BIOCHIMICA DEL FEGATO

Il fegato dispone della pi ampia versatilit metabolica. A cavallo tra circolo portale e circolo generale il fegato smista le sostante
nutritive che gli pervengono dallassorbimento intestinale e, oltre ad esse, molecole pi elaborate che il fegato sintetizza ad uso
generale: lipoproteine, albumina, enzimi, colesterolo, fosfolipidi ecc..
1) Rappresenta un importante centro di selezione, smistamento, detossificazione per le sostanze che gli provengono dallintestino, sia
nei confronti di quelle derivate da altri organi periferici. 2) fondamentale nellomeostasi del glucosio, dei lipidi e degli amminoacidi
plasmatici 3) sintetizza, modifica e degrada lipoproteine 4) sintetizza la maggior parte delle proteine plasmatiche, comprese
coagulazione ed infiammazione 5) responsabile eliminazione dellammoniaca-> urea 6) ruolo di ghiandola esocrina, sintetizzando e
secernendo i Sali biliari (Una ulteriore peculiarit del fegato di avere propriet di ghiandola esocrina. Essa infatti elabora un
secreto, la bile, che prodotta in quantit di circa 1000 ml al giorno viene raccolta nei dotto epatici biliari e convogliata alla colecisti,
dalla quale viene scaricata nel duodeno attraverso il condotto cistico durante la digestione.) 6) Il fegato anche strettamente connesso
per via ematica con la milza e ci spiega come la degradazione dellemoglobina, iniziata nella milza, venga completata nel fegato.
Solo il fegato riceve oltre al sangue arterioso proveniente dal cuore (arteria epatica) il sangue venoso refluo dal canale digerente
(vena porta). Il sangue proveniente da queste 2 sorgenti si mescola nei sinusoidi epatici, che differiscono dai capillari per non avere
una parete propria; sono infatti delimitati dalle cell di Kupffer ed ottimamente predisposti per una rapida ed efficiente diffusione dei
metaboliti nelle cell epatiche, sono fenestrati e non posseggono membrana basale.
Le cell epatiche sono composte da:
- le cell parenchimatose o epatociti (60-80% della popolazione cell epatica)
- le cell di Kupffer adibite a funzioni protettive e alla degradazione dellemoglobina (15-30% della popolazione cell epatica).
Macrofagi che contengono un elevato numero di lisosomi, deputati ad unintensa fagocitosi, possono rigonfiarsi, bloccando il flusso
ematico nei sinusoidi, qualora le particelle assunte non siano state ancora digerite.
-cellule stellate (infarcite di lipidi e vitamina A, controllano turnover del tessuto connettivo e della matrice)
-linfociti natural killer, fegato-specifche (efficienti nei confronti dei tumori).
Le cellule non parenchimatose degradano le lipoproteine plasmatiche che ritornano al fegato, idrolizzano inoltre anche gli esteri
del colesterolo trasportati con le HDL-> cellule scavenger, turnover lipoproteine circolanti e prevenzione aterosclerosi.
Gli epatociti sono organizzati in lobuli, strutture anatomiche a sezione esagonale con un diametro di circa 1 mm. In corrispondenza di
ciascun angolo dellesagono scorrono lungo il lobulo 3 piccoli condotti: 1)- una venula del sangue portale 2)- una arteriola
dellarteria epatica 3)- un canalicolo biliare.
Nel centro del lobulo scorre un piccolo ramo della vena epatica. Gli epatociti si irradiano dalla venula centrale verso la periferia del
lobulo e vanno incontro ad una zonazione metabolica funzionale.
Quelli collocati pi perifericamente (epatociti periportali) a contatto con il sangue di origine portale ed arteriosa, ricco di substrati e
ossigeno, hanno intenso metabolismo ossidativo e biosintetico (ruolo glucostatico, gluconeogenesi e metabolismo glicogeno, sede
esclusiva della sintesi dellurea) mentre quelli pi vicini alla venula epatica (epatociti perivenosi) sono pi attivi nella glicolisi,
lipogenesi e nella chetogenesi (->specializzati nella sintesi della glutammina)
Le cellule epatiche hanno una grande capacit rigenerativa.
Funzione degli epatociti
Agli epatociti competono in modo esclusivo:1)- la biosintesi della gran parte delle proteine e lipoproteine del plasma 2)- la
formazione dei sali biliari e dei pigmenti biliari 3)- la chetogenesi 4)- i processi di detossificazione o cmq di metabolizzazione di
composti esogeni ed endogeni 5)- coniugazione bilirubina; Inoltre esplicano anche la funzione: 1)- gluconeogenica 2)- ureogenica 3)uricogenica 4)- sintesi e degradazione del glicogeno
Si osservi che il contenuto di acqua molto inferiore nella bile colecistica che nella bile epatica e che tutti i componenti solidi sono
molto pi concentrati nella bile colecistica ad esclusione dei Sali inorganici che invece sono diminuiti. Ci indica che durante il
soggiorno della bile nella colecisti ne vengono selettivamente assorbiti acqua e minerali.
Metabolismo degli epatociti-> 20% del fabbisogno totale dellorganismo, a digiuno normalmente utilizza prevalentemente acidi
grassi provenienti dal tessuto adiposo. Il fegato possiede il pi elevato turnover proteico e flusso ematico.
Metabolismo glucidico-> glucosio entra nel fegato dalla vena porta grazie a GLUT2, che poi viene trasformato in glucosio 6 P dalla
glucochinasi, mantenendo il gradiente. Sia GLUT2 sia glucochinasi-> Km 10 mM, glucosio entra solo quando consistente (dopo
un pasto e non a digiuno), concentrazione di glucidi nel sangue portale dopo un pasto ricco: 10-40 mM (glicemia: normalmente 5
nM). Il fegato pu inoltre convertire i monosaccaridi luno nellaltro, rilasciare o assumere glucosio dal sangue, mantiene costante la
glicemia-> funzione glucostatica.
Glicogenosintesi
Il fegato cattura i monosaccaridi provenienti dallassorbimento intestinale, veicolati dal sistema venoso portale, li trasforma in
glicogeno per poi ridistribuirli in forma di glucosio ai vari tessuti su richiesta. Ci possibile per la grande capacit glicogeno
sintetica del fegato, per la sua propriet di riversare in circolo il glucosio e per la sua abilit di convertire i monosaccaridi luno
nellaltro. Il fegato riesce a mantenere costante la glicemia: funzione glucostatica del fegato.
La estremamente elevata capacit di sintesi del glicogeno da parte del t.epatico fondamentalmente dovuta alla presenza della
glucochinasi, enzima inducibile dallinsulina e, per le sue caratteristiche cinetiche, capace di fosforilare il glucosio in glucosio-6-P,
anche quando la concentrazione elevata di questo non lo consentirebbe.
Va infatti ricordato che, a differenza della esochinasi, la glucochinasi non inibita da un eccesso di glucosio-6-P. Lenzima regolato
dalla proteina regolatrice della glucochinasi (GKRP), localizzata nel nucleo, la sequestra. Il fruttosio 1-P-> favorisce il legame con la
proteina regolatrice (fruttosio-> si trova in frutta, saccarosio: glucosio + fruttosio).
Nel fegato la glicogeno fosforilasi epatica inibita da elevate concentrazioni di glucosio; nel contempo la fosforilasi chinasi epatica
capace di fosforilare anche la glicogeno sintetasi, rendendola cos inattiva. Linsieme di queste capacit funzionali fanno s che il
contenuto di glicogeno del fegato possa raggiungere concentrazioni anche molto elevate (10g/100 in condizioni di riposo e di buona
alimentazione).
La riserva epatica di glicogeno a disposizione degli altri tessuti. Per es. durante un esercizio muscolare prolungato il
glicogeno del fegato decresce molto pi drasticamente e rapidamente che non lo stesso glicogeno muscolare.
La capacit di rilasciare glucosio in circolo, propria del fegato, dovuta alla presenza della glucosio-6-P fosfatasi, che idrolizza il
glucosio-6-P in glucosio e fosfato inorganico (Pi): (glucosio-6-P glucosio + Pi)
Solo il glucosio libero pu infatti permeare la membrana cellulare. Pertanto quando la glucosio-6-P fosfatasi assente (morbo di
Gierke) si ha accumulo abnorme di glicogeno nel fegato e profonda ipoglicemia.
Il processo glicolitico non invece predominante come in altri tessuti: il 30% circa del glucosio epatico sceglie infatti la via dei
pentoso fosfati che, a differenza della glicolisi, non intesa a fornire energia bens equivalenti riducenti che il tessuto impiega per
i processi sintetici e in particolare per la sintesi di lipidi, proteine e lipoproteine.
Gluconeogenesi
con questo processo di trasformazione di materiale non glucidico in glucosio che il fegato mantiene la glicemia nei limiti normali
ed assicura, anche in carenza di glucidi, un adeguato rifornimento di glucosio soprattutto al t.nervoso, agli eritrociti e alla
midollare del rene e del surrene, che utilizzano il glucosio come substrato preferenziale o esclusivo.
Per la gluconeogenesi il fegato pu utilizzare: 1)- acido lattico 2)- aminoacidi glucogenici 3)- glicerolo-3-fosfato

Lacido lattico proviene dal muscolo funzionante in anaerobiosi e dagli eritrociti. A differenza del fegato, nel muscolo la glicolisi
anaerobica molto attiva, mentre la gluconeogenesi praticamente silente. Sotto questo punto di vista fegato e muscolo sono
complementari, in quanto lacido lattico che il fegato riceve dal muscolo viene restituito come glucosio.
Gli aminoacidi glucogenici che il fegato incanala nella gluconeogenesi, dopo la loro transaminazione in piruvato, ossaloacetato ed
-chetoglutarato, provengono per lo pi dai muscoli in seguito a proteolisi, particolarmente intensa dopo digiuno prolungato. Altra
sorgente di questi (serina) il rene.
Il glicerolo-3-fosfato deriva per lo pi dal glicerolo, prodotto dellidrolisi dei trigliceridi e fosfolipidi. Una glicerolo chinasi
specifica, presente nel fegato, fosforila il glicerolo in glicerolo-3-fosfato; questo viene ossidato a fosfodiossiacetone e quindi
convertito in glucosio.
La gluconeogenesi dal glicerolo-3-fosfato particolarmente attiva quando i glucidi della dieta sono scarsi e i lipidi abbondanti (in
questa situazione il glicerolo viene utilizzato per la sintesi del glucosio e gli acidi grassi per quella dei corpi chetonici). Situazione
analoga si verifica in seguito a stimolazione ormonale della lipolisi nel t.adiposo.
Formazione dellacido glucuronico
In misura notevolmente superiore agli altri tessuti, il fegato forma acido glucuronico per utilizzarlo molto attivamente, nella forma di
UDP-acido glucuronico, nei processi detossificanti di coniugazione.
Utilizzazione del fruttosio
Il fruttosio, che perviene al fegato dallintestino, viene in parte trasformato in fruttosio-6-P dalle esochinasi e, in parte prevalente, in
fruttosio-1-P dalla fruttochinasi, che nel fegato molto attiva. per questo che nel fegato e solo nel fegato, il fruttosio utilizzato nel
processo glicolitico.
Metabolismo lipidico
Destino degli acidi grassi: Acidi grassi a lunga catena-> principali substrati per il fegato, soprattutto digiuno: provengono dal tessuto
adiposo come acidi grassi non esterificati legati allalbumina. La beta ox->atp necessario ad espletare funzioni epatiche. Acidi grassi
a media catena: funzioni del neonato, in quanto presenti nel latte materno in forma di trigliceridi questi dopo essere stati digeriti non
vengono riconvertiti in trigliceridi, ma se uno la circolazione portale arrivano come tale al fegato dove vengono attivati ad acil-coa,
per poi essere ossidati. Acidi grassi a catena molto lunga e quelli ramificati sono metabolizzati a livello dei perossisomi fino a
lunghezza di 8 C (octanoil-Coa), quindi lascia i perossismi ed entra nei mitocondri. Perossisomi: regolati da PPAR (recettori nucleari,
che si legano a diversi agenti come acidi grassi stessi, varie tossine o farmaci e attivano vari geni impiegati nel matabolismo lipidico).
Specie PPAP alpha-> la pi comune. PPAR permette la sintesi apo A1 e A2, allopposto PPAR alpha inibisce sintesi apoE.
Chetogenesi
I mitocondri epatici sono la sede esclusiva della sintesi dei corpi chetonici (chetogenesi). Nel fegato il catabolismo degli acidi
grassi nel processo della -ossidazione produce acetil-CoA ad un ritmo superiore di quello del suo smaltimento nel ciclo di Krebs.
questa quota eccedente di acetil-CoA che viene incorporata nei corpi chetonici. Normalmente la concentrazione dei corpi
chetonici del sangue relativamente bassa (0,2-2 mM/L), vengono usati per produrre energia; nelle condizioni di digiuno, quando
lorganismo deve attingere alle fonti energetiche endogene, una maggior quantit di NEFA arriva al fegato e il processo cheto
genetico ne risulta incrementato. Il meccanismo dellaumentata chetogenesi nel digiuno duplice:
la diminuita concentrazione ematica di glucosio induce una diminuita secrezione di insulina e unaumentata secrezione di glucagone.
Questa situazione ormonale induce a sua volta unaumentata lipolisi a livello del t.adiposo ed un maggior apporto di acidi grassi al
fegato. Nel fegato gli acidi grassi, attivati ad acil-CoA, vengono preferenzialmente avviati alla ossidazione mitocondriale piuttosto
che alla esterificazione citoplasmatica in trigliceridi. Nel digiuno infatti scarsa la concentrazione di malonil-coa, metabolita
dipendente dalla presenza di glucosio-> quando in eccesso, inibisce lattivit della carnitina (no beta ox).
Sintesi delle lipoproteine plasmatiche
Il fegato la sede principale della sintesi delle lipoproteine ed in particolare delle VLDL e delle HDL.
Nelle prime il fegato immette i trigliceridi che sintetizza dagli acidi grassi di produzione endogena (lipogenesi epatica) da quelli
(NEFA) che gli arrivano dal t.adiposo e da quelli che ricava, per idrolisi, dai chilomicroni secondari
I trigliceridi delle VLDL sono un materiale energetico importante che il fegato rilascia, insieme, ma non parallelamente, con il
glucosio a beneficio dei tessuti extraepatici.
Con le VLDL il fegato esporta anche il colesterolo, che i tessuti extraepatici utilizzano o a fini strutturali o per metabolizzarlo in
vario modo.
La frazione lipidica prevalente che il fegato immette nelle HDL sono invece i fosfolipidi.
La formazione delle lipoproteine nel fegato un processo complesso e graduale che inizia nel RER, a livello del quale vengono
sintetizzate le apolipoproteine. Nel REL a questultime si aggregano le varie frazioni lipidiche. Le lipoproteine nascenti passano
quindi nelle cisterne del Golgi dove acquistano la componente glucidica necessaria per la loro secrezione che avviene, previo
inglobamento in vacuoli secretori, negli spazi di Disse (esocitosi).
Il fegato assume quindi una posizione centrale anche nel metabolismo lipidico. infatti il fegato che decide, in ultima analisi, come
modificare il materiale lipidico che gli perviene ed in quale forma smistarlo.
Steatosi epatica
Pi di ogni altro organo o tessuto il fegato particolarmente predisposto alla steatosi, una condizione caratterizzata da un massivo
accumulo di trigliceridi (fegato grasso).
Quando la steatosi diventa cronica evolve in degenerazione fibrotica ed infine in cirrosi.
Due sono le cause principali:
- prolungato aumento dei NEFA ematici, sia per eccessiva mobilizzazione degli acidi grassi del t.adiposo, sia per esaltata idrolisi
dei trigliceridi delle lipoproteine o chilomicroni da parte della lipoproteina lipasi; entrambe queste condizioni possono verificarsi nel
digiuno prolungato, nel diabete mellito non controllato o in seguito ad eccessiva introduzione di lipidi
- ipoproduzione epatica delle lipoproteine plasmatiche per difettosa o insufficiente sintesi delle apolipoproteine o dei fosfolipidi
componenti le lipoproteine; questa condizione talvolta associata a deficienza dei cosiddetti fattori lipotropi, fra i quali colina e
metionina.
Steatosi epatica pu conseguire anche ad introduzione di tossici (etanolo, cloroformio..) capaci di inibire la sintesi proteica nel fegato,
con conseguente minore disponibilit di apolipoproteine e quindi minore esportazione di trigliceridi con le VLDL.
Metabolismo degli aminoacidi
Il fegato nella vena porta riceve gli aminoacidi proveniente dallassorbimento intestinale e dallarteria epatica quelli prodotti
dallidrolisi proteica nei tessuti extraepatici, specialmente muscoli. Dopo l'assunzione di gestione di proteine con la dieta, intestino
utilizza come fonti energetiche alcune amminoacidi, quali aspartato, glutammato e glutammina, che vengono quindi sottratti alla
disponibilit per il fegato e gli altri organi (si tratta comunque di amminoacidi non essenziali). Azoto-> arriva al fegato tramite

circolazione portale sotto forma di citrullina, arginina e ione ammonio, utilizzati sintesi dell'urea. Il fegato non possiede le
transaminasi per aa a catena ramificata.
Gli aminoacidi sono utilizzati, dopo adeguata interconversione mediata dai processi transaminativi, per la sintesi delle proteine
intraepatiche e di buona parte di quelle plasmatiche o per la gluconeogenesi.
Le principali proteine circolanti prodotte dal fegato comprendono: albumina, proteine di trasporto, proteine della coagulazione,
apoproteine delle lipoproteine, inibitore di proteasi, fattore del complemento, proteine della fase acuta.
La frazione pi rilevante di aminoacidi che contribuisce alla sintesi dellurea quella proveniente dallintestino; in particolare sono la
citrullina e la arginina, entrambi precursori metabolici della ornitina, i pi attivi. La citrullina viene trasformata in arginina dai reni,
arginina-> fegato e trasformata in ornitina. L'azoto arriva il fegato non sotto forma di ione ammonio tossico, arriva sotto forma di
alanina dal muscolo oppure sotto forma di glutammina (polmoni, tessuto nervoso).
Processi di detossificazione ->Il fegato anche la sede principale della detossificazione dei composti tossici che si formano
nellorganismo, quali lammoniaca e la bilirubina o che vi arrivano dal di fuori, i cosiddetti xenobiotici (farmaci, veleni, additivi
alimentari e inquinanti ambientali).
Il processo consiste nel modificare lattivit dei composti indesiderati e/o nel renderli pi idrosolubili, onde facilitarne la
eliminazione renale, impiegando reazioni di idrossilazione e di coniugazione. Ammoniaca sua conversione in urea, sostanza
solubile e atossica. Bilirubina trasformazione nel coniugato idrosolubile bilirubina-diglucuronide.
La coniugazione a derivati idrosolubili (glucuronidi, esteri solforici..) pure impiegata per rendere eliminabili con le urine
composti endogeni, quali gli ormoni steroidei e tiroidei: in questo caso non si tratta di vera detossificazione ma di fase terminale
del metabolismo.
Nel caso degli xenobiotici (sostanze prive di valore nutritivo potenzialmente tossiche) la metabolizzazione avviene in 2 fasi:
la pi comune reazione della 1 fase la idrossilazione, catalizzata da idrossilasi o monoossigenasi o ossidasi a funzione mista, pi
note col nome di citocromi P450 (prima reazione: produzione siti reattivi). I composti idrossilati vengono coniugati con sostanze
idrofile quali lacido glucuronico, il solfato, il glutatione e la glicina; in questo modo loriginale molecola idrofobica si trasforma in
un derivato idrofilico che pu essere eliminato dallorganismo attraverso le urine. possibile ottenere anche leffetto esattamente
opposto: attivazione o aumento della tossicit!
Reazioni di idrossilazione-> I citocromi P450 o CYP sono una famiglia di monoossigenasi (flavoproteine) ad elevato grado di
omologia di sequenza aminoacilica; sono particolarmente abbondanti nel fegato dove risiedono prevalentemente nel reticolo
endoplasmatico (CYP microsomali->xenobiotici non specifici) ma anche nella membrana mitocondriale interna (CYP mitocondriali> colesterolo).
I CYP sono cromoproteine il cui gruppo prostetico costituito da una singola molecola di proto porfirina IX contenente un atomo di
Fe+/+ cui si pu legare una molecola di O2.
La pi comune reazione catalizzata dai CYP :
Substrato-H + NADPH(H+) + O2 Substrato-OH + H2O + NADP+
in cui un atomo di ossigeno incorporato nel substrato in forma di OH e laltro atomo si combina con 2 protoni del NADPH(H+)
formando acqua.
Il meccanismo di inserimento di ossigeno nel substrato da parte del citocromo P450 a sede microsomale prevede che:
il substrato (SH) si combina con la forma ossidata del CYP cio il cit P450.Fe+ il quale assume un primo elettrone riducendosi a cit
P450.Fe+-SH; lelettrone ceduto dal gruppo prostetico di una flavoproteina cit P450 reduttasi, il FMNH2 il cui nucleo
isoallosazinico passa alla forma semichinonica. In una tappa successiva una molecola di O2 si ancora al Fe del cit P450.Fe+ e
assume un elettrone (secondo elettrone) trasformandosi in radicale superossido O2, sempre legato al cit P450. Anche il secondo
elettrone proviene dal FMNH2 (semichinone) con formazione di FMN.
Nel contempo i due protoni liberati dal FMN formano acqua con un atomo dellO2 legato al cit P450 mentre laltro atomo di
ossigeno assunto dal substrato con formazione dellidrossiderivato S-OH. Concomitantemente il cit P450.Fe+ cede un elettrone e
diventa cit P450.Fe+. Il FMN torna allo stato ridotto, con intervento della stessa falvoproteina, con ossidazione del FADH2 a FAD e
successivamente ripristino del FADH2 a spese del NADPH(H+) che diventa NADP+. Nel complesso si configura un passaggio di
elettroni e protoni dal NADPH(H+) al substrato e allO2 con il concorso di 2 enzimi: la flavoproteina-FMN/FAD (cit P450 reduttasi)
e il cit P450.
Nel caso del cit P450 mitocondriale il meccanismo di reazione simile a quello sopra descritto con le differenze che la flavoproteina
ha solo il FAD/FADH2 come coenzima e che tra di essa e il cit450 inserita unaltra ossido reduttasi a Ferro/zolfo, ladrenodoxina.
I citocromi P450 sono tra gli enzimi conosciuti i pi versatili in termini di differenti substrati nei quali essi possono inserire ossigeno
e propedeutici in termini di predisporre gli stessi substrati ad ulteriori modificazioni metaboliche.
Unimportante caratteristica dei cit P450 la loro facile indicibilit: svariate sostanze, quali farmaci antistaminici, tranquillanti,
anestetici, analgesici, neurostimolanti e stimolanti psicomotori nonch etanolo (Il cytP450 e una fonte di radicali liberi La sintesi
e la attivita di cytP450 e indotta da etanolo, ergo negli etilisti ce una produzione cronica di ROS (stress ossidativo epatico) I
ROS reagiscono con letanolo stesso per produrre il radicale idrossietile che determina ossidazione delle proteine epatiche e
idrossietile, che determina ossidazione delle proteine epatiche e malfunzionamento) insetticidi, idrocarburi cancerogeni, sono in
grado di indurre a produzione di cit P450, quando somministrati ripetutamente.
Un altro aspetto rilevante il loro polimorfismo genetico, per cui lefficacia di un farmaco e la sensibilit a sostanze, quali letanolo,
pu variare moltissimo da un soggetto allaltro.
Va infine ricordato che particolarmente nel caso del fegato, uno stato patologico serio quale la cirrosi, riduce la capacit ossidativa
dei citocromi P450 e di conseguenza abbatta la capacit di metabolizzare farmaci.
Reazioni di coniugazione
La coniugazione con la glicina, il solfato, lacido glucuronico, il glutatione, lacido acetico e il metile il processo che il fegato
impiega non solo per detossificare composti tossici endogeni ed esogeni ma anche per inattivare o avviare alla eliminazione ormoni
di natura idrofobica. CYP2E1-> indica la monossigenasi specifica per letanolo. CYP3A4: presente anche negli enterociti,
responsabile della trasformazione della maggior parte dei farmaci. CYP3A4->quando due farmaci sono entrambi substrati competono
per il sito attivo: quello con maggiore affinit sar metabolizzato pi velocemente, laltro pi lentamente, ma una volta fatto avr
unazione pi potente come se fosse stato assunto in una dose pi massiccia. Succo di pompelmo->possono agire da inibitori del
CYP: se assunte insieme ad un farmaco possono provocarne la tossicit (-> conseguenze: rabdomiolisi).
Reazioni di fasi 2: 1)- Coniugazione con la glicina
Utilizzata per facilitare la eliminazione di acidi aromatici come lacido benzoico e salicilico. Nel caso dellacido benzoico il processo
implica lattivazione di questo con il CoA e la sua successiva coniugazione con la glicina.
2)- Coniugazione con il solfato
Il solfato viene preliminarmente attivato a solfato attivo (PAPS) a spese di due molecole di ATP. Il PAPS, che viene utilizzato dal
fegato, come da altri tessuti, per incorporare il solfato nei GAG e nei solfo lipidi, agisce come donatore di gruppi solforici con
formazione degli esteri solforici anche di numerosi composti tossici ed ormonali. Questi, trasformati in forme solubili, passano nel
sangue e vengono poi eliminati attraverso lemuntorio renale.
- Coniugazione con acido glucuronico

Il composto che promuove la coniugazione dellacido glucuronico con vari fenoli esogeni, molti ormoni steroidei e la bilirubina,
formando i rispettivi glucuronidi, lUDP-glucuronato.
- Coniugazione con glutatione (GSH)
Il glutatione, di natura nucleofila, pu essere trasferito su molecole elettrofile attraverso il suo gruppo solfidrico con intervento di
glutatione-S-trasferasi, enzima di cui particolarmente ricco il fegato. La reazione generale :
X + G-SH X-S-G
in cui X un qualunque elettrofilo.
La coniugazione con glutatione molto comunemente usata con farmaci e xenobiotici potenzialmente tossici, spesso composti
alogenato e nitrocomposti, tra cui alcune sostanze cancerogene. Il coniugato con glutatione pu essere eliminato con le urine.
Questo tipo di coniugazione pi che attivare la molecola elettrofila la blocca, impedendo che reagisca con DNA, RNA e proteine
cellulari evitando cos effetti dannosi. Avvelenamento da paracetamolo: N-acetil cisteina.
- Coniugazione con acido acetico
Lacetilazione un processo utilizzato dal fegato per inattivare molecole aminate di origine esogena. Gli enzimi interessati sono
acetiltransferasi e lagente acetilante lacetil-CoA.
- Coniugazione mediante metilazione
Processo usato per inattivare taluni composti fenolici, quali le catecolamine e lacido nicotinico. Lagente metilante la Sadenosilmetionina con intervento di metil-trasferasi.
-coniugazione mediante acido acetico
-coniugazione mediante metilazione
Altri processi di detossificazione
Anche lureagenesi che incorpora lammoniaca (tossica) in urea (non tossica) costituisce un tipico processo di detossificazione
epatica.
Nella logica delle modificazioni chimiche inserito anche il processo della uricogenesi; in questo caso il processo chimico
impiegato la ossidazione a carico del nucleo purinico, catalizzata dalla xantina ossidasi con produzione di acido urico. La xantina
ossidasi particolarmente abbondante nel fegato.
Metabolismo epatico delletanolo
Letanolo ha un elevato contenuto energetico, tuttavia a differenza dei comuni (veri)
nutrienti che, quando assunti in eccesso, possono essere accumulati, in misura maggiore
o minore, nei vari organi e tessuti, letanolo non viene depositato bens catabolizzato o
eliminato al pi presto. Inoltre mentre i comuni nutrienti possono essere utilizzati da tutti
i tessuti, letanolo metabolizzato primariamente solo dal fegato!
Letanolo viene assorbito dallintestino tenue ed in parte anche dallo stomaco per
libera diffusione; la velocit di assorbimento quindi proporzionale alla quantit di
etanolo ingerito e la barriera gastrointestinale non oppone alcun controllo al suo
assorbimento. Gran parte delletanolo assunto viene metabolizzato in CO2 e H2O ed una
porzione, variante tra il 5 e il 15%, viene eliminata tale e quale con laria espiratoria e con le urine. il fegato lorgano
maggiormente impegnato nel metabolismo delletanolo; in condizioni di apporto limitato, letanolo viene ossidato in aldeide acetica e
questa in acido acetico, che per la maggior parte viene riversato in circolo.
Solo in minor misura lacido acetico viene attivato ad acetil-CoA e quindi ossidato in CO2 nel ciclo di Krebs od incorporato
nei corpi chetonici o negli acidi grassi.
Lattivit della acetato tiochinasi epatica (enzima che trasforma lacetato in acetil-CoA) infatti relativamente scarsa:
Quando lapporto di etanolo elevato il fegato diventa incapace di
convertire tutto letanolo in acetato e riversa in circolo anche aldeide
acetica.
Enzimi epatici che ossidano letanolo in aldeide acetica
Gli enzimi che catalizzano lossidazione delletanolo in aldeide acetica
sono:
1)- la alcool deidrogenasi (ADH) 2)- il sistema microsomiale ossidante
etanolo (MEOS) 3)- la catalasi
Alcool deidrogenasi (ADH)
Catalizza lossidazione delletanolo in aldeide acetica a spese del NAD+
Tale ossidazione comporta un aumento del rapporto NADH(H+)/NAD+
e di riflesso del rapporto lattato/piruvato e idrossibutirrato/acetoacetato.
La ADH del fegato umano un dimero contenente 4 atomi di Zn per molecola; due di questi atomi sono situati in corrispondenza del
sito attivo e contribuiscono al legame dei substrati (NAD+ ed etanolo) allenzima, gli altri due hanno la funzione di stabilizzarne la
struttura terziaria. La dipendenza delle attivit dellADH dallo Zn spiega il maggior fabbisogno in Zn degli etilisti cronici.
La ADH presente nel fegato umano in varie forme isoenzimatiche: ADH1, ADH2, ADH3; essendo la ADH un dimero, le forme
molecolari (isoenzimi) possibili possono essere omodimeriche (,,,) o eterodimeriche (,,,,,); sono cos
possibili 10 isoenzimi ed possibile che la dotazione delle diverse forme isoenzimatiche di ADH, che caratterizza geneticamente
ogni individuo, condizioni la predisposizione e la tolleranza allalcool. ADH1: principale classe nel fegato.
Sistema microsomiale ossidante letanolo (MEOS)
Una idrossilasi mista associata alla frazione microsomiale e capace di catalizzare la seguente reazione:
Il MEOS un sistema inducibile dalletanolo e la ipertrofia
del REL, di cui il MEOS parte integrante, costituisce una
delle prime modificazioni morfologiche conseguenti ad
ingestione di etanolo; questa ipertrofia un fenomeno di
adattamento che conferisce al fegato aumentata capacit a
metabolizzare letanolo. Questo sistema tuttavia aspecifico e pu metabolizzare anche altri farmaci, il suo potenziamento
funzionale indotto si traduce in un maggiore smaltimento: resistenza ai farmaci.
Catalasi
capace di catalizzare, fra le altre, la seguente reazione:
Il contributo della catalasi epatica alla ossidazione delletanolo
significativa solo quando letanolo presente in concentrazioni piuttosto
elevate per via della sua elevata kM.
Ossidazione dellaldeide acetica in acido acetico

Laldeide acetica viene ossidata in acido acetico nello stesso epatocita ad opera della acetaldeide deidrogenasi mitocondriale ADH,
che catalizza la reazione:
La reazione praticamente irreversibile a causa della molto bassa affinit
dellacetato per lenzima, che ha invece una elevata affinit per laldeide.
La acetaldeide deidrogenasi, la cui attivit richiede la integrit dei suoi
gruppi tiolici (-SH), inibita dai reagenti tiolici e fra questi il disulfiram, un
farmaco che viene usato nella terapia di disgusto (infatti laccumulo di
aldeide acetica, che questo inibitore induce, crea tale malessere da indurre talvolta letilista alla rinuncia delle bevande alcoliche).
Vi sono pi forme come per lADH: Lisoenzima ALDH2 normalmente responsabile dell'ossidazione di oltre l'80%
dellacetaldeide.
Alterazione metaboliche indotte dalletanolo
Gran parte della alterazioni metaboliche del fegato indotte dalletanolo sono conseguenti alleccesso di equivalenti riducenti
[NADH(H+)] che lossidazione delletanolo ad acetato comporta e alla conseguente scarsa o nulla disponibilit di NAD+.
Per eccesso di NADH(H+) il piruvato viene ridotto ad acido lattico e sottratto sia allossidazione ad acetil-CoA, sia alla
carbossilazione ad ossaloacetato. La diminuita formazione di ossaloacetato determina un blocco della gluconeogenesi, anche perch
lossaloacetato preesistente viene ridotto a malato dalleccesso di NADH(H+).
Si spiega cos la ipoglicemia che spesso consegue ad ingestione di etanolo, specie in condizioni di digiuno e che pu complicare, a
volte drammaticamente, letilismo acuto.
Tali reazioni metaboliche sono ancor pi accentuate allorch, come sovente accade, la ingestione di alcool associata ad insufficiente
alimentazione. Per tale concomitanza il fabbisogno glucidico ancor pi dipendente dalla gluconeogenesi (che per resa difficile) e
lesaltata mobilizzazione degli acidi grassi accentua la steatosi epatica e la immissione di trigliceridi nel sangue, ma porta
inesorabilmente alla chetosi.
Naturalmente questi deragliamenti metabolici conseguono ad ingestione di forti quantit di etanolo!
Al contrario un modesto consumo di etanolo, in modo ancor pi evidente se associato ad esercizio fisico, induce un aumento del
colesterolo legato alle HDL. Questa particolare frazione di colesterolo avrebbe unazione protettiva contro la malattia aterosclerotica
coronarica.
Sintesi acidi biliari
Gli acidi biliari sono sostanze detergenti, in grado cio di disperdere in soluzione acquosa i lipidi insolubili in acqua; per questo
motivo gli acidi biliari ricoprono un ruolo di primo piano nei processi di digestione ed assorbimento dei lipidi.
Gli acidi biliari vengono prodotti dal fegato a partire dal colesterolo e - insieme ai loro coniugati ed ai rispettivi sali - sono i principali
costituenti della bile.
Acidi biliari primari (prodotti dal fegato)
L'enzima 7--idrossilasi d il via a quella serie di trasformazioni biochimiche che, partendo dal colesterolo, portano alla sintesi degli
acidi biliari primari: l'acido colico e dall'acido chenodesossicolico (o semplicemente chenico).
La 7--idrossilasi rappresenta l'enzima limitante nella sintesi degli acidi biliari.
Acidi biliari coniugati
Nella bile gli acidi colici e chenodesossicolici si trovano in gran parte coniugati con due amminoacidi, la glicina e la taurina (con un
rapporto di circa 3:1), e come tali prendono il nome di acidi glicocolici, taurocolici (pi abbondanti), glicochenodesossicolici e
taurochenodesossicolici. Tale coniugazione aumenta l'idrosolubilit degli acidi biliari.
Sali biliari
Poich la bile un liquido alcalino ricco di sodio e potassio si ritiene che gli acidi biliari primari ed i loro coniugati siano presenti in
gran parte sottoforma di sali (principalmente di sodio).
Acidi biliari secondari (prodotti dalla flora batterica intestinale)
A livello intestinale gli acidi biliari vengono in parte deconiugati e deidrossilati ad opera dell'enzima 7--deidrossilasi prodotto dalla
flora batterica dell'intestino. I prodotti di queste reazioni sono chiamati acidi biliari secondari e sono rappresentati principalmente
dall'acido desossicolico e dall'acido litocolico, rispettivamente derivati dall'acido colico e da quello chenodesossicolico.
In totale la maggior parte (94-98%) degli acidi biliari presenti a livello intestinale viene riassorbita e ricondotta al fegato tramite il
circolo portale. Nel tenue e nel colon si ha un riassorbimento passivo che diventa attivo solo nell'ileo terminale (porzione conclusiva
del tenue). Soltanto una piccola parte degli acidi biliari viene eliminata con le feci; tale quota rappresentata perlopi dall'acido
litocolico, scarsamente riassorbito.
Gli acidi biliari, una volta riassorbiti, giungono a livello epatico dove sono riciclati e nuovamente secreti nella bile (circolo
enteroepatico degli acidi biliari). La loro concentrazione, inoltre, influenza la sintesi ex-novo di acidi biliari, che risulta tanto pi
stimolata quanto minore la quota di acidi biliari riciclabili (quelli secondari riassorbiti a livello intestinale), e viceversa.
Gli acidi biliari primari (glicocolico e taurocolico) sono
convertiti in secondari dai batteri della flora intestinale per
ossidazione dellidrossile in C7 (e riassorbiti dal circolo
enteroepatico).
Acidi biliari nel sangue, acidi biliari alti
I sali biliari sfuggiti alla captazione epatica determinano le
concentrazioni presenti nel sangue; per questo un danno
epatocellulare riduce precocemente la captazione epatica
degli acidi biliari (in particolare dal sangue proveniente
dall'intestino). Alti livelli ematici di acidi biliari, ed in
particolare di quelli secondari, si registrano quindi in
presenza di epatite A, epatite B, mononucleosi infettiva,
cirrosi, tumori del fegato ed epatopatie da farmaci o da alcol.
I livelli di acidi biliari nel sangue, ed in particolare di quelli
primari, aumentano tipicamente nella colestasi, come quando
- ad esempio - un calcolo impedisce il deflusso della bile
nell'intestino. La stessa condizione si ha in alcune donne
durante la gravidanza, a causa delle caratteristiche
modificazioni ormonali che l'accompagnano.
Ittero
Si definisce ittero la colorazione giallastra della pelle, delle sclere e delle mucose causata dall'eccessivo innalzamento dei livelli di
bilirubina nel sangue.
Affinch l'ittero sia visibile il livello di bilirubina deve superare 3-5 mg/dL.

 una condizione parafisiologica nel neonato, mentre frequentemente segno di patologia nell'adulto.
Ittero a bilirubina prevalentemente indiretta
dovuto a un'aumentata produzione di bilirubina e/o ad un'impossibilit da parte del fegato di effettuare il processo di coniugazione
con acido glucuronico.
La produzione di bilirubina aumenta in corso di emolisi, cio a una aumentata distruzione di globuli rossi. Questo avviene in alcune
malattie del sangue: deficit enzimatici del globulo rosso (come il deficit di G6PD, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, anche noto come
"favismo").
Ittero a bilirubina prevalentemente diretta
dovuto a colestasi, condizione in cui la bilirubina viene normalmente prodotta, va a costituire la bile, ma questa incontra un
ostacolo e non pu percorrere il normale tragitto che la porterebbe nell'intestino e quindi a essere eliminata con le feci.
Questo porta ad altri sintomi e segni:
- urine colorate (color marsala), dovute al fatto che la bilirubina diretta, essendo idrosolubile (a differenza di quella indiretta), una
volta in circolo pu essere eliminata con le urine
- feci chiare, dovute al fatto che il loro colore normale dato dai pigmenti biliari che in questo caso non riescono a raggiungere
lintestino
- prurito, infatti nella bile sono presenti anche i Sali biliari che, quando vanno in circolo, tendono a depositarsi a livello cutaneo,
dando appunto un intenso prurito
Ittero neonatale
L'ittero neonatale solitamente viene considerato fisiologico. Si osserva in circa il 50% dei neonati a termine e nell' 80% dei neonati
pretermine. Si presenta in seconda/terza giornata e pu durare fino a 8 giorni nei neonati a termine e fino a 14 nei pretermine. I livelli
di bilirubina solitamente si assestano senza alcun intervento. I neonati con l'ittero neonatale vengono trattati con l'esposizione ad una
intensa luce blu (fototerapia).
L'ittero neonatale pu avere conseguenze nefaste in caso di Kernicterus in quanto la bilirubina ha degli effetti tossici sul sistema nervoso centrale e pu provocare
danni permanenti quando la sua concentrazione supera i 20-25 mg/dL.