Endocrinologia

ENDOCRINOLOGIA
Riassunti GEM - Luca Croci - 2009
FISIOLOGIA ENDOCRINA
GENERALITA'
Il sistema endocrino un complesso insieme di organi che concorrono a

mantenere un'omeostasi metabolica dell'organismo. La trasmissione delle
informazioni integrata pu avvenire in modo endocrino, paracrino,
neuroendocrino o autocrino. Nelle ghiandole endocrine c' la secrezione di
sostanze che entrano nel circolo sanguigno e sono dette ormoni, i quali si
legano alla cell bersaglio e la stimolano ad attivare una via di trascrizione
tramite un segnale trasdotto dalla membrana cell (recettori di membrana)
come l'adrenalina o l'insulina oppure trasdotto da recettori citoplasmatici o
nucleari che non hanno bisogno di sintetizzare secondi messaggeri come IP3 o
cAMP ma influiscono direttamente sulla trascrizione genica.
Una volta che la cell bersaglio stata attivata si crea di solito un impulso a
feedback negativo che va ad inibire la secrezione iniziale.
Le malattie del sistema endocrino si manifestano in generale come
iperproduzione o ipoproduzione ormonale oppure come lesioni occupanti
spazio.
IPOFISI
ANATOMIA E
FISIOLOGIA
una ghiandola che pesa circa 0,5 g con diametro maggiore di 1 cm.
situata all'interno della sella turcica dello sfenoide ed in posizione molto
vicina al chiasma ottico e ai seni cavernosi. collegata direttamente
all'ipotalamo attraverso il peduncolo ipofisario che attraversa il diaframma
della sella attraverso un foro nella dura madre.
L'ipofisi essenziale dal punto di vista omeostatico a causa dei molteplici
ormoni che produce detti tropine perch vanno ad influire sui sistemi organici
a valle sempre grazie alla stimolazione positiva o negativa da parte
dell'ipotalamo. costituita da 2 parti:
a) adenoipofisi o ipofisi anteriore: 80% della ghiandola. collegata
all'ipotalamo tramite un sistema venoso portale in cui i neuroni dell'ipotalamo
immettono gli ormoni stimolanti che dall'eminenza mediana arrivano
all'adenoipofisi. deriva dalla primitiva tasca di Rathke che un'estroflessione
della cavit buccale che viene compresa nella sella turcica durante lo sviluppo
dell'osso sfenoide. Esistono 5 diversi tipi cellulari:
1- Cell somatotrope: sono la maggior parte, sono acidofile e producono GH.
2- Cell lattotrope: sono acidofile e producono prolattina
3- Cell corticotrope: sono basofile e producono ACTH, POMC, endorfina,
MSH (ormone stimolante i melanociti), lipotropina
4- Cell tireotrope: debolmente basofile producono TSH
5- Cell gonadotrope: sono basofile e producono sia FSH che LH
Tutte queste hanno degli ormoni stimolanti (releasing hormons) ipotalamici
che stimolano la secrezione a parte la prolattina che ha un ormone inibente
ipotalamico e si tratta della dopamina. Il GH ha sia un ormone positivo sia un
ormone negativo (somatostatina).
b) neuroipofisi o ipofisi posteriore: una porzione minore dell'ipofisi che

direttamente collegata all'ipotalamo da fasci neuronali (assoni) che provengono
dal nucleo sopraottico e paraventricolare e si dirigono alla neuroipofisi che
accumula questi 2 ormoni e li libera a seguito di stimoli (ADH e ossitocina).
- L'ADH, adiuretina o vasopressina un ormone che esplica la sua funzione

sul tubulo distale-collettore del nefrone aumentando il riassorbimento di
acqua.
- L'ossitocina un ormone che serve per la contrazione della muscolatura
uterina in gravidanza e la contrazione dello strato mioepiteliale mammario per
secernere il latte.
La neuroipofisi a differenza della adenoipofisi provvista di un'arteria e di una
vena proprie.
Malattie dell'ipofisi:
- adenomi e iperpituitarismo
- ipopituitarismo
- sindromi dell'ipofisi posteriore
- neoplasie ipotalamiche soprasellari
Principi generali di manifestazioni cliniche di malattie ipofisarie:
a) iperpituitarismo: condizione associata ad un'aumentata produzione e
secrezione di ormoni ipofisari. Fa seguito ad adenomi funzionanti, iperplasia,
carcinomi, neoplasie secretorie non ipofisarie, disordini ipotalamici.
b) ipopituitarismo: condizione in cui si verifica una deplezione della secrezione
di ormoni ipofisari conseguente di solito a danni ischemici, interventi
chirurgici, terapia radiante, processi infiammatori, adenomi non funzionanti
c) effetto massa localizzato: in genere dovuto a lesioni occupanti spazio che si
manifestano con alterazioni radiologiche della sella turcica come erosione
ossea, espansione sellare, distruzione del diaframma, alterazioni ottiche come
laemianopsia bitemporale, ipertensione endocranica e apoplessia ipofisaria che
consiste in una grave emorragia intra-adenoma che tende ad aumentare
nell'immediato la massa dell'adenoma andando ad intaccare strutture vicine ed
una causa di morte improvvisa.
PROLATTINA
La prolattina viene sintetizzata nelle cellule lattotrope (costituiscono circa il

20% dellipofisi anteriore)
Gli elementi lattotropi e somatotropi derivano da un precursore comune che
pu dare origine a tumori secernenti entrambi i gli ormoni.
Uniperplasia marcata delle cellule lattotrope si verifica negli ultimi due
trimestri di gravidanza e durante i primi mesi della lattazione (modificazioni
indotte dagli estrogeni).
Il range di normalit nelladulto di 10-25 g/l nella donna e 10-20 g/l
nelluomo.
La secrezione di PRL avviene i maniera pulsatile, con i principali picchi
secretivi che si osservano durante il sonno REM; il picco si osserva tra le 4 e
le 6 del mattino (emivita 50 min.).
E lunico ormone ipofisario il cui controllo principalmente di tipo
inibitorio, essendo il rilascio soppresso dalla secrezione di dopamina (agisce
su rec D2).
I livelli sierici di PRL in maniera transitoria dopo les. fisico, i pasti, i
rapporti sessuali, interventi chirurgici minori, IMA.

Il riflesso di suzione induce un aumento della PRL che dura dai 30 ai 45 min.
Il legame con il rec (famiglia della IL1) induce dimerizzazione dello stesso e
attivazione delle vie intracellulari (JACK-STAT) che attiva i geni bersaglio.
La PRL determina:
- proliferazione dellepitelio lobulo-alveolare
- mantiene la lattazione in modo che non venga interrotta da una successiva
gravidanza
- funzionalit riproduttiva attraverso linibizione secrezione di GnRH
ipotalamico e gonadotropine ipofisarie, nonch interferenza con la
steroidogenesi gonadica sia nel maschio che nella femmina
- nellovaio blocca la follicologenesi e inibisce attivit aromatasica
ipoestrogenismo e anovulazione
- possiede un effetto luteolitico (fase luteale accorciata o inadeguata)
- nel maschio la ridotta secrezione di LH provoca testerone e
spermatogenesi
Si ha dunque, nei pz iperprolattinemici, una riduzione della libido e fertilit
GH
E sintetizzato dalle cellule somatotrope (50% ipofisi anteriore).

I fattori inducenti la sintesi/rilascio di GH:
- GHRH: peptide ipotalamico viene secreto per impulsi che stimolano
secrezione di GH
- Grelina: peptide di derivazione gastrica: induce il rilascio di GH e GHRH
- Estrogeni
I fattori che inibiscono la secrezione di GH:
- Somatostatina (SRIF): prodotta nellarea preottica mediale
ipotalamicadetermina il tono basale di GH
- IGF-I: ormone bersaglio del GH azione di feedback negativo
- Eccesso cronico di glucocorticoidi
La secrezione di GH pulsatile con livelli massimi misurabili durante la
notte, in particolare allinizio del sonno; il tasso di secrezione, inoltre,
decresce marcatamente nel corso degli anni.
Si ha un picco di GH anche in caso di stress, traumi, sepsi e esercizio fisico.
La secrezione influenzata da fattori nutrizionali:
- obesit: secr GH con produzione di IGF-I conservata (alterazione soglia di
feedback)
- malnutrizione cronica/digiuno prolungato: freq secr GH e ampiezza dei
picchi.
La secrezione di GH stimolata inoltre dalla somministrazione e.v. di Larginina, dopamina, apomorfina e dallattivazione della via -adrenergica.
Il blocco -adrenergico provoca rilascio di GH e incrementa quello di GHRH
e insulina.
Una misurazione unica e casuale dei livelli di GH non in grado di
distinguere soggetti sani da soggetti con deficit di GH.
Il tipo di secrezione di GH influenza la risposta a livello dei tessuti; la
maggiore intermittenza che si osserva nei M, rispetto alla secrezione pi
continua delle F, spiega le differenze nei due sessi nel quadro di crescita
lineare e induzione degli enzimi epatici.
La GHBP una proteina solubile circolante che il GH.

Fegato e cartilagine contengono il maggior numero di rec: dimeri JACKSTAT modulazione trascr.
Il GH determina:
- sintesi proteica e ritenzione di azoto
- lipolisi ( massa grassa e massa magra)
- ritenzione H20, Na+, K+, e livelli sierici di fosfato inorganico
- stimola la diff dei precondrociti epifisari che producono IGF-I che a sua
volta determina crescita ossea
- tolleranza glucidica
Il GH esercita alcuni effetti direttamente sui tessuti bersaglio, ma molti dei
suoi effetti fisiologici sono mediati da IGF-I (circola legato a pr di legame a
alta affinit IGFBP).
Le concentrazioni sieriche di IGF-I sono influenzate da fattori fisiologici; i
livelli aumentano durante la pubert e poi diminuiscono nel tempo.
Alterazioni di GH (ipopitituarismo, deficit rec) provocano una riduzione dei
livelli di IGF-I; condizioni di ridotto apporto calorico si associano a
Resistenza al GH e dunque negli stati di cachessia, malnutrizione e sepsi i
livelli di IGF-I appaiono diminuiti.
Nellacromegalia i livelli di IGF-I sono aumentati.
LIGF-I viene impiegato in pz con sd da bassa resistenza al GH; liniezione di
IGF-I determina ipoglicemia e a basse dosi aumenta la sensibilit insulinica
in pz con grave insulino-R.
ACTH
Le cellule corticotrope ACTH-secernenti costituiscono il 20% della pop.

cellulare ipofisaria.
LACTH deriva da un precursore, la pro-opiomelanocortina (POMC) da cui
hanno origine la -lipoproteina, la -endorfina, la metencefalina, MSH e
naturalmente ACTH.
Il gene che codifica per POMC
- Attivato: da CRH, AVP, citochine proinfiammatorie (IL6, LIF, TNF, IL1,
IL8)
- Inibito: dai glucocorticoidi
La secrezione di ACTH pulsatile e presenta un ritmo tipicamente
circadiano, con picco alle 6 del mattino e nadir intorno a mezzanotte; lo
stesso vale per i glucorticoidi surrenalici.
Tale ritmicit determinata da variazioni nellampiezza delle secrezioni
pulsatili.
Si ha un aumento della secrezione con AVP, es. fisico, stress, malattie acute,
ipoglicemia insulinica.
Le principali funzioni sono:
- mantenere omeostasi metabolica
- mediare la risposta allo stress
LACTH induce la steroidogenesi nella corteccia surrenale controllandone la
proliferazione cellulare e la funzione.
FSH E LH
Le cellule gonadotrope costituiscono il 10% dellipofisi anteriore.

Producono FSH e LH, ormoni glicoproteici (come TSH e HCG) costituiti da
una subunit (comune a tutti gli H glicoproteici) e una (conferisce
specificit).
Il GnRH, ormone ipotalamico, viene secreto a impulsi ogni 60-120 min, che
determinano quelli di LH e FSH
La modalit pulsatile fondamentale per lazione del GnRH; essa infatti
determina il priming delle cellule gonadotrope, mentre la produzione
continua degli ormoni ne provoca la desensibilizzazione; basandosi su tale
fenomeno gli analoghi del GnRH vengono utilizzati per sopprimere i livelli
di gonadotropine nei bambini con pubert precoce e negli uomini con K della
prostata.
Gli estrogeni agiscono a livello ipotalamo-ipofisario per regolare la
secrezione di gonadotropine:
- lesposizione cronica determina effetto inibitorio
- livelli crescenti (picco preovulatorio) aumentano la secrezione
Il progesterone riduce la frequenza della pulsatilit ma esalta la risposta delle
gonadotropine al GnRH
Il testosterone determina feedback negativo (sia direttamente sia mediante
conversione in estrogeni)
La sintesi di FSH anche sotto il controllo dei peptidi gonadici:
- attivina: stimola la sintesi
- inibina: inibisce la sintesi
Le gonadotropine agiscono con i rispettivi GPCR espressi sullovaio e sul
testicolo inducendo lo sviluppo e maturazione delle cellule germinali e la
biosintesi degli steroidi sessuali.
- FSH
o Regola lo sviluppo dei follicoli ovarici e stimola la produzione di
estrogeni da parte dellovaio stesso
o Stimola lo sviluppo dei tubuli seminiferi regola la spermatogenesi
- LH
o Responsabile dellovulazione e del manti mento del corpo luteo
o Induce sintesi e secrezione di testosterone da parte delle cellule del
Leydig
TSH
Le cellule secernenti TSH costituiscono il 5% dellipofisi.

Il TSH correlato strutturalmente alle gonadotropine (sub ).
IL TRH stimola sintesi e secrezione di TSH e stimola le cellule lattotrope a
produrre PRL.
La secrezione di TSH viene:
- stimolata: da TRH
- inibita: da ormoni tiroidei, dopamina, somatostatina e glucocorticoidi
La crescita delle cellule tireotrope e la secrezione di TSH vengono entrambe
stimolate in seguito alla rimozione dellinibizione a feedback negativo da
parte degli ormoni tiroidei: dunque qualsiasi danno alla tiroide si associa a un
incremento di valori del TSH.
Il TSH viene secreto in maniera pulsatile; tuttavia lescursione delle
secrezioni pulsatili ridotta: quindi una determinazione singola del TSH
sufficiente per valutarne i livelli circolanti.
Il TSH si lega a un CPCR espresso sulle cellule follicolari della tiroide, dove
stimola la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei.
VASOPRESSINA LAVP un nona peptide la cui principale funzione fisiologica quella sul
controllo dellescrezione dellacqua, promuovendo la concentrazione delle
urine; leffetto antidiuretico legato allaumento della permeabilit
idroosmotica delle cellule che rivestono il tubulo distale e i dotti collettori
midollari del rene.
In assenza di AVP tali cellule sono impermeabili allacqua e ci determina
leliminazione di un grande volume di urine molto diluite (P.S. 1000, osm 50
mOsm), condizione definita diuresi idrica; in presenza di AVP queste cellule
diventano permeabili allacqua permettendone il recupero contro il gradiente
osmotico creatosi a livello dellambiente ipertonico della midollare renale.
Tale effetto mediato dalla comparsa, sulla superficie luminale, di
acquaporina 2.
LAVP a elevate concentrazioni svolge numerose azioni: partecipa alla
contrazione della muscolatura liscia della parete vascolare a livello cutaneo e
gastrointestinale, influenza la glicogeno lisi epatica, potenzia la risposta
dellACTH allazione di stimolo del fattore di rilascio ipotalamico della
corticotropina.
LAVP viene sintetizzata da un precursore PP, che viene accumulato nelle
vescicole neurosecretrici e trasportato lungo lassone, ulteriormente
processato a AVP e immagazzinato fino a quando lormone e altri componenti
vengono rilasciati per esocitosi nel sangue periferico.
La secrezione di AVP regolata dalla P osmotica effettiva dei liquidi: tale
controllo mediato da cellule ipotalamiche note come osmocettori, sensibili a
modificazioni delle concentrazioni plasmatiche di sodio e altri soluti, ma
insensibili a altri soluti come glucosio e urea.
Vi una soglia di regolazione per il rilascio di AVP (osmolarit plasmatica <
280 mOsm/l, Na+ 135 mEq/l); al di sotto di questa la secrezione ridotta a un
livello che permette la massima diuresi idrica possibile, al di sopra della
soglia i livelli aumentano in modo direttamente proporzionale allosmolarit
plasmatica.
Tale soglia, seppur abbastanza stabile, pu essere abbassata dalla gravidanza,
dal ciclo mestruale, dagli estrogeni e dalle modificazioni dei livelli pressori e
del volume plasmatico.
Gli effetti dei cambiamenti repentini del volume plasmatico e della P
arteriosa sono mediate da via afferenti assonali che hanno origine nei
barocettori localizzati negli atri e grossi vasi e che, tramite il vago e il
glossofaringeo giungono fino al SNC da dove proiezioni post-sinaptiche
ascendono fino allipotalamo.
Tale via mantiene un tono inibitorio che diminuisce quando il volume
plasmatico o la P si riducono pi del 10 - 20%; il suo ruolo dunque
importante nei pz con disturbi gravi o acuti della funzione emodinamica.
La secrezione di AVP pu essere influenzata anche da variabili non osmotiche
come nausea, ipoglicemia acuta, deficit di glucocorticoidi e fumo.
Gli stimoli emetici sono molto potenti e agiscono attraverso il centro bulbare
del vomito (gli effetti possono essere bloccati da antiemetici).

Un meccanismo molto importante per assicurare un adeguato apporto idrico e
prevenire la disidratazione la sete (ci perch lAVP non argina la perdita
idrica al di sotto di un livello minimo determinato dal carico di soluti urinari,
evaporazione dalla cute e perdita attraverso la respirazione).
La sete regolata da un sistema di osmocettori ipotalamici che identificano
anche piccole variazioni della natremia a altri soluti; la soglia pi elevata di
quella di AVP.
OSSITOCINA
- Ossitocina
o Agisce a livello dei dotti mammari favorendo lescrezione lattea
durante lallattamento
o Stimola le contrazioni della muscolatura liscia uterina
SURRENI
ANATOMIA E
FISIOLOGIA
CORTICALE
- Generalit: i surreni sono ghiandole ad origine e funzionalit diversa dal rene
e diversa anche tra le varie zone della ghiandola stessa. sono 2 e sono situate
sopra ai rispettivi reni. peso di circa 4 g. presentano una regione midollare
interna e una regione corticale esterna formata da 3 strati: zona glomerulare
che produce mineralcorticoidi tra cui aldosterone; zona fascicolata che
produce glucocorticoidi tra cui cortisolo; zona reticolare che produce steroidi
sessuali. la midollare invece produce catecolamine tra cui adrenalina.
a seguito di uno stress acuto possono diminuire di peso x perdita di lipidi, a
seguito di stress cronico invece aumentano di dimensioni proprio perch lo
stress prolungato attiva la secrezione di cortisolo e c' iperplasia della zona
fascicolata.
Malattie della corticale
- ipersurrenalismo
- insufficienza corticosurrenalica
- tumori
MIDOLLARE
- Generalit: la midollare una regione del surrene che origina, funziona ed
strutturata in modo del tutto differente rispetto alla corticale. le cell che
compongono la midollare sono le cell cromaffini (neuroendocrine) che
derivano dalla primitiva cresta neurale. esse sono responsabili della liberazione
di catecolamine (adrenalina e noradrenalina) in risposta a stimoli nervosi
simpatici pregangliari che secernono acetilcolina. cos viene secreta adrenalina
e NA. la NA ha anche azione neurotrasmettitrice nel sistema nervoso
simpatico come elemento post-gangliare che va a legarsi a specifici recettori
beta o alfa adrenergici. l'adrenalina libera nel sistema vascolare. questi
ormoni causano principalmente aumento della frequenza e della contrazione
cardiaca e quindi aumento GC e aumento pressorio, il quale anche evocato

dall'aumento delle RVP dovute alla vasocostrizione generalizzata. le cell
cromaffini sono immerse in uno scarso stroma riccamente vascolarizzato. la
midollare secerne anche istamina, serotonina e renina.
esiste anche un sistema di cell neuroendocrine distribuito lungo il decorso del
vago e dell'aorta soprattutto in cui c' una stretta connessione con il SNA
(gruppo brachiomerico, gruppo intravagale e gruppo aorticosimpatico). i primi
2 fanno parte del sistema parasimpatico e l'ultimo del simpatico nei quali sn
coinvolti anche gli organi del Zuckerkandl che sono bersaglio di
feocromocitomi extra-surrenalici.
Malattie della midollare:
tumori
CORTISOLO
Il cortisolo determina:
- a livello epatico
o favorisce laccumulo di glicogeno (+ glicogeno-sintasi, - glicogeno

fosforilasi)
o aumenta la liberazione di glucosio (+ glucosio-6-fosfatasi e
fosfoenolpiruvato-carbossichinasi)
- a livello muscolare
o inibisce luptake di glucosio
- a livello del tessuto adiposo
o stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi in circolo
o stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale
(aumentata espressione di GR e 11HSD tipo 1)
Ci determina (eccesso di cortisolo)
insulino-resistenza
diabete mellito
obesit viscerale
dislipidemia
In 200 pz con diabete scompensato (Hb glicata > 8%) il 5% aveva Cushing
- a livello della muscolatura liscia vasale
o aumenta la sensibilit agli agenti vasopressori (catecolamine e
angiotensina II)
o diminuisce la dilatazione NO-mediata
- stimola la sintesi di angiotensinogeno
- a livello renale
o grazie allazione della 11-HSD tipo2 aumenta la ritenzione di sodio
e la perdita di potassio
- aumenta la portata cardiaca
Ci determina (eccesso di cortisolo):
ipertrofia cardiaca
ipertensione arteriosa
Si visto come in 21 su 32 pazienti ipertesi con la sindrome di Cushing,
nonostante una combinazione di almeno due farmaci ad azione
antiipertensiva (inclusi diuretici e/o calcio antagonisti e/o inibitori dellACE
e/o sartanici) la risposta della pressione arteriosa era insoddisfacente
(diastolica in posiz. supina > 90mmHg).
- aumenta le concentrazioni del fattore VIII, del fattore von Willebrand e del
fibrinogeno
Ci determina:
eventi trombo embolici
- a livello osseo
o stimola lattivit osteoclastica
o inibisce lattivit osteoblastica
- inibisce lassorbimento intestinale di calcio
- aumenta lescrezione renale di calcio
Ci determina
ipercalciuria
osteoporosi
Su 219 soggetti con osteoporosi il 5% di questi presentava un Cushing.
- inibisce la pulsatilit di LH e FSH
o Donna: amenorrea, ipogonadismo ipogonadotropo PCOS-like
o Uomo: ipogonadismo ipogonadotropo
- Iperproduzione di androgeni
o Irsutismo, acne, ecc.
Il Cushing si trova anche negli ambulatori ginecologici e dermatologici
- il SNC ricco di recettori per il cortisolo; spt a livello dellippocampo, del
setto e dellamigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento,
dellumore, dellapprendimento e della memoria
o della concentrazione
o della memoria insonnia
o labilit emotiva
o irritabilit
o depressione (resistente a tutti i farmaci)
ALDOSTERONE La secrezione surrenale di aldosterone regolata da:
- sistema RAA
- livelli di K+
- ACTH: ruolo secondario
Il meccanismo fisiologico fondamentale che regola la secrezione
dellaldosterone rappresentato dallattivazione del sistema reninaangiotensina: infatti la renina prodotta da parte delle cellule dellapparato
iuxtaglomerulare del rene va ad agire sullangiotensinogeno epatico
producendo cos angiotensina I; sullangiotensina I agisce un enzima, lACE
sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti, dando cos origine
allangiotensina II che va a sua volta a stimolare la biosintesi ed il rilascio
dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene di aldosterone.
Lormone stimola il riassorbimento di sodio attraverso varie strutture
epiteliali: tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari e gastrointestinali,
agisce a livello della parte distale del nefrone dove favorisce il riassorbimento
di sodio ed acqua ed aumenta lescrezione degli ioni potassio ed idrogeno.
Determina inoltre un effetto cronotopo e ionotropo positivo sul cuore.
Da ci ne deriva di conseguenza un aumento dei liquidi extracellulari

(volemia), un aumento della gittata cardiaca e quindi una azione potenziatrice
sullincremento della pressione sanguigna.
Per escape sodico si intende una fuga del tubulo renale dallazione
favorente la ritenzione di sodio dellaldosterone; infatti a un iniziale periodo
caratterizzato da ritenzione di sodio segue natriuresi e lequilibrio viene
ristabilito dopo 3-5 gg (come risultato non si sviluppa edema).
Laldosterone rappresenta quindi il primo presidio terapeutico per evitare la
diminuzione di volume che sempre fatale.
GONADI
ANATOMIA E
FISIOLOGIA
Il testicolo contenuto nello scroto, bilaterale e connesso all'uretra tramite il

funicolo spermatico che contiene il dotto deferente che giunge all'uretra
passando per la prostata. il testicolo formato da lobuli separati da setti fibrosi.
i lobuli contengono i tubuli seminiferi deputati alla spermatogenesi, l'epitelio
tubulare costituito dalle cellule del Sertoli che servono alla maturazione degli
spermatozoi. nell'interstizio fra i tubuli ci sono le cellule di Leydig che
funzionano da cellule endocrine in quanto deputate alla produzione di
testosterone. i tubuli si riconducono alla rete testis situata nell'ilo testicolare e la
rete testis fa capo all'epididimo che si suddivide in testa, corpo e coda la quale
prosegue nel dotto deferente. il testicolo rivestito dall'interno dal foglietto
interno della tonaca vaginale propria, dal foglietto esterno (residui del
peritoneo viscerale e parietale), dalla tonaca vaginale comune o fascia
spermatica esterna, dal muscolo cremastere, dalla fascia cremasterica o fascia
spermatica interna e dalla fascia superficiale di Dartos a cui fa seguito la cute
dello scroto. la Dartos continua anche a rivestire il pene, mentre scendendo
nel perineo superficiale diventa fascia di Colles, fascia di Scarpa in sede
addominale e fascia lata a livello della coscia. il piano superficiale del perineo
composto da fascia di Colles, fascia del Gallaudet, muscoli bulbocavernoso e
ischiocavernoso e trasverso superficiale, la loggia del trigono urogenitale
costituita da fascia inferiore del trigono e muscoli associati. il diaframma
pelvico o piano profondo costituito da muscolo elevatore dell'ano e muscolo
ischio-coccigeo. nel pene sotto alla fascia di Dartos c' la fascia profonda di
Buck.
L'ovaio un organo di 4x2,5x1,5 cm durante la vita riproduttiva. composto
da una zona corticale e una midollare. la corticale ricca di un intenso stroma
ovarico caratteristico con fitta cellularit e fibre collagene, in questo stroma ci
sono i follicoli ovarici a vari stadi di sviluppo che diventano follicoli di Graaf e
infine corpi lutei che variano da recenti a senescenti (corpi albicanti).
la midollare costituita da tessuto mesenchimale lasso con residui dei dotti di
Wolff e piccole cell ilari che producono ormoni steroidei a ricordare la fase
ambisessuale. sono simili alle cell di Leydig.
TESTOSTERON
E
Il testosterone un ormone prodotto quasi in esclusiva dal testicolo e in

particolare dalla cellule del Sertoli, in piccola parte viene prodotto anche dalla
zona reticolare della corticale surrenale in forma di androstenedione.
La produzione di T sotto controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e infatti
la pulsatilit della secrezione di GnRH determina una secrezione di FSH ed

LH da parte dell'adenoipofisi che giunge al testicolo. Qui l'FSH si lega alle
cellule del Sertoli e contribuisce alla spermatogenesi, l'LH invece si lega alle
cellule del Leydig interstiziali che sono a capo della steroidogenesi.
Esistono dei meccanismi di feedback per cui il testosterone prodotto va a
inibire la secrezione di GnRH e FSH, LH. In pi si verifica la produzione di
Inibina dalle cellule del Sertoli attivate dal FSH che ha un'azione direttamente
inibente la secrezione di gonadotropine da parte dell'ipofisi.
Il T viene prodotto in forma attiva che viene per subito legato da:
SHBG: proteina prodotta dal fegato che lega il T e lo porta in circolo.
Questa proteina subisce delle variazioni di concentrazione.
I fattori che ne determinano riduzione sono:
Obesit
Insulina
Androgeni
Sindrome nefrosica
Ipotiroidismo
I fattori che ne determinano un aumento sono:
Estrogeni
Ipertiroidismo
Malattie infiammatorie croniche
Et
Periodo pre-puberale
Albumina
Il T ha recettori periferici su diversi organi e una volta raggiunto il bersaglio
determina una trascrizione genica diretta in quanto ha un recettore
intracitoplasmatico/nucleare.
Il T si pu trovare in 3 forme:
1. T normale
2. DHT: forma pi attiva del T con maggior affinit per il suo recettore
ed responsabile della maggior parte degli effetti del T. l'enzima
responsabile di questa conversione la 5alfa-idrossilasi.
3. Estradiolo: prodotto in parte dalla conversione periferica del T grazie
all'aromatasi, soprattutto nel tessuto adiposo.
L'azione del T si esplica su:
Sistema riproduttivo: sia azione a livello dei caratteri sessuali primari
che secondari. Regola la maturazione e lo sviluppo dei testicoli, pene,
epididimo, prostata e vescichette seminali. In pi mantiene il trofismo
dei tessuti nell'et adulta e sostiene la spermatogenesi.
Cute e peli: stimola la produzione di sebo, lo sviluppo di follicoli
piliferi e l'allungamento degli stessi con distribuzione generale di peli
sul corpo.
Fegato: aumento della trascrizione della trigliceride lipasi, fattori di
coagulazione, acido sialico, alfa1-AT. Riduce invece la produzione di
SHBG per azione a feedback negativo.
Metabolismo lipidico: aumenta la sintesi della Lipasi ormone sensibile
e la riduzione della LPL e quindi favorisce la lipolisi e il catabolismo
lipidico. L'effetto maggiore si vede a livello del tessuto adiposo viscerale
a causa del contenuto maggiore di recettori beta-adrenergici che sono

responsivi al T. in pi anche attraverso una attivit maggiore della
adenilato ciclasi e dell'attivit delle kinasi e della lipasi ormone
sensibile.
Muscolo: si verifica un'ipertrofia muscolare con aumento della sintesi
proteica ed incorporamento degli AA nelle proteine, inoltre c' un
aumento di produzione dell'IGF-I.
Si visto che protettivo nei confronti della degradazione proteica soprattutto
a livello cardiaco e muscolare scheletrico.
Sistema ematologico: effetto di stimolo della produzione di EPO renale
e di un fattore inibitorio di C1
Sistema osseo: aumenta la sintesi e deposizione di matrice ossea.
Esiste una variabilit notevole di concentrazioni di T, soprattutto in base all'et.
Infatti l'et avanzata tende a dare ipotestosteronemia a causa di:
Riduzione del numero di cellule di Leydig
Aumento della risposta inibitoria ipofisaria e ipotalamica agli ormoni
prodotti
Sregolazione della produzione di GnRH e conseguente instabilit dei
picchi di LH ed FSH
Riduzione della vascolarizzazione locale testicolare e presenza di
malattie concomitanti come il diabete che causa una sindrome da
microangiopatia.
TIROIDE
ANATOMIA E
FISIOLOGIA
(T3 e T4)
La tiroide una ghiandola endocrina fondamentale per la regolazione

metabolica generale. situata alla base del collo inferiormente e al davanti
della laringe. costituita da 2 lobi fusi insieme da un istmo e talvolta si presenta
anche un recesso piramidale diretto verso l'alto che un residuo del dotto
tireoglosso che sarebbe il canale primitivo che collega la tiroide alla cavit
orale. infatti la tiroide deriva da un'estroflessione dell'epitelio faringeo che si
approfonda nella sua sede finale. infatti in tali casi anomalie congenite possono
dare origine a tiroidi sublinguali che nn sono scese adeguatamente e che quindi
la loro asportazione provoca ipotiroidismo. la tiroide altamente vascolarizzata
ed innervata dai gangli cervicali del simpatico che agiscono modificando la
perfusione. la ghiandola formata da lobuli separati da tessuto fibroso che
sono costituiti da numerosi follicoli conteneti un materiale semiliquido detto
colloide. i follicoli sono fatti da un epitelio cubico che talora diventa colonnare
alto e forma anche papille durante i processi di stress fisiologico come pubert,
gravidanza o altre situazioni emozionali o fisiche. nella colloide contenuta la
tireoglobulina che una proteina che lega i 2 ormoni inattivi T3 e T4 che
vengono secreti dalle cell e immagazzinati nei follicoli. quando arriva il TRH
ipotalamico si libera il TSH ipofisario che agisce sull'epitelio follicolare
andando a stimolare una proteina G che attiva l'AC e produce cAMP il quale
aumenta la sintesi ed il rilascio in circolo di ormoni. gli ormoni liberati sono la
tiroxina e in piccola parte triiodotironina (t3 e t4). queste si legano a proteina
plasmatiche come la transtiretina e raggiungono le cell che hanno il recettore
nucleare per gli ormoni tiroidei (TR). qui la tiroxina viene deiodata e
convertita a T3 che ha una affinit per il recettore molto pi elevata. T3 si lega
al recettore nucleare che va ad attivare un complesso di riconoscimento sul
genoma detto TRE che trascrive geni specifici.
gli effetti principali sono l'aumento del metabolismo basale con aumento del
catabolismo lipidico e glucidico con aumento zonale della sintesi proteica.
importante anche per lo sviluppo completo cerebrale. quando arriva lo stimolo
specifico di necessit di ormoni tiroidei si verifica trasformazione colonnare
dell'epitelio e riassorbimento massivo della colloide per immettere in circolo
gli ormoni.
ci sono sostanze chimiche dette gozzigene perch fanno aumentare il volume
della tiroide ma a seguito di inibizione della secrezione ormonale di T3 e T4.
cos i livelli di TSH aumentano enormemente e la tiroide si ingrossa. anche la
somministrazione di iodio esogeno porta a blocco della secrezione tiroidea e
viene usato x curare l'ipertiroidismo. lo iodio inibisce il processo di
degradazione della tireoglobulina che quindi nn rilascia in circolo gli ormoni e
in + agisce anche in periferia andando a bloccare la conversione del T4 in T3
riducendo gli effetti dell'ipertiroidismo.
nella tiroide ci sono anche le cell parafollicolari o cell C che secernono
calcitonina che serve per aumentare il deposito osseo di calcio e inibisce il
riassorbimento osteoclastico.
Malattie della tiroide
- ipertiroidismo
- ipotiroidismo
- tiroiditi
- malattia di Graves-Basedow
- gozzo diffuso e multinodulare
- neoplasie
PARATIROIDI
ANATOMIA E
FISIOLOGIA
Le quattro ghiandole paratiroidi sono localizzate posteriormente alla

ghiandola tiroide e producono il PTH che svolge un ruolo primario nella
regolazione del metabolismo del calcio.
Hanno dimensioni simili ad un granello di riso e colore simile al grasso.
PTH
Il PTH agisce direttamente sul tessuto osseo, dove induce riassorbimento del
calcio e sul rene in cui stimola il riassorbimento del calcio e la sintesi
dell1,25 diidrossivitamina D, un ormone che incrementa lassorbimento
intestinale di calcio.
I livelli sierici di PTH sono strettamente controllati da un feedback negativo;
la sintesi e il rilascio del PTH sono inibiti dal calcio (tramite il recettore
sensibile al calcio) e dalla vitamina D (tramite un rec nucleare).
Il PTH un peptide di 84 AA a singola catena; la sequenza AA 1-34
altamente conservata ed critica per lattivit biologica della molecola.
La funzione principale del PTH quella di mantenere la concentrazione di
calcio nel liquido extracellulare entro uno stretto intervallo di normalit.
Lormone agisce direttamente sul tessuto osseo e sul rene e indirettamente

sullintestino, favorendo la sintesi dell1,25(OH)2D e aumentando cos la
concentrazione sierica del calcio ionizzato.
Qualsiasi tendenza allipocalcemia contrastata da un aumento della
secrezione di PTH che:
- aumenta la velocit di riassorbimento osseo, aumentando lafflusso del
calcio dal tessuto osseo
- riduce la clearence renale del calcio, aumentando il riassorbimento tubulare
del calcio filtrato dal glomerulo
- incrementa lassorbimento intestinale di calcio stimolando la produzione di
1,25(OH)2D.
Il PTH ha molteplici azioni sullosso, alcune dirette altre indirette; aumenta
in modo rapido il rilascio di calcio dallosso al sangue con effetti evidenti
entro pochi minuti mentre gli effetti a lungo termine sono rappresentati da un
aumento numerico delle cellule ossee, sia osteoblasti che osteoclasti e da
unaumentata velocit di rimodellamento osseo.
Gli osteoblasti che possiedono i recettori per il PTH, sono fondamentali per
leffetto anabolico sullosso da parte del PTH stesso; gli osteoclasti, che
invece non presentano recettori per il PTH, mediano il riassorbimento osseo.
Il PTH stimola gli osteoclasti indirettamente e questo avviene in parte
attraverso il rilascio da parte di osteoblasti di citochine che stimolano
lattivit osteoclastica.
In risposta a una condizione di ipocalcemia viene immediatamente rilasciato
lormone preformato
In secondo luogo lipocalcemia marcata induce lespressione del mRNA del
PTH in poche ore.
Infine se lo stimolo persiste, entro pochi giorni si ha una replicazione
cellulare che porta a iperplasia della massa ghiandolare.
La repressione trascrizionale del gene del PTH da parte del calcio pressoch
massimale a concentrazioni fisiologiche di calcio.
Lipocalcemia aumenta lattivit trascrizionale nel volgere di ore; quando la
concentrazione di calcio scende a 7,5-8 mg/dl la secrezione di PTH aumenta
rapidamente fino a cinque volte il valore basale.
La 1,25(OH)2D3 reprime fortemente la trascrizione genica del PTH.
Il PTHrP, peptide correlato al PTH, responsabile nella maggior parte dei
casi di ipercalcemia secondaria a neoplasie.
Molti tipi di cellule producono il PTHrP, comprese le cellule cerebrali, del
pancreas, del cuore, del polmone, della mammella, endoteliali e muscolari
lisce.
Il latte contiene concentrazioni molto alte di questo ormone.
Il PTH e il PTHrP sebbene siano due prodotti distinti di differenti geni,
mostrano elevati omologie funzionali e strutturali.
IPOPITUITARISMO
DEFINIZIONE
Lipopitituarismo una condizione patologica caratterizzata dalla

diminuzione patologica di uno o pi ormoni dellipofisi anteriore e/o
posteriore e conseguentemente da un deficit di funzione delle ghiandole
bersaglio.
Si riconoscono:
o Panipopituitarismo o ipopituitarismo totale: un deficit totale della
secrezione ipofisaria:
o Ipopituitarismo multiplo oppure isolato: un deficit multiplo o anche
solo isolato delle secrezioni ormonali ipofisarie.
EZIOLOGIA
- Infanzia
o Disordini genetici: ipotituarismo familiare, deficienza familiare
isolata o multipla
o Insulti perinatali: displasia ipofisaria che determina uno sviluppo
della gh. aplastica/ipoplastica o traumi alla nascita come parti
podalici, asfissia, emorragia cranica
o Masse ipotalamo/ipofisarie: craniofaringioma: massa espansiva che
distrugge il parenchima normale
o Irradiazione cronica per disturbi ematologici maligni (lo sviluppo di
ipop. avviene 5-15 aa dopo irr.)
- Adulto
o Tumori pituitari, chirurgia, irradiazione, infarto
o Masse ipotalamico-ipofisarie + meningiomi, gliomi, metastasi
o Ipofisite linfocitaria: insorge nel periodo post-partum e si presenta
con iperPRL e evidenza di una massa ipofisaria alla RMN; il deficit
pu essere transitorio o permante e richiede terapia tempestiva (si
risolve in genere dopo alcuni mesi di terapia con glucorticoidi)
o Traumi:lipofisi risente di onde durto
o Infezioni/ascessi: TBC, miceti nei pz immunodepressi, III stadio della
lue
o Malattie infiltrative: sarcoidosi, emocromatosi, istiocitosi X,
amiloidosi.
N.B. Lapoplessia ipofisaria determinata da emorragie acute ipofisarie;
insorge in caso di adenomi ipofisari, post-partum, diabete, ipertensione.
E un urgenza endocrina che porta a grave ipoglicemia, ipotensione,
emorragia del SNC con cefalea intensa, segni di irritazione meningea, perdita
di coscienza.
CLINICA
Il quadro clinico spesso sfumato e si manifesta in un arco di tempo anche

lungo.
E dunque una diagnosi molto difficile e che pu essere anche tardiva
esponendo il pz a notevoli rischi, anche di decesso.
I principali rischi per la vita sono dati dalla mancanza di cortisolo e TSH.
1. Carenza di TSH: sofferenza per il freddo, stitichezza ostinata, stato di
sonnolenza, astenia, facile affaticabilit e ritardo della crescita nei bimbi
2. Carenza di ACTH: astenia grave, affaticabilit, perdita di peso, possibile

ipoglicemia, nausea, vomito, collasso circolatorio
3. Carenza di FSH/LH: ridotta libido, impotenza, infertilit maschile,
testicoli di ridotto volume e consistenza; oppure anomalie mestruali,
amenorrea, osteoporosi
4. Deficit dellormone somatotropo (GHD): bassa statura nel bimbo e
alterazioni nella composizione corporea negli adulti
5. Deficit di ADH: poliuria insipida di grado variabile e polidipsia
6. Deficit di PRL: incapacit a allattare
DIAGNOSI
- Sospetto clinico (segni, sintomi)

- Indagini ormonali (basali, dinamiche)
- Indagini strumentali (radiologiche, oftalmologiche)
Il sospetto di ipopituitarismo si pone in presenza di una patologia ipotalamoipofisaria.
Sul piano clinico, lipopituitarismo presenta segni e sintomi conseguenti al
deficit dei diversi ormoni ipofisari.
Laccertamento di un ipopituitarismo prevede teoricamente la
documentazione di:
- una secrezione ridotta di uno o pi ormoni ipofisari o
- degli ormoni periferici dipendenti dalle tropine ipofisarie.
I livelli ormonali basali sono fortemente indicativi o persino dimostrativi di
stati di ipersecrezione mentre assai pi raramente permettono la
dimostrazione di stati di ipopituitarismo persino quando si riscontrano valori
assai ridotti.
Pertanto spesso determinante una valutazione dinamica mediante test di
stimolo (al contrario di quando si sospetta una ipersecrezione, in cui si fanno
test di sopressione) al fine di valutare la riserva ormonale ipofisaria.
Deficit di TSH
Nellipotiroidismo secondario diagnostico il rilievo di bassi valori di FT4
associato ad un inappropriato valore normale o basso-normale di TSH.
Allopposto un basso valore di FT4 associato ad un alto valore di TSH
costituisce il marker diagnostico di un ipotiroidismo primitivo.
Il test di stimolo del TSH con il TRH ha una sensibilit troppo bassa e pu
essere impiegato eventualmente nella diagnostica differenziale tra
ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo terziario.
Se TSH resta basso c deficit ipofisario (II), se TSH molto elevato il deficit
ipotalamico (III) poich lipofisi, non sentendo TRH da tempo, risponde
in maniera esagerata.
Deficit di Gonadotropine
- Se i flussi mestruali sono normali non richiesto alcun test per la
valutazione della secrez. di FSH e LH.
- Se oligomenorrea o amenorrea, la secrezione di FSH e LH va misurata per
escludere la presenza di una malattia primitivamente ovarica.
Bassa concentrazione di E2 con valori normali/ bassi di FSH/LH
ipogonadismo ipogonadotropo
Bassa concentrazione di E2 con aumento dei valori di FSH/LH
ipogonadismo primitivo
- E sempre opportuno valutare la concentrazione di PRL di fronte ad un

quadro compatibile con un ipogonadismo ipogonadotropo nella donna
(liperPRL capace di indurre un ipog. ipogonadotropo).
- Nelluomo lipogonadismo ipogonadotropo si diagnostica sulla base della
combinazione di bassa concentrazione di Testosterone (+ SHBG) e bassonormali concentrazioni di gonadotropine.
- Allopposto la condizione di ridotti valori di testosterone plasmatico e alti
valori di LH e FSH il marker inconfondibile dellipogonadismo primitivo.
- Anche in questo caso necessario escludere la possibilit di una iperPRL di
per s capace di indurre un ipogonadismo ipogonadotropo.
Deficit di ACTH
La formazione degli androgeni surrenali regolata dallACTH; gli androgeni
surrenalici sono soppressi dalla somministrazione di glucocorticoidi esogeni.
Possiamo quindi dosare DHEA-s (deidroepiandosterone solfato), il principale
androgeno prodotto dal surrene per valutare lattivit corticosurrenalica
relativa allACTH.
La diagnosi di insufficienza ipofisaria ACTH-dipendente ancora molto
complicata
Quando si ha un deficit surrenalico ACTH aumenta e soggetto si pigmenta
(derivazione da POMC).
In caso di deficit ipofisario lACTH presenta livelli molto bassi ma non va
mai a zero.
Si effettuano:
- 2 determinazioni basali di Cortisolo Libero Urinario (UFC) (valori di
normalit: 30-150 g/24 h richiede dunque la raccolta delle urine nelle 24
h problematica soprattutto negli anziani) +
- determinazione basale di: ACTH, cortisolo (da effettuarsi alle ore 8.00
per il ritmo circadiano nei soggetti che fanno vita diurna)
- Se si riscontrano due valori di UFC < 30 g/24 h non necessario eseguire
test di stimolo provocativi, ma il paziente deve essere posto in trattamento
sostitutivo adeguato
- Qualora i valori di UFC siano entrambi di norma o discordanti per arrivare
alla diagnosi di ipopituitarismo latente sar necessario effettuare:
o ITT (Ipoglicemia insulinica): (Insulina rapida 0.05-0.15 UI/kg e.v. al
tempo 0) per la valutazione del cortisolo e ACTH ai tempi: 0, 30,
45, 60, 90.
Si considera patologica la risposta del Cortisolo < 180 g/L.
N.B. La ITT presenta controindicazioni; visto che la glicemia portata a
valori < 40 mg/dl pu determinare alterazioni nei pz con coronaropatia attiva
o disturbi epilettici ed da eseguire con cautela in pz con con sospetto
ipocortisolismo, data laumentata sensibilit allipotensione e alla
ipoglicemia se questa compare si somministra glucosio e.v.
Si pu fare anche il test con ACTH, misurando la risposta del cortisola
- d buoni risultati nel caso di insufficienza surrenalica
- i risultati sono meno precisi nel caso di insufficienza ipofisaria
Diabete Insipido
La comparsa di una sindrome poliurica-polidipsica (> 2,5-3 litri/24 h)
ipotonica (<300 mmol/kg), con urine a basso PS (1000) o diabete insipido
(DI), pu costituire lunica espressione clinica di un ipopituitarismo ed
esprime inequivocabilmente una compromissione anatomo-funzionale
dellipotalamo, del peduncolo ipofisario e dellipofisi posteriore.
N.B. La differenza tra pz psichiatrico e pz con DI che il primo non si alza
alla notte per bere.
Da ricordare:
- i tumori ipofisari comunemente non causano DI nel pre-intervento;
- Il DI si evidenzia nel 10-15% degli interventi di NCH per adenomi ipofisari;
- Il DI si evidenzia nel 40% degli interventi di NCH per lesioni sopra-sellari;
- Il DI si evidenzia nel 90% degli interventi di NCH per craniofaringioma.
Deficit di GH nel paziente adulto
Il GH ha vari effetti:
- stimola la crescita ossea (matrice)
- toglie massa grassa
- aumenta la massa muscolare (in caso di esercizio fisico)
- aumenta le dimensioni del cuore (ipertrofia dei miociti)
Per la diagnosi necessario:
- Appropriato contesto clinico
- Dosaggio di IGF-I e IGFBP-3
- Test provocativi
I test provocativi vengono eseguiti con vari stimoli (ARG, ITT, L-DOPA) ma
in genere si usa quello pi potente: ARG+GHRH che determina una
stimolazione sovramassimale del GH (fa capire quanta effettivamente sia la
riserva)
Il GH viene prescritto solo ai soggetti con livelli di GH allo stimolo con
ipoglicemia insulinica < 3 g/L o, in presenza di controindicazioni al test di
ipoglicemia, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, per:
a) ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni);
b) ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e
parasellari.
N.B. GHRH + Arginina: test considerato positivo sotto i 16.5 g/L (3
percentile), 9 g/L (1 percentile)
Solitamente il GH il primo ad essere affetto da insulti patologici acquisiti
della adenoipofisi; in pz con ipopitituarismo multiplo molto probabile che
vi sia anche deficit di GH.
Inoltre i deficit acquisiti non vanno quasi mai da soli; quando vi sono tre
deficit (ACTH, FSH/LH, TSH) sicuramente anche il GH sar deficitario.
Risultati di studi recenti hanno evidenziato con chiarezza che il Trauma
Cranico in particolare e alcune patologie primitive del SNC (emorragie
subaracnoidee e Tumori Cerebrali Primitivi) in generale, costituiscono una
causa importante di ipopituitarismo.
TERAPIA
La terapia sostitutiva:
- Diretta: mediante somministrazione di ormoni ipofisari

(gonadotropine,GH)
- Indiretta: mediante somministrazione di ormoni delle ghiandole bersaglio
(ormoni tiroidei,cortisolo,testosterone).
La terapia ha lo scopo di migliorare la sintomatologia clinica, ridurre gli
effetti collaterali correlati allipofunzione e ripristinare le funzioni perdute.
1. Terapia del deficit di ACTH
- Idrocortisone (15-30 mg/die)
- Cortone Acetato (12,5-37,5 mg/die)
- Desametasone (0,25-0,5 mg/die)
- Prednisone (3,75-7,5 mg/die)
Sovradosaggio: rischio di osteopenia/osteoporosi e iperglicemia
2. Terapia del deficit di TSH
- L-Tiroxina 0,075-0,15 mg/die (dose unica al mattino o a digiuno)
N.B. Iniziare a basse dosi se ipotiroidismo grave o cardiopatia ischemica
Effetti collaterali (terapia a lungo termine): osteoporosi e aritmie
cardiache
3. Terapia ipogonadismo maschile
- Obiettivi:
o Assicurare lo sviluppo e mantenimento dei caratteri sessuali
secondari
o Ripristino della libido e della normale funzionalit sessuale
o Induzione della spermatogenesi
- Benefici:
Sulla composizione corporea
Sulla densit ossea
- Prima del trattamento necessario eseguire
Ecografia prostatica
Antigene prostatico specifico
- Testosterone: compresse, iniezioni bisettimanali, cerotti transdermici,
cerotti transcrotali, gel, applicazioni
gengivali, iniezioni trimestrali per ottenere una concentrazione di
testosterone circolante di 3-7 ng/ml
- HCG: 1000-3000 UI i.m. 3 volte/settimana sino a ottenere valori nrl di
testosterone poi FSH 75-150 UI a
giorni alterni per indurre la spermatogenesi.
La dose e la frequenza di iniezioni deve essere personalizzata in base alla
risposta clinica (funzione sessuale, benessere psico-fisico, variazioni della
BMD) e dosaggio del testosterone sierico.
4. Terapia ipogonadismo femminile
- Obiettivi:
o Assicurare lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali
secondari
o Ripristino dei cicli mestruali
o Induzione della gravidanza
- Benefici:
o Sulla densit ossea
o Sul benessere psico-fisico e qualit di vita

- Prima e durante il trattamento necessario eseguire
o Ecografia pelvica
o Visita ginecologica e PAP-test
o Indici di coagulazione e ATIII
N.B. In et postmenopausale il trattamento sostitutivo soggetto alle
indicazioni ed ai limiti riportati per la
menopausa fisiologica.
- Terapia estrogenica sostitutiva:
o Per os
o Per via transdermica
o Gel
- Gonadotropine: 75-150 UI al giorno, sino ad ottenere laumento dei livelli
di estradiolo e la crescita del follicolo poi HCG 5000-10000 UI i.m. 1-2
giorni dopo lultima somministrazione di gonadotropine, per indurre
lovulazione.
- Infusione pulsatile di GnRH
Effetti collaterali
- Testosterone
acne
ginecomastia
ipertrofia prostatica
epatocarcinoma
- Estro-progestinici
tensione mammaria
ritenzione idrica
cefalea, emicrania
k mammario, k utero
trombosi venosa profonda
N.B: In pazienti ipopituitarici in et fertile, opportune terapie con

gonadotropine, possono indurre una
fertilit sufficiente al raggiungimento della gravidanza o alla regolare
produzione di spermatozoi.
5. Terapia deficit di GH nelladulto
- Benefici
app. muscolare, CV, osso, metabolismo lipidico e glucidico, gonadi,
SNC, S.I., qualit di vita
- Somatostatina (con dosi diverse a seconda dellet)
20-35 g/kg/die infanzia
Modalit di somministrazione
40-50 g/kg/die pubert
- giornaliera o a giorni alterni
10-25 g/kg/die giovani adulti
- ore serali
- via sottocutanea
2,5-10g/kg/die adulti
2,5-5 g/kg/die anziani
- Effetti collaterali
4. Artromialgie e parestesie
5. Ipertrofia muscolare
6. Iperglicemia
7. Cefalea
8. Ritenzione idrica
9. Edema dei tessuti molli
10. Sleep apnea
6. Terapia del diabete insipido
- Monitoraggio della terapia:
- Desmopressina
Bilancio liquidi I/E
Elettroliti plasmatici
Osmolarit plasmatica ed urinaria
Peso specifico urinario
Endonasale, 10-20 mcg/12 ore

Orale, 0.06-0.12mg/12 ore
Parenterale, 1-4 g/12 ore s.c.
Terapia - sostitutiva: conclusioni

1.La terapia sostitutiva ottimale con cortisone, tiroxina, steroidi sessuali, GH
e desmopressina nei pazienti con ipopituitarismo si avvicina, ma non
ristabilisce la condizione fisiologica.
2. I regimi terapeutici ottimali sono spesso un compromesso tra teoria, pratica
e convenienza per i pazienti.
3. Le interazioni tra i diversi ormoni, mettono in risalto la necessit di seguire
questi pazienti in centri specializzati.
4. Obiettivo principale della terapia sostitutiva di garantire una buona
qualit di vita ed un'aspettativa di vita normale.
MASSE IPOTALAMICHE,
IPOFISARIE E ALTRE MASSE
SELLARI
CARATTERI
GENERALI
Gli adenomi ipofisari rappresentano la causa pi frequente di ipersecrezione

ormonale ipofisaria, nonch delle pi frequenti sindromi da ipofunzione
ipofisarie delladulto.
Costituiscono circa il 15% delle neoplasie intracraniche.
La massima incidenza si riscontra nelle donne tra i 15 ed i 45 anni.
La RMN rappresenta il gold standard per la diagnosi di RMN.
Veri carcinomi ipofisari sono molto rari.
I problemi degli adenomi sono essenzialmente tre:

- iperincrezione
- compressione
- ipopitituarismo (a seguito della compressione)
PATOGENESI
CLINICA
Gli adenomi ipofisari sono neoplasie benigne che hanno origine da uno dei 5
tipi cellulari che costituiscono lipofisi anteriore.
I tumori endocrinologicamente attivi sono caratterizzata da secrezione
ormonale autonoma, accompagnata da ridotta capacit di risposta ai
meccanismi inibitori fisiologici.
La secrezione endocrina non sempre pare correlate con le dimensioni del
tumore (piccoli adenomi possono determinare imponenti sindromi da
iperfunzione, mentre adenomi pi voluminosi possono essere clinicamente
silenti e rimanere non diagnosticati fino a che non si instaurano fenomeni
compressivi centrali.
Quasi tutti hanno origine monoclonale in quanto acquisiscono una o pi
mutazioni somatiche che conferiscono un vantaggio di crescita selettivo; la
loro completa asportazione chirurgica di piccoli adenomi generalmente in
grado di far cessare lipersecrezione ormonale.
o Macroadenoma > 1 cm
o Microadenoma < 1 cm
Un adenoma, soprattutto in fase avanzata determina:
- cefalea: sia da compressione degli organi vicini che da interessamento dei
vasi meningei
- deficit visivi: compressione chiasma ottico determina un deficit visivo
laterale (i pz tendono a non accorgesene: indagare se precedenti incidenti in
retromarcia)
- rinorrea: cala liquido cefalorachidiano dal naso; una condizione
gravissima determinata dalla rottura della sella turcica predispone
allingresso di virus e batteri.
- rare paralisi nervi cranici
ALTRE MASSE
- I craniofaringiomi sono masse cistiche benigne sovrasellari, localmente

invasive che determinano cefalea, deficit campi metrici, ipopitituarismo,
della P endocrina; colpiscono spt soggetti < 20 aa
- La cisti della tasca di Rathke sono cisti < di 5 mm circondate da epitelio
squamoso, che si formano in seguito alla mancata chiusura della tasca di R.;
1/3 dei pz presenta in et adulta sintomi compressivi, DI, e iperPRL da
compressione del peduncolo ipofisario
- I cordoni della sella si presentano con erosione del clivus, invasivit locale
e talvolta calcificazioni.
- I meningiomi che si sviluppano nella regione sellare possono causare
sintomi di tipo compressivo
- Listiocitosi X comprende una variet di sd legate a granulomi eosinofili con
DI, esoftalmo e lesioni osteolitiche
- Le metastasi ipofisarie giungono per via ematica spt nellipofisi post (DI)
da ca. mammario, polmone
- Gli amartomi ipotalamici e gangliocitomi possono produrre GnRH (pubert
precoce, ritardo psicomotorio, epilessia), GHRH, CRH
- I gliomi ipotalamici nel bimbo determinano perdita dellacuit visiva,
nelladulto sono pi aggressivi
- Disgerminoni si associano a DI e riduzione della vista
- Germinomi, ca. embrionali, teratomi e corioca. producono HCG con
pubert precoce, DI, alterazioni campo visivo, senso della sete.
TERAPIA
A seguito di una corretta diagnosi effettuata con RMN l'obiettivo terapeutico

l'abolizione dell'eventuale ipersecrezione, l'annullamento dell'effetto massa
con l'asportazione e la conseguente riduzione degli effetti compressivi sulle
strutture circostanti.
Prolattinomi /
iperprolattinemie
EZIOLOGIA
L'iperprolattinemia pu riconoscere cause fisiologiche, farmacologiche o

patologiche: di estrema importanza, pertanto, escludere l'assunzione di
farmaci iperprolattinemizzanti prima di fare la diagnosi.
La prolattina risente molto dello stress ma anche di terapie concomitanti
(estroprogenistici e droghe come oppiacei e cannabis): dunque importante
unanamnesi accurata.
Tra i farmaci i responsabili sono quelli che agiscono sul SNC (escluse le
benzodiazepine): dunque vi sono antidepressivi della nuova e vecchia
generazione, i cinetici dellintestino (plasil) e gli antagonisti del recettore
della dopamina D2.
La gravidanza e la lattazione oltre allo stimolo della parete toracica sono gli
stimoli principali per la secrezione di prolattina fisiologica (associato alla
suzione del capezzolo).
Nelle patologie risultano scatenanti l'insufficienza renale cronica che
determina una ridotta escrezione renale di PRL e anche l'ipotiroidismo in
quanto si pensa che il TRH aumentato per compensazione abbia un'azione
influente.
Il fattore principale dell'iperprolattinemia l'adenoma ipofisario
(prolattinoma).
Qualsiasi lesione espansiva che provoca un danno al peduncolo ipofisario
compromette la secrezione di dopamina che ha un controllo negativo sulla
secrezione di PRL e dunque si ha iperprolattinemia.
Anche gli estrogeni presi a dosi elevate tendono ad incrementare i valori di
prolattina.
CLASSIFICAZ
Fra le iperprolattinemie patologiche lalterazione pi frequente

rappresentata dal prolattinoma che anche il pi comune tumore ipofisario:
circa il 40-50% (dati recenti: 66%) dei tumori ipofisari, con una prevalenza
stimata a circa 100 (dati recenti 934 casi/milione) casi per milione a livello
clinico (il suo riscontro casuale in serie autoptiche molto pi frequente)
Il microprolattinoma (tumore con diametro minore di 1 cm) di gran lunga
pi frequente e ha un rapporto donna/uomo di circa 20:1. Molto spesso
guaribile del tutto con la chirurgia
La frequenza del macroprolattinoma invece simile nei due sessi.
L'et media alla diagnosi di circa 25-35 anni per i micro e 45-55 anni per i
macroprolattinomi. Risponde molto bene ai farmaci, ha un ingrandimento
molto rapido, un'entit diversa dal micro.
Le dimensioni del tumore in genere sono ben correlate con i livelli di PRL
circolanti; valori superiori a 100 g/L si associano pi frequentemente a
macroadenomi.
Il prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario pi frequente anche in et
adolescenziale
L'iperprolattinemia idiopatica una diagnosi di esclusione (non evidenza
neuroradiologica di adenoma ipofisario e assenza di altre cause di
iperprolattinemia), che viene ancora posta in circa il 30% dei pazienti con
iperprolattinemia di grado moderato (<100 g/l).

Fattore importante in questi casi effettuare un wash-out di almeno 20 gg in
quanto questo rappresenta il tempo necessario per ripulirsi dalle droghe in
modo tale che lesame non venga inficiato.
CLINICA
Il sospetto di iperprolattinemia deve essere avanzato in tutte le alterazioni

ipotalamo-ipofisarie e in presenza di una o pi delle seguenti manifestazioni
- Nella donna
o amenorrea primaria ( iperPRL prima del menarca) e
secondaria,
o oligomenorrea
o polimenorrea
o sterilit e infertilit
o galattorrea (inappropriata secr liquido simil-latte persistente
per pi di 6 mesi dopo il parto o interruzione
dellallattamento)
o iperandrogenismo;
- Nell'uomo
o deficit erettile
o perdita della libido
o ginecomastia
o galattorrea;
- In entrambi i sessi (spt nelle donne in et post-menopausale e nei maschi >
50 aa):
o cefalea
o anomalie del campo visivo
o riduzione dellacuit visiva
sintomi da lesione espansiva ipofisaria
o paralisi dei nervi cranici
o ipopitituarismo (parziale o tot)
o ritardo nello sviluppo puberale
o osteoporosi
N.B. Caratteristica dunque, sia nel maschio che nella femmina la perdita
della libido; la PRL infatti sposta le energie verso lallattamento.
La storia naturale dei disordini iperprolattinemici varia in rapporto alla loro
causa.
Mentre il macroprolattinoma un tumore invasivo in circa il 60-70% dei
pazienti e pu essere eccezionalmente maligno, il microprolattinoma, pur
presentando frequentemente una microinvasivit locale, solo raramente tende
a crescere.
I pazienti diagnosticati come iperprolattinemia idiopatica non presentano
generalmente nel tempo la comparsa di un adenoma radiologicamente
dimostrabile.
La gravidanza solo di rado comporta la crescita del microprolattinoma,
mentre le pazienti con macroprolattinoma vanno attentamente sorvegliate per
la possibilit di un'espansione del tumore.
Va peraltro sottolineato che liperprolattinemia pu migliorare dopo la
gravidanza o dopo la menopausa.
DIAGNOSI
- Nell'anamnesi si dovr specificare:
l'et del menarca e se questo stato spontaneo o provocato, mentre

nelle donne pi anziane let della menopausa
il comportamento dei flussi mestruali: regolari, polimenorrea,
oligomenorrea, amenorrea primaria o secondaria (precisando lentit
del disordine e lultima mestruazione)
la presenza di gravidanze, aborti e di allattamento al seno con relativa
durata
l'assunzione di farmaci (estroprogestinici, antiemetici, tranquillanti,
antagonisti dopaminergici, oppioidi), specificando dose, durata del
trattamento e data dell'ultima somministrazione del farmaco
la presenza di galattorrea e di cefalea, di alterazioni della libido, della
potenza sessuale e del visus
l'eventuale ricerca di prole e il tempo intercorso.
- L'esame obiettivo dovr in particolare evidenziare la presenza di:

o galattorrea spontanea o provocata
o ginecomastia
o manifestazioni di ipogonadismo e di irsutismo, oltre alla normalit
dell'apparato genitale.
N.B. La galattorrea la fuoriuscita di latte dal capezzolo; ci importante spt
nella d.d. con la mastopatia fibrocistica (secrezione sierosa trasparante) e
la mastite (pus giallo).
La ginecomastia si definisce come la presenza di dotti alleco.
Accertamenti
In presenza del sospetto clinico di iperprolattinemia (riscontro di segni di
ipogonadismo e/o di galattorrea e/o di alterazioni ipotalamo-ipofisarie) il
primo accertamento diagnostico rappresentato da un esame di PRL, FSH,
LH, 17E2 o T (rispettivamente nella donna e nelluomo), per evidenziare sia
liperprolattinemia sia eventuali alterazioni dellasse ipofisi-gonadi.
Nelle donne normo-mestruate inutile controllare FSH, LH e 17E2.
La prolattina risente dello stress; si misura dunque con la flebo (ago a dimora
in modo che il pz perda la paura della puntura); si aspettano 10 min circa e
poi si fanno almeno tre prelievi (ma si pu arrivare fino anche a nove) a
distanza non prestabilita (dai 10 min fino a 1 h).
Se si vede un trend di discesa netto il responsabile della iperPRL lo stress.
Se invece la prolattinemia molto variabile si tratta di un prolattinoma.
Il riscontro di una spiccata iperprolattinemia (>150-200 g/L) gi indicativo
della presenza di un prolattinoma, ma la presenza di una neoplasia,
soprattutto di piccole dimensioni, non pu essere esclusa da valori di PRL
solo modicamente elevati.
Occorre d'altra parte considerare che, in presenza di elevata iperprolattinemia,
i valori di PRL dosati con metodica IRMA possono essere sottostimati per
leffetto gancio (mascheramento dai siti anticorpali per eccesso delle
molecole di PRL nel campione) e devono pertanto essere ricontrollati dopo
opportune diluizioni.
Un importante aspetto diagnostico riguarda la differenziazione di un
prolattinoma da una neoplasia non PRL-secernente con iperprolattinemia

(pseudoprolattinoma); nei tumori non PRL-secernenti si riscontrano
generalmente livelli basali di PRL poco elevati, nonostante le grandi
dimensioni della neoplasia.
Gi questo dato suggerisce la presenza di uno "pseudoprolattinoma" anche se,
come gi stato sottolineato, non pu escludere la presenza di un
prolattinoma.
Lo pseudoprolattinoma rappresenta quelle lesioni occupanti spazio (diametro
> 1.0 cm) della regione ipotalamo-ipofisaria con concomitante iperPRLemia.
I livelli elevati di PRL (< 100 g/L) non esprimono una aumentata secrezione
autonoma di PRL ma dipendono dalla compressione del peduncolo ipofisario
che non permette la secrezione di dopamina ipotalamica.
In presenza di valori di PRL modicamente elevati, prima dellesecuzione
della RMN (gold standard) consigliabile confermare liperprolattinemia
eseguendo due determinazioni della PRL a distanza di 30 e 60 minuti
dallinserimento in vena di una ago-cannula con conseguente infusione di
soluzione fisiologica.
Occorre infatti sottolineare che lo stesso stress della puntura venosa pu
essere responsabile di un modesto aumento dei livelli di PRL e che sono
possibili transitori incrementi ormonali spontanei.
La diagnosi di iperPRL potr essere confermata solo in presenza di valori
costantemente elevati di PRL.
Un reperto normale di RMN o TC permette di definire liperprolattinemia
idiopatica e lalterazione non richiede ulteriori indagini.
In presenza di una neoplasia ipofisaria sono invece consigliabili le seguenti
indagini:
o determinazione della calcemia (meglio calcio ionizzato) e del
paratormone per evidenziare od escludere un iperparatiroidismo
primario (il prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario pi
frequentemente associato alla sindrome MEN-I);
o esplorazione basale della funzione ipofisaria con la determinazione di
GH, IGF-I, ACTH cortisolemia e cortisolo libero urinario.
Nei pazienti asintomatici o paucisintomatici con valori aumentati di PRL
occorre escludere la presenza di macroprolattinemia.
Occasionalmente gli elevati livelli di PRL sono determinati dalla
macroprolattinemia (pseudoiperprolattinemia), rappresentata da
macroaggregati di molecole di PRL monomerica e autoanticorpi anti-PRL ad
alto peso molecolare, biologicamente inattivi.
Quasi tutti i pazienti con macroprolattinemia sono asintomatici e non
presentano lesioni espansive ipofisarie.
Confermata liperprolattinemia si dovr escludere od accertare la presenza di
ipotiroidismo primario, acromegalia, malattia di Cushing, policistosi ovarica,
insufficienza renale cronica, cirrosi epatica, di lesioni della parete toracica o
del midollo spinale.
Si dovr inoltre eseguire una risonanza magnetica nucleare (RMN) della
regione sellare con somministrazione di m.d.c. paramagnetico e valutazione
delle scansioni precoci.
Nellimpossibilit di eseguire una RMN, si potr eseguire una tomografia

computerizzata (TC) con m.d.c.
N.B. La RMN il gold standard per la diagnosi degli adenomi ipofisari; la
TC non d informazioni.
Importante il cut-off di 25 g/L; oltre opportuno compiere altre indagini
(anamnesi pi accurata, E.O. pi approfondito).
TERAPIA
Il trattamento dell'iperprolattinemia varia in rapporto all'eziologia della

sindrome.
- Nell'iperprolattinemia iatrogena occorre, quando possibile, sostituire il
farmaco in causa con altri non iperprolattinogeni; nei pazienti in cui non
possibile eliminare il farmaco pu essere presa in considerazione
l'opportunit di associare un agonista dopaminergico, se l'iperprolattinemia
crea disturbi.
- Nei pazienti con ipotiroidismo l'iperprolattinemia facilmente corretta da
un adeguato trattamento sostitutivo con L-tiroxina, mentre l'iperprolattinemia
dell'insufficienza renale cronica pu essere trattata con agonisti
dopaminergici in attesa, quando ne sussistano le condizioni, del trapianto
renale.
Il trattamento delle neoplasie ipofisarie e parasellari non PRL-secernenti
rappresentato dalla rimozione della neoplasia, ma pu essere presa in
considerazione anche una terapia con agonisti dopaminergici.
- In presenza di iperprolattinemia idiopatica, ma anche di sindrome dell'ovaio
policistico, la terapia del sintomo iperprolattinemia rappresentata dalla
somministrazione di agonisti dopaminergici.
Terapia medica
- Bromocriptina
- Cabergolina
La bromocriptina viene utilizzata soprattutto nel trattamento delle donne in
gravidanza.
La cabergolina presenta meno effetti collaterali e funziona a dosi minori (si
d anche nel Parkinson ma a dosaggi 100 volte superiori, pu dare
valvulopatie come effetti collaterali).
La cabergolina efficace nell80-96% dei casi e determina:
- normalizzazione della PRL
- scomparsa della massa tumorale
E pi facile ottenere la scomparsa di un macroadenoma rispetto a un
microadenoma (il macro maggiormente vascolarizzato).
Se 2-3 aa dopo trattamento con cabergolina non migliora necessario
lintervento chirurgico.
Alcune volte un soggetto pu inizialmente rispondere alla terapia e poi non
rispondere pi; in tali casi con la terapia si creati delle sottoclassi che non
presentano rec 2 della dopamina: tali cellule tendono a crescere di numero in
maniera vertigionosa: la R ai farmaci rappresenta un pessimo indice
prognostico e indicazione alla chirurgia.
Monitoraggio della terapia con agonisti dopaminergici
- Sono opportuni controlli bimestrali della PRL basale fino al raggiungimento

della normoprolattinemia; successivamente controlli trimestrali o semestrali.
Per confermare lo stato di normoprolattinemia nellarco della giornata si
possono eseguire pi determinazioni di PRL.
Nelle donne in et fertile consigliabile controllare il progesterone
plasmatico quale indice di ovulazione.
- In presenza di prolattinoma opportuno eseguire un esame RMN dopo 6-12
mesi (il tempo dell'esame condizionato dalle dimensioni del tumore e
dall'entit della riduzione della prolattinemia) e successivamente a intervalli
variabili da 1 a 3 anni in relazione alla persistenza dell'immagine di tumore e
ai livelli di PRL.
- Nell'iperprolattinemia idiopatica consigliata l'esecuzione di esame RMN
dopo 4-5 anni, quando l'iperprolattinemia non trattata o in caso di resistenza
alla terapia medica
Iperprolattinemia & gravidanza
- Non vi sono evidenze di teratogenicit durante gravidanza n di aumentato
rischio di aborto o gravidanze multiple associate a uso di D2-agonisti
- In caso di gravidanza accertata il trattamento con D2-agonisti viene
interrotto (soprattutto se micro)
- Tutte le pazienti devono essere seguite regolarmente dal punto di vista
ormonale durante la gravidanza (ogni 2-3 mesi).
- Il monitoraggio del campo visivo viene consigliato soprattutto in caso di
sintomi o macroadenoma
- In caso di comparsa di deficit campimetrico indicato il trattamento con
D2-agonisti o, se gi in atto, lintervento chirurgico
Terapia chirurgica e radioterapia
- Macroadenomi
Resistenza alla terapia medica
Intolleranza alla terapia medica
Rinoliquorrea
Lesioni evolutive
- Microadenomi (sintomatici)
Resistenza alla terapia medica
Intolleranza alla terapia medica
Scelta del paziente
CONCLUSIONI
- Nelliperprolattinemia il trattamento di prima scelta la terapia medica con

dopamino-agonisti
- La terapia chirurgica ( RT) indicata nei pazienti resistenti o intolleranti
- In caso di microprolattinoma lopzione chirugica pu essere proposta come
prima scelta considerando lelevata possibilit di guarigione
- Nei pazienti responsivi alla terapia medica, con RMN negativa il
trattamento pu essere sospeso (...follow up per eventuale recidiva)
- La sospensione del trattamento non seguita da recidiva della lesione
adenomatosa
- I microprolattinomi sono pi frequenti nel sesso femminile e i
macroprolattinomi hanno una medesima incidenza nei due sessi
- I farmaci D2 agonisti non sono teratogeni: la gravidanza pu determinare
normalizzazione dei livelli di PRL; solo in caso di macroprolattinomi stata
osservata espansione tumorale.

- Gli estrogeni hanno fisiologicamente un effetto stimolatorio sulla sintesi e
secrezione di PRL. Peraltro il trattamento con EP a scopo contraccettivo o
sostitutivo nell iperPRL patologica non determina aumento dei livelli
ormonali n delle dimensioni tumorali
- La terapia medica dei prolattinomi caratterizzata da un certo numero di
pazienti resistenti; questo fenomeno pu essere superato cambiando farmaco
o aumentando il dosaggio.
- La chirurgia ( RT) rappresenta unopzione alternativa.
I microprolattinomi asintomatici possono non essere trattati

In caso di microprolattinoma lopzione chirugica pu essere proposta
come prima scelta considerando lelevata possibilit di guarigione
ACROMEGALIA
DEFINIZIONE
E una sindrome caratterizzata da specifiche alterazioni somatiche e viscerali

dovute allipersecrezione patologica di GH e di IGF-I.
Si definisce gigantismo quando tale patologia si presenta prima o durante lo
sviluppo puberale.
Let di insorgenza soprattutto tra i 20 e 50 anni
EZIOLOGIA
Eccessiva secrezione di GH
- Ipofisarie (98%)
o Adenoma a cellule GH
o Adenoma misto a cellule GH e a cellule PRL
o Adenoma pluriormonale
o Carcinoma ipofisario GH secernente (raro)
- Extraipofisarie (<2%)
o Tumori delle insule pancreatiche
o Linfomi
o Adenoma ectopico (seno sfenoidale o parafaringeo)
Eccessiva secrezione di GHRH (iperplasia ipofisaria con aumento di
dimensioni alla RMN)
- Ectopico-centrale (< 1%)
o Neoplasie ipotalamiche (amartoma, coristoma, ganglioneuroma)
- Ectopico-periferico (1%)
o Carcinoide, Tumore delle isole pancreatiche, carcinoma a piccole
cellule del polmone
Stati di ipersecrezione di GH
- Organici
Acromegalia e Gigantismo
Adenomi GH secernenti
Tumori GHRH secernenti
- Funzionali
Ipersecrezione fisiologica di GH
Neonati
Alta statura costituzionale
Resistenza periferica al GH
Sindrome di Laron
Malnutrizione
Anoressia nervosa
Cirrosi epatica
Insufficienza renale cronica
Diabete mellito tipo 1
Ipertiroidismo
CLINICA
Segni e sintomi
Estremit ingrossate 97%
Visceromegalia 90%
o
o
o
o
o
o
o
Cefalea 40%
Astenia 36%
Irregolarit mestruali 35%
Sindrome del tunnel carpale 30%
Deficit campimetrici 25%
Diabete mellito 25%
Alterazione del tono dellumore
Artralgie 80%
Cute umida 68%
Iperidrosi 66%
Diastasi dentaria 65%
Ipertensione arteriosa 55%
Gozzo 40%
Ridotta tolleranza glucidica 40%
Si hanno caratteristiche modificazioni del soma con protrusione frontale,

aumento di dimensioni delle mani e dei piedi, ingrandimento mandibola con
prognatismo e aumento dello spazio tra i due incisivi inferiori.
A livello dei mani e piedi si ha un caratteristico aumento di diametro delle
ossa corta con allargamento delle dita; importanti dati anamnestici sono il
cambio delle fede (diventa stretta) ma anche scarpe e cappello.
In genere tale patologia caratterizzata da ritardo diagnostico (vi incapacit
di riconoscerlo a causa di pochissimi casi/anno).
Il caratteristico aumento del IGF-I determina un aumento non solo delle ossa
ma di tutti i visceri; si sviluppa cardiomegalia con ipertrofia concentrica che
determina grosse alterazioni fino allexitus.
DIAGNOSI
Dimostrazione dellipersecrezione di GH (e PRL).

- IGF-I: invariabilmente rispetto ai controlli paragonabili per sesso e et
- OGTT 75 gr per GH (3 ore): nei soggetti nrl dopo ingestione di glucosio i
livelli di GH dovrebbero calare sotto 1 g/L visto che il GH un antagonista
dell'insulina; nei pz patologici ci non accade
- Secrezione spontanea GH (3 ore): nadir GH < 1.0 g/L
- IGFBP-3
- PRL ed -subunit: nel 20% dei casi
- Funzione tiroidea, gonadica e surrenalica: compromissione in presenza di
eventuale effetto massa
Si possono ritrovare condizioni cliniche refrattarie alleffetto inibitorio del
carico orale di glucosio sulla secrezione di GH:
- Diabete mellito tipo 1
- Cirrosi epatica
- Malnutrizione
- Anoressia nervosa
- Insufficienza renale cronica
- Depressione
- Obesit
N.B. Le due principali condizioni (ne basta una ma meglio due) che
permettono la diagnosi di acromegalia:
- IGF1 sopra limiti di norma distribuiti per sesso e et
- mancata soppressione del GH dopo curva da carico del glucosio
Indagini strumentali (RMN)

Al fine di evidenziare:
- la presenza di un tumore ipofisario (o ipotalamico) o ectopico
- le caratteristiche e i rapporti con le strutture circostanti (chiasma ottico, seni

cavernosi, strutture ossee)
COMPLICANZE - Poliposi intestinali
- Cardiopatia acromegalica e CVD
- Osteoporosi
- Struma tiroideo
- Diabete mellito secondario
- Dislipidemia
- Ipertrofia prostatica benigna
- Sindrome dellapnea ostruttiva notturna
- Aumentata incidenza neoplasie (GH stimola proliferazione)
TERAPIA
Obiettivi terapeutici
- Soppressione dellipersecrezione di GH-IGF-I (regressione e/o controllo dei
segni e sintomi della malattia)
- Rimozione del tumore ipofisario o extraipofisario (correzione dei deficit
campimetrici)
- Mantenimento integrit di una normale funzione ipofisaria residua
- Prevenzione delle recidive
- Miglioramento e prevenzione delle complicanze
- Raggiungimento di una normale qualit e aspettativa di vita
Terapia
- Chirurgia
o Transnasosfenoidale
o Transcranica
- Farmacologica
o Analoghi somatostatina: Octreotide/Lanreotide
o Dopamino agonisti: Cabergolina/Bromocriptina
o Antagonisti recettoriali GH: Pegvisomant
- Radioterapia
o Tradizionale a campi contrapposti
- Stereotassica
Per quanto riguarda la terapia farmacologia molto importante sono gli
analoghi della somatostatina (agiscono sui rec 2 e 5) che riescono a ottenere
una diminuzione della secrezione e del volume; tuttavia non tutti i pz sono
responsivi e dunque si usa un farmaco, il pegvisomant che spazza via il vero
GH.
In caso di microadenoma con terapia chirurgica nell80% dei casi si ha
risoluzione
In caso di macroadenoma con terapia chirurgica non ce la si fa a toglierlo
tutto e lo si toglie solo in parte; poi si utilizza somatostatina al quale se
inefficace viene aggiunto il GH antagonista (che per molto costoso).
Radioterapia
Progressivo calo della secrezione ormonale nei due anni successivi;
remissione nel 60-70% dei casi.
Nel 60% dei pazienti ipopituitarismo nei 5-10 anni successivi al trattamento.
Altre complicanze: neuropatia ottica e neoplasie secondarie (es. meningiomi).
Linsorgenza di tali problematiche pu essere limitata dallutilizzo di tecniche
stereotassiche alla minore dose efficace.
Allo scopo di valutare lopportunit di effettuare terapia radiante negli
adenomi non-secernenti alcuni autori hanno proposto di adottare come criteri:
let del paziente, il MIB-1 (anticorpo che quantifica lespressione del Ki-67,
marker di proliferazione) ed il tempo necessario alla neoplasia per
raddoppiare di volume.
MA.la terapia di prima scelta quella chirurgica!
Una gestione efficace finalizzata alla normalizzazione e preservazione della
secrezione ormonale dellipofisi sana, alla decompressione delle strutture
adiacenti il tumore ed alla prevenzione della ricorrenza di malattia per cui
necessario effettuare controlli periodici per tutta la vita del paziente.
Lefficacia del trattamento chirurgico dipende dalle dimensioni e
dallestensione delladenoma, e dallesperienza del chirurgo.
Outcome chirurgici degli adenomi GH-secernenti
-Emerge la necessit di affidarsi a neurochirurghi di vasta esperienza e con
ampie casistiche data la notevole differenza nelle percentuali di remissione e
ricorrenza di malattia osservate tra i vari studi.
-Le dimensioni delladenoma e linvasivit correlano negativamente con le
percentuali di remissione a breve ed a lungo termine.
-Il diametro del tumore correla positivamente con la presenza di
ipopituitarismo preoperatorio e negativamente con il grado di recupero della
funzione ghiandolare residua dopo lintervento.
-I criteri di diagnosi basati su esami MRI sono validi anche per il follow-up.
Utile anche la valutazione del campo visivo per verificare eventuali difetti
prima dellintervento.
-In alcuni studi si afferma che la radioterapia adiuvante efficace nel
migliorare la percentuale di remissione negli adenomi non-secernenti
invasivi; controverso lutilizzo di tale terapia nelle forme non-invasive data
lelevata incidenza di ipopituitarismo, levoluzione generalmente lenta di
queste neoplasie e let media di insorgenza.
Programma ragionato di intervento terapeutico
Microadenomi
E importante valutare la presenza di iperfunzione da parte delladenoma
- Se iperfunzionante:
o Ampliare le indagini ormonali
o Avviare la terapia medica o chirurgica
- Se non funzionante:
Ricordare che la crescita degli adenomi spesso lenta
Controllo morfologico ogni 6-12 mesi
Macroadenomi
11. Valutare la presenza di iperfunzione da parte delladenoma, qualora
fosse secernente ampliare le indagini
Valutare la contiguit delladenoma con strutture vicine: chiasma
ottico, seni venosi e la tendenza della massa allinvasione
o Valutare la tendenza alla crescita a distanza di 6-12 mesi
DEFICIT DI GH
BAMBINO
1. Alterazioni della crescita e dello sviluppo

La formazione della placca di accrescimento dipende da una variet di stimoli
ormonali (GH, IGF-I, steroidi sessuali, ormoni tiroidei); tale processo di
crescita causa il consumo di circa il 10% della produzione totale di energia.
La malnutrizione danneggia quindi lattivit dei condrociti e provoca una
riduzione dei livelli circolanti di IGF-I e IGFBP-3.
La velocit di crescita lineare molto alta durante linfanzia ed ipofisidipendente; i picchi di crescita si osservano durante la pubert.
Lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari si associa a aumento degli steroidi
sessuali che provocano una progressiva saldatura delle cartilagini di
accrescimento.
Let ossea risulta ritardata nei pz con qualsiasi forma di vero deficit di GH o
con difetti recettoriali che provocano una riduzione dellormone.
a) Carenza di ormone della crescita
Il deficit di GH isolato caratterizzato da bassa statura, micropene, aumento
della massa grassa, voce acuta e tendenza allipoglicemia (viene a mancare
azione anti insulinica).
In 1/3 dei pz presente una trasmissione di tipo famialiare
b) Mutazioni del recettore del GHRH
Sono mutazioni recessive e si associano a nanismo armonico.
Non risolvibile con somministrazione di GHRH esogeno, GHRP o
ipoglicemia insulinica
c) Insensibilit allormone della crescita
E causata da difetti nella struttura del rec o della via di trasduzione del
segnale del GH.
Si associa a livelli di GH normali/aumentati e livelli di IGF-I.
d) Bassa statura di origine nutrizionale
Da deprivazione calorica e malnutrizione, diabete mal controllato, IRC; tali
condizioni inducono la sintesi di citochine pro infiammatorie che potenziano
il blocco del segnale mediato dal GH stesso.
Presenta valori elevati di GH e bassi valori di IGF-I
e) Bassa statura di origine psicosociale
Deprivazioni emotive e sociali portano a ritardo della crescita accompagnato
da ritardo nellacquisizione del linguaggio, iperfagia e risposta alla ridotta
somministrazione di GH.
Una bassa statura viene indagata da punto di vista clinico se pi di 3 DS
sotto la media in base allet, in presenza di una riduzione della velocit di
crescita.
La maturazione scheletrica viene valutata radiologicamente (valutazione et
ossea dal grado di fusione delle cartilagini di accrescimento).
Per la valutazione laboratoristica, visto il carattere pulsatile della secrezione
si valuta la risposta a stimoli provocativi (es. fisico, ipoglicemia insulino
indotta, test farmacologici) in grado di indurre nel bambino normale un

aumento dei livelli maggiore di 7 g/L
Si valutano anche i livelli di IGF-I per conferma del deficit di GH.
La RMN pu mettere in evidenza lesioni tumorali o deficit strutturali.
La terapia pu essere:
- sostitutiva con GH ricombinante che ristabilisce la velocit di crescita nei
bambini con deficit di GH
- trattamento con IGF-I nei bimbi con insensibilit al GH e mutazioni del rec
del GH.
ADULTO
2. Deficit di GH nelladulto
Tale disturbo causato in genere da un danno ipotalamo-ipofisario; in genere
la riduzione del GH precede tutti gli altri deficit tropinici (in ordine si ha di
GH, LH/FSH, TSH, ACTH)
Clinica
E caratterizzata da:
- Alterazioni della qualit della vita
o Isolamento sociale, bassa autostima, riduzione energia e
concetrazione
- Alterazioni della composizione corporea
o Aumento della massa grassa, riduzione della massa magra
- Diminuzione del rendimento dellesercizio fisico
o Alterazioni funz. cardiaca, riduzione massa muscolare
- Fattori di rischio cardiovascolari
o Alterazioni struttura e funzione cardiaca, aterosclerosi
Diagnosi
- RX, RMN
o Ipofisi: lesione espansiva/danno strutturale
o Osso: riduzione densit ossea
o Addome: eccesso grasso viscerale
Laboratorio
Data la specificit dei sintomi le indagini dovrebbero essere limitate ai pz che
presentano:
- Pregressa chirurgia ipofisaria
- Tumori/granulomi ipotalamo/ipofisari
- Anamnesi positiva per irradiazione cronica
- RMN per lesioni ipofisarie
- Terapia sostitutiva con GH nellinfanzia
- IGF-I sierico
Si ha dunque:
- GH sotto stimolo < 3 g/L
- IGF-I e IGFBP3 bassi o nrl
- Aumento del colesterolo LDL
- Possibile deficit concomitante di gonadotropine, TSH, e/o ACTH
La terapia si basa su somministrazione di GH con monitoraggio dei livelli di
IGF-I
ADENOMI TSH SECERNENTI

GENERALITA'
I macroadenomi che secernono TSH sono rari, ma al momento della diagnosi

sono spesso di grandi dimensioni e localmente invasivi.
I pz si presentano con gozzo e ipertiroidismo, come conseguenza
delliperproduzione di TSH.
La diagnosi viene posta in presenza di aumentati livelli di T4 libera con valori
di TSH inappropriatamente elevati, in associazione con evidenza RMN di
adenoma ipofisario.
TERAPIA
Si rimuove il tumore (o se ne riducono le dimensioni) attraverso un approccio

transsfenoidale/sub frontale:
- in 2/3 dei pz si ha normalizzazione di T3 e T4 liberi
- in 1/3 dei pz non si ha normalizzazione
o Ormoni tireostatici
o Ablazione tiroide
o Analoghi somatostatina
DEFICIT DI tSH
GENERALITA'
Clinica
Mima quella dellipotiroidismo primitivo con un quadro molto meno grave.
Lipotiroidismo ipofisario caratterizzato da livelli di TSH bassi, associati a
ridotti valori di ormoni tiroidei liberi; al contrario i pz con ipotiroidismo
ipotalamico presentano livelli di TSH normali o aumentati (anche se tale TSH
ha ridotta attivit biologica).
La terapia sostitutiva con H tiroideo deve essere instaurata solo dopo che sia
stata accertata unadeguata funzione surrenalica.
SINDROME DI CUSHING
GENERALITA'
Per malattia (morbo) si intende un adenoma ipofisario.

Per sindrome si intendono alterazioni a livello ipofisario, tumori ectopici,
alterazioni surrenali e aumentata somministrazione di glucorticoidi e tutta la
sintomatologia a essi correlata.
E attualmente opinione comune che sia fondamentale sospettare un
ipercortisolismo prima che i caratteristici segni e sintomi divengano evidenti.
Le caratteristiche del Cushing sono quelle di una elevata concentrazione in
circolo di cortisolo con tutte le conseguenze dannose associate.
EZIOLOGIA E
PATOGENESI
a) assunzione di cortisolo esogeno (Cushing iatrogeno): causa + frequente di

ipercortisolismo che si manifesta con atrofia generalizzata dei surreni a causa
del feedback negativo imposto dagli ormoni esogeni sull'ipofisi che nn produce
+ ACTH e ne deriva atrofia corticosurrenalica sia della zona fascicolata che
della reticolare con riduzione parziale degli steroidi sessuali. L'aldosterone non
risente di ci perch indipendente dall'ACTH.
b) ipersecrezione di ACTH: la secrezione ipofisaria aumentata la causa +
frequente di ipercortisolismo endogeno e viene definita anche come morbo di
Cushing. La maggior parte dei casi vede un adenoma a cell corticotrope,
oppure un'iperplasia delle cell corticotrope senza che ci sia un vero e proprio
tumore; questa iperplasia pu essere primitiva o secondaria al rilascio di CRH
eccessivo per un tumore ipotalamico. Il surrene corticale si manifesta con
iperplasia nodulare di vario grado da cui deriva la secrezione cortisolica.
c) neoplasie surrenaliche primitive: adenomi, carcinomi o iperplasia corticale
primitiva. Queste alterazioni provocano la liberazione diretta di cortisolo in
circolo e i livelli di ACTH saranno bassi per feedback.
Gli adenomi sono pi frequenti anche se nei bambini in genere sono tipici i
carcinomi, il parenchima non interessato e il surrene controlaterale sono pi
piccoli per riduzione dell'ACTH a causa del feedback.
d) secrezione ectopica di ACTH: causa pi rara in cui tumori secernenti come
carcinomi a piccole cellule del polmone o carcinoidi producono ACTH,
oppure anche tumori secernenti CRH. surreni sono bilateralmente iperplastici.
La malattia colpisce di + l'uomo tra 40 e 60 anni.
Patogenesi della Sindrome di Cushing ACTH-dipendente
Un Cushing ACTH-dipendente dipende dallipofisi o da un tumore ectopico.

Molte volte pu essere difficile trovare evidenze strumentali ed effettuare la

terapia:
- non si riscontra un tumore alla RMN (pu essere anche di 1 mm)
- ectopico ma alla RMN vedo massa ipofisario (incidentaloma lo si
toglie ma il Cushing permane)
- il tumore pu essere multicentrico con cellule che si inerpicano sulla cellula
turcica
- i tumori ectopici sono molto piccoli e possono trovarsi dovunque.
Patogenesi della Sindrome di Cushing - ACTH-indipendente
Eziologia
- ACTH-dipendente
Malattia Cushing (53%)
ACTH-ectopico (5%)
- ACTH-dipendente
o Iperplasia bilaterale surrene (6%)
o Carcinoma surrene (7%)
o Adenoma surrene (29%)
CLINICA
- Ipertensione arteriosa
o Soggetti in apparente buona salute
o Mancato controllo nonostante una politerapia
o Assente familiarit
- Diabete mellito e insulino-R/sd metabolica
o Soggetti giovani
o Assenza di familiarit e fattori predisponenti
o Necessit di frequenti cambi di terapia
o Necessit di una terapia aggressiva
- Rachialgie/osteoporosi
Soggetti giovani
- Disturbi dellumore
Mancato controllo nonostante politerapia
- Cambiamento della conformazione corporea
- Alterazioni del ciclo mestruale
- Comparsa di irsutismo/acne
- Riduzione della libido/potenza sessuale
Si deve sospettare in tutti quei pz con obesit addominale, ipertensione,
diabete/Intolleranza, dislipidemia, PCOS/iperandrogenismo, acne,
osteoporosi, miopatia /fragilit cute, depressione/labilit emotiva, stato

Protrombotico, nefrolitiasi, deficit erettile.
Dunque coinvolge una grandissima variet di medici.
- obesit viscerali 94%
- faccia a luna piena 84%
- irsutismo
82%
- alterazioni mestruali 76%
- ipertensione arteriosa 72%
- astenia
58%
- fratture ossee 58%
- striae rubrae
52%
- acne
40%
- turbe psichiche
40%
- ecchimosi
36%
- scompenso cardiaco 22%
- edemi
18%
- blocco di crescita
Una caratteristica dell di cortisolo la riduzione del diametro delle cosce:
infatti il cortisolo un ormone catabolizzante (brucia le proteine).
Sono sintomi abbastanza comuni e vaghi (obesit, irsutismo).
Le strie rubrae (cicatrici rosse localizzate a livello delle spalle e addome)
sono presenti solo nel 50%.
CUSHING
IATROGENO
Cushing iatrogeno
E una patologia frequente, dovuta alluso frequente di CSS, spesso
inadeguato ed indiscriminato.
Per tale diagnosi molto importante unanamnesi farmacologica
accuratissima che deve tenere conto anche di eventuali lozioni per capelli (spt
antiforfora), creme, prodotti di palestra americani, doping.
Importante anche lutilizzo di determinati farmaci (ad esempio il
desametazone ha unazione 26 volte superiore al cortisolo).
Quando viene somministrato il cortisone, dopo 2-3 settimane, viene
soppresso ACTH (per feedback negativo); il problema che viene bloccato
anche il surrene.
Dunque se dopo tale periodo il cortisone non viene pi assunto si ha un
deficit di cortisolo in circolo (proprio per il blocco dellasse ipotalamoipofisi-surrene e si sviluppa una sindrome simil-Addison).
DIAGNOSI
Screening con cortisolo e ACTH
Il cortisolo cresce nella prima mattinata poi progressivamente decresce

Nel Cushing lACTH pu essere non molto pi alto del normale alle 8;
tuttavia si ha perdita del ritmo circadiano (valutazione alle 18 ACTH e
cortisolo alti).
Tali misurazioni sono comunque difficili (dipendono da diversi condizioni)
Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore
18)
Valutazione dellescrezione del cortisolo libero urinario

E importante spiegare la modalit per una corretta raccolta delle urine delle
24 ore:
E necessario un bidone per raccolta delle urine nelle 24 ore disponibile in
farmacia; si buttano via le prime urine del mattino e si raccolgono le altre nel
bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di
svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente.
Deve essere ripetuta per pi giorni (meglio se giorni diversi)
Non sono raccolte semplici (legate a difficolt del test).
Non determina diagnosi per indirizza
Test di soppressione con desametasone 1 mg

Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il
mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a
digiuno.
Corretta inibizione del cortisolo:
- 140 nmol/l (=50 ng/ml) > 50 ng/ml rischio elevato
- 50 nmol/l (=15 ng/ml) < 15 ng/ml il soggetto non presenta Cushing
In questo modo il desametasone ha la sua massima azione attorno alle 4-6 di
mattina quando presente il picco del cortisolo bloccando se il pz sano
mentre se presente un adenoma ipofisario non vi soppressione (si sottrae
al feedback).
Per il desametasone un farmaco e viene assorbito e si distribuisce in
maniera diversa.
Inoltre lassunzione dipende dal pz (se lassume o quando).
Test di soppressione notturno con 1 mg Dex
- Cut-off: <15 ng/ml (50 nmol/L)
o Falsi positivi nell8% delle forme ipofisarie mild

- Cut-off classico: <5 g/dl (140 nmol/L)
o Falsi negativi nel 18 % delle forme ipofisarie mild
Falsi positivi
- Errore nellassunzione del farmaco
- Aumento delle globuline leganti il cortisolo (estrogeni, gravidanza)
- Alcolismo
- Disturbi psichiatrici (depressione)
- Obesit (differente assorbimento del farmaco)
- Aumentato metabolismo del cortisolo (anticonvulsivanti)
- Insufficienza renale
- Stress
- Errore nella determinazione di laboratorio
Dosaggio del cortisolo salivare
Si d da mangiare un chewing-gum trattato (dopo che il pz ha subito pulizia
orale): poi lo si fa mettere in un tubetto e poi in frigo; poi il chewing-gum
viene sottoposto a trattamento in laboratorio cos da dosare il cortisolo
salivare.
Pseudo-Cushing
- Depressione
o modesto ipercorticismo
o bioritmo meno compromesso
o Dex/CRH test
- Alcoolismo
o Anamnesi
o controllo funz. epatica, MCV
o normalizzazione del cortisolo dopo sospensione alcool
- Gravidanza
anamnesi
normale ritmo di ACTH e F
- Stress
F elevato transitoriamente
- Anoressia nervosa
anamnesi; es. obiettivo
Test alla desmopressina (vasopressina)
Si iniettano 10 g in vena di desmopressina (le cellule ACTH secernenti sono
responsive a rec della desmopressina); non c risposta nei soggetti obesi, con
pseudo-Cushing, nei normali e una risposta patologica sopra i 6 pmol/l di
ACTH nei soggetti con Cushing.
Tuttavia la sensibilit del 86.8% (vi un 13% di soggetti che risponde come
gli altri).
La clinica deve quindi aiutare
Diagnosi differenziale
Se ACTH soppresso devo cercare nel surrene.

Si fa test di soppressione con alte dosi di desametazone (16 mg) in modo da
distinguere tra Cushing ipofisario e surrenalico: in tal modo inibisco ACTH
ipofisario ma mai il cortisolo prodotto dal surrene (e neanche quello
ectopico).
Altra metodica per distinguere un tumore ipofisario da uno surrenalico il
cateterismo dei seni petrosi; si entra con due cateteri dalla femorale e si arriva
ai seni petrosi (portano fuori sangue dallipofisi) e si fanno prelievi seriati a
livello femorale o toracico.
A livello dei seni petrosi si inietta CRH (in modo da stimolare al massimo
ACTH) e si fanno prelievi seriati in loco; se si sviluppa un gradiente di
ACTH tra prelievi ipofisari e sistemici si ha un adenoma ipofisario, se sono
equivalenti il problema non a livello ipofisario.
Importante (soprattutto come indicazione chirurgica) sarebbe anche definire
la lateralizzazione del tumore, cio il gradiente di ACTH tra dx e sx.
Il test del CRH pu anchesso fornire utili
indicazioni; viene iniettato CRH nel braccio:
- se ho iperrisposta adenoma ipofisario
- se non ho risposta tumore surrenalico
- se ho risposta alta ma stabile tumore ectopico
- se ho risposta normale soggetto sano
Il riscontro di un tumore ectopico difficile; per questo in genere si tende a

togliere i surreni (anche se sani).
Se, per errore, un tumore ipofisario viene diagnosticato come ectopico, la
rimozione dei surreni fa s che venga a mancare il feed-back del cortisolo e si
sviluppi una malattia destruente (malattia di Nelson); in tali casi necessario
anche irradiare la sella determinando lo sviluppo di panipopitituarismo.
Ci che pu aiutare nella diagnosi di un tumore ectopico la velocit di
insorgenza: quando la sintomatologia rapida si tratta o di un tumore
ectopico o di un carcinoma surrenalico (e in questo caso basta una TC per la
diagnosi).
TERAPIA
E chirurgica e di tipo transsfenoidale; solo il 70% guarisce ma vi sono casi di

recidive a 20 aa.
Il 30% restante va incontro a radioterapia e/o reintervento; il 40-80% guarisce
mentre il 20-60% deve andare incontro a bisurrenalectomia.
La terapia medica in genere fallimentare anche se si trovato un agonista
dei recettori della somatostatina (Pasireotide) (1,2,4,5: agonista su 4 rec su
5); ancora sperimentale.
DEFICIT DI ACTH
GENERALITA'
E caratterizzato da astenia, debolezza, anoressia, nausea e vomito e talvolta

ipoglicemia.
E in genere dovuto a brusca sospensione di una terapia steroidea a cui si
associa abitualmente inibizione dellasse IIS (tale fenomeno segno di
guarigione chirurgica).
Pu essere determinato anche dalleffetto massa determinato da altri adenomi
ipofisari.
A differenza dellinsufficienza surrenalica primitiva:
- non si presentano iperpigmentazione cutanea, in quanto i livelli di ACTH e
peptidi correlati sono bassi
- ACTH plasmatico basso
- presenza di livelli quasi normali di aldosterone (infatti i segni di
disidratazione, iponatremia e iperkalemia sono caratteristici della grave
insufficienza mineralcorticoide e depongono per la diagnosi di insufficienza
surrenale primitiva).
Dal punto di vista laboratoristico si hanno:
- livelli di ACTH inappropriatamente bassi
- livelli di cortisolo ridotti
Test attuabili:
- ipoglicemia insulino indotta: nei soggetti normali cortisolo
- metopirone: farmaco che inibisce 11idrossilasi cortisolo plasmatico
nrl ACTH > 75pg/ml
- iniezione CRH: nei soggetti normali ACTH
- test rapido con ACTH sintetico:
o Insuff. primitiva: risp del cortisolo e aldosterone patologica
o Insuff. secondaria: risp del cortisolo patologica, aldosterone
Terapia
- Sostitutiva: con idrocortisone e prednisone
Adenomi gonadotropinosecernenti
GENERALITA'
I non funzionanti sono in genere macroadenomi al momento della diagnosi,

proprio per lassenza di manifestazioni cliniche fino allo sviluppo di un
effetto massa.
In genere, basandosi sullimmunoistochimica, molti di tali tumori sembrano
avere origine dalle cellule gonadotrope e possono produrre piccole quantit di
gonadotropine.
CLINICA
I tumori clinicamente non secernenti si rendono spessi manifesti con segni di

compressione del chiasma ottico e altri sintomi di espansione locale o
possono essere scoperti casualmente in corso di RMN.
Raramente, se secernenti, nella donna si osservano disturbi del ciclo
mestruale.
Pi comunemente la compressione del tumore da parte del peduncolo
ipofisario o altre strutture provoca una forma attenuata di ipogonadismo con
lieve aumento di PRL (importante d.d. con prolattinoma vero).
DIAGNOSI
- Negli uomini un adenoma secernente pu essere identificato dal riscontro di

FSH e LH; i livelli di testosterone sono per aumentati per ridotta attivit
biologica LH o perdita della pulsatilit)
- Nelle donne in et peri/postmenopausale con FSH (d.d. tra adenoma
funzionante o fisiologico
perimenopausale del FSH)
- Nei tumori gonadotropi si ha della sub dellLH in risposta a TRH (a
differenza dei soggetti normali).
La diagnosi definitiva viene effettuata mediante immunoistochimica del
pezzo operatorio, dato che leffetto massa rende necessario lintervento.
TERAPIA
I microadenomi non sintomatici vengono osservati nel tempo con regolari

RM e del campo visivo.
In caso di macroadenomi si effettua chirurgia tran sfenoidale ( dimensioni
del tumore, clinica da effetto massa con anche dellipopitituarismo
derivante dalla massa stessa) con follow-up annuale con RMN per eventuale
ricrescita; se dopo lintervento residua una discreta massa si associa una
terapia adiuvante per impedire ricrescita.
Deficit di gonadotropine
GENERALITA'
Lipogonadismo il quadro clinico pi frequente di ipopitituarismo anche

quando sono deficitarie altre tropine ipofisarie.
EZIOLOGIA E
PATOGENESI
Lipogonadismo ipogonadotropo isolato determinato da:

- Patologie ereditarie
o Patologie legate allX, alterazioni del gene che codifica per il rec del
GnRH geni che codificano per le subunit di FSH e LH
- Acquisti
o In caso di anoressia nervosa, stress, digiuno e esercizio fisico
E reversibile con la rimozione della causa o ripristino di un adeguato apporto
calorico.
CLINICA
- Donne in premenopausa
o Ridotta funzione gonadica con oligomenorrea, infertilit, della
libido e atrofia mammaria
- Adulto
o della libido, potenza sessuale, massa muscolare, debolezza,
caratteristiche rughe facciali
In entrambi i sessi si verifica osteoporosi.
DIAGNOSI
Indagini di laboratorio
Vi sono normali livelli di FSH e LH in presenza di basse concentrazioni di
ormoni sessuali.
Poich la secrezione pulsatile sono necessarie misurazioni ripetute.
Quando la somministrazione di GnRH per vi e.v. mette in evidenza una
normale funzione delle cellule gonadotrope con normale secrezione di FSH
(picco dopo 20 min) e LH (plateau dopo 60 min) si pu pensare a un deficit
ipotalamico (per una mancata risposta non li distingue in maniera chiara)
TERAPIA
Nei maschi si effettua terapia sostitutiva con testosterone associato a HCG

per il recupero della fertilit.
Nelle donne in et fertile la terapia sostitutiva ciclica con estroprogestinici
mantiene i caratteri sessuali secondari e previene losteoporosi precoce.
La terapia con gonadotropine riservata allinduzione dellovulazione.
DIABETE INSIPIDO
DEFINIZIONE
E una sindrome caratterizzata dalla produzione di quantit elevate di urine

diluite a causa della ridotta azione o secrezione di AVP.
Il flusso urinario giornaliero superiore a 50 ml/Kg di peso corporeo e
losmolarit inferiore a 300 mOsm/l
La poliuria si associa a sintomi come urgenza minzionale, enuresi e/o
nicturia.
Si associa a sete e a un aumento dellassunzione di liquidi (polidipsia) mentre
i segni clinici della disidratazione si manifestano piuttosto raramente.
EZIOLOGIA
a) Forma idiopatica
b) Forma gestazionale/gravidica
La riduzione di AVP pu anche essere legata allaumento della produzione
di aminopeptidasi N-terminali
di origine placentare; i segni e i sintomi si manifestano durante la
gravidanza e si risolvono alcune
settimane dopo il parto.
c) Forma nefrogenica
- acquisito
o Farmaci , metabolico (ipercalcemia, ipokalemia), ostruzione
uretere/uretra, vascolare, granulomi, neoplasie, infiltrativo
- genetico
o Recessivo X-linked (rec V2), autosomico dominante (Aqp-2),
recessivo
d) Polidipsia primaria
Si tratta di deficit secondari dovuti alla diminuzione della secrezione di
AVP quando si introducono
liquidi in eccesso
- dipsogena
o sete inappropriata secondaria a del set-point dei meccanismi di
osmoregolazione
- psicogena
o manifestazione di tipo psicotico (schizofrenia etc..)
- iatrogena
o da raccomandazione di assumere grandi quantit di liquidi per i
presunti benefici alla salute
e) Forma ipofisaria centrale/centrale
- acquisito
o traumi cranici, neoplasie, granulomi, malattie infiammatorie, tossici
(TTX, veleno di serpente)
- congenito
o displasia setto-ottica, oloprosencefalia, ectopia ipofisaria
- genetica
PATOGENESI
Quando la secrezione e leffetto antidiuretico dellAVP si riducono a livelli <

80-85% del normale, la concentrazione cessa e il flusso urinario aumenta fino
a determinare sintomi.
Se il difetto primitivo (pz con DI ipofisario, gestazionale o nefrogenico) la
poliuria porta a modesta riduzione dellacqua corporea con aumento

dellosmolalit plasmatica e natremia, con aumento della sete e
dellassunzione di acqua.
Dunque in questa situazione non si sviluppano altri segni o alterazioni di
laboratorio caratteristiche della disidratazione, a meno che il pz non presenti
un disturbo del meccanismo della sete.
La gravit del difetto variabile nei pz con DI ipofisario, gestazionale e
nefrogenico; in alcuni soggetti il difetto di secrezione o azione di AVP tale
da indurre un flusso urinario elevato, fino a 10-15 l/g.
In altri pz il deficit di secrezione incompleto, tanto che lievi stimoli come
alcune ore di assetamento o reazione vasovagale fanno aumentare i livelli di
AVP cos da ottenere un effetto antidiuretico.
Nella polidipsia primitiva si ha uneccessiva assunzione di liquidi che
aumenta di poco il contenuto dellacqua corporea, con riduzione
dellosmolalit plasmatica, della secrezione di AVP e della capacit di
eliminare urine concentrate; tale situazione porta a compensatorio
dellescrezione di acqua libera, la cui entit varia con la quantit di liquidi
introdotti.
DIAGNOSI
Quando sono presenti sintomi come minzione frequente, enuresi, nicturia e/o
sete persistente dovrebbe essere eseguita una raccolta delle urine nelle 24 h
senza limitazioni dellapporto di liquidi.
Se il volume supera 50 ml/kg/gg si pone diagnosi di poliuria
Se losmolalit superiore a 300 mOsm/l la poliuria dovuta a diuresi di
soluti.
Se losmolalit delle urine nelle 24 h inferiore a 300 mOsm/kg, si identifica
la forma di DI alla base della diuresi idrica.
Nel differenziare le diverse forme di DI possono essere utili anamnesi, E.O.,
esami di laboratorio.
Lesame del pz deve iniziare con il test dellassetamento che deve essere
iniziato al mattino e il bilancio idrico deve essere monitorato costantemente
con misurazioni del peso corporeo, osmolarit plasmatica e/o natremia, del
volume e osmolarit urinaria.
Se la privazione di liquidi non porta alla concentrazione delle urine il pz ha
grave DI ipofisario o nefrogenico; queste due patologie possono essere
distinte somministrando desmopressina e ripetendo la misurazione
dellosmolalit urinaria 1-2 h pi tardi.
Un aumento > del 50% indice di DI ipofisario, una risposta < 50%
suggestiva di DI nefrogenico.
TERAPIA
I segni e sintomi del DI ipofisario non complicato possono essere eliminati

con la desmopressina, analogo sintetico di AVP che agisce selettivamente sui
recettori V2 aumentando il processo di concentrazione delle urine e riducendo
il flusso urinario con modalit dose-dipendente.
Lazione del farmaco rapida
La polidipsia iatrogena pu essere corretta con adeguato supporto psicologico
I segni e sintomi del DI nefrogenico possono essere attenuati sommistrando
un diuretico tiazidico e associando una dieta a basso contenuto di sodio.
iponatriemia
DEFINIZIONE
Riduzione della concentrazione di sodio plasmatica associata ad una marcata

diluizione da eccesso di secrezione di ADH.
Fa parte di un contesto di malattie dette SIAD (sindrome da inappropriata
antidiuresi).
EZIOLOGIA
o Neoplasie: soprattutto microcitomi polmonari che secernono ADH

(secrezione ectopica)
o Traumi cranici
o Farmaci: nicotina o ciclofosfamide (secrezione eutopica)
o Eccesso di desmopressina e vasopressina esogene.
o Elevate quantit di ossitocina
PATOGENESI
L'ipo-osmolarit plasmatica pu derivare anche da una sregolazione dei

meccanismi endogeni di controllo dell'osmolarit che sono alla base dello
stimolo della sete.
Nella SIAD esistono meccanismi di inappropriata secrezione di ADH che
causano una riduzione di sodio sia per l'aumento della volemia per
riassorbimento renale cospicuo, sia per attivazione del ANP che causa una
maggior escrezione di sodio a livello renale per compensare l'ipervolemia,
tuttavia questo peggiora la situazione di carenza di sodio.
A livello sistemico il danno principale si verifica nel SNC dove la ridotta
osmolarit determina una riduzione della pressione oncotica e per la legge di
Starling i liquidi tendono a passare nel versante intracellulare causando
ipertensione endocranica anche fatale.
DIAGNOSI
La diagnosi viene posta per esclusione in base a storia clinica, dati di

laboratorio ed esame obiettivo.
La vera iponatriemia si evidenzia quando si hanno valori di natriemia che non
si riducono per aumento di glucosio e abbassamenti della concentrazione di
sodio si associano a riduzioni dell'osmolarit
TERAPIA
Dipende dalle diverse eziologie, tuttavia necessario come primo approccio

evitare l'introito di liquidi eccessivo fino ad una quantit inferiore a quella
escreta con le urine e non quantificabile.
IPOTIROIDISMO
DEFINIZIONE
Lipotiroidismo una condizione caratterizzata da una diminuzione

dellattivit secretoria della tiroide
primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del
TSH) o secondaria (associata ad una ridotta attivit funzionale ipofisaria).
Il mixedema invece una condizione clinica (segni/sintomi) dovuta alla
carenza/mancanza degli effetti biologici delle iodotironine a livello dei vari
organi e tessuti.
Ipotiriodismo primario deficit della tiroide fT3, fT4, TSH
Ipotiroidismo secondario deficit ipofisario fT3, fT4, TSH
Ipotiroidismo terziario deficit ipotalamico
EZIOLOGIA
Principali cause di ipotiroidismo

Forme periferiche (primarie) Fo me centrali
Forme da resistenza alle iodo
(secondarie/terziarie)
Panipopituitarimo
Generalizzata
Congenito
Agenesia/disginesia
Deficit isolato di TSH
Ipofisaria
Difetti ormonogenesi
Deficit TRH ipotalamico
Carenza iodica
Passaggio transplacentare di
farmaci o anticorpi
Acquisito
Tiroidite cronica
autoimmune
Iatrogena
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio
Processi
infiammatori/degenerativi
Tiroidite subacuta, di
Riedel
Da ridotta funzione
Carenza iodica
Farmaci
Gozzigeni naturali
PATOGENESI
a) Ipotiroidismo congenito
Si manifesta in 1 su 4000 neonati e pu essere transitorio ma la maggior parte
permanente.
E dovuto alla disgenesia della tiroide nell80% dei casi, a errori congeniti
nella sintesi degli H tiroidei nel 10-15% ed mediato da Ab anti-TSH-R nel
5%.
La maggioranza dei bambini normale alla nascita e meno del 10% viene
diagnosticato su basi cliniche, che comprendono ittero fisiologico prolungato,
difficolt nellalimentazione, ipotonia, macroglossia, ritardata maturazione
scheletrica o ernia ombelicale.
Se il trattamento viene ritardato si pu verificare un danno neurologico
permanente.
Importante dunque lo screening neonatale che si basa su dosaggio dei livelli
di TSH o T4.
Quando la diagnosi viene confermata si inizia la terapia con tiroxina (10-15
g/kg) al gg
b) Tiroidite cronica autoimmune
Nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria
con struma linfomatoso;
solo negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide
E una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45%
dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 515 % degli uomini avrebbe forme pi severe).
La patologia autoimmune frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il
GMN ed il K tiroideo.
La presenza di titoli anticorpali aumenta con let.
La tiroidite cronica autoimmune si pu presentare nella forma:
- con gozzo (T.Hashimoto classica)
- forma atrofica (T. atrofica)
Patogenesi
Nella tiroidite di Hashimoto vi un importante infiltrazione linfocitaria della
tiroide con formazione di centri germinali, atrofia dei follicoli accompagnata
da metaplasia ossifila, assenza di colloide e fibrosi da lieve a moderata.
Nella tiroidite atrofica la fibrosi molto pi estesa, linfiltrazione linfocitaria
meno marcata e i follicoli sono quasi completamente assenti.
La tiroidite atrofica rappresenta verosimilmente lo stadio finale della tiroidite
di Hashimoto.
E determinata da unattivazione dei linfociti CD4 (helper):
- virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireociti che
attiva i linfociti T
- i tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai linfociti T (le cellule dei
pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP,
HLA-DQ del MHC, le quali vengono presentate ai T linfociti); a sua volta
lIFN- prodotta dai linfociti T attivati, indurrebbe lespressione delle proteine
MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune.
Una volta stimolate, le cellule T CD4+ stimolerebbero le cellule B
autoreattive, perch vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vs
la Tg, le perossidasi, i TSHr e la pompa Na-I
I T CD4+ recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella
tiroide; i primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale) e
anche gli autoanticorpi avrebbero un ruolo (AbTPO: inibizione della
perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del
complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH).
I fattori predisponenti sono genetici e ambientali:
- Genetici
La tiroidite autoimmune familiare; pi del 50 % dei parenti di II grado ha
Ab (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la TCA possono
svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette.
o
aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica
o
aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite + gozzo
o
possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di
Down e Alzheimer)
o
> 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune
- Ambientali
o
elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali)
o
farmaci (amiodarone, litio)
o
cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in
terapia con IFN (no IFN, nonostante sia implicato nella patogenesi)
Tipi di presentazione clinica:
- eutiroidismo/ipotiroidismo
- Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea
- (raramente oftalmopatia)
- Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m.
di Addison, ipoparatiroidismo,
insufficienza ovarica precoce,..)
N.B. La prevalenza della TCA del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella
POEMS (polineuropatia + organomegalia + proteine M + alterazioni
cutaneee) , del 50% nel Turner, del 20% nellAddison e del 20 % nel Down.
CLINICA
La sintomatologia pi conosciuta, legata agli effetti dello scarso

funzionamento tiroideo, polimorfa e legata alla gravit: debolezza
muscolare, facile affaticabilit, intolleranza al freddo, stipsi, ptosi palpebrale,
facies ottusa e inespressiva, voce rauca, cute e capelli secchi, ipotermia.
A livello sistemico si potr avere: alterazione del ciclo mestruale, bradicardia,
ipotensione, parestesie, rilassamento dei riflessi tendinei profondi, aumento di
peso.
Si hanno alterazioni e deficit che colpiscono sia il metabolismo, sia diversi
organi e strutture:
- Metabolismo glucidico
Assorbimento intestinale e uptake tissutale di glucosio,
degradazione di insulina
glicogenolisi epatica
- Metabolismo lipidico
o
innalzamento di trigliceridi e del colesterolo per drastica diminuzione
delluptake periferico, nonostante la concomitante diminuzione di sintesi
epatica
- Metabolismo proteico
Deficit di accrescimento nel bambino (cretinismo), nell'adulto mixedema
(aumento di mucopolisaccaridi igrofili nella matrice extracellulare con un
conseguente aumento di peso).
Il mixedema regredisce con la terapia sostitutiva.
- Alterazioni della termoregolazione
o
della termogenesi per mancato effetto favorente degli ormoni tiroidei
con intolleranza al freddo.
- Alterazioni cutanee
o
crioestesia e iposudorazione (90%) con cute fredda (85%) e secca
dovuta ad aumento della scarica adrenergica selettivamente diretta alla cute

come risposta fisiologica riflessa appropriata a risparmiare calore riducendo la
termolisi per compensare la bassa termogenesi. Inoltre
o
Caduta di capelli e dei peli (evidente nel 1/3 interno
delle sopracciglia, ascelle e pube)
o
Ipercheratosi
o
Facies mixedematosa: edema periorbitale,
macroglossia, restringimento della rima palpebrale, voce
rauca (per ispessimento delle mucose dei seni paranasali e
della laringe).
o
Edema periferico non improntabile.
- Alterazioni neuropsichiche
o
Rallentamento di tutte le funzioni psichiche e motorie:
o
Bradipsichismo, apatia, sonnolenza, bradilalia
o
Difficolt di deambulazione, sopratutto nell'alzarsi da
posizione seduta
o
Rallentamento dei riflessi tendinei, in particolare
achilleo.
- Alterazioni cardiovascolari
o
Stato di circolo ipocinetico con riduzione della frequenza cardiaca e
della gittata sistolica e aumento delle resistenze periferiche per cui la
pressione differenziale diminuisce; tutti questi effetti sono dovuti sia al deficit
ormonale sia al rallentato metabolismo e quindi all'autoregolazione del flusso
con vasocostrizione (per meccanismo miogeno visto che la portata bassa), e
forse ad una diminuita sensibilit alle catecolamine. Segni:
o
Bradicardia
o
Ridotta pressione differenziale polso piccolo
o
A lungo termine si hanno alterazioni mixedematosi dei tessuti, cuore
incluso:
o
Cardiomegalia, versamento pericardico o pleurico che
comporta la riduzione dei voltaggi all'ECG e riduzione
dell'intensit dei toni cardiaci. Possono essere presenti turbe
di conduzione. L'insieme di queste alterazioni va sotto il
nome di cuore mixedematoso che regredisce con la terapia
sostitutiva.
o
Aterosclerosi e ipertensione arteriosa che comportano
un rischio coronarico. L'angina pu manifestarsi in terapia
sostitutiva quando aumentano le richieste metaboliche
dell'organismo e quindi cresce il consumo di O2.
- Alterazioni gastrointestinali
o
Dispepsia, scarso appetito
o
Stipsi per riduzione della peristalsi fino a megacolon ed ileo paralitico
mixedematoso.
- Alterazioni della sfera sessuale
o
Donna: polimenorrea, libido, anovulazione
o
Uomo: impotenza, oligospermia, libido
o
Iperprolattinemia per effetti del TRH
- Alterazioni di sviluppo
Caratterizzate da ipoevolutismo:
o
Sviluppo psichico: cretinismo
o
Sviluppo somatico: nanismo disarmonico ipotiroideo
o
Sviluppo sessuale: ritardo della crescita.
Il quadro clinico critico per costituito da:

- coma mixedematoso
- cardiopatia mixedematosa
- manifestazioni psichiatriche
- laboratorio critico
Coma mixedematoso
E raro e si verifica per lo pi in pazienti anziani, ipotiroidei da tempo, che
interrompono la terapia (o non lhanno mai fatta); il pz caratteristicamente
ipotermico, bradicardico, ipotensivo, profondo, calmo, con iporeflessia ed
ipoventilazione.
Importante la diagnosi differenziale da coma da patologia cerebrovascolare
N.B.: Ipoventilazione, ipotensione ed ipotermia partecipano allo sviluppo del
coma
I prerequisiti diagnostici del coma mixedematoso:
Alterazione dello stato mentale
Termoregolazione inefficace
Fattori precipitanti:
o
Narcosi CO2
Infezioni
o
Sovra-dosaggio di farmaci
Traumi
o
Diuretici
Ictus
o
Sedativi
Ipotermia
o
Tranquillanti
Ipoglicemia
Disordini psichiatrici
Lipotiroidismo severo pu determinare molteplici alterazioni dello stato
psichico
- Depressione
- Psicosi, spesso di tipo paranoico o maniacale (demenza mixedematosa)
Importanti sono anche le interferenze dei farmaci antipsicotici ( un problema
specifico da sorvegliare)
Ipotiroidismo e cuore
Si ha depressione della contrattilit del miocardio con riduzione della gittata
sistolica, della F.C., del volume plasmatico e delle resistenze periferiche che
portano a dispnea e crisi stenocardiche.
A livello miocardico infatti la mancanza di H tiroidei fa s che vengano
richiamati GAG che infarciscono il miocardio.
Cardiomiopatia mixedematosa (CM)
E caratterizzata da
- Bradicardia
- Bassi voltaggi (risultato di effusione pericardica, alterazioni conduzione
ionica di membrana dei miociti, atrofia miocardica) e alterazioni aspecifiche
della ripolarizzazione
- Possibili battiti vn prematuri
- Possibili torsades de pointes con QT lungo
e tachicardia ventricolare
Il cuore mixedematoso un grosso cuore con deboli contrazioni, talora di tipo

vermicolare
La CM riconducibile a meccanismi molecolari che comportano alterazioni
degli isoenzimi miosinici, cos come a variazioni del tipo 2 della Ca++-ATPasi
del reticolo sarcoplasmico, che si esprimono con il deprimersi della
contrattilit cardiaca e della gittata sistolica.
DIAGNOSI
Quadro laboratoristico dellipotiroidismo
Vi sono inoltre diversi farmaci che influenzano la funzione della tiroide:

- glucocorticoidi: determinano una secrezione di TSH
- amiodarone: determina secrezione di H tiroideo
- iodio: determina secrezione di H tiroideo
- steroidi anabolizzanti: la concentrazione sierica di TBG
- citochine: IFN
- Laboratorio
o
test di funzione tiroidea, test di autoimmunit (per valutare
associazione con altre pat. autoimmuni)
o
i marker della patologia sono Ab vs TPO e Ab vs Tg; quando sono
negativi esclusa la patologia
autoimmune (a differenza del Basedow in cui il 10% pu avere Ab
negativi)
- Ecografia tiroidea
o
si mostrano delle formazioni pseudo nodulari; importante il followup annuale in quanto pu esservi la degenerazione verso il ca. capillifero
TERAPIA
Terapia sostitutiva
- L-Tiroxina: stati ipotiroidei clinici e subclinici ( necessario un II riscontro a
distanza di mesi)
- Iodio (alimenti): Deficit di iodio (vita fetale, neonatale, infantile, adulta e
durante la gravidanza)
N.B. La terapia sostituiva non si interrompe mai
Generalmente, si definiscono ormoni tiroidei per la terapia i sali sodici della
L-tiroxina (l-T4)
La L-T4 il trattamento di elezione dellipotiroidismo primario e secondario,
clinico e subclinico
La T3 ha un ruolo specifico e selettivo, in alcune condizioni terapeutiche e
diagnostiche (ad es. fase soppressiva pre-scintigrafia TB per k tiroide).
La combinazione l-T4+T3 pu essere utilizzata in alcuni casi.
Come si misura lefficacia della terapia
- Misurazione di TSH, FT4, FT3 nel sangue:
o
Il TSH rappresenta il marcatore ideale dellefficacia della terapia.
o
I valori normali, con gli attuali metodi, sono 0.35-4.5 mU/mL
o
Lobiettivo della terapia sostitutiva quello di ripristinare valori
normali
o
Misurazione di parametri biologici dellazione ormonale: colesterolo
totale ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc.
- Valutazione funzionali dorgano: ECG, RX torace, ecc.
La concentrazione del TSH definisce, in genere, ladeguatezza della terapia
sostitutiva con L-T4
- Obiettivo ragionevole della terapia sostitutiva: TSH 1-3 U/mL
Ipertiroidismo e
tireotossicosi
DEFINIZIONE
EZIOLOGIA
CLINICA
La tireotossicosi un quadro clinico caratterizzato da aumentata esposizione

degli organi bersaglio allazione ormoni tiroidei (effetto tossico); essa pu
essere anche indipendente da unaumentata secrezione ormonale della tiroide.
Lipertiroidismo una condizione caratterizzata da un aumento dellattivit
secretoria della tiroide di iodotironine associato o no a tireotossicosi
(espressione dellazione tossica delle iodotironine a livello tissutale): le
concentrazioni circolanti delle iodotironine possono essere aumentate o
normali
Lipertiroidismo classicamente associato a fT3 e fT4 TSH.
12. Morbo di Basedow-Graves
13. Congenito: passaggio transplacentare di IgG anti-TPO
14. Ereditario (non autoimmune): mutazione TSHr
15. Gozzo multinodulare tossico
16. Adenoma tossico
17. Iodio indotto
18. Iatrogeno
19. Iperemesi gravidica
20. Adenoma ipofisario
21. Carcinoma tiroideo metastatico
Le manifestazioni metaboliche sono determinate da unaumentata velocit
metabolica e, soprattutto, catabolica con conseguente aumento della
produzione di calore e aumento dei consumi di O2.
- Metabolismo glucidico:
o
Assorbimento intestinale e uptake tissutale di glucosio,
o
Degradazione di insulina, Glicogenolisi epatica
- Metabolismo lipidico:
ipocolesterolemia, ipotrigliceridemia, perdita di tessuto adiposo.

- Metabolismo proteico:
sintesi ma catabolismo: deplezione delle masse muscolari, calo

ponderale, deplezione delle proteine dell'osso con una conseguente
demineralizzazione e osteoporosi secondaria.
- Manifestazioni termo-cutanee:
Termoestesia e ipersudorazione con cute calda e umida dovute a

riduzione della scarica adrenergica selettivamente diretta alla cute come
risposta fisiologica riflessa appropriata a disperdere calore aumentando la
termolisi per compensare leccessiva termogenesi.
o
Aumentata termogenesi e termodispersione
(intolleranza al caldo) con vasodilatazione, iperemia e
sudorazione.
o
Fragilit degli anessi cutanei unghie e capelli.
- Manifestazioni neuropsichiche: accelerati processi psichici
o
Nervosismo (99%), labilit emotiva, crisi di riso o di
pianto
o
Ideazione vivace: tachipsichismo, tachilalia
o
Insonnia
- Manifestazioni motorie:
il paziente non riesce a stare fermo, presenta movimenti afinalistici.

Allo stesso tempo presente astenia (70%) dovuta alla deplezione delle masse
muscolari (facile esauribilit muscolare). I riflessi osteotendinei sono
accelerati e spesso hanno una risposta clonica. tipico un fine tremore delle
mani
- Manifestazioni cardiovascolari:
stato cardiovascolare iperdinamico con G.C. e F.C.; questo effetto

dovuto agli effetti diretti degli ormoni tiroidei sui tessuti e ad un'aumentata
sensibilit alle catecolamine ( recettori ) con riduzione delle R periferiche
per vasodilatazione: le singole manifestazioni sono
o
Tachicardia avvertita come cardiopalmo. La tachicardia
pu essere associata o meno ad aritmie sopraventricolari, pi
frequentemente FFA (fibrillo-flutter atriale) per cui tutti i
pazienti con fibrillazione atriale devono essere controllati per
escludere tireotossicosi.
o
Polso ampio e rapido per aumento della pressione
differenziale
o
Palpitazioni per aumentata inotropia cardiaca e
accresciuto ritorno venoso (ciclo cardiaco iperdinamico)
o
Crisi tireotossica: tachicardia con FA che possono
portare il paziente allo scompenso cardiaco e a crisi
anginose.
Complicanze: Il sovraccarico di lavoro ben tollerato nel pz con cuore

normale ma la riserva funzionale in risposta allo sforzo ridotta. Se si
instaura FFA pu comparire insufficienza cardiaca specie in pz con
preesistente cardiopatia (anziani!!). Leccesso di TH deprime lefficacia della
digitale: occorre aumentare le dosi; il sovraccarico di lavoro accentua il
consumo di O2 con
possibilit di angina specie in pz con preesistente coronaropatia
(anziani!!)
- Manifestazioni oculari: sono di due tipi
Oftalmopatia non infiltrativa (pseudoesoftalmo, 70%): compare in

tutti gli stati di tireotossicosi. Lo pseudoesoftalmo dovuto ad un aumentato
tono del muscolo elevatore della palpebra superiore per cui si ha l'aspetto di
occhi sbarrati, con allargamento della rima palpebrale, rarit
dellammiccamento e tremori delle palpebre socchiuse.
Oftalmopatia infiltrativa (esoftalmo vero): patognomonico del

morbo di Basedow (appare nel 50%). L'esoftalmo vero dovuto alla
deposizione di mucopolisaccaridi e infiltrazione di cellule infiammatorie nei
tessuti retrobulbari e nei muscoli estrinseci dell'occhio (possibili
oftalmoplegie). Di conseguenza il bulbo oculare protrude dall'orbita
(proptosi).
o segno di Stellwag: rarit dellammiccamento per persistente
allargamento delle rime palpebrali;
o segno di Graefe: difettoso sollevamento o abbassamento
sinergico delle palpebre, quando gli occhi sono rivolti in alto o in
basso; in tal modo una parte della sclera rimane sempre scoperta;
o segno di Moebius: scorretta o difficoltosa convergenza oculare;
o segno di Joffroy: mancato corrugamento della cute frontale

nello sguardo verso lalto.
- Manifestazioni gastrointestinali:
appetito (65%) per accelerato svuotamento gastrico. In alcuni casi

invece compare anoressia (anziani); calo ponderale.
peristalsi: iperdefecazione (35%), raramente diarrea (30%),

frequentemente viene risolta una stipsi precedente.
Disfunzioni epatiche con transaminasi, gamma-GT e fosfatasi

alcalina.
- Manifestazioni della sfera sessuale:
o
Femmine: pi spesso amenorrea
o
Maschi: impotenza e possibile ginecomastia per acc. conversione
periferica androgeniestrogeni.
- Manifestazioni scheletriche:
o
Osteoporosi secondaria ad un accelerato turn-over osseo con
prevalenza dell'assorbimento.
o
Ipoparatiroidismo secondario ad alti livelli calcemici
PATOGENESI,
DIAGNOSI E
TERAPIA
a) Malattia di Graves
Epidemiologia
La malattia di Graves responsabile del 60-80% delle tireotossicosi, sebbene
la prevalenza vari tra le diverse popolazioni, principalmente in relazione
allapporto di iodio.
Colpisce pi del 2% nelle donne mentre negli uomini la frequenza un
decimo rispetto alle donne.
La malattia inizia raramente prima delladolescenza e compare tra i 20 e 50
aa, ma pu manifestarsi anche negli anziani.
Patogenesi
E una malattia autoimmune nella quale possono essere presenti nel siero una
variet di Ab, tra i quali Ab anti rec TSH (fondamentali nella patogenesi),
antiperossisomi tiroidei e antitireoglobulina.
La TSI (thyroid stimulating Ig) una IgG capace di legarsi ai recettori del
TSH, simulandone lazione e determinando limmissione in circolo degli
ormoni tiroidei ( inoltre specifico per la malattia di Graves)
Le TGI (Ig stimolanti la crescita tiroidea) sono anchesse dirette contro i rec
del TSH e sono implicati nella proliferazione dellepitelio follicolare tiroideo
Le TBII (Ig inibenti il legame TSH-recettore) impediscono il corretto legame
di TSH al rec.
Importante anche la patogenesi delloftalmopatia infiltrativa che sembra
essere determinata da una reazione autoimmunitaria mediata dai linfociti T e
fibroblasti
I fibroblasti vengono stimolati da fattori sconosciuti, presumibilmente di
origine tiroidea, oppure locali, a trasformarsi in adipociti che esprimono
TSHr
La produzione locale di citokine o altri fattori stimolano lespressione di
immunomoduline immunomodulatrici e la produzione di glicosaminoglicani
idrofilici da parte dei fibroblasti orbitali, il che ulteriormente favorisce
laumento di volume dei tessuti orbitali
Il risultato finale la proptosi, laumento e la disfunzione dei mm
extraoculari e la congestione periorbitale

In tale oftalmopatia si osserva dunque un aumento del volume del connettivo
retro-orbitario a causa di:
- notevole infiltrato infiammatorio in sede retrorbitaria da parte spt di linf T
- edema infiammatorio e tumefazione muscoli extraoculari
- accumulo di componenti della MEC, spt GAG
- numero degli adipociti
Vi sono poi anche importanti fattori ambientali
- Il maggior rischio della donne dipende dalla modulazione della risp
autoimmune da parte degli estrogeni
- Stress
- Fumo
- Supplementazione iodica nelle aree con carenza di iodio (fenomeno del JodBasedow)
- Litio (raramente)
- Terapia antiretrovirale nei pazienti con AIDS (> numero delle modificazioni
dei T linfociti CD4+)
- Infezioni (non ci sono evidenze)
Morfologia
La tiroide mostra un ingrandimento simmetrico a causa di diffusa ipertrofia e
iperplasia delle cellule follicolari; si possono avere aumenti di peso di oltre
80 g mentre la ghiandola appare liscia e soffice.
Dal punto di vista istologico la caratteristica dominante costituita
dallipercellularit.
Si ha un caratteristico aspetto smerlato per il riassorbimento attivo di colloide
da parte delle cellule ipertrofiche.
Alla scintigrafia con Tc99 la ghiandola uniformante aumentata
LEco-Power-Doppler mostra un aumento diffuso del flusso determinando un
apparenza a inferno tiroideo.
Il Power Doppler trasverso pu mostrare laumento diffuso della
vascolarizzazione in entrambi i lobi.
Fisiopatologia
La tireotossicosi non dovuta ad acquisizione di autonomia funzionale
intrinseca tiroidea ma a sovrastimolazione mediata dagli anticorpi che
mimetizzano lazione biologica del TSH: ne consegue:
- Iperplasia tiroidea = gozzo
- Ipertiroidismo TH soppressione TSH
Sono accelerate tutte le tappe dellormonogenesi: uptake iodico
ipercaptazione alla scintigrafia,
organificazione, accoppiamento iodo-tirosine, sintesi tireoglobulina,
produzione di T3 e T4 ma con
aumento di T3 proporzionalmente maggiore: in qualche caso T3 arriva ad
eguagliare T4 (T3-tossicosi).
- Ipervascolarizzazione
Clinica
La forma classica si presenta con triade clinica:
- Gozzo diffuso tossico (99%)
- Oftalmopatia infiltrativa (~50%):

- Dermopatia infiltrativa (~5%)
Gozzo diffuso
E il componente di gran lunga pi importante della triade, quasi
immancabile; di entit variabile (lieve o vistoso) comunque sempre uniforme
e simmetrico: ha consistenza elastica o soffice, superficie liscia, senza
nodosit (salvo preesistenza: GMN Basedowificato), c talora palpazione di
fremito e frequente ascoltazione di soffio (75%) da ipervascolarizzazione.
Lesordio della tireotossicosi generalmente graduale con nervosismo,
intolleranza al caldo, ipersudorazione, palpitazioni, astenia, segni oculari;
nelle donne si pu avere amenorrea tra i primi disturbi.
Il quadro si completa nel giro di qualche mese; esistono forme ad andamento
pi rapido (poche settimane) con esito nella crisi tireotossica.
Oftalmopatia basedowiana
E caratteristicamente bilaterale (monolaterali sono processi maligni
endocranici).
Le manifestazioni pi precoci sono la sensazione di sabbia negli occhi, il
fastidio oculare e leccessiva lacrimazione; circa 1/3 dei pz presenta proptosi
che nei casi pi gravi pu provocare lesposizione della cornea e un suo
danneggiamento, spt quando le palpebre non sono in grado di chiudersi
durante il sonno.
Nel 5-10% dei pz il rigonfiamento dei muscoli extraoculari cos grave da
determinare diploipia.
La manifestazione pi grave la compressione del nervo ottico allapice
dellorbita, che causa papilledema, difetti campi metrici periferici e, nei casi
trattati, perdita permanente della vista.
Dermopatia infiltrativa
E presente solo nel 5% dei casi (quasi sempre coesiste una grave
oftalmopatia) e si presenta in forma di placche violacee, a buccia darancia,
dure, separate o confluenti che si localizzano prevalentemente in sede
pretibiale e dorso dei piedi, raramente al dorso delle mani o al volto.
Classificazione semiologica delloftalmopatia
- Werner S.C. 1969 - Classificazione (NOSPECS)
o CLASSE I No symtomps Only signs (Asinergia oculo-palpebrale
isolata - Retrazione palpebrale)
o CLASSE II
Soft tissue (Interessamento tessuti molli)
o CLASSE III Proptosis (esoftalmometria > 20 mm)
o CLASSE IV Extraocular muscles (deficit oculomotori-diplopia)
o CLASSE V Cornea (interessamento corneale)
o CLASSE VI Sight loss (Calo visivo per neuropatia ottica)
Evoluzione
Variabilissima e imprevedibile, poco dipendente da quella della tireopatia (e
dal suo trattamento)
- Forme lievi e moderate 95% non evolutive (miglioramento spontaneo)
- Forme aggressive 3-5% con severi danni funzionali ed estetici che
richiedono terapia specifica sulla base di
2 criteri: attivit e severit
- Forme attive: possono rispondere a terapie conservative, necessarie per

solo per forme severe
- Forme inattive: non rispondono a terapie conservative, richiedono chirurgia,
necessaria per solo per forme
severe
- Forme non severe (attive e non): solo misure locali ed eliminazione fattori
di rischio
La storia naturale dunque molto variabile e non influenzato da terapia; la
tireotossicosi in alcuni casi persiste per anni pur riducendosi di intensit, in
altri ha andamento ciclico con remissioni alternate a riaccensioni con modalit
imprevedibile, in altri si spegne dopo molti mesi (o anni) ma possono
comparire recidive o infine vira in Tiroidite di Hashimoto che evolve poi in
ipotiroidismo.
Loftalmopatia decorre in modo variabilissimo, pressoch indipendente
dallandamento della tirotossicosi.
Diagnosi
Non offre problemi nella forma classica dato che loftalmopatia
patognomonica; utile comunque una conferma laboratoristica:
- TH (specie forme libere) con T3 >T4 per cui talora si eguagliano (T3tossicosi)
- TSH soppresso
- alto titolo di Ab-anti TPO (80%) e Ab-anti TG (30%)
- alto titolo di Ab-anti TSH recettori (90%)
- aumento di volume con ipercaptazione diffusa e senza nodosit
b) Adenoma tossico o Morbo di Plummer
E una tireotossicosi con ipertiroidismo sostenuto da un adenoma funzionante
autonomamente dal TSH.
Colpisce maggiormente gli individui fra 30-40 anni.
Patogenesi
Serie di mutazioni puntiformi del gene del TSH che porta a sintesi del
recettore in stato di attivazione costitutiva (non necessita del legame con il
TSH).
Anatomia patologica
Adenoma follicolare quasi sempre singolo. Cellule normali ma proliferanti
(senza atipie) disposte in follicoli di dimensioni variabili (variet Micro e
Macrofollicolari). Frequenti fatti necrotici o emorragici con successive
calcificazioni grossolane.
Fisiopatologia e storia naturale
Per definizione dotato di intrinseca autonomia: progressivo (anni)
delloutput TH progressiva inibizione secrezione TSH progressiva
inibizione funzionale del tessuto sano che compensa liperattivit crescente
delladenoma (FASE PRETOSSICA). Il compenso viene meno quando
linibizione funzionale del tessuto sano divenuta completa per cui loutput
globale di TH comincia a crescere proporzionalmente alla crescita
dellAdenoma (FASE TOSSICA). In caso di necrosi spontanea o emorragia la

tirotossicosi migliora, il TSH risale e il tessuto sano riprende a funzionare.
Clinica:
Fase pretossica: asintomatica salvo rilievo di nodulo isolato; possibile dolore
acuto in caso di emorragia intranodulare.
Fase tossica: segni di tirotossicosi (pi lievi che nel Basedow) con prevalenza
di quelli cardiovascolari.
Diagnosi
Fase pretossica: TH, TSH (come nellipertiroidismo subclinico);
Scintigrafia: area calda con inibizione funzionale parziale del restante
parenchima
Fase tossica: TH, TSH (come nell ipertiroidismo franco); Scintigrafia: area
calda con inibizione funzionale completa del restante parenchima.
Fase necrotica: TH, TSH (come nelleutiroidismo); Scintigrafia: area
fredda e normocaptazione del restante parenchima (Ca?).
Terapia
Fase pretossica: nessun trattamento, solo follow-up per cogliere viraggio in
tossicosi (mai LT4)
Fase tossica: <20-30 anni ovvero noduli voluminosi: emitiroidectomia; >2030 anni: radioiodio indi follow-up per possibile ipotiroidismo post-attinico.
c) Gozzo tossico multinodulare
E una tireotossicosi con ipertiroidismo da acquisita autonomia funzionale da
parte di aree iperplastiche-adenomatose di un vecchio gozzo multinodulare
non tossico.
pi frequente nelle donne (dato che deriva da un gozzo non tossico), e in
persone >50 anni (dato che evolve da gozzo di lunga data).
Patogenesi
Tipica eterogeneit morfo-funzionale (come GMN non tossico): alternanza di
aree involute colloido-cistiche e di aree iperplastico-adenomatose che nel
corso degli anni tendono ad assumere autonomia funzionale intrinseca e a
produrre eccesso di TH progressiva inibizione di TSH progressiva
inibizione aree non autonome che compensa liperattivit delle aree autonome
(FASE PRETOSSICA).
Il viraggio in fase tossica avviene con 2 modalit:
- Lentamente nel corso di anni come conseguenza del progressivo aumento
delle aree autonome
- Bruscamente per esposizione ad un carico iodico: ipertiroidismo da Iodio o
Jod-Basedow: si ammette che lo iodio smascheri uno stato di preesistente
autonomia funzionale. La possibilit di viraggio tossico brusco sconsiglia
luso in soggetti anziani di mezzi di contrasto radiologici e farmaci ricchi di
iodio.
Clinica
Segni di tireotossicosi (pi lievi) con prevalenza di segni cardiovascolari
(pericolosi perch si tratta di anziani); gozzo multinodulare spesso molto
voluminoso con frequenti fenomeni compressivi.

Diagnosi
Storia clinica di vecchio gozzo non tossico; TH con TSH;
Scintigrafia: volume, captazione disomogenea per aree calde alternate ad
aree fredde di ipocaptazione parziale (parziale o completa).
Terapia
Fase pretossica: nulla
Fase tossica: terapia ablativa:
- Gozzi voluminosi e compressivi: Tiroidectomia subtotale Ipotir. postablativo terapia sostitutiva.
- Gozzi non chirurgici: Radioiodio possibile ipotir. post-ablativo followup ed ev. terapia sostitutiva.
d. Ipertiroidismo da iodio
- Eccessivo supplemento di iodio per gozzo endemico
- Eccessiva somministrazione di iodio a pazienti con M. di Basedow
eutiroidei, specialmente in quelli in remissione dopo un trattamento
farmacologico con antitiroidei
- Eccessiva somministrazione di iodio in soggetti eutiroidei con precedente
episodio di:
o tiroidite post-partum
o distiroidismo indotto da amiodarone
o Gozzo nodulare non tossico
o Nodulo autonomo
o Gozzo diffuso non tossico
- Somministrazione o assunzione di iodio in pazienti con patologia tiroidea
latente, specie nelle aree di deficit iodico lieve-moderato
- Iodio per uso cosmetico, improprio, alternativo, ecc.
e. Ipertiroidismo subclinico
La combinazione di livelli soppressi di TSH (<0.1 mU/L) e normali di
iodotironine FT4 ed FT3 definisce il quadro biochimico dellipertiroidismo
subclinico
La sintomatologia assente o minima
D.D. con altre condizioni non ipertiroidee
Le cause possono essere endogene o esogene.
La causa pi frequente la terapia soppressiva con L-T4 del gozzo nodulare e
della prevenzione delle metastasi nel follow-up post-chirurgico+131-iodio del
k tiroideo differenziato
Inoltre, vi un abuso di ormoni tiroidei assunti per altri motivi
La prevalenza del 0-6%-16%, in relazione alla definizione
I fattori da considerare sono:
- Introito iodico, sensibilit del metodo analitico del TSH, livelli
raccomandati di TSH da raggiungere
Le forme endogene sono pi frequenti in aree di deficit di I
Effetto dellipertiroidismo subclinico
- Cuore
o < frequenza cardiaca (studi Holter)
o < prevalenza ed incidenza di FA, soprattutto dopo i 60 anni
o Non c consenso sulleffetto sulla funzione ventricolare sx a riposo;
tutti gli studi hanno evidenziato un aumento della massa vn sn, con
tendenza al rimodellamento concentrico.
o Riscontro di alterato rilassamento vn, ridotta performance
allesercizio, ecc.
o Leffetto positivo indotto sulla performance diastolica
controbilanciata dalleffetto negativo della ipertrofia miocardica sulla
funzione diastolica stessa
o Significato prognostico dellaumento della massa vn sinistra non
chiaro (no studi epidemiologici)
- Osso e metabolismo minerale:
BMD
osteocalcina sierica
- Altri organi e funzioni
o < ore di sonno
o > enzimi epatici
o > CPK
o < qualit della vita (Short-Form score) (nervosismo, cardiopalmo,
tremori, sudorazione).
f. Ipertiroidismo nellanziano
Nellanziano le caratteristiche della tireotossicosi possono essere subdole o
mascherate e i pz possono presentarsi principalmente con astenia e perdita di
peso: si parla di ipertiroidismo apatetico
Non vi sono sintomi da iperattivit
I sintomi sono dunque cardiopolmonari (tachicardia, FA, dispnea,
edema),anoressia, perdita di peso, stipsi, disturbi dellumore,ecc.
TERAPIA
Terapia (Basedow)
E solo palliativa, non causale. Le terapie si distinguono in
1. Terapia del gozzo tossico: mira a ridurre liperproduzione di TH tramite
azione di farmaci vari:
a. La terapia conservativa utilizza farmaci che riducono la sintesi o la
secrezione di TH o i loro effetti periferici.
- inibitori della sintesi di TH (tireostatici): deprimono la sintesi di nuovi TH
ma non la secrezione di TH preformati: quindi leffetto compare solo dopo un
periodo di latenza in cui le scorte si esauriscono (solo 2 settimane nel
Basedow rispetto a 2-3 mesi nel normale).
I tionamidi inibiscono lorganificazione e laccoppiamento delle iodotirosine:
Metimazolo: 30-60 mg divisi in 2-3 dosi
Propiltiuracile: 300-600 mg divisi in 3 dosi oltre allazione

tireostatica deprime anche la conversione periferica di T4 a T3 per inibizione
della 5 D1.
Reazioni avverse: agranulocitosi (con febbre, mal di gola),

piastrinopenia, edemi, artro-mialgie, epatiti, reazioni cutanee. In gravidanza,
poich passano la placenta (Metimazolo > Propiltiuracile) bisogna ridurre le
dosi (non sospenderle) per ridurre il rischio di ipotiroidismo con gozzo nel
feto. In allattamento il Metimazolo (non il Propiltiuracile) passa nel latte:
evitare lallattamento.
Durata terapia: 12-18 mesi nella speranza di remissione spontanea (la

terapia non influenza il decorso); si riduce gradualmente la dose. Se
compaiono esacerbazioni (70%) si passa a
provvedimento definitivo (terapia ablativa); idem in caso di
intolleranza.
- inibitori della secrezione di TH: deprimono acutamente la secrezione di TH
preformati ma non la sintesi di nuovi TH: quindi leffetto compare
rapidamente ma transitorio (con frequenti esacerbazioni alla sospensione);
sono utili in situazioni di emergenza in cui non si pu attendere il periodo di
latenza delle tionamidi (cardiotirotossicosi, preparazione ad interventi
chirurgici urgenti). Vanno sempre associati alle tionamidi e sospesi appena
trascorso il periodo di latenza.
Desametasone: miglioramento rapido per inibizione acuta della

secrezione tiroidea e della conversine periferica di T4 a T3.
Iodio: duplice azione: inibizione acuta secrezione tiroidea (spesso

incompleto) ma transitoria, e involuzione delliperplasia e dellipervascolarit
(entro 7-10 giorni): tale effetto sfruttato per facilitare interventi sulla tiroide:
riduce il rischio di crisi tirotossica da liberazione acuta di TH nel
corso della manipolazione chirurgica.
- -bloccanti: deprimono acutamente moltissimi effetti delleccesso di TH
senza influenzare n la sintesi n la secrezione tiroidea; sono utili per alleviare
rapidamente i sintomi della tireotossicosi (cardio-vascolari, termoregolatori,
oculari (non oftalmopatia), nervosi) in attesa che compaiano gli effetti delle
tionamidi (sempre da associare). Agiscono con meccanismo ignoto
(probabilmente simpaticolitico). Il pi usato il Propranolo che oltre
alleffetto antagonista non selettivo (1 e 2), deprime anche la conversione
periferica T4 a T3.
b. TERAPIA ABLATIVA: corregge definitivamente liperproduzione di TH
con provvedimenti che
riducono la massa tiroidea funzionante.
- Radioiodio: 131I. il provvedimento pi impiegato perch, semplice ed
economico, evita ricovero e intervento chirurgico. I rischi sono molto bassi, e
sussistono rarissime complicanze a breve termine (Tiroidite da raggi), ma le
complicanze a lungo termine sono pi favorevoli di quelle chirurgiche.
scevro di danni radiobiologici perch captato elettivamente da tiroide
iperattiva, quindi ottiene una distruzione parziale della tiroide per cui corregge
liperattivit senza aumentare il rischio di carcinogenesi tiroidea od
extratiroide (tuttavia meglio non somministrarlo sotto i 30 anni ed evitare
gravidanze entro 1 anno; assoluta controindicazione una gravidanza in atto).
Complicanze: ipotiroidismo post-attinico con elevata frequenza
nel tempo (30% a 5 anni, 40-70% a 10) e possibile peggioramento
delloftalmopatia infiltrativa
- Tiroidectomia sub-totale: il provvedimento meno impiegato perch
impegnativo e costoso con discreto rischio intraoperatorio (incidenti anestesia,
emorragia) e post-operatorio (lesioni nervo ricorrente con paralisi laringea,
ipoparatiroidismo ipocalcemico (transitorio o permanente), e ipotiroidismo
post-chirurgico pressoch certo).
Terapia delloftalmopatia:
Loftalmopatia poco influenzata dalla terapia della tirotossicosi (sia
conservativa sia ablativa); non esiste terapia specifica veramente efficace;
fortunatamente in genere sono forme lievi, o anche importanti che per
migliorano spontaneamente.
Tentativi terapeutici per forme severe con Proptosi elevata ed Oftalmoplegia:
o
CORTISONICI in alta dose
o
Terapia radiante retro-bulbare
o
Tarsoraffia (per correggere gravi deficit apposizione palpebrale) +
antibiotici locali
Per forme severe con rischio di perdita dellocchio intervento di
decompressione: demolizione di una o pi pareti dellorbita.
Terapia della dermopatia
Raramente necessaria, ev corticosteroidi per uso topico.
N.B. Per quanto riguarda la chirurgia
- nel Basedow la terapia una tiredectomia totale
- nel Plummer si toglie il nodulo
- nel multinodulare si effettua una tiredectomia totale
GOZZO
DEFINIZIONE
Il gozzo (o struma) definito come aumento volumetrico della tiroide. Le

classificazioni dei gozzi sono diverse: in base alla morfologia sono distinti i
gozzi semplici (diffusi) dai gozzi multinodulari. In base funzionale si
distinguono
- Gozzo non tossico:
Ipotiroideo
Eutiroideo
- Gozzo tossico (ipertiroideo)
o
Diffuso (morbo di Basedow)
o
Adenoma di Plummer
o
Multinodulare
EZIOLOGIA e
PATOGENESI
I gozzi non tossici (che siano ipo- o eutiroidei) hanno eziologia e patogenesi
comune. Si ritiene che la causa sia un iniziale difetto tiroideo e i conseguenti
bassi livelli ormonali stimolerebbero la secrezione di TSH che aumentando
trofismo, vascolarizzazione ed organogenesi tenta di riportare alla norma i
livelli di TH; a seconda se ci riesce o meno il gozzo diverr eutiroideo o
ipotiroideo.
Quando l'output ormonale tiroideo raggiunge i livelli normali i livelli di TSH
si stabiliscono a valori leggermente pi alti della norma e il gozzo smette di
crescere. Quando invece il compenso di TSH non riesce a riportare alla
normalit i livelli ormonali tiroidei cresce la secrezione di TSH che stimola il
trofismo ghiandolare e porta ad un progressivo accrescimento del gozzo.
Evoluzione da forme diffuse a multinodulari
1 Teoria: Leterogeneit morfo-funzionale risulta da fluttuazioni cicliche del
TSH: ripetuti cicli di iperplasia ed involuzione finiscono con lo scompaginare
larchitettura parenchimale producendo il quadro eterogeneo della Fase di
Gozzo Multinodulare.
2 Teoria. Leterogeneit morfo-funzionale risulta da preesistente eterogeneit
dei cloni cellulari originari della tiroide normale:
o
cloni pi sensibili al TSH danno luogo a aree di iperplasia e tendono
ad acquisire autonomia
o
cloni meno sensibili a TSH danno luogo a aree di iperplasia ma
conservano dipendenza dal TSH per cui vanno in involuzione quando il TSH
cala in risposta allaumento delloutput di TH dalle aree autonome.
Gozzi endemici: presenti nel 10% della popolazione. Sono gozzi da carenza
di iodio nella dieta. Il deficit di iodio impedisce la sintesi degli ormoni tiroidei
i cui bassi livelli circolanti portano a elevati livelli di TSH con effetti trofici
sulla ghiandola che pu in questo modo normalizzare la sua funzione.
Causa Primaria: Carenza Iodicasintesi di THTSHGozzo con
compenso funzionale:
o
completo se il deficit iodico lieve: G. Endemico Eutiroideo
o
incompleto se deficit iodico severo: G. Endemico Ipotiroideo e
Cretinismo Endemico
Concause possibili: fattori legati ad isolamento geografico: alimentazione
ricca di cibi gozzigeni; endogamia: seleziona ceppi genetici con diverso

adattamento al deficit di Iodio.
Gozzi sporadici: casi in popolazioni con prevalenza del gozzo minore al
10%. I gozzi sporadici sono dovuti a varie cause:
o
Sostanze tireostatiche: farmaci antiipertiroidei (tionamidi passano la
placenta), litio, alimentazione monotona con cruciferi (contengono tiocianati;
cavoli, rape, manioca, tapioca)
o
Gozzi da eccesso di iodio: amiodarone o in alcune popolazioni
giapponesi abbondante consumo di alghe marine iodate, o in neonati da madri
che hanno fatto consumo di sostanze iodate.
o
Gozzi da deficit ereditari di enzimi dell'ormonosintesi tiroidea
(trasporto di iodio, organificazione, condensazione iodotirosine, deficit di
iodotirosina dealogenasi). Generalmente si manifestano gi in et infantile.
o
Gozzi post-tiroidite: questa la causa principale dei gozzi sporadici:
o
95% tiroidite di Hashimoto, il gozzo, piccolo, evolve in
ipotiroideo
o
Tiroidite subacuta: rara; gosso asimmetrico che evolve
in eutiroideo
o
Tiroidite silente: autoimmune, asintomatica, spesso
esordisce nel periodo post-partum, pu dare un gozzo piccolo
che spesso rimane eutiroideo ma a volte pu andare in
ipofunzione.
CLINICA
I quadri clinici sono diversi e sono determinati da

o
Segni di ipo- o ipertiroidismo
o
Gozzo e le sue dimensioni
o
Effetto massa del gozzo
DIAGNOSI
o
o
o
TERAPIA
o Funzionalit del gozzo: livelli ormonali

Dimensioni: ecografia, Rx
Diagnosi eziologica: provenienza, famigliarit, autoimmunit
Agoaspirato in noduli 10mm
Terapia gozzo benigno:

o
Gozzo eutiroideo con noduli <1cm: follow up
o
Gozzo con noduli >1cm: terapia soppressiva (levotiroxina a livelli tali
da sopprimere la secrezione di TSH) per 1 anno, in caso di insuccesso
(mancata regressione del gozzo) chirurgia.
o
Gozzo ipotiroideo: terapia sostitutiva con levotiroxina (LT4) con lo
scopo di arrivare a livelli ottimali di TSH e di ormoni tiroidei circolanti.
La terapia chirurgica indicata in presenza di grossi noduli che creino
problemi di compressione o estetici, o in noduli neoplastici: emitiroidectomia
(i noduli tendono a recidivare nel lobo controlaterale) o tiroidectomia totale.
TUMORI TIROIDEI
DEFINIZIONE
Tumori benigni:
Microadenomi / Macroadenomi
Papillari (forma pi frequente) / Follicolari
Tumori poco differenziati
Tumori maligni:
Carcinoma papillifero
Carcinoma follicolare
Carcinoma anaplastico
Carcinoma midollare
1 2,5 % di tutte le tireopatie
20 % dei tumori maligni infantili
Prevale nel sesso femminile ( 73 : 1 )
+ frequente nei pazienti di gruppo sanguigno A
Familiarit: ca. midollare (10-15%), spesso nel contesto di MEN (eredit
autosomica dominante)
Forma + diffusa: Ca. capillifero
EZIOLOGIA e
PATOGENESI
- Affezioni predisponenti
o Tiroidite linfocitaria autoimmune Per alterazioni indotte dalla
flogosi cronica
o Tiroidite di Hashimoto
o Gozzo (Per iperattivit mitotica da stimolo TSH)
o Irradiazione tiroidea:
o In passato, nella terapia di tonsilliti infantili
o Esposizione ambientale
CLINICA
I tumori benigni si presentano con una nodularit singola o multipla,

dimensioni variabili, consistenza normale, e sono mobili e indolenti (salvo in
caso di emorragia acuta); possono dare tireotossicosi se si tratta di
a.funzionanti in fase tossica (> 3-4 cm).
I tumori maligni in genere hanno un quadro clinico rapidamente progressivo:
- Esordio
o Tumefazione tiroidea indolente e/o
o Linfoadenomegalia latero-cervicale (1 sintomo)
- Esame obiettivo
o Consistenza, dolenzia, mobilit rispetto ai piani superficiali e profondi
e con la deglutizione.
o Deve comprendere la palpazione dei linfonodi latero-cervicali.
- Sintomi tardivi
o Disfagia (interessamento esofageo)
o Dispnea (interessamento tracheale)
o Tosse, raucedine
o Disfonia (da interessamento del n. laringeo ricorrente paralisi della
corda vocale omolat)
o Iperparatiroidismo (nel carcinoma midollare)
MORFOLOGIA
Adenomi
Sono lesioni benigne circoscritte, solide, capsulate e funzionalmente

autonome.
Ladenoma semplice pu essere
- non funzionante (Nodulo freddo alla scintigrafia)
- funzionante: produce Tireoglobulina ed ormoni tiroidei ( caldo,
ipercaptante alla scintigrafia)
o Singolo : Adenoma Plummer
o Multinodulare: Struma tossico
Determina blocco del TSH con depressione funzionale parenchima sano
N.B. Tutti gli adenomi possono cancerizzare ma pi spesso gli adenomi
papilliferi.
Carcinomi
La diffusione pu essere
- Locale
o Nn. Ricorrenti, trachea, mm. Tireoidei
- Via linfatica: ( ca. papilliferi, midollari e anaplastici)
o LL. LATEROCERVICALI
o LL. SOVRACLAVEARI
o LL. MEDIASTINICI
- Via ematica (ca. follicolari, anaplastici).
o Metastasi osteolitiche a:
POLMONI, OSSA, FEGATO, ENCEFALO, RENI, SURRENI, CUTE

Carcinoma papillifero
Rappresenta il 50 - 60 % dei tumori tiroidei maligni
Colpisce Bambini e adulti < 40 anni
Pu essere multifocale e in genere piccolo
Aggressivit moderata
Diffusione per via linfatica (loco-regionale linfogh del collo)
Carcinoma follicolare
Rappresenta il 15 - 20 % dei tumori tiroidei maligni
Colpisce donne di et > 40 anni
Angioinvasivo con diffusione per via ematogena; dunque molto importante
follow-up.
Carcinoma anaplastico
Prevale negli anziani
Tumefazione lignea, fissa, a margini indistinti
Determina > del TPA sierico
Non produce TG n ormoni tiroidei
Molto aggressivo, anche a livello locale
Carcinoma midollare
Origina dalle cellule C del sistema APUD
Rappresenta il 10-20 % dei casi: pi della met familiare (MEN 2 o nonMEN), il resto sporadico (MEN 3 e/o non-MEN)
Produce Tireocalcitonina ed Istamina
A volte: PG, ACTH, VIP, Serotonina, S.paraneoplastiche
Il biomarker che lo rappresenta la calcitonina. Aggressivit moderata.
DIAGNOSI
E' problematica per la difficolt di riconoscere le lesioni maligne nellambito

della vastissima patologia nodulare. Lo scopo evitare di sottoporre a
intervento chirurgico i moltissimi (95%) noduli benigni ed evitare, soprattutto,
di non sottoporre a intervento chirurgico necessario i pochi (5%) noduli
maligni. Una discriminazione certa impossibile, ma possibile aumentare la
probabilit diagnostica mediante opportuno iter.
22.
Esame obiettivo del collo:

Molto importante la palpazione:
permette di valutare tutte le alterazioni
strutturali, che si verificano soprattutto
sottoforma di noduli che sono esofitici.
Si chiama gozzo qualsiasi tumefazione
diffusa (gozzo iperplastico) o
circoscritta (nodulo) della tiroide.
Il gozzo pu essere endemico o
sporadico
Oltre alla palpazione molto importante
anche la lecografia (permette di
identificare anche noduli piccoli).
Lincidenza maggiore nelle donne
La patologia nodulare in genere
silente; la sintomatologia non esiste (
legato a patologie disfunzionali o da
compressione).
Lunico fattore evolutivo laumento
dei volumi dei noduli o della tiroide.
I fattori che favoriscono levoluzione
sono di tipo ambientale e di tipo
genetico e molecolare.
Ecografia (lesioni non palpabili; D.D. cisti/noduli):

- struttura della tiroide (omogenea o disomogenea); una disomogeneit
espressione di una tiroidite.
- ecogenicit (normale o aumentata): distinguere cisti/calcificazioni/presenza
di liquido
- margini (definiti o sfumati)
- noduli (presente o assente): importante studiare il volume
aree anecogene: formazione cistica quasi sempre benigna (specie se

<4cm, non emorragica e non recidiva dopo svuotamento)
area iper/ipoecogena: formazione interamente solida
area anecogena con interno ipoecogeno: formazione mista

o
Calcificazioni: se grossolane sono quasi sempre in noduli benigni; se
puntiformi a spruzzosono sospette (corpi pasmmomatosi di Ca Papillari)
o Scintigrafia tiroidea (131-I; 99-Tc; MIBG; 201-Tl):Aree calde: quasi

sempre benigne
Aree fredde: non si distinguono le aree solide da quelle cistiche, e sono
pertanto sospette.
Se la captazione avviene diffusamente si ha uniperplasia di tutta la tiroide, se
invece focale si ha un adenoma (dd tra gozzo ed adenoma).
La scintigrafia oggi un po in disuso; vi possono aree che captano I2
normalmente o ipercaptano (in maniera diffusa o nodulare) e/o che non
captano I2 (aree disattivate dal punto di vista funzionale ad es. in caso di
adenomi secernenti si verifica un feedback negativo sullipofisi con TSH e
mancata stimolazione di tali aree).
o
o Tipizzazione istologica (Agobiopsia, chirurgia diagnostica):

Lagoaspirato permette di effettuare la citologia e discriminare tra
patologie di tipo neoplastico o non neoplastico (in genere si tratta di
patologie benigne); per pu anche non trovare niente (15%)
cmq lesame pi importante per la ricerca di patologie neoplastiche.
o
quadri benigni: colloide abbondante, macrofagi e/o cell.flogistiche:
cisti, noduli colloidei, tiroiditi, adenomi follicolari
o
quadri sospetti: ipercellularit e scarsa colloide: possibile adenoma
follicolare (80%) o Ca follicolare (20%). Sono sospetti, pertanto necessario
ricorrere alla chirurgia.
o
quadri maligni: tipici da Ca Papillare, Ca. Anaplastico, Ca. Midollare,
metastasi CHIRURGO
Sul citologico possibile ricercare la Calcitonina (in casi sospetti per Ca
Midollari) o altri markers per lesioni follicolari.
Il FNA semplice, economico, sicuro, affidabile (accuratezza 90%), ma
laccuratezza diagnostica dipende dallesperienza del prelevatore e del
citopatologo (pu al 50%); spesso il materiale prelevato insufficiente per
diagnosi e comunque informa su un singolo punto della lesione quindi sono
possibili falsi negativi. Non discrimina fra Adenoma Follicolare e Carcinoma
Follicolare per cui occorre esplorazione chirurgica in tutti i casi.
o
o
o
Markers neoplastici:
Tireoglobulina ( ca. indifferenziati )
TPA ( ca. anaplastici )
Calcitonina ( ca. midollare)
TC cervico-mediastinica
Scintigrafia ossea
- RX tubo digerente (dislocazioni esofago-tracheali)
TERAPIA
La terapia del gozzo in genere non esiste (nel 90-95% non si fa niente).
Si pu fare terapia con tiroxina: blocca lipofisi TSH (viene a mancare
stimolo che favorisce crescita della tiroide)
In alcuni paesi si fa la terapia iodio-metabolica (non cruenta ma costosa).
- La tiroidectomia totale, per via extracapsulare, assicura la massima

radicabilit nei ca. differenziati eventualmente associata a linfoadenectomia

dei linfonodi latero-cervicali positivi (anche possono rimanere dei residui)
- La ormonoterapia soppressiva dopo lintervento determina soppressione
dellincrezione di TSH (stimolo alla proliferazione); la L-tiroxina funge
anche terapia sostitutiva
- La terapia con radioiodio (131-I) permette di siderare il tessuto tiroideo
residuo o patologico e in caso di metastasi
- La radioterapia viene utilizzata nel ca. anaplastico e nel ca. midollare dopo
ablazione chirurgica e nei casi avanzati
Il fenomeno di Wolf-Chiakof un fenomeno per il quale dopo
somministrazione di I2 si ha unattivazione della captazione seguita da un
blocco della tiroide, che poi riprende a funzionare: dunque con quantit di I2
sovrafisiologiche blocchiamo la tiroide, lo iodio emette raggi che creano
danni.
PROGNOSI
Le forme differenziate sono relativamente benigne (mortalit<0,1%)

La sopravvivenza, per ca. differenziati, dell87 %
I carcinomi papilliferi hanno bassa mortalit ( 2,7 %) (prognosi migliore )
I ca. anaplastici sono altamente maligni:
Sopravvivenza media 2-6 mesi
Sopravvivenza a 3 anni: 4 %
FOLLOW UP
Verifica periodica dellefficacia soppressiva dellLT4 tramite dosaggio

di TSH e TH.
Verifica periodica dellassenza di tessuto tiroideo: dosaggio

TIREOGLOBULINA (deve essere <1 mg/ml); se : metastasi??
Verifica dellassenza di metastasi (almeno una volta allanno):

SCINTIGRAFIA TOTAL-BODY con 131I (previa sospensione dellLT4 per
circa 3 settimane onde indurre un incremento marcato del TSH!)
FOLLOW-UP di Ca Midollare
PAPILLIFERO
Prevalenza
Fattori di
rischio
Crescita
Capsula
50-70%
giovani e adulti < 45 a.
donne 2-3:1
Hashimoto, Graves
irradiazione
molto lenta
no
marcata, sia intratiroidea

(spesso multifocale) sia
LINFO
INVASIVITA' metastasi precoci ma
stabili per anni
scarsa: meatsatasi
ANGIO
ematogene scarse
INVASIVITA'
(polmone, ossa, cervello)
FOLLICOLAR
E
15-20%
adulti e anziani
>40 a.
donne 2-3 : 1
Gozzo endemico
irradiazione
lenta
s
ANAPLASTIC
O
10%
anziani >50 aa
donne
irradiazione
tumultuosa
no
enorme sia
locale
scarsa, sia
(invasione
tiroidea (in
tiroide, cute,
genere
nervi, muscoli,
unifocale) sia a
trachea,
linfonodi
esofago) sia
(metastasi rare)
linfonodi
regionali
discreta:
metastasi
enormi con
ematogene
metastasi
relativamente
precoci e
precoci
disseminate
(polmoni, ossa,
fegato)
MIDOLLARE
(5%)
20% familiare:
giovani in MEN 2
A/B 80%
sporadico>50 a.
irradiazione
rapida
no
elevata, sia tiroidea
(spesso multifocale
nelle forme
familiari) sia
linfonodi (metastasi
precoci
marcata: metastasi
ematogene talvolta
evidenti prima del
primitivo (ossa,
polmoni, fegato)
Esordio subdolo
(v.Ca. differenziati)
Esordio
+ sintomi da
tumultuoso con: ormoni:
massa
calcitonina,
Esordio subdolo, spesso asintomatico con irregolare,
serotonina (Sd. da
primo riscontro casuale con :
lignea, fissa;
carcinoide), PG,
nodo tiroideo duro, indolente, mobile (fisso invasione dei
VIP (diarrea
CLINICA
solo in fase avanzate)
linfonodi ma
acquosa), ACTH
possibili linfoadenopatie satelliti evidenti
anche cute,
(S. di Cushing);
ancor prima del tumore primitivo
disfonia,
segni di MEN 2
disfagia,
A/B
dispnea, spesso (feocromocitoma,
emorragie acute iperparatiroidismo,
neurinomi).
Mutazioni di Ret
solidi: iper/ipoecogeni;misti: anecogeni con
gettone ipoecogeno; calcificazioni
solido
solido
ECOGRAFIA
puntiformi a spruzzo (corpi psammomatosi: iper/ipoecogeno iper/ipoecogeno
Ca. papillare)
indipendenti dal
conservano qualche dipendenza da TSH;
indipendenti dal
TSH; non capta
SCINTIGRAFI
captano iodio ma meno del tessuto sano
TSH; non capta
iodio: area
A
quindi appaiono come aree fredde
iodio : area fredda
fredda
scarsa colloide, 1) Cell. giganti,
1) ipercellularit
ipercellularit
spesso
scarsa colloide,
con cell. poligonali
spesso in
polinucleate;
ipercellularit spesso in
o fusate;
gettoni; variet 2) Cell. Piccole
FNAGEM - Luca Croci - 2009
Riassunti
cordoni, nuclei atipici.
2) assenza di
"ossifila"
atipiche, fusate;
Variet "Follicolare"
colloide, presenza
(C.Hurtle).
3) Cell. chiare
di amiloide
Variet insulare "squamoidi"
MALATTIA DI ADDISON
DEFINIZIONE
E una malattia insidiosa, solitamente progressiva, derivante dall'ipofunzione

del corticosurrene; la descrizione originaria debolezza generale e
debilitazione, spossatezza, ridotta funzione cardiaca, irritazione gastrica e una
caratteristica modificazione del colore della cute riassume le principali
caratteristiche cliniche della malattia.
Nei casi avanzati la diagnosi facile, nelle fasi precoci il riconoscimento pu
presentare difficolt.
EZIOLOGIA
Nella forma primitiva dovuto nel 70% ad atrofia della corteccia

surrenale,determinata da processi autoimmuni (in passato Tbc).
Vi sono circa 6-10 casi/100.000 abitanti.
Colpisce soggetti tra i 50-60 anni det, perlopi donne.
Oggi sempre pi frequente la forma secondaria, a causa dellutilizzo del
utilizzo terapeutico di steroidi.
La malattia di Addison primitiva il risultato di una progressiva distruzione
del surrene, che deve coinvolgere pi del 90% delle ghiandole prima che si
manifestino segni e sintomi dellinsuff. surrenalica, di origine autoimmune
mediata da linfociti T citotossici.
Sono presenti anche autoAb diretti contro la 21-idrossilasi e lenzima di
scissione della catena laterale del colesterolo; tuttavia il ruolo di questi Ab
sconosciuto.
E stato riscontrato anche un aumento dellincidenza di tiroidite cronica
linfocitaria, insufficienza ovarica prematura, diabete mellito tipo I e ipoipertiroidismo; la presenza di due o pi di queste patologie endocrine di tipo
autoimmune definisce la MENII, associata a mutazione nel cromosoma 6,
oltre che alleli B8 e DR3.
Lassociazione di ipoparatiroidismo, insufficienza surrenale e candidosi muco
cutanea cronica costituisce la MEN I.
Nei pz con AIDS dovrebbe essere tenuta in considerazione la possibilit di
uninsufficienza surrenalica.
PATOGENESI
Riduzione aldosterone
Si ha aumento dell'escrezione di Na e diminuzione dell'escrezione di K,
specialmente nelle urine, che sono isotoniche, ma anche nel sudore, nella
saliva e nel tratto GI: ne risultano basse concentrazioni ematiche di Na e Cl e
un'alta concentrazione sierica di K.
L'incapacit di concentrare le urine, associata alle modificazioni
dell'equilibrio elettrolitico, determina la comparsa di grave disidratazione,
ipertonicit plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante,
ipotensione e collasso circolatorio.
Riduzione cortisolo
Contribuisce all'ipotensione e causa alterazioni del metabolismo dei
carboidrati, dei grassi e delle proteine, nonch un notevole aumento della
sensibilit all'insulina e vengono sintetizzate quantit insufficienti di
carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e diminuzione
del glicogeno epatico.

A causa della ridotta secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle
infezioni, ai traumi e ad altri stress. L'astenia del muscolo cardiaco e la
disidratazione determinano una riduzione della gittata cardiaca e pu
comparire insufficienza circolatoria.
La riduzione dei livelli ematici di cortisolo comporta un aumento della
produzione di ACTH ipofisario con iperpigmentazione della cute e delle
mucose.
CLINICA
E caratterizzata da uninsorgenza insidiosa con progressiva astenia,

affaticabilit, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione
ortostatica e pigmentazione (tonalit bronzea) solitamente aumentata sia
nelle parti esposte sia in quelle non esposte del corpo.
A seconda della durata e del grado di ipofunzione surrenale, le manifestazioni
variano da unastenia cronica lieve a uno shock fulminante associato alla
distruzione acuta delle ghiandole.
Si pu osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature, associata a
ipometabolismo.
Possono presentarsi vertigini e attacchi sincopali.
I pz hanno spesso una modificazione marcata della personalit, sottoforma di
uneccessiva irritabilit e irrequitezza.
Una caratteristica il segno di Trousseau cio uno spasmo muscolare del
braccio con flessione del polso e irrigidimento delle dita a seguito di
interruzione dellafflusso ematico allarto dovuto allalcalosi.
La crisi surrenalica caratterizzata da profonda astenia, forti dolori
all'addome, ai lombi o alle gambe, collasso vascolare periferico e infine
insufficienza renale acuta con iperazotemia.
La temperatura corporea pu essere al di sotto della norma, bench spesso si
osservi grave ipertermia dovuta alle infezioni. La crisi nella maggior parte dei
casi viene precipitata dalle infezioni acute (specialmente con setticemia), dai
traumi, dagli interventi chirurgici e dalla perdita di Na per eccessiva
sudorazione in presenza di elevate temperature ambientali.
Esami di laboratorio
Nelle prime fasi possono non essere dimostrabili anomalie negli esami di
laboratorio, ma la riserva surrenale diminuita (lescrezione basale di steroidi
normale, ma non si osserva aumento in risposta allo stress)
L'insufficienza corticosurrenalica pu essere diagnosticata dimostrando
l'incapacit ad aumentare i livelli plasmatici di cortisolo dopo la
somministrazione di ACTH.
Negli stadi pi avanzati della malattia si riscontrano alterazioni dei livelli
sierici degli elettroliti con Na, K, HCO3 e azoto ureico.
I livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati; quando l'insufficienza
corticosurrenalica provocata da un'inadeguata produzione di ACTH da parte
della ghiandola ipofisaria, i livelli degli elettroliti sono generalmente nella
norma.
Vi sono anemia, neutropenia.
L'ECG pu mostrare la presenza di bassi voltaggi e dell'allungamento degli
intervalli PR e QT.
DIAGNOSI
La diagnosi di insufficienza surrenalica dovrebbe essere posta solo con il test

di stimolazione con ACTH per valutare la capacit della riserva surrenale di
produrre steroidi.
Se la risposta alterata, la d.d. tra iposurrenalismo primitivo e secondario pu
essere posta dosando sugli stessi campioni ematici i livelli di aldosterone.
Nelliposurrenalismo secondario laumento dellaldosterone sar normale
mentre i livelli di ACTH sono bassi o inappropriatamente normali.
Nelliposurrenalismo primitivo i livelli di ACTH sono elevati, poich viene
meno il normale feedback negativo del cortisolo sulla funzione ipotalamicoipofisaria.
TERAPIA
In genere si ricorre al trattamento delle complicanze infettive, alla terapia

sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi e, se necessario,
reidratazione e riequilibrio elettrolitico.
Il riconoscimento dei pazienti con morbo di Addison non difficile; tuttavia,
un numero significativo di pazienti apparentemente sani con "ridotta riserva
corticosurrenale" sviluppa un'insufficienza corticosurrenalica acuta in
condizioni di stress: gli unici segni presenti possono essere lo shock e la
febbre. Non bisogna attendere che la diagnosi sia certa prima di istituire il
trattamento; invece necessario somministrare idrocortisone. Il fabbisogno di
sodio e di acqua pu essere considerevolmente inferiore rispetto a quello dei
pazienti con deficit totale.
IPERTENSIONE ENDOCRINA
DEFINIZIONE
Lipertensione interessa circa 1/3 della popolazione (ma solo il 30% di questi
viene trattato) ed uno dei principali fattori di rischio cardiovascolari: porta a
un maggiore rischio di IMA e ictus.
In base alleziologia si riconoscono due forme di ipertensione:
- primitiva: essenziale o idiopatica
- secondaria: a eziologia nota
Ipertensione arteriosa secondaria
- Ipertensione nefrovascolare
- Ipertensione nefroparenchimale
- Ipertensione endocrina
- Ipertensione neurogena
- Ipertensione indotta da gravidanza
- Ipertensione indotta da farmaci: soprattutto estroprogestinici
- Ipertensione associate a OSAS: apnea di tipo ostruttivo nel sonno
- Ipertensione dismetabolica?
- S.metabolica, ipercolesterolemia
EZIOLOGIA
Ipertensione endocrina
E una forma di ipertensione la cui eziologia e/o patogenesi identificabile in
una causa endocrina (ormonale) responsabile integralmente o in parte del
quadro fisiopatologico e clinico.
Le cause endocrine di ipertensione sono:
- Ipertensione primitiva (essenziale) (?)
- Mediata dal sistema renina-angiotensina
23. Renovascolare
24. Tumori secernenti renina
25. Malattie del parenchima renale (?)
26. Coartazione aortica
27. Farmacologica (EP, ecc.)
- Mediata dai mineralcorticoidi
Iperaldosteronismo primario
Sindrome di Cushing: cortisolo ha anche attivit mineralcorticoide
Iperplasia surrenalica congenita
Deficit di 11-HSD
- Esogena
o Liquirizia, Glucocorticoidi, Mineralcorticoidi
La liquirizia contiene una sostanza che compete a livello recettoriale
con aldosterone.
- Mediata dal volume
o Ritenzione primaria di sodio (sindrome di Liddle/Gordon)
o Acromegalia
o Aumento del volume intravasale (policitemia)
- Mediata dalle catecolamine
Feocromocitoma e neuroblastoma
Stress acuto (postoperatorio, ipoglicemia, abuso alcolico)
Malattie neurologiche (> p. intracranica, tetraplegia, porfiria)

- Sostanze esogene
Simpaticomimetici
Inibitori delle MAO e cibi contenenti tiramine
- Meccanismi vari:
o Ipercalcemia (iperparatiroidismo, altri stati ipercalcemici)
o Iper- Ipotiroidismo
o Terapia con steroidi gonadici e ipertensione gestazionale
PATOGENESI
Iperaldosteronismo primario
Laumento inappropriato dellaldosterone determina ritenzione sodica e
ipervolemia.
Si ha inoltre un aumento della portata cardiaca e una vasocostrizione con R
periferiche che determinano un peggioramento della P arteriosa.
Liperaldosteronismo primario determinato da un assoluto o relativo della
produzione di aldosterone con soppressione della sintesi e secrezione di
renina.
E una patologia abbastanza frequente.
Gli iperaldosteronismi primitivi sono determinati da:
- Adenoma surrenalico
o Monolaterale
o Atipico
renino-sensibile
bilaterale
familiare (FH-II)
- Iperaldosteronismo idiopatico
micronodulare
macronodulare
- Iperplasia surrenalica primaria
- Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (GRA)
- Iperaldosteronismo familiare (FH-II)
- Carcinoma: rarissimo
- Tumore extrasurrenalico
Ladenoma surrenalico in genere unilaterale, piccolo e si presenta con
egual frequenza in entrambi i reni.
E pi frequente nelle donne rispetto agli uomini (2:1); si manifesta tra i 30 e
50 anni ed presente in circa l1% di pz ipertesi non selezionati.
Liperaldosteronismo idiopatico caratterizzato da uniperplasia nodulare
corticale bilaterale a causa sconosciuta.
Tali pz, a differenza di quelli con aldosteronoma, presentano pi raramente
ipopotassemia, hanno livelli pi bassi di aldosterone.
Iperaldosteronismo secondario
Si indica una condizione in cui si ha unaumentata produzione di aldosterone
in risposta allattivazione del sistema renina-angiotensina.
Di solito si presenta in associazione con la fase accelerata dellipertensione o
in seguito a malattia edemigena preesistente.
Durante la gravidanza invece costituisce una risposta fisiologica agli
estrogeni che determinano un aumento dei livelli circolanti del substrato della
renina e dellattivit della renina plasmatica.

Negli stati ipertensivi pu essere dovuto a una iperproduzione di renina
primitiva (rari tumori) o secondaria alla riduzione del flusso ematico renale o
della P di perfusione (stenosi di una o entrambe le arterie renali) o
conseguente a una nefrosclerosi arteriolare grave (ipertensione maligna) o a
una importante vasocostrizione renale (fase accelerata dellipertensione).
Liperaldosteronismo secondario caratterizzato da alcalosi ipokalemica,
modesto o marcato aumento dellattivit reninica plasmatica e aumento pi o
meno marcato dei livelli di aldosterone.
E presente anche in numerose situazioni di edema determinato, ad es., da
cirrosi o da sindrome nefrosica.
Nellinsufficienza cardiaca congestizia laumento della secrezione di
aldosterone variabile e dipende dalla gravit dello scompenso; in queste
situazioni lo stimolo sembra essere lipovolemia arteriosa.
CLINICA
La continua ipersecrezione di aldosterone aumenta lo scambio a livello del

tubulo renale distale tra gli ioni K+ e H+ secreti e il Na+ intratubulare,
determinando una progressiva deplezione di potassio dallorganismo e
sviluppo di ipokalemia.
Il segno principale per sicuramente lipertensione.
La deplezione di potassio pu essere responsabile di debolezza e
affaticamento muscolare.
Lipertensione almeno in parte responsabile dei segni elettrocardiografici di
ipertrofia ventr sx.
Se presente deplezione di K+ possono esservi segni ECG caratteristici quali
onda U prominente e aritmie.
Non vi edema in seguito al fenomeno di fuga dalle conseguenze della
ritenzione di sodio dovuta ai mineralcorticoidi.
N.B. La sintomatologia rappresentata dallipertensione; lipokalemia pu
anche non esservi.
DIAGNOSI
I criteri per la diagnosi di iperaldosteronismo primario sono:
o ipertensione (spt diastolica) non associata a edema

o iposecrezione di renina che non in modo adeguato in seguito a
deplezione del volume circolante
o ipersecrezione di aldosterone che non si riduce in risposta
allespansione del volume circolante
Tuttavia la valutazione dellattivit reninica plasmatica scarsamente utile
per distinguere i pz con iperALD primitivo da quelli con altre cause di
ipertensione (manca di specificit).
Invece il rapporto tra aldosterone plasmatico/attivit reninica un test di
screening utilissimo; un rapporto aumentato (>40) suggestivo di una
secrezione autonoma di aldosterone.
Per porre la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo necessario dimostrare
la non sopprimibilit dellaldosterone (dopo carico orale di sodio).
A questo punto si procede alla localizzazione delladenoma aldosteronesecernente con la TC; se negativa si procede alla cateterizzazione venosa
trans femorale bilaterale con prelievi dalla surrenale dx e sx al fine di
dimostrare un aumento di 2-3 volte dellaldosterone dal lato affetto (se
iperplasia nodulare bilaterale manca la laterizzazione).
Attivit Reninica Plasmatica(PRA)/Aldosterone Plasmatico (pALDO)
Come detto in precedenza un test fondamentale per la diagnosi di
iperaldosteronismo e la d.d.
- PRA pALDO (ARR =10)
Ricercare le cause di Iperaldosteronismo secondario:
Ipert. reno-vascolare
Uso di diuretici
Tumore secernente renina
Ipertensione maligna
Coartazione dellaorta
- PRA pALDO (ARR>40)
Indagare eventuale Iperaldosteronismo Primitivo:
o Carico salino
o Test al Captopril o al Losartan
o Test posturale
- PRA pALDO
Indagare per:
o Iperplasia surr. congenita
Mutazioni recett. attivanti Mineralcorticoidi
o Mineralcorticoidi esogeni
Alterato metabolismo aldosterone
o Tumore producente DOC
Sindrome di Liddle
o Sindrome di Cushing
o Deficit 11--HSD2
Criteri utilizzabili per la misurazione del rapporto aldosterone
(ng/dl)/renina (ng/ml/h) (A/R):
- Va eseguito il mattino, in posizione seduta, dopo almeno 30 min di quiete e
da ripetersi 2 volte in casi di positivit;
- Va eseguito dopo adeguata sospensione delleventuale terapia ipotensiva gi
instaurata (almeno 3 settimane per antialdosteronici e diuretici)
- E necessario provvedere un sufficiente apporto dietetico di sodio (4-6
gr/die per 5 giorni)
- Deve essere corretta eventuale ipokaliemia, se presente.
Possibili interferenze
- Dieta
o Iposodica probabili falsi negativi
o Eccesso di sale possibili falsi positivi
- Farmaci
o -bloccanti
possibili falsi positivi
o Calcio-antagonisti possibili falsi negativi
o ACE-inibitori
falsi negativi (improbabili)
o sartanici
possibili falsi negativi
o Antialdosteronici probabili falsi negativi
o diuretici
possibili falsi negativi
o -bloccanti
non effetti
o vasodilatatori
non effetti
Test di soppressione
- Test di infusione di salina 0.9%
- Test captopril
- Test della postura
N.B. La mancata soppressine dellaldosterone indicativa di una produzione
autonoma in eccesso
Diagnosi differenziale
La valutazione dellattivit reninica plasmatica utile per distinguere
iperaldosteronismo primario e secondario; nel primo caso si hanno livelli di
renina soppressi, nel secondario i livelli di renina sono .
Importante poi distinguere tra adenoma e iperplasia nodulare bilaterale
(importante soprattutto dal punto di vista terapeutico i pz con iperplasia
non traggono benificio da surrectomia bilaterale).
La diagnosi viene posta essenzialmente su rilievi radiografici e
cateterizzazione.
Diagnosi classica di IAP
- Forme sporadiche vs forme genetiche:
(IA sopprimibile con GC (gene ibrido CYP11B1(11-idrossilasi)
/CYP11B2 (aldosterone-sintetasi)
- DD ipertensione con bassi livelli di K:
con bassa renina (IAP, iatrogene, pseudo-IA)
con alta renina (reno-vascolare, feo, tumori sec. renina)
Bassi livelli di K
Aumento aldosterone (sangue/urine)
Bassa PRA (esclusione di altre cause)
Clinica: asintomatica vs sintomatica (sintomi dovuti allipokaliemia:
astenia, nicturia, febbricola, poliuria, parestesie, sete, alcalosi
metabolica, tachiaritmie, paralisi flaccida, ecc.)
Come e dove sospettare la diagnosi
La diagnosi in genere effettuata o su rilievi di masse incidentali alla TC o in
studi medici, centri dellipertensione in seguito a esami pi approfonditi su pz
ipertesi.
La prevalenza nellambito TC/RM addome del 3-4%
Il riscontro occasionale autoptico variabile dal 2,4% al 10%

Vi sono inoltre marcate differenze di prevalenza in relazione alla diversa
popolazione selezionata (fino al 4,4% dei casi in pazienti neoplastici)
La prevalenza maggiore nel sesso femminile mentre lincidenza in
aumento allaumentare dellet: picco intorno alla sesta-settima decade di vita
La sede pi frequentemente interessata il surrene destro.
Le cause di masse surrenaliche alla TC sono varie; la maggioranza sono
adenomi, ma si riscontrano anche carcinomi, cisti, metastasi e il mielolipoma,
cio un surrene infarcito di grasso.
C dunque una grande poliedricit di masse.
Qual il paziente tipo per porre il sospetto diagnostico?
- Ogni paziente con ipertensione di prima diagnosi
- Pz in trattamento resistenti alla terapia
- Pz in giovane et
- Pz con massa incidentale surrenalica di ndd ed ipertensione
TERAPIA
Nelladenoma surrenalico la terapia

- Chirurgica
o Laparoscopica
o laparotomica
Nelliperaldosteronismo idiopatico la terapia :
- Medica
Antialdosteronici (spironolattone)
Altre patologie
surrenaliche
SINDROME ADRENO-GENITALE
DEFINIZIONE E Consiste nella modificazione istologica risultante dalla aumentata increzione
cronica di ACTH e nelle alterazioni sistemiche dovute al deficit di produzione
CARATTERI
di cortisolo.
GENERALI
L'incremento di ACTH causato da livelli bassi di cortisolo, la cui sintesi
compromessa dall'assenza o dalla riduzione di uno dei cinque enzimi necessari per la
sua produzione dal colesterolo. Nelle forme pi comuni di iperplasia surrenalica
congenita (o sindrome adreno-genitale, SAG), i precursori prossimali al blocco
enzimatico si accumulano e sono convogliati verso la sintesi di androgeni
surrenalici. Quando il blocco enzimatico causa accumulo di androgeni, il disturbo
che ne consegue una forma virilizzante di SAG, causando gradi differenti di
virilizzazione di un feto femmina affetto. Se il blocco enzimatico compromette la
sintesi di androgeni, si ha una forma ipovirilizzante, per la virilizzazione inadeguata
di un feto maschio affetto.
CLINICA E
DIAGNOSI
Il lattante affetto si pu presentare con ambiguit dei genitali esterni;

necessario il test di stimolazione con ACTH per distinguere le varie cause di
SAG.
In alcuni dei deficit enzimatici meno gravi la virilizzazione pu non diventare
evidente che nella tarda infanzia, nell'adolescenza o durante l'et adulta. I sintomi
possono comprendere ingrossamento del pene o del clitoride, irsutismo, seborrea,
abbassamento del tono della voce, accelerazione dell'accrescimento con chiusura
precoce delle epifisi che comporta bassa statura, aumento delle masse muscolari,
calvizie in sede temporale, amenorrea e oligomenorrea durante l'et adulta.
TERAPIA
Somministrazione sostitutiva di glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o

prednisone) e, quando necessario, con il ripristino della omeostasi normale di sodio
e potassio con i mineralcorticoidi. L'ipertrattamento con glucocorticoidi determina la
malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell'infanzia con obesit, crescita
ridotta e ritardo dell'et ossea. L'ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a
sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si
manifesta nell'infanzia con virilizzazione e velocit di crescita superiore alla norma e
infine interruzione precoce dell'accrescimento con bassa statura finale.
FEOCROMOCITOMA
DEFINIZIONE
il tumore del 10%: 10% bilaterale, 10% extra-surrenalico, 10% pediatrico,

10% maligno.
C familiarit ed associazione con neurofibromatosi, displasia dellarteria
renale, sindrome di Von Hippel/Lindau e con le MEN (MEN 2, o sindrome di
Sipple: ca. midollare della tiroide + feocromocitoma spesso bilaterale + 50%

iperplasia paratiroidea).
Colpisce con frequenza maggiore i maschi nella et preadolescenziale, le femmine
nella et adulta, prevalentemente attorno ai 20-50 anni.
CLINICA
Tachicardia, la sudorazione, l'ipotensione posturale, la tachipnea, le vampate, la cute

fredda e sudaticcia, la cefalea intensa, l'angina, le palpitazioni, la nausea, il vomito,
le epigastralgie, i disturbi visivi, la dispnea, le parestesie, la stipsi e un senso di
morte imminente. Gli attacchi parossistici possono essere scatenati dalla palpazione
del tumore, dai cambiamenti di posizione, dalla compressione o dal massaggio
addominale, dall'induzione di un'anestesia, dai traumi emotivi, dai b-bloccanti e
dalla minzione se il tumore localizzato a livello vescicale.
DIAGNOSI
Valutazione dei prodotti metabolici urinari dell'adrenalina e della

noradrenalina, l'acido vanilmandelico (VanillylMandelic Acid, VMA) e
l'acido omovanillico (HomoVanillic Acid, HVA).
o Test di soppressione: test alla clonidina: in caso di valori borderline
dei componenti urinari, si esegue il dosaggio delle catecolamine
plasmatiche dopo la soppressione della risposta simpatica con
clonidina; test alla fentolamina: in corso di crisi ipertensiva da
feocromocitoma, dopo una dose test di 0,5 mg, la somministrazione di
5 mg di fentolamina (-bloccante) determina entro 2 minuti un
abbassamento della pressione arteriosa di circa 30 mmHg persistente
per 15 minuti;
o Test di stimolazione. I test di provocazione sono potenzialmente
pericolosi e trovano rara indicazione: test al glucagone.
TERAPIA
chirurgica.
Tradizionale:
o anteriore sottocostale transperitoneale per bilateralit o incerta
identificazione preoperatoria della sede della lesione, o grandi
dimensioni del tumore o eventuali infiltrazioni.
o laterale lombotomica o posteriore extraperitoneali per tumori di
piccole dimensioni (3 cm),
o toracica
transdiaframmatica
oppure
toraco-addominale
transperitoneale e transpleurica.
Laparoscopica: indicazioni: feocromocitomi non voluminosi, senza segni di
infiltrazione delle strutture circostanti.
CARCINOMA SURRENALICO
CARATTERI
GENERALI
Rara neoplasia che compare tra IV-VI decade; sono pi frequenti forme
funzionanti (70%) nelle donne e non funzionanti negli uomini.
Sintomi: astenia, dolori addominali (e sindromi collegate alla produzione di
ormoni)
Diagnosi: metaboliti urinari Eco, Scintigrafia, TAC, RMN
Terapia chirurgica (talvolta bilaterali).
Sopravvivenza dipendente dallo stadio: dal 60% a meno del 10%
Metastasi: fegato, rene, polmoni, ossa
INCIDENTALOMA SURRENALICO
CARATTERI
GENERALI
Si intende una massa riscontrata occasionalmente nel corso di unanalisi per

immagini (TC o altro) eseguita per altri motivi; lincidenza varia tra 1 e 5%
di tutte le TC addominali. > del 30% in corso di autopsia in pazienti
asintomatici. Sono pi frequenti con il progredire dellet, con un picco
massimo tra i 50 e i 70 anni: pi colpiti sono il sesso femminile (58%) e il
lato destro. Nel 10% dei casi le lesioni sono bilaterali. Il diametro della massa
pu variare da 0,5 a 25 cm e oltre; in media di circa 3 cm.
o 52% dei casi si tratta di adenomi (dimensioni medie 3,5 cm)
o 12% di carcinomi cortico-surrenalici (Femmine - 90%; dimensioni
medie 7,5 cm)
o 11% di feocromocitomi.
In pazienti che hanno presentato un tumore maligno primitivo in altra sede
(polmone, mammella, rene, melanoma, linfoma), la probabilit che
lincidentaloma sia una metastasi piuttosto elevata (fino al 70%). In questo
caso le dimensioni sono di solito intermedie tra carcinomi e adenomi.
Pi del 70% degli incidentalomi surrenalici non secernente.
Cortisolo. Alcuni pazienti con adenoma possono presentare modesti segni di
ipercortisolismo, espressione di una condizione subclinica di sindrome di
Cushing.
17-idrossiprogesterone. Una alterazione endocrina frequente (17-71%) la
esagerata produzione di 17-idrossiprogesterone in risposta al test di
stimolazione con ACTH.
Aldosterone. In circa il 30% dei casi il tasso plasmatico di aldosterone
normale.Nel 60% dei pazienti si osserva una modesta ipopotassiemia.
Catecolamine. La maggior parte dei feocromocitomi (76%) non viene
diagnosticata fin dopo la morte. In tutti i casi di incidentaloma si impone uno
studio ormonale specifico, valutando almeno la escrezione urinaria nelle 24
ore delle catecolamine e dellacido vanilmandelico
Diagnosi
TC e RMN: Solo nel 60-70% dei casi riescono ad evidenziare i segni della
aggressivit della massa neoplastica (irregolarit dei margini, struttura
disomogenea,enhancement marcato dopo contrasto), mentre la diagnosi di
benignit certa in caso di cisti, ematomi, feocromocitomi, mielolipoma.
La scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo permette di localizzare la
ghiandola e di studiarne la funzionalit. Difetti di captazione sono segno di
malignit. La evidenziazione di un solo surrene suggestivo per adenoma.
Una tecnica molto promettente la PET con 18F-fluorodeossiglucosio.
IPOGONADISMO MASCHILE
DEFINIZIONE
L'ipogonadismo viene definito come una riduzione della secrezione ormonale

di testosterone che si abbassa a livello sierico sotto i 3 ng/mL.
Pu essere distinto in:
o Primario: derivato da problemi testicolari sia congeniti che acquisiti
o Secondario: derivato da una disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi
o Da resistenza agli androgeni
EZIOLOGIA
o L'ipogonadismo primitivo una forma che deriva da cause

o Congenite:
o Sindrome di Klinefelter: problema spesso misconosciuto e non
del tutto infrequente, si presenta un maschio con cariotipo 47
XXY con manifestazioni di infertilit, ginecomastia, ipotrofia
testicolare e aumento di LH per compensazione della
patologia che causa anomalie strutturali dei testicoli che non
permettono una spermatogenesi adeguata.
o Ermafroditismo vero
o Pseudoermafroditismo: gonadi di struttura testicolare ma
fenotipo esterno femminile a seguito di deficit secretorio del
testicolo nella fase di differenziamento, riduzione della 5alfaR o resistenza al testosterone.
o Criptorchidismo
o Acquisite:
o Post-orchite
o Post-traumatico
o Iatrogeno
o Senile
o L'ipogonadismo secondario o ipogonadotropo deriva da un deficit
di produzione di LH da parte dell'ipofisi o anche di GnRH da parte
dell'ipotalamo per cause:
o Idiopatiche
o Masse ipofisarie
o Prolattinoma
o Emocromatosi
o Panipopituitarismo
o L'ipogonadismo da resistenza al testosterone deriva da una
resistenza degli organi periferici all'azione del testosterone ed quindi
come se non ci fosse bench i suoi valori siano alti.
CLINICA
o Aspetto aunucoide, osteopenia, osteoporosi

o Riduzione della massa muscolare
o Infertilit, ipoevolutismo sessuale, riduzione della potenza sessuale e
della libido
o Riduzione del tono della voce
o Riduzione della distribuzione pilifera
o Cute pallida, atrofica e rughe periorali e periorbitali
o Obesit
o Ginecomastia
Le cause dell'infertilit sono diverse:

Endocrine: alterazioni ipotalamo-ipofisarie, alterazioni testicolari,
iperplasia surrenalica congenita, ipo/iper tiroidismo, ipo/iper
corticosurrenalismo.
Alterazioni testicolari: aplasia, varicocele, criptorchidismo, farmaci,
infezioni, disordini autoimmuni.
Malattie sistemiche: cirrosi epatica, obesit, emocromatosi, diabete,
stress cronico, stato febbrile acuto.
Alterazioni ostruttive
I meccanismi con cui si stabilisce l'infertilit sono:
o Riduzione degli spermatozoi e della loro efficacia
o Impotenza: la disfunzione erettile anch'essa correlata alla riduzione
del testosterone, oltre a numerose altre cause di origine psicologica,
neurologica, vascolare, farmacologica e per malattie sistemiche.
DIAGNOSI
o Anamnesi
o Esame obiettivo: valutazione dei genitali e della distribuzione del
grasso e dei peli.
o Esami di laboratorio: sono fondamentali per far diagnosi di
ipogonadismo in quanto rilevamenti di T sotto i 3ng/mL sono
diagnostici per ipogonadismo. In pi importante a volte valutare la
quota libera e la quota legata per evidenziare un problema di legame
alla SHBG.
Altra indagine essenziale il rilevamento dell'LH ed FSH. Se questi sono alti
siamo di fronte ad un ipogonadismo primitivo, se sono bassi ad un
ipogonadismo ipogonadotropo e se sono normali o ridotti con livelli elevati di
T pu essere una forma di resistenza al testosterone nel caso si abbia una
sintomatologia congrua.
TERAPIA
Essenziale la terapia sostitutiva per ripristinare la funzione ormonale.

Tuttavia il testosterone non pu essere somministrato direttamente nel circolo
n per via orale in quanto viene degradato subito dal fegato e quindi necessita
di una trasformazione chimica oppure di una variazione della modalit di
somministrazione.
17-beta-idrossilati:
Testosterone propionato (ma non ottimale perch causa ampie
fluttuazioni circadiane del T) intramuscolo
Testosterone enantato intramuscolo
Testosterone undecanoato orale (ampie fluttuazioni)
Mix di esteri
Possono essere somministrati anche per via transdermica attraverso adeguati
cerotti, e in tal caso possibile dare anche testosterone diretto visto che
l'entrata dell'ormone in circolo senza il passaggio diretto epatico determina
un'azione pi efficace.
L'unico effetto collaterale che si pu verificare un'infiammazione locale e
inoltre ha un costo elevato.
17-alfa-alchilati: oggi non pi utilizzati a causa di una notevole ed
evidenziata epatotossicit.
Chiaramente la terapia varia nelle diverse situazioni in quanto nel caso di un
deficit secondario si interverr con somministrazione di gonadotropine per
ripristinare la fertilit, oppure nel caso di una massa ipofisaria si deve togliere
chirurgicamente.
In certi casi si pu anche provvedere ad una fecondazione assistita.
Iperandrogenismo
femminile
DEFINIZIONE
Gli stati iperandrogenici femminili sono condizioni patologiche secondarie ad

uneccessiva produzione e/o azione degli androgeni, caratterizzati spesso da quadri
clinici paradigmatici comuni ma con differenti aspetti eziopatogenetici.
EZIOLOGIA
Le cause principali sono:

o uneccessiva produzione di androgeni da parte dellovaio,
o uneccessiva produzione di androgeni da parte del surrene,
o alterazioni dellazione periferica (recettoriale) degli androgeni,
o assunzione di farmaci ad attivit androgenica
Cause di iperandrogenismo femminile
- Ovariche
Sindrome dellovaio policistico, ipertecosi, tumori androgeno-secernenti
- Surrenaliche
Deficit della steroidogenesi (iperplasie surrenali congenite):
deficit 21-idrossilasi
deficit 11b-idrossilasi
deficit 3b-idrossisteridodeidrogenasi
Tumori androgeni-secernenti (adenomi, carcinomi), sd di Cushing, sd da
resistenza al cortisolo.
- Idiopatiche/periferiche:
Irsutismo idiopatico, eccesso dellattivit della 5a-reduttasi, polimorfismi del
recettore degli androgeni, difetti dellSHBG
- Altre endocrinopatie
Iperprolattinemia, acromegalia, ipotiroidismo
- Iatrogeniche
Ormonali: corticosteroidi di sintesi, androgeni, progestinici
Non ormonali: danazolo, fenitoina, difenilidantoina, ciclosporina,
diazossido, minoxidil, esaclorofene, idralazina,metroimidazolo, isoniazide,
acido valproico.
SINDROME DELL'OVAIO POLICISTICO (PCOS)

DEFINIZIONE E La PCOS la pi comune patologia iperandrogenica femminile, che interessa, nelle
sua molteplici forme fenotipiche, il 6-7 % della donne in et fertile.
CARATTERI
La definizione attuale della PCOS non differisce molto dalla descrizione originaria
GENERALI
di L. Stein e M. Leventhal nel 1935 (i due ricercatori descrissero infatti una donna
grassa, con la barba, con irregolarit mestruali e con ovaie aumentate con cisti
pericapsulari)
I criteri definiti nel 1999 prevedevano tre fattori:
1. Anovulazione cronica
2. Iperandrogenismo clinico e/o biochimico
3. Esclusione di altre patologie (CAH, tumori, Cushing, farmaci)
I criteri pi recenti, attualmente utilizzati ed abbastanza condivisi, sono quelli
definiti da una conferenza di consenso tenutasi a Rotterdam nel 2003 (e che
riprendono sostanzialmente quelli del 1999).
Una volta escluse tutte le altri possibili patologie iperandrogeniche (condizione

pregiudiziale) quali la sindrome di Cushing, i tumori ovarici o surrenalici
androgeno-secernenti, le iperplasie surrenaliche congenite classiche e non
classiche, le iperprolattinemie, lassunzione di steroidi androgenici, la diagnosi pu
essere posta in presenza di almeno due dei seguenti criteri:
1. iperandrogenismo (definito in base alle manifestazioni cliniche soprattutto
lirsutismo- e/o al
riscontro di elevati livelli di androgeni circolanti, in particolare il testosterone);
2. oligo-amenorrea, con oligo-anovulazione cronica
3. aspetto morfologico dellovaio allesame ultrasonografico
Liperandrogenismo rappresenta senza dubbio lelemento clinico fondamentale della
diagnosi, anche se in alcuni casi non sembrano essere evidenti manifestazioni
cliniche correlate e le indagini di laboratorio sono apparentemente normali.
La PCOS spesso si aggrega ad una serie di alterazioni metaboliche che assumono
una specifica rilevanza clinica con il passare degli anni e, al tempo stesso, giocano
un importante ruolo fisiopatologico nel determinismo delliperandrogenismo e dei
disordini mestruali ed ovulatori.
Esse includono il sovrappeso e lobesit, la resistenza insulinica, il diabete di tipo 2,
la sindrome
metabolica ed i fattori di rischio cardiovascolare.
Il sovrappeso e lobesit interessano il 30-70% delle donne affette, con frequenza
variabile a seconda delle caratteristiche etniche e dei fattori socio-ambientali delle
diverse aree geografiche; in circa il 5070% dei casi, il fenotipo di tipo addominale o androide.
La resistenza insulinica, dalle forme pi lievi a quelle pi severe, estremamente
comune ed interessa quasi tutte le donne con sovrappeso o obesit e probabilmente
pi del 50% di quelle con peso normale. Lincidenza del diabete di tipo 2
significativamente maggiore che nella popolazione generale di riferimento e spesso
tende a manifestarsi pi precocemente, anche in et adolescenziale o giovanile.
In Italia e presumibilmente in Europa, cos come in alcuni paesi asiatici di cui sono
disponibile studi,
lincidenza comunque inferiore rispetto al Nord America.
Nonostante lassenza di sicure evidenze di una maggiore incidenza di patologie
cardiovascolari, le donne con PCOS sono caratterizzate da un rischio
cardiovascolare significativamente elevato.
La prevalenza della sindrome metabolica, cos come quella di altri fattori di rischio
(basso grado di infiammazione sistemica, ecc.) infatti maggiore della popolazione
di riferimento.
Con il passare degli anni, soprattutto dopo la fine dellet fertile, gli aspetti
dismetabolici e di rischio cardiovascolare assumono una rilevanza clinica
dominante, sia dal punto di vista clinico e terapeutico-preventivo anche se non
esistono ancora chiari criteri classificativi n specifiche linee guida per la diagnosi
con PCOS in post-menopausa.
EZIOLOGIA E
PATOGENESI
Ruolo dellinsulina
Linsulina gioca un ruolo molto importante nelliperadrogenismo.
Agisce sullovaio determinando una stimolazione diretta della secrezione di
androgeni (ha effetto stimolante sullenzima P450c17) e incrementando il numero
di rec per LH sullovaio.
A livello ipofisario aumenta la sensibilit delle cellule LH-secernenti a GnRH.
Determina inoltre una riduzione dei livelli di SHBG (la proteina che lega il
testosterone) e della proteina che lega IGF.
A livello metabolico determina una diminuzione della clearance di androgeni, una
diminuzione dellattivit aromatasica, un incremento dellattivit della 5-reduttasi.
Ci dimostra come linsulina giochi un ruolo fondamentale nella fisiopatologia
delliperandrogenenemia nelle donne con PCOS.

Linsulina si comporta infatti come un ormone gonadotropo: agisce in sinergia con
LH per aumentare la produzione di ormoni.
Ruolo dellobesit
La prevalenza del 30-70% (incluse le donne in sovrappeso).
Lobesit prevalentemente di tipo centrale (tipicamente maschile) che rappresenta
un marker di obesit di tipo viscerale (sono fattori tipici della sd metabolica).
Lobesit legata a:
- modificazioni del fenotipo
- aumento della produzione di androgeni
- aumento della secrezione di gonadotropine
- insulinoresistenza
- riduzione del GH
- sd metabolica
- diabete mellito tipo II
Ruolo dellinsulino-resistenza
Linsulino-resistenza caratterizzata da aumentati livelli di insulina (in quanto il
sistema cerca di vincere la R) e di glucosio (in quanto non pu essere captato).
E un fenomeno tipico del diabete tipo II ma si visto come la sua prevalenza sia
alta anche nel PCOS.
PCOS una sindrome che

racchiude e disordini
metabolici, leccesso di
androgeni e linsulino-resistenza
sono caratteristiche intrinseche
che sono interconnesse in una
relazione bidirezionale.
Sia leccesso di androgeni che
linsulino reistenza sono inoltre
aggravate dallinfiammazione,
eccessivi livelli di FFAe
adiposit viscerale.
I marker clinici della resistenza insulinica sono:

- Obesit addominale
- Acanthosis nigricans
- sindrome metabolica
Sindrome Metabolica
- Obesit addominale (waist circumference):
o uomini > 102 cm
o donne > 88 cm
- Trigliceridi ( 150 mg/dL)
- colesterolo-HDL
o uomini < 40 mg/dL
o donne < 50 mg/dL)
- Pressione arteriosa (139/85 mm Hg)
- Glicemia (110 mg/dL)
Le donne con ovaio policistico tendono ad avere una prevalenza di quasi il 20% di
diabete mellito con unincidenza del 14%.
Il diabete nelle donne con PCOS insorge inoltre molto pi precocemente.
Aspetti fisiopatologici
Leziopatogenesi della PCOS complessa.
In risposta alla stimolazione dellLH, secreto in misura maggiore sotto lo stimolo di
fattori ipotalamici, la steroidogenesi delle cellule tecali aumentata; la biosintesi
degli androgeni mediata dal citocromo P450c17, un enzima con attivit 17aidrossilasi e 17,20-liasi, entrambi necessari per la formazione dellandrostenedione il
quale, tramite lenzima 17b-idrossisteroidodeidrogenasi, d origine al testosterone.
A loro volta, sia landrostenedione che il testosterone subiscono un processo di
aromatizzazione (tramite il citocromo P-450arom) che porta alla formazione,
rispettivamente, di estrone ed estradiolo.
Nelle donne con PCOS lefficienza delle cellule tecali nel produrre testosterone
aumentata.
LLH regola la funzione steroidogenetica tecale, mentre lFSH stimola lattivit
aromatasica delle cellule della granulosa, determinando in tal modo il pool degli
estrogeni intraovarici.
Nella PCOS la frequenza dei picchi di secrezione pulsatile dellLH
significativamente aumentata (a causa di un difetto intrinseco ipotalamico o di un
difettoso controllo retroattivo da parte del progesterone, i cui livelli sono stabilmente
ridotti dalla carenza di episodi ovulatori), il che determina una maggiore
disponibilit di LH secreto dallipofisi, a sfavore dellFSH, favorendo quindi
unaumentata attivit steroidogenetica a favore degli androgeni.
Un ruolo importante nella regolazione della funzione ovarica e nella patogenesi
delliperandrogenemia rappresentato dallinsulina ed, in genere, dai fattori di
crescita insulino-simili (IG-FI ed IGF-II). Linsulina espleta unazione sinergica con
lLH sulla steroidogenesi tecale.
Inoltre, linsulina inibisce la produzione epatica di sex hormone-binding globulin
(SHBG), la principale proteina di trasporto del testosterone nel sangue, la cui

concentrazione ematica diminuisce, con conseguente aumento della frazione libera
biodisponibile.
Poich la maggior parte delle donne con PCOS presenta una resistenza insulinica e
livelli di insulina circolante elevati, la concentrazione del testosterone libero
biodisponibile tende di conseguenza ad aumentare, spesso oltre il limite fisiologico.
E probabile che fattori genetici siano coinvolti, anche se a tuttoggi nessun gene e
gruppo di geni ha dimostrato una sicura associazione eziologia (comunque, il
fenotipo della PCOS tende ad aggregarsi nella stessa famiglia)
Esistono presumibilmente anche fattori etnici ed ambientali coinvolti nel
determinismo della sindrome. Lobesit, come visto in precedenza, ha un effetto
fisiopatologico molto rilevante, in quanto favorisce laumentata produzione di
androgeni nei tessuti periferici, la riduzione dellSHBG ed ad un aumento
dellinsulinemia.
MORFOLOGIA
Le caratteristiche anatomo-patologiche delle ovaie nella PCOS sono state oggetto di

studi nel passato, mentre negli ultimi 30 anni gli studi disponibili si riferisco ad
esami di frustoli bioptici.
Le caratteristiche fondamentali sono:
- dimensioni delle gonadi aumentate;
- presenza di numerosi follicoli primordiali e atresici;
- aumento della tunica, soprattutto nella sua componente collagene;
- aumento dello spessore della corticale e della parte stromale, sia subcorticale che
midollare (a causa
delliperplasia e della regressione stromale dei follicoli);
- aumento delle cellule ilari.
CLINICA
I segni ed i sintomi delliperandrogenismo sono spesso variabili ed insorgono per lo

pi durante ladolescenza; essi includono lirsutismo e lacne e, meno
frequentemente, una cute seborroica e unalopecia androgenetica femminile.
Pur essendo un metodo soggettivo, lutilizzazione delle scale di Ferriman e Gallway
pu rappresentare uno strumento molto utile.
In alcuni casi lirsutismo compare precocemente, durante let infantile, e pu
associarsi ad adrenarca e pubarca precoce mentre lacne compare tipicamente
durante ladolescenza.
Lalopecia meno comune, e pu avere sia uninsorgenza variabile.
Entrambe possono anchesse essere graduate con opportune scale di valutazione
standardizzate. Raramente possono essere presenti segni di virilizzazione.
E ancora discutibile se la distribuzione addominale del tessuto adiposo possa essere
interamente imputata alleccesso di androgeni.
Le irregolarit mestruali pi comuni sono loligomenorrea lievemoderata e
lamenorrea (assenza di cicli mestruali per almeno 6 mesi), ma in alcuni casi i cicli
possono essere del tutto normali.
Anche se lovulazione pu essere occasionalmente presente, nella maggior parte dei
casi i cicli sono cronicamente anovulatori il che determina uno stato di infertilit (cd
anovulatoria).
Nel periodo post-adolescenziale questo pu creare problemi di diagnosi
differenziale, poich per alcuni anni dopo il menarca molte ragazze normali possono
avere fisiologicamente cicli anovulatori,
Lapproccio clinico alla paziente con PCOS dipende da numerosi fattori quali let,
le manifestazioni dominanti, la percezione soggettiva delle pazienti, infine il tipo di
medico che esse consultano.
Gli aspetti dermatologici, quali lacne, lirsutismo e lalopecia, unitamente ai
disordini mestruali, sono i problemi principali delle ragazze in et adolescenziale e
nelle giovane et, mentre linfertilit interessa soprattutto le donne in et matura.
Il sovrappeso e lobesit, unitamente allo specifico fenotipo distrettuale (androide o

ginoide), vanno sempre valutati, cos come la presenza di acanthosis nigricans (nel
collo, nelle ascelle e nelle pieghe cutanee, ecc.), un sensibile marcatore di resistenza
insulinica moderata-severa.
Non infrequentemente, la PCOS si associa ad una lipodistrofia, parziale o
generalizzata.
Data la possibile incidenza della PCOS nella stessa famiglia, sia la familiarit per
lirsutismo ed i disordini mestruali, sia quella per il diabete di tipo 2, lobesit e le
malattie cardiovascolari, andrebbero sempre ricercate.
Vanno valutate anche possibili alterazioni della struttura del sonno (russio e
ipo/apnee) e sonnolenza, data la non infrequente associazione con la sindrome delle
apnee ostruttive, soprattutto in presenza di eccesso ponderale.
Inoltre, le abitudini alimentari, gli eventuali disordini del comportamento alimentare
ed alcuni tratti psicopatologici strettamente correlati alla PCOS debbono sempre
essere esaminati (eventualmente mediante opportuni questionari).
DIAGNOSI
E opportuno ricordare che la quantit di androgeni circolanti nel sangue

lespressione della loro produzione a livello ghiandolare e tissutale, nonch della
loro clearance metabolica e del complesso processo di interconversione a livello di
vari tessuti, quali il fegato e ladipe; il contributo percentuale ovarico, surrenalico e
periferico al tasso di produzione giornaliero dei principali androgeni circolanti e, di
conseguenza, alle loro concentrazioni ematiche variabile.
Il DHEAS , per l85-90%, di origine surrenalica e per il 10-15% di origine
periferica; il testosterone per il 30% di origine ovarica, per il 25% di origine
surrenalica e per il resto di origine periferica; landrostenedione, almeno nella fase
follicolare del ciclo mestruale, per 55% di origine surrenalica e per il 45% di
origine ovarica (la % ovarica aumenta notevolmente nella fase luteinica).
E sempre opportuno misurare nel sangue i principali androgeni (testosterone,
androstenedione, deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), 17-idrossiprogesterone),
della gonadotropine, dellSHBG.
In molti casi, la determinazione della frazione libera del testosterone sembra essere
pi utile della determinazione del testosterone totale, soprattutto nei casi di
iperandrogenemia lieve-moderata.
In presenza di PCOS, i valori del testosterone basale (valutato durante la fase
follicolare del ciclo) sono generalmente superiori a 0.7 ng/mL, anche se lavvento
delle moderne strumentazioni analitiche, quali la LM/MS-MS, presumibilmente
modificheranno i valori normativi di riferimento.
Un aumento dellandrostenedione estremamente frequente nella PCOS, mentre
meno frequentemente si ha un aumento dei valori di DHEAS.
In tutte le donne con PCOS i livelli di LH basale sono lievemente aumentati, cos
come il rapporto LH/FSH. Con laumentare del BMI, leccesso di LH tende invece a
ridursi significativamente, a causa delleffetto dellobesit sulla massa secretoria di
LH.
Lultrasonografia rappresenta la metodica di elezione per la visualizzazione della
morfologia ovarica.
I criteri ultrasonografici di PCO sono:
- la presenza di una o entrambe le ovaie aumentate di volume,
- il riscontro di uniperplasia dello stroma
- soprattutto la presenza di 12 o pi follicoli di piccole dimensioni (2-9 mm) prv
subcapsulari.
Lindagine dovrebbe essere effettuata nella fase follicolare precoce.
In casi particolare ed a scopo esclusivamente diagnostico differenziale (d.d. con
ipertecosi, tumori ovarici), pu essere indicata leffettuazione di una risonanza

magnetica delle ovaie.
TERAPIA
La terapia della PCOS dipende, in gran parte, dal problema che si vuole affrontare e,
cio,
(1) liperandrogenismo,
(2) le anomalie mestruali ed ovulatorie,
(3) linfertilit,
(4) gli aspetti metabolici correlati,
(5) la prevenzione delle complicanze a lungo termine.
Le modalit di terapia sono variabili a seconda del caso.
Gli estroprogestinici sono indubbiamente i farmaci utilizzati da pi tempo per
normalizzare i clinici mestruali e correggere liperandrogenismo; i pi efficaci sono
quelli che contengono un progestinico ad azione antiandrogenica (ciproterone
acetato competitore del legame del testosterone ed inibitore della sua
trasformazione di diidrotestosterone, il suo principale metabolita androgenico, e
drospirenone un analogo dello spirinolattone, ad azione antialdosteronica e
antiandrogenica).
Essi favoriscono infatti un aumento dellSHBG (effetto estrogenico) ed una
riduzione della steroidogenesi ovarica, tramite unazione inibitoria della secrezione
di LH.
La correzione dellirsutismo e dellacne spesso soddisfacente, in particolare se il
trattamento prolungato.
Gli effetti collaterali sono generalmente modesti o accettabili e gli effetti metabolici,
al contrario di quanto succedeva con i vecchi preparati di prima e seconda
generazione, possono essere modesti o addirittura benefici, soprattutto sul
metabolismo glucidico.
Gli stessi risultati sulliperandrogenismo si possono ottenere con altri antiandrogeni
quali la flutamide (un antiandrogenico recettoriale), lo spironolattone
(particolarmente usato negli USA) o la finasteride (un inibitore della 5a-reduttasi di
tipo 2)
I glucocorticodi di sintesi vengono occasionalmente somministrati, con una certa
efficacia, nei casi in cui si ritiene presente un eccesso di androgeni surrenalici
(aumento del DHEAS)
I farmaci insulino sensibilizzanti, in particolare la metformina, vengono usati
ampiamente nella terapia della PCOS, a causa della sua efficacia nel migliorare la
sensibilit insulinica nei tessuti periferici e ridurre, conseguentemente,
liperinsulinemia compensatoria.
La metformina si dimostrata particolarmente efficace non solo nel migliorare
lassetto metabolico (in particolare la tolleranza al glucosio e la dislipidemia) e lo
stato di infiammazione di basso grado (presente nella maggior parte delle donne con
PCOS, soprattutto in presenza di insulino-resistenza, ssovrappeso o obesit), ma
anche nel favorire, in alcuni di pazienti, lovulazione e quindi correggere linfertilit.
Analoghi risultati sono stati dimostrati con potenti insulino sensibilizzanti quali i
glitazonici (rosiglitazone e pioglitazone), inibitori del PPARg (perixosome
proliferator activated factor-g) nucleare.
Il clomifene citrato comunque il farmaco pi utilizzato per indurre lovulazione in
presenza di infertilit anovulatoria.
Anche se molte donne con PCOS hanno una certa resistenza alleffetto del farmaco,
questo pu essere in parte risulto aumentando la dose e, se necessario, il numero dei
cicli terapeutici.
Altre metodologie per favorire il lefficienza ovulatoria sono rappresentate dal cd
ovarian drilling, una variante moderna della vecchia resezione cuneiforme

dellovaio.
Esistono anche terapie cosmetiche finalizzate soprattutto alla correzione
dellirsutismo; esse includono la depilazione, lelettrolisi e la laserterapia, oltre
alleflornitina cloridrato (un inbitore dellornitina decarbossilasi cutanea).
Il sovrappeso e lobesit sono estremamente frequenti nelle pazienti con PCOS;
anche se la terapia difficoltosa, soprattutto nel mantenere i risultati a lungo
termine, non vi alcun dubbio che essa debba essere considerata unopzione di
prima scelta, sempre.
A breve termine si pu infatti ottenere un sensibile miglioramento delle alterazioni
metaboliche della resistenza insulinica e delliperinsulinemia, degli indici di flogosi
ed, infine, del tasso ovulatori.
In molti casi, soprattutto dopo trattamenti prolungati o dopo perdita di peso
importante (ad esempio dopo un intervento di chirurgia bariatrica) il fenotipo della
PCOS pu anche regredire completamente.
IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA DA DEFICIT DI

21-ALFA IDROSSILASI
DEFINIZIONE
I difetti della steroidogenesi surrenalica ed in particolare il deficit di 21-idrossilasi

sono responsabili di forme classiche di iperplasia surrenale congenita virilizzate e di
forme sfumate, ad insorgenza tardive, per lo pi durante lo sviluppo adolescenziale
(forme con classiche).
La loro prevalenza, in particolare quella a sviluppo tardivo, relativamente rara (12 ogni 10.000-15.000 nati), anche se in alcune etnie (ad es. in etnia ebrea) essa pu
essere consistente.
EZIOLOGIA E
PATOGENESI
Il deficit di 21-idrossilasi dovuto a mutazioni del gene CYP21A2 (definito anche

CYP21), il quale codifica per lenzima 21-idrossilasi; tale gene legato alla regione
del cromosoma 6q21.3, che include anche una regione altamente polimorfica del
sistema di istocompatibilit HLA. Dislocazioni o alterazioni delle sequenze tra il
gene CYP21A2 e lo pseudogene CYP21A1P sono responsabili di moltissimi alleli
mutanti. Lo stesso gene CYP21A2 altamente polimorfico e sono state identificate
almeno 100 alleli in pazienti con forme severe o non classiche. Le forma classiche
sono dovute ad una delezione vasta ed una mutazione splicing nel secondo introne.
Il genotipo caratterizzato da due alleli con mutazioni minori oppure la combinazione
di un allele con lieve mutazione ed uno con mutazione severa d origine alle forme
non classiche.
In conseguenza del difetto funzionale dellenzima surrenalico, la produzione di
cortisolo tende a ridursi, con accumulo, invece, del precursore fondamentale della
steroidogenesi, il 17-idrossiprogesterone; tale accumulo porta ad un aumento della
cascata steroidogenetica verso gli androgeni principali, soprattutto il testosterone.
Il sistema neuroendocrino di controllo della steroidogenesi surrenalica tender di
conseguenza a compensare il difetto di cortisolo, giustificando la comparsa
delliperplasia ghiandolare.
MORFOLOGIA
La ghiandole surrenali sono invariabilmente iperplastiche, bilateralmente.

In alcuni casi, possono assumere un aspetto micro- o macronodulare, il che pone in
diagnostica differenziale queste forme con la masse incidentali surrenaliche di altra
eziologia e patogenesi.
CLINICA
Non esiste una strettissima correlazione fenotipo-genotipo, per cui la predittivit del
fenotipo stesso da parte della tipizzazione genetica di circa il 90% per la forma
classica con perdita di sali, del 60-70% in quella virilizzante pura e inferiore al 60%
in quelle non classiche.
La distinzione clinica fra queste forme qualitativa in natura, talvolta basata sulla
investigazione clinica.
Le forme classiche sono di pertinenza pediatrica.
La forma con perdita di sali caratterizzata da una insufficienza glucomineralcorticoide che, associata alla virilizzazione, determinano una condizione di
pseudoermefrodistismo femminile.
La forma virilizzante pura non associata a deficit conclamato gluco- e
mineralcorticoide.
Nei maschi, la distinzione fra forma virilizzante classica e forma non classica pu
essere difficoltosa.
Al contrario, essa abbastanza agevole nelle femmine, allorch chiara la
distinzione fra virilizzazione (espressione mascolinizzata dei caratteri sessuali
primari) ed iperandrogenismo (normalit dei caratteri sessuali primari a
mascolinizzazione di quelli secondari).
Lirsutismo, lacne e lalopecia sono le possibili manifestazioni cliniche del deficit di
21-idrossilasi non classico.
Linfertilit frequente ma esistono pazienti che possono essere fertili, come
dimostrano occasionali diagnosi fatte i donne con figli; in alcuni casi invece pu
comparire pubarica precoce.
Analogamente a quanto dimostrato nella PCOS, possono essere presenti turbe
metaboliche ed un fenotipo caratterizzato da distribuzione centrale delladipe.
La crescita solitamente regolare.
DIAGNOSI
La valutazione del 17-idrossiprogesterone in condizioni basali rappresenta

lindagine di prima scelta. Qualora le concentrazioni siano inferiori a 2 ng/mL
molto improbabile che sia presente un deficit non classico; Nelle forme classiche
invece le concentrazioni dellormone sono sempre elevate o molto elevate.
Valori elevati si possono trovare anche nel liquido amniotico o nel sangue cordonale,
il che permette una precocit della diagnosi e, quindi, della terapia.
Nelle forme classiche i livelli circolanti del cortisolo possono essere al limite
inferiore della normalit. Nei casi dubbi e, comunque, in moltissimi casi di forme
non classiche, un aumento esagerato del 17-idrossiprogesterone (> a 10 ng/mL)
dopo stimolazione con 1-24ACTH pu permettere una diagnosi adeguata; in questi
casi la sintesi di cortisolo comunque preservata sia in condizioni basali che dopo
stress, il che rende improbabile il manifestarsi di segni e sintomi di insufficienza
surrenalica,
In ogni caso, la diagnosi potr essere confermata con opportune diagnosi genetiche.
La risposta alla terapia con corticostereroidi (cio la riduzione o la normalizzazione
delle concentrazioni di 17-idrossiprogesterone) pu rappresentare un ulteriore
criterio bichimico ex iuvantibus della diagnosi.
La TC o la RM possono essere estremamente utili per definire la morfologia
surrenalica.
TERAPIA
La terapia del deficit di 21-idrossilasi rappresentata dall idrocortisone o dal

cortisone acetato. Entrambi vengono trasformati in cortisolo (lormone attivo!)
dallenzima 11b-idrossisteroidodeidrogenasi tipo.
Nelle forme classiche con perdite di sali, lidrocortisone pu essere inzialmente
sommistrato ev, unitamente ad una adeguata reidratazione e, in alcuni casi, pu
essere opportuno somministrare un mineralcorticoide (fludrocortisone)
IPERPARATIROIDISMO
DEFINIZIONE
E una condizione patologica caratterizzata da ipercalcemia o normocalcemia,

dovuta ad uninappropriata secrezione di paratormone (PTH) ed un quadro
clinico variegato, dovuto allazione del PTH sul metabolismo osseo e
delleccesso di calcio a livello di vari organi e tessuti.
Le manifestazioni cliniche sono molto variabili; i pz possono presentare numerosi
segni e sintomi che comprendono nefrolitiasi ricorrente, ulcera peptica,
modificazioni comportamentali e meno frequentemente aumento del riassorbimento
osseo, ma anche (frequentemente) essere asintomatici.
EZIOLOGIA
E caratterizzato da una ipersecrezione PTH indipendente dalla calcemia ( /

per acquisizione di autonomia funzionale (incompleta) di una o pi
paratiroidi per alterazioni:
- Acquisite
o Adenoma (80%) singoli o multipli (2-4%)
o Iperplasia (15-20%) diffusa a tutte le ghiandole
o Carcinoma (0,5-1%) funzionante o meno
o da farmaci (Litio)
- Genetico
MEN 1 (2-4%) dei PHPt
MEN 2A
FHH
associato a tumori della mandibola
Alterazioni geniche
Liperparatiroidismo ereditario frequentemente fa parte di una sd definita
neoplasia endocrina multipla (MEN).
La MEN1 caratterizzata da iperparatiroidismo e tumori dellipofisi e del
pancreas, che spesso si associano a ipersecrezione gastrica e ulcere peptiche
(sd di Zollinger-Ellison).
Nella MEN2A oltre all iperparatiroidismo sono presenti feocromocitoma e
ca. midollare della tiroide.
Nella MEN2B sono presenti anche neurinomi multipli, ma assente
liperparatiroidismo.
La sd iperparatiroidismo-tumore mandibolare compare in famiglie con tumori
paratiroidei in associazione a tumori benigni della mandibola.
La prevalenza nettamente aumentata negli ultimi 30 aa: 1% adulti2% oltre i 55
a. (F/M> 2-3:1) grazie all introduzione, nei paesi avanzati, di check-up biochimici e
strumentali, che ha permesso il riconoscimento di moltissime forme precliniche
asintomatiche (80%) con relativo calo delle forme sintomatiche classiche (20%
Nei paesi arretrati invece le forme classiche sono ancora frequenti per minor uso dei
check-up e maggior incidenza dellipovitaminosi D (con sovrastimolazione cronica
paratiroidi).
CLINICA
a) Forme sintomatiche
E un quadro risultante dagli effetti combinati dell Calcemia e PTH
Le manifestazioni classiche comprendono:
1. Renali
Storia di coliche renali (recidivanti e migranti) da litiasi calcica

(20%) e,spesso, di ossalato
Nefrocalcinosi con incidenza ignota con rischi di IR alto
IRC limitatamente a forme con ipercalcemia severa o di lunga durata
Possibile S.poliurica-polidipsica (D.I. Nefrogenico)
2. Calcificazioni metastatiche
Ormai rare: cute (prurito), articolazioni (condrocalcinosi, pseudo-gotta),
cornea, pancreas, vasi.
3. Scheletro
a) Osteite fibroso-cistica/tumori bruni: ormai rara in PHPt ma frequente in
forme sec e nefropatie croniche
b) Osteopenia/Osteoporosi frequenti con danno osseo corticale >>
trabecolare
BMD a polso > anca > vertebre: il rachide preservato in donne in
post-menopausa con PHPt
c) Rischio Fratture: >/= (???) meno delle aspettative per due motivi:
- osso trabecolare relativamente conservato
- osso corticale assottigliato ma apposizione periostea resistenza
meccanica anche se BMD
Losteite fibroso-cistica dal punto di vista istologico caratterizzata da un
aumento degli osteoclasti giganti multinucleati nelle aeree di riassorbimento
della superficie ossea (lacune di Howship) e una sostituzione dei normali
elementi cellulari e del midollo con tessuto fibroso.
I segni radiologici comprendono il riassorbimento delle estremit distali delle
falangi e la trasformazione del normale profilo corticale dellosso delle
falangi con un profilo irregolare
Losteoporosi si verifica in seguito a sbilanciamento tra lattivit anabolica
degli osteoblasti e catabolica degli osteoclasti; la demineralizzazione il
target dellosteoporosi.
Studi densitometrici dimostrano come la densit dellosso corticale si riduca,
mentre quella del tessuto trabecolare, in particolare a livello vertebrale, sia
relativamente conservata.
Le manifestazioni non classiche comprendono:
1. Neuromuscolari e psichiche (??)
Astenia ed esauribilit muscolare (gruppi prossimali)
Malessere, irritabilit, depressione, apatia
in ipercalcemie severe: confusione, ottundimento fino a letargia
2. Cardiovascolari
Ipertensione (55%)
Ipertrofia ventricolo sinistro (82%!!) attribuita a aumento rigidit
vascolare
Calcificazioni valvolari (40%)
Aritmie se ipercalcemia severa
N.B. Solo lipertrofia cardiaca migliora dopo la chirurgia
3. Gastroenteriche
o Descritta vaga sintomatologia dispeptico-dolorosa
o Non confermata maggiore incidenza di pancreatite e ulcera salvo
MEN 1con gastrinoma (40% ulcere) dove lipercalcemia concorre
allipersecrezione gastrinica
4. Metaboliche
Descritta ridotta tolleranza glucidica
5. Ematologiche
Descritta incidenza di gammapatia monoclonale
b) Forme asintomatiche
Diagnosticate incidentalmente durante check up:
- biochimico calcemia
- scheletrico PTH con Calcemia / PHP normocalcemico
Lasintomaticit relativa: spesso presenti sintomi aspecifici psichici e
neuromuscolari
Evoluzione: follow up a 10 anni:
- 75% non peggioramento PTH, Calcemia, Calciuria, BMD
- 25% peggioramento
Non indici predittivi di progressione eccetto et < 50 a. (rischio di 3 volte)
Crisi paratiroidea
In 1-2% improvvisa impennata PTH e calcemia (>15-18) confusione,
letargia, coma, vomito, dolori addominali.
La patogenesi ancora sconosciuta anche se vi associazione frequente a
deplezione di volume (25%) o a malattie intercorrenti (40%)
DIAGNOSI
Diagnosi biochimica
Viene posta in base al riscontro di PTH serico inappropriatamente elevato a
fronte di Calcemia = /
Importante dunque misurare la calcemia !!!
1) Calcio serico totale (v.n. 8,4-10,2 mg%)
Sottostima in caso di ipoalbuminemia aggiungere 0.8 mg% per ogni gr
albumina sotto il nrl (4 g%)
Nel 10-20% la calcemia solo minimamente o al limite alto normale: le
cause possibili sono:
- deficit di Vitamina D a PHP verificare se 25(OH)D < 20 ng/ml
- calcemia fluttuante PHP Intermittente ripetere calcemia
- calcemia realmente normale: PHP Normocalcemico (forme fruste
iniziali di PHP)
2) Calcio++ (ionizzato): pu essere utile in forme normocalcemiche /
intermittenti
N.B. I regolatori del calcio sono tre
o PTH
o VIT D
o Dieta importante dunque analizzare i nutrienti (anche
composizione dellacqua assunta)
Esami accessori
Utili per la conferma ma non essenziali per la diagnosi
- Calciuria
o calciuria assoluta (>400mg/d) in 40% casi ma non in restante 60%
pu anche essere bassa (< 200 mg/d) se concomita deficit Vit D).
o calciuria frazionale = calciuria assoluta/creatininuria: utile per
escludere FHH in cui tipicamente < 0,01
NB: lentit dellipercalciuria non ben correlata al rischio di calcolosi
- Fosforemia
28. o pi spesso al limite basso normale
- Fosfaturia
o aumentata
- 25(OH) Vit D
o o pi spesso al limite alto normale; ma pu esserci deficit!
- Urine:
o p.s. talora per deficit di concentrazione
o pH talora per deficit acidificazione possibile blanda acidosi
metabolica ipercloremica
Ecografia
Buona sensibilit per le lesioni eutopiche peri-tiroidee
Eventuale dosaggio di PTH su FNA eco guidato.
- Vantaggi
o tecnica non invasiva
o ausilio del doppler
- Svantaggi
d.d. con linfonodi
operatore dipendente
alterata da pregressa chirurgia
non esplorabilit del mediastino
difficolt esplorare paratiroidi superiori
Scintigrafia
Tracciante 99mTcSestamibi
- singolo con wash out
- doppio con sottrazione immagine
Sensitivit e specificit circa 70%
Correlazione intensit/massa
Importante nel riscontro di ectopie
Non inficiata da precedenti chirurgie
Utilizzabile come radioguida intraoperatoria
TC e RMN
- RNM Collo e Mediastino anche senza mdc
studio delle ectopie
definizione preoperatoria
studio linfonodi/organi sede di metastasi per il Ca paratiroideo
sensibilit = rispetto a scintigrafia
specificit ridotta
- TC Collo e Mediastino con mdc
o
o
o
o
studio delle ectopie

definizione preoperatoria
studio linfonodi/organi sede di metastasi per il Ca paratiroideo
specificit ridotta
PET
Tracciante 11C-Metionina
Risultati:
- Sensitivit dell 83%
- Specificit del 100%
- Accuratezza del 88%
Falsi negativi nel caso di adenomi nel mediastino inferiore al di fuori
dellarea di scanning.
Esami per MEN
Calcitonina, gastrina, catecolamine.
Ricerca danni dorgano
-DEXA ai 3 siti osteopenia/porosi, polso>anca>vertebre.
-Markers turnover osseo: o al limite superiore
-Funzione renale
-RX addome/ECO
-Valutazione cardiologica
Diagnosi Differenziale
I. FORME TIPICHE con calcio e PTH
Differenziare da altre cause di iperpara ipercalcemico
1) Farmaci (litio) reversibili dopo 3 mesi di sospensione
2) FHH: et giovanile, familiarit ipercalcemica, escrezione frazionale calcio
< 0,01
3) MEN: familiarit, assoc. con tumori GEP (MEN1) o K Midollare/Feo
(MEN 2A)
II. FORME ATIPICHE con PTH ma calcio normale
Differenziare da iperpara secondari hanno calcio !!!
1) Deficit Vit D: dietetico/sintesi cutanea/malassorbimento/ipercatabolismo
25(OH)D < 20 ng/ml

2) Deficit calcio: dietetico/malassorbimento/ipercalciuria iatrogena
(furosemide)
3) Nefropatie croniche acquisite (IRC) o congenite (acidosi tubulare distale,
Fanconi, diabete fosfatico)
III. FORME ATIPICHE con calcio ma PTH normale
Differenziare ipopara secondari hanno PTH!!!
1) MALIGNITA (pseudoiperparatiroidismo)
2) deplezioni volume (incluso Addison)
3) aumentato turnover osseo (inclusa tirotossicosi)
4) eccesso Vit D: esogeno/endogeno (Sarcoidosi)
5) ipofosfatemia (alcool, antiacidi)
TERAPIA
Terapia medica
Lobiettivo della terapia medica quello mitigare lipercalcemia e i danni
ossei, evitare cio gli effetti collaterali.
- ESTROGENI: azione su BMD + riduzione 0,5 mg% calcemia senza variare

PTH ma rischi associati
- RALOXIFENE: idem, no rischi, ma su pochi casi a breve termine
- ALENDRONATO: azione su BMD ma non variazioni Calcemia e PTH
- RISEDRONATO: azione su BMD (+) e possibile calcemia e calciuria
- CALCIOMIMETICI: CINACALCET (Sensipar, Amgen): ipersecrezione
PTH e calcio aumentando
sensibilit al calcio del Calcium-Sensing Receptor: efficace in IP
secondario a nefropatia e in IPP sia a
breve termine che a
lungo. Registrato solo per dializzati e per K paratiroidei.
I pz asintomatici devono essere monitorati regolarmente e la correzione
chirurgica dellipeparatiroidismo pu essere effettuata sempre, quando
indicata, dal momento che la percentuale di successo elevata e la morbilit
minima.
Terapia chirurgica
Il 95-98% va incontro a guarigione definitiva con :
- normalizzazione PTH, calcemia, calciuria
- recidiva di calcolosi fino al 90%
- miglioramento BMD fino a 12-14% anca e vertebre (non polso)entro 3-4 a.
senza necessit di terapie
specifiche
- miglioramento sintomi aspecifici
- riduzione rischio morte prematura
Si ha per un 2-5% di mancate guarigioni per interessamento multigh., gh.
soprannumerari / ectopiche, carcinomi, inesperienza operatore.
Si hanno inoltre ricorrenze frequenti in caso di carcinomi (50%) e MEN1
(50%)
L1-2% va incontro a complicanze per emorragie, lesioni ricorrenziali,
ipoparatiroidismo permanente.
La mortalit comunque estremamente bassa.
Indicazioni
- Forme sintomatiche: tutte
- Forme asintomatiche: con
calcemia > 1,0 mg% oltre limite max normale (10,2)
calciuria > 400 mg/d
C Creat < 30% del normale
T score < -2,5 a qualunque dei 3 siti
et < 50 a.
impossibilit di adeguato follow up
Dei pz asintomatici non operati seguiti a 10 aa il 75% rimane stabile ma il
25% ha progressione: poich non sono stati identificati indici predittivi
(tranne et < 50 a.) essenziale follow up:
- calcemia ogni 6 mesi
- creatininemia ogni 12 mesi
- BMD ogni 12 mesi (ai 3 siti)
- Non pi raccomandati (rispetto a 91) calciuria, C Creat, Rx addome/Eco
Se emerge uno dei criteri chirurgia.
Vengono sempre pi spesso eseguite procedure minimamente invasive.

Nel caso di un adenoma importante mettere in evidenza una ghiandola
normale (basta una); ci permette di rimuovere ladenoma (che singolo)
essendo sicuri che non si tratti di una iperplasia diffusa.
Per localizzare la ghiandola alterata viene utilizzata preoperatoriamente la
SPECT; durante lintervento il PTH viene dosato prima della rimozione di un
sospetto adenoma e successivamente a intervalli di 5 min per confermare la
rapida caduta dei livelli di PTH.
In caso di ca. paratiroideo (calcemia molto elevata) dovr essere effettuata
unampia asportazione di tessuto circostante, avendo cura di non rompere la
capsula per evitare la disseminazione locale di cellule neoplastica.
Per il trattamento delliperplasia ghiandolare multipla sono stati proposti due
schemi; uno prevede la rimozione completa di tre ghiandole e la rimozione
parziale della quarta, il secondo prevede una paratiroidectomia totale con il
trapianto immediato nel muscolo dellavambraccio di una porzione tritata
della ghiandola paratiroide rimossa (escissione pi facile in corso di
recidiva).
Dopo un intervento eseguito con successo i livelli di calcio serico si riducono
entro 24 h; di solito la calcemia scende a valori bassi o nrl per 3-5 gg.
Se lipocalcemia sintomatica (tetania muscolare, senso generale di ansia e
positivit dei segni di Chvostek e Trosseau) va iniziata la somministrazione
parenterale di calcio.
Trattamento conservativo
In tutti i pz. non operati, per prevenire peggioramento calcemia, PTH,
calciuria
Le misure generali comprendono:
- evitare tiazidici, litio, immobilizzazione prolungata
- mantenere adeguata idratazione
- APPORTO DI CALCIO-VITAMINICO adeguato
- 25 (OH) Vit.D
o se alta : apporto calcio () (non meno di 750 mg)
o se normale: apporto calcio normale (1 g)
o se bassa (<20 ng/ml):supplementarla con 400 U (con 1 g Ca nella
dieta):
NB: controlli stretti per rischio di peggioramento rapido ipercalcemia
(abbondante idratazione!)
Fattori importanti sono dunque una dieta adeguata con introduzione di calcio
normale
Inoltre molto importante aumentare lapporto idrico (si evita litiasi urinaria)
Terapia durgenza dellipercalcemia
- Idratazione rapida con abbondante NaCl 0,9%
- Forzare calciuria con furosemide
- Deprimere liberazione ossea di minerali con bisfosfonati e.v.
o Clodronato 300 mg x 7-10 gg o singola dose 1500 mg
o Pamidronato (Aredia) 15-60 mg x 2-4 gg (max 90 mg/ciclo)
o Zoledronato (Zometa) 4 mg
OSTEOPOROSI
DEFINIZIONE
L osteoporosi una malattia sistemica ad eziologia multifattoriale

caratterizzata da una ridotta massa ossea, con deterioramento della
microarchitettura del tessuto osseo, che conduce ad unaumentata fragilit
con conseguente aumento del rischio di frattura.
Un paradigma che cambia
E unaffezione caratterizzata da riduzione della massa ossea e alterazione
della microarchitettura del tessuto osseo che comporta una maggiore fragilit
e di conseguenza un aumento del rischio di frattura.
World Health Organization (WHO), 1993
Losteoporosi un disordine scheletrico caratterizzato da una riduzione della
resistenza ossea che predispone a un aumento del rischio di frattura.
La resistenza ossea riflette lintegrazione tra densit ossea e qualit ossea.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, JAMA, 2001
Fattori molto importanti sono dunque densit ossea e qualit ossea; la prima
indica il contenuto minerale dellosso mentre il secondo la parte non
mineralizzata (bilancio tra osteoclasti e osteoblasti)
Nellosteoporosi quella che viene meno la resistenza dellosso che non
dipende n solo dal contenuto
minerale n solo dallarchitettura non minerale ma dallarmonica
integrazione tra le due condizioni
- Quantit
o Massa
sono i mattoni
o Densit minerale
o Dimensioni
- Qualit
Macroarchitettura
sono i pilastri
Microarchitettura
EPIDEMIOLOG
Turnover osseo (formazione/riassorbimento)
Losteoporosi pi frequente negli anziani dal momento che il tessuto osseo

viene progressivamente perso con lavanzare dellet.
Nelle donne la perdita della funzione ovarica che avviene con la menopausa
(dopo i 50 aa) determina una rapida perdita di massa ossea.
Importante anche lepidemiologia delle fratture.
La frequenza delle fratture di Colles (polso) aumenta prima dei 50 aa,
presenta un plateau fra i 50 e 60 aa e poi solo un modesto aumento in
relazione allet.
La frequenza delle fratture femorali raddoppia ogni 5 aa dallet di 70 aa in
poi (ci dipende anche dalle modalit di caduta).
Le fratture vertebrali solo raramente determinano lospedalizzazione del pz,
ma sono associate a un significativo incremento della morbilit a lungo
termine e a un moderato aumento della mortalit, correlati soprattutto a
malattie polmonari; inoltre tali fratture, se multiple, determinano una
riduzione di altezza, cifosi e dolore persistente legato a alterazioni della
biomeccanica della schiena.
Le fratture vertebrali del tratto toracico possono associarsi a una patologia di

tipo restrittivo.
FISIOLOGIA
OSSEA
Durante la crescita lo scheletro aumenta di dimensioni sia con una crescita

lineare che per apposizione di nuovo tessuto osseo sulla superficie esterna
dellosso corticale; tale processo chiamato modellamento permette alle ossa
lunghe di adattare la loro forma agli stress cui sono sottoposte.
Laumento degli ormoni sessuali alla pubert necessario per il
raggiungimento di una completa maturazione scheletrica; inoltre intorno
alla pubert che il dimorfismo sessuale nelle dimensioni dello scheletro
diventa evidente.
Anche dieta e stile di vita giocano un ruolo importante nella maturazione
scheletrica, sebbene siano i fattori
genetici i principali fattori determinanti del valore del picco di massa e
densit ossea.
Negli adulti il rimodellamento osseo (e non il modellamento) il principale
processo metabolico e scheletrico; esso ha due funzioni principali:
- riparare il microdanno allinterno dello scheletro per mantenere la forza
scheletrica
- fornire calcio dallo scheletro per il mantenimento del calcio sierico
Richieste croniche di calcio conducono a iperparatiroidismo secondario,
aumento del rimodellamento osseo e
perdita complessiva di tessuto osseo.
Il rimodellamento regolato anche numerosi ormoni circolanti, compresi
estrogeni, androgeni, vit D e PTH ma anche da fattori di crescita prodotti
localmente come IGF-I, TGF, PTHrp, IL, PG e TNF.
La citochina che regola il processo di rimodellamento (riassorbimentodeposizione), determinando la comunicazione tra osteoblasti, altre cellule
midollari e osteoclasti il RANK-L, secreto dagli osteoblasti e da alcune
cellule del S.I. che agisce su RANK, rec osteoclastico mentre presente
anche un falso rec (osteoprotegerina).
Nei giovani adulti il t. osseo riassorbito sostituito da una pari quantit di
tessuto neoformato, con la conseguenza che la massa scheletrica rimane
costante dal momento in cui raggiunto il picco di massa ossea nellet
adulta; a partire dai 30-45 aa i processi di neoformazione e assorbimento non
sono pi bilanciati e si ha prevalenza di riassorbimento osseo: tuttavia nelle
donne dopo la menopausa che lo sbilanciamento tra le due fasi diviene
marcato.
Leccessiva perdita di tessuto osseo pu essere determinata da un aumento
dellattivit osteoclastica e/o una riduzione dellattivit osteoblastica;
nellosso trabecolare, se gli osteoclasti penetrano le trabecole, non lasciano
spazio alla formazione di nuovo osso e di conseguenza compare una perdita
ossea e il connettivo spugnoso si riduce.
A livello del tessuto corticale un aumento del rimodellamento osseo conduce
alla formazione di un t. osseo maggiormente poroso.
Dunque una ridotta apposizione di nuovo tessuto osseo a livello periostale, se
associata a un incremento del riassorbimento endocorticale, determina una
riduzione della resistenza biomeccanica delle ossa lunghe.
Densitometria Ossea (DXA)

E sicuramente lesame pi importante per definire la quantit minerale
dellosso.
La DXA una tecnica radiologica a elevata accuratezza ed , come detto
prima, il gold standard per la misurazione della massa ossea.
Utilizza due fasci di raggi X con i quali vengono stimati larea dellosso e il
contenuto minerale; quindi il rapporto tra questultimo e larea stimata
fornisce la densit minerale ossea o BMD.
Il valore ottenuto corretto solo parzialmente per le dimensioni del segmento
osseo misurato e per la generale corporatura; infatti la DXA una tecnica
bidimensionale e non in grado di valutare la profondit e la lunghezza
anteroposteriore del segmento osseo esaminato (dunque gli individui pi
minuti tendono ad avere una BMD pi bassa della media).
Il valore misurato pu essere espresso come:
- T-score: confronta i valori ottenuti con quelli di una popolazione giovane
della stessa razza o sesso
- Z-score: confronta i valori ottenuti con quelli di una popolazione di
individui della stessa et, razza e sesso.
Criteri WHO
- Normale
Tscore -1 o maggiore
- Osteopenia Tscore tra -1 e -2.5
- Osteoporosi Tscore minore di -2.5
- Osteoporosi Tscore minore di -2.5
+
stabilizzata
frattura
EZIOLOGIA
Losteoporosi si determina sia per una perdita di tessuto osseo dovuto alle
fisiologiche variazioni del rimodellamento osseo legate allet, sia per lintervento di
fattori intrinseci ed estrinseci che amplificano il processo.
Fattori di rischio clinici

- Et
- Menopausa precoce
- Amenorrea (primaria o secondaria)
- Fratture da fragilit
- Terapia con glucocorticoidi
- Familiarit per frattura di femore
- Basso peso corporeo
- Disordini neuromuscolari
PATOGENESI
- Primitive
o Postmenopausale
o Senile
o Giovanile idiopatica
o Gravidica (?)
- Bassa BMD
- Elevato turnover osseo
- Fumo
- Consumo di alcool
- Immobilizzazione prolungata
- Osteoporosi secondaria
- Deficit visivi
Senile
Post-menopausale
E legata fondamentalmente
a tre fattori:
- assunzione di vit D
- assunzione di calcio (<
800 mg) (v.n 1-1,2 g)
- si pu associare danno
renale
Linsufficiente apporto di
vit D, cos come quello di
calcio determinano una
situazione di ipocalcemia
che determina un iperPTH
secondario relativo con
aumento del tasso di
rimodellamento finalizzato
al mantenimento di normali
livelli sierici di calcio ma
che determina fragilit e un
maggior rischio di fratture.
Per menopausa si intende la fine della fertilit in una donna con

caratteristica diminuzione di estrogeni a livello ovarico.
Il deficit di estrogeni causa perdita di tessuto osseo attraverso due
meccanismi
- attivazione di nuove unit di rimodellamento
- amplificazione dello squilibrio tra
neoformazione e riassorbimento osseo.
La variazione di frequenza di attivazione del ciclo di rimodellamento
determina una transitoria perdita di tessuto osseo fino al raggiungimento di
un nuovo equilibrio (steady state) tra neoformazione e riassorbimento: lo
sbilanciamento tra le due fasi, comunque, determina una permanente
della massa ossea.
Leffetto finale del deficit estrogenico quello di aumentare il reclutamento
degli osteoclasti a causa dellaumento della produzione di RANKL e della
probabile riduzione della sintesi di osteoprotegerina.
Inoltre in carenza di estrogeni si riduce anche il tempo di sopravvivenza degli
osteoblasti.

1.
o
o
o
o
o
o
2.
o
o
o
o
o
o
Secondarie
Cause farmacologiche
Corticosteroidi
Alcool
Alluminio
Anticonvulsivanti, Litio
Chemioterapia/immunosoppr
essori
Eparina
Cause farmacologiche
Corticosteroidi
Alcool
Alluminio
Anticonvulsivanti, Litio
Chemioterapia/immunosoppr
essori
Eparina
Patologie G-I
Malattie colestatiche
Sd da malassorbimento
(es. sprue, IBD)
Nutrizione parenterale
Gastrectomia subtotale
Patol.
ematologiche/infettive
- Mastocitosi
- Mieloma, leucemia,
linfoma
- Malattia di Gaucher
- AIDS
- Emocromatosi
- Talassemia
Patologie endocrine
Ipogonadismo
(primario/secondario)
Iperparatiroidismo
Ipertiroidismo
Ipercortisolismo
Patologie renali
o Ipercalciuria
o Osteodistrofia renale
o Nefropatia da analgesici
o Acidosi tubulare
o Litiasi renale idiopatica
Osteomalacia
Deficienza/resistenza Vit D
Ipofosfatasia
Ipofosfatemia
Connettiviti
o Spondilite anchilosante
o Omocistinuria
o Sindrome di Marfan
o Osteogenesi imperfetta
o Artrite reumatoide
Altro
o Amiloidosi
o Immobilizzazione
o Sclerosi multipla
o Porfiria
o Basso BMI
o Scoliosi idiopatica
Osteoporosi da glucorticoidi
Le fratture osteoporotiche sono frequente conseguenza
dellipercorticosurrenalismo associato al Cushing.
La forma pi comune per quella iatrogena (nel trattamento di patologie
croniche polmonari, AR e altre connettivopatie e trapianti).
Il rischio di fratture dipende dalla dose e dalla durata della terapia con
glucorticoidi; la perdita di massa ossea pi rapida nei primi mesi della
terapia e il tessuto osseo trasecolare risulta maggiormente colpito rispetto a
quello corticale (le fratture dopo solo tre mesi di trattamento con
glucocorticoidi).
I glucocorticoidi aumentano la perdita di massa ossea attraverso molteplici
meccanismi:
- inibizione della funzione osteoblastica e apoptosi degli osteoblasti con
neoformazione ossea
- stimolazione del riassorbimento osseo (effetto indiretto)
- deficit di assorbimento intestinale di calcio

- aumento della perdita urinaria di calcio
- degli androgeni surrenalici e soppressione della secrezione ovarica e
testicolare di androgeni e androgeni
Linee guida osteoporosi: diagnosi di laboratorio
La normalit dei seguenti semplici esami bioumorali di I livello esclude nel
90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondarie
(Raccomandazione grado A)
CLINICA
Clinica dellosteoporosi
- Fratture di femore
- Fratture di polso
- Fratture vertebrali
o Modificazioni della forma corporea e sue conseguenze:
Cifosi
Calo di altezza
Protrusione delladdome
Ridotta capacit polmonare
Esofagite da reflusso
Caratteristiche del dolore
- Osteoporosi
o Sede:
rachide dorso-lombare
tarso
o Modalit di insorgenza:
funzione del carico prolungato
- Osteoartrosi
o Sede:
rachide cervicale
rachide lombare
articolazione coxo-femorale
o Modalit di insorgenza:
o
DIAGNOSI
allinizio del movimento, associato a rigidit
Iter diagnostico osteoporosi

Anamnesi
Esame obiettivo
Densitometria ( DXA, QCT, QUS)
Studio morfometrico
Studio laboratoristico
Lanamnesi e lesame obiettivo sono certamente molto importanti.
Un parametro da tenere sempre in considerazione laltezza che va misurata
pi volte nel corso degli anni (si ha infatti una riduzione progressiva
dellaltezza); ci legato a alterazioni a livello della colonna per cedimenti
vertebrali.
Nella valutazione laboratoristica di routine importanti sono il dosaggio della
calcemia e della vit D.
Una calcemia elevata suggerisce un iperparatiroidismo o una neoplasia (per
differenziarli importante il PTH ( nelliperPTH, nella neoplasia)).
Lipercalciuria (escrezione urinaria > 300 mg/24h) pu essere determinata o
da eccessiva perdita di calcio dal rene (spt maschi con osteoporosi), o
ipercalciuria assorbitiva o neoplasie ematologiche.
Quando vi il sospetto clinico di una sd di Cushing vanno dosati il cortisolo
libero urinario o cortisolemia a digiuno dopo desametasone.
Nel caso in cui si sospettino una patologia intestinale e malassorbimento si
devono controllare albumina sierica, colesterolemia e emocromo.
I marcatori biochimici si classificano in marker correlati alla formazione
ossea e marker legati al riassorbimento osseo e esprimono lentit globale del
turnover osseo in un determinato momento.
Nelle donne con pi di 65 aa di et e con valori densitometrici superiori alle
soglia di trattamento, livelli elevati di marker di riassorbimento osseo sono un
buon supporto alla decisione di iniziare il trattamento.
Limpiego principale di tali marker nel monitoraggio della terapia;
linibizione del riassorbimento osseo massima entro 3-6 mesi: dunque una
valutazione del riassorbimento osseo prima e dopo 3-6 mesi dallinizio della
terapia pu fornire una stima pi precoce della riposta al trattamento di
quanto possa fare la densitometria ossea.
TERAPIA
Trattamento delle fratture osteoporotiche

La cura dei pz con osteoporosi prevede spesso il trattamento delle fratture in
fase acuta.
Le fratture di femore richiedono in genere un intervento chirurgico per
mantenere il pz in condizione di autosufficienza; lintervento prevede la
riduzione della frattura e la fissazione con impianto di chiodi e placche,
oppure unartroprotesi parziale o totale.
Le procedure chirurgiche devono essere seguite da unintensa attivit di
riabilitazione nel tentativo di riportare il pz a una buona funzionalit.
Solo il 25-30% dei cedimenti vertebrali si manifesta con dolore al rachide a
insorgenza acuta; in questi casi necessario un trattamento con analgesici
(FANS e/o paracetamolo); il dolore acuto si risolve di solito entro 6-10
settimane, il dolore cronico non i genere di origine ossea e pu essere
dovuto a un anomalo stiramento dei muscoli, dei tendini e legamenti.
Riduzione dei fattori di rischio
Importanti sono il giusto dosaggio delle terapie (con glucorticoidi, tiroxina),
eliminare il fumo e anche eliminare ogni fattore casalingo e non che possa
favorire le cadute.
Il calcio deve essere assunto in dosi di almeno 1000-1200 mg/die (da latte,
yogurt, formaggio, cereali)

Lapporto giornaliero di vit D deve essere almeno 200 UI per gli adulti < 50
aa, 400 UI per quelli con et compresa tra 50 e 70 aa, e > 600 UI per i > 70
aa.
Lattivit fisica nei soggetti giovani aumenta le probabilit di raggiungere il
massimo valore di picco di massa ossea a parit di potenziale genetico;
lattivit fisica ha effetto benefico anche sulla funzione neuromuscolare
migliorando la coordinazione, lequilibrio, la forza e riducendo cos la
probabilit di cadute.
Terapia farmacologica
Estrogeni
Gli estrogeni riducono il turnover osseo, prevengono la perdita di massa
ossea e determinano un modesto incremento della massa ossea a livello del
rachide, del femore e tutto lo scheletro; donne trattate con estrogeni hanno in
media una riduzione del 50% del rischio di frattura, comprese le fratture di
femore
Progestinici
Vengono in genere associati agli estrogeni al fine di ridurre il rischio di
tumore dellutero (tuttavia possono aumentare il rischio di ca. della
mammella)
Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni
Il tamixofene ridice il turnover osseo e la perdita di massa ossea nelle donne
in menopausa; sembra dunque avere unazione estrogeno-simile sul tessuto
osseo (il principale effetto pero sul ca. della mammella)
Il raloxifene ha effetti sul turnover osseo e sulla massa ossea simili al
tamoxifene
Bifosfonati
Tali farmaci (alendronato, risedronato, ibadronato) riducono il turnover osseo
e aumentano la massa ossea.
Questi sono strutturalmente simili al pirofosfato, composto che viene
incorporato nella matrice ossea; alterano specificatamente lattivit degli
osteoclasti e ne riducono il numero.
OSTEOMALACIA E
RACHITISMO
Questa vitamina liposolubile esiste principalmente in due forme: l'ergocalciferolo (ergosterolo attivato,
vitamina D2) presente nel lievito irradiato e il colecalciferolo (7-deidrocolesterolo attivato, vitamina D3) che
si forma nella cute in seguito all'esposizione ai raggi solari (radiazioni ultraviolette) e che si trova
principalmente nell'olio di fegato di pesce e nel tuorlo d'uovo. Il latte viene arricchito con entrambe le forme.
La fonte principale , comunque, la quota sintetizzata a livello cutaneo.
La vitamina D3 convertita nel fegato a 25(OH)D3, che rappresenta la principale forma circolante. Infine,
viene ulteriormente idrolizzata, principalmente nel rene, in una forma metabolicamente molto pi attiva, il
1,25(OH)2D3 (1,25-diidrossicolecalciferolo, calcitriolo, ormone vitamina D). La funzione principale
dell'ormone vitamina D di aumentare l'assorbimento intestinale del calcio e di promuovere la normale
formazione e mineralizzazione dell'osso. Queste funzioni sono mediate dal recettore della vitamina D, un
fattore di trascrizione che serve per attivare una panoplia di geni che esprimono l'attivit biologica
dell'ormone vitamina D. La fondamentale idrossilazione in posizione 1 del 25(OH)D3 fortemente stimolata
dall'ormone paratiroideo (PTH) e, indipendentemente dal PTH, dall'ipofosfatemia.
La malattia metabolica delle ossa, dovuta al deficit di vitamina D, chiamata rachitismo nei bambini e
osteomalacia negli adulti. Queste malattie hanno fattori patogenetici comuni, ma differiscono nella loro
espressione clinica e anatomopatologica a causa delle differenze tra le ossa in accrescimento e le ossa
mature.
Anatomia patologica
Nei bambini le alterazioni comprendono una difettosa calcificazione delle ossa in via di accrescimento e
l'ipertrofia delle cartilagini epifisarie. Le cellule delle cartilagini epifisarie smettono di degenerare
normalmente e continuano a formare nuova cartilagine con un irregolare aumento dello spessore delle
cartilagini epifisarie stesse.
L'osteomalacia materna pu causare nei neonati delle alterazioni metafisarie e la tetania. I piccoli lattanti
sono agitati e dormono poco. Hanno una ridotta mineralizzazione del cranio (craniotabe), lontano dalle
suture. Nei lattanti pi grandi si osserva un ritardo nell'esecuzione di attivit quali il sedersi e il camminare
carponi, una ritardata chiusura delle fontanelle e la formazione di protuberanze del cranio e di deformazioni
costocondrali (rosario rachitico). Nei bambini di 1-4 anni si osserva uno slargamento delle cartilagini
epifisarie alle estremit distali del radio, dell'ulna, della tibia e della fibula; si sviluppa anche una cifoscoliosi
e la deambulazione ritardata. Nei bambini pi grandi e negli adolescenti la deambulazione dolorosa e nei
casi estremi si sviluppano delle deformit come il ginocchio varo e il ginocchio valgo.
La tetania rachitica causata dall'ipocalcemia e si pu associare al deficit di vitamina D sia nel bambino
che nell'adulto.
Le alterazioni ossee, visibili ai raggi x, precedono i segni clinici, diventando evidenti al 3o-4o mese di vita o
anche alla nascita, se la madre ha un deficit di vitamina D. Le alterazioni ossee nel rachitismo sono pi
evidenti alle estremit distali del radio e dell'ulna. Le caratteristiche deformit sono prodotte dalla curvatura
delle ossa a livello della giunzione cartilagineo-diafisaria perch la diafisi indebolita.
Negli adulti la demineralizzazione (osteomalacia) si verifica soprattutto a livello della colonna vertebrale,
della pelvi e degli arti inferiori; la lamelle fibrose diventano visibili alle rx e sulla corticale compaiono delle
aree di demineralizzazione incomplete, a nastro (pseudofratture, zone di Looser, sindrome di Milkman).
Poich le ossa diventano pi cedevoli, il peso pu causare un incurvamento delle ossa lunghe,
l'accorciamento verticale delle vertebre e l'appiattimento delle ossa pelviche, con il restringimento dello
stretto pelvico inferiore.
I sintomi principali dellosteomalacia sono il dolore osseo, le deformit e lipostenia. In alcuni pazienti la
malattia pu esordire con una frattura vertebrale da schiacciamento, mimando cos unosteoporosi. La
presenza di pseudofratture (zone di Looser) pu essere messa in evidenza con le radiografie della scapola,
della pelvi e delle ossa lunghe. Queste pseudofratture sono probabilmente il segno di difetti localizzati della
mineralizzazione. Lipostenia, che nellosteomalacia grave talora molto marcata, pu essere attribuibile
allassenza degli effetti stimolatori diretti della vitamina D sulla funzione delle cellule muscolari, oltre che
alla riduzione dei livelli di calcio e fosforo.
DIABETE MELLITO
DEFINIZIONE
Disordine del metabolismo glicidico, lipidico e proteico, che include malattie

diverse per eziologia e patogenesi, che sono accumunate da iperglicemia per
carenza reale o funzionale di insulina, con andamento cronico e
progressivamente invalidante, perch si producono danni irreversibili.
Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica,
secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dellinsulina.
Liperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che
interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema
nervoso.
I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes
Association)
FISIOLOGIA
GLUCIDICA E
CARATTERI
GENERALI DEL
DIABETE
Regolazione della glicemia

La glicemia la concentrazione plasmatica di glucosio
Va incontro a caratteristiche variazioni fisiologiche:
- Aumento post-prandiale
- Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
Vi un solo ormone ipoglicemizzante: linsulina
- Secreta dalle cellule -pancreatiche
- Una secrezione basale continua consente lutilizzo periferico del glucosio
- Vi sono picchi di secrezione post-prandiali
Allinsulina si contrappongono numerosi ormoni iperglicemizzanti:
- Consentono di evitare o compensare lipoglicemia
- Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..
- Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il
digiuno
E proprio la concentrazione extracellulare di glucosio il pi importante e
diretto regolatore della secrezione insulinica; anche gli aminoacidi sono
stimolatori, mentre acidi grassi e corpi chetonici lo sono solo debolmente.
Il glucosio stimola la secrezione insulinica iniziando con il suo trasporto
allinterno delle cellule mediante GLUT2; il glucosio poi attraverso una
serie di reazioni stimola la secrezione di insulina.
La secrezione insulinica glucosio-indotta ulteriormente modulata da vari
fattori neuro-ormonali.
E noto, ad es., che il glucosio ingerito pi potente in questo senso rispetto
al glucosio endovena; ci dovuto alla stimolazione, da parte degli alimenti,
della produzione di ormoni gastrointestinali, come il GIP (peptide
gastroinibitore), in grado di potenziare la secrezione di insulina indotta dal
glucosio sulla -cellula.
Durante la digestione e lassorbimento degli alimenti aumenta la secrezione
di insulina, poich aumentano in modo considerevole i livelli ematici del
glucosio proveniente dai carboidrati ingeriti; linsulina assicura che il
glucosio e le altre sostanze assorbite a livello intestinale siano adeguatamente
captate dai tessuti che le utilizzeranno per il loro metabolismo.
Lattivit dellinsulina va molto oltre la captazione delle sostanze da parte dei
tessuti e lazione ipoglicemizzante che (in parte) ne deriva: linsulina regola
infatti molte reazioni metaboliche agendo a livello di diverse tappe

enzimatiche; essa inoltre un messaggero di informazioni che agisce a livello
del SNC (ipotalamo), sui centri implicati nel controllo dellassunzione di cibo
e del bilancio energetico.
L insulina prodotta dalle cellule del pancreas sottoforma di pro-insulina,
che scissa enzimaticamente in insulina (51 aminoacidi) e peptide C, e
quindi secreta in quantit equimolari con questultimo nel circolo portale.
Mentre linsulina subisce un effetto di primo passaggio epatico (fino al 50%
degradata dal fegato), il peptide C non viene rimosso; pertanto il peptide C
costituisce un marker della secrezione insulinica e permette di distinguere le
fonti esogene da quelle endogene di insulina, mentre il rapporto peptide
C/insulina pu essere impiegato come indice dellestrazione epatica di
insulina.
La secrezione dellinsulina evocata dal pasto tipicamente bifasica
Dopo un pasto, in concomitanza della fase di assorbimento intestinale degli
alimenti digeriti, si assiste ad un innalzamento glicemico (iperglicemia postprandiale), cui consegue un rapido incremento della produzione di insulina
da parte del pancreas.
Il significato fisiologico della secrezione insulinica precoce (fase rapida) non
stato ancora completamente chiarito.
La fase rapida della secrezione insulinica in risposta al glucosio endovena
completamente abolita nei pazienti con Diabete Mellito del II tipo (DM
T2); questo , peraltro, un evento molto precoce nello sviluppo della malattia.
Il profilo secretorio dellinsulina caratterizzato da una modalit di rilascio
dellormone di tipo pulsatile, con piccoli picchi secretori ogni 10 min,
sovrapposti a oscillazioni di maggior ampiezza di circa 80-150 min.
Le incretine vengono rilasciate da cellule nueroendocrine del tratto
gastrointestinale in seguito allingestione di cibo e stimolano la secrezione di
insulina glucosio-mediata, mentre sopprimono la secrezione di glucagone
Il peptide glucagono-simile (GLP1), la pi potente incretina rilasciato dalle
cellule L del tenue e stimola la secrezione insulinica solo quando la glicemia
supera i valori riscontrabili a digiuno.
In condizioni normali la glicemia regolata da picchi insulinemici sincroni
con i pasti mentre la secrezione basale di insulina assicura la nomoglicemia
nei periodi interprandiali e notturno
In condizioni fisiologiche lomeostasi glicemica assicurata dallintegrit

della secrezione insulinica.
La glicemia mantenuta entro limiti fisiologici, con valori inferiori
abitualmente a 130 mg/dL, indipendentemente dal volume e dalla

composizione dei pasti in virt di picchi secretivi rapidi, adeguati per
intensit al carico glucidico introdotto e assai fugaci, con rapido ritorno ai
valori di secrezione basali.
E sufficiente un ritardo sia pur lieve della secrezione precoce di
insulina senza una diminuzione quantitativa della stessa perch si determini
una significativa iperglicemia post-prandiale.
Allinsulina circolante basale spetta il compito di mantenere una condizione
di euglicemia, nelle fasi interprandiali e particolarmente durante il digiuno
notturno.
Nel diabete di 1 tipo, immunomediato, alla perdita precoce di picchi
secretivi prandiali fa rapidamente seguito anche la riduzione, fino
allazzeramento totale, della secrezione basale.
Compito della terapia insulinica perci quello di ricostituire nella sua
integrit, la normale dinamica insulinemica, cancellata dalla malattia.
Linsulina agisce sui tessuti bersaglio tramite linterazione con uno specifico
recettore di membrana.
Al legame insulina-recettore consegue unattivazione delle subunit , che
acquisiscono la capacit di fosforilare substrati (in pratica di trasmettere il
segnale allinterno della cellula).
E stato anche osservato che il legame insulina-recettore seguito
dallattivazione di una fosfolipasi C associata alla membrana, che d luogo
alla produzione di secondi messaggeri.
Recenti studi suggeriscono che la formazione di questi secondi messaggeri
intracellulari pu essere alterata nei pazienti con DM T2 (linsulina c, ma
non funziona).
I fenomeni post-recettoriali sono tuttora oggetto di indagine.
In ogni caso, sono responsabili di tutte le azioni dellinsulina (aumento dei
trasportatori di membrana del glucosio, controllo dellattivit trascrizionale
del nucleo, regolazioni metaboliche, ecc.).
Lattivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule
bersaglio quindi determina una cascata di risposte intracellulari, in
particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore
GLUT-4 e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello
di fegato, muscolo e tessuto adiposo)
Una volta entrato nella cellula il glucosio pu essere:
- Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi)
- Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi
(lipogenesi nel tessuto adiposo)
Effetti metabolici dellinsulina
Linsulina unormone ipoglicemizzante e anabolizzante; agisce a livello del
- Metabolismo glicidico:
favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso)
favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in
acidi grassi
inibisce glicogenolisi
- Metabolismo lipidico:
o favorisce sintesi epatica di trigliceridi
o a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto
anti-chetogeno e anti-lipolitico
- Metabolismo proteico:
favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica
inibisce il catabolismo proteico
I markers del metabolismo glicidico
- Glicemia
o Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl;
diminuzione con lesercizio fisico)
- Glicosuria
o Definizione: presenza di glucosio nelle urine
o Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia
di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)
o Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria
(diuresi > 2500 cc/24h circa)
- Emoglobina glicosilata (HbA1c)
Frazione dellemoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come
marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane
DIAGNOSI
Il diabete mellito (DM) pu essere definito da uno dei seguenti criteri:

- In base alla glicemia
o Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
o Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di
glicemia > 200 mg/dl
- In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva
glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore)
o Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
CLASSIFICAZIO - Diabete di tipo 1

o una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme
NE
idiopatiche
o il meccanismo principale la profonda carenza insulinica
o interessa essenzialmente bambini e adolescenti
- Diabete di tipo 2
o iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dellinsulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.
o interessa essenzialmente ladulto e rappresenta la forma di diabete
pi frequente
o comune associazione con obesit e altre malattie metaboliche
Altre forme di diabete mellito
- Diabete secondario
Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..

Alcune forme sono reversibili
- Malattie genetiche
Difetti genetici della secrezione o dellazione dellinsulina
Sindrome genetiche complesse con diabete
- Diabete gestazionale
30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita
DIABETE MELLITO TIPO 1 (DMT1)

PATOGENESI
Il DM di tipo I il risultato di interazioni tra fattori genetici, ambientali e

immunologici che portano sostanzialmente alla distruzione delle cellule
pancreatiche e a una carenza insulinica e chetoacidosi; tale distruzione
dovuta a meccanismi autoimmunitari innescati da uno stimolo infettivo (si
vista correlazione con i picchi dellinfluenza) o ambientale.
La sua prevalenza dellordine dello 0.4-0.5% (effetto etnia/genetica)
Bench la maggioranza di casi non presenti una storia familiare, i parenti di
1grado presentano un rischio elevato di sviluppare T1DM; il maggior rischio
presente nei gemelli omozigoti
La suscettibilit definita dal sistema genetico di istocompatibilit HLA di
classe II, sito nel cromosoma 6, in particolare dai HDL-D3 e HDL-D-4 (la
maggior parte ha una eterozigosi DR3-DR4 ).
Anche fattori ambientali possono favorire la suscettibilit individuale (dieta,
infezioni virali,ecc.).
Gli individui con suscettibilit genetica hanno una normale massa di cellule
alla nascita ma iniziano a perdere le cellule in seguito a un processo di
distruzione autoimmune che avviene nellarco di mesi o anni; la massa di
cellule comincia a ridursi e la secrezione di insulina si altera
progressivamente, anche se la tolleranza glucidica conservata (la velocit di
riduzione varia ampiamente tra gli individui).
Le manifestazioni cliniche del diabete non si evidenziano fino a quando la
maggioranza delle cellule non viene distrutta; a questo punto esistono
ancora cellule funzionanti ma sono in numero insufficiente per mantenere
la tolleranza glucidica.
Dopo liniziale presentazione clinica pu instaurarsi una fase detta luna di
miele durante la quale il controllo glicemico viene raggiunto con dosi
modeste di insulina o persino senza insulina.
Tuttavia tale fase fugace si esaurisce quando le restanti cellule sono
distrutte da processo autoimmune e lindividuo diventa completamente
carente di insulina.
Prove della patogenesi autoimmune
- Insulite con infiltrazione di linfociti
- Presenza di anticorpi anti-cellule beta
- Associazione con HLA di classe II DR3 e DR4
- Riduzione dellinsulino-dipendenza mediante immunosoppressione
- Associazione con altre malattie endocrine autoimmuni (Tiroidite
autoimmune)
- Trasferibilit sperimentale del diabete con linfociti T
EZIOLOGIA
(IPOTESI)
- Espressione degli HLA di classe II

Insulite virale, produzione di IFN, aumento dellespressione di HLA I e
II sulle cellule , che scatena
lautoimmunit
- Immunit crociata con antigeni virali
Autoanticorpi anti-glutammato decarbossilasi, simile a un peptide virale,
che compaiono nel topo,
contemporaneamente allinsulite
- Patologica maturazione di linfociti T autoreattivi
Il diabete stato trasmesso con il trapianto di midollo
CLINICA E
DIAGNOSI
Il tipico pz un ragazzo di circa 20 aa che lamenta insorgenza di astenia

improvvisa, improvvisa perdita di peso e poliuria.
Lastenia e la perdita di peso sono legate alle alterazioni metaboliche e
disionia, mentre la poliuria legata al fatto che il glucosio supera la capacit
di riassorbimento renale e viene escreto con le urine e essendo un soluto
osmoticamente attivo trascina con s una notevole quantit di acqua.
Importante anche la chetosi urinaria; la chetogenesi si innesca quando i
lipidi non vengono metabolizzati ed molto importante perch il cervello
funziona con i chetoni (in assenza di glucosio).
Chetoacidosi diabetica
I pazienti con diabete di tipo I presentano cellule che si trovano in una
situazione denominata fame dellabbondanza ; tali cellule infatti non
possono assumere glucosio (non hanno trasportatore) nonostante vi sia una
situazione di iperglicemia.
Per fornire alle cellule fonti energetiche alternative al glucosio, lorganismo
ricorre la catabolismo dei lipidi (lipolisi).
Dalla mobilitazione degli acidi grassi liberi (NEFA) e del loro accelerato
catabolismo epatico (- ossidazione) si produce un eccesso di acetil-CoA che
non pu entrare nel ciclo di Krebs per difetto del suo partner naturale, lacido
ossalacetico.
Dalla condensazione delle molecole di acetil-CoA formatesi in eccesso si
producono i corpi chetonici (acido acetacetico, acido -idrossibutirrico e
acetone) che possono giungere ad alterare lequilibrio acido base,
orientandolo nel senso della acidosi.
Lacidosi a sua volta pu scompensarsi in seguito a condizioni intercorrenti
(infezioni o altri tipi di stress) e precipitare il coma chetoacidosico.
Diagnosi Valutazione dello status metabolico
- Glicemia a digiuno, postprandiale (profili giornalieri)
- Acidosi metabolica
- Disionia
- Dislipidemia
- Chetosi urinaria (ac. acetoacetico, ac -idrossibutirrico)
- HbA1c
Emoglobina glicosilata A1c
Lemoglobina glicosilata comprende una serie di componenti emoglobinici
minori (HbA1a, HbA1b, HbA1c) formati durante ladduzione non enzimatica
di glucosio o di prodotti derivati dal glucosio allHb adulta normale (HbA).
Ci dice lassetto metabolico nei due mesi precedenti

Le fasi della reazione che porta alla formazione di un derivato chetoaminico
sono:
Glucosio aldimina chetamina
LHbA1c pu essere determinata con diversi metodi: la cromatografia per
affinit la metodica pi utilizzata non essendo influenzata dalla componente
laboile delllHbA1, che non correlata con i livelli glicemici di lunga durata
o da emoglobinopatie.
Il range di normalit dellHbAc sono 3.5 - 5.8%
I valori di HbA1c possono essere falsamente aggassati da una ridotta
sopravvivenza delle emazie (es. emorragia, emolisi) o in presenza di
emoglobine a lenta migrazione elettroforetica (HbS e/o HbC).
Valori falsamente elevati possono essere dovuti alla presenza di emoglobine a
migrazione rapida (HbF o HbA carbamilata presente nelluremia)
Valutazione della secrezione insulinica
- C-peptide
basale (< 1 ng)
stimolato (glucagone)
La misurazione dellinsulina nel sangue periferico non pu essere usata per
valutare la secrezione delle B-cellule a causa del notevole e variabile uptake
epatico dal circolo portale; inoltre il dosaggio quantitativo dellinsulina non
pu distinguere lormone endogeno da quello esogeno
Il C-peptide rappresenta il frammetto di connessione della catena B della
insulina (la somma di insulina + C-peptide forma la molecola della
proinsulina in rapporto 1:1 con linsulina); passa attraverso il fegato
senza essere metabolizzato e viene escreto dalle urine senza modificazioni.
Le principali complicanze sono date da:
- Aterosclerosi
- Trombosi
- Nefropatia
- Difetti visivi progressivi
- Polineuropatia periferica
- Patologia cronica agli arti inferiori
Alterazioni metaboliche
- Ridotta endocitosi del glucosio e iperglicemia
- Glicosuria, poliuria e rischio di disidratazione
- Ipercatabolismo proteico e gluconeogenesi
- Mobilizzazione dei grassi e dislipidemia
- Ossidazione dei grassi, iperchetonemia, chetonuria e acidosi metabolica
- Accumulo di sorbitolo e iperosmolarit cellulare
- Glicosilazione non enzimatica e ossidazione di proteine e lipidi con
formazione di AGE
TERAPIA
Gli obiettivi della terapia

- Diretti: migliorare il controllo metabolico
Sostituire la secrezione insulinica deficitaria
Stimolare la secrezione insulinica
Ridurre la produzione (epatica) di glucosio
Aumentare lazione tissutale dellinsulina
Migliorare lassorbimento intestinale dei carboidrati

Ridurre lassorbimento intestinale del carboidrati
- Indiretti: prevenire le complicanze
E fondamentale coprire le due fasi di secrezione insulinica cio i picchi in
corrispondenza dellassunzione di cibo e il tono basale
Dunque vengono utilizzate:
- insuline rapide: pronte per governare il picco
di glicemia che si ha dopo un pasto
- insuline lente: governano la fase tra i pasti
(tono)
Il concetto della terapia quello di sostituire il tono di secrezione.
Insuline umane (DNA ricombinante)
- Insulina regolare (amorfa)
- Insulina isofano o NPH (sospensione di insulina-protamina)
- Miscele di insulina regolare e NPH
Lassociazione con lo Zn e la protamina rallenta la dissociazione degli
esameri.
Lassorbimento variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto
Dipende dalla preparazione, dalla dose, dalla concentrazione, dal sito di
iniezione ed dal flusso ematico.
Oggi vengono utilizzate delle penne che permettono di variare la dose e
anche un pi comodo e facile utilizzo.
Linsulina rappresenta quindi una terapia sostitutiva ma non ha buona
farmacologia
E necessario sia regolare i picchi che gestire linsulinemia basale: sono
necessari 3-4 iniezioni/gg.
DIABETE MELLITO TIPO 2 (DMT2)
PATOGENESI
- Caratterizzato da 2 elementi essenziali

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte
delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione
insulinica; il difetto pu essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o
post-recettoriale (il pi comune).
Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione
insulinica a lungo conservata), ormai ammesso che linsorgenza
del diabete di tipo 2 legata a una produzione di insulina insufficiente
a compensare la resistenza insulinica
Il DM di tipo II caratterizzato da alterata secrezione insulinica,
insulinoresistenza, eccessiva produzione epatica di glucosio e alterato
metabolismo dei grassi.
Lobesit, in particolare quella viscerale, molto comune.
Nelle fasi precoci la tolleranza glucidica rimane nella norma, nonostante la
resistenza insulinica, poich le cellule del pancreas attuano un compenso
aumentando il rilascio di insulina.
Le cellule del pancreas per alla lunga possono andare incontro a un
esaurimento funzionale: compare quindi intolleranza glucidica, caratterizzata

da unelevazione dei livelli glicemici postprandiali.
Si ha un poi un progressivo peggioramento fino allinsufficienza della cellula
.
La resistenza allinsulina, ovvero la ridotta capacit dellinsulina di agire sui
tessuti bersaglio periferici laspetto principale del DM di tipo II; tale
resistenza relativa in quanto livelli sovra fisiologici di insulinemia
normalizzano la glicemia.
Linsulinoresistenza riduce lutilizzo del glucosio da parte dei tessuti
insulinosensibili e aumenta la produzione epatica di glucosio. Entrambi gli
effetti contribuiscono alliperglicemia.
Laumentato rilascio epatico di glucosio il principale responsabile dei livelli
aumentati di glicemia a digiuno, mentre il ridotto utilizzo periferico di
glucosio determina iperglicemia postprandiale
Il meccanismo molecolare specifico che conduce allinsulinoresistenza nel
DM di tipo II non ancora stato chiarito; si ritiene che difetti post-recettoriali
svolgano il ruolo principale: ad es. un difetto nella via di trasduzione del
segnale della PI-3 chinasi pu ridurre la traslocazione di GLUT4 verso la
membrana.
Lobesit, in particolare in sede centrale o viscerale, sembra far parte del
processo patogenetico; laumentata massa adipocitica induce un aumento dei
livelli circolanti di acidi grassi liberi e altri prodotti delle cellule adipose
(adipochine) che modulano appettito, spesa energetica ma anche la sensibilit
insulinica.
Laumentata produzione di acidi grassi liberi e di alcune adipochine pu
causare insulinoresistenza nel muscolo scheletrico e nel fegato.
Gli FFA infatti alterano lutilizzazione del glucosio nel muscolo scheletrico,
promuovono la produzione epatica di glucosio e alterano la funzione cellulare.
La lunga fase pre-clinica responsabile d

sottovalutazione della malattia con diagno
spesso tardiva
Relazione tra insulino-resistenza e secrezione insulinica nel DM tipo 2
EZIOLOGIA
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 il pi frequente (> 90 % dei casi di diabete)
Etipicamente caratteristico dellet matura (> 40 anni), ma interessa pazienti
sempre pi giovani
I principali fattori di rischio sono:
- Familiarit ++ (ereditariet multigenica)
- Et
- Obesit
- Stile di vita: alimentazione e sedentariet
Le patologie associate (frequenti) sono:
- Dislipidemia, sindrome metabolica..
DIAGNOSI
Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie alliperglicemia cronica

- HbA1c: Marcatore di controllo glicemico da valutare ogni 3 mesi (emivita
g.r. 120 gg)
- Fruttosamina: inattendibile visto le molteplici interferenze nel dosaggio
HbA1c
Il globulo rosso pu introdurre glucosio senza insulina (poich non ha
mitocondri); quando la glicemia elevata il glucosio si lega allemoglobina.
Lemoglobina glicata (HbA1c) rappresenta il prodotto di una reazione non
enzimatica tra una molecola di glucosio e il gruppo amino-terminale (-NH2 )
della valina presente nelle catene dellemoglobina.
Tale reazione avviene in due fasi delle quali la prima, reversibile, conduce
alla formazione di una base di Schiff (aldimina) e la seconda, irreversibile,
alla formazione di un prodotto di Amadori, la chetoamina (HbA1c).
Un incremento transitorio della glicemia pu produrre la formazione di una
notevole quantit di aldimine, reazione comunque reversibile con la
normalizzazione dei valori glicemici.
La
persistenza di iperglicemia rende invece tale reazione irreversibile, per cui la
molecola di emoglobina rester glicata sino alla morte del globulo rosso.
Tale parametro viene utilizzato come una sorta di feedback; infatti lemivita
di un globulo rosso circa uno-due mesi: dunque ci consente di avere una
misura dei livelli glicemici degli ultimi mesi
- Stress ossidativo
Aumentata produzione di ione superossido (0.) a livello della catena
respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO

disfuzione endoteliale che favorisce lateroma e le sue
complicanze.
- Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli)
Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare
osmotico es: cataratta
- In acuto
CLINICA E
COMPLICANZE - A lungo termine
Coma iperosmolare
E caratterizzato da una disidratazione imponente prodotta da una diuresi
eccessiva non controbilanciata da un apporto idrico adeguato.
E pi difficile da trattare rispetto a quello chetoacidosico (per cui basta la
somministrazione di insulina).
La mortalit infatti quasi del 50%.
Clinicamente si manifesta con iperglicemia gravissima (anche >1000
mg/dl), iperosmolarit, ipovolemia e ipernatriemia, insieme a segni di
interessamento del sistema nervoso centrale che possono andare
dallobnubilamento del sensorio fino al torpore e al coma che in genere
indica una situazione gi largamente compromessa.
Sono spesso presenti malattie concomitanti di vario genere e il coma pu
essere precipitato dalla somministrazione di farmaci quali diuretici,
corticosteroidi e fenitoina
Complicanze Croniche
- Microangiopatia diabetica
29. Alterazioni specifiche del microcircolo
30. retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
- Macroangiopatia diabetica
Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari
- Altre complicanze
o Aumentata sensibilit alle infezioni (glucosio terreno di crescita)
o Cataratta
o Piede diabetico
Meccanismi delle complicanze
Unipotesi suggerisce che laumento dei livelli di glucosio intracellulare
determini la formazione di prodotti terminali di glicosilazione avanzata
(AGE) attraverso la glicosilazione non enzimatica delle proteine intra e
extracellulari; gli AGE sono in grado di formare legami crociati tra proteine,
accelerare aterosclerosi, promuovere la disfunzione glomerulare, indurre
disfunzione endoteliale e alterare composizione e struttura della MEC.
Una seconda ipotesi basata sullosservazione che liperglicemia aumenti il
metabolismo glucidico attraverso la via del sorbitolo; il glucosio
intracellulare prevalentemente metabolizzato attraverso la fosforilazione e
la successiva glicolisi: quando aumentato una certa quota di glucosio viene
convertita a sorbitolo ad opera dellenzima aldoso reduttasi.
Lincremento delle concentrazioni di sorbitolo altera i potenziali redox
aumentando losmolarit cellulare e generando composti reattivi
dellossigeno e determinando disfunzioni cellulari.
Microangiopatia diabetica
a) Retinopatia diabetica
o Retinopatia semplice proliferativa
o Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..
o oftalmopatia diabetica complessa con calo del visus
La retinopatia riconosce quindi due stadi evolutivi principali
- Retinopatia semplice: dilatazione capillare, microaneurismi, essudati +
emorragie puntiformi
- Retinopatia proliferante: dopo una fase pre-proliferativa con segni di
ischemia retinica,
neovascolarizzazione, fibrosi retinica
o complicanze acute: emorragie, distacco di retina
o rischio di cecit
b) Nefropatia diabetica
Levoluzione progressiva delle lesioni glomerulari pu portare a IRC
terminale
- 1 Stadio: Ipertrofia/ iperfunzione renale con aumento della clearance della
creatinina
- 2 Stadio : Ispessimento della MBG con iperfiltrazione e microalbuminuria
(20-200 ug/min)
- 3 Stadio : Nefropatia diabetica iniziale con macroalbuminuria e aumento
della PA (F.G. normale)
- 4 Stadio : Nefropatia diabetica conclamata con IRC progressiva,
macroalbuminuria e ipertensione art.
- 5 Stadio : Glomerusclerosi diffusa con IRC terminale
Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione
c) Neuropatia diabetica
E a patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti (polioli,
alterazioni della mielina)
Vi sono 2 aspetti caratteristici:
- Neuropatia periferica
o Danni a carico dei nervi sensitivi + motori parestesie, ipoestesie,
danni trofici, neuropatie dolorose acute
- Neuropatia autonomica
o Danni a carico del sistema nervoso autonomo
o Manifestazioni viscerali (gastroparesi, alvo irregolare, ritenzione
urinaria, impotenza..)
o Manifestazioni cardiovascolari (ipotensione ortostatica, morte
improvvisa..)
o Ridotta percezione dellipoglicemia
o disfunzioni genitourinarie comprendenti cistopatia, disfunzione
erettile e disfunzione sessuale femminile.
La forma pi comune di neuropatia diabetica la polineuropatia simmetrica
distale; possono comparire anche iperestesia, parestesia e disestesia.
I sintomi comprendono sensazione di intorpidimento, formicolio, bruciore
che inizia ai piedi e si diffonde in direzione prossimale.
La poliradiculopatia diabetica una sindrome caratterizzata da grave dolore
invalidante nel territorio di distribuzione di una o pi radici nervose.

Macroangiopatia Diabetica
E una forma di ateromatosi istologicamente aspecifica ma precoce e diffusa,
con frequente interessamento plurisegmentare delle arterie di medio calibro
distali
I fattori aggravanti sono rappresentati da:
- Obesit
- Ipertensione arteriosa
- Fumo
- Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con aumento LDL)
Insulino-resistenza e macroangiopatia
Complicanze della macroangiopatia diabetica

Sono quelle dellateromatosi diffusa:
- Cardiopatie ischemiche
o Angina / infarto miocardico
- Patologia cerebrovascolare
o TIA / ictus cerebrale
- Patologia ischemica periferica (arteriopatia obliterante)
o Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena
TERAPIA
La prima terapia si basa sempre su dieta, attivit fisica, stile di vita.

Quella farmacologica si basa su:
- Biguanidi
o Migliorano legame insulina-recettore e riducono produzione di
glucosio nel fegato
- Sulfaniluree
o Stimolano cellule a produrre insulina
- Glitazonici
o Determinano una maggiore sensibilizzazione allazione dellinsulina
- Insulina
- Altro
a) Metformina
E un biguanide
Azioni della metformina
Gli effetti della metformina sulla glicemia:

- sono dipendenti dalla presenza di insulina circolante e della funzione betacellulare
- non determinano stimolazione della secrezione insulinica e riducono i livelli
insulinemici circolanti
- non causano ipoglicemia, se non in combinazione con le sulfaniluree
Farmacocinetica della metformina
Assorbimento intestinale del 50-60% - a livello del tenue
Picco plasmatico: 10-5 M 1-2 ore dalla somministrazione Legame con le
proteine plasmatiche: <20%
Emivita plasmatica 1,5-4,9 ore
Distribuzione nella maggior parte dei tessuti
Concentrazioni pi elevate nel fegato e nel rene
Metabolismo: non determinata la formazione di metaboliti
Eliminazione renale per il 90%
Diversi studi hanno dimostrato come la somministrazione di metformina in
un gruppo di pazienti in sovrappeso ha ridotto gli eventi e la mortalit
cardiovascolare
La terapia con metformina controindicata nei pazienti con scompenso
cardiaco (anche se nuovi studi hanno messo in discussione tale principio)
Gli effetti favorevoli della M

sulle alterazioni macrovasc
effetti pleiotropici
Al momento attuale la Metformina lunico antidiabetico orale che ha

dimostrato in modo inequivocabile una protezione cardiovascolare; i suoi
effetti favorevoli della Metformina non possono essere spiegati solo con il
miglioramento del compenso metabolico
Evidenze indicano che la Metformina migliora la disfunzione endoteliale,

lassetto lipidico, linfiammazione vascolare e la bilancia emostatica
Lattivazione di AMPK potrebbe spiegare, in parte, gli effetti vascolari e
metabolici della Metformina.
b) Orlistat
Questo farmaco agisce a livello intestinale bloccando le lipasi pancreatiche,
cio le molecole che ci permettono di digerire e assorbire i grassi
Determina una riduzione dell'assorbimento dei grassi pari al 30%
Il farmaco funziona solo se la dieta contiene una certa quantit di grassi
Pu dare effetti collaterali di tipo G.I. (diarrea, meteorismo) se si assumono
troppi grassi con l'alimentazione
c) Sibutramina
Questo farmaco agisce a livello del sistema nervoso centrale attraverso un
meccanismo che coinvolge
alcuni neurotrasmettitori (Noradrenalina e Serotonina).
Determina una riduzione dell'assunzione del cibo mediante un aumento del
senso di saziet
Pu dare effetti collaterali quindi richiede un monitoraggio medico periodico.
Chirurgia bariatrica
Quale paziente viene inviato dal chirurgo?
La scelta chirurgica viene in genere riservata a pazienti obesi che non hanno
ottenuto risultati significativi sul controllo del peso mediante i trattamenti
dietetici e farmacologici anche in assenza di alterazioni del metabolismo.
E' necessaria una accurata valutazione medica polispecialistica
(cardiologica, pneumologica, laboratoristica, gastroenterologica,
psichiatrica, ecc...) prima dell'intervento
IPOGLICEMIA
Lipoglicemia una complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o

sulfaminurea)
E definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl
Insorge in genere in seguito a 2 condizioni:
- Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di
somministrazione)
- Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci
antidiabetici (solo la sulfaminurea) , o inadeguato al fabbisogno
dellorganismo (es: attivit fisica)
Fisiopatologia dellipoglicemia
Lipoglicemia provoca:
- Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a
livello del sistema nervoso
Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione
Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma
- Unattivazione del sistema nervoso autonomo simpatico
Manifestazioni adrenergiche : fame, sudorazione fredda, tremore,
tachicardia.
Dopo lipoglicemia il recupero dipende dalla capacit di secrezione degli
ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone,
GH, cortisolo..)
OBESITA'
DEFINIZIONE
Lobesit una condizione clinica caratterizzata da un eccesso di tessuto

adiposo per un aumento di volume (componente ipertrofica) e/o di numero
degli adipociti (componente iperplastica).
Il tessuto adiposo costituisce circa il 10 % della massa corporea di un
normale bambino alla nascita. Nelluomo adulto la percentuale di tessuto
adiposo dellordine del 15-20 % mentre nella donna tale percentuale
maggiore raggiungendo circa il 25-30 %.
Lobesit dunque una condizione in cui lapporto calorico supera
largamente il dispendio energetico.
Lintroito calorico aumentato sembra essere dovuto a uninterazione tra centri
ipotalamici e segnali periferici
(provenienti dal tessuto adiposo e tratto gastrointestinale).
FISIOLOGIA
Lappetito regolato da molti fattori che vengono integrati dal cervello,

principalmente a livello dellipotalamo: i segnali che arrivano a tale centro
sono di tipo neurale afferente, ormonale e metabolico.
Gli stimoli vagali sono molto importanti perch trasportano informazioni
viscerali sulla distensione addominale mentre i segnali ormonali
comprendono leptina, insulina, cortisolo e peptidi gastrointestinali come
grelina (prodotta nello stomaco e stimola lappettito), il PYY e la CCK.
Alcuni metaboliti, compreso il glucosio, possono influenzare lappettito
(ipoglicemia senso della fame).
Il dispendio energetico comprende il metabolismo basale, il costo energetico
per il metabolismo e il deposito dei nutrienti, leffetto termico dellesercizio
fisico e la termogenesi adattativa che varia in risposta
allapporto cronico di calorie ( con laumentare dellapporto).
Il tessuto adiposo composto
dalla cellula adiposa che
Il tessuto adiposo come organo endocrino
deposita i lipidi da un
compartimento stromale
nel quale si trovano i
preadipociti e i macrofagi.
Esso per anche una
importante cellula endocrina
che libera molte molecole in
maniera ben modulata; tali
molecole comprendono leptina
e adiponectina, che regolano il
bilancio energetico (in maniera
opposta), citochine come
TNF, IL6, una sostanza pro
trombotica e angiotensinogeno.
Controllo del bilancio energetico
Il controllo del bilancio energetico coinvolge una serie di fattori tissutali e
non, che interagiscono attraverso una fitta rete per informare sia i siti centrali
che periferici delle condizioni energetiche: tali interazioni tra
centro e periferia sono fondamentali per stabilire il fabbisogno energetico.

- Segnali tissutali
- Neuropeptidi
o Leptina
o Neuropeptide Y
o Resistina
o Grelina
o Adiponectina
o Peptide YY
- Neurotrasmettitori
o Galanina
o Noradrenalina
o Oppioidi
o Dopamina
o Endocannabinoidi
o Serotonina
o GHRH CRH
o GABA
o MCH
o Orexina
o CART, AGRP
Ruolo della leptina
La leptina una proteina, prodotto del gene ob, con struttura simile alle
citochine, sintetizzata soprattutto dal tessuto adiposo e rilasciata in circolo.
E stata scoperta in topi geneticamente obesi (ob/ob), ai quali la
somministrazione di leptina induceva una
riduzione dellintroito alimentare e dellobesit.
La leptina il principale segnale di regolazione del bilancio energetico: un
ormone anoressizzante
Un aumento del tessuto adiposo determina una aumento della leptina che
determina una riduzione dellassunzione di cibo e un aumento del dispendio
energetico.
Una riduzione del tessuto adiposo produrr leffetto opposto, con riduzione
della secrezione di leptina e aumento dellassunzione di cibo e riduzione del
dispendio energetico.
La leptina agisce sia a livello del SNC che a livello muscolare, epatico e
pancreatico.
La leptina e linsulina (che dunque anche ormone anoressizzante) agiscono
livello ipotalamico per segnalare il fabbisogno energetico dellorganismo.
Il primo target dei due ormoni il nucleo arcuato ipotalamico, che contiene
recettori per insulina e leptina ed quindi in grado di interpretare i segnali
che giungono dalla periferia; a livello di tale nucleo sono situati neuroni che
sintetizzano e rilasciano peptidi coinvolti nel controllo dellassunzione di
cibo:
- NPY e AGRP, peptidi con effetto fortemente oressizzante;
- POMC e CART, peptidi aventi azione anoressizzante.
Le variazioni nei livelli circolanti di leptina e insulina si traducono a questo
livello nellattivazione o nellinibizione di tali vie neuronali: in ambito
fisiologico alti livelli dei segnali di adiposit (leptina e insulina) stimolano la
via POMC/CART e inibiscono la via NPY/AGRP: il risultato un segnale
catabolico e una riduzione nellassunzione di cibo.
La riduzione dei livelli di leptina e insulina, secondaria, ad esempio, a una
condizione di digiuno, determina invece lattivazione delle vie anaboliche e
lincremento della necessit di assumere cibo.
Nel soggetto obeso

naturalmente i livelli di
leptina saranno molti alti;
tuttavia si pensa che si
instauri una condizione
di leptino-resistenza ai
livello di tali centri
ipotalamici che dunque
non riescono a disattivare
le vie anaboliche e
lincremento della
necessit di assumere
cibo.
N.B. Il comportamento alimentare non solo regolato dal bilancio energetico
ma anche dal reward (rinforzo
del senso di piacere) che comprende:
Circuito dopaminergico
Sistema endocannabinoide
Sistema oppioide
Sistema colinergico e nicotinico
Relazione tessuto-tessuto nel metabolismo glucidico e lipidico
Il glucosio, derivato dalla dieta o endogeno, stimola la secrezione di

insulina.
Linsulina stimola la captazione di glucosio dal muscolo scheletrico, dal
tessuto adiposo, mentre riduce la glicogenolisi epatica e la
gluconeogenesi, e inibisce la lipolisi.
Gli acidi grassi liberi (FFA), rilasciati dal tessuto adiposo, contribuiscono
alla patogenesi dellinsulino-resistenza nel muscolo scheletrico e nel
fegato.
Inoltre, le adipochine prodotte dal tessuto adiposo modulano la sensibilit
allinsulina e il metabolismo degli acidi grassi.
Azioni degli ormoni sul metabolismo energetico
Alterazioni del metabolismo nellobesit
La resistenza agli ormoni rappresenta una delle principali caratteristiche

dellobesit (e anche della sindrome metabolica); si sviluppa soprattutto una
resistenza allazione dellinsulina.
Con insulino-R, la produzione epatica di glucosio , la captazione di
glucosio e la lipolisi viene esaltata; l dei FFA dovuto alla lipolisi,
stimola la captazione cellulare e lossidazione dei lipidi.
Nel muscolo laccresciuta disponibilit di FFA accelera lossidazione dei
grassi con il risultato di una diminuita captazione e utilizzazione del
glucosio da parte dellinsulina.
A livello epatico gli elevati livelli di FFA stimolano la gluconeogenesi e
aumentano la produzione epatica di glucosio.
Quando presente una disfunzione beta-cellulare il tutto si complica
Linsulina ha inoltre unazione vasocostrittrice a livello arteriolare e dunque
anche a livello coronarico che porta a rischio cardiovascolare aumentato
Il ruolo degli FFA rimarca limportante attivit del tessuto adiposo nella
patogenesi dellobesit e delle sue conseguenze.
Leptina, TNF e IL-6 sono rilasciati dal tessuto adiposo e svolgono un ruolo
importante nel controllo della massa grassa, interagendo tra loro ed essendo
regolati da altri ormoni e dal sistema nervoso simpatico.
Sono coinvolti nella fisiopatologia dellobesit, in quanto influenzano il
segnale dellinsulina, riducono la litogenesi, aumentano la lipolisi,
controllano il flusso ematico, regolano la sintesi dei trigliceridi
Ladiponectina nel muscolo scheletrico stimola la sensibilit insulinica
aumentando la fosforilazione tirosinica del recettore dellinsulina,
lossidazione degli acidi grassi, diminuendo la steatosi intramiocell.
Nel fegato, diminuisce lafflusso di acidi grassi liberi (FFA) e aumento
lossidazione degli acidi grassi contribuendo a ridurre la prioduzione epatica
di glucosio e la sintesi delle VLDL.
Nellendotelio diminuisce ladesione dei monociti allendotelio stesso e la
differenziazione dei monociti in macrofagi e poi in cellule schiumose: si
ritiene pertanto che svolga anche un ruolo anti-aterosclerotico.
I soggetti obesi e quelli con DM T2 hanno livelli plasmatici di adiponectina
ridotti; ridotti livelli di adiponectina sono associati con basse HDL,
ipertrigliceridemia, e piccole LDL
Aumentati livelli di adiponectina sono associati a riduzione del peso
corporeo, iperglicemia e iperinsulinemia, che conducono ad aumento della
sensibilit insulinica
Esperimenti su tessuto adiposo
E stato visto come topi, a cui veniva eliminato il grasso viscerale,
mostravano una sensibilit del muscolo allinsulina migliore, cos come una
riduzione della produzione epatica di glucosio: avevano dunque un miglior
controllo sul metabolismo glucidico.
I topi senza grasso sottocutaneo non mostravano alcun miglioramento.
Un altro esperimento dimostr come in 15 pz obese la rimozione mediante
liposuzione di una media del 36% del volume di tessuto adiposo sottocutaneo
non ha indotto alcun miglioramento della sensibilit insulinica e di nessuno
dei parametri metabolici classici e delle concentrazioni plasmatiche delle
principali adipochine.
DIAGNOSI
Indice di massa corporea

Il grado di obesit pu essere definito come BMI (indice di massa corporea),
dato dal rapporto tra il peso corporeo (espresso in Kg) e laltezza (espressa in
m) ed elevata al quadrato
- < 18,5
sottopeso
- 18,5-24,9 normalit
- 25-29,9 sovrappeso
- 30-34,9 obesit grado I
- 35-39,9 obesit grado II
- > 40
obesit grado III
- > 50
superobesit
Il BMI tuttavia tiene conto di tutta la massa corporea (muscolo, H20, ossa):
dunque un parametro indicativo ma non sempre correla con lobesit.
Deve essere associata al BMI anche la misura della circonferenza vita che
rappresenta il primo semplice gesto per identificare i soggetti a rischio.
E sufficiente un metro da sarta che viene posizionato a met tra lultima
costa e la cresta iliaca (circa a livello dellombelico): importante inoltre
assicurarsi che il nastro sia ben teso, che non comprima la pelle e che sia
parallelo al pavimento; la misurazione va fatta al termine di unespirazione
normale.
Limportanza di tale misura data dal fatto che un marker predittivo di
obesit addominale.
Dunque il rischio di sviluppare diabete tipo II e alterazioni metaboliche
dipende dal grado di obesit (BMI) e dalla localizzazione del grasso:
direttamente proporzionale alla circonferenza addominale, che a sua volta
correlata alla quantit di grasso periviscerale.
Nei soggetti obesi o in sovrappeso vi sono importanti differenze relative alla
distribuzione del grasso in eccesso; i rischi maggiori per la salute si sono
osservati in presenza di grasso addominale rispetto alla localizzazione su
fianchi e glutei.
Lobesit addominale aumenta il rischio di coronaropatia (CHD)
indipendentemente dal BMI.
Nei due sessi vi una distribuzione diversa dei depositi di grasso:
- centripeta (androide) o a mela
- periferica (ginoide) o a pera
Se la donna sviluppa una distribuzione androide un fattore di rischio per
patologie cardiovascolari (questo avviene soprattutto nelle donne in
menopausa per estrogeni e relativo del testosterone).
Obesita' chirurgica
Definizione
Condizione metabolica morbosa caratterizzata da un eccesso di tessuto adiposo dovuto a un bilancio
energetico negativo.
Attualmente si stima che il 10% della popolazione mondiale sia obesa.
in aumento anche l'obesit infantile.
Oltre il 10% della spesa del paese destinato ai problemi sanitari dei pazienti obesi visto che
l'obesit riduce nettamente la qualit e l'aspettativa di vita.
Comorbidit secondarie
o Infiltrazioni adipose del miocardio
o Alterazioni cardiache
o Alterazioni respiratorie con apnee notturne correlate direttamente al BMI
o Complicanze metaboliche
o Eccesso di carico articolare e di pressione endoaddominale (ernie)
o In gravidanza c' una maggior probabilit di avere eclampsia.
Terapia chirurgica
La terapia chirurgica dell'obesit rende conto di un miglioramento della qualit di vita nel 95% dei
casi!
Le indicazioni al trattamento chirurgico sono:
o BMI > 40 (o 35-40 se ci sono patologie correlate)
o Et tra 18 e 65
o Adeguata compliance del paziente
o Assenza di endocrinopatie
o Insuccesso della terapia farmacologica
o Valutazione rischio/beneficio
Importante anche richiedere la consulenza psichiatrica qualora si ipotizzi un disturbo del
comportamento alimentare come la bulimia.
I possibili meccanismi su cui si pu intervenire sono:
o Restrittivo (riduzione dello stomaco)
o Malassorbitivo (corto-circuito di una parte intestinale normalmente deputata
all'assorbimento)
o Interventi misti
o Tecniche parachirurgiche di modifica della fisiologia alimentare
o Palloncino intragastrico: immissione di questa palla che ostruisce parzialmente lo
stomaco in modo da ridurre il volume disponibile per l'introito del cibo e l'espansione.
Tuttavia l'intervento non pu durare pi di 6 mesi e poi va estratto.
Simula un intervento restrittivo e pu indicare in linea di massima se il paziente potr sopportare la
chirurgia
o Stimolatore gastrico: posizionamento di 2 elettrodi sulla parete gastrica che avrebbero la
funzione di incrementare la contrattilit e di conseguenza ridurre la sensazione di fame. I
risultati per sono discordanti.
Interventi MALASSORBITIVI
Bypass digiuno-ileale: anastomosi del duodeno con l'ileo che permette un passaggio del cibo
esclusivo per questo tratto bypassando il digiuno ed evitando quindi gran parte
dell'assorbimento. Viene effettuata anche un bypass bilio-intestinale in cui l'intestino non
attivo viene anastomizzato alla colecisti in modo che i sali biliari vengano riassorbiti.
Le conseguenze cliniche saranno un calo ponderale veloce che non necessita di adattamento,
tuttavia il paziente ha frequenti scariche diarroiche con possibilit di disidratazione e perdita di
elettroliti, vitamine e sali che devono quindi essere somministrati continuamente dall'esterno. Pu
insorgere un'insufficienza epatica.
Interventi MISTI
o Diversione bilio-pancreatica: riduzione del volume gastrico + malassorbimento controllato.
L'assorbimento viene effettuato in un tratto comune di 50 cm dalla valvola ileo-cecale per
cui grassi e zuccheri complessi vengono emessi.
o Diversione con duodenal-switch: differisce nel fatto che il transito del cibo nel tratto
digerente pi ordinato. Sono comunque sempre presenti malnutrizione e diarrea.
Interventi RESTRITTIVI
o Bendaggio gastrico: consiste nel posizionamento di un anello a livello del fondo gastrico in
modo da creare una sorta di bolla sottoesofagea che conferisce il senso di saziet. Per
questa tecnica non molto efficace soprattutto a lungo termine a causa della dieta del
paziente (che per non sentire saziet deve essere principalmente solida) e dai possibili
spostamenti dell'anello dalla posizione originaria.
o Gastroplastica: riduzione dell'introito di cibo nello stomaco creando una tasca. Ha risultati
ottimi ma nei pazienti complianti.
o Sleeve gastrectomia: resecando lo stomaco viene meno la produzione di grelina e quindi la
sensazione di fame. Non altro che il primo step del duodenal switch.
o Bypass gastrico: il gold standard per la cura dell'obesit chirurgica e consiste in una
creazione di una tasca gastrica che non entra mai in contatto con lo stomaco rimanente. Si
tratta di una metodica restrittiva con effetti metabolici.
Il problema che non si pu studiare la zona della tasca con l'endoscopia, perci si pensato di fare
un'unione tra gastroplastica e bypass in modo da permettere all'endoscopio di penetrare. In
alternativa la visualizzazione dello stomaco sarebbe possibile solo con i metodi radiologici.
SINDROME METABOLICA
DEFINIZIONE
La sindrome metabolica consiste in una costellazione di anomalie

metaboliche in cui il ruolo centrale svolto dallobesit e che possono
causare elevati rischi cardiovascolari e diabete mellito.
PATOGENESI
La sindrome metabolica (SM) un costellazione di fattori di rischio

cardiometabolici
Lobesit viscerale favorisce alterazioni della glicemia, una dislipidemia,

uno stato pro trombotico, aumento della P.A. e uno stato pro
infiammatorio: tali alterazioni a loro predispongono allo sviluppo del
diabete di tipo II (rischio 5 volte superiore) e delle complicanze
cardiovascolari (rischio 3 volte superiore)
Un fattore caratteristico dellobesit viscerale la presenza di LDL molto
piccole e dense, che sono viscose e tendono ad aggregarsi (sdLDL); dunque i
livelli di LDL colesterolo non riflettono totalmente il rischio CV.
Aterogenesi nella sd metabolica
Ogni singolo componente della SM effetto meccanico della P.A.,

disfunzione endoteliale indotta da citochine, il cuore che pompa su delle R
periferiche e placca che il lume vasale pu contribuire allinsorgenza di
unischemia miocardica.
DIAGNOSI
NCEP-ATPIII
3 o pi dei seguenti criteri:
- Obesit viscerale Circonferenza vita (CV)
o 88 cm
o 102 cm
- Trigliceridi (TG)
o 150 mg/dl o terapia mirata

- Colesterolo HDL
o < 50 mg/dl
o < 40 mg/dl
o o terapia mirata
- Pressione arteriosa
130/85 mmHg o terapia mirata
- Glicemia a digiuno
100 mg/dl o terapia mirata
IDF
- Obesit viscerale Circonferenza vita (CV)
o 80 cm
o 94 cm
+ almeno 2 dei seguenti criteri:
- Trigliceridi (TG)
150 mg/dl o terapia mirata
- Colesterolo HDL
< 50 mg/dl
< 40 mg/dl
terapia mirata
- Pressione arteriosa
o 130/85 mmHg o terapia mirata
- Glicemia a digiuno
o 100 mg/dl o terapia mirata
La circonferenza vita rappresenta il primo,semplice gesto per identificare i
soggetti a rischio in quanto correla con il grasso viscerale.
Infatti il grasso addominale il tessuto adiposo pi ricco di recettori
ormonali di tutto il nostro corpo: ci significa che il tipo di grasso che pi
di tutti riesce a comunicare con gli altri organi del nostro corpo, spesso con
conseguenze sfavorevoli.
Lobesit deve essere considerata una vera e propria malattia (e non un
CLINICA E
COMPLICANZE semplice problema estetico!) perch un fattore di rischio per lo sviluppo di
numerose complicanze.
Malattie cardiovascolari
- ipertensione arteriosa
- infarto
- ictus
- malattie delle arterie periferiche
Malattie metaboliche
- diabete
- ipercolesterolemia
- ipertrigliceridemia
Alterazioni endocrine
- Iperinsulinismo e insulinoresistenza
- Anomalie di funzione del HPA
o iperattivit centrale HPA?
o ipercortisolismo viscerale?
- Alterazioni della funzione gonadica
o nella donna: iperandrogenismo
o nelluomo: ipogonadismo
- Iposecrezione di ormone della crescita
Malattie respiratorie
- Sindrome delle apnee ostruttive del sonno
Caratterizzata dalla comparsa durante il sonno di episodi ripetuti di
ostruzione parziale o completa delle prime vie aeree associati a fasiche cadute
dell'ossiemia e conseguenti desaturazioni di ossigeno dell'emoglobina
arteriosa
Quadro Clinico
- russamento abituale e intermittente;
- sensazione notturna di soffocamento o di mancanza di respiro durante la
notte;
- sonno agitato;
- alterazione della personalit (irritabilit , ansia, depressione);
- alterazione dello stato intellettivo (ridotta memoria, scarsa capacit di
concentrazione); sonnolenza diurna;
- stanchezza diurna.
Malattie osteo-articolari
- artrosi
- gotta
Malattie venose
- insufficienza venosa agli arti inferiori (vene varicose)
Complicanze oncologiche
Lobesit si associa ad una maggiore incidenza di alcuni tumori, per esempio:
-cancro del colon-retto
-cancro dellendometrio
-tumore al seno
-tumore dellesofago
TERAPIA
Lunica terapia efficace un cambiamento dello stile di vita: infatti lunico

strumento capace di agire simultaneamente su tutti i componenti della
sindrome metabolica correggendo i fattori di rischio ambientali
che determinano lo sviluppo di insulino-resistenza.
Una scoperta recente ha messo in evidenza come sia preferibile e consigliato
spezzare i pasti (5 invece che 3); infatti questo attenua i picchi post-prandiali
di insulinemia con fluttuazioni meno ampie e livelli medi pi

costanti: la riduzione dei livelli di insulina determina anche una riduzione
dellinsulio-resistenza.
Inoltre recenti studi hanno dimostrato che chi non fuma e chi non beve pi di
1 (donne) o 2 bicchieri (uomini) di alcolici al d riduce il rischio di diabete
tipo II.
Lattivit fisica anchessa molto importante: questa deve essere aerobica, di
moderata intensit e costante: ci si visto come riduca del 60% lincidenza
di diabete tipo II.
Infatti lesercizio aerobico e di resistenza svolto dalle fibre muscolari rapide
di tipo I che contengono una concentrazione mitocondriale pi elevata e
dunque utilizzano pi glucosio determinando un miglior controllo della
glicemia.
Lallenamento porta inoltre al rimodellamento delle fibre muscolari da fibre
rapide di tipo I a fibre lente di tipo II con pi mitocondri e maggior utilizzo di
glucosio.
IPERDISLIPIDEMIE
Patologia
Alterazione
lipoproteica
fondamentale
Anamnesi e quadro clinico
Tipicamente, esordio infantile

Dolore addominale ricorrente
Aumento dei TG,
Iperlipoproteinemia di tipo I
Pancreatite
(ipertrigliceridemia esogena o
soprattutto
Xantomi eruttivi
familiare, iperchilomicronemia)
chilomicroni
Epatosplenomegalia
Iperlipemia retinica
Aterosclerosi precoce grave
MI, angina,
Tenosinovite (achillea,
Aumento di CT e
patellare)
Iperlipoproteinemia di tipo IIA
LDL-C
Xantelasma periorbitario
Xantomi tendinei ||
Xantomi tuberosi ||,
Arco corneale giovanile
Aumento di CT, TG
Gli stessi del tipo IIA
Iperlipoproteinemia di tipo IIB
e LDL-C
MI, ictus, vasculopatia
Aumento di CT, TG
periferica, claudicatio,
e IDL (VLDL
ostruzione carotidea,
Iperlipoproteinemia di tipo III
(disbetalipoproteinemia familiare) migranti in regione
Intolleranza al glucosio,
b)
Iperuricemia, Ipertensione
essenziale, Obesit
Xantomi
Aterosclerosi precoce, MI,
Iperlipoproteinemia di tipo IV
Aumento di CT, TG ictus, Intolleranza al glucoso
(comprende
e
Iperuricemia, Obesit
liperprebetalipoproteinemia familiare
VLDL-TG
Ipertensione essenziale
e liperlipidemia familiare combinata)
Xantelasma periorbitario
Aterosclerosi precoce
MI, ictus, Dolore addominale
Pancreatite, Intolleranza al
Aumento di TG,
glucosio, Iperuricemia
Iperlipoproteinemia di tipo V
VLDL-TG, e TG
(ipertrigliceridemia mista)
dei chilomicroni
Obesit, Xantomi eruttivi
Epatosplenomegalia
Neuropatia sensitiva periferica
MI, ictus, Iperuricemia
Riduzione
Intolleranza al glucoso
Ipoalfalipoproteinemia
dellHDL-C
Obesit
Aumento della
Aterosclerosi precoce grave,
Iper-Lp(a)
Lp(a)
ictus, vasculopatia periferica
Aumento
Longevit
Iperalfalipoproteinemia
dellHDL-C
Riduzione
Longevit
Ipobetalipoproteinemia
dellLDL-C
Trasmissione;
prevalenza
Recessiva;
1/1 000 000
Dominante;
1/200-1/500
Le stesse
del tipo IIA
Recessiva;
1/1000 #
Dominante;
1/200
Dominante;
1/1000
Dominante;
1/200
Incerta
Incerta
Incerta
La causa pi frequente di ipercolesterolemia secondaria probabilmente una dieta ad alto contenuto di grassi
saturi o di colesterolo, indipendentemente dallesistenza o meno di una tendenza poligenica
allipercolesterolemia.
Lipotiroidismo occulto (con tiroxina normale e livelli elevati di ormone tireostimolante) una causa
relativamente comune di aumento del CT e dellLDL-C ed associato con un aumento del rischio di IM
prematuro.
Nellanziano, le cause pi frequenti di ipertrigliceridemia secondaria sono il consumo eccessivo di alcol, la
terapia suppletiva con estrogeni esogeni, il diabete scarsamente controllato, luremia, lassunzione di
corticosteroidi e la terapia con b-bloccanti.
Il fumo, la terapia steroidea androgenica, la limitazione marcata dellattivit fisica o lobesit patologica
possono provocare la riduzione isolata dei livelli di HDL-C, con livelli di trigliceridi (TG) normali.
Lobesit generalizzata pu causare un aumento della trigliceridemia senza aumento della colesterolemia e
lobesit delladdome e del tronco (pattern maschile) sembra sia correlata con un aumento del rischio di
CAD.
Et e sesso hanno notevole influenza sui livelli lipidici; nelle persone che vivono nella maggior parte dei
paesi industrializzati, i livelli di colesterolo e di TG aumentano nel corso dellet media.
Negli uomini, il livello medio del CT aumenta fino a circa 50 anni di et, dopo i quali rimane costante, per
poi ridursi a partire da circa 70 anni.
Nelle donne, il livello aumenta pi gradualmente fino allet di 65-69 anni, poi diminuisce; a partire dallet
di circa 55-60 anni, le donne hanno una colesterolemia totale pi alta degli uomini. Laumento del CT legato
allet, particolarmente nelle donne, la conseguenza principale di un aumento dei livelli di LDL-C e, in
misura molto minore, di un piccolo aumento dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassissima densit
(Very-Low-Density Lipoprotein Cholesterol, VLDL-C).
Iperlipoproteinemia di tipo I
(Ipertrigliceridemia esogena; lipemia familiare indotta dai grassi; iperchilomicronemia)
Deficit ereditario relativamente raro dell'attivit della lipoprotein-lipasi o della proteina apo C-II attivante
la lipasi, che determina un'incapacit a rimuovere efficacemente dal sangue i chilomicroni e i trigliceridi
delle VLDL.
Sintomi, segni e diagnosi: questa malattia si manifesta nei bambini o nei giovani causando dolori
addominali simili a quelli della pancreatite; depositi cutanei papulari giallo-rosacei di grasso (xantomi
eruttivi), specialmente nei punti sottoposti a pressione e sulle superfici estensorie; lipemia retinica ed
epatosplenomegalia.
I segni e i sintomi vengono esacerbati dall'aumento dell'apporto di grassi alimentari, che si accumulano nella
circolazione come chilomicroni.
Iperlipoproteinemia di tipo II
Innalzamento delle lipoproteine a bassa densit (LDL), che pu essere primitivo o secondario.
L'iperlipoproteinemia primitiva di tipo II comprende diverse condizioni genetiche che portano
all'innalzamento delle LDL, tra le quali l'ipercolesterolemia familiare, l'iperlipidemia combinata familiare, il
deficit familiare di apolipoproteina B e l'ipercolesterolemia poligenica.
1. Ipercolesterolemia familiare
Comune disordine genetico del metabolismo dei lipidi caratterizzato da elevati livelli di CT sierico associati
a xantelasmi, xantomi tendinei e tuberosi, arco corneale giovanile, aterosclerosi accelerata e morte precoce
per IMA.
Dominante a penetranza completa ed molto pi grave nella forma omozigote che in quella eterozigote.
Esso causato dall'assenza o da un difetto dei recettori cellulari per le LDL, che d luogo a ritardo della loro
clearance, ad aumento dei loro livelli plasmatici e ad accumulo di colesterolo LDL nei macrofagi in
corrispondenza delle articolazioni, delle zone sottoposte a pressione e dei vasi sanguigni.
Sintomi, segni e diagnosi
Il paziente pu essere asintomatico o pu avere una qualunque delle manifestazioni descritte sopra. Gli
xantomi si trovano abitualmente a livello dei tendini achillei, rotulei e degli estensori delle dita. A volte
presente un'anamnesi familiare positiva per CAD prematura (prima dei 55 anni).
L'aumento del TC plasmatico nel presunto eterozigote pu arrivare a 2-3 volte i valori normali,
secondariamente all'aumento delle LDL. Il plasma generalmente traslucido perch le LDL non rifrangono
la luce, indipendentemente dal loro livello, e i livelli di trigliceridi sono normali o modicamente aumentati.
Prognosi
Un maschio su sei con iperlipoproteinemia di tipo II avr un infarto entro i 40 anni di et e due su tre lo
avranno entro i 60 anni. Gli omozigoti possono sviluppare una CAD e morire a causa di essa e delle sue
complicanze prima dei 20 anni e addirittura durante l'infanzia.
2. Iperlipedimia combinata familiare
Disordine genetico del metabolismo lipidico caratterizzato da innalzamento del TC sierico e da diversi
pattern lipoproteici (eccesso di LDL, di VLDL o di entrambe).
L'iperlipidemia combinata familiare viene talvolta confusa con l'ipercolesterolemia familiare. Essa viene
trasmessa con modalit autosomica dominante, ma spesso non diviene chimicamente manifesta fino a dopo
l'adolescenza. La causa della malattia in molti pazienti probabilmente costituita da una combinazione di
difetti genetici. Tale disordine sembra essere dovuto all'eccessiva produzione epatica di apo B. Poich l'apo B
la proteina principale delle VLDL e delle LDL, questo disordine pu portare a un eccesso di LDL, di
VLDL o di entrambe, a seconda della clearance. Spesso si riscontrano pattern lipoproteici differenti in diversi
membri affetti della stessa famiglia. Gli xantomi sono molto rari nell'ipercolesterolemia combinata familiare,
ma vi una spiccata predisposizione alla CAD precoce.
Disbetalipoproteinemia
(Malattia della banda beta allargata; iperlipoproteinemia tipo III)
Disordine familiare meno comune caratterizzato dall'accumulo nel plasma di VLDL migranti in regione b,
ricche di trigliceridi e TC, associato a xantomi piani (palmari) patognomonici e xantomi tubero-eruttivi e a
una notevole predisposizione all'aterosclerosi precoce grave.
L'iperlipoproteinemia di tipo III quasi sempre associata ad anomalie dell'apolipoproteina E (apo E) e a un
difetto della conversione delle VLDL e della loro rimozione dal plasma. Questo tipo di iperlipoproteinemia,
ritenuto generalmente familiare, si pu riscontrare anche nelle disprotidemie e nell'ipotiroidismo.
Sintomi, segni e diagnosi
Esordisce generalmente in et adulta negli uomini e 10-15 anni pi tardi nelle donne. I primi segni possono
essere una vasculopatia periferica che si manifesta con claudicatio o la comparsa di xantomi tubero-eruttivi
ai gomiti e alle ginocchia. I livelli di TC e di trigliceridi sono aumentati, spesso in ugual misura. Pu essere
presente una lieve alterazione della tolleranza ai glucidi e un'iperuricemia. La diagnosi esatta di questa
anomalia oggi possibile grazie alla fenotipizzazione o alla genotipizzazione dell'apo E, con presenza di un
pattern noto come apo E2 /E2, che diagnostico. Un'alternativa costituita dall'ultracentrifugazione e
dall'elettroforesi, che dimostrano la presenza di VLDL ricche di colesterolo migranti in regione b.
Terapia
Restrizione dietetica dei grassi, degli alcolici, movimento, statine e chelanti degli acidi biliari.
TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-ENTERO-PANCREATICI

Sistema neuroendocrino diffuso
Definisce un insieme di cellule, diffuso a tutto lorganismo, le quali hanno la capacit di secernere i
loro prodotti in maniera controllata in risposta ad uno specifico stimolo.
Tumori neuroendocrini pancreatici

I tumori che originano dalle cellule neuroendocrine dellapparato gastrointestinale e del pancreas
presentano particolari caratteristiche diagnostiche e terapeutiche.
A differenza di altre neoplasie gastrointestinali, questi tumori possono causare sintomi dovuti ad
uneccessiva secrezione ormonale, piuttosto che a crescita invasione o effetti anatomici locali.
Tumori neuroendocrini
Una caratteristica importante dei tumori neuroendocrini la preservazione di funzioni cellulari
altamente differenziate; le cellule tumorali contengono granuli secretori e mantengono la capacit di
captare e decarbossilare precursori aminici (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, APUD),
un processo essenziale per la produzione di neurotrasmettitori monoaminici come la serotonina, la
dopamina e listamina.
Sono rari ma la loro incidenza sovente sottostimata
La diagnosi spesso complicata nei casi asintomatici ed in molti casi ritardata
La presenza di metastasi spesso anticipa i sintomi; ci particolarmente frequente nel carcinoide:
questo infatti lunico proveniente dal tratto gastrointestinale e ci che produce viene
metabolizzato dal fegato e dunque non da sintomatologia solo quando vi sono metastasi epatiche
compare la sintomatologia.
La crescita caratteristicamente lenta
Distribuzione dei tumori APUD
- Tratto gastroenterico
Carcinoide
- Pancreas
Insulinoma
Glucagonoma
Gastrinoma
VIPoma
Somatostatinoma
- SNC
Ganglioneuroblastoma
Neuroblastoma
Paraganglioma
- Tiroide
o Carcinoma midollare
- Cute
o Melanoma
- Midollare del surrene
o Feocromocitoma
- Polmone
o Carcinoide
o Ca a piccole cellule
Epidemiologia dei T. neuroendocrini
Tipo di tumore
o Carcinoide
15
o Insulinoma
1
o Glucagonoma
<1
o Gastrinoma
<1
o VIPoma
<1
o Somatostatinoma
<1
Incidenza /mil.Local. pancreatica

0,5%
90%
99%
72%
84%
48%
Tumori Neuroendocrini del pancreas

Sono lo 0,5 1,5 dei tumori del pancreas con una incidenza di circa 10 casi/anno/milione
Su 100 casi
- 55 Carcinoidi
- 17 Insulinomi
- 9 Gastrinomi
- 2 VIPomi
- 1 Glucagonoma
- 1 Somatostatinoma
- 15 T. misti
Manifestazioni cliniche dei T. neuroendocrini

Tumore
Peptidi secernenti
Carcinoide tipico
Serotonina, SP
Tachichinine, PG
Insulinoma
Insulina, PP, VIP
Glucagonoma
Gastrinoma
VIPoma
Glucagone, PP
Calcitonina
Gastrina, VIP, PP
Neurotensina
VIP, PHM-42
PHV-42
Sintomatologia
Flush + diarrea
Convulsioni,
Ipoglicemia,
Obesit
Eritema necrolitico
+ diabete
Ulcera peptica
+ diarrea
Diarrea
+ ipocloridria
Somatostatinoma
Somatostatina, PP
Litiasi colecisti
+ diabete
Carcinoide
I carcinoidi possono originare dallappendice, dallintestino tenue (sono la causa pi frequente di sd
da carcinoide), dal retto, dai bronchi e dallo stomaco (originano dalle cellule simil entero-cromaffini
della mucosa gastrica).
Tumori carcinoidi non associati a sd da carcinoide
Let dei pz alla diagnosi compresa tra 10 e 93 aa (circa 63 aa per i carcinoidi del tenue, 66 aa per
il retto).
Le modalit di presentazioni sono variabili e dipendono dalla sede di origine e dallatteggiamento
pi o meno aggressivo del tumore.
Nellappendice i tumori sono un riscontro accidentale.
I carcinoidi del tenue si presentano con dolore addominale periodico, ostruzione intestinale con
ileo/invaginazione, tumore addominale o sanguinamento GI; sono sintomi molti vaghi e sono causa
di ritardo della diagnosi.
I carcinoidi gastrici sono riscontrati in genere nel corso di esami endoscopici
I carcinoidi rettali possono presentarsi con melena/emorragia, stipsi, diarrea.
I carcinoidi bronchiali sono identificati nel corso di RX del torace e il 31% dei pz asintomatico.
Sindrome da carcinoide
Dal punto di vista clinico il flushing e la diarrea sono i due sintomi pi frequenti.
Il flushing ha esordio improvviso, si presenta come eritema violaceo o rosso intenso e interessa la
parte superiore del corpo (soprattutto collo e volto) e spesso si associa a sensazione di calore e a
volte prurito, lacrimazione, diarrea o edema del viso.
Gli episodi di flushing possono essere precipitati dallo stress, dallalcol, dallesercizio fisico e da
alcuni alimenti come i formaggi.
Possono essere di breve durata (fasi iniziali) o durare anche alcune h (fasi avanzate della malattia).
Nei pz con carcinoidi bronchiali gli episodi possono durare h o gg,m conferiscono colorito rossastro
e si associano a salivazione intensa, lacrimazione, diaforesi, diarrea e ipotensione.
La diarrea in genere si presenta con flushing (85% dei casi) in genere acquosa ma non supera il l
al gg.
Possono essere presenti anche manifestazioni cardiache: la cardiopatia causata dai processi di
fibrosi che interessano endocardio, spt a dx; i depositi fibrosi sono in pi frequenti sulla faccia
ventricolare della tricuspide, mentre lo sono meno su quella polmonare tali depositi possono
portare a costrizione delle strutture valvolari con stenosi della polmonare e rigurgito della
tricuspide.
La sd da carcinoide si verifica quando i composti secreti dal tumore raggiungono quantit sufficienti
nella circolazione sistemica; nel 90% dei casi ci si verifica quando sono presenti delle mestasi
epatiche.
Uno dei pricipali prodotti di secrezione dei tumori carcinoidi la serotonina che ha numerosi effetti
biologici tra cui la stimolazione della secrezione intestinale, linibizione dellassorbimento
intestinale, la stimolazione della motilit intestinale e della fibrogenesi: dunque considerata la
principale responsabile della diarrea.
Il rilascio di istamina sembra essere il principale mediatore del flushing prurigionoso a chiazze.
La diagnosi della sd da carcinoide si basa sul dosaggio della serotonina urinaria o plasmatica o dei
suoi metaboliti nelle urine.
Classificazione e caratteristiche dei T. neuroendocrini del pancreas
a) Insulinoma
E un tumore secernente insulina, si manifesta con ipoglicemia a digiuno, nell1% dei casi ha
localizzazione
extra-pancreatica (stomaco, diverticolo di Meckel).
La sindrome da ipersecrezione insulinica (triade di Wipple) caratterizzata da:
- insorgenza di disturbi neuropsichici a digiuno (cefalea, stato confusionale, disorientamento, coma)
- Glicemia basale nettamente inferiore ai valori normali
- Pronta risoluzione dopo somministrazione di glucosio per os o e.v.
La diagnosi di insulinoma richiede la dimostrazione di elevati livelli circolanti di insulina durante
lipoglicemia; il test diagnostico pi attendibile il digiuno da protrarsi fino a 72 h con misurazione
della glicemia, dellinsulinemia e del peptide-C ogni 4-8 h.
b) Gastrinoma
E un tumore secernente gastrina, che si manifesta con ulcere ricorrenti, steatorrea, sindrome di
Zollinger
Ellison; in oltre il 90% dei casi maligno.
Il 20-25% dei pz affetto da MEN-1 e in genere liperPTH si manifesta prima del gastronoma.
La maggior parte dei gastrinomi localizzata nel duodeno.
La sindrome da ipergastrinismo (Zollinger-Ellison) caratterizzata da:
- Ipersecrezione acida nello stomaco
- Formazione di ulcere peptiche nello stomaco, nel duodeno e nel digiuno, con tendenza alla
perforazione.
La diagnosi di gastronoma richiede la dimostrazione di ipergastrinemia a digiuno e la presenza di
unincrementata secrezione acida basale (ipercloridia) con pH gastrico a digiuno < 2 in regime di
sospensione da farmaci antisecretori; il test di stimolazione con secretina in genere positivo.
c) VIPoma
E un tumore secernente ormone VIP, si manifesta con diarrea acquosa, ipopotassiemia,
iposecrezione
gastrica.
La sindrome di Werner-Morrison comprende:
- Diarrea acquosa di tipo secretivo, persiste a digiuno ed in genere > 3 l/gg
- Ipokalemia
- Acloridia
La diagnosi si basa sulla dimostrazione di elevati livelli plasmatici di VIP e sulla presenza di una
diarrea importante.
d) Glucagonoma
E un tumore secernente glucagone, si manifesta con eritema necrolitico migrante, diabete mellito,
anemia.
Le manifestazioni cliniche dei glucanogomi sono rappresentate da:
- Manifestazioni cutanee (regioni inguinali, glutei, arti inferiori)
- Eritema migratorio necrolitico
- Diabete (nella maggioranza dei casi)
- Glossite (in 1/3 dei casi)
La diagnosi confermata dalla dimostrazione di elevati livelli plasmatici di glucagone (>1000 ng/l)
e) Somostatinoma
E un tumore secernente somatostatina, si manifesta con diabete, steatorrea, colelitiasi,
iposecrezione gastrica.
Si localizzano principalmente nel pancreas e nel tenue.
Nella maggior parte dei casi i somatostatinomi vengono identificati occasionalmente durante una
colecistectomia o nel corso di esami endoscopici; la presenza di corpi psammomatosi in un tumore
duodenale deve far sospettare la diagnosi.
Neoplasie endocrine multiple
- MEN1
o Paratiroide
o Pancreas endocrino
o Ipofisi anteriore
- MEN 2
o Paratiroide
o Surrene / feocromocitoma
o Cancro della tiroide
Metastasi epatiche da tumore neuroendocrino
- 10% delle metastasi epatiche hanno origine neuroendocrina
- 90% di tali metastasi sono multifocali e bilobari
- 30-32% sopravvivenza a 5 anni nei casi non trattati
- Sintomi e cattiva qualit di vita
Il fegato suddiviso in 8 segmenti:
- dx: 1,5,6,7,8 Il segmento 1 si trova tra cava e porta ed a met tra dx e sx
- sx: 1,2,3,4
Metastasi epatiche da tumore neuroendocrino - Ruolo della chirurgia
Problemi
- Tumore poco frequente
- Caratteristiche patologiche non ben definite
- Storia naturale con lenta evoluzione
- Pochi studi riguardo al ruolo del trattamento chirurgico (Procedure chirurgiche maggiori)
In genere non viene eseguita una resezione curativa ma una terapia palliativa che permette di
migliorare la qualit di vita del pz (scompare la sintomatologia)
Le strategie terapeutiche comprendono:
- Terapia chirurgica
- Terapia medica
o Octreotide
o Chemioterapia
o Altre terapie
- Altre opzioni
o Radioterapia Locale
o Embolizzazione arteria epatica
Octreotide
Possibile effetto antiproliferativo: meccanismi dazione
- inibizione della secrezione di ormoni coinvolti nella regolazione della crescita tumorale
- inibizione diretta o indiretta di IGF-I e/o altri fattori di crescita ad azione proliferativa
- inibizione diretta delle cellule tumorali attraverso recettori specifici
- inibizione dellangiogenesi
Loctreotide ha
- Effetto sintomatico:
o inibizione della secrezione dei peptidi e NT (50-90%)

- Effetto antiproliferativo:
o potenziale controllo della crescita cellulare neoplastica
Loctreotide ha quindi impiego clinico nelle affezioni gastrointestinali
GOTTA
Artrite acuta ricorrente o cronica delle articolazioni periferiche causata dalla deposizione all'interno e
vicino alle articolazioni e ai tendini di cristalli di urato monosodico derivante dai liquidi corporei
soprasaturi di acido urico.
Fisiopatologia
Lacido urico il metabolica finale del catabolismo delle purine. Il plasma saturato con acido urico
> 7,0 mg/dl; poich la solubilit degli urati a 30C solo di 4 mg/dl, si depositano cristalli di urato
monosodico (UMS) a forma di ago in tessuti avascolari (p. es., la cartilagine) o poco vascolarizzati (p. es.,
tendini e legamenti) e intorno alle articolazioni periferiche distali o ai tessuti pi freddi (p. es., l'orecchio).
Nella malattia cronica grave, i cristalli di UMS possono depositarsi nelle articolazioni centrali pi grandi e
nel parenchima di organi quale il rene.
I tofi sono aggregati di cristalli di UMS. Sono abbastanza grandi da poter essere prima documentati
radiologicamente come lesioni "a stampo" dell'articolazione e pi tardi da poter essere visti o sentiti alla
palpazione come noduli sottocutanei. Al pH acido urinario, lo stesso acido urico precipita rapidamente sotto
forma di piccole placche di cristallo che si possono aggregare per formare granelli o calcoli, i quali possono
causare uropatia ostruttiva.
Cause di iperuricemia:
- diminuita clearance renale degli urati, specialmente in quei pazienti in terapia diuretica da molto
tempo e in quelli con una malattia renale che fa abbassare il VFG; l'iperuricemia aumenta il rischio
di formazioni di depositi di cristalli e di attacchi acuti di gotta. Comunque, molte persone
iperuricemiche non sviluppano mai la gotta.
- aumentato turnover (es. malattie ematologiche)
. dieta (cibi ricchi in purine, ma anche alcool)
L'iperuricemia e la gotta sono complicanze comuni in pazienti trapiantati che assumono ciclosporina. Nelle
donne in premenopausa i livelli medi di urato sono pi bassi che negli uomini, ma dopo la menopausa i
livelli sono uguali.
Sintomi e segni
Improvvisi attacchi artritici che possono essere precipitati da microtraumi, da un eccesso di cibo ricco di
purine o di alcol, da un intervento chirurgico, dalla fatica, dallo stress psichico o da stress medici. Il dolore
diventa progressivamente pi grave ed spesso insopportabile. I segni clinici somigliano a quelli di
un'infezione acuta con calore, rossore, tumefazione e dolore vivo. La cute sovrastante tesa, calda, lucida e
di colore rosso porpora. L'articolazione metatarsofalangea dell'alluce in genere coinvolta (podagra), ma
l'arco plantare, la caviglia, il ginocchio, il polso e il gomito sono anche sedi comuni. Possono verificarsi
febbre, tachicardia, brividi, malessere e leucocitosi.
Con il tempo gli attacchi si prolungano e sono pi frequenti; senza un'adeguata profilassi possono svilupparsi
sintomi articolari cronici con deformazione erosiva permanente delle articolazioni. I tofi ingrossati delle
mani e dei piedi possono rompersi e liberare cristalli biancastri di urato. La gotta causata dalla ciclosporina
spesso comincia a livello delle grandi articolazioni centrali, come l'anca e le sacroiliache, cos come nelle
mani e in seguito danneggia i tubuli renali.
Diagnosi
Anamnesi e all'esame obiettivo. Un'uricemia elevata (> 7 mg/dl) rafforza la diagnosi, ma non specifica.
Circa il 30% dei pazienti ha un normale livello di urati sierici al momento dell'attacco acuto. La
dimostrazione della presenza di cristalli di urato a forma di ago nel tessuto o nel liquido sinoviale, liberi nel
liquido o inglobati dai fagociti, patognomonica.
Prognosi
Circa il 20% dei pazienti gottosi sviluppa una litiasi renale con calcoli di acido urico o di ossalato di calcio.
Le possibili complicanze comprendono l'ostruzione e l'infezione, con una nefropatia tubulo-interstiziale
secondaria. Una malattia renale progressiva non trattata, generalmente dovuta a una coesistente ipertensione,
a diabete o ad altre cause di nefropatia, porta a un peggioramento dell'escrezione di urati, accelerando il
processo patologico a carico delle articolazioni. Il danno renale , nella gotta, la principale causa di morte.
Terapia
FANS per lattacco acuto, colchicina quotidiana per prevenire riacutizzazioni e complicanze.
Vanno trattate eventuali obesit, iperlipidemia e ipertensione.
BIBLIOGRAFIA
- Materiale didattico utilizzato a lezione dai professori e disponibile per gli
studenti di medicina
- Appunti di lezione
- Longo, Fauci, Kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. Harrisons principi di
medicina interna. 17esima edizione
- Faglia, Peccoz. Malattie del sistema endocrino e del metabolismo

Endocrinologia

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ENDOCRINOLOGIA

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Il sistema endocrino un complesso insieme di organi che concorrono a

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

b) neuroipofisi o ipofisi posteriore: una porzione minore dell'ipofisi che

- L'ADH, adiuretina o vasopressina un ormone che esplica la sua funzione

La prolattina viene sintetizzata nelle cellule lattotrope (costituiscono circa il

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rapporti sessuali, interventi chirurgici minori, IMA.

E sintetizzato dalle cellule somatotrope (50% ipofisi anteriore).

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

La GHBP una proteina solubile circolante che il GH.

Le cellule corticotrope ACTH-secernenti costituiscono il 20% della pop.

Le cellule gonadotrope costituiscono il 10% dellipofisi anteriore.

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Le cellule secernenti TSH costituiscono il 5% dellipofisi.

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del vomito (gli effetti possono essere bloccati da antiemetici).

cardiaca e quindi aumento GC e aumento pressorio, il quale anche evocato

o favorisce laccumulo di glicogeno (+ glicogeno-sintasi, - glicogeno

Da ci ne deriva di conseguenza un aumento dei liquidi extracellulari

Il testicolo contenuto nello scroto, bilaterale e connesso all'uretra tramite il

Il testosterone un ormone prodotto quasi in esclusiva dal testicolo e in

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

la pulsatilit della secrezione di GnRH determina una secrezione di FSH ed

a causa del contenuto maggiore di recettori beta-adrenergici che sono

La tiroide una ghiandola endocrina fondamentale per la regolazione

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Le quattro ghiandole paratiroidi sono localizzate posteriormente alla

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Lormone agisce direttamente sul tessuto osseo e sul rene e indirettamente

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Lipopitituarismo una condizione patologica caratterizzata dalla

Il quadro clinico spesso sfumato e si manifesta in un arco di tempo anche

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

2. Carenza di ACTH: astenia grave, affaticabilit, perdita di peso, possibile

- Sospetto clinico (segni, sintomi)

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

- E sempre opportuno valutare la concentrazione di PRL di fronte ad un

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

- Diretta: mediante somministrazione di ormoni ipofisari

o Sul benessere psico-fisico e qualit di vita

N.B: In pazienti ipopituitarici in et fertile, opportune terapie con

Endonasale, 10-20 mcg/12 ore

Terapia - sostitutiva: conclusioni

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

Gli adenomi ipofisari rappresentano la causa pi frequente di ipersecrezione

I problemi degli adenomi sono essenzialmente tre:

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

- I craniofaringiomi sono masse cistiche benigne sovrasellari, localmente

A seguito di una corretta diagnosi effettuata con RMN l'obiettivo terapeutico

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

L'iperprolattinemia pu riconoscere cause fisiologiche, farmacologiche o

Fra le iperprolattinemie patologiche lalterazione pi frequente

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iperprolattinemia di grado moderato (<100 g/l).

Il sospetto di iperprolattinemia deve essere avanzato in tutte le alterazioni

- Nell'anamnesi si dovr specificare:

Riassunti GEM - Luca Croci - 2009

l'et del menarca e se questo stato spontaneo o provocato, mentre

- L'esame obiettivo dovr in particolare evidenziare la presenza di:

prolattinoma da una neoplasia non PRL-secernente con iperprolattinemia

Nellimpossibilit di eseguire una RMN, si potr eseguire una tomografia