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15 Marzo 2012 -1parte-

SINDROME DI CUSHING
Ieri pomeriggio, arrivata in reparto una signora con diabete scompensato, obesa, anche se lamentava il fatto di non mangiare tanto, la quale aveva notato la comparsa di peluria al volto, allo sterno, lungo la parte superiore delle ghiandole mammarie. Guardando in volto la donna, si capiva benissimo che si trattava di un caso di Cushing perch aveva una faccia enorme (facies cushingoide), le fossette sopraclaveali ripiene. Cerano, poi, tutti i segni che la paziente riferiva: comparsa del pelo, i dosaggi di glicemia non erano nella norma nonostante facesse ben tre ipoglicemizzanti in serie, era ipertesa da qualche anno. La signora inizier tutti gli accertamenti per il cushing la settimana prossima. Che cos il Cushing? Innanzittutto, oggi, si preferisce parlare di SINDROME di Cushing e poi si procede con la relativa classificazione. Voi sapete benissimo che quando si parla di Sindrome, si parla sempre di un complesso, quando si parla di malattia, invece, si parla di qualcosa ben definito. Per sindrome di cushing si intende quel quadro clinico che caratterizzato da ipersecrezione di cortisolo e secondariamente da: -obesit tronculare -facies lunare -iportrofia muscolare -assottigliamento della cute -strie rubre addominali -ipertensione -intolleranza ai carboidrati o diabete -affaticabilit e debolezza -amenorrea se donna, disfunzione erettile se uomo -edema e osteoporosi Importante osservare lobesit tronculare, detta anche obesit androide. Lobesit che colpisce la donna localizzata prevalentemente ai fianchi e alle cosce proprio perch sono le zone dove la donna accumula pi tessuto adiposo. Luomo, invece, accumula un tessuto adiposo differente da quello della donna: questultimo un tessuto adiposo bianco a lenta metabolizzazione [nel periodo ancestrale, la donna, per mantenere la fertilit, cio rimanere incinta, essere in grado di portare avanti la gravidanza per 9 mesi e allattarlo per 6 mesi, doveva accumulare questo tessuto adiposo in una zona proprio dove poteva essere un tessuto adiposo di riserva. Luomo, al contrario, accumulava tessuto adiposo bruno, al livello viscerale, che si metabolizza rapidamente, proprio perch luomo aveva bisogno di rincorrere una bestia ed ucciderla].

Questi soggetti possono presentare anche acne e le strie rubre, proprie del Cushing che, sono delle smagliature del tessuto cutaneo con la trasparenza del tessuto sottocutaneo e del tessuto dei vasi; sono smagliature rosse e sono prevalenti sulladdome ma, possibile vederle anche alla radice degli arti superiori.

SINTOMI -obesit centripeta nel 97% dei soggetti -incremento del peso corporeo -affaticabilit e debolezza Ora vi ricordo qual leffetto del cortisolo. Il CORTISOLO un ormone controinsulare, un glucocorticoide, quindi, ha il compito di fornire glucosio. Nella Sindrome di Cushing, dove il cortisolo espresso in grande quantit, non pu essere esclusa unazione mineralcorticoide. Essere un ormone controinsulare significa che se io mangio una brioche, lo zucchero assorbito va nel sangue, e per azione dellinsulina, viene portato al fegato e trasformato nella riserva di glicogeno. Il cervello ha costante bisogno di glucosio, quindi, necessario scindere il glicogeno epatico in glucosio (glicogenolisi) e, se questa riserva non sufficiente, necessario effettuare neoglucogenesi, cio scindere le proteine, utilizzare gli AA e formare glucosio. Il cortisolo un ormone che subentra dopo lazione del glucagone e che, insieme al GH, appartiene a quella categoria di ormoni che stimolano glicogenolisi e neoglucogenesi. Per fare la neoglucogenesi necessario distruggere le proteine ed cos che si giustifica lipotrofia muscolare, la sottigliezza cutanea, le smagliature cutanee, lastenia ( vero, infatti, che soggetti Cushing con diagnosi non fatta sono costretti a stare sulla sedia a rotelle perch non riescono nemmeno a stare in piedi). Si osserva la presenza del gibbo, cio accumulo di grasso al livello della 7 vertebra cervicale; poi, ci sono anche altri segni come: - lipertensione: se c eccesso di cortisolo c anche ritenzione di sodio e di acqua -disordini mestruali -irsutismo: quando faccio diagnosi generica di cushing non distinguo se un cushing a partenza ipofisaria con aumento di ACTH e quindi anche di cortisolo o una sindrome di cushing legata ad uniperproduzione di cortisolo per un adenoma surrenalico. Ladenoma surrenalico pu essere un adenoma a componente mista che oltre a provocare un aumento di cortisolo provoca anche un aumento di androgeni. Potrebbe essere un adenoma cos come un carcinoma. Laumento del cortisolo e degli androgeni provoca feedback su FSH e LH: FSH viene soppresso, LH fa feedback con questi androgeni. Nella donna si ha una fase simil-luteinica protratta, viene bloccata la loro produzione provocando amenorrea o oligomenorrea. Luomo, invece, va incontro a disturbi della potenza erettile. A questo si aggiungono anche sintomi neurologici come disturbo della personalit. Il cortisolo lormone che ci tiene svegli alla mattina: un suo eccesso rende il soggetto euforico; leccesso eccessivo di cortisolo pu portare a distubi di tipo psichiatrico, infatti,

pazienti cushing sono di solito pazienti che si recano dapprima dallo psichiatra perch depressi o perch hanno tentato il suicidio. Si assottiglia la cute e la parete dei vasi perci facile vedere ECCHIMOSI anche per traumi particolarmente leggeri. Si pu avere anche una MIOPATIA: quando il cortisolo in eccesso svolge anche unazione mineralcorticoide e quindi si ha anche perdita di potassio che, a sua volta, compromette lattivit contrattile muscolare. Si ha POLIURIA e POLIDIPSIA che rientrano nella sintomatologia della malattia diabetica: se lormone controinsulare viene prodotto non solo dopo due ore dal pasto ma in maniera continua, svolge lazione adeguatamente correlata con linsulina. Domanda: pu essere alterata lattivit cardiaca? Si, quando la sindrome non trattata pu provocare una miocardiopatia ipertensiva e poi una miocardiopatia dilatativa per riduzione della massa muscolare cardiaca. Si ha diabete mellito perch si provoca una risposta continua allinsulina perch bisogna continuamente bilanciare lazione dellormone controinsulare. Diabete mellito, diabete manifesto, diabete insulino-dipendente. LIPERTROFIA DEL CLITORIDE rientra nei sintomi dellandrogenizzazione e si ha solo nel caso di sindrome di cushing correlata con un adenoma secernente anche androgeni. Chiarimento: il testosterone permette la funzionalit erettile ma, anche la sessualit. Esso avvia il desiderio sessuale, avvia dal cervello la funzione erettile e mantiene nellatto la funzione erettile. Nella sindrome di cushing, il testosterone ridotto. Da specificare che nella sindrome pura di cushing aumenta solo il cortisolo, mentre nelladenoma surrenalico secernente androgeni, si ha s un aumento di androgeni ma c la soppressione del vero testosterone. Qual landrogeno principale del surrene? Il DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO. Si pu avere, in questo caso, un suo aumento. La distinzione pi razionale quella che divide la Sindrome di Cushing ACTHDIPENDENTE e ACTH-INDIPENDENTE. Nell ACTH-dipendente, il punto di partenza lipersecrezione dellACTH e poi di cortisolo, in quella ACTH-indipendente, invece, il cortisolo che parte dal surrene. ACTH-DIPENDENTE: se viene prodotto ACTH in eccesso, viene stimolato in eccesso il surrene e, di conseguenza, si provoca una iperplasia del surrene. Tutta la massa surrenalica viene ad essere stimolata, quindi, si avr uniperplasia surrenalica bilaterale. Nellambito della massa surrenalica stimolata, anche normale che un rene sia pi grosso dellaltro, non detto che la risposta di entrambi i surreni sia perfettamente identica: posso avere un surrene che ha uniperplasia glomerulare e laltro solo ingrossato senza avere iperplasia glomerulare dacch entrambi i surreni sono stimolati. Quali sono le cause che mi portano ad uno stato ACTH-dipendente? -partenza a livello ipotalamico (CRH): una disfunzione ipotalamica come, per esempio, tumori ipotalamici che secernono CRH, stimola lipofisi a secernere ACTH, la quale stimola il surrene a secernere il cortisolo. -adenoma ipofisario ACTH-dipendente -patologia esterna allasse ipotalamo-ipofisi detta anche ectopica secernente o ACTH o CRH. Un esempio sono i TUMORI NEUROENDOGENI, i pi frequenti sono: -carcinoma broncogeno -carcinoma timico

-carcinoma pancreatico -adenoma bronchiale -forma iatrogena (oggi abbastanza rara) per luso prolungato di ACTH. Domanda: qual la differenza tra broncogeno e bronchiale? Sono la stessa cosa? No, uno un carcinoma, laltro un adenoma: sono differenti da un punto di vista anatomopatologico, istologico diciamo. Il carcinoma broncogeno prevalentemente presente nei grandi fumatori e porta rapidamente alla morte, ladenoma bronchiale meno invasivo, meno differenziato ecc. ACTH-INDIPENDENTE Se indipendente significa che il cortisolo secreto dal surrene e lACTH, con il meccanismo a feedback, viene soppresso dal cortisolo stesso. Il soggetto pu presentare: -iperplasia nodulare che pu essere bilaterale perch di origine genetica -neoplasia surrenalica singola come adenoma o carcinoma -iatrogena se fa uso prolungato di steroidi Domanda: Tutto questo casuale? No, questo non casuale. Il soggetto pu avere delle forme localizzate al surrene, per, se presenta una malattia genetica, come la Sindrome Adreno Genitale, entrambi i surreni sono interessati. Se questa malattia non viene curata si va verso una iperplasia nodulare del surrene. Domanda: Luso prolungato di steroidi non conduce ad unipotrofia surrenalica? Certo, perch il cortisolo, o viene da dentro o viene da fuori, d sempre un meccanismo di feedback negativo: inibisce lACTH e il surrene non viene pi stimolato. Per condurre ad ipotrofia il surrene con terapia steroidea, necessario che sia una terapia prolungata anni ed anni perch, il surrene uno di quegli organi che durano a morire, ve lo assicuro io! Tant vero che sospesa la cura, il surrene riprende la sua attivit. Osserviamo ora le percentuali. molto pi frequente la sindrome di Cushing a partenza ipotalamo-ipofisi con ladenoma ipofisario al 66% e molto di meno le altre forme. ACTH-INDIPENDENTE: ladenoma del surrene solo il 10% e il carcinoma surrenalico, fortunatamente, ancora inferiore. Questa figura esprime gli stessi concetti che abbiamo appena detto. Lipotalamo secerne CRH, il quale stimola lipofisi a secernere ACTH che, raggiungendo il surrene, lo stimola a produrre cortisolo. A partenza ipofisaria; a partenza surrenalica con lACTH che viene inibito. Osserviamo il tumore esogeno che libera ACTH che stimola il surrene, la somministrazione esogena di un

ACTH di sintesi e la somministrazione lipotalamo e lipofisi. Adenoma Adenoma ipofisi surrene ACTH Cortiso-luria

esogena di ACTH ectopico

steroidi che vanno a bloccare S.Cushing iatrogena Da ACTH Da steroidi Non risposta

Test desametazone

Risposta possibile

Non risposta

Non risposta

Vi sottolineo questa tabella cos ragionate. La paziente che, probabilmente, ha sindrome di Cushing deve essere sottoposta ad una serie di esami. Innanzitutto, calcolo il ritmo circadiano del cortisolo. Alle otto di mattina il cortisolo era uguale a 27, con 47 di ACTH. Il solo valore del cortisolo non mi d la sicurezza della diagnosi. necessario considerare i valori di cortisolo in base al ritmo circadiano. In un soggetto normale, la sua secrezione massima tra le 6 e le 8 di mattina, diminuisce durante il giorno con un picco momentaneo alle ore 15 ma, minore rispetto a quello delle ore 8, fino a raggiungere i minimi storici prima di mezzanotte. Se facessi un prelievo alle 8, uno alle 15 e uno alle 24, in un soggetto normale, osserverei una diminuzione della sua concentrazione. In un soggetto cushing, la secrezione autonoma e continua, per esempio, sempre 27. Contemporaneamente, lACTH come sar? Se lACTH alto (47), mi fa pensare che se esso aumenta, aumenta anche il cortisolo e, quindi, a partenza centrale. Se al posto di 47 di ACTH avessi avuto un 2, sarei portato a pensare che quel 27 di cortisolo sta sopprimendo lACTH, quindi, un cortisolo abbondante per adenoma del surrene. Se mi trovo in una condizione in cui c una secrezione ectopica di ACTH, il cortisolo sar aumentato al pari di un adenoma dellipofisi e quindi, inizialmente, non riesco a separare le due patologie. Se una forma iatrogena (assunzione di steroidi), lACTH sar soppresso, il cortisolo pu essere tanto aumentato quanto soppresso in base al tipo di steroide che assume il soggetto. Tutti gli steroidi di sintesi (beta-metazone, desametazone, le pomate) non vengono dosati come cortisolo; il laboratorio dosa come cortisolo solo il cortisolo, quindi, se la paziente prende idrocortisone, questo viene dosato e allora avr idrocortisolo alto e ACTH soppresso. Se, invece, usa un altro steroide, avr ACTH e cortisolo soppressi. A questo punto, ci pu venire in aiuto il test al desametazone che, un forte steroide sintetico, quello che presenta la maggiore affinit per i recettori degli steroidi al livello dellipotalamo. il primo test che si fa in screening, molto rapido: si danno al paziente due compresse da 1mg, dopo cena tra le 20 e le 22 e, si va a vedere il cortisolo la mattina dopo. Il desametazone ha soppresso il feedback, lACTH non si muove e, la mattina dopo, il cortisolo basso come quello della notte. Allora, se io ho un ACTH gi soppresso, perch ho un adenoma del surrene, vado a fare il test al desametazone? NO. Questo test viene fatto quando non solo il cortisone alto ma, anche lACTH alto. Quand che questo 1mg di desametazone mi pu sopprimere? Se ho un adenoma dellipofisi, 1 mg pu sopprimere solo se un microadenoma oppure pu darmi una soppressione parziale.

ADENOMA DELLIPOFISI: RISPOSTA POSSIBILE Quando ho adenoma del surrene inutile che lo faccia ma, se anche lo facessi non otterrei risposta perch gi il surrene secerne grosse quantit di cortisolo, perci 1mg di desametazone inutile. Nel caso di un carcinoma che secerne ACTH o CRH in maniera autonoma non viene assolutamente sentito 1mg di desametazone. Se facessi il test per distinguere la forma iatrogena, sarebbe ugualmente inutile perch non avrei alcuna risposta. Questa diapositiva serve solo a dire che quando ho una sindrome di cushing, ACTH dipendente o indipendente, c una grossa differenza nelle quantit di ACTH. Nella sindrome ACTH-DIPENDENTE da un adenoma ipofisario, i valori sono molto pi bassi, per quanto aumentati rispetto alle fasce di normalit, dei valori di ACTH ectopico. C una grossa differenza quando si parla di tumore del surrene.

DIAGNOSI
Il dosaggio della cortilosuria, il ritmo circadiano del cortisolo, ACTH, Na e K, mi servono per dimostrare che c la presenza di un ipercortisolismo. Questa la fotografia iniziale del cushing. Se lACTH alto si tratta di ACTH-DIPENDENTE, se basso ACTHINDIPENDENTE. Dopo, vado ad escludere le forme iatrogene e, quindi, nel caso di ACTHDIPENDENTE o ACTH o CRH. Posso fare un test che andava di moda molto tempo fa, costoso, che non fa disgnosi sicura, detto TEST A CRH. Il CRH stimola lipofisi sia che essa sia gi stimolata da un CRH ectopico sia che non sia stimolata e quindi, le differenze sono minime. Un CRH ectopico mi d un ACTH cos elevato che non c nemmeno bisogno di fare un test a CRH. Il CATETERISMO DEI SENI CAVERNOSI merita una sottolineatura. A volte, i dati di laboratorio confermano la presenza di un adenoma dellipofisi, che si tratta di un Cushing a partenza ipofisaria ma, non si riesce ad identificare ladenoma ipofisario con la risonanza perch si tratta di un microadenoma. La risonanza ha il limite dei 3mm: un adenoma molto piccolo potrebbe non essere identificato. A questo punto, si fa il cateterismo dei seni cavernosi: si prevela il sangue refluo da entrambi i seni cavernosi. Da dove proviene il sangue refluo con valore di ACTH elevato? Dalladenoma ipofisario dx o sn, a seconda del prelievo. una manovra invasiva che si fa solo quando necessario farla. Se ACTH-INDIPENDENTE, dipende dal surrene e, allora, faccio prima unECOGRAFIA che uno screening rapidissimo e poi, una TC del surrene che pi che sufficiente senza fare neanche la risonanza.

Questo un esempio di Adenoma ipofisario.

Questo un adenoma surrenalico secernente Cortisolo.

Il primo un carcinoma timico, il secondo un carcinoma ectopico bronchiale secernente ACTH. Per quanto riguarda la terapia delladenoma ipofisario si fa lintervento chirurgico e la terapia sostitutiva, se serve. Nel caso delladenoma del surrene, si fa lintervento chirurgico poi, si usano sostanze inibitrici della biosintesi del cortisolo, nel caso in cui fosse un carcinoma e fossero presenti metastasi.

TERAPIA