non un ADHD da un altro problema, non è un metodo specifico.
Se fate questi test ottenete un certo risultato, ma questo risultato potete modificarlo, per esempio
offrendo un premio al ragazzino se lo esegue bene. Il ragazzino diventa meno impulsivo, rallenta,
sta molto più attento. Questo ci fa capire che il problema non è che il suo cervello non funziona,
ma che non ci mette abbastanza impegno, attenzione ed energia.

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Un altro aspetto  è  il  tempo,  la  cui  concezione  in  questi  pazienti  è  sballata,  e  poi  l’avversione  per  
l’attesa:  se  proponiamo  un  test  complicato  al  paziente  e  gli  chiediamo  se  preferisce  ricevere  1  
euro subito o 20 euro alla fine, questo risponde che vuole un euro subito, non perché non sappia
che 20 euro sono più di un euro, ma perché pensa che se il test lo fa velocemente, magari per
trenta volte, riceverà 30 euro.

Fisiopatologia
Il difetto interessa i circuiti cerebrali che stanno alla base dell’inibizione  e  dell’autocontrollo,  in  
particolare i nuclei o gangli della base e la corteccia frontale. Di grande importanza è il ruolo del
cervelletto, il quale non controlla solo il movimento, ma anche le componenti temporali di ogni
azione, è l’organo  che  ci  consente  di  percepire  il  tempo  in  maniera  raffinata  (è un orologio
interno). Dal punto di vista filogenetico, questa funzione ci distingue dagli altri animali, anche dagli
scimpanzé.
La maggior parte di questi circuiti sono dedicati alla sfera affettiva e cognitiva. Se andiamo a
sottoporre numerosi pazienti ai test, riscontriamo che la patologia si presenta in maniera
omogenea dal punto di vista clinico in quanto a sintomatologia, ma ha delle basi
neuropsicologiche, legate alle aree coinvolte, completamente eterogenee. Il tutto è legato dal
fatto che queste aree sono tenute sotto controllo dal sistema dopaminergico e quindi possono
essere modulate utilizzando lo stesso meccanismo biologico, anche se i vari aspetti, dal punto di
vista neuropsicologico, sono estremamente diversi. Scendendo  ancora  più  nel  dettaglio,  c’è  una  
quota di pazienti che ha difficoltà a riconoscere o a regolare le emozioni,  che  nel  DSM  non  c’è  
(c’era  nel  DSM  III  poi  è  scomparsa),  perché  quel  meccanismo  che  regola  la  motilità  regola  anche  
l’emotività.
Possiamo andare a misurare ognuno dei nodi che fanno parte di questi circuiti: quanto ogni nodo è
connesso con gli altri nodi, quanti nodi sono connessi e quanto forte è la connessione.

Trattamento
1) Trattamento psicosociale

Questi ragazzini hanno problemi propri di attenzione, impulsività, iperattività, problemi in famiglia,
a scuola e a relazionarsi con gli altri: come interveniamo?Sicuramente con un intervento
educativo, gli insegniamo ciò che non imparano da soli: ad inquadrare il problema, cercare delle
soluzioni, valutarle, pianificare e anticipare gli eventi futuri (meta cognizione). Bisogna ovviamente
parlare anche con i genitori: non si può pensare di cambiare un bambino in due giorni, dobbiamo
capire quali sono gli aspetti problematici e lavorare innanzitutto su quelli. Dobbiamo insegnare, sia
a casa che a scuola, ad essere diretti,brevi, coerenti, stabilire delle regole, gratificare (ma in
maniera  veloce)  ecc….  
2) Trattamento farmacologico

Il trattamento psicosociale è indispensabile ma è insufficiente da solo, sono necessari i farmaci.

L’aspetto  fondamentale  del  funzionamento  dei  farmaci  è  questo:  il  metilfenidato  accende  alcune  
aree, come il cervelletto per esempio, e spegne delle altre. Alcuni adulti sono stati sottoposti ad
una PET, gli è stato somministrato un marker radioattivo, che si lega ai recettori D2, ma è molto
instabile, perché se arriva la dopamina si stacca. Si può quindi misurare in vivo se il farmaco sta
funzionando e aumentando la dopamina,  perché  se  c’è  più  dopamina  nella  sinapsi  il marker si
stacca. Questo si verifica solo se il paziente sta svolgendo delle attività cognitive, quindi se gli
facciamo svolgere un test. La cosa particolare è che se chiediamo loro come hanno trovato il test,
rispondono che è stato interessante, eccitante e motivante e queste sensazioni sono correlate ai
livelli di dopamina.
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 Se avete a disposizione dei farmaci diversi,  l’informatore  vi  dice  che  un  certo  farmaco va
benissimo e vi fa vedere degli studi e delle statistiche, come fate a confrontare test diversi e
misure diverse?Utilizzate questo parametro,che è l’effect size, che vi dà un numero che vi dice
quanto  l’effetto  di  quel  trattamento verso quello di controllo è significativo, ed è valido anche per
uno studio molto iniziale e piccolo. Se il numero che si ottiene è  sotto  0,2  significa  che  non  c’è  
nessuna  differenza,  tra  0,2  e  0,5  l’effetto  è  minimo,    ma  diventa  importante  su  una  popolazione  
numerosa,  tra  0,5  e  0,7  l’effetto  è  medio,  oltre  0,8  ha  un  effetto  ampio. Un altro parametro,
invece,  non  è  “quanto  migliora un paziente”,  ma  “quanti  pazienti migliorano”:  se  il  trattamento  
migliora il 75% dei pazienti ma il placebo ne migliora il 25%, l’effetto  netto è del 50% (è la stessa
cosa che si fa per valutare gli effetti collaterali di un farmaco).

In sostanza, non è difficilissimo riconoscere questi pazienti, le terapie sono efficaci se messe
insieme.  E’  importante  ricordare  che  il  cervello  non  è  una  camera  a  compartimenti  chiusi,  ma  
funziona  nel  suo  insieme,  che  i  ragazzi  con  l’ADHD esistono veramente, hanno una qualità della
vita pessima, ma possono essere aiutati.

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