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Endocrinologia e Malattie del

Metabolismo

A.A. 2016/2017
Prof. Uberto Pagotto

Francesco Nasser e Alessandro Ruggi


Fonti: lezioni, slide, “Malattie del Sistema Endocrino e del Metabolismo” Faglia, 5a
Ed., Williams Textbook of Endocrinology 12th, Uniendo, Robbins, Articoli

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Programma/Contenuti

1. Il sistema endocrino: generalità, classificazione degli ormoni, resistenze ormonali

2. Malattie ipotalamo-ipofisarie: adenomi ipofisari e ipopituitarismi. Valutazioni endocrine dell'ipofisi

3. Malattie della tiroide: nodulo tiroideo, gozzo, carcinomi tiroidei, tiroiditi, ipotiroidismo e
ipertiroidismo. Valutazione endocrina della tiroide

4. Malattie delle paratiroidi e del metabolismo del calcio: ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo,


osteoporosi

5. Malattie metaboliche ossee: Paget

6. Malattie del corticosurrene: iperplasia surrenalica congenita, iposurrenalismo, ipersurrenalismo,


incidentalomi, feocromocitoma. Valutazione endocrina del surrene

7. Ipertensione endocrina: iperaldosteronismo. Cause endocrine di ipertensione arteriosa

8. Ipogonadismo, infertilità e disfunzione erettile. Valutazione endocrina del testicolo. Sdr. di


Klinefelter

9. Malattie endocrine dell'ovaio: PCOS. Valutazione endocrina dell'ovaio.

10.Amenorree. Sdr. di Turner

11.Tumori neuroendocrini. MEN-1 e MEN-2

12.Disordini dell'accrescimento e dello sviluppo puberale

13.Malattie del sistema endocrino diffuso, poliendocrinopatie, sindromi paraneoplastiche (SIADH)

14.Diabete insipido

15.Disordini del ricambio glicidico: diabete tipo 1 e tipo 2. Complicanze acute e croniche del
diabete. Ipoglicemie

16.Disordini del metabolismo lipoproteico: iperlipidemie

17.Disordini del metabolismo purinico: gotta

18.Regolazione del controllo alimentare. Tessuto adiposo. Obesità monogenica. Cause endocrine di
obesità. Complicanze dell'obesità. Sindrome metabolica. Disturbi del comportamento alimentare

NOTA: le parti scritte con un carattere più piccolo o segnate come non trattate non sono state
fatte a lezione ma sono state riportate per una conoscenza più completa e perché magari utili
concettualmente. Lo stesso discorso vale per le parti di fisiologia ma Pagotto ci tiene che le si
sappia!

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Il Sistema Endocrino: generalità, classificazione degli ormoni,
resistenze ormonali
Il sistema endocrino è deputato alla produzione e immissione in circolo di ormoni che fungono da
messaggeri per trasmettere segnali chimici alle cellule bersaglio, attraverso l’attivazione di recettori
specifici.

Gli ormoni esercitano un ampio spettro di azioni volte a garantire la sopravvivenza dell’individuo e della
specie in quanto sono necessari per mantenere costante il proprio ambiente interno, per interagire e
adattarsi all’ambiente esterno e per riprodursi. Ciò richiede una rete integrata di comunicazioni atta a
percepire i bisogni e a fornire risposte biologiche adeguate.

Negli organismi superiori sono parti essenziali di questa rete, oltre al sistema endocrino, il SNC e il sistema
immunitario; questi tre sistemi possono anche essere definiti come “sistemi diffusi” perché:

• Modulano e integrano in modo unitario tutte le funzioni dell’organismo

• Regolano le funzioni metaboliche

• Regolano le funzioni vitali

Mentre al sistema endocrino compete il controllo per via umorale, necessariamente lento, del
mantenimento di numerose costanti biologiche essenziali, quali per esempio la temperatura corporea,
l’equilibrio acido-base e idro-elettrolitico e il bilancio energetico, il SNC provvede a dare risposte biologiche
immediate, in tempo reale (es. risposta motoria ad uno stimolo) e il sistema immunitario provvede a
risposte di tipo difensivo (es. risposta infiammatoria, riconoscimento del non self e produzione di anticorpi).

Questi sistemi sono tra loro fortemente integrati e spesso concorrono a fornire risposte convergenti. È
intuitivo come alterazioni del SNC o del sistema immunitario possano determinare malattie endocrine, con
alterata funzionalità di una o di più ghiandole endocrine (es. ipercortisolismo da stress) che interviene nella
loro presentazione clinica e decorso.

Gli ormoni
Introduzione
È necessario distinguere gli ormoni dai neurotrasmettitori:

• Ormoni: agiscono a bassa concentrazione (10-8M) e diffondono a lunga distanza attraverso il


sangue, dove si diluiscono.

• Neurotrasmettitori: si riversano nelle sinapsi a concentrazioni elevate (10-4M) non diffondendo


oltre.

Gli ormoni che si diffondono nel sangue necessitano di 5-10 secondi per scatenare il primo effetto.
Normalmente, agiscono nell'arco di 30 minuti fino a tre ore, mentre alcuni, come l'ormone della crescita,
danno effetti che sono visibili solo dopo alcuni mesi.

Nota: alcune molecole hanno proprietà sia di ormone che di neurotrasmettitore, per questo vengono
chiamate neuro-ormoni. Più precisamente, sono molecole che vengono sintetizzate da un neurone e

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processate come neurotrasmettitori (trasporto assonico e deposito nei granuli di secrezione), ma che
possono agire sia a livello sinaptico che a distanza, entrando nel circolo sanguigno.

Le ghiandole endocrine
Gli ormoni vengono sintetizzati e secreti da cellule specializzate, le cellule endocrine. Queste possono
costituire organi specifici (ghiandole endocrine), oppure possono essere presenti come componente
minoritaria in organi non endocrini e costituire il sistema endocrino diffuso.

Mentre in passato si riteneva che un dato ormone venisse secreto da un singolo tipo cellulare, è ora ben
accertato che lo stesso ormone può venire secreto da diversi tipi cellulari (es. la somatostatina è
sintetizzata dalle cellule D delle isole pancreatiche, da neuroni ipotalamici e dalle cellule parafollicolari della
tiroide). Altrettanto accertato è che una cellula può sintetizzare più ormoni (es. la stessa cellula ipofisaria
può secernere LH e FSH; cellule dell’antro gastrico possono secernere diversi ormoni).

Le ghiandole endocrine hanno diversa derivazione embriologica:

• Endoderma: la tiroide, le paratiroidi, il timo, le insule pancreatiche, il SE diffuso gastroenterico

• Ectoderma: ipofisi, epifisi, cellule neurosecernenti e cromaffini

• Mesoderma: corticosurrene, ovaio e testicolo

Gli ormoni vengono generalmente sintetizzati in risposta a segnali biochimici generati da sistemi vari e
diversi di modulazione (esistono anche i cosiddetti “ormoni trofici” che vanno a stimolare la sintesi di altri
ormoni) e in accordo a specifiche “regole” cronobiologiche che differiscono da ormone a ormone. Una volta
rilasciati in circolo gli ormoni possono essere già funzionalmente attivi ed agire direttamente sul proprio
recettore o possono essere rilasciati come “proormoni”, i quali necessitano di un’attivazione per poter
esplicare la loro funzione. Il/I sistema/i sistemi di feedback provvedono all’ “omeostasi”.

Gli ormoni
Gli ormoni sono molecole sintetizzate e secrete dalle cellule endocrine, che esercitano il loro effetto
biologico su cellule bersaglio a variabile distanza.

La possibilità che un singolo ormone interagisca con una determinata cellula bersaglio è garantita dalla
presenza di recettori specifici per quel dato ormone. Il legame ormone-recettore innesca una risposta
cellulare che in genere prevede l’attivazione di proteine strutturali o di proteine enzimatiche che varia da
cellula a cellula, dipendendo dal programma genetico espresso dallo specifico stipite cellulare. In questo
modo un unico ormone è in grado di produrre effetti biologici differenti in cellule bersaglio differenti.

L’azione di alcuni ormoni può inoltre essere ulteriormente diversificata dall’esistenza di più recettori
specifici che sono accoppiati all’attivazione o inibizione di meccanismi cellulari differenti.

Classificazione degli ormoni


Gli ormoni possono essere classificati in base a diversi parametri:

1. STRUTTURA CHIMICA

• Proteici o peptidici: includono peptidi, polipeptidi e glicoproteine

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• Steroidei: includono glicocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni, progestinici e
derivati della vitamina D

• Ormoni derivati da amminoacidi: includono ormoni derivati dal triptofano, dalla tirosina
(catecolammine e ormoni tiroidei)

• Ormoni derivati dai PUFA: retinoidi, prostaglandine, leucotrieni e trombossani

2. SOLUBILITÀ: da questa caratteristica dipende il tipo di recettore sulla cellula bersaglio e i


meccanismi intracellulari coinvolti nell’azione ormonale

• Ormoni liposolubili: superano liberamente la membrana plasmatica e, dopo una fase


citoplasmatica, attivano un recettore nucleare che regola direttamente la trascrizione
genica

• Ormoni idrosolubili: non sono in grado di penetrare la barriera lipoproteica della


membrana plasmatica e quindi richiedono la presenza di un recettore specifico, posto sulla
membrana, che a sua volta determina l’attivazione di una serie di segnali intracellulari
(secondi messaggeri) che avviano la risposta biologica.

3. SEDE DI SINTESI

4. ATTIVITÀ BIOLOGICA PRINCIPALE

5. INTERCONNESSIONI FUNZIONALI: ASSI O SISTEMI

Sintesi e secrezione
Ormoni polipeptidici
Le tappe biosintetiche degli ormoni polipeptidici sono comuni alla sintesi delle proteine. La sintesi avviene a
livello ribosomiale nel RER in seguito alla traduzione delle sequenze amminoacidiche codificate dal mRNA.

La regolazione genica non avviene soltanto a livello trascrizionale, ma anche durante la successiva
maturazione del trascritto primario, il processo attraverso il quale vengono eliminate le sequenze di
derivazione intronica e saldate fra loro quelle di derivazione esonica. In questo processo si possono creare
modalità alternative degli esoni (giunzioni alternative) che danno luogo alla formazione di mRNA diversi che
portano alla sintesi di peptidi diversi: in questo modo un singolo gene può codificare più ormoni (es. dal
gene della calcitonina viene prodotta nelle cellule C della tiroide la calcitonina, implicata nel controllo
omeostatico del calcio, mentre nelle cellule del SNC viene prodotto CGRP, che partecipa ai processi di
nocicezione e comportamento alimentare).

TAPPE DI SECREZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO

1. Come tutte le proteine destinate alla secrezione, la sintesi degli ormoni peptidici avviene nel RER,
che raggiungono grazie ad una sequenza segnale di 20-30 AA, che permette l’aggancio del
ribosoma alla membrana del RER e la traslocazione della catena nascente all’interno del reticolo.

2. La sequenza segnale viene rimossa precocemente e si passa così dal preproormone al proormone
(cioè una proteina che differisce per alcuni AA dall’ormone definitivo). Quest’ultimo viene
trasportato al Golgi (lungo i microtubuli), dove possono avvenire modifiche covalenti ad opera di

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vari enzimi: in particolare, il proormone viene tagliato in corrispondenza di segnali specifici che
vengono riconosciuti da endopeptidasi; oppure, c’è un completamento dei processi di
glicosilazione che sono iniziati nel RER.

3. L’ormone definitivo, infine, viene accumulato in vescicole specifiche, i granuli secretori. Questi non
rappresentano solamente un meccanismo di accumulo, ma anche di regolazione. Infatti, la
secrezione ormonale avviene di norma in maniera pulsatile, in risposta a stimoli ben precisi.
L’aumento della concentrazione di Ca2+ intracellulare è un segnale per l’esocitosi dei granuli
contenenti l’ormone (meccanismo di secrezione regolata tipico dell’apparato di Golgi).

In alcuni casi il pro-ormone può essere il


precursore di diversi ormoni e definito
come poliproteina (es. POMC può dare
luogo per successive scissioni a numerosi
peptidi comprendenti l’ACTH, MSH, β-
lipocortina e β-endorfina).

Al contrario, alcuni ormoni proteici


subiscono in questa sede un processo di
assemblamento di subunità codificate da
geni distinti (es. CG, TSH, LH e FSH che
sono costituiti da un’α-subunità comune e
da una β-subunità specifica).

Ormoni non peptidici


Sono prodotti tramite trasformazioni enzimatiche multiple e possono essere suddivisi a loro volta in diverse
categorie:

• ORMONI STEROIDEI: la sintesi degli ormoni steroidei, che hanno in


comune la struttura derivata dal nucleo ciclopentano-
peridrofenantrenico, inizia dal colesterolo e prevede numerose
tappe biosintetiche, generalmente di tipo ossidativo. Il controllo
della sintesi avviene attraverso la regolazione delle tappe
enzimatiche che sono i fattori limitanti, quali le idrossilazioni iniziali
e la successiva rimozione della catena
laterale del colesterolo che porta alla
formazione di pregnenolone. Queste tappe
sono positivamente influenzate dalle tropine
ipofisarie (ACTH e gonadotropine) che
regolano la sintesi degli ormoni a livello
surrenalico e gonadico. Gli ormoni steroidei
non vengono immagazzinati e, di
conseguenza, il loro ritmo di secrezione è
determinato in gran parte dal ritmo di
sintesi. Quote non significative di ormoni
steroidei vengono prodotte dalla conversione extraghiandolare di altre molecole ormonali.

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• CATECOLAMMINE: la sintesi inizia dalla L-
tirosina che viene captata con un meccanismo
attivo dalle terminazioni adrenergiche e dalle
cellule cromaffini della midollare surrenale. La
tirosina viene idrossilata a L-DOPA dall’enzima
tirosina idrossilasi (tappa limitante della
reazione, in gran parte regolata dallo stesso
prodotto). La L-DOPA viene decarbossilata1 a
dopamina tramite l’enzima DOPA-
decarbossilasi nel compartimento
citoplasmatico. Nel RE e nel Golgi sono presenti
le cromogranine e l’enzima β- idrossilasi che
vengono impacchettate in granuli secretivi. La DA viene trasportata nel granulo unitamente alle
cromogranine e trasformata in noradrenalina (NA) dalla dopamina β-idrossilasi. Mentre nei
neuroni simpatici la NA è il prodotto finale, nelle cellule cromaffini (che si trovano nella midollare
del surrene e in alcuni altri gangli simpatici) viene convertita in adrenalina (A) grazie alla
feniletanolamina-N-metiltransferasi.

• ORMONI TIROIDEI: la sintesi segue in parte quella degli ormoni peptidici pechè sono sintetizzati a
partire da una grossa molecola proteica, la tireoglobulina (Tg). La Tg è caratterizzata dalla presenza
di residui tirosinici che possono venire iodati e condensati a formare gli ormoni tiroidei. Per
aggiungere lo iodio alla tireoglobulina, innanzitutto, lo ione ioduro deve essere ossidato. Le
principali tappe prevedono la captazione dello iodio tramite il trasportatore NIS (simporto Na+ e I-),
l’ossidazione dello ioduro da parte di una perossidasi tiroidea (TPO) che determina l’accoppiamento
dei residui a formare la mono-iodotirosina e la di-iodotirosina e la loro condensazione in T3 e T4 e
infine l’immagazzinamento della Tg matura nella colloide del follicolo, che viene riassorbita a
seconda delle necessità metaboliche. La quantità di ormone tiroideo presente nella ghiandola è in
genere sufficiente a garantire in circolo i livelli ormonali adeguati per alcuni mesi.

• VITAMINA D3 (COLECALCIFEROLO): è prodotta nella cute per irradiazione ultravioletta della D 2


(ergocalciferolo), prodotta a sua volta per irradiazione ultravioletta dall’ergosterolo presente nei
vegetali che vengono assunti con la dieta. Il colecalciferolo, veicolato in circolo da un’α-globina,
subisce nel fegato una prima idrossilazione in posizione 25 formando il 25-OH-colecalciferolo.
Successivamente, si verifica una seconda idrossilazione a livello renale, formando il 1,25-
diidrossicolecelciferolo (calcitriolo) che è la forma biologicamente attiva dell’ormone. Nota: anche
la vitamina D3 ha come struttura di base l’anello ciclopentano-peridrofenantrenico del colesterolo.

• EICOSANOIDI: con questo termine vengono indicati i composti che derivano dall’acido
arachidonico (ARA), quali prostaglandine, trombossani, leucotrieni e lipossine. L’ARA viene
prodotto dalla degradazione dei fosfolipidi di membrana grazie a numerose fosfolipasi e
successivamente diventa substrato per due enzimi diversi: la COX, che inizia una serie di reazioni
per la formazione di prostaglandine e trombossani, e la lipossigenasi, che porta alla formazione di

1 La decarbossilazione di un AA è un meccanismo comune alla sintesi di numerosi neurotrasmettitori e ormoni.

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leucotrieni e di lipossine. È necessario ricordare che vi è una diversa distribuzione tissutale dei due
enzimi: i derivati della COX sono ubiquitari mentre i derivati della lipossigenasi sono formati
esclusivamente da cellule specializzate (leucociti, cellule endoteliali e macrofagi). Gli eicosanoidi
agiscono sulle cellule bersaglio situate immediatamente nelle vicinanze del sito di sintesi.2

Trasporto metabolismo e degradazione

I livelli circolanti di ormone possono derivare esclusivamente dalla quota secreta dalla ghiandola nell’unità
di tempo (secretion rate) oppure dipendere dalla quantità di ormone prodotta dalla ghiandola cui va a
sommarsi quella derivata da fonti periferiche (production rate), come si verifica per esempio per la T3, che
viene solo in piccola parte prodotta dalla tiroide, per la maggior parte prodotta dalla deiodinazione
periferica della T4.

La permanenza in circolo dei diversi ormoni è molto variabile e l’emivita dell’ormone dipende da numerosi
fattori, fra i quali rivestono una particolare importanza le proteine plasmatiche (proteine di trasporto o
leganti) che legano in modo non covalente l’ormone in base alla loro affinità e capacità. È da notare che la
quota biologicamente attiva è quella libera, che è costantemente in equilibrio con quella legata a proteine.

Gli ormoni tiroidei e quelli steroidei sono legati in gran parte a proteine di trasporto specifiche (perché sono
liposolubili) mentre quelli peptidici no (pur essendo state comunque identificate proteine capaci di legare
questi ormoni).

Gli ormoni liberi condizionano la risposta della cellula bersaglio, sia la regolazione della propria secrezione
attraverso meccanismi di feedback. Le proteine di trasporto hanno anche l’importante funzione di
rallentare il catabolismo periferico dell’ormone e di costituire una riserva per le modificazioni rapide dei
livelli di ormone in circolo in quanto man mano che l’ormone libero viene utilizzato o metabolizzato,
altrettanto se ne libera dalla quota legata.

2 Esiste una terza via che può prendere l’ARA, ovvero quella degli enzimi del citocromo P450, che produce
soprattutto HETEs e EETs. Studi recenti hanno messo in relazione questi derivati eicosanoidi con lo sviluppo di
patologie infiammatorie, cardiovascolari e neoplastiche.

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INSERTO PAGOTTO (riferendosi al discorso testosterone e body builder): i prodotti sintetici hanno generalmente una
minore affinità per le proteine di trasporto e questo può, specialmente se abusate, creare molti danni aumentando la
quota circolante di ormone libero. I valori degli ormoni che si vanno a misurare in clinica tengono conto della quota
legata alle proteine: se viene modificata la quota di proteine posso andare a misurare un valore che non è pericoloso
ma l’azione ormonale non è quella fisiologica. Per esempio se si misura il cortisolo plasmatico bisogna tenere conto che
questo gira legato alla CBG. Gli estrogeni, ormoni anabolizzanti, aumentano la quota di proteine plasmatiche e
bisogna tenerne conto: una ragazza che prende la pillola avrà un valore di cortisolo associato alle proteine alterato,
per questo motivo non si dovrebbe misurare il cortisolo in corso di terapia estroprogestinica (il cortisolo che è stato
misurato dipende dall'azione che ha avuto l'estroprogestinico sulla proteina legante). Senza tenere presenti questi
aspetti, si potrebbe sospettare un Cushing, quando in realtà la ragazza sta assumendo banalmente la pillola
anticoncezionale.

Gli ormoni che girano legati alle proteine sono cortisolo, gli ormoni sessuali e gli ormoni tiroidei: per valutare la
funzione tiroidea si misurano TSH, fT3 ed fT4, dove “f” sta per free, libero dalla proteina legante TBG (ci sono ancora
laboratori che misurano il total T3, total T4).

I processi di metabolizzazione e di inattivazione delle molecole ormonali si svolgono principalmente nel


fegato e nel rene, in misura minore nel plasma e negli altri tessuti. La metabolizzazione non implica
necessariamente l’inattivazione ormonale. Talora, anzi, interviene nei processi di produzione dell’ormone
attivo in quanto la metabolizzazione periferica può rappresentare una fase di trasformazione quantitativa o
qualitativa (es. conversione di T4 in T3 a opera delle deiodinasi periferiche).

Modalità di segnalazione ormonale

Gli ormoni possono agire a distanza variabile dalle cellule d’origine; la loro modalità di azione si può
dividere in:

• Endocrina: diffonde nel torrente circolatorio e raggiunge cellule bersaglio a distanza più o meno
grande

• Paracrina: resta nel liquido interstiziale e raggiunge cellule bersaglio nelle immediate vicinanze

• Autocrina: resta nel liquido interstiziale e agisce sulla stessa cellula che lo ha prodotto

Recettori degli ormoni


Il recettore (R) è una proteina che riconosce l’ormone, legandolo in modo non covalente, secondo la
reazione:

H + R ↔ HR

All’equilibrio, si può definire la costante di dissociazione: KD =[H] ↔ [R][HR] . Alla KD, abbiamo una
concentrazione di ormone libero per la quale metà dei recettori sono occupati: è un indice importante
dell’affinità dell’ormone per il suo recettore.

Le caratteristiche fondamentali dei recettori sono:

1. Saturabilità

2. Affinità

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3. Specificità

4. Capacità di trasduzione

Esistono due tipi fondamentali di recettori ormonali: quelli di membrana, caratteristici degli ormoni
peptidici (come ad es. le catecolamine), e quelli nucleari, tipici degli ormoni lipofili (ormoni steroidei e
tiroidei).3

Spillover
Si definisce spillover il meccanismo per cui un ormone interagisce con un recettore specifico per un altro
ormone. Lo spillover riguarda alcuni ormoni con caratteristiche strutturali simili e specialmente quando la
concentrazione dell’ormone è elevata in maniera anomala (per somministrazione dall’esterno o per
condizioni patologiche).

Si può manifestare come agonismo, cioè l’ormone potrà paradossalmente provocare gli effetti tipici
dell’altro ormone (stimolandone il R). Talora, però, si ha come risultato l’antagonismo, per cui l’ormone
impedisce il manifestarsi degli effetti del secondo ormone (tenendone occupato il R).

Ad esempio, il cortisolo può interagire a bassa affinità con il recettore nucleare dei mineralcorticoidi (MR)
nel rene, agendo come agonista e determinando perciò un effetto aldosterone-simile, soprattutto in
condizioni di ipercortisolemia (vedi ipertensione nel Cushing).

Regolazione dei recettori


La stimolazione protratta da parte di un ormone produce generalmente una diminuzione della risposta
della cellula bersaglio o desensibilizzazione. Può essere ridotta l’affinità del recettore e/o la sua capacità di
trasdurre il segnale.

Si parla più comunemente di down-regulation in caso di diminuzione del numero di recettori in un tessuto
bersaglio, in seguito a stimolazione ormonale. Può verificarsi per riduzione della sintesi dei recettori,
aumento della loro degradazione o, nel caso dei R di membrana, in seguito a internalizzazione dei recettori.

Si noti che la regolazione dei recettori può essere omologa, quando l’ormone determina una diminuzione
della risposta del proprio recettore, oppure eterologa, quando l’ormone provoca una diminuzione della
risposta del recettore per un altro ormone. Ad esempio, il cortisolo determina insulino-resistenza (vedi
diabete nel Cushing).

Recettori di membrana
I recettori di membrana sono proteine integrate nel doppio strato lipidico della membrana cellulare. Tutti i
recettori per gli ormoni peptidici finora identificati sono glicoproteine costituite da più regioni o domini
strutturali corrispondenti a diversi ruoli funzionali. I recettori di membrana possono essere
schematicamente divisi:

3 A volte, anche per gli ormoni steroidei esiste un recettore di membrana, oppure isoforme particolari dei
recettori nucleari che si spostano sulla membrana plasmatica. Gli effetti a breve termine degli ormoni tiroidei, ad
esempio, pare che dipendano da recettori di membrana, piuttosto che da quelli nucleari classici.

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• GPCR (recettori accoppiati a proteine G): sono caratterizzati da una regione idrofobica che
attraversa la membrana 7 volte, intercalata da segmenti idrofilici, da una regione N-terminale
extracellulare e da una regione C-terminale citoplasmatica. Questi recettori, a livello intracellulare,
interagiscono con le proteine G. Queste appartengono a una famiglia di proteine altamente
omologhe, dotate della capacità di legare e idrolizzare il GTP. Sono proteine trimeriche composte
dalle subunità α, β e γ. Il legame dell’ormone al recettore provoca lo scambio di GTP con il GDP che,
a sua volta, determina la scissione della subunità α dal dimero βγ. La subunità α può attivare la
molecola dell’effettore (enzima o canale) fintanto che l’enzima GTPasi intrinseco alla stessa non
idrolizza GTP a GDP, estinguendo il segnale. Esistono quattro classi di proteine G:

1. Gs: stimolano l’adenilato ciclasi e aumentano il cAMP, attivando di conseguenza la PKA

2. Gi: inibiscono l’adenilato ciclasi diminuendo il cAMP

3. Gq: attivano la fosfolipasi C con formazione di DAG e IP 3 attivando la PKC e il rilascio di Ca2+
intracellulare

4. Gt: attiva la cGMP fosfodiesterasi

• Recettori privi di attività enzimatica intrinseca: hanno una struttura monomerica, con una
porzione extracellulare (che nel caso del GH è in circolo come forma tronca e agisce come proteina
di trasporto), una porzione transmembrana e una citoplasmatica. L’ormone si lega in maniera
coordinata alla porzione cellulare di due molecole
recettoriali, determinando così la formazione di un
complesso dimerico che è essenziale per l’attivazione dei
meccanismi di trasduzione intracellulari. Il legame con
l’ormone determina l’associazione del recettore, che non
possiede attività tirosinochinasica intrinseca, con chinasi
citoplasmatiche (per esempio JAK) che determinano la
fosforilazione dei membri della famiglia STAT. L’esempio
classico di recettori appartenenti a questa classe sono i
recettori delle citochine.

• Recettori con attività enzimatica intrinseca:

• Recettori con attività tirosinochinasica intrinseca (RTK): possiedono un’attività chinasica


intrinseca e trasmettono i segnali extracellulari con un meccanismo molto diverso dai GPCR.
Le RTK hanno un dominio sulla faccia extracellulare della membrana plasmatica che lega il
ligando ed un sito attivo enzimatico sulla faccia citoplasmatica; i due domini sono
interconnessi da un singolo segmento transmembrana. Il dominio citoplasmatico è una
proteina chinasica che fosforila i residui di Tyr di specifiche proteine bersaglio. I recettori
dell’insulina e dell’EGF sono prototipi di questa famiglia di recettori.

• Recettori serinachinasici: mediano gli effetti di pochi ormoni; sono costituiti da due
subunità e agiscono attraverso proteine chiamate smad che agiscono modulando l’attività
di fattori di crescita e fungono come fattori di trascrizione

• Recettori con funzione canale: ne sono esempi il recettore nicotinico per l’Ach e quello per il GABA

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Sistema di trasduzione Ligandi

Neurotrasmettitori
Recettori canale
GABA, glicina, glutammato (ionotropici), serotonina, acetilcolina (nicotinici), ATP

Moltissimi ormoni e neurotrasmettitori: peptidi, amine, eicosanoidi, fosfolipidi,


GPCR
nucleotidi. Sostanze riconosciute da recettori sensoriali, Ca ++

Recettori con attività enzimatica intrinseca

• Tyr chinasi Insulina, molti fattori di crescita, EGF, IGF-1, PDGF, BDNF, …

• Ser/Thr chinasi TGF-beta, activina, BMP

• Guanilato ciclasi Peptidi natriuretici, guanilina

Recettori privi di attività enzimatica

• Associati a Tyr chinasi non


recettoriali, come JAK- GH, PRL, leptina, molte citochine, fattori di crescita ematopoietici.
STAT

• Associati ad altre proteine Citochine (TNF, IL-1, IL-18), …

Recettori nucleari
L’ormone lipofilo riesce a superare per diffusione
passiva la membrana cellulare e si lega al proprio
recettore, che di solito si trova nel citoplasma,
legato come monomero a delle Hsp, oppure già
nel nucleo. Il complesso NR-ormone forma dei
dimeri e a questo punto, attraversando i pori
nucleari, raggiunge il nucleo, dove, interagendo
con specifiche sequenze di regolazione presenti
sul DNA, le HRE (Hormone Response Elements),
attiva o inibisce la trascrizione di geni bersaglio.
Per farlo, lega coattivatori (che possono avere
ad esempio attività di istone acetilasi) oppure corepressori (che possono avere attività di istone deacetilasi)
e attraverso questi interagisce con il complesso basale di trascrizione.

Ad esempio, quando non è presente l’ormone tiroideo, il suo recettore (dimero TR-RXR) è già legato alla HRE, ma
interagisce con un complesso corepressore con attività di istone deacetilasi. Quando T 3 lega TR, il complesso viene
sostituito da un complesso coattivatore, con attività istone acetilasica.

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La struttura di un recettore nucleare può essere divisa in alcuni domini,
che vengono indicati con le lettere da A ad F:

• A/B: è il dominio regolatorio N-terminale, anche detto AF-1


(activation function-1). L’AF-2 si trova tra il dominio E e il dominio
F, quindi verso l’estremità C-terminale. AF-1 e AF-2 permettono
l’interazione del recettore con coattivatori e fattori trascrizionali.

• C: è il dominio che lega il DNA (DNA-binding domain, DBD), nello


specifico la HRE. È una sequenza altamente conservativa che
contiene il motivo strutturale a Zn fingers (la catena polipeptidica
forma delle digitazioni stabilizzate da uno ione Zn 2+ che è
tetracoordinato a 4 residui di cisteina).

• D: è la regione cerniera (hinge), occupa una posizione centrale e


ha particolare flessibilità.

• E: è il ligand-binding domain (LBD), cioè che lega il


ligando/ormone.

• F: dominio C-terminale.

I recettori nucleari degli ormoni appartengono a una


superfamiglia con similarità di sequenza molto spiccate.
Molti recettori nucleari sono stati scoperti grazie a somiglianze nella
sequenza a recettori nucleari già noti: alcuni di questi sono ancora
considerati recettori “orfani”, perché non si sa ancora quali ormoni leghino.
La loro attività è stata messa in relazione con diverse condizioni
patologiche (cancro, osteoporosi, diabete) e potrebbero essere dei bersagli
farmacologici molto promettenti.

Misurazione dell’attività ormonale


Immunoassay
È basato su una caratteristica indiretta della molecola. Può essere competitivo o non competitivo:

1. Quello non competitivo prevede che l’antigene leghi un anticorpo di “cattura”, fissato su una
superficie: un secondo anticorpo, detto tracer, emette un segnale (es: fluorescenza) andando a
riconoscere le molecole di antigene catturate.

2. Quello competitivo, invece, prevede che ci sia un solo anticorpo, per il quale competono più
antigeni, di cui alcuni marcati e noti, che vengono usati come riferimento: sulla base di come si
altera il segnale a seguito della competizione dell’antigene non noto, che vogliamo dosare, si
faranno delle valutazioni quantitative.

Esempi di immunoassay: ELISA, RIA, FIA, … I reagenti per un immunoassay sono forniti con dei kit specifici e
sono test automatizzati.

Gli immunoassay hanno un problema di specificità: infatti, i loro risultati non sono sempre attendibili,

13
perché ci possono essere interferenze dalla matrice (che causano errori in sottostima), competizione con
molecole strutturalmente affini e interferenze eterofiliche tra anticorpi (che sovrastimano).

RIA
È un saggio radioimmunologico, una tecnica molto sensibile che può rilevare la presenza di un antigene o
di un anticorpo a concentrazioni inferiori a 0,001 pg/mL.

Il test RIA si basa sulla competizione tra un Ag radiomarcato ed uno marcato per un Ab specifico ad alta
affinità. L’Ag è marcato generalmente con piccole quantità di un isotopo radioattivo che emette raggi
gamma.

Il RIA è una tecnica che unisce la specificità di una reazione immunologica (con formazione del complesso
Ag-Ab) con la sensibilità di un metodo radiochimico (basato sull'impiego di un radioisotopo).

I componenti base del dosaggio sono l‘Ag (sostanza estranea capace di stimolare una produzione
anticorpale ORMONE), l‘Ab e l‘Ag marcato.

Il principio su cui si basa il RIA: all'equilibrio una certa quantità di Ag (presente nel campione) e una
quantità costante di Ag marcato competono simultaneamente per occupare un certo numero di siti
anticorpali; l‘Ab non distingue tra Ag marcato e non, per cui si legherà ad essi con la stessa affinità.

Si assiste alla formazione di due frazioni: frazione libera (Ag e Ag*) e frazione legata (Ag-Ab e Ag*-Ab).

Entrambe verranno separate mediante un metodo di separazione; tuttavia occorre precisare che un
metodo di separazione ideale non esiste perchè c‘è sempre una piccola quota della frazione libera che
rimane nella frazione legata (questa quota prende il nome di NSB o Bianco), per cui nel conteggio della
radioattività, occorre sottrarre questa quota aspecifica (aspecifica perché non è avvenuta nessuna reazione
immunologica).

Per determinare la concentrazione dell'analita (Ag) viene allestita una curva di taratura: sulle ascisse la
concentrazione antigenica e sulle ordinate la radioattività (cpm = colpi per minuto) che sono tra loro
inversamente proporzionali. L'allestimento prevede l'utilizzo di standards (a concentrazione nota) in quanto
vengono trattati come campioni.

Vengono utilizzati numerosi standard solo per aumentare l'affidabilità della curva. La concentrazione
dell'Ag è determinata per interpolazione!

ELISA
Schematizzazione del test ELISA diretto e del test ELISA
sandwich

14
Classificazione delle patologie endocrine
Esistono 4 categorie fondamentali di malattie endocrine:

1. Sovra-produzione di ormoni

2. Insufficiente produzione di ormoni

3. Alterazione della risposta tissutale agli ormoni

4. Tumori – delle ghiandole endocrine o di altri tessuti (ma associate a produzione di ormoni)

Ritmi di secrezione ormonale


Il termine circadiano deriva da “circa” (approssimativamente) e “diem” (giornaliero). Ritmi circadiani di
circa 24 ore sono osservati nella temperatura corporea, nella secrezione ormonale, nello stato di
attenzione ed in molte altre funzioni fisiologiche. I ritmi osservati in tali funzioni sono il risultato composito
di fattori endogeni (circadiani) ed esogeni (evocati).

Influenze esogene e mascheranti i ritmi sono date da: pasti, ritmo sonno/veglia, attività fisica, postura.
Sintomi di disallineamento sono dati da jet-lag e shift-work.

Glossario
• OROLOGIO BIOLOGICO: termine che indica un meccanismo interiore fisiologico che dà un senso al
tempo per ogni organismo: es: quando mangiare, quando dormire

• RITMO BIOLOGICO: una variazione ciclica e ripetuta di una funzione

• RITMO CIRCADIANO: un ciclo di circa 24 ore, come il ciclo veglia-sonno;

• RITMO INFRADIANO cioè meno (infra-) frequente di 24h, e quindi più lungo di un giorno, come il
ciclo mestruale

• RITMO CIRCASETTANO un ciclo di una settimana

• RITMO ULTRADIANO più (ultra-) frequente di 24h, e quindi più corto di un giorno, come il ciclo REM
di 90 minuti oppure il ciclo di produzione del GH di 3 ore.

Nucleo soprachiasmatico come orologio centrale dell’organismo


L’orologio centrale del nostro organismo è il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo. È connesso col
proencefalo basale e con il talamo, raggiungendo quindi la corteccia, l’ippocampo, il sistema limbico e i
gangli della base - perciò è connesso con l’attenzione, la memoria, le emozioni e il movimento. Il nucleo
soprachiasmatico regola inoltre la secrezione di ormoni dall’ipofisi, la temperatura corporea (sempre
regolata dall’ipotalamo), il ritmo sonno/veglia, il metabolismo e il tono neurovegetativo (tre attività che
regola essendo in connessione col tronco encefalico e con l’epifisi, regolando la produzione di melatonina).
Dall’orologio centrale deriva la sincronizzazione quindi di tutti gli “orologi periferici” nei diversi tessuti.

Per evitare che l’orologio centrale si sfasi, ha bisogno di fattori ambientali, i sincronizzatori esterni:

• Primari: ciclo luce-buio, cicli stagionali, lunari.

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• Secondari: ritmi lavorativi, orario dei pasti.

Si calcola che la ritmicità circadiana sia in grado di modulare l’espressione di circa il 2-10% dei geni di un
mammifero.

Gli orologi periferici possono essere relativamente autonomi dall’orologio centrale, poiché riescono a
essere desincronizzati ad opera di ormoni (glucocorticoidi in primis), di fattori nutritivi, adipochine, …

Melatonina (M)
Via di segnalazione: Tratto retino-ipotalamico al nucleo soprachiasmatico: il buio stimola questa via, la luce la inibisce.
→ ganglio cervicale superiore → neuroni noradrenergici → epifisi → recettori beta1 adrenergici → aumento di cAMP
→ rilascio di melatonina.

Presenta un ritmo endogeno generato dal SCN, con aumentata secrezione notturna (picco dalle 2-4 AM).

La melatonina è il messaggero delle variazioni luce-buio e pertanto sincronizza i ritmi circadiani e le


variazioni stagionali. La luce artificiale durante la notte sopprime la sua sintesi portando ad importanti
alterazioni. Attraversa facilmente le membrane cellulari come pure la BEE.

La M rinforza il decremento di temperatura corporea notturno probabilmente per effetto di


vasodilatazione prodotta dalla stimolazione dei recettori a livello dei vasi.

Il drop notturno della temperatura corporea facilita il sonno e sincronizza variabili ritmiche legate al sonno.

Lo stabilizzarsi del ritmo notturno/sonno-giorno/sveglia avviene all’età di 3-4 mesi di vita ed è coincidente
con la maturazione del ritmo melatoninergico (il neonato non ha cognizione del ritmo luce/buio).

La secrezione di M è regolata dalla noradrenalina che è rilasciata di notte in risposta a stimoli iniziantesi a
livello del SNC.

β1-bloccanti come atenololo e propanololo sopprimono la secrezione di ML, invece farmaci che aumentino
la disponibilità di catecolamine come gli antidepressivi triciclici stimolano la sintesi e la liberazione di M.

Prolattina (PRL)
La secrezione della PRL è tonicamente inibita dalla dopamina.

Sostanze rilascianti la PRL invece sono: gli estrogeni, il TRH, il vasoactive intestinal peptide (VIP) l’ossitocina
e fattori di crescita quali EGF e FGF-2.

La PRL raggiunge i valori di secrezione più alti durante la notte, all’incirca tra le 11PM e le 6AM.

Ormone della crescita (GH)


La secrezione di GH è governata dal GHRH e dalla somatostatina e presenta differenze in rapporto a sesso
ed età. Le reciproche interazioni GHRH↔SS danno origine all’oscillatore dell’asse somatotropo. Grelina
può ampliare i pulsi di GH ma non definirli.

L’effetto stimolatorio del GHRH dipende da età, sesso, composizione corporea, stato nutrizionale, ed
eventuali malattie circostanti. In particolare, è molto rilevante il ruolo degli ormoni sessuali che portano ad
un effetto “gender”.

Il profilo di secrezione nelle 24-ore di GH negli adulti è determinato da un costante ridotto livello secretorio

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basale interrotto da picchi di secrezione.

Nel maschio, il più alto picco (che rappresenta il 70% della secrezione totale nelle 24.hr) avviene durante la
fase del sonno ad onde lente (SW). Nelle donne fertili c’è una maggior distribuzione dei picchi di GH
durante il giorno. Anche nelle donne vi è il picco associato alla fase SW ma questo contribuisce in maniera
più ridotta, rispetto al maschio, alla quota totale di GH.

FSH e LH
1° GG ciclo mestruale: giorno in cui compare la
mestruazione.

Le modificazioni cui va incontro la mucosa


dell’utero (endometrio, ciclo uterino) sono in 3
fasi:

1. Fase mestruale: perdita ematica che


dura, in genere, 4-5 giorni;

2. Fase proliferativa: proliferazione delle


cellule e delle ghiandole dell’endometrio,
che aumenta notevolmente di spessore,
sotto lo stimolo degli ormoni estrogeni.
Corrisponde alla fase estrogenica del ciclo
ovarico. Dura 10-11 giorni.

3. Fase secretiva: attività secretiva delle


ghiandole endometriali, sotto lo stimolo
del progesterone.

Al termine di questa fase, che dura 14 giorni, se la cellula uovo non è stata fecondata, l’ovaio cessa la
produzione di progesterone e la diminuzione del tasso ematico di quest’ormone provoca la degenerazione
dell’endometrio, che si distacca, dando origine a una nuova mestruazione.

Le modificazioni cicliche dell’endometrio sono determinate dalle variazioni cicliche della produzione di
ormoni nell’ovaio (ciclo ovarico), a loro volta determinate dall’attività ciclica dell’ipofisi e dell’ipotalamo a
partire dalla pubertà.

Ogni mese, alcuni dei follicoli ovarici immaturi vanno incontro a un processo maturativo, sotto l’influenza
dell’FSH, ma solo un follicolo arriverà all’ovulazione (detto dominante o di Graaf), mentre gli altri andranno
incontro ad atresia. La maturazione del follicolo si completa in 14 giorni. Questa fase del ciclo ovarico (e
mestruale) è detta fase follicolare o anche estrogenica perché l’FSH stimola la produzione degli estrogeni.
Gli estrogeni stimolano la proliferazione dell’endometrio, per cui questa fase corrisponde alla fase
proliferativa del ciclo uterino.

Durante la fase follicolare il follicolo ooforo subisce le seguenti modificazioni:

1. Le cellule follicolari formano più strati (membrana granulosa) intorno all’oocita, che, nel frattempo,
va maturando; tra le cellule della granulosa e l’oocita si nota una membrana rifrangente, detta zona
pellucida.

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2. Tra le cellule follicolari viene secreto un liquido (il liquor folliculi) che determina la formazione della
cavità follicolare.

3. A questo punto il follicolo (chiamato follicolo vescicoloso), è costituito da una vescicola ripiena di
liquido la cui parete (la membrana granulosa) presenta ad un polo un ispessimento, detto cumulo
ooforo, che contiene la cellula uovo in via di maturazione.

4. Intorno alla membrana granulosa le cellule interstiziali formano degli strati, detti teche, interni ed
esterni successivamente, da cellule della granulosa e cellule delle teche, che andranno a costituire il
corpo luteo. La rottura del follicolo segna la fine della fase follicolare.

Dopo la fase follicolare, al 14° giorno, si ha l’ovulazione; preceduta da aumento di LH ipofisario (23 ore
prima dell’ovulazione). L’ovulazione avviene al 14° giorno del ciclo se questo è di 28 giorni, mentre se il
ciclo è più lungo avviene più tardi (la durata della fase follicolare, cioè, può variare, mentre la durata della
fase luteinica è fissa). L’LH stimola la formazione del corpo luteo e controlla la fase luteinica o progestinica,
caratterizzata dallo sviluppo del corpo luteo, che produce progesterone (P).

Il P stimola la secrezione delle ghiandole dell’endometrio e, perciò, questa fase corrisponde alla fase
secretiva del ciclo uterino. Il corpo luteo prepara la mucosa uterina all’impianto della cellula uovo. Quando
P raggiunge una certa concentrazione nel sangue blocca la produzione di LH (direttamente e tramite blocco
del GnRH). Senza LH, il corpo luteo comincia a regredire; se però la cellula uovo viene fecondata, le cellule
coriali che da essa derivano producono un ormone, l’HCG, che si sostituisce all’LH nel favorire lo sviluppo
del corpo luteo. Se la cellula uovo non viene fecondata, il corpo luteo regredisce dopo 10-12 giorni (perché
viene a mancare l’LH): viene a mancare il progesterone e l’endometrio si sfalda, dando inizio alla fase
mestruale del ciclo uterino. Se, invece, la cellula uovo viene fecondata, il corpo luteo diventa corpo luteo
gravidico, e continua la sua attività per 4-6 mesi, fino alla maturazione della placenta, che lo sostituirà nella
produzione di progesterone.

Testosterone

Il maschio adulto evidenzia un ritmo circadiano del testosterone plasmatico con un picco al mattino e le
più basse concentrazioni di sera che segue la secrezione non circadiana di FSH e LH.

La secrezione del testosterone presenta dei picchi in numero di 17-18 nelle 24 ore.

Nell’anziano l’ampiezza dei picchi di LH è ridotta, ma la frequenza è aumentata.

Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT)

L’asse HPT mostra una secrezione pulsatile, un ritmo ultradiano, circadiano e circannuale. Esistono
differenze etnico-geografiche legate al clima, all’esposizione solare e soprattutto al consumo di iodio.

La stimolazione pulsatile di TSH è data da un interplay tra TRH, cioè il principale stimolatore, e le influenze
inibitorie di somatostatina e dopamina.

Il TSH è secreto con una serie di discreti picchi con frequenza di circa 9 picchi al giorno (in realtà, in un
range da 7 a 12, normalmente). Tali picchi non sono equamente distribuiti durante il giorno ma formano
dei cluster durante la sera e la notte quando si fondono e aumentano di ampiezza portando ad un
incremento notturno che forma un ritmo circadiano con un massimo di concentrazione tra le ore 2 e 4 del
mattino.

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Cortisolo

Il cortisolo raggiunge i livelli più alti al mattino presto, tra


le 6AM e le 8AM, per poi diminuire progressivamente
raggiungendo un minimo attorno a mezzanotte. La sua
produzione è regolata da diversi fattori neuroendocrini,
tra cui lo stress. È un importante messaggero sulle
informazioni temporali nel sistema regolatorio circadiano
e può contribuire a regolare gli “orologi periferici”.

19
Ipotalamo endocrino

Anatomia
L’ipotalamo è la parte ventrale anteriore del diencefalo e i suoi corpi cellulari sono raggruppati in nuclei. I nuclei
sopraottico (SO) e paraventricolare (PV) sono ben definiti anatomicamente e sono costituiti in prevalenza da neuroni
di grandi dimensioni (magnocellulari). Nel nucleo paraventricolare sono presenti anche neuroni di piccole dimensioni
(parvicellulari).

I neuroni magnocellulari producono ADH (vasopressina) e ossitocina (OT), e i loro assoni terminano nell’ipofisi
posteriore o neuroipofisi. Da qui ADH e OT raggiungono per via ematica organi bersaglio distanti (rene, utero,
mammella ecc.).

Gli assoni dei neuroni parvicellulari del nucleo PV e di altre aree o nuclei anatomicamente meno ben definiti, quali il
nucleo arcuato (ARC) e l’area periventricolare (PERI) che nel loro insieme costituiscono l’area ipofisotropica,
terminano nell’eminenza mediana (EM) ove versano i loro secreti direttamente nel plesso capillare primario del
circolo portale ipofisario. Da qui i neurormoni raggiungono l’ipofisi anteriore attraverso i vasi portali lunghi che
sfioccano nei capillari sinusoidi.

Neurormoni ipofisotropici
• CRH: è prodotto da neuroni siti nella porzione anteriore del nucleo paraventricolare. Stimola, con
meccanismo cAMP mediato, la produzione di pro-opiomelanocortina (POMC) dalla cui scissione
vengono liberati in misura equimolare ACTH, β-lipotropina e β-endorfina.

• GHRH: è prodotto dai neuroni del nucleo arcuato. Stimola, con meccanismo cAMP mediato, la
secrezione di GH.

• GnRH: è prodotto dai neuroni siti nel nucleo arcuato e nell’area preottica, secreto in maniera
caratteristicamente pulsatile (un picco ogni 90-120 minuti). Stimola la secrezione di LH e FSH con
meccanismo Ca++ mediato.

• TRH: è prodotto dai neuroni siti nella porzione parvicellulare del nucleo paraventricolare. Stimola la
secrezione di TSH e PRL, pur non essendo il regolatore fisiologico di quest’ultima. Agisce tramite
l’attivazione della fosfolipasi C e conseguente aumento del Ca++ intracellulare.

• ADH:4 oltre che nell’ipofisi posteriore, gli assoni di alcuni neuroni secernenti ADH terminano
nell’eminenza mediana. L’ADH concorre alla liberazione di ACTH con meccanismo Ca++ mediato,
legandosi ai recettori V3 delle cellule corticotrope.

• Somatostatina (SRIH): la somatostatina ipotalamica è un peptide prodotto da neuroni siti nella


regione periventricolare al di sopra del chiasma ottico. Inibisce la secrezione di GH e ha effetto
inibitorio anche sul TSH. L’azione inibitoria è svolta tramite il legame a specifici recettori di

4 In alcune specie, uomo compreso, l’ADH contiene Arginina e viene perciò anche detto Arginine VasoPressin
o AVP

20
membrana e l’inibizione del cAMP, della MAPK e del Ca++ intracellulare. Sono stati clonati 5 diversi
sottotipi di recettori per la somatostatina (SSTR); a livello ipofisario sono espressi soprattutto i
sottotipi recettoriali SSTR2 e SSTR5.

• Dopamina (DA): è una catecolammina prodotta dai neuroni siti nel nucleo arcuato, che terminano
nella parte mediale esterna dell’eminenza mediana e nella sua porzione laterale. Questo sistema è
detto anche sistema dopaminergico tuberoinfundibolare (TIDA). La DA esercita la sua azione sulle
cellule lattotrope legandosi ai recettori D 2 e inibendo la secrezione di PRL con meccanismo
accoppiato in senso negativo al cAMP. Inibisce anche la secrezione di TSH.

Regolazione neurotrasmettitoriale
All’area ipofisotropa convergono numerose vie afferenti da altre regioni del SN, esse intervengono nella
modulazione dell’attività neurormonale.

• Dopamina (DA): oltre all’azione neurormonale diretta, inibitoria della secrezione di PRL e TSH, la
DA ha un’azione modulatoria sulla secrezione di GH, probabilmente inibendo la SRIH.

• Noradrenalina e adrenalina: i nuclei paraventricolare e sopraottico ricevono fibre noradrenergiche


dal locus coeruleus. Si hanno evidenze che la NA abbia azione stimolatoria sulla secrezione di ACTH,
TSH, GH, LH, FSH e inibitoria su ADH e OT. Il ruolo dell’adrenalina non è invece ancora chiarito. Si
tenga presente che spesso le catecolammine hanno segno d’azione diverso in relazione ai recettori
a cui si legano.

• Serotonina: fibre serotoninergiche originanti dal rafe, dal ponte e dal midollo si proiettano all’area
ipofisotropa. La serotonina aumenta la secrezione di PRL, GH, e ACTH ed è coinvolta nella loro
secrezione ritmica. Modula TSH e gonadotropine.

• GABA: è inibitorio sulla secrezione di ACTH, GH e gonadotropine mentre stimola PRL e TSH.

• Acetilcolina: è principalmente stimolatorio sulla liberazione di ADH, ACTH, GH, PRL. L’aumento
della secrezione di GH è mediato da inibizione della SRIH.

• Istamina: è stimolatoria sulla secrezione di ACTH e di PRL

• Altri peptidi: oltre ai neurotrasmettitori classici, amminoacidi eccitatori, per esempio l’arginina, e
numerosi altri peptidi partecipano al controllo della secrezione ipofisaria, seppure con ruolo
limitato e molto spesso indiretto. Per esempio

• Angiotensina II: potenzia l’effetto del CRH sulla secrezione di ACTH

• Cortistatina: ha effetti simili a quelli della somatostatina (è molto simile anche come
struttura chimica, infatti).

• Grelina: è un peptide acilato sintetizzato sia nello stomaco che nel nucleo arcuato
dell’ipotalamo, ha azione secretagoga su GH, PRL e ACTH legandosi a specifici recettori
ipofisari e ipotalamici e possiede un potente effetto stimolatorio sull’appetito (azione
oressigena)

• Polipeptide intestinale vasoattivo (VIP): stimola la liberazione di PRL dalle cellule

21
lattotrope

• Peptidi oppioidi (endorfine, encefaline): inibiscono la secrezione di ACTH, LH e ADH mentre


aumentano quella di PRL e GH

• Melanocortina/CCK/NPY: partecipano alla regolazione dell’apporto calorico e modulano


anche la secrezione di PRL, LH e GH

• Galanina: influenza la secrezione di GH, PRL, LH/FSH e TSH. È un neuropeptide ancora poco
conosciuto, ma è stato messo in relazione allo sviluppo corporeo, al ciclo sonno-veglia, alla regolazione
dell’umore, … e a diverse condizioni patologiche, come la depressione e l’Alzheimer.

• Altri agenti: sono stati identificati ruoli eccitatori o inibitori degli amminoacidi e stimolatori del NO
nella regolazione dell’unità ipotalamo-ipofisaria. La loro esatta definizione è tuttora oggetto di
studio. Anche numerose citochine, polipeptidi pleiotropici rilasciati dal sistema immunitario in
risposta a infezione, infiammazione e danno tissutale esercitano importanti effetti modulatori sulla
secrezione degli ormoni dell’ipofisi anteriore, in genere stimolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-
surrene e inibitorio su altri assi.

• Un discorso a parte merita la leptina: ormone scoperto nel 1994 e sintetizzato quasi
esclusivamente nel tessuto adiposo. Una sua riduzione, indice di grave deprivazione o di
mutazioni genetiche, provoca inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e, in misura
minore, di quello ipotalamo-ipofisi-tiroide e GH-IGF-1 con quadri di ipogonadismo e
ipotiroidismo centrali e ridotti livelli circolanti di IGF-1.

22
Ipofisi
Cenni di anatomia e fisiologia
Nell’uomo l’ipofisi è costituita per due terzi da una parte anteriore (adenoipofisi), e per un terzo dalla
parte posteriore (neuroipofisi), mentre la pars intermedia è rudimentale.

La ghiandola è situata alla base del cranio, in un incavo dello sfenoide denominato sella turcica: questo
concetto è importante perché un eventuale tumore ipofisario in crescita, in questo spazio limitato, si
espanderà a discapito della porzione sana, causando generalmente degli ipopituitarismi.

L’ipofisi è circondata dalla dura e separata dall’encefalo da un setto durale (diaframma della sella). Tale
diaframma impedisce che l’aracnoide e il liquor penetrino ed è attraversato dal peduncolo ipofisario
(formato dalle fibre nervose) e dai vasi. Le pareti laterali sono costituite da due importanti seni venosi della
dura madre, i seni cavernosi, al cui interno decorrono il III, IV e VI paio di nervi cranici e l’arteria carotide
interna. Il chiasma ottico passa 5-10 mm sopra al diaframma, anteriormente al peduncolo (può essere
compresso da adenomi ipofisari, dando sintomi visivi).

L’apporto ematico è assicurato dal circolo portale venoso ipofisario: le arterie ipofisarie superiori e l’arteria
ipofisaria inferiore danno origine a plessi capillari primari connessi alle vene ipofisarie attraverso il
peduncolo con il plesso capillare secondario ipofisario. Il sangue defluisce poi attraverso un sistema venoso
che sfocia, attraverso il seno cavernoso e il seno petroso inferiore, nel bulbo della giugulare. L’ipofisi
posteriore è vascolarizzata dalle arterie ipofisarie media e inferiore. Questo rapporto con i seni cavernosi e
con i vasi obbliga il chirurgo a operare con estrema minuzia nel rimuovere un adenoma perché, in caso
quest’ultimo sia particolarmente vicino a queste strutture, si potrebbero lesionare i vasi.

Tumori ipofisari
L’adenoipofisi può essere interessata da una patologia neoplastica primaria o, più raramente da metastasi
di altri tumori.

I tumori ipofisari primari sono per lo più adenomi, solo eccezionalmente carcinomi (<0,2% di tutti i tumori
ipofisari, bassa percentuale di malignità): pur essendo nella maggior parte dei casi benigni possono

23
comunque essere molto problematici, grazie alla capacità di secernere grandi quantità di ormoni e di non
risentire dei meccanismi di feedback.

L’incidenza delle masse ipofisarie non è


particolarmente alta, circa il 2%, tuttavia
questo dato aumenta drasticamente a
livello autoptico variando dal 5 al 27%: in
alcuni casi possono essere del tutto
asintomatici e venire riscontrati in modo
occasionale durante procedure
diagnostiche del cranio eseguite per altri
motivi (incidentalomi ipofisari). Esempio: un
paziente si reca in Ps ed esegue un TAC (la TAC
non è l’esame d’elezione per l’ipofisi, l’esame
sarebbe la RMN, spesso viene fatta una TAC per
il costo inferiore o perché si cerca altro) e viene
rilevato un incidentaloma; se il paziente fosse
morto e si fosse eseguita un’autopsia, rientrerebbe in quel valore di incidenza del 5-27%.

In merito all’incidenza bisogna notare che i tumori dell’ipofisi colpiscono con maggior frequenza il sesso
femminile: il microprolattinoma è circa 20 volte più frequente nella donna rispetto al maschio (vedi
tabella).

• In rapporto alle dimensioni, gli adenomi vengono suddivisi in microadenomi (diametro < 10 mm),
macroadenomi (≥10 mm) e adenomi giganti (≥40 mm).

• In base all’estensione in intrasellari ed extrasellari

• Rispetto all’infiltrazione di strutture contigue (dura, osso, seno cavernoso) in non invasivi e in
invasivi. Non vi è una costante correlazione fra le dimensioni dell’adenoma e l’invasività.

• In rapporto alla funzione si distinguono in secernenti e non secernenti.

Per quanto riguarda l’attività secretiva:

• PRL-omi: 50-60% degli adenomi

• GH-omi: 10-20%, provocano acromegalia

• ACTH-omi: 3-10%, provocano il morbo di Cushing

• Gn-omi

• TSH-omi: molto rari, provocano ipertiroidismo

• NFPA (adenomi clinicamente non funzionanti): 15-35 %

I gonadotropinomi secernono dosi talmente basse di questi ormoni che non sono evidenziabili in clinica: si
pensi alle quantità massicce di FSH e LH durante il ciclo mestruale e ovarico femminile, i valori prodotti
sarebbero troppo bassi per essere visualizzati.

È fondamentale l’affiancamento di un ottimo neuropatologo all’endocrinologo. Istologicamente gli

24
adenomi ipofisari sono classificati in base a criteri citofunzionali attraverso l’identificazione dei granuli
secretori intracellulari, mediante tecniche di immunoistochimica, poiché i metodi tintoriali tradizionali
sono insufficienti a identificare con esattezza i vari sottotipi. La diagnosi è effettuata solo post intervento
chirurgico, non si fanno biopsie dell’ipofisi!

Esistono anche tumori misti, es. GH-PRL secernenti, che producono più ormoni: questi derivano da una
cellula che precede quella già differenziata, che produceva sia PRL che GH; di conseguenza i danni saranno
misti. Sono presenti anche forme chiamate silent ACTH adenoma: sono cellule positive
all’immunoistochimica all’ACTH, ciò non vieta che non possano essere positive anche per altri ormoni, ma
non lo secernono (il tumore lo sintetizza ma non lo mette in circolo). Questi tumori sono molto più
aggressivi degli altri.

I rarissimi carcinomi ipofisari sono funzionanti (in maggioranza secernono PRL o ACTH) e si caratterizzano
per la presenza di metastasi intraencefaliche o a distanza per la loro refrattarietà ai trattamenti tradizionali
e antiblastici. L’ipofisi può anche essere sede di metastasi di altri tumori epiteliali o di infiltrati leucemici
che possono essere causa di ipopituitarismo.

Quadro clinico
Le manifestazioni cliniche comuni ai diversi tipi di tumori ipofisari sono quelle dovute alla presenza di una
massa intracranica occupante spazio (si manifestano più frequentemente con macroadenomi).

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• La cefalea è dovuta alla pressione su strutture algogene meningee.

• Le alterazioni oculari sono sostenute dalla compressione delle vie ottiche che determinano
riduzioni del campo visivo e possibile atrofia ottica, e da compressione del III, IV e VI nervo cranico
con ptosi palpebrale, strabismo e diplopia.

• L’estensione sovrasellare può determinare idrocefalo per obliterazione dei forami del Monroe, con
cefalea generalizzata, vomito e sintomi ipotalamici quali diabete insipido, bulimia o anoressia,
sonnolenza o insonnia, disregolazione termica, disforia, torpore e disorientamento temporo-
spaziale.

• La rinoliquorrea è rara; spesso è conseguente a una rapida diminuzione del volume del tumore,
dovuta a colliquazione necrotica spontanea o provocata da un trattamento radiante o
farmacologico di un adenoma invasivo infiltrante il seno sfenoidale.

• Un quadro di ipopituitarismo può essere la conseguenza di voluminose neoplasie o rappresentare


una complicanza del trattamento neurochirurgico di adenomectomia o del trattamento
radioterapico o del trattamento farmacologico.

• In caso di ipersecrezione ormonale è più facile fare la diagnosi in un soggetto del sesso femminile
perché quest’ultimo avrà un ciclo mestruale che, nella donna premenopausa, rappresenta un
comodo indicatore sulla situazione ormonale: in caso di assenza di mestruazioni, dopo aver
appurato che la donna non è gravida, ci si preoccupa subito per la salute ed è quindi più difficile che
l’eventuale adenoma ipofisario non venga trovato e possa continuare a crescere. Nel sesso
maschile è più difficile fare diagnosi in quanto, in assenza di cefalea o diplopia per esempio, è
difficile che vada dal medico anche in presenza di importanti disturbi dell’erezione.

26
Prolattinomi e iperprolattinemie
Gli adenomi prolattino-secernenti sono una delle possibili cause della sindrome iperprolattinemica. Essa è
caratterizzata nella donna da anovularietà, disordini del ciclo mestruale sino all’amenorrea, galattorrea,
infertilità e nell’uomo perdita della potenza sessuale e della libido, oltreché da infertilità.

Fisiologia della prolattina


La prolattina è un polipeptide (emivita 50 minuti),
sintetizzato e secreto nelle cellule lattotrope a partire da
un precursore pre-PRL (big prolactin) che può
rappresentare fino al 20% della PRL immunoreattiva
circolante.

I lattotropi, cellule acidofile contenenti granuli, sono


raggruppati nelle regioni laterali dell’ipofisi e aumentano
di numero durante l’allattamento (dal 10 al 60%).

Funzione: la PRL stimola la lattazione durante il puerperio.


Durante la gravidanza, la PRL concorre con estrogeni,
progesterone, lattogeno placentare, insulina e cortisolo
alla preparazione della ghiandola mammaria per la
lattazione, ma la sua azione lattogena si manifesta solo
quando, a parto espletato, cade il livello degli estrogeni
circolanti. Successivamente la lattazione è mantenuta dal
riflesso di suzione (vedi immagine). La PRL è
probabilmente implicata nel determinismo del
“comportamento materno”.

L’eccesso secretivo di PRL inibisce la funzione gonadica e l’ovulazione bloccando sia la secrezione pulsatile
di GnRH sia alcune tappe della steroidogenesi gonadica. Pertanto, l’elevazione della PRL durante
l’allattamento riduce la possibilità di un’ulteriore gravidanza.

Regolazione: il controllo di PRL è prevalentemente inibitorio ed è esercitato dalla DA ipotalamica.

• Inibiscono la produzione di PRL: dopamina ipotalamica, glucocorticoidi.

• Stimolano la produzione di PRL: stress fisici e psichici, ipoglicemia, stimolazione meccanica del
capezzolo durante il riflesso di suzione, estrogeni, oppioidi, agonisti serotoninergici.

La secrezione di PRL è pulsatile: aumenta durante la fase iniziale del sonno fino alle prime ore del mattino
(vedi sopra ritmi di secrezione ormonale).

Dato il ruolo prevalente della DA nel controllo della secrezione di PRL, i farmaci antidopaminergici
(aloperidolo, butirrofenoni, tiapridi e altri antipsicotici non classici) ne aumentano potentemente la
secrezione.

Epidemiologia e storia naturale


La sindrome iperprolattinemica è assai frequente (il 20-25% delle donne con disordini del ciclo mestruale e

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della fertilità) e solo una minoranza dei casi è sostenuta da prolattinomi. È rara nel maschio e in età
pediatrica (causando in particolare ritardo puberale in entrambi i sessi e amenorrea primaria) o in età
avanzata (quando i sintomi prevalenti sono legati all'effetto massa indotto da lesioni espansive della
regione ipotalamo-ipofisaria).

I prolattinomi rappresentano la causa più frequente fra le iperprolattinemie patologiche e sono anche i
tumori ipofisari più comuni, circa il 60%. Mentre per i macroprolattinomi la frequenza fra i due sessi è
simile, i microprolattinomi sono di gran lunga più frequenti nella donna, specialmente nella giovane adulta
(circa 20 volte di più rispetto all’uomo). La frequenza del macroprolattinoma è invece simile nei due sessi.
L'età media alla diagnosi è di circa 25-35 anni per i micro e 45-55 anni per i macroprolattinomi. Il
prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario più frequente anche in età adolescenziale.

La diagnosi di una iperprolattinemia idiopatica si fa per esclusione (non evidenza neuroradiologica di


adenoma ipofisario e assenza di altre cause di iperprolattinemia) e viene ancora posta in circa il 30% dei
pazienti con iperprolattinemia di grado moderato (<100 μg/l).

La storia naturale dei disordini iperprolattinemici varia in rapporto alla loro causa. Mentre il
macroprolattinoma è un tumore invasivo in circa il 60-70% dei pazienti e può essere eccezionalmente
maligno, il microprolattinoma, pur presentando frequentemente una microinvasività locale, solo raramente
tende a crescere. I pazienti diagnosticati come iperprolattinemia idiopatica non presentano generalmente
nel tempo la comparsa di un adenoma radiologicamente dimostrabile.

La gravidanza solo di rado comporta la crescita del microprolattinoma, mentre le pazienti con
macroprolattinoma vanno attentamente sorvegliate per la possibilità di un'espansione del tumore. Va
peraltro sottolineato che l’iperprolattinemia può migliorare dopo la gravidanza o dopo la menopausa. La
gravidanza non determina tanto un aumento della PRL, quanto un aumento del lattogeno placentare, una
sostanza simile, riconosciuto dai dosaggi come fosse PRL.

Eziopatogenesi della sindrome iperprolattinemica


Oltre che dal PRL-oma e da tumori
ipofisari misti, soprattutto GH e PRL
secernenti, la sindrome può essere
sostenuta da molteplici cause. Poiché la
secrezione di PRL è sotto il controllo
inibitorio della DA, tutti i farmaci
antidopaminergici sono potenzialmente
in grado di provocare iperprolattinemia.
In caso di un paziente schizofrenico
trattato in modo mirabile dallo
psichiatra, il ruolo dell’endocrinologo
passa in secondo piano: la schizofrenia è
una malattia molto più grave rispetto ad
un prolattinoma, al massimo si rivaluta la situazione con una RMN. Farmaci e sostanze che possono
innalzare la prolattina sono in particolare olanzapina (innalza la prolattina e aumenta il rischio di obesità e
diabete; un concetto importante è personalizzare i trattamenti), antiemetici → plasil, oppioidi e ecstasy (in
Danimarca addirittura non si dosa più la PRL perché moltissimi soggetti ne sono pieni). Dosi elevate di

28
estrogeni, lontane però da quelle contenute nelle attuali pillole contraccettive orali o nella terapia
ormonale sostitutiva postmenopausale, hanno effetto iper-prolattinemizzante. Alterazioni dell’ipotalamo
e/o del microcircolo portale da lesioni organiche della regione ipotalamo-ipofisaria e parasellare che
determinino una compromissione della produzione o del trasporto della parete toracica possono causare
iperprolattinemia. Anche processi irritativi della parete toracica possono indurre iperprolattinemia per
l’attivazione dell’arco riflesso suzionale. Inoltre, altre condizioni morbose (IRC, cirrosi epatica,
ipotiroidismo primario, sindrome dell’ovaio policistico) possono essere accompagnate da elevati livelli di
PRL.

Anatomia patologica
Il PRL-oma origina più frequentemente nelle aree laterali dell’adenoipofisi e può essere di dimensioni assai variabili.
Appare debolmente acidofilo o cromofobo alle tecniche istologiche tradizionali. Il contenuto dei granuli secretori
positivi per la PRL è assai variabile in relazione all’attività funzionale della cellula. È molto rara (circa 10-15%) la
progressione di un microprolattinoma a macroprolattinoma.

Fisiopatologia
Nella donna si riscontra l’abolizione del picco gonadonotropico ovulatorio e riduzione della frequenza degli
episodi pulsatili della secrezione di LH attribuibili ad alterazioni della secrezione pulsatile di GnRH dovute ad
aumentato tono oppioide conseguente all’iperprolattinemia. Il feedback estrogenico sulla secrezione di LH
è abolito. L’iper-PRL è anche in grado di determinare un’inibizione della secrezione di progesterone e 17β-
estradiolo, con blocco della maturazione del follicolo ovarico e della formazione del corpo luteo. Ne risulta
un ipoestrogenismo con livelli ridotti o comunque inappropriatamente bassi di LH e FSH. Vi è anche
stimolazione di androgeni surrenalici con un possibile quadro di micropolicistosi ovarica secondaria.

Nell’uomo si osservano ridotti livelli di testosterone con gonadotropine basse o normali ed è inoltre
aumentata l’interferenza dei livelli elevati di PRL sulla conversione periferica del testosterone a 5α-
diidrotestosterone (riduzione del DHT).

Quadro clinico
Il sospetto di iperprolattinemia deve essere avanzato
in tutte le alterazioni ipotalamo-ipofisarie e in
presenza di una o più delle seguenti manifestazioni:

• Nella donna:

• Amenorrea, galattorrea

• Cefalea

• Riduzione della libido: per natura una


donna in periodo di allattamento ha la
prolattina alta ed è necessario che questa si occupi della prole e non si riproduca
nuovamente. La depressione post partum è tipiche delle donne che hanno appena
partorito.

• Nell’uomo:

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• Ginecomastia: aumento della ghiandola mammaria che potrebbe svilupparsi anche alcuni
anni dopo, quando il prolattinoma è già molto grande. La ginecomastia falsa è un aumento
del tessuto adiposo a livello della ghiandola mentre la ginecomastia vera è un aumento del
tessuto ghiandolare

• Disfunzioni erettili: spesso non riportate dall’uomo che raramente lo riporta ad un medico
(è necessario che il dottore lo chieda). Non è normale che a 50 anni non si riesca ad avere
un rapporto sessuale completo (il medico di base non deve prescrivere viagra a lunga
durata!).

• In entrambi i sessi: particolarmente nelle donne in età post-menopausale e nei maschi


ultracinquantenni, prevalgono i sintomi da lesione espansiva ipofisaria (cefalea, deficit visivo
campimetrico, ecc.)

Diagnosi
L’anamnesi è fondamentale:

• Anagrafica

• Famigliare: è importante sapere se il paziente ha livelli di prolattina alti perché ce l’hanno anche i
suoi famigliari

• Fisiologica: età delle prime mestruazioni, problemi di crescita, alimentazione, attività sportiva ecc.
un aumento della prolattina si verifica fisiologicamente nell’allattamento, in condizioni di stress,
con la manipolazione del capezzolo (es. piercing) e durante la notte (non bisogna fare un “pisolino”
se bisogna valutare la prolattina se no i valori risulteranno alterati e compare un picco)

• Patologica

• Recente: si chiede quali farmaci si stanno assumendo, assunzione di droghe o altre sostanze
che aumentano la prolattina

• Remota

Esame obiettivo: dovrà in particolare evidenziare la presenza di galattorrea spontanea o provocata, di


ginecomastia, di manifestazioni di ipogonadismo e di irsutismo, oltre alla normalità dell'apparato genitale.
Il 30% dei pazienti ha secrezione di liquido dal capezzolo ma il liquido che eventualmente fuoriesce in caso
di iperprolattinemia deve avere le caratteristiche del latte ed essere distinto da secrezioni non lattee (siero,
pus).

Primi accertamenti: In presenza del sospetto clinico di iperprolattinemia (riscontro di segni di


ipogonadismo e/o di galattorrea e/o di alterazioni ipotalamo-ipofisarie) il primo accertamento diagnostico
è rappresentato da un esame di PRL, FSH, LH, 17β-estradiolo (e progesterone) o Testosterone
(rispettivamente nella donna e nell’uomo), per evidenziare sia l’iperprolattinemia sia eventuali alterazioni
dell’asse ipofisi-gonadi. Nelle donne normo-mestruate è inutile controllare FSH, LH e 17βE2: anche se ha la
prolattina alta non ha un prolattinoma.

Valutazione dei livelli basali di prolattina: la prolattina è difficile da misurare perché i suoi livelli risentono
dello stress e da molti altri fattori. Il paziente va messo a suo agio su una poltrona e viene infilato un ago a

30
dimora tramite butterfly infondendo soluzione fisiologica e si lascia tranquillo per 15 minuti in modo che si
tranquillizzi e si metta a suo agio. Successivamente si eseguono almeno 3 prelievi ogni 10 minuti (chiamati
spikes) che, in determinate condizioni, possono arrivare fino a 9. Se un paziente ha lo stress da prelievo i
valori inizialmente risulteranno più elevati e via via, in assenza di iperprolattinemia, tenderanno a calare e a
assestarsi sui valori basali mentre in caso di valori alti con una secrezione “capricciosa” (i valori salgono e
scendono in modo continuo) è molto probabile che ci sia un prolattinoma perché tipicamente butta fuori gli
ormoni in questa maniera. Bisogna sempre verificare che il paziente non si appisoli sulla poltrona in quanto
la prolattina si innalza durante il sonno.

I valori della prolattina basali vanno da 5-25 ng/ml; valori elevati permettono di capire se si è in presenza
di un micro- o macro-prolattinoma: valori > 150-200 ng/ml sono indicativi di un microprolattinoma mentre
valori > 800-900 ng/ml (per alcuni anche>500 ng/ml) sono indicativi di macroprolattinoma. La zona “grigia”,
che va circa da 40 a 150 ng/ml di PRL, può contenere di tutto: stress, tumore dell’ipofisi che sposta il
peduncolo, effetto gancio. (Es. paziente con PRL di 90 ng/ml con un grande adenoma che sposta il
peduncolo oppure paziente schizofrenico con 90 ng/ml a causa dei farmaci assunti). Bisogna considerare
che, in presenza di elevata iperprolattinemia, i valori di PRL dosati con metodica IRMA possono essere
sottostimati appunto per l’effetto gancio (mascheramento dai siti anticorpali per eccesso delle molecole di
PRL nel campione) e devono pertanto essere ricontrollati dopo opportune diluizioni (1:10, 1:100, 1:1000).
Nei pazienti asintomatici o paucisintomatici con valori aumentati di PRL occorre escludere la presenza di
macroprolattinemia. Livelli basali elevati di PRL si possono osservare in presenza di immunocomplessi PRL-
IgG o di macromolecole di PRL (big-big PRL). Queste forme circolanti di PRL conservano l’immunoreattività,
ma sono prive di attività biologica e devono pertanto essere distinte dall’iperprolattinemia patologica. La
condizione è nota come macroprolattinemia. Quasi tutti i pazienti con macroprolattinemia sono
asintomatici e non presentano lesioni espansive ipofisarie. L’interferenza degli immunocomplessi può
essere eliminata dalla loro precipitazione preliminare con polietilglicole (PEG).

Esempio: ragazze che fanno test ematici di screening per la pillola che risultano con prolattina di 70; se la
ragazza è però asintomatica e ha le mestruazioni regolari, quel valore o è legato allo stress o è big prolactin.
Se si sospetta una big prolactin bisogna chiamare il laboratorio e utilizzare un procedimento particolare di
elettroforesi in cui il plasma e siero viene studiato in maniera più precisa. La prolattina alta ha valore solo
se c'è la clinica: è un ormone problematico perché i kit infatti che dosano la prolattina molto spesso non
riconoscono queste differenze, solo i più costosi lo fanno. In presenza di valori di PRL modicamente elevati,
prima dell’esecuzione della RMN è consigliabile confermare l’iperprolattinemia eseguendo tre
determinazioni della PRL a distanza di 10, 30 e 60 minuti dall’inserimento in vena di una ago-cannula con
conseguente infusione di soluzione fisiologica. Occorre infatti sottolineare che lo stesso stress della puntura
venosa può essere responsabile di un modesto aumento dei livelli di PRL e che sono possibili transitori
incrementi ormonali spontanei. La diagnosi di iperprolattinemia potrà essere confermata solo in presenza
di valori costantemente elevati di PRL.

RMN: Un reperto normale di RMN permette di definire l’iperprolattinemia “idiopatica” e l’alterazione non
richiede ulteriori indagini. In presenza di una neoplasia ipofisaria sono invece consigliabili le seguenti
indagini:

1. Determinazione della calcemia (meglio calcio ionizzato) e del paratormone per evidenziare od
escludere un iperparatiroidismo primario (il prolattinoma rappresenta il tumore ipofisario più
frequentemente associato alla sindrome MEN 1);

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2. Esplorazione basale della funzione ipofisaria

Altri esami: In presenza di macroprolattinoma si dovranno eseguire anche un campo visivo e l’esecuzione di
test dinamici per evidenziare eventuali deficit ipofisari latenti

Pseudoprolattinomi
Tutte le lesioni occupanti spazio (diametro > 1.0 cm) della regione ipotalamo-ipofisaria con concomitante
iperprolattinemia. I livelli elevati di PRL (< 100 µg/L) non esprimono una aumentata secrezione autonoma
di PRL ma dipendono dalla compressione del peduncolo ipofisario. La compressione del peduncolo
determina un ridotto apporto di dopamina, una riduzione del tono inibitorio e conseguente incremento dei
livelli di PRL.

La terapia degli pseudoprolattinomi è completamente diversa dai prolattinomi: è chirurgica.

Terapia
Il trattamento dell'iperprolattinemia varia in rapporto all'eziologia della sindrome.

• Nell'iperprolattinemia iatrogena occorre, quando è possibile, sostituire il farmaco in causa con altri
non iperprolattinogeni. Nei pazienti in cui non è possibile eliminare il farmaco iperprolattinogeno
può essere presa in considerazione l'opportunità di associare un agonista dopaminergico, se
l'iperprolattinemia crea disturbi.

• Nei pazienti con ipotiroidismo l'iperprolattinemia è facilmente corretta da un adeguato


trattamento sostitutivo con L-tiroxina, mentre l'iperprolattinemia dell'insufficienza renale cronica
può essere trattata con agonisti dopaminergici in attesa, quando ne sussistano le condizioni, del
trapianto renale.

• Il trattamento delle neoplasie ipofisarie e parasellari non PRL-secernenti è rappresentato


essenzialmente dalla rimozione della neoplasia, ma può essere presa in considerazione anche una
terapia con agonisti dopaminergici.

• In presenza di iperprolattinemia idiopatica, ma anche di sindrome dell'ovaio policistico, la terapia


del sintomo iperprolattinemia è rappresentata dalla somministrazione di agonisti dopaminergici.

Terapia del micro- e macro-PRLoma


Innanzitutto, i microprolattinomi asintomatici possono non essere trattati.

TERAPIA FARMACOLOGICA
Come terapia farmacologica di prima linea dell’iperprolattinemia dovuta a un micro- o macro-PRLoma si
usa in genere la cabergolina, il farmaco DA-agonista considerato più efficace e con minori effetti collaterali
(0,25-3,5 mg/settimana, in 1-5 somministrazioni settimanali).

In condizioni particolari come la gravidanza (per Pagotto nessuno dei due farmaci risulta pericoloso in
gravidanza) si può utilizzare bromocriptina (2,5-20 mg/die in più somministrazioni giornaliere), anche
questo un DA-agonista.

Entrambi i farmaci agiscono sui recettori D2 della dopamina (ce ne sono in tutto 5). I farmaci DA-agonisti

32
esercitano un potente effetto inibitorio sulla liberazione e sintesi del PRL e riducono la dimensione dei PRL-
omi in circa il 70-90% dei casi, con normalizzazione del campo visivo, se alterato, nel 2/3 dei casi. Questo
porta alla remissione della sindrome iperprolattinemica in oltre l’80% dei casi (il tumore sparisce nell’80%
dei casi nei microprolattinomi mentre nei macro i risultati sono addirittura migliori).

Nei pazienti responsivi alla terapia medica, con RMN negativa il trattamento può essere sospeso (ma →
follow up per eventuale recidiva). La sospensione del trattamento non è seguita da recidiva della lesione
adenomatosa.

NB: La terapia medica dei prolattinomi è caratterizzata da un certo numero di pazienti resistenti; questo
fenomeno può essere superato cambiando farmaco o aumentando il dosaggio. La chirurgia (± RT)
rappresenta un’opzione alternativa.

MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON DA-AGONISTI

• Sono opportuni controlli bimestrali della PRL basale fino al raggiungimento della normo-
prolattinemia; successivamente controlli trimestrali o semestrali. Nelle donne in età fertile è
consigliabile controllare il progesterone plasmatico quale indice di ovulazione.

• In presenza di prolattinoma è opportuno eseguire un esame RMN dopo 12 mesi (il tempo
dell'esame è condizionato dalle dimensioni del tumore e dall'entità della riduzione della
prolattinemia) e successivamente a intervalli variabili da 1 a 3 anni in relazione alla persistenza
dell'immagine di tumore e ai livelli di PRL.

• Nell'iperprolattinemia idiopatica è consigliata l'esecuzione di esame RMN dopo 4-5 anni, quando
l'iperprolattinemia non è trattata o in caso di resistenza alla terapia medica.

TERAPIA CHIRURGICA E RADIOTERAPIA


L’adenomectomia selettiva per via TNS ha indicazioni limitate nei
pazienti con PRL-oma.

Nei microprolattinomi l’adenomectomia selettiva, che dà


successi nel 75-90%, è gravata da un’elevata frequenza di recidive
a distanza (16-50%) essa è pertanto limitata ai rari casi
intolleranti o resistenti al trattamento medico. Per resistenza ai
DA-agonisti si intende la mancata normalizzazione dei livelli di
PRL e/o mancata riduzione di almeno il 50% delle dimensioni dell’adenoma alle massime dosi tollerate del
farmaco. Si valuta che siano resistenti il 10% circa dei micro e il 18% dei macroprolattinomi.

Nei macroprolattinomi l’intervento neurochirurgico (eventualmente seguito da terapia radiante e


farmacologica) è indicato solo nei pazienti che non riducono il volume dell’adenoma con farmaci DA-
agonisti o che siano portatori di adenomi cistici o a rapida espansione volumetrica o che siano intolleranti o
resistenti o che volontariamente optino per una scelta neurochirurgica [Libro: per esempio per poter
affrontare una gravidanza].

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Gravidanza
La ghiandola pituitaria, anche in condizioni normali, aumenta
di dimensione durante la gravidanza e anche i prolattinomi
potrebbero crescere durante la gravidanza.

La probabilità che un microPRL-oma aumenti di dimensioni


durante la gravidanza è bassa (5%), ma quella che diventi
sintomatico lo è ancora di più (2%). Il 10-30% delle donne con
microPRL-oma lo vede scomparire dopo una gravidanza,
verosimilmente in seguito a necrosi dovuta alla riduzione
dell’apporto ematico al microadenoma.

Il rischio, invece, per l’aumento delle dimensioni di un macroadenoma è molto più significativo, arrivando
fino al 36%.

Poiché le concentrazioni di PRL aumentano fisiologicamente nel corso di una gravidanza e non ci sono limiti
che possano distinguere fra aumento fisiologico e patologico, il dosaggio di PRL è di scarso aiuto e non
viene consigliato nel monitoraggio di un prolattinoma in corso di gravidanza. Si suggerisce di sospendere
l’assunzione del farmaco DA-agonista non appena la gravidanza sia accertata e di monitorare clinicamente
la paziente per individuare tempestivamente la comparsa di segni/sintomi di crescita dell’adenoma. A tale
scopo è indicata una campimetria visiva ogni due mesi soprattutto nelle pazienti con macroadenoma. La
terapia con DA-agonisti, preferibilmente con bromocriptina, con cui c’è la maggiore esperienza e sicurezza
d’uso, potrà essere re-istituita in caso di crescita sintomatica di PRL-oma a partire dal secondo trimestre (il
trattamento con bromocriptina per tutta la gravidanza è indicato solo in casi molto particolari, es. vicinanza
del macroPRL-oma al chiasma ottico, scarsa riduzione volumetrica o inadeguato trattamento pregravidico).
In sintesi:

• La donna con microPRL-oma può tranquillamente avere una gravidanza smettendo di prendere il
trattamento. Non bisogna farla allattare perché ciò darebbe una spinta alla crescita del
microadenoma

• La gestione di una donna con macroPRL-oma è più problematica: di regola è sconsigliata la


gravidanza fino alla riduzione dell’adenoma ma se questa avviene si effettua uno switch fra
cabergolina e bromocriptina (dosaggi più elevate e quotidiane) perché sembra essere meno
pericolosa (ma per Pagotto nessuno dei due farmaci risulta pericoloso).

Caso clinico
Innanzitutto, un monodosaggio senza ago a
dimora della PRL ha poco significato; per non
parlare del fatto che non c’è una clinica
suggestiva per un prolattinoma, quindi la
decisione di fare una RMN in urgenza è
assolutamente inadeguata. In questo caso si
potrebbe sospendere l’estroprogestinico, che
potrebbe essere la causa dell’iperprolattinemia,
tuttavia già si sa non ha senso dover aspettare 3

34
mesi (credo sia il tempo di interferenza dato dalla terapia estroprogestinica) per ripetere il dosaggio di PRL
(si ricordi che gli adenomi possono essere presenti dal 5 al 27% a livello autoptico). Se fosse stato un NF o
un incidentaloma? In caso di incidentaloma si darebbe la cabergolina per nulla: quel valore di prolattina a
62 per l’endocrinologo deve essere considerato come fosse 0 (in questo caso). Non si invia dal
neurochirurgo perché è un intervento complicato. Eventualmente se dovesse crescere si toglierà in futuro.

Adenoma ipofisario GH-secernente, Acromegalia, Gigantismo


Un adenoma GH secernente costituisce la causa più importante degli eccessi secretivi di GH. Se
l’ipersecrezione di GH si istituisce dopo la saldatura delle cartilagini epifisarie si produce il quadro clinico
dell’acromegalia, mentre se l’ipersecrezione di GH insorge prima della fusione delle epifisi delle ossa lunghe
si associa al quadro del gigantismo.

L’eccesso di GH e di IGF-1 insorto dopo la chiusura delle cartilagini di accrescimento (differentemente dal
gigantismo ipofisario, nel quale si verifica in epoca prepuberale) determina la comparsa di peculiari
stigmate somatiche ed il tipico coinvolgimento multisistemico, responsabile del maggior tasso di morbidità
e mortalità che si riscontra in questi pazienti.

Fisiologia del GH
È un polipeptide sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope (acidofile) che costituiscono circa il 30-50%
delle cellule ipofisarie e sono localizzate nelle parti anterolaterali dell’ipofisi.

Il GH è indispensabile per la crescita postnatale e per un normale metabolismo azotato, glucidico, lipidico
e minerale. Il GH, essendo un ormone peptidico, è solubile in acqua e ha una emivita plasmatica di 20-40
minuti.

Perlopiù, il GH si trova nel plasma in forma libera; una sua frazione, comunque, lega la GHBP, una forma
solubile del suo recettore, corrispondente al solo dominio extracellulare.

La produzione di GH da parte dell’adenoipofisi è influenzata positivamente dal GHRH ipotalamico,


negativamente dalla somatostatina, anch’essa ipotalamica. Inoltre, normali livelli di ormoni lipofili, in
particolare T3, acido retinoico e cortisolo, sono fondamentali per una normale produzione di GH (anche se
il loro aumento oltre la norma non aumenta i livelli di GH).

La secrezione di GH è pulsatile e avviene in misura maggiore durante il sonno (soprattutto profondo a onde
lente). È favorita, inoltre, da: digiuno (la grelina stimola potentemente la produzione di GH) e ipoglicemia,
pasti proteici (soprattutto Arg), stress, esercizio fisico. È diminuita, invece, da: depressione, iperglicemia,
obesità.

Gli effetti del GH, specie quelli sull’accrescimento, sono mediati in parte dall’IGF-1. IGF-1 è definito fattore
di crescita insulino-simile perché ha un’omologia maggiore al 40% con la pro-insulina e il suo principale
recettore ha un’omologia del 60% con quello dell’insulina a cui IGF-1 può anche legarsi. È sintetizzato da
moltissimi tessuti e organi (osso, cuore, muscoli, gonadi ecc.) dove esercita importanti effetti paracrini,
tuttavia l’IGF-1 circolante è per l’80% di origine epatica (anche se è stato dimostrato che l’IGF-1 di origine
epatica non è necessario per la crescita).

↑GH →↑ IGF-1 → feedback negativo → ↓GH

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L’IGF-1 circola legato ad almeno 6 differenti tipi di proteine di trasporto (IGFBP-1-6) che ne modulano la
biodisponibilità, regolandone l’accesso ai recettori in modo cellulo-specifico e hanno inoltre effetti
indipendenti da IGF-1. Il più importante è il complesso IGF-1-IGFBP-3 (IGFBP-3 è quello più rilevante perché
presente in circolo ad alte concentrazioni; è regolato dai livelli di GH e IGF-1) lega un’unità acido labile che ne aumenta
l’emivita fino a 10-16 ore rispetto ai 10-12 minuti dell’IGF-1 nella sua forma libera, costituendo un’ampia riserva.

I livelli dell’IGF-1 sono regolati oltre che dal GH, dall’apporto calorico (i livelli si riducono in caso di
malnutrizione e digiuno prolungato), dal sistema immunitario (diminuiscono in caso di infiammazione) e da
altri ormoni come insulina, estrogeni, glucocorticoidi e ormoni tiroidei.

L’IGF-1 esercita effetti insulino-simili sul ricambio glicemico (ipoglicemia) e lipidico (adipogenesi).

Effetti del GH sul metabolismo

• Metabolismo azotato: L’IGF-1 stimola la sintesi


proteica, aumentando la captazione cellulare di
amminoacidi e accelerando la traduzione e la
trascrizione di mRNA. Questo processo è
particolarmente attivo a livello cartilagineo e
muscolare, su cui GH e IGF-1 hanno effetto sinergico.

• Metabolismo lipidico: A differenza dell’IGF-1, il


GH ha un modesto effetto lipolitico, provocando la
liberazione di NEFA (acidi grassi non esterificati) e
facilitandone la conversione in acetil-CoA consentendo
quindi un risparmio di proteine che possono quindi
venire adoperate per il processo accrescitivo.

• Metabolisco glucidico: Il GH influenza il metabolismo dei carboidrati in modo complesso.


Normalmente, il GH ha un effetto anti-insulinico, iperglicemizzante e diabetogeno se in eccesso.

Quindi, il GH ha un effetto anti-insulinico sia sul metabolismo glucidico che su quello lipidico; bisogna
tenere presente, comunque, che questi effetti si esplicano durante la ipoglicemia e richiedono la presenza
di cortisolo. Negli anziani si può avere una riduzione di GH che favorisce l’ipoglicemia. In cellule e tessuti
che non siano stati esposti al GH da tempo, il GH provoca inizialmente effetti insulino-simili, come trasporto
di glucosio e lipogenesi.

A causa degli effetti metabolici del GH (anti-insulinici), il decorso clinico della acromegalia può essere
complicato da un’alterata tolleranza al glucosio o da diabete mellito manifesto.

Recettore del GH (GHR)


È un recettore di membrana privo di attività enzimatica intrinseca, associato a Tyr kinasi non recettoriali
come JAK. Il legame del GH al recettore ne induce la dimerizzazione, primo passo per la trasduzione del
segnale all’interno della cellula.

Mutazioni del recettore del GH sono associate alla sindrome di Laron, una forma autosomica recessiva di
nanismo armonico, per insensibilità dei tessuti all’azione del GH.

36
Epidemiologia
L’acromegalia è una malattia rara (prevalenza, probabilmente sottostimata, di circa 80-120 casi per
milione, incidenza di 4 nuovi casi/anno per 100.000 abitanti. I pazienti con acromegalia che persiste attiva
nonostante le terapie effettuate hanno una mortalità che è circa il doppio di quella della popolazione
generale e tradizionalmente si considera che un paziente acromegalico abbia un’attesa di vita ridotta di 10
anni. Tuttavia, diversi studi recenti hanno dimostrato che nei pazienti che raggiungono il completo
controllo di malattia grazie alle moderne terapie (circa il 60%) l’attesa di vita è sovrapponibile a quella della
popolazione di riferimento. Le cause maggiori di mortalità sono le vascolari, seguite dalle tumorali e dalle
respiratorie.

È interessante che uno studio (del 2010) abbia messo


in evidenza la prevalenza dell’acromegalia in aree
industrializzate e inquinate nella zona di Messina.
L’area è divisa in 4 zone (A, B, C, D): nella zona D, una
zona fortemente industrializzata, ci sono moltissimi
casi rispetto alle altre zone analizzate (prevalenza di
210). Questo studio ha fatto pensare come
probabilmente ci siano processi genetici mutanti che
danno origine all’acromegalia derivanti da cause
ambientali, per esempio il contatto col benzene, provocando una distribuzione non uniforme. Gli esiti di altri
studi hanno dimostrato che, effettivamente, alcuni inquinanti ambientali assai diffusi (per esempio il benzene e gli
ftalati) modulano la crescita e la secrezione ormonale dei tumori ipofisari, e modificano i meccanismi di risposta ai
farmaci. Hanno confermato il coinvolgimento di una specifica via di segnale intracellulare (chiamata AhR) sensibile
anche a molti inquinanti ambientali, fra cui la diossina e gli idrocarburi, nell’ attività cellulare, non solo dei tumori
ipofisari ma anche di quelli tiroidei (che rappresentano i tumori secondari più frequentemente diagnosticati nei
pazienti affetti da acromegalia). Hanno escluso che l’aumentata prevalenza di malattia nell’area di Milazzo e della
Valle del Mela fosse imputabile ad altre malattie genetiche, ma hanno provato che la gravità dell’acromegalia e la
sensibilità alle terapie farmacologiche dipende proprio dalle caratteristiche geniche della via AhR.

Eziopatogenesi
La causa più frequente (98%) di
acromegalia e di gigantismo è l’adenoma
ipofisario GH secernente. È stata
dimostrata in circa il 40% dei GH-omi la
presenza di mutazioni puntiformi della
subunità a della Gs che, mantenendo
costitutivamente attivata l’adenilato
ciclasi, provocano l’aumento del cAMP e
l’ipersecrezione di GH (un oncogene
gsp). L’acromegalia è raramente famigliare (meno del 5% dei casi) e si può associare a MEN-1 o al
complesso di Carney o alla sindrome di McCune-Albright.

La secrezione ectopica di GH è stata documentata in pochissimi casi (<2%), in genere da adenomi del seno
sfenoidale o del clivo e in un solo caso in sede polmonare.

37
In rari casi (<1%) l’ipersecrezione di GH consegue a un’eccessiva stimolazione delle cellule somatotrope
mediata dal GHRH prodotto in eccesso in sede ipotalamica (amartomi o coristomi) o ectopica (GHRH-omi
pancreatici, carcinoidi, carcinomi polmonari a piccole cellule).

Anatomia patologica
I GH-omi sono nel 20-30% dei casi microadenomi e nel 70-80% macroadenomi. Essi sono distinguibili in
base alle loro caratteristiche immunoistochimiche e ultrastrutturali in diverse categorie.

Fisiopatologia
L’ipersecrezione di GH esercita i suoi effetti incrementando la sintesi sia epatica che periferica dell’IGF-1.
L’aumento di IGF-1 provoca alterazioni delle strutture osteocartilaginee, delle parti molli e dei visceri,
mentre l’azione diretta del GH causa insulino-resistenza, in parte dovuto all’aumento dei NEFA circolanti
per l’effetto lipolitico dell’ormone, e ridotta tolleranza ai carboidrati o diabete mellito quando la cellula β-
pancreatica sviluppa deficit secretivo.

Caratteristica è la presenza di risposte secretorie a stimoli non specifici per la secrezione di GH. Nel 50% dei
casi il GH aumenta dopo la somministrazione di TRH e nel 20% di GnRH. Circa il 50% dei pazienti presenta
una risposta “paradossa” inibitoria ai DA-antagonisti, che nel soggetto normale hanno azione stimolatoria.

Quadro clinico
La comparsa dei sintomi e dei segni
dell’acromegalia è subdola, tanto che vi è
tutt’oggi un ritardo di diagnosi in media
di 5 anni, ma che può arrivare a 10 o più
anni soprattutto nell’anziano che
confonde i sintomi dell’acromegalia con
quelli dell’invecchiamento. I segni della
malattia consistono nell’accrescimento
acrale (mani, piedi, naso, mandibola) che
costringe il paziente a cambiare anelli e
scarpe, e che promuove alterazioni
fisiognomiche, quali marcato
prognatismo, diastasi interdentaria,
allargamento del naso, accentuazione
delle bozze frontali. La cute è ispessita,
seborroica e sudata; possono comparire
cisti sebacee e, nelle donne,
ipertricosi/irsutismo. È presente
visceromegalia, con ingrandimento del
fegato, del rene e la tipica macroglossia.
Anche la tiroide è spesso ingrandita e
può presentare nodularità (gozzo diffuso
o multinodulare). È spesso presente una
sindrome del tunnel carpale per

38
ingrossamento del nervo mediano. I
pazienti lamentano frequentemente
astenia, iperidrosi, disturbi della libido o
della potenza o alterazioni mestruali fino
all’amenorrea, alterazioni dell’umore.

L‘acromegalia è causa di aumentata


morbilità e mortalità, cui concorrono il
grave quadro di artropatia acromegalica,
il diabete mellito e la cardiopatia
acromegalica.

Quest’ultima è caratterizzata da
ipertrofia concentrica biventricolare, valvulopatia (soprattutto atriale) e, nel 40% dei casi, da disturbi del
ritmo dovuti a fibrosi interstiziale (tachicardia SV, blocchi di branca ecc.). Può essere peggiorata dalla
coesistenza di ipertensione arteriosa (presente in circa un terzo dei casi in media, ma in più del doppio
negli anziani) e dovuta all’effetto sodio ritentivo del GH, esercitato a livello renale, e all’aumento della
gittata.

Nei casi più avanzati vi può essere insufficienza respiratoria dovuta ad alterazioni della gabbia toracica: non
è facile avere scambi, l’artrosi e le deformazioni vertebrali e toraciche provocano grandi problemi di inspirio
ed espirio. Potenzialmente pericolosa è la sindrome delle apnee ostruttive (OSAS) che si manifesta con
russamento (interrotto dalle apnee) e sonnolenza diurna, dovuta alle alterazioni morfologiche di faringe e
laringe, a macroglossia e a cause centrali e che a sua volta è una concausa di aumento di patologie
cerebrovascolari.

Le complicanze a livello osteoarticolare sono l’osteoporosi, l’osteofitosi e l’osteoartrosi: in questo secondo


caso le cartilagini “sono aggredite dal GH”, i problemi si manifestano a livello della colonna vertebrale,
anca, femore e ginocchio; ci sono importanti nevralgie a questo livello. In una minoranza dei pazienti il
diabete mellito conclamato compare in un’età più giovanile rispetto alla popolazione generale e spesso
richiede l’impiego di dosi elevate di insulina (non è detto che tutti gli acromegalici abbiano il diabete
mellito, comunque circa un quarto, ma, se questo si presenta in associazione con l’ipertensione, bisogna
mettere in conto la possibilità che si tratti di acromegalia). Quasi tutti i pazienti mostrano un quadro di
iperinsulinismo, favorito dagli effetti lipolitici del GH e dall’insulino resistenza. L’iperinsulinismo concorre
con gli elevati livelli di GH e IGF-1, che hanno effetti diretti gonadici, a causare iperandrogenismo con
irsutismo, acne e disturbi del ciclo mestruale (vedi PCOS, ruolo dell’insulina).

È ancora discusso un possibile rapporto fra acromegalia e neoplasie che sembrerebbero soprattutto essere
più aggressive, con un aumento di mortalità ma non di incidenza. Unica eccezione attiene al carcinoma del
colon: infatti è stata accertata una maggiore frequenza di poliposi del colon, una condizione precancerosa
e il rischio di sviluppare una neoplasia colon-rettale è riportato essere da 3 a 14 volte quello della
popolazione generale.

Il GH-oma può determinare anche disturbi dovuti agli effetti meccanici indotti dalla massa tumorale sul
rimanente parenchima ipofisario, sul peduncolo, sull’ipotalamo e sul chiasma ottico.

39
Diagnosi
Il sospetto di acromegalia viene avanzato, nella maggior
parte dei casi, sulla base del caratteristico aspetto fisico.
Pertanto, si calcola che intercorrano in media 5-10 anni fra
l’insorgenza dell’adenoma ipofisario e la diagnosi clinica.

Per ridurre il ritardo diagnostico i clinici dovrebbero


sospettare un’acromegalia tutte le volte in cui sono presenti
2 o più delle seguenti co-morbidità:

1. Diabete mellito di nuova diagnosi

2. Artralgie diffuse

3. Ipertensione arteriosa di nuova diagnosi o difficile da controllare

4. Malattia cardiaca compresa ipertrofia ventricolare e disfunzione diastolica o sistolica, valvulopatia


cardiaca

5. Astenia

6. Cefalea

7. Sindrome del tunnel carpale

8. OSAS

9. Iperidrosi

10.Poliposi del colon

11.Progressiva mal occlusione dentaria

Esami di laboratorio

• Livelli basali del GH: una determinazione isolata dei livelli


basali di GH non è di alcuna utilità per porre diagnosi in
quanto ha una secrezione pulsatile e risente dello stress
(stesso discorso di PRL) e di altre condizioni che si possono
verificare nella vita. Viene misurato l’IGF-1, l’effettore del
GH che, non avendo pulsatilità secretoria, permette di
indirizzarsi verso la presenza di una condizione di
acromegalia. Nella secrezione spontanea del GH, valori
persistentemente elevati a 1 ng/ml in determinazioni successive (ogni
30 min per 3 h), accompagnati da concentrazioni di IGF-1 superiori ai
livelli normali per età e sesso sono indicativi di un eccesso incretorio.

• Prova con carico orale del glucosio (OGTT): la prova (75 g per os
e prelievi da 0 a +120 minuti, ogni 30 min) produce nei soggetti
normali una soppressione dei livelli di GH (< 0,1-0,2 ng/ml) a 60-
120 minuti. Se si prolunga l’osservazione si osserva un’ascesa

40
tardiva a 180-240 minuti. Il GH (secreto in condizioni di ipoglicemia e inibito in condizioni di
iperglicemia) fa parte, insieme a cortisolo, glucagone e catecolammine, degli ormoni contro insulari:
perciò i suoi livelli calano quando deve essere predominante l’azione insulinica, come dopo un
carico orale di glucosio. Sia il punto più basso di soppressione che il picco sono influenzati dall’età,
dal sesso e dal BMI. Nell’acromegalico i livelli di GH non si sopprimono a meno di 0,4 ng/ml, anzi il
15-20% dei pazienti può mostrare un’ascesa paradossa.

• La prova con bromocriptina, un DA-agonista, provoca in circa il 50% dei pazienti acromegalici una
diminuzione del GH al di sotto del 50% dei livelli basali. È indicata nei pazienti per i quali si prospetti il
trattamento medico con farmaco dopaminergico, perché è predittiva della responsività alla terapia.

Livelli di GH che si mantengano superiori a 1 ng/ml nel corso di una prolungata infusione di soluzione
fisiologica, e che non si sopprimano dopo il carico di glucosio a meno di 0,4 ng/dl con i moderni metodi di
dosaggio del GH ultrasensibili (fino al 2011 i test erano meno sensibili e la diagnosi di acromegalia in seguito
a OGTT veniva fatta se il GH non calava sotto 1 ng/ml), sono indicatori di malattia mentre la escludono
valori < 0,4 ng/ml con IGF-1 normali per fascia d’età. Particolare attenzione va posta all’età adolescenziale o
immediatamente successiva (fino ai 18-20 anni) quando le concentrazioni di IGF-1 si pongono in un range
molto elevato: IGF-1 e GH dopo il test OGTT vanno misurati in rapporto a età peso, sesso ed esercizio fisico
(gli atleti professionisti hanno elevati livelli di GH, motivo per cui in arrivano quasi tutti al massimo della
statura a loro consentita). Alcune condizioni invece come digiuno prolungato, anoressia nervosa, stati
infiammatori acuti, gravi malassorbimenti, insufficienza epatica e renale, DM1 possono ridurre le
concentrazioni dei livelli di IGF1 circolanti.

Indagini strumentali

Dopo aver effettuato le altre indagini si può procedere con la RM al fine di evidenziare

• La presenza di un tumore ipofisario (o ipotalamico) o ectopico.

• Le caratteristiche e i rapporti con le strutture circostanti (chiasma ottico, seni cavernosi, strutture
ossee).

Ricapitolando l’iter diagnostico:

1. Sospetto diagnostico clinico: si fanno domande (esistono anche


questionari appositi, non pretende che ci si ricordi di tutti i sintomi e segni)
e può aiutare farsi portare le foto degli ultimi 20 anni.

2. Diagnosi ormonale: livelli di IGF-1 e OGTT.

3. Esami strumentali: RM con mezzo di contrasto alla sella turcica


(senza mdc i dati non sono sufficienti).

Inoltre alla diagnosi bisognerà effettuare altri accertamenti sui distretti


interessati dalla malattia.

Terapia
Esistono diverse opzioni terapeutiche mediche, chirurgiche e radioterapiche che possono essere utili nella
terapia dell’acromegalia, che devono essere attentamente pesate e discusse con gli altri specialisti sia con il

41
paziente. Gli obiettivi terapeutici sono:

• Soppressione dell’ipersecrezione di GH-IGF-I


(Regressione e/o controllo dei segni e sintomi della
malattia)

• Rimozione del tumore ipofisario o extraipofisario


(Correzione dei deficit campimetrici)

• Mantenimento integrità di una normale funzione


ipofisaria residua

• Prevenzione delle recidive

• Miglioramento e prevenzione delle complicanze

• Raggiungimento di una normale qualità e aspettativa di vita

Terapia chirurgica

Nell’acromegalia la terapia elettiva è la neurochirurgia, ma dipende ovviamente dalle condizioni del


paziente: in un soggetto anziano, debole e devastato da tutte le patologie derivanti dall’acromegalia un
intervento chirurgico (con anestesia profonda, a causa delle numerose terminazioni nervose a livello
nasale) potrebbe essere molto pericoloso. Nei casi, quindi, in cui ci siano delle controindicazioni assolute
all’intervento chirurgico si procede alla terapia farmacologica.

L’adenomectomia selettiva per via TNS rappresenta l’intervento terapeutico di prima scelta, in quanto la
percentuale di successo è alta nei microadenomi e nei macroadenomi intrasellari non invasivi (75-85% di
guarigioni). La chirurgia ha anche una precisa indicazione nei casi di macroadenomi con estensione sovra
sellare e alterazioni del campo visivo e/o del visus, in cui è importante ottenere una rapida decompressione
delle vie ottiche, anche se, sul piano ormonale, le probabilità di guarigione sono <30%. Nel caso non si
riesca a togliere tutto il tumore (magari può essere particolarmente vicino al seno cavernoso ecc.), il
residuo potrà essere trattato per via farmacologica in maniera molto più efficiente rispetto al trattamento
farmacologico per trattare l’intero tumore. Le dimensioni dell’adenoma e l’invasività correlano negativamente
con le percentuali di remissione a breve ed a lungo termine: utile una classificazione standardizzata come quella di
Wilson. Controverso il ruolo della terapia medica preintervento: alcuni autori escludono un ruolo migliorativo sulla
prognosi ma le attribuiscono un significato importante nel migliorare le condizioni generali preoperatorie del paziente
e nel favorire la potenziale apoplessia della massa adenomatosa. L’esecuzione di indagini immunoistochimiche è
importante in quanto gli adenomi “misti” GH e PRL sono
caratterizzati da una prognosi significativamente peggiore
rispetto ai tumori che esprimono solo GH.

Terapia farmacologica
La terapia farmacologica si basa in gran parte sulla
somatostatina, l’antagonista fisiologico del GH. La
somatostatina non è l’unica via, si può bloccare anche
l’effettore del GH, IGF-1, bloccando la sua sintesi o la
sua azione.

42
La somatostatina è un peptide che può essere prodotto in due differenti “varianti”: 28 o 14 amminoacidi.
Viene prodotta a livello ipotalamico, ma anche dalle cellule δ-pancreatiche, dal tratto gastrointestinale e
dalle cellule del sistema APUD. Inibisce la secrezione di GH e ha effetto inibitorio anche sul TSH, PRL, CCK,
insulina e glucagone. L’azione inibitoria è svolta tramite il legame a specifici recettori di membrana (tutti
GPCR!) e l’inibizione del cAMP, della MAPK e del Ca intracellulare. Sono stati isolati 5 diversi sottotipi di
recettori per la somatostatina (SSTR); a livello ipofisario sono espressi soprattutto i sottotipi recettoriali
SSTR2 e SSTR5.

Gli analoghi della somatostatina utilizzati nella pratica clinica sono l’octreotide e il lanreotide, che vengono
utilizzati al posto della somatostatina perché hanno un’emivita maggiore (circa 8 ore contro i 2 minuti della
somatostatina, attualmente l’octreotide è stato ancora modificato per renderlo long-acting, dose ogni 28
gg). L’octreotide agisce prevalentemente su SSTR2 e SSTR5 espressi soprattutto dal tumore GH secernente
del paziente acromegalico. Questa terapia determina un rapido miglioramento clinico in particolare sulla
cardiopatia e sulla sindrome delle apnee notturne e produce una riduzione variabile, ma più spesso
modesta delle dimensioni del tumore nel 25-75% dei pazienti. La terapia con gli analoghi della
somatostatina è indicata come terapia di prima scelta nei casi in cui non è indicato l’intervento
neurochirurgico o nei pazienti che lo rifiutino. Se non pienamente efficaci può essere utile l’associazione con
cabergolina. La cabergolina, un DA agonista che si somministra per os e ha un costo contenuto, trova indicazione nei
pazienti con scarsa elevazione dei livelli di IGF-1, indipendentemente o meno dalla presenza di iperprolattinemia
associata (30-50% normalizza i livelli di IGF1, la riduzione volumetrica sulle dimensioni del tumore sarebbe legata alla
presenza di co-secrezione di PRL da parte del tumore). SOM-230 è un nuovo farmaco capace di legare più
sottotipi recettoriali (anche SSTR1 e SSTR3) che potrebbe rivelarsi più efficace rispetto all’octreotide in
quanto i tumori esprimono anche gli altri recettori per la somatostatina.

Il pegvisomant è un GH-antagonista che agisce legandosi ai recettori del GH e impedendone la


dimerizzazione e la trasmissione del segnale, necessaria anche per la sintesi di IGF-1. Questo farmaco si è
dimostrato estremamente efficace nel normalizzare i livelli di IGF-1 anche in pazienti non responsivi alle
altre terapia (un 30% non risponde al trattamento con octreotide, pertanto rimane in commercio pur
presentando diversi limiti). I suoi limiti sono il mancato effetto diretto sulla massa dell’adenoma ipofisario
che può quindi continuare a crescere, la necessità di una somministrazione giornaliera per via sc e il costo
elevato. Un altro limite è rappresentato dal fatto che il pegvisomant, avendo una struttura GH-simile,
interferisce nei dosaggi commerciali di questo ormone, il monitoraggio del trattamento dovrà essere
effettuato mediante la valutazione di IGF-1.

La radioterapia convenzionale frazionata viene oggi utilizzata come trattamento adiuvante dopo intervento
neurochirurgico nei residui di grandi
dimensioni e con vicinanza alle vie ottiche (gli
effetti collaterali ne limitano l’utilizzo).
Maggiori indicazioni presenta la radio-chirurgia
con gamma-knife o cyberknife che può
completare una terapia chirurgica agendo per
esempio sui residui che infiltrano il seno
cavernoso.

Caso clinico
Donna diabetica con ipertensione (i pazienti

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diabetici sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari, ma questa associazione deve sempre far pensare).
Bisogna prendere l'abitudine, in questi casi, di guardare le mani dei pazienti. Gli obesi hanno in genere dita
molto grosse, ma la diagnosi differenziale la si fa sul pollice. Il pollice, negli obesi, è il dito che si ingrossa
meno facilmente. Nell'acromegalico, invece, è tanto ingrandito quanto gli altri. Dopo averle guardato le
mani, le chiederemo se:

• Ha dovuto togliere la fede

• Ha dovuto cambiare cappello

• Ha dovuto cambiare numero di scarpe

Attenzione però con il numero di scarpe, perché se un individuo è iperteso e diabetico può facilmente
andare in scompenso cardiaco. Lo scompenso cardiaco, si sa, porta ad edema delle caviglie, e questo può
costringere il paziente ad aumentare numero di scarpe. È importante quindi indagare sul tempo in cui
questi cambiamenti sono avvenuti. Esempio: dieci anni fa portavo il 37, otto anni fa il 38, quattro anni fa il
39 e ora il 40. In questo caso chiaramente non si tratta di scompenso cardiaco.

Possiamo anche trovare reperti paradigmatici nella storia clinica, ad esempio un pregresso intervento per
sindrome tunnel carpale.

Inoltre, la cute è sempre seborroica. È una cute grassa, tipica di questi soggetti.

A questo punto basta poco per fare la diagnosi: una misurazione dell'IGF1. Tante volte si ha la sensazione,
quasi la certezza di aver trovato un paziente con acromegalia: qualche volta invece l'IGF1 è normale. Non è
sempre semplicissimo arrivare a chiudere il cerchio della diagnosi dell'acromegalia.
Domanda: se do la somatostatina per inibire il GH non vado a sopprimere anche qualche altro ormone?

Risposta: Assolutamente sì, la somatostatina inibisce anche l’insulina pertanto dando somatostatina a un soggetto acromegalico,
che di per sé è già predisposto al diabete, peggioro la glicemia. È anche per questo motivo che noi, qualche volta, invece di dare la
somatostatina a un paziente acromegalico diamo un farmaco GH antagonista (e.g. Pegvisomant) perché non interferisce con
l’insulina. A questo proposito diciamo anche che nei pazienti con morbo di Cushing a cui somministriamo il Pasireotide (SOM230,
che ha grande affinità per i recettori 1,2,3 e 5 della somatostatina) si sviluppa con parecchia facilità il diabete. Solo che nel Cushing
non ci sono alternativa dal punto di vista farmacologico (possiamo solo dare l’analogo della somatostatina SOM230), mentre
nell’acromegalico con problemi di glicemia possiamo evitare di peggiorare la situazione usando il GH antagonista. Questo concetto
è molto importante perché vi fa capire che non esiste praticamente nessun farmaco che non abbia effetti collaterali. Come al solito
bisogna valutare caso per caso: se ho un acromegalico intollerante al Pegvisomant e resistente alla terapia chirurgica e non ho
alternative se non somministrargli la somatostatina gliela darò e curerò poi anche il diabete che gli verrà. Se invece ho delle
alternative, naturalmente, preferirò un trattamento che non provochi effetti collaterali così evidenti.

Incidentalomi e altre masse ipofisarie


Caso clinico
Una signora di 74 anni viene ricoverata in seguito a episodio lipotimico. Quando la signora era stata portata
al PS è stata effettuata una TAC, per escludere un eventuale trauma dato che in seguito alla caduta aveva
sbattuto la testa, che ha mostrato una massa di 3,5 cm a livello della sella turcica. Questa è la classica
situazione in cui viene rilevato un incidentaloma ipofisario. Quello che bisogna fare in questi casi è:

1. Diagnosi

2. Valutazione degli effetti compressivi sulle strutture circostanti

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3. Valutazione degli ormoni ipofisari: la
signora avrà avuto la lipotimia
verosimilmente a causa di una crisi
ipoglicemica data da una mancanza di
cortisolo e GH

Quali sono gli ormoni ipofisari che possono


suggerire, senza avere sotto mano una RM o una
TAC, che questa signora ha avuto un problema
ipofisario? Le gonadotropine: la signora del caso
clinico sarà in menopausa, pertanto i livelli di gonadotropine dovrebbero essere elevati (50-70 mmol/L) e
non pulsatili, data l’assenza degli estrogeni. In un soggetto giovane, non in menopausa, ci saranno picchi
che arriveranno a 30 mmol/L ma per il resto del tempo i livelli si aggirano attorno a 4-5 mmol/L. se, in una
donna anziana, vengono trovati livelli di gonadotropine di 0 significa che è presente una massa in testa che
ne impedisce la secrezione perché ha sostituito il tessuto normale ipofisario. L’esame delle gonadotropine è
quindi un esame semplice da fare e si richiede, ad esempio, in una donna in menopausa che abbia frequenti
mal di testa per escludere la presenza di una massa ipofisaria che dà problemi di compressione: non si fa
una TC né tantomeno una RM. Nel maschio invece risulta più difficile fare una diagnosi simile basandosi sui
livelli di gonadotropine.

Bisogna ricordare che oltre a tumori che si formano a livello dell’ipofisi, si possono formare “aggregati” dati
da fenomeni infiammatori quali sarcoidosi, tubercolosi e istiocitosi X, specialmente a livello del peduncolo.
Si tratta di malattie “sostitutive”: il tessuto sarcoidotico, il tessuto tubercolotico e il tessuto istiocitario
vanno a sostituire il tessuto ipofisario sano potendo provocare gravi deficit ipofisari. Queste forme, a
differenza dei tumori che sono a crescita lenta, danno un deficit discretamente rapido.

Craniofaringiomi
I craniofaringiomi sono tumori epiteliali che crescono lungo il decorso del dotto craniofaringeale, il canale
che connette l’ectoderma stomodeale con l’invaginazione della tasca di Rathke.

Possiedono una patogenesi incerta: potrebbero derivare dalla trasformazione neoplastica di cellule
squamose embrionali resti dell’involuzione del dotto craniofaringeale oppure secondo altri potrebbero
derivare dalla metaplasia di cellule di anteroipofisi.

L’incidenza dei craniofaringiomi rappresenta lo 0.5–2.0 casi per milione per anno e rappresentano il 1.2–4%
dei tumori intracranici in età infantile. Sono per il 30-50% dei casi tumori diagnosticati nell’infanzia o
nell’adolescenza, tuttavia vi è un picco di incidenza anche tra i 50 e 75 anni.

Adenomi clinicamente non funzionanti (NFPA)


Definizione ed epidemiologia
Sotto questa denominazione vengono raggruppate entità differenti con la caratteristica comune di non
ipersecernere in vivo ormoni.

Gli NFPA sono gli adenomi più frequenti dopo i PRL-omi e costituiscono da un quarto a un terzo degli
adenomi ipofisari (incidenza 10 nuovi casi per milione/anno). L’affezione ha circa uguale frequenza nel

45
maschio e nella femmina ed è tipica dell’età avanzata (>50aa).

Anatomia patologica
All’esame istopatologico sono costituiti in più dell’75% dei casi da gonadotropinomi come dimostrato dalla
misurazione delle gonadotropine o dalle loro subunità proteiche (α e/o β), dai saggi immunochimici o dalla
misurazione del mRNA per questi prodotti nei tumori. Nel 10% sono classificati come adenomi silenti
immunopositivi per ACTH (5-6%) e altri derivati della POMC, più raramente immunopositivi per TSH, o PRL,
e in circa il 2% dei casi come adenomi pluriormonali. Siccome non secernono ormoni in quantità adeguate
per causare una sindrome clinica, vengono definiti silenti (in questi adenomi si ritiene vi sia un difetto dei
meccanismi secretori o la secrezione di molecole bioinattive).

Quadro clinico
Mancando ogni sintomatologia clinica da eccesso di secrezioni ormonali, i pazienti giungono generalmente
all’osservazione allorché compaiano i segni di espansione sovrasellare e/o ipopituitarismo. In una
minoranza dei pazienti l’adenoma viene scoperto casualmente in seguito di TC o RM del cranio eseguite per
altri motivi (cosiddetto incidentaloma ipofisario). Un quadro di adenoma ipofisario può essere mimato da molte
altre lesioni trovate a livello dell’area ipofisaria, quali: aneurismi della carotide interna, craniofaringiomi, meningiomi
del tubercolo della sella, gliomi dell’ipotalamo e dei nervi ottici, cisti, amartomi, metastasi, sarcoidosi, granulomi
eosinofili e infiltrazione linfocitaria.

I sintomi di presentazione sono soprattutto alterazioni visive (70%), più raramente disturbi della funzione
mestruale e impotenza, cefalea che non si modifica con i cambiamenti di postura e poco responsiva alle
comuni terapie analgesiche (40%).

46
Diagnosi
È fondata sul reperto radiologico di lesione espansiva ipofisaria, oftalmologico di deficit campimetrico
(oltre il 70% dei casi) e sui possibili segni clinici e biochimici di ipopituitarismo. Circa un terzo dei pazienti
presenta aumentati livelli di PRL, con valori generalmente < 150-200 ng/ml, dovuti alla deconnessione
funzionale dall’ipotalamo. La diagnosi differenziale con un prolattinoma è essenziale per avviare il paziente
alla corretta terapia, neurochirurgica nel caso di un NFPA, medica nel caso di PRL-oma. Poiché livelli molto
elevati possono non essere riconosciuti dal dosaggio immunologico per interferenze metodologiche (effetto gancio) è
importante che i livelli di PRL siano sempre dosati dopo opportuna diluizione.

Terapia
Terapia chirurgica

La terapia di elezione è quella chirurgica tuttavia, dopo


avere diagnosticato un NFPA, prima di decidere se il
paziente deve o no essere operato, insieme al team si
valutano i seguenti parametri:

• Sintomi da compressione del chiasma ottico:


rappresentano una delle ragioni principali per cui si opera

• Vascolarizzazione: se il tumore causa


5
un’apoplessia il paziente rischia la vita. Se vedo che
all’interno sono presenti aree emorragiche e/o necrotiche è
meglio avviare il paziente alla chirurgia perché se si si verifica un’emorragia intraipofisaria bisogna
operare d’urgenza, molto più complicato rispetto ad un intervento programmato.

• Età: in questo caso non vale il ragionamento di far operare il giovane e non l’anziano perché
l’intervento può causare un panipopituitarismo. Nel giovane si valuta il quadro ormonale: se il
paziente ha un NFPA ma tutti i livelli ormonali nella norma e non c’è compressione del chiasma, la
chirurgia non viene consigliata. Si tratta di tumori a crescita lenta: di solito si consiglia di fare una
vita normale per i successivi 6-7 anni, di sbrigarsi ad avere figli se c’è il desiderio di farli (si possono
avere figli anche senza ipofisi ma è molto più complicato) e poi si valuterà l’operazione. Nel caso in
cui il paziente decida di operarsi subito può essere necessario conservare seme/ovuli. In un
giovane con deficit ormonale e/o sintomi da compressione del chiasma si ricorre subito alla
chirurgia. In un paziente anziano (magari sessantenne), non è un grosso problema il
panipopituitarismo perché ha già avuto figli e vissuto gran parte della sua vita.

5 È una rara complicazione di un adenoma ipofisario. Può verificarsi spontaneamente o essere favorita dalla
terapia radiante di un adenoma, da traumi cranici o da trattamenti anticoagulanti. Se si associa a rottura della capsula
del tumore si produce una dispersione di cellule necrotiche e di sangue nella cisterna plasmatica. Il quadro clinico
acuto si manifesta con intensa cefalea, meningismo, disturbi visivi, a volte oftalmoplegia, stato confusionale e
iposurrenalismo acuto che richiede l’immediata somministrazione di corticosteroidi. La RM può evidenziare
l’emorragia intraipofisaria ed è diagnostica. L’immediata decompressione neurochirurgica può ridurre la sequela di
deficit permanenti sia visivi che ormonali.

47
La vicinanza al seno cavernoso: non è uno dei limiti principali perché l’endocrinologo può dire al chirurgo di
lasciare la parte di tumore attaccata al seno. Purtroppo mentre l’adenoma secernente dà dei segnali e
prima o poi ci si imbatte in un bravo endocrinologo che li interpreta, il non secernente non ne dà finché
non è di grandi dimensioni e non ha già causato problemi al tessuto sano.

Outcome chirurgici degli adenomi non-secernenti

Emerge la necessità di affidarsi a neurochirurghi di vasta esperienza e con ampie casistiche data la notevole
differenza nelle percentuali di remissione e ricorrenza di malattia osservate tra i vari studi.

Le dimensioni dell’adenoma e l’invasività correlano negativamente con le percentuali di remissione a breve


ed a lungo termine: utile una classificazione standardizzata come quella di Wilson:

• Tipo A: il tumore protrude nella cisterna del chiasma ottico

• Tipo B: raggiunge il pavimento del III ventricolo

• Tipo C: più voluminoso, con estensione all’interno del III ventricolo fino al forame di Monro

• Tipo D: si estende nella fossa temporale o frontale

• Tipo E: con espasione extradurale (nel seno cavernoso o fuori da esso)

I criteri utilizzati per valutare la remissione a breve ed a lungo termine sono di tipo morfologico (MRI) o si
basano su parametri campimetrici.

Il diametro del tumore correla positivamente con la presenza di ipopituitarismo preoperatorio e


negativamente con il grado di recupero della funzione ghiandolare residua dopo l’intervento.

I criteri di diagnosi basati su esami MRI sono validi anche per il follow-up. Utile anche la valutazione del
campo visivo per verificare eventuali difetti prima dell’intervento.

Radioterapia
La scelta se fare seguire all’intervento una terapia radiante, o meglio una radiochirurgia, dipende da
visibilità, dimensioni, propensione alla ricrescita del residuo e elevato rischio operatorio in caso di
reintervento, tuttavia la radioterapia si effettua molto raramente se si ha alle spalle un bravo
neurochirurgo. Si può effettuare la radioterapia di 4000-5000 cGy frazionati in 160-180 cGy nel corso di 5-6
settimane o il gamma-knife. La massa residua va in remissione nel 60-70% dei casi, tuttavia la radioterapia
presenta effetti collaterali:

• Nel 60% dei pazienti ipopituitarismo nei 5-10 anni successivi al trattamento.

• Altre complicanze: neuropatia ottica e neoplasie secondarie (es. meningiomi). L’insorgenza di tali
problematiche può essere limitata dall’utilizzo di tecniche stereotassiche alla minore dose efficace.

Allo scopo di valutare l’opportunità di effettuare terapia radiante negli adenomi non-secernenti alcuni
autori hanno proposto di adottare come criteri: l’età del paziente, il MIB-1 (anticorpo che quantifica
l’espressione del Ki-67, marker di proliferazione) ed il tempo necessario alla neoplasia per raddoppiare di
volume.

Domanda: come faccio a sapere che la massa ipofisaria che riscontro nel paziente non è metastatica?

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Risposta: L’adenoma ipofisario non evolve quasi mai in carcinoma, quindi se troviamo una metastasi a livello ipofisario
generalmente deriva dal polmone o dalla mammella. Queste metastasi sono rarissime (Pagotto ne ha viste 2 nella sua
carriera) e sono letali perché inoperabili, al massimo si può fare un po’ di radioterapia. Il tumore ipofisario, invece, se
metastatizza (rarissimo, 30 casi in tutta la letteratura) metastatizza lungo il canale vertebrale dopo che il chirurgo ha
fatto interventi distruttivi. Quando avete una massa ipofisaria riscontrata incidentalmente, se vi dà subito, ancor prima
che intervenga il chirurgo, un diabete insipido (quindi una massa che coinvolge già anche il lobo posteriore) non è
sicuramente un adenoma ipofisario, può talvolta essere una massa granulomatosa da istiocitosi o tubercolosi. Un
adenoma ipofisario, infatti, determina il diabete insipido solo in seguito dell’operazione e a causa della stessa, è il
chirurgo che distrugge il lobo posteriore mentre fa pulizia. La neuroradiologia ci aiuta molto nel distinguere tra massa
e granuloma.

Programma ragionato di intervento terapeutico

• Microadenomi:

1. Se iperfunzionante:

• Ampliare le indagini ormonali

• Avviare la terapia medica o chirurgica

2. Se non funzionante:

• Ricordare che la crescita degli adenomi è spesso lenta

• Controllo morfologico ogni 6-12 mesi

• Macroadenomi:

1. Valutare la presenza di iperfunzione da parte dell’adenoma, qualora fosse secernente


ampliare le indagini

2. Valutare la contiguità dell’adenoma a strutture vicine: chiasma, seni venosi e la tendenza


della massa all’invasione

3. Valutare rispettivamente la tendenza alla crescita

4. Avviare la terapia medica o chirurgica

5. Controllare nel tempo ogni 6-12 mesi

Caso clinico
• L.K.K. 51 aa uomo

• Duplice ricovero al PS per episodi sincopali con sudorazione, sensazione epigastrica ascendente con
compromissione breve della coscienza

• ECG normale, visita neurologica non evidenzia nulla

• TC formazione espansiva di 4x4 cm in regione sellare

• Richiesta visita endocrinologica: cortisolo plasmatico ai limiti inferiori di norma, altri ormoni
ipofisari nn

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L’adenoma ha sfondato il ventricolo e sta cominciando a spostare gli
emisferi cerebrali. Tutto sommato quanto riportato dal paziente sembra
una sciocchezza rispetto al disastro che ha causato l’adenoma a livello
centrale.

Estensione sovra e sottosellare (il pavimento sellare che di solito il


chirurgo taglia durante l’intervento è stato sfondato), diametro di
54x35mm, solleva e divarica il chiasma con maggiore effetti compressivi
sul lato sinistro, appare indissociabile dai seni cavernosi (si chiederà al
chirurgo di asportare più tumore possibile senza ledere i seni), a destra
la lesione sembra interessare la superficie laterale dell’ippocampo. In
questa immagine abbiamo il pre (a sx) e post intervento. Vedete che il
chirurgo, ovviamente, non è riuscito a togliere tutto, ma ha
decompresso in maniera importante le
strutture circostanti. Dopo l’operazione, in
questo caso, si procederà con la radiochirurgia.

Sicuramente un tumore di questo tipo aveva già indotto in questo paziente


un’insufficienza ipofisaria completa, infatti il signore è arrivato in seguito ad
episodi lipotimici e durante l’anamnesi ci ha detto che non aveva più rapporti
con la moglie da almeno 10 anni nonostante la giovane età. Se avesse parlato
prima dei suoi deficit a un medico avrebbe potuto riscontrare l’adenoma a
uno stadio meno avanzato.

Ipopituitarismi
È il quadro clinico conseguente a ridotta o assente secrezione delle tropine ipofisarie. Viene distinto in
panipopituitarismo (ipopituitarismo totale), se è compromessa la secrezione di tutte le tropine, in
ipopituitarismo parziale, se è compromessa la secrezione solo di alcune e in unitropico, se il deficit
riguarda una sola tropina.

Possono essere congeniti o acquisiti e non sempre si rinviene una spiegazione che giustifichi la condizione.
Si ricordi che parlando di tropine ipofisarie, si include anche l’ADH, prodotta dall’ipofisi posteriore. Nel caso
si parli di ipopituitarismo totale ci si riferisce all’ipofisi anteriore, mentre nel caso in cui si parli di
ipopituitarismo con diabete insipido associato, ci si riferisce a una condizione in cui anche l’ipofisi
posteriore è alterata.

Le cause dell’ipopituitarismo sono numerose:

• Traumi cranici: soprattutto nei pugili (l’ipofisi scende come una “campanella dall’encefalo” ed è
sospesa) la forza d’urto del trauma si trasmette attraverso il peduncolo fino all’ipofisi.

• Processi infiammatori e granulomatosi (es. Istiocitosi X e ipofisiti): le ipofisiti sono malattie


autoimmunitarie che possono causare la distruzione dell’ipofisi portando al quadro della sella
vuota. L'Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è una rara patologia che riguarda l'irregolare
proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate, vengono coinvolti molti organi e parti del
corpo (milza, fegato, polmone, sistema nervoso centrale, emopoietico, cute, ma anche denti e
ossa).

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• Malformazioni e sindromi genetiche (es. sella vuota primaria): la sella vuota primaria è
un’affezione piuttosto comune (5-20% su base autoptica), dovuta ad un’assenza o alterato
sviluppo del diaframma sellare con estensione dello spazio subaracnoideo all’interno della sella
che viene così a essere parzialmente riempita da liquor cerebrospinale. La pressione del liquor
determina ingrandimento della sella con appiattimento dell’ipofisi.

• Affezioni iatrogene

• Disordini metabolici (emocromatosi, amiloidosi, mucopolisaccaridosi)

• Lesioni vascolari (aneurismi, apoplessia ipofisaria, necrosi ischemica – sindrome di Sheehan)

Epidemiologia
Secondo uno studio del 2001 (Regal et al), l’incidenza dell’ipopituitarismo è di 42 nuovi casi per
milione/anno mentre la prevalenza di 455 casi per milione. L’incidenza di deficit unitropico di GH è di 10-
12 nuovi casi per milione/anno mentre la prevalenza di 46 casi per milione.

Quadro clinico
È facile incontrare un paziente affetto da ipopituitarismo mentre è molto più difficile diagnosticarlo in
quanto non sempre si hanno sintomi eclatanti. Di regola la sintomatologia di un’insufficienza mono o
plurighiandolare si sviluppa in modo lento e insidioso, variando in rapporto all’età di insorgenza, alla
gravità e al tipo di danno ipotalamo-ipofisario. Talora può invece manifestarsi in maniera drammatica e
rapida, come nel caso di asportazione, magari per errore, o in caso di metastasi. I difetti unitropici danno
luogo a quadri clinici analoghi, ma più sfumati, a quelli conseguenti a deficit delle rispettive ghiandole
bersaglio (ipogonadismo, ipotiroidismo, ipocorticosurrenalismo centrali, a loro volta denominati secondari,
se di origine ipofisaria, terziari se di origine ipotalamica):

• Deficit isolato di TSH (raro): Sofferenza per il freddo, stitichezza ostinata, stato di sonnolenza,
astenia, facile faticabilità.

• Deficit isolato di ACTH: Astenia grave, faticabilità, perdita di peso, possibile ipoglicemia, nausea,
vomito, collasso circolatorio.

• Deficit isolato di FSH/LH: Ridotta libido, impotenza, infertilità maschile, testicoli di ridotto volume e
consistenza; oppure anomalie mestruali, amenorrea, osteoporosi.

• Deficit isolato di GH: è facile da riconoscere nel bambino: se al terzo anno di età il bambino non
cresce ci si deve preoccupare. È necessario ricordare che però esistono svariate cause di scaso
accrescimento nel bambino, la celiachia per esempio. Il deficit acquisito nell’adulto non causa
sintomi eclatanti ma solamente stanchezza e astenia

• Deficit isolato di ADH: poliuria insipida. Il paziente riferisce di bere e di urinare tanto (es. 8 L/die).
Anche in questo caso le alterazioni sono graduali.

• Deficit isolato idiopatico di PRL: estremamente raro.

51
I deficit pluritropici e il panipopituitarismo danno luogo a quadri clinici più
complessi. Il soggetto della fotografia a lato è un classico esempio di
ipopituitarismo: pelle chiara, assenza completa di barba e di peli su tutto il
corpo, ginecomastia, tessuto adiposo depositato a livello viscerale. Spesso
soggetti del genere arrivano all’attenzione dell’endocrinologo in seguito a
fratture patologiche, avvenute a causa di osteoporosi dovuta a sua volta a
mancanza di androgeni.

In figura viene messo in confronto il tasso di morte per disordini vascolari nei pazienti affetti da
panipopituitarismo e controlli sani. Restando senza ipofisi e non sostituendo gli ormoni si ha un’aumentata
mortalità.

Diagnosi
La diagnosi di ipopituitarismo è basata su 3 punti cardine:

1. Sospetto clinico (segni e sintomi)

2. Indagini ormonali (basali, dinamiche)

3. Indagini strumentali (radiologiche, oftalmologiche)

L’accertamento di un ipopituitarismo prevede teoricamente la documentazione di una secrezione ridotta di


uno o più ormoni ipofisari o degli ormoni periferici dipendenti dalle tropine ipofisarie. I livelli ormonali
“basali” sono fortemente indicativi o persino dimostrativi di stati di ipersecrezione mentre assai più
raramente permettono la dimostrazione di stati di ipopituitarismo persino quando si riscontrano valori
assai ridotti. Pertanto è spesso determinante una valutazione “dinamica” mediante test di stimolo:
verranno somministrati i releasing hormones (feedback positivo) per valutare la riserva ormonale (in caso
di ipersecrezione sfrutto il feedback negativo, se non riesco a bloccarlo c’è un tumore).

Terapia
È rivolta a compensare i diversi deficit secretivi. In linea
generale, tranne che per il deficit di GH e per il deficit
gonadotropico nel paziente desideroso di prole, il
trattamento sostitutivo consiste nella somministrazione degli
ormoni sintetici delle rispettive ghiandole bersaglio in quanto
meglio accetto al paziente e più economico.

52
Deficit di ACTH
Fisiologia dell’ACTH
L’ACTH è un polipeptide (emivita 7-15 minuti) derivato dalla POMC, che altresì genera β-LPH, β-endorfina,
frammento N-terminale e anche β-MSH e α-MSH.

Funzione

L’ACTH stimola la steroidogenesi corticosurrenalica (zona fascicolata e reticolare) e il trofismo della


ghiandola legandosi a specifici recettori di membrana e utilizzando il cAMP come secondo messaggero.
Esso stimola anche l’espansione dei melanofori cutanei e mucosi (nell’uomo infatti α e β-MSH non esistono
come ormoni distinti e l’ACTH contiene nella sua catena polipeptidica le stesse sequenze): questo si verifica
tipicamente nel morbo di Addison, in cui, venendo a mancare il feedback negativo del cortisolo sull’ACTH, i
suoi livelli plasmatici aumentano molto. Dopo una adrenalectomia bilaterale, per lo stesso motivo, si può
sviluppare iperpigmentazione cutanea (la Sindrome di Nelson) da eccesso di ACTH.

Regolazione
L’ACTH è regolato in senso stimolatorio da CRH e dall’ADH. Il CRH stimola l’ACTH in maniera pulsatile con
nadir intorno alle ore 23-24 e zenith nelle prime ore del mattino.

Varie condizioni di stress (traumi fisici ed emotivi, freddo, ipoglicemia, interventi chirurgici, emorragia,
pirogeni, gravi infezioni, parto, … ) stimolano l’asse aumentando il rilascio di CRH ipotalamico. L’aumento
della produzione di cortisolo che ne deriva aumenta la resistenza e le possibilità di sopravvivenza
dell’individuo in queste condizioni. L’ADH interviene soprattutto negli stress emorragici (o comunque
nell’ipovolemia) ove occorre garantire anche vasocostrizione e mantenimento del volume circolante.

Il controllo inibitorio è essenzialmente costituito dal feedback negativo esercitato dal cortisolo,
distinguibile in feedback rapido, sensibile alle variazioni di concentrazione di cortisolo, e feedback lento,
sensibile ai livelli cortisolemici assoluti. Inoltre, l’ACTH esercita un feedback negativo sulla sua stessa
produzione (auto feedback).

Valutazione del deficit di ACTH


I livelli plasmatici basali di ACTH non vengono misurati perché sono poco dirimenti a causa delle oscillazioni
spontanee presenti anche nei soggetti normali.

Test all’ipoglicemia insulinica (ITT)

Si somministrano e.v. 0,1 U di insulina rapida/Kg di peso corporeo e si misurano glicemia e cortisolemia a 0,
30, 60 e 90 minuti. Nei soggetti normali il cortisolo si eleva ad almeno 18 μg/dl in presenza di una caduta
glicemica almeno del 50% (in assenza di diabete). Il test si fonda sul principio che l’ipoglicemia indotta
dall’insulina è uno stress sufficiente per stimolare l’ACTH e quindi la secrezione di cortisolo. Dal punto di
vista diagnostico il test è attendibile (gold standard per testare il deficit di ACTH), ma presenta gli svantaggi
dei rischi legati all’ipoglicemia (pazienti che hanno un focus epilettogeno nel cervello hanno violente crisi
stimolate dall’ipoglicemia) e della necessità di una continua sorveglianza medica con stretto monitoraggio
della glicemia. A causa di questi rischi non viene più utilizzato come un tempo e non viene mai utilizzato nei
bambini. È pertanto preferibile il test all’ACTH, seppure più approssimativo.

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Oggigiorno per testare i deficit di ACTH si preferiscono fare 2 determinazioni basali di cortisolo libero
urinario (UFC), non plasmatico perché presenta oscillazioni (valori di normalità: 30-150 µg/24 h), e la
determinazione basale di ACTH, cortisolo (da effettuarsi alle ore 8.00) e DHEA. 6

Nel caso si riscontrino due valori di UFC < 30 µg/24 h non è sempre necessario eseguire test di stimolo
provocativi, ma il paziente deve essere posto in trattamento sostitutivo adeguato. Qualora i valori di UFC
siano entrambi entro i valori di norma o discordanti per arrivare alla diagnosi di ipopituitarismo latente sarà
necessario effettuare diversi test.

Test dell’ACTH ad alte dosi


La risposta del cortisolo all’ACTH varia in modo molto importante nei soggetti sani. L’ACTH test (250 mcg) è
molto utile nei pazienti con insufficienza surrenalica primaria, tuttavia presenta una minore sensibilità nei
pazienti con insufficienza surrenalica secondaria. Si osservano le reazioni che si possono avere
fondamentalmente tre tipi di pazienti:

1. Sano

2. Deficit ACTH

3. Insufficienza surrenalica bilaterale

Nel secondo caso i pazienti non sono più abituati alla presenza in circolo di dosi importanti di ACTH, che in
condizioni fisiologiche determina un effetto trofico sulla corticale del surrene, e pertanto la loro risposta,
determinata anche da un’atrofia funzionale causata dal deficit, non sarà completa come nei pazienti sani
ma ci sarà comunque una risposta. Nel terzo caso, per esempio in seguito alla sostituzione bilaterale del
tessuto surrenalico da parte di granulomi tubercolari, non si avrà alcuna risposta nonostante l’iniezione ad
alte dosi di ACTH.

Nel grafico si nota che la deviazione standard è comunque


abbastanza ampia: parte dei soggetti sani rispondono alla
stimolazione producendo, dopo 120 minuti, 25 µg/100 ml,
mentre altri invece producono 35µ/100 ml. Generalmente
la risposta 0 di cortisolo è presente solo in pazienti che
hanno subito una adrenalectomia bilaterale.

La finestra dei valori tra i pazienti con insufficienza


surrenalica secondaria (deficit centrali di ACTH) e quelli con
insufficienza surrenalica primaria è molto ridotta; per
questo motivo si esegue anche il test a basse dosi.

Test a bassa dose di ACTH


Si tende ad usare il test all’ACTH a basse dosi (1 μg e.v.), sulla base del presupposto che una protratta

6 Deidroepiandrosterone: è quantitativamente il principale ormone steroideo prodotto dal surrene e presente


nel sangue. È un androgeno, che può essere convertito in androstenedione, testosterone, estrone o estradiolo.

54
carenza di ACTH endogeno determini ipotrofia del corticosurrene e conseguentemente una minore
sensibilità della ghiandola allo stimolo corticotropo: è considerata normale una risposta picco della
cortisolemia superiore a 18 μg/dl entro 30-60 minuti.

La mancata elevazione del cortisolo ad almeno 18 μg/dl documenta l’iposurrenalismo. Il test si fonda sul
principio che un bolo di 1 μg di ACTH non è in grado di provocare una risposta surrenalica valida se i surreni
sono in riposo funzionale per carenza di ACTH endogeno (mentre la classica somministrazione di 250 μg
potrebbe evocare una risposta ancora normale). Naturalmente tale test, che viene usato anche per
l’iposurrenalismo primario, di per sé non discrimina il deficit secondario da quello primario, ma bisogna
tenere presenti due aspetti:

• Iposurrenalismo primario è facilmente rivelato dalla contemporanea presenza di


iperpigmentazione cutanea e da eccesso circolante di ACTH (che causa l’eventuale
iperpigmentazione).

• Iposurrenalismo secondario è spesso riconosciuto più agevolmente dal riscontro di altri deficit
ipofisari (il deficit isolato di ACTH è molto raro).

Test al CRH
Si somministra e.v. 1 μg di CRH/Kg di peso e si misurano ACTH e cortisolo ai tempi 0, 15, 30 e 60 minuti.
Non molto discriminante (e costoso), tale test non è particolarmente utile in questa diagnostica.

In sintesi, l’iposurrenalismo secondario viene documentato dalla mancata o insufficiente risposta del
cortisolo ad 1 μg e.v. di ACTH in presenza di un ACTH endogeno non elevato. Se la cortisolemia a digiuno è
<3 µg/dl, il test stimolo dell’ACTH può essere superfluo.

NB: Un deficit di ACTH, quindi, non si giudica solo con un test: si fa quello ad alte dosi, quello a basse e
talvolta anche un test con CRH, poi si fanno anche le due determinazioni urinarie di cortisolo libero e
comunque in alcuni casi non si riesce ad avere la certezza di trovarsi di fronte a un deficit isolato di ACTH.
Per essere completamente senza ACTH bisogna o avere un’agenesia congenita oppure il chirurgo deve
avere tolto l’ipofisi in toto perché se resta anche solo un frammento di ipofisi allora resterà anche un po’ di
ACTH nell’organismo.

Terapia
Tramite i risultati dei test si deduce la riserva del paziente perché il
deficit ipofisario non è tutto o nulla. Dopo che la riserva del
paziente è stata determinata si può risalire alla dose di terapia che
è necessario somministrare (posologia dei farmaci per i pazienti
con deficit di ACTH non può essere standardizzata).

È da notare che per sostituire un ormone decisivo come il cortisolo


si possono usare dosaggi molto variabili di analoghi sintetici dato
che i deficit sono molto diversi da paziente a paziente.

In caso di over-treatment (un po’ come accade nel morbo di Cushing) si sottopone il paziente per tutta la
vita a una maggiore esposizione a ormoni potenzialmente pericolosi.

L’idrocortisone e il cortone acetato sono molto più vicini al cortisolo come composizione e quindi di solito si

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preferiscono al desametasone e al prednisone. Il problema dell’idrocortisone è che va importato
dall’estero, mentre il cortone acetato no. Il difetto di entrambi è che hanno un’emivita molto breve (5-6
ore) e significa che vanno somministrati parecchie volte al giorno.

Il ritmo fisiologico di secrezione del cortisolo prevede un picco al mattino e un livello molto basso di sera (“a
meno che non si vada a ballare”). Per simulare un andamento di cortisolo simile si dà una prima dose al
mattino, un’altra all’una del pomeriggio e una terza dose inferiore nel tardo pomeriggio se il nostro
paziente fa un po’ di vita notturna. A causa della breve emivita di questi farmaci risulta tuttavia complicato
trovare la giusta cinetica per questi individui. Per ovviare a questo
problema sono state introdotte nuove formulazioni. La nuova
formulazione di idrocortisone a rilascio modificato (Plenadren©) si
assume invece al risveglio, una sola volta al giorno. Dopo un primo
picco di assorbimento (le concentrazioni di cortisolo aumentano nel
sangue a distanza di una ventina di minuti dall’assunzione del farmaco),
il nucleo a rilascio prolungato determina un rilascio continuo di
cortisolo durante la giornata, mentre nelle ore notturne non c’è rilascio
dell’ormone. Il problema di queste nuove formulazioni è il costo (circa
500 € a confezione).

Deficit di TSH
Fisiologia del TSH
È un ormone glicoproteico (emivita di circa 50 minuti) composto da 2 subunità: α e β, codificate da geni
differenti, localizzati su cromosomi diversi. L’α-subunità è identica a quella di LH, FSH e gonadotropina
corionica mentre la β-subunità conferisce alla molecola intera la specificità funzionale e immunologica. Solo
la molecola intera è dotata di attività biologica che è condizionata dall’integrità della struttura proteica e
dal grado di glicosilazione. Il TSH, assieme a piccole quantità di subunità libere, è secreto dalle cellule
tireotrope, localizzate nella parte anteromediale dell’ipofisi.

Funzione
Il legame del TSH con il recettore tiroideo attiva, con meccanismo sia cAMP mediato sia mediato dalla via
del fosfatidilinositolo, tutti i processi che portano alla sintesi e alla secrezione degli ormoni tiroidei e
sostiene il trofismo della tiroide.

Regolazione
La secrezione del TSH è pulsatile e presenta un ritmo circadiano con zenit fra le ore 22 e le 2. È regolata
centralmente dal TRH in senso stimolatorio, da SRIH e DA in senso inibitorio. Tuttavia, il meccanismo
regolatorio più importante è il feedback negativo esercitato dagli ormoni tiroidei. Esso viene
principalmente svolto dalla quota di T3, generata dalla T4 all’interno dei tireotropi, che inibisce la
trascrizione dei geni delle subunità α e β del TSH. La T 3 inibisce anche la trascrizione del TRH a livello del
nucleo paraventricolare. I glucocorticoidi hanno effetto inibitorio e gli estrogeni stimolatorio sulla risposta
tireotropica del TRH.

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Quadro clinico, diagnosi e terapia
Quadro clinico: è quello di un ipotiroidismo, generalmente più sfumato rispetto a quello primario.

Diagnosi: nell’ipotiroidismo secondario è diagnostico il rilievo di bassi valori di FT4 associati ad un


“inappropriato” valore normale o basso-normale di TSH. All’opposto, un basso valore di FT4 associato ad un
alto valore di TSH costituisce il marker diagnostico di un ipotiroidismo primitivo.

Il test di stimolo del TSH con il TRH ha una sensibilità troppo bassa e può essere impiegato eventualmente
nella diagnostica differenziale tra ipotiroidismo secondario e ipotiroidismo terziario. Attualmente, per
questioni di costi, il MMG può richiedere soltanto la misurazione del valore del TSH (valore normale: 0,3
mU/L – 5 mU/L) e, solo nel caso in cui i valori di quest’ormone risultassero alterati viene richiesta la
misurazioni delle frazioni libere degli ormoni tiroidei (TSH-reflex).
Questo protocollo non risulta un problema nel caso delle
patologie tiroidee perché, prima del movimento dei valori degli
ormoni tiroidei, avviene prima un movimento del TSH. Tuttavia,
in caso di deficit di TSH, i valori rientrano nei range di riferimento,
magari tendenti al basso (mai 0, resta nella “zona grigia”: 0,8
mU/L - 1 mU/L) con frazioni libere degli ormoni tiroidei basse che
non vengono misurate a causa del valore “normale” di TSH.

Terapia: la terapia è sostitutiva con L-tiroxina (vedi cap. tiroide).

TSH-reflex (“a cascata”): è un nuovo metodo di richiesta del TSH, già


utilizzato da anni negli USA. Il perno di questa modalità è il TSH, che è il primo esame eseguito. Successivamente:

1. Se la concentrazione del TSH rientra all’interno dell’intervallo di riferimento, il soggetto viene classificato
come eutiroideo e non sono eseguiti ulteriori esami;

2. Se la concentrazione di TSH è inferiore al limite inferiore dell’intervallo (es.<0,3 mU/L), viene misurato nella
stessa provetta e nella stessa seduta analitica l’FT4; se la concentrazione di questo risulta aumentata la
cascata si ferma e il paziente viene classificato come ipertiroideo;

3. Se invece la concentrazione dell’FT4 rientra all’interno dell’intervallo, viene misurato l’FT3;

4. Se, infine, la concentrazione del TSH è superiore è superiore ai limiti di riferimento, è misurato, nella stessa
provetta e nella stessa seduta analitica, l’FT4

L’algoritmo è automatico, l’accesso del paziente è unico e il campione raccolto è sufficiente per l’esecuzione di tutti gli
esami che sono necessari all’iter diagnostico. Tale modalità, che può essere ritenuta “appropriata” nella popolazione
ambulatoriale, non è indicata nei pazienti in trattamento sostitutivo e soppressivo, e nei pazienti con ipotiroidismo
centrale.

Deficit di gonadotropine
Fisiologia delle gonadotropine (LH e FSH)
Le gonadotropine sono ormoni glicoproteici (emivita: LH 30-60 minuti; FSH 180-240 minuti) composti da α
e β-subunità, come il TSH. La loro specificità di azione dipende dalla subunità β.

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Funzione

Regolano la produzione steroidea gonadica e la gametogenesi con il meccanismo mediato dai nucleotidi
ciclici.

• Nel maschio l’LH stimola la produzione di testosterone dalle cellule interstiziali (cellule di Leydig)
del testicolo; FSH stimola la componente tubulare e la produzione da parte delle cellule di Sertoli di
una proteina di legame per gli androgeni (androgen binding protein, ABP), che mantiene elevata
localmente la concentrazione di testosterone, evento necessario per la maturazione dei gameti. La
maturazione degli spermatozoi richiede tanto LH quanto FSH.

• Nella femmina l’FSH controlla la maturazione dei follicoli ovarici e, con l’LH, stimola la produzione
di estrogeni dai follicoli. L’LH stimola la secrezione di estrogeni e di progesterone ed è responsabile
della produzione di quella quota di androgeni ovarici. A metà ciclo, un picco secretorio di LH
provoca l’ovulazione, cui segue la formazione del corpo luteo la cui attività è promossa e
mantenuta dall’LH.

Regolazione
LH e FSH sono regolati in senso stimolatorio da un unico neurormone: il GnRH. La secrezione pulsatile
ultradiana di GnRH si riflette in una secrezione pulsatile di gonadotropine, più evidente per LH, con picchi
ogni 90-120 minuti: essa è indispensabile per una corretta funzione gonadica.

Gli estrogeni esercitano sulle gonadotropine feedback di segno diverso. Un feedback positivo è esercitato
durante la fase follicolare del ciclo: 12-24 ore dopo l’ascesa estrogenica si verifica un picco gonadotropico
che precede l’ovulazione di circa 12 ore, questo segnale è amplificato da piccole quote di progesterone.
Dopo l’ovulazione l’LH stimola la formazione e il mantenimento del corpo luteo, alla cui involuzione
successiva (12-24 giorni) segue il sanguinamento mestruale.

L’esistenza di un feedback negativo esercitato dagli estrogeni e dal testosterone è testimoniata, nella
donna e nell’uomo rispettivamente, dall’ascesa delle gonadotropine che consegue a insufficienza gonadica
e dalla loro soppressione dopo somministrazione di steroidi sessuali.

Una inibizione selettiva dell’FSH è esercitata inoltre dall’inibina, un polipeptide prodotto dai tubuli
seminiferi e dai follicoli ovarici. Anche la leptina, ormone prodotto dagli adipociti ha un importante ruolo
permissivo sulla secrezione pulsatile di GnRH e di gonadotropine. Ciò spiega perché la riduzione della massa
grassa al di sotto di certi livelli induca ipogonadismo ipogonadotropo. La produzione di GnRH è inoltre
modulata dalla DA e dagli oppioidi endogeni in senso inibitorio. Il CRH è a sua volta un potente inibitore del
GnRH. Infine, l’eccesso di PRL interferisce con la secrezione pulsatile di GnRH e con il picco ovulatorio delle
gonadotropine.

Valutazione della secrezione


La valutazione della secrezione di gonadotropine deve essere sempre accompagnata dalla determinazione degli
ormoni gonadici. In caso di deficit secretivo, causa piuttosto comune di insufficienza gonadica (soprattutto nella
donna), si effettuano:

• Livelli basali: in presenza di ipogonadismo, livelli bassi o normali di LH e FSH sono indicativi di un’alterazione
ipotalamo-ipofisaria. Poiché la secrezione delle gonadotropine è caratteristicamente pulsatile, l’assenza di
pulsatilità (prelievi ogni 10 minuti per 6 ore) indica un’alterazione secretiva, anche in presenza di livelli

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normali di gonadotropine.

• Prove di stimolazione: la prova con GnRH esplora la riserva gonadotropica ipofisaria. Nei pazienti con difetto
ipofisario la risposta gonadotropica al GnRH è ridotta o assente, mentre in quelli con disordini ipotalamici è
di regola presente, spesso con la prevalenza di risposta all’FSH. Una singola somministrazione di GnRH può
essere insufficiente a discriminare un’alterazione ipofisaria da una ipotalamica, in quanto i pazienti con
protratto deficit di GnRH sono iporesponsivi al neurormone.

L’eccesso secretivo è caratteristico della menopausa e degli stati di ipogonadismo primario. È riscontrabile anche in
pazienti con pubertà precoce centrale vera o con adenomi ipofisari gonadotropine-secernenti.

Quadro clinico
Le caratteristiche cliniche, per le forme a insorgenza prepuberale, sono caratterizzate da assente o incompleta
pubertà con eunucoidismo. Nella donna vi è amenorrea primaria o secondaria, scarso sviluppo pilifero e mammario.
Nelle forme di età post-puberale prevalgono i sintomi legati alla riduzione della produzione di ormoni sessuali con
infertilità, alterazioni della sfera sessuale (desiderio e potenza sessuale).

Diagnosi
Se la paziente ha normali flussi mestruali non è richiesto alcun test per la valutazione della secrezione di
FSH e LH. Se presenta oligomenorrea o amenorrea, la secrezione di FSH e LH va misurata per escludere la
presenza di una malattia primitivamente ovarica. La combinazione di una bassa concentrazione di E2 in
presenza di valori normali o bassi di FSH/LH è un buon marker per la diagnosi di ipogonadismo
ipogonadotropo. È sempre opportuno valutare la concentrazione di PRL di fronte ad un quadro compatibile
con un ipogonadismo ipogonadotropo nella donna. L’ipogonadismo ipogonadotropo nell’uomo si
diagnostica sulla base della combinazione di bassa concentrazione di Testosterone (+ SHBG) e basso-
normali concentrazioni di gonadotropine. All’opposto, la condizione di ridotti valori di testosterone
plasmatico e alti valori di LH e FSH è il marker inconfondibile dell’ipogonadismo primitivo.

Terapia dell’ipogonadismo maschile


Obiettivi:

• Assicurare lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali secondari

• Ripristino della libido e della normale funzionalità sessuale

• Induzione della spermatogenesi

Benefici:

• Sulla composizione corporea (massa magra / massa grassa)

• Sulla densità ossea

Prima del trattamento:

• Ecografia prostata

• Dosaggio PSA

Il maschio necessita di due tipi di terapie che corrispondono a due fasi diverse della sua vita:

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1. Testosterone - compresse, iniezioni bisettimanali, cerotti transdermici, cerotti transcrotali, gel,
applicazioni gengivali, iniezioni trimestrali. Al fine di ottenere una concentrazione circolante pari a
3-7 ng/mL.

2. Per avere dei figli, invece: gonadotropina corionica (HCG). 1000-3000 UI i.m. 3 volte/settimana sino
a ottenere valori normali di testosterone. Quindi, FSH 75-150 UI a giorni alterni per indurre la
spermatogenesi.

Perciò, come trattamento fondamentale, di base, si utilizza il testosterone; invece, quando il paziente
decide di voler avere dei figli, si passa al trattamento con le gonadotropine. Infatti, il testosterone a quelle
dosi blocca la spermatogenesi.7

A dosi molto superiori a quelle fisiologiche, usate ad esempio dai body builder, il testosterone provoca
un’atrofia testicolare importante (testicoli grandi come ceci) e spesso irreversibile. I soggetti che abusano
di testosterone, inoltre, sono spesso molto portati ad abusare di droghe perché hanno un circuito di reward
molto sviluppato (quando il testosterone cala i suoi recettori sono ancora super attivati e necessitano di altri
ligandi, classicamente attivatori amfetaminergici come la cocaina) e tendono anche a perdere la coscienza
del sé.

Il testosterone aumenta la libido, la capacità di portare a termine un rapporto sessuale, lo sviluppo dei
caratteri sessuali secondari, il trofismo cerebrale e l’anabolismo muscolare. L’utilizzo del testosterone risale
al 1940, veniva inizialmente usato per aumentare l’aggressività e la forza dei soldati nazisti. Il testosterone,
in queste prime “formulazioni” (iniezioni), aveva un’emivita molto breve; provocava picchi elevati e cadute
brusche: il soggetto passava da 0 a 14 ng/ml e nei successivi 3 giorni tornava a zero. Attualmente vengono
utilizzati metodi (gel, compresse, cerotti, iniezioni a lunga durata) che garantiscano un livello di
testosterone in circolo di 3-7 ng/ml.

Nei soggetti anziani, in cui si ha la necessità di non avere livelli troppo alti di testosterone (anzi, livelli elevati
possono favorire problemi a prostata e emocromo), si prescriverà un gel, che viene spalmato ogni giorno
attendendo che si asciughi (emivita 13 ore). Lo stesso ragionamento non sarebbe appropriato nei confronti
di un paziente di 20 anni nel quale, per questioni di compliance e di dosaggio, si preferiranno iniezioni
trimestrali.

Terapia ipogonadismo femminile


• Terapia estroprogestinica sostitutiva: viene utilizzata nella donna che non desidera concepire (per
os, per via transdermica, gel). In menopausa le somministreremo estrogeni classici, molto più
naturali rispetto a quelli che si trovano nella pillola anche se un po’ più difficilmente gestibili.

• Gonadotropine: In pazienti ipopituitarici in età fertile, opportune terapie con gonadotropine,


possono indurre una fertilità sufficiente al raggiungimento della gravidanza. FSH + LH 75-150 ui al
giorno, sino ad ottenere l’aumento dei livelli di estradiolo e la crescita del follicolo. Quindi, HCG
5000-10000 ui i.m. 1-2 giorni dopo l’ultima somministrazione di gonadotropine, per indurre
l’ovulazione.

7 Una teorica pillola anticoncezionale per gli uomini funzionerebbe così, ma non ci sono garanzie che non si
verifichi un blocco irreversibile della spermatogenesi.

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• Infusione pulsatile di GnRH

Effetti collaterali delle terapie dell’ipogonadismo


Testosterone:

• Acne

• Ginecomastia

• Ipertrofia prostatica

• Epatocarcinoma

Estro-progestinici:

• Tensione mammaria

• Ritenzione idrica

• Cefalea e emicrania

• K mammario e K utero

• Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare

Deficit di GH
Il quadro clinico varia a seconda dell’eziologia, dell’età di insorgenza, del grado del difetto (totale o parziale)
e della sua associazione o meno con altri deficit secretivi ipofisari. La maggior parte dei casi di deficit di
deficit di GH non riconosce una trasmissione ereditaria e non si associa a processi patologici documentabili
dell’adenoipofisi o dell’ipotalamo (deficit idiopatico). La prevalenza è di 1:5000, con predominanza del
sesso maschile (M: F, rapporto di 4:1). In circa il 3% dei casi è presente familiarità.

Crescita corporea (FUORI PROGRAMMA)


La crescita corporea è un processo continuo, ma non lineare, che inizia al momento del concepimento e si conclude
con la maturazione sessuale dell’individuo. Durante la vita fetale la crescita, oltre che da fattori genetici, è influenzata
anche da fattori materni, ancora parzialmente sconosciuti, e dal livello di ossigenazione e nutrizione del feto. Dopo la
nascita intervengono fattori ormonali, nutrizionali e ambientali. La VCS (velocità di crescita staturale) durante il primo
anno di vita è estremamente rapida, con un aumento dell’altezza di circa il 50% rispetto alla nascita. Durante il
secondo anno la VCS è di circa 1 cm/mese, per poi ridursi progressivamente dopo il secondo anno. La crescita media
procede successivamente in modo quasi costante fino ai 10-14 anni, rallenta nel periodo prepuberale e accelera in
corrispondenza dello scatto accrescitivo puberale (grow spurt, GS). Il GS è della durata di 2 anni circa, si verifica nelle
femmine prima che nei maschi, spiegando, in gran parte, la differenza di 12-13 cm nell’altezza finale media dei due
sessi. I fattori genetici hanno importanza prioritaria e la crescita strutturale è una delle caratteristiche biologiche più
legate all’ereditarietà. Tra i fattori ormonali, rivestono particolare importanza il GH, gli ormoni tiroidei e gli steroidi
sessuali, la cui azione ha un ruolo differente nelle diverse fasi dello sviluppo pre e post natale. Durante la crescita
fetale il GH esercita un ruolo marginale, mentre ha un’importanza fondamentale per la crescita post-natale, agendo
sia direttamente che in via indiretta tramite l’IGF-1. L’insulina e i glucocorticoidi, che influenzano il metabolismo
lipidico, proteici e glucidico, hanno un effetto permissivo sull’azione anabolica del GH. La presenza di una normale
funzione tiroidea è essenziale per un normale processo di crescita; i bambini ipotiroidei presentano solitamente un

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grave ritardo accrescitivo e di maturazione ossea. Il GS e la concomitante maturazione scheletrica sono dipendenti
dagli steroidi gonadici e dal conseguente aumento della produzione di GH e IGF-1.

Gli estrogeni sono i principali responsabili del processo di maturazione delle cartilagini epifisarie in entrambi i sessi: in
particolar modo la fase finale di fusione delle epifisi sembra essere un fenomeno essenzialmente mediato dalla
trasformazione degli androgeni circolanti in estrogeni, attraverso l’azione periferica delle aromatasi.

Tra i fattori esogeni un ruolo importante è rivestito dall’alimentazione. È noto che diete carenti o stati di
malassorbimento intestinale esercitano un’influenza negativa sulla crescita staturale. Se la malnutrizione dura per
tutta l’infanzia, la statura geneticamente programmata non potrà essere raggiunta. Anche disturbi psico-affettivi
possono avere un ruolo importante sull’accrescimento, probabilmente per le ripercussioni negative sulla secrezione di
GH, sull’alimentazione e sull’attività fisica.

Deficit congenito
I neonati con deficit congenito di GH hanno generalmente un peso e una lunghezza normali per l’età gestazionale, a
conferma che il GH non è fondamentale per lo sviluppo fetale. Tuttavia già dopo 6-12 mesi di vita la VCS (velocità di
crescita staturale) può essere nettamente al di sotto della norma. Dopo i 3 anni, la VCS è generalmente inferiore ai 4-5
cm/anno, talvolta anche 1-2 cm/anno. Le proporzioni corporee di questi bambini sono adeguate al loro sviluppo
puberale, anche se può essere presente un lieve eccesso ponderale. Il rapporto altezza/statura a sedere è normale e
l’aspetto è armonico. Il bambino con deficit di GH tende ad avere un aspetto più giovanile rispetto all’età anagrafica
(aspetto da cherubino), il blocco facciale è meno sviluppato rispetto al cranio, la cute è sottile e pallida. Solitamente si
osserva un ritardo nell’eruzione della dentatura decidua e di quella permanente; talvolta compaiono sovrapposizioni
e/o malposizioni dentarie. La massa muscolare è spesso ridotta, con scarso trofismo; il pannicolo adiposo
sottocutaneo è abbondante soprattutto ai fianchi e all’addome.

Il difetto di GH può essere isolato oppure associato a difetti di altre tropine ipofisarie, sino al panipopituitarismo.
Esistono diverse forme:

• Forma idiopatica: è quella di più frequente riscontro (2/3 dei casi)

• Forme malformative: in una minoranza dei casi sono documentabili con indagini neuroradiologiche anomalie
in genere disembriogenetiche della regione ipotalamo ipofisaria, cause in genere di difetti combinati (difetti
della linea mediana, sindrome della sella vuota ecc.)

• Forme genetiche: geni del recettore del GHRH, geni che codificano per GH ipofisario, geni che codificano per
alcuni fattori di trascrizione (PIT-1 e PROP-1), geni che codificano per il recettore del GH, e per la sintesi e le
azioni di IGF-1

Deficit isolato di GH
Il gene che codifica per il GH è presente sul cromosoma 17. Le alterazioni molecolari identificate vano da grosse
delezioni a mutazioni puntiformi che possono dare quadri più o meno gravi. Il deficit del GH può derivare anche da
forme di alterazione genetiche del recettore del GHRH, a trasmissione autosomica recessiva: le mutazioni identificate
determinano un’alterazione del sito di legame con il GHRH rendendo pertanto il recettore completamente inattivo
danno luogo alla sindrome di Sindh (ritardo di crescita armonico, microcefalia senza ritardo mentale, pubertà
ritardata con normale fertilità, ipertensione asintomatica, talora obesità tronculare).

Deficit di GH combinato
Esistono forme rare e genetiche di deficit ipofisario multiplo, con associati altri deficit tropinici, per i quali sono stati
finora identificati alcuni geni. I casi famigliari, meno frequenti rispetto a quelli sporadici, possono mostrare fenotipi
diversi tra i componenti affetti dello stesso nucleo famigliare:

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• PIT-1

• PROP-1

• HESX-1

Deficit acquisito
È conseguente a lesioni ipotalamo ipofisarie per processi tumorali (spesso craniofaringioma), infiltrativi o espansivi
che si manifestano in età evolutiva. In questi casi l’ipopituitarismo dipende dall’epoca di comparsa del deficit di GH.
Un improvviso rallentamento della VCS di un bambino con una crescita precedentemente normale deve sempre far
sospettare una sottostante patologia organica.

Valutazione della secrezione del GH in deficit secretivo


Livelli basali: una determinazione isolata dei livelli basali non è di alcuna utilità. Conviene valutare le
oscillazioni spontanee dell’ormone nell’arco delle 24 ore (l’assenza del picco notturno di GH è il miglior
indice di un’alterata secrezione) e i livelli di IGF-1 che sono ridotti o comunque al di sotto della media in
caso di difetto secretivo di GH o di refrattarietà della sua azione.

Prove di stimolazione: tra le numerose prove proposte, l’ipoglicemia insulinica (ITT) e la prova con arginina
sono state a lungo considerate le più affidabili. Si considera normale un picco di GH ≥ 10 ng/ml nel bambino
e ≥ 3 ng/ml (ITT) o a 1,6 ng/ml (con arginina) nell’adulto.

NB: Poiché l’ITT richiede che vengano raggiunti livelli glicemici ≤ 40 mg/dl, essa è controindicata nei
cardiopatici, negli anziani, negli epilettici e nei pazienti con trauma cranico o che abbiano subito interventi
neurochirurgici. Nei bambini di età di 4-5 anni è sempre da evitare il test con ipoglicemia insulinica per i
potenziali effetti collaterali.

Per valutare direttamente la capacità dall’ipofisi a secernere GH, si somministra GHRH (1 µg/kg ev, prelievi
da -30 a +120 minuti, ogni 30 minuti). La risposta al GHRH è potentemente stimolata dalla contemporanea
infusione di arginina. Pertanto il test combinato GHRH + arginina è oggi considerato la miglior prova
stimolatoria globale della secrezione di GH si considera sufficiente un picco ≥ 9 ng/ml nell’adulto e ≥ 19
ng/ml nell’età di transizione anche se in un soggetto normale il picco è in genere ben superiore.

Diagnosi
Parametri per la diagnosi del deficit di GH nel paziente adulto sono:

• Appropriato contesto clinico

• Dosaggio di IGF-1

• Test provocativi

Nei pazienti con malattie organiche ipotalamo-ipofisarie, la probabilità di un deficit di GH aumenta con
l’aumentare dei deficit delle tropine ipofisarie passando dal 45% in assenza di altri deficit tropinici fino a
raggiungere praticamente il 100% in caso di deficit di 3 o 4 ormoni ipofisari. Il GH è un ormone molto
sensibile ed è generalmente il primo ormone ad essere perso in condizioni patologiche dell’ipofisi.

In un appropriato contesto clinico gli adulti che dovrebbero eseguire test biochimici per il deficit di GH
sono:

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1. Quelli con evidenza di malattia ipotalamica o ipofisaria, di irradiazione a livello cranico o in seguito
di interventi di neurochirurgia (la percentuale di deficit aumenta all’aumentare del numero dei
deficit degli altri ormoni ipofisari)

2. Pazienti con insorgenza del deficit in età infantile (tutti questi pazienti dovrebbero rieseguire i test
in età adulta prima di continuare la terapia per il deficit)

Risultati di studi recenti hanno evidenziato con chiarezza che il trauma cranico in particolare e alcune
patologie primitive del SNC (emorragia subaracnoidea e tumori cerebrali primitivi) in generale,
costituiscono una causa importante di ipopituitarismo, forse più grande di quanto immaginato fino ad
adesso.

Terapia (e nota AIFA 39)


“E' indicata la terapia con rGH in pazienti adulti (con BMI
<29.9 kg/m2), con età maggiore di 25 anni, se presentano un
picco di GH dopo test dell'ipoglicemia insulinica (ITT) < 3 µg/L
oppure dopo test GHRH + arginina < 9 µg/L; per pazienti obesi
(BMI > 30 kg/m2) il picco di GH dopo GHRH + arginina dovrà
essere < 4 µg/L.

Per:

1. Ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale


(chirurgica, da radiazioni);

2. Ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma cranio-encefalico, da terapie


chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di
Sheehan.

3. Pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata”

Un valore > 9 ng/ml, per la legge italiana, non può essere trattato
con GH: questo valore di cut-off, particolarmente rigido rispetto
agli altri valori di deficit tropinici, può essere spiegato dal prezzo
della terapia e dal fatto che il test della secrezione del GH è molto
più evidente rispetto agli altri che valutano il deficit delle altre
tropine.

La dose di GH consigliata è circa 0,2 mg/kg/settimana sc, ripartita


in somministrazioni giornaliere, meglio se serali. La quantità di GH
da somministrare varia a seconda del periodo della vita del
soggetto affetto dal deficit: un soggetto in accrescimento dovrà avere una dose somministrata fra le più
alte che ci siano mentre in un settantenne la dose sarà molto minore.

Terapia sostitutiva: conclusioni


1. La terapia sostitutiva ottimale con cortisone, tiroxina, steroidi sessuali, GH e desmopressina nei
pazienti con ipopituitarismo si avvicina, ma non ristabilisce la condizione fisiologica.

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2. I regimi terapeutici ottimali sono spesso un compromesso tra teoria, pratica e convenienza per i
pazienti.

3. Le interazioni tra i diversi ormoni, mettono in risalto la necessità di seguire questi pazienti in centri
specializzati.

4. Obiettivo principale della terapia sostitutiva è di garantire una buona qualità di vita ed
un'aspettativa di vita normale.

Casi clinici
Caso 1
Guardando gli esami si nota subito un’incongruenza: in un soggetto
con l’ipofisi nomale se il fT4 è basso per meccanismo di feedback il
TSH dovrebbe alzarsi, non è questo il nostro caso. Potendo richiedere
4 prestazioni: RM sella, gonadotropine ipofisarie, sodiemia e cortisolo
libero urinario; quale sarebbe opportuno richiedere?

Si scarta subito la RM per costi elevatissimi e file d’attesa. L’esame chiave è la valutazione delle
gonadotropine: la donna (63 anni) si trova in menopausa, dovrebbe già aver abbandonato la terapia
sostitutiva con estrogeni (si fa per 4-5 anni). Ci si aspetta che le gonadotropine siano alte per assenza dei
meccanismi di feedback negativo degli estrogeni: se sono a 0 (basse) richiedo RM perché si ha più di un
indizio. Anche l’ACTH è basso e quindi dovrei effettuare l’esame del cortisolo libero urinario, tuttavia
l’esame richiede 24 ore e quindi viene perso un altro giorno.

Caso 2
Non è tollerabile non dare una
spiegazione di disfunzione erettile
a 60 anni! Non è normale essere
ipoteso senza ragioni anche se si è
anziani: può avere ipotensione
ortostatica se ha un’alterazione
del simpatico, del vago (e
diabete). È normale avere invece
donne ipotese. La sintomatologia è quindi vaga.

Il cut-off del testosterone è di 3ng/ml per un ipogonadico: il paziente ha il testosterone quasi a 0, una
condizione tipica solo di chi è senza ipofisi o senza testicoli (una piccola quota di testosterone è prodotta
anche dal surrene).

Dagli esami ematochimici si nota la mancanza di TSH: con fT3 di 2,1 i livelli del TSH dovrebbero essere
molto elevati (60/70/100) per il feedback

RNM: La sella turcica appare ingrandita. Al suo interno si osserva una neoformazione ovalare del diametro
massimo superiore ai 3 cm, intensamente captante il mezzo di contrasto alla periferia con porzione centrale
a significato necrotico cistico. La lesione si approfonda verso il basso nel seno sfenoidale e verso l'alto
comprimendo il chiasma ottico. Il reperto appare compatibile con macroadenoma ipofisario.

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Caso 3

Anche in quest’ultimo caso il TSH è basso, con fT4 così bassa il TSH dovrebbe essere di 100/150. Sia il
testosterone che le gonadotropine sono basse. Immaginando che vengano asportati i testicoli le
gonadotropine dovrebbero essere alte per assenza di feedback negativo. I valori di questo paziente
identificano un danno centrale

RMN sella turcica: sella turcica ampia a contenuto liquorale, peduncolo ipofisario deviato a sn, prolasso del
chiasmo ottico a livello intrasellare.

Dall’anamnesi risulta intervento chirurgico all’età di 17 aa per


asportazione di craniofaringioma con successiva radioterapia
(asportato completamente, i chirurghi provocano panipopituitarismo).

Dopo la radioterapia non ha più effettuato controlli o terapie.

E.O.: Altezza 1.78 m; peso 78.5 Kg; BMI 24.7; PA 140/90 mmHg; FC 62
bpm, mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari; testicoli 3 cc
bilateralmente, score di Tanner P2 G2, Eloquio rallentato, sviluppo
psichico apparentemente normale. Non sono presenti storie di fratture
ossee.

Dalla dimissione era in terapia con:

• Eutirox 75 mcg

• Cortone Acetato 17,5 + 12.5 mg

• Testosterone enantato

• GH ricombinante

Non l’ha seguita.

Diabete insipido
Il diabete insipido si caratterizza per l’emissione di elevatissime quantità di urina a bassa osmolalità
(poliuria ipotonica - <300 mmol/kg -, urine chiare e senza sali), generalmente superiori a 3 litri/die. Può
essere dovuto a deficit dell’ADH, detto anche vasopressina, (DI centrale) o a refrattarietà renale alla sua
azione (DI nefrogeno). Data l’estrema poliuria si associa polidipsia. Un quadro simile polidipsia-poliuria può
essere sostenuto da polidipsie psicogene (potomania).

Meccanismo d’azione della vasopressina


L’AVP (vasopressina) è sintetizzata a partire da un pro-ormone contenente l’ormone e una proteina di
legame (neurofisina II) che vengono secreti in circolo in quantità equimolari; ha un’emivita di 15-20 minuti.

L’AVP agisce legandosi a tre tipi di recettori

• V1: utilizza la via del fosfatidilinositolo e la successiva mobilizzazione di Ca2+ intracellulare. Mediano
la contrazione della muscolatura liscia vascolare a livello sistemico, aumentano la sintesi delle
prostaglandine e riducono la liberazione di renina. Il tutto dovrebbe essere finalizzato a provocare

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un aumento pressorio che si autolimita grazie a un’aumentata sensibilità dei riflessi barocettori.
Essa si manifesta pertanto in tutta la sua importanza solo in condizioni di ipovolemia.

• V2: opera attraverso il cAMP. Questi recettori, i più importanti nel nostro caso, mediano le azioni
dell’ADH a livello renale: aumentano la permeabilità all’acqua e il riassorbimento di NaCl a livello
dei tubuli collettori corticali ed extramidollari, la permeabilità all’acqua e all’urea nei tubuli
collettori papillari e il riassorbimento di Na, K e Cl a livello del tratto ascendente dell’ansa di Henle.
L’effetto dell’AVP sulla permeabilità all’acqua è dovuta all’inserzione nella parte luminale della
membrana plasmatica di acquaporina 2 (proteine canali dell’acqua), la cui espressione è AVP
dipendente. L’ormone consente di limitare le perdite idriche concentrando le urine a valori di
osmolalità sino a circa 4 volte quelli plasmatici (normalmente 280-300 mOsm/l). Oltre a questi
limiti, il mantenimento del bilancio idrico dipende esclusivamente dalla possibilità di aumentare di
aumentare l’apporto di liquidi, una necessità segnalata dal senso della sete.

• V3: localizzati sulla membrana plasmatica delle cellule corticotrope, attivano la fosfolipasi C che
scinde il fosfaditilinositolo in diacilglicerolo, che attiva la PKC, e inositolo trifosfato (IP 3). Entrambe
le vie incrementano la concentrazione citoplasmatica di Ca. Attraverso questi recettori viene
mediato l’effetto ACTH-secretivo dell’AVP (questo recettore non è tanto espresso nell’uomo, lo è
molto di più in alcuni animali).

Controllo della sete


Secrezione di ADH e controllo della sete sono strettamente interconnessi e dipendono da due meccanismi
comuni:

1. Disidratazione cellulare

2. Deplezione di liquidi extracellulari

Se l’osmolalità plasmatica viene aumentata da soluti non in grado di penetrare all’interno della cellula, di
necessità l’acqua intracellulare fuoriesce e la cellula si disidrata. La disidratazione di cellule particolari
(osmocettori), site nell’ipotalamo in regione periventricolare, nel cosiddetto organum vascolosum laminae
terminalis (OVLT) costituisce un segnale che attiva contemporaneamente il senso della sete e la secrezione
di ADH. Gli osmocettori sono sensibili a piccolissime variazioni dell’osmolalità (circa 3mOsm/Kg di H2O). In
condizioni fisiologiche i livelli plasmatici di ADH sono in relazione lineare con i valori di osmolalità
plasmatica. Per ogni aumento dell’1% dell’osmolalità plasmatica a partire da un valore di circa 285
mOsm/Kg viene rilasciato 1 pg di ADH e l’osmolalità urinaria aumenta di circa 200 mOsm/kg. La sete viene
stimolata a un livello di osmolalità maggiore di circa 5-10 mOsm/kg al valore che provoca il rilascio di ADH.

Il senso della sete e la liberazione di ADH sono inoltre stimolati da un calo pressorio e di volume plasmatico
anche se non accompagnato da aumenti di osmolalità, come per esempio la perdita di liquidi che consegue
ad un’emorragia. In questo caso la relazione non è lineare ma esponenziale. I sensori in questo caso sono i
barocettori ad alta pressione siti a livello dell’arco aortico e del seno carotideo e quelli a bassa pressione siti
negli atri e nelle grandi vene. La diminuzione dei volumi circolanti provoca aumenti dei livelli di ADH molto
superiori (sino a 10-20 volte) a quelli necessari per ottenere un risparmio di liquidi attraverso la riduzione
del flusso urinario. Questi elevatissimi livelli di ADH sono necessari affinché il peptide esplichi la sua azione
vasopressoria. Oltre al riflesso barorecettoriale, è coinvolto anche il sistema RAA, in quanto a sua volta
implicato nel controllo dei volumi: è dimostrato che l’ATII, oltre a essere di per sé un potente dipsogeno,

67
stimola la secrezione di ADH.

Diagnosi differenziale
Si pone in diagnosi differenziale con

• Diabete mellito di tipo I

• Potomania: disturbo della sete da cause psicogene o da alterazioni dei meccanismi di regolazione
del senso della sete. Il paziente presenta un’abnorme introduzione di liquidi (>3500 ml/die
nell’adulto) con conseguente diluizione dei liquidi extracellulari, soppressione dell’ADH e poliuria
ipo-osmolare

Uno dei segni della presenza di T1DM è la poliuria, oltre a stanchezza, astenia e mal di testa. In presenza di
poliuria la prima cosa da fare è dunque escludere la presenza di T1DM misurando la glicemia. Se la
misurazione della glicemia non ci indirizza verso un T1DM, come possibilità rimangono soltanto il diabete
insipido e la potomania, una particolare abitudine a bere acqua, spesso dovuta a un’alterazione psichica.

In caso di paziente incinta bisogna escludere anche il diabete insipido gestazionale: un deficit di ADH che si
sviluppa in gravidanza a causa di una produzione eccessiva di attività vasopressinasica placentare che
degrada rapidamente la vasopressina (la placenta si rompe, la AVP viene ridotta a causa della liberazione di
una proteasi che la scinde più facilmente; non bisogna allarmarsi con queste donne e bisogna farle bere).

Più difficile è differenziare la poliuria di un potomaniaco da quella di un soggetto con un diabete insipido: il
momento cruciale per la diagnosi differenziale è la notte. Durante la notte tende a dilatarsi non tanto la
nicturia (se bevo molto prima di coricarmi dovrò per forza alzarmi e mingere) quanto il desiderio di bere: il
potomaniaco di notte non si alza o si alza poco per andare a bere mentre il soggetto con diabete insipido si
alza spessisimo durante la notte e ha un sonno continuamente interrotto e un’incapacità di vera
ristorazione da parte del sonno.

Eziologia
Diabete insipido centrale

Si caratterizza per una ridotta produzione di ADH; si distinguono:

• Forme congenite (1%): dovute a deficit di sviluppo della ghiandola, deficit di trasmigrazione
dell’ipofisi (le due porzioni, di diversa natura embriologica, devono unirsi) si possono manifestare in
forma sporadica e in età post infantile o in forma famigliare sin dall’infanzia. Ci sono diverse forme
congenite, almeno una quindicina, la più frequente, autosomica dominante, è dovuta a una
mutazione del gene codificante l’ADH-neurofisina 2 (altre sono, per esempio, la sindrome di
Wolfram)

• Forme acquisite (99%): sono più o meno identiche a quelle che danno ipopituitarismo. Fra queste
predomina il diabete insipido conseguente a interventi chirurgici o a traumi interessanti la regione
ipotalamo-ipofisaria. Esso è spesso transitorio, ma diventa permanente se è distrutto oltre l’80%
delle fibre ADH. Lesioni espansive della regione ipotalamo-ipofisaria, di natura tumorale, cistica,
infiltrativa, granulomatosa, autoimmune (di solito un’ipofisite autoimmunitaria con linfociti che si
depositano a livello di ipofisi posteriore o a livello del peduncolo) o infettiva costituiscono altre

68
cause di DI centrale.

• Forme idiopatiche: rare

Diabete insipido nefrogeno


È una patologia caratterizzata da una resistenza del tubulo renale all’azione dell’ADH. Si distinguono una
forma congenita e una forma acquisita.

• La forma congenita è rara ed è causata da una mutazione a carico del recettore V2 (X-linked) e, più
raramente, da mutazioni del gene codificante per l’acquaporina 2 (trasmissione autosomica
recessiva).

• La forma acquisita, più frequente, consegue a:

• Malattie renali croniche che interessino i dotti collettori o la funzione midollare (es.
pielonefrite cronica, sarcoidosi, amiloidosi, necrosi tubulare acuta), provocando la mancata
o ridotta formazione di un gradiente midollare;

• Ipokaliemia cronica: provoca una tubulopatia con conseguente aumento del flusso urinario
per mancanza del gradiente ipertonico midollare e per iperproduzione di prostaglandine,
che contrastano con l’azione dell’ADH

• Ipercalcemia

• Farmaci: soprattutto il litio, usato in psichiatria come stabilizzatore dell’umore, porta a


danni a livello renale riducendo la sensibilità renale all’ADH. Sono la causa più frequente.

Quadro clinico
È caratterizzato da polidipsia (fino a 10-15 l/die di urine) e poliuria ipo-osmolare (QU>40ml/kg/24h
nell’adulto e >100ml/kg/24h nel bambino con osmolalità urinaria<200 mOsm/kg diH 2O; densità
urinaria<1005). Questo quadro può essere presente sin dalla prima infanzia (forme congenite sporadiche o
famigliari) o comparire a qualunque età.

Diagnosi
Anamnesi positive per pregressi interventi neurochirurgici o traumi cranici, presenza di disturbi riferibili a
espanso endocranico, presenza di manifestazioni sarcoidosiche o istiocitosiche, malattie renali, uso di
farmaci, atteggiamento psichico vanno attentamente indagati.

Si presenta un paziente in ambulatorio che afferma “io bevo e urino moltissimo, un anno fa non mi
succedeva mai”

Devo distinguere le possibili forme ricordando che non si deve misurare l’AVP per la sua scarsa affidabilità:
l’AVP ha una stabilità bassa e un’emivita breve! Bisogna ovviamente fare l’anamnesi per farsi un’idea e
orientarsi. Successivamente posso effettuare due test:

• Prova di deprivazione idrica (test dell’assetamento): dura circa 8 ore e deve essere effettuato
sotto attenta supervisione medica, monitorando peso, temperatura corporea, flusso urinario,
osmolalità plasmatica e urinaria ogni mezz’ora/ora, seguita dalla somministrazione di

69
desmopressina (DDAVP). Il test va interrotto se si verifica perdita di peso >3% e/o rialzo della
temperatura corporea.

• Peso specifico dell’urina: è d’aiuto, il potomaniaco inizierà a concentrare le urine mentre il


soggetto con diabete insipido ha sempre un peso specifico<1003.

• Perdita di peso: il soggetto affetto da DI perderà acqua e ciò si manifesterà con la


conseguente perdita di peso mentre ovviamente il soggetto potomaniaco concentrando le
urine avrà una perdita di peso molto limitata.

• Quantità delle urine: inizialmente sarà simile al soggetto con DI ma, successivamente calerà
finché il paziente potomaniaco, a differenza del soggetto con DI, non riuscirà più a urinare.

Un appropriato aumento dell’osmolalità urinaria al di sopra di quella plasmatica (che non aumenta) è
indicativo di potomania, mentre il persistere di bassa osmolalità urinaria (<300mOsm/l) e di alto flusso
urinario con osmolalità plasmatica >290 mOsm/kg è indice di DI centrale o nefrogeno

• Prova con desmopressina: si effettua alla fine di un test di deprivazione idrica iniettando ev o im 1
mcg di desmopressina che provoca entro 60 minuti un aumento dell’osmolalità urinaria>50% nel DI
centrale mentre non la modifica in caso di DI nefrogeno. Al paziente è concesso di assumere i liquidi
persi durante il test per un massimo di 2L di acqua nelle 16 ore successive per evitare il rischio di
iponatriemia.

IMPORTANTE: È un test molto pericoloso e deve essere sempre presente qualcuno a sorvegliare il paziente.
Se si supera il peso di sicurezza si possono avere lesioni cerebrali gravissime, con deficit di ponte e
mesencefalo che portano a morte. La difficoltà di questi test è tale per cui spesso si dedica l’intera giornata
al loro svolgimento e il personale non si dedica ad altro.

Terapia
• Diabete insipido centrale: si somministra desmopressina, un analogo sintetico dell’ADH (con
emivita più lunga), somministrata per via nasale (ma in caso di raffreddore ecc. funziona male) o
per via orale sublinguale. La giusta dose viene valutata in base a:

• Riduzione della poliuria e della polidipsia

• Normalità dell’osmolarità plasmatica e della sodiemia (l’eccesso di terapia determina


ritenzione idrica con iponatriemia da diluizione → particolare attenzione ai pazienti
cardiopatici!)

• Diabete insipido nefrogeno acquisito:

• Trattamento della malattia renale sottostante (se è possibile rimuovo la causa, es. litio o
farmaci, infezione ecc.)

• Eventuale replezione del pool di potassio.

• Pazienti con resistenza parziale all’ADH possono talora risentire dell’uso di DDAVP ad alte
dosi.

• Diuretici tiazidici (in quanto riducono il filtrato glomerulare) associati a restrizione sodica.

70
• Anche gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (FANS come il naproxene) possono
essere impiegati nel tentativo di ridurre le perdite renali.

Il monitoraggio della terapia deve tenere conto di:

• Bilancio liquidi I/E

• Elettroliti plasmatici

• Osmolarità plasmatica ed urinaria

• Peso specifico urinario

“Quindi alla comparsa improvvisa di diabete insipido il più


delle volte dico: o un fenomeno granulomatoso, o
un'infezione come la TBC oppure un'ipofisite. La prima cosa
da fare se compare un diabete insipido di rapida insorgenza
si fa una risonanza, se con la risonanza si trova una massa
cerebrale col diabete purtroppo quasi sicuramente è una
metastasi. Il diabete insipido che si associa ad una massa
avviene sempre dopo che è passato il chirurgo, è un’azione
inevitabile.”

Sindrome da inappropriata secrezione di vasopressina – SIADH e


iponatriemia
Se un soggetto produce troppa vasopressina ha la
SIADH. Questa sindrome ha il problema molto
grosso perché può dare iposodemia. Con il
diabete insipido non si muore, nonostante, se non
viene curato, si ha una vita miserabile, ma con
ipoosmolarità o iposodemia si muore.

L’iposodemia si ha frequentemente in tre


condizioni:

• Sindrome da inappropriata secrezione di


ADH

• Ipotiroidismo

• Iposurrenalismo

Uno dei motivi più frequenti per cui si può spiegare l’iposodemia è molto spesso è un’insufficienza
surrenalica.

Iponatriemia
L’iponatriemia è definita come una concentrazione plasmatica di sodio ≤ 135 mmol/l. Può essere:

71
• Acuta: insorgenza entro 48 ore

• Cronica: insorgenza dopo 48 ore

L’iponatriemia è una condizione importante perché è il disordine elettrolitico più comune nei pazienti
ospedalizzati, presentandosi nel 15-30% dei pazienti.

L’iponatriemia ipotonica può essere classificata in base allo stato del volume circolante effettivo del
paziente in:

• Ipovolemica

• Euvolemica (come l’iponatriemia secondaria a SIADH)

• Ipervolemica

Sintomi e conseguenze
Il sodio deve sempre essere valutato attentamente negli esami (anche se ciò non succede spesso, come nel
caso del calcio): una concentrazione < 135 mmol/l dovrebbe allarmare.

• Iponatriemia lieve: si avranno una serie di disturbi come irritabilità, umore alterato, depressione,
difficoltà a concentrarsi, depressione, mal di testa

• Iponatriemia moderata: il paziente avrà nausea, disorientamento, confusione, ecc;

• Iponatriemia severa (valori come 108-110): vomito, distress respiratorio, crisi epilettiche, coma

La conseguenze:

• L’iponatremia cronica induce un aumento delle cadute, probabilmente come risultato dei deficit
attentivi che provoca, ed è associata con una maggior propensione alle fratture.

• Disfunzioni cognitive e neurologiche, che possono alterare in modo significativo la Health-related


quality of life.

• L’iponatriemia è associata con una maggiore mortalità intraospedaliera e prolungamento


dell’ospedalizzazione

È emersa da studi l’alta percentuale di pazienti ospedalizzati in condizioni di iponatremia. Sono stime
recenti e che mettono particolarmente il allarme per la diffusione di questa condizione.

Sono studi fatti su circa 100mila pazienti. Di questi 100mila, circa 50mila hanno un cut-off di 138,
corrisponde circa al 40% dei nostri pazienti ospedalizzati.

Cause di iponatriemia
Per fare diagnosi di iponatremia bisogna guardare i valori plasmatici: se son sotto i 135-138 mEq/L allora
possiamo fare una diagnosi. I grossi danni si hanno per valori sotto i 115 ma già sotto i 135 la situazione
inizia a farsi pericolosa perché basta avere qualche episodio di vomito, diarrea o sudorazione cospicua per
andare incontro a problemi.

Fra le cause di iponatremia, si può avere una situazione di ipovolemia. Per esempio si muore di ustioni, per

72
una serie di motivi, fra cui iponatremia. Un’altra causa può essere un’eccessiva sudorazione.

È molto importante fare molta attenzione agli anziani d’estate, perché tendono a non bere. Quindi in questi
soggetti basta che si abbia un’eccessiva sudorazione, un episodio di diarrea e magari fanno anche una
terapia con diuretici (i diuretici andrebbero tolti agli anziani d’estate) che rischiano di morire per
iponatremia.

Valutazione dello stato di volume dei fluidi extracellulari


• Ipervolemia: di regola facile da valutare
essendo caratterizzato da: cirrosi con ascite,
sindrome nefrosica, scompenso cardiaco.

• Euvolemia: non sempre facile da valutare,


l’azotemia tende ad essere bassa, la sodiuria
maggiore di 30 mmol/l.

• Ipovolemia: segni clinici di deplezione di


volume, azotemia tende ad essere più alta la
sodiuria minore di 30 mmol/l.

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)


Livelli inappropriatamente elevati di ADH rispetto all’osmolarità sostengono quadri di ipo-osmolarità (<275
mOsm/kg), iponatriemia (<135 mEq/l) e ritenzione idrica in presenza di normale apporto di liquidi. La SIADH
è causa del 30-40% di tutte le iponatriemia ipo-osmolari dell’adulto. La SIADH è caratterizzata da una
inappropriata secrezione della vasopressina o da una inappropriata risposta alla stessa o da mutazioni
attivanti il recettore V2 di AVP. La vasopressina viene secreta nonostante l’ipotonicità.

Nella maggior parte dei casi, la secrezione inappropriata della vasopressina ha come risultato:

• Ritenzione di acqua

• L’incapacità di escrezione di urina diluita

• Modesta espansione del volume dei fluidi extracellulari

• Euvolemia clinica

• Diluzione della [Na+] nel siero → Iponatremia diluizionale

Eziopatogenesi
La SIADH può essere sostenuta da un’inappropriata produzione di ADH. l’ADH può essere prodotto in sedi
ectopiche (neoplasie, specialmente a livello del polmone) o in sede fisiologica in seguito a traumi o lesioni
infiammatorie dell’encefalo (cerebral salt wasting). La SIADH può essere provocata da malattie endocrine
quali iposurrenalismo centrale e il grave mixedema, o infine da farmaci che stimolano la liberazione di ADH
o ne potenziano l’azione a livello renale o, distruggendo le cellule tumorali che lo producono, ne provocano
il rilascio. Fino al 30% dei pazienti anziani che utilizzano inibitori del re-uptake della serotonina possono
sviluppare iponatriemia. Sostanze d’abuso come MDMA, un derivato sintetico dell’anfetamina presente

73
nell’ecstasy, sono una possibile causa di
grave iponatriemia a rapida progressione
che può portare al decesso.

Questa sostanza provoca sete e allo


stesso tempo facilita il rilascio di ADH
determinando un quadro di iponatriemia
grave (classica morte da iponatriemia che
viene attribuita all’eccessiva sudorazione
dal caldo nella discoteca).

Può anche succedere che un paziente con


DI, che sta seguendo una terapia a base di
DDAVP, prenda il farmaco in maniera irregolare provocando un accumulo di questo che, ovviamente, causa
iponatriemia.

Quindi l’iponatremia nasce dal fatto che il sodio trova molto più liquido a disposizione.

Nella tabella sono riportati una serie di


farmaci che posso dare SIADH. Se un farmaco
causa SIADH la prima cosa da fare è toglierlo.

Da notare che dentro ci sono tutti i farmaci


psichiatrici, sia antidepressivi che
antipsicotici. Naturalmente il controllo
dell’apporto dei liquidi in un soggetto
psichiatrico è completamente diverso da un soggetto normale. Questi sono pazienti in cui l’anamnesi non è
facile da eseguire.

Quadro clinico
L’iposmolalità plasmatica favorisce l’ingresso di acqua nelle cellule finché non viene raggiunto un nuovo
equilibrio osmotico. L’iperidratazione pertanto è presente sia nel comparto intracellulare che in quello
extracellulare. Le cellule del SNC sono particolarmente sensibili all’iperidratazione e, se l’iponatriemia si
sviluppa acutamente (insorgenza<48 h), il rischio di edema cerebrale è elevato.

D’altra parte anche l’iponatriemia cronica (insorgenza > 48h) comporta gravi rischi per il paziente,
soprattutto in fase di correzione se questa è troppo rapida. Dal punto di vista clinico oltre alla rapidità di
insorgenza è importante anche l’entità dell’iponatriemia definita in lieve (compresa fra 130 e 135 mEq/l),
moderata (tra 129 e 120 mEq/l) e severa (<120 mEq/l) (vedi sopra sintomi).

Diagnosi
La diagnosi di SIADH è basata sul reperto di livelli di ADH inappropriatamente elevati rispetto ai valori di
osmolalità plasmatica, che appare comunque ridotta (<275 mOsm/kg). Data l’impossibilità di ottenere
rapidamente dosaggi affidabili di ADH si utilizzano criteri diagnostici indiretti (indicati nella tabella). La
diagnosi di natura della malattia sottostante è volta principalmente a escludere o accertare le affezioni
maligne e l’origine ectopica o ipotalamo-ipofisaria o farmacologica dell’eccesso di ADH. Bisogna ricordare
che alcune affezioni che si accompagnano a ridotta volemia (cirrosi epatica, scompenso cardiaco, sindrome

74
nefrosica) possono presentare elevati livelli di
AVP in un tentativo compensatorio
(iponatriemie ipervolemiche). Si riconoscono
facilmente per la presenza di edemi periferici e
polmonare, ascite ecc.

In presenza di diabete mellito scompensato,


l’acqua viene richiamata per osmosi fuori dalle
cellule per compensare l’aumento di glucosio,
per cui il sodio risulterà diluito in funzione della
gravità dell’iperglicemia.

Vasopressina e SIADH
Nella SIADH, malgrado l’iposmolalità, il rilascio dell’AVP non è completamente soppresso e ciò è
prevalentemente responsabile della ritenzione idrica. L’espansione della quota dell’acqua corporea che
avviene nella SIADH causa iponatriemia tramite 2 meccanismi:

1. Diluzione del sodio

2. Se l’acqua corporea si espande ulteriormente, aumenta l’escrezione urinaria di sodio per


neutralizzare l’aumento di volume del fluido extracellulare

Terapia
Il trattamento di elezione è la rimozione della causa primaria, quando possibile:

• Sospensione del o dei farmaci che possono aver causato la SIADH

• Rimozione/Terapia dell’eventuale tumore (es: K polmone)

• Le forme dovute a deficit ormonali, quali l’iposurrenalismo, rispondono alla terapia sostitutiva

Le iponatriemie gravi e sintomatiche richiedono generalmente un trattamento di emergenza, perciò è


fondamentale riconoscere rapidamente e trattarle in modo adeguato.

Dopo aver escluso le pseudoiponatriemie, bisogna sempre distinguere con attenzione le iponatriemie
euvolemiche dalle iponatriemie ipovolemiche, spesso dovute a uso di diuretici, perdite gastrointestinali di
sodio che, a differenza della SIADH, rispondono a una terapia idratante con soluzione fisiologica.

• I pazienti più gravi (Na<120 mEq/l) e sintomatici devono essere trattati immediatamente, con
soluzioni ipertoniche al 3% calcolando attentamente e monitorando frequentemente la velocità di
infusione. L’infusione ipertonica deve essere interrotta quando scompaiono i sintomi e/o si
raggiungono livelli di sodio>120 mEq/l e/o la correzione ottenuta è di 18 mEq/l. 8

8 Bisogna tenere presente che una correzione troppo rapida dell’iponatriemia può portare a gravi quadri
neurologici (mielinolisi centrale pontina) per disidratazione cellulare e demielinizzazione osmotica e può tradursi in
un’ulteriore espansione del compartimento idrico extracellulare.

75
• L’uso di diuretici va limitato esclusivamente al furosemide e all’acido etacrinico, agenti che
ostacolano la formazione di gradienti di concentrazione nella midollare renale e riducono gli effetti
di ADH. Una somministrazione di furosemide viene spesso data in combinazione con l’ipertonica
per limitare l’espansione dei fluidi extracellulari.

• La restrizione dell’assunzione di liquidi viene consigliata in tutti i casi di SIADH lieve/moderata


(approccio di prima linea nei pazienti asintomatici) o dopo l’uso di ipertonica ma è di difficile
attuazione. La restrizione idrica consiste nell’assunzione di 800-1200 ml/die di liquidi,
eventualmente con l’aggiunta di compresse per bocca di NaCl. Nei pazienti con SIADH tuttavia il
senso della sete compare a una soglia osmotica più bassa che nel normale ed è difficile proseguire
con questo tipo di approccio molto fastidioso per il paziente per più di pochi giorni.

• Recentemente sono entrati nell’uso clinico una nuova classe di farmaci, i vaptani, antagonisti del
recettore V2 (tolvaptan) o dei recettori V1 e V2 (conivaptan) e quindi farmaci acquaretici puri, che
non interferiscono con l’escrezione di Na e K. In Italia è attualmente disponibile per uso ospedaliero
il tolvaptan che è stato dimostrato essere più efficace della restrizione dei liquidi per correggere
l’iponatriemia euvolemica da SIADH a una dose orale di 15-60 mg in monosomministrazione
giornaliera. Le indicazioni attuali in Europa sono iponatriemia cronica lieve/moderata da SIADH.
Negli studi sperimentali il tolvaptan ha dimostrato una buona efficacia anche nelle iponatriemie
ipervolemiche, tanto che negli USA è stato approvato anche per questa indicazione, mentre è
ovviamente controindicato in quelle ipovolemiche. Gli effetti collaterali sono pochi e relativamente
attesi come poliuria, bocca secca e aumento della sete e al paziente deve sempre essere garantito
libero accesso all’acqua. Sono metabolizzati dal CYP3A4 e la loro concentrazione può essere
influenzata da induttori e da inibitori del citocromo P450.

• Altri farmaci proposti e talora utilizzati per la correzione dell’iponatriemia nella SIADH
(es.demeclociclina, urea, litio) sono stati abbandonati per la variabilità dei risultati o per i loro
effetti collaterali

76
Obesità
Introduzione
Concetti chiave: il corpo è costruito per immagazzinare energia, non per disperderla e dimagrire.
L'ambiente è cambiato più velocemente rispetto al corpo dell'uomo. Fino a 40 anni fa, a livello mondiale, la
"tematica" principale era quella di risolvere il problema della "fame" mentre al giorno d'oggi, la tematica
principale è esattamente quella opposta: risolvere il problema dell'obesità.

• Il numero di soggetti obesi nel mondo è più che raddoppiato dal 1980 ad oggi.

• Nel 2008 c’erano più di 1,4 miliardi di persone sovrappeso.

• Nel 2010 più di 40 milioni di bambini sotto i 5 anni erano sovrappeso.

• Oggi, il 65% della popolazione mondiale vive in paesi in cui la mortalità per il sovrappeso è più alta
che quella per il sottopeso.

• L’obesità è prevenibile.

Alcuni polimorfismi genici sono stati associati ad una predisposizione per l’obesità, anche se questa è
sicuramente una malattia multifattoriale e poligenica. Basti pensare, infatti, che il gene FTO, quello con la
correlazione più forte mai trovata con l’obesità, arriva a spiegare al massimo un eccesso di 3 kg di peso
corporeo. Una eccezione sono le obesità monogeniche, ma queste sono circa lo 0,01% del totale.

Studi di associazione genome-wide dell'obesità e della sindrome metabolica (Tove Fall, Erik
Ingelsson, 2012):
Nell'epidemiologia genetica, uno studio di associazione genome-wide (in
inglese genome-wide association study, o GWAS), è un'indagine di tutti,
o quasi tutti, i geni di diversi individui di una particolare specie per
determinare le variazioni geniche tra gli individui in esame. In seguito si
tenta di associare le differenze osservate con alcuni tratti particolari, ad
esempio una malattia.

Abstract:"Fino a pochi anni fa, i determinanti genetici dell'obesità e della


sindrome metabolica erano largamente sconosciuti, con l'eccezione di
alcune forme monogeniche di obesità estrema. Da quando gli studi di associazione genome-wide sono diventati
disponibili sono stati fatti grandi passi avanti. Il primo single nucleotide polimorfism (SNP) associato in modo robusto
con l'aumento del BMI è stato mappato nel 2007 in un gene che al tempo non aveva una funzione conosciuta. Questo
gene, adesso conosciuto come "fat mass and obesity associated" (FTO), è stato ripetutamente osservato in varie etnie
e incide sull'obesità regolando l'appetito. Dal primo risultato di un GWAS sull'obesità, un numero crescente di markers
sono stati dimostrati associati con il BMI, altri metri di obesità o distribuzione dei grassi e con la sindrome
metabolica."

Si parla di polimorfismo genetico quando una variazione genetica ha una prevalenza maggiore dell'1% nella
popolazione. La variazione genetica può essere determinata da sostituzioni, delezioni o inserzioni di basi nel DNA e
può riguardare regioni codificanti e regioni non codificanti. In base alla distribuzione dei polimorfismi (Manhattan
plot) si è osservato che alcune malattie sono più facilmente associate ad un determinato polimorfismo rispetto ad un
altro. Questi studi prendono in considerazione una popolazione mastodontica (circa un milione di persone): questa
popolazione viene analizzata e raggruppata in base a caratteristiche specifiche.

77
• Negli studi fatti nel gruppo verde, la popolazione è stata clusterizzata in base al loro BMI (es. 200.000 pazienti
con BMI normale, 200.000 in sovrappeso e 200.000 pazienti obesi). Sono studi semplici perchè il BMI è
facilmente calcolabile.

• Negli studi fatti nel gruppo arancione (fat mass) le persone sono state categorizzate in base al grasso che
avevano. Questi studi risultano più complessi rispetto a quelli che valutano solo il BMI perchè per misurare la
quantità di grasso è necessario avere una strumentazione adeguata per effettuare le indagini (TC, RM,
densitometria)

• Gli studi fatti nel gruppo azzurro (extremes) sono state raggruppate le persone con obesità massive.

Come è possibile osservare dall'immagine, esistono numerosi geni che contribuiscono alla determinazione del BMI,
così come diversi contribuiscono alla determinazione della massa grassa e altri alla determinazione delle obesità
estreme ma, sempre osservando l'immagine, è presente un solo gene comune a questi 3 gruppi: FTO.

Definizione
L'obesità è una condizione clinica caratterizzata da un eccesso di tessuto adiposo per un aumento di
volume (componente ipertrofica) e/o di numero degli adipociti (componente iperplastica). Il tessuto
adiposo costituisce circa il 10% della massa corporea di un normale bambino alla nascita. Nell'uomo adulto
la percentuale di tessuto adiposo è dell'ordine del 15-20% mentre nella donna tale percentuale è maggiore
raggiungendo circa il 25-30%.

Epidemiologia
A potential decline in life expectancy in the
United States in the 21st Century, Olshansky et
al., NEJM, 2005

Questo studio ha dimostrato che, per la prima


volta, il genere umano si trovava a non poter
assicurare ai figli la stessa durata della vita dei
genitori: a causa dell'obesità i figli hanno
un'aspettativa di vita inferiore a quella dei
genitori. Questo fatto ha messo in crisi il sistema
produttivo perchè la "finalità" è quella di
prolungare la durata della vita, oltre alla sua
qualità, ma dalle previsioni dello studio,
continuando con l'attuale trend di obesità, si
muore prima.

Il fumo è la principale causa di mortalità negli


USA: tuttavia emerge con forza il ruolo degli
effetti delle cattiva alimentazione e del
sedentarietà che portano all’obesità che
rappresentano la seconda causa di morte. In
linea tendenziale si osserva un aumento molto
più consistente della mortalità attribuibile al
sovrappeso/obesità rispetto a quello

78
osservato per il fumo (un aumento del 33% vs 8,75%): nei prossimi anni l’obesità/sovrappeso potrebbe
rappresentare le principale causa di mortalità negli USA.

Uno studio americano del 2001 si propone di osservare come varia la prevalenza dell’obesità (BMI>30) e
del diabete (e una possibile relazione) dal 1991 al 2001.

Si notano diversi fatti:

1. Si osserva una relazione speculare fra l’obesità e il diabete, cioè dove cresce l’una cresce anche
l’altro.

2. Gli stati maggiormente colpiti sono quelli più poveri (America del sud, Alabama, Louisiana): buona
parte della popolazione è costituita da afroamericani, una categoria molto disagiata dal punto di
vista economico. Fra le categorie più a rischio vi sono gli i nativi americani perché vivono in
condizioni economiche e sociali molto sfavorevoli.

3. Gli stati più ricchi (Florida e California), costituiti in maggioranza da “bianchi pensionati” sono
maggiormente protetti.

4. Dal 1991 al 2001 è raddoppiata la percentuale di popolazione obesa.

In media, almeno 1 americano su 3 è obeso (circa il 30% della popolazione). Lo studio “Prevalence of
Obesity and Trends in the Distribution of Body Mass Index Among US Adults, 1999-2010” conclude che la
prevalenza dell’obesità in America è del 35,5% negli uomini e del 35,8% nelle donne, senza un significativo
cambiamento dalla situazione del 2003-2008.

In Europa i dati che analizzano la popolazione adulta più recenti (Eurostat e studio del 2015 di Gallus)
mettono in luce che:

• La prevalenza di obesità più bassa si


osserva soprattutto nei paesi
mediterranei (Italia e Francia)

• La prevalenza dell’obesità è più bassa


nell’ovest/sud Europa (11.1%) rispetto
agli stati centrali/est (12.4%) e agli stati
del nord (18.0%)

• La prevalenza varia dal 7.6% dell’Italia


fino a valori superiori al 20% in Croazia
(21,5%) e Inghilterra (20.1%)

• La prevalenza dell’obesità è
significativamente più alta man mano che aumenta l’età

• La prevalenza dell’obesità (e del sovrappeso) è inversamente proporzionale con il livello di


istruzione, soprattutto nelle donne! (Vedi immagine in basso)

79
Considerando invece l’andamento dell’obesità nei bambini e negli adolescenti si può dire che:

• USA: secondo dati del CDC


(2011-2014) la prevalenza
dell’obesità (2-19 anni) è
rimasta stabile al 17% e affligge
circa 12.7 milioni di bambini e
adolescenti. La prevalenza è più
alta negli ispanici (21,9%) e nei
neri non ispanici (19,5%)
rispetto ai bianchi non ispanici
(14,7%). Si è visto che in queste
popolazioni etniche la
percentuale è aumentata molto
di più in 10 anni rispetto ai
normali bianchi. Verso il 2004 i
valori hanno iniziato a rimanere
stabili grazie anche a numerose campagne e battaglie sociali (grazie anche a Michelle Obama) per
aiutare queste classi. (In letteratura è anche recente uno studio che mette in correlazione
l’aumento della prevalenza di sovrappeso e obesità con il governo dello stato: l’elezione del partito
conservatore provoca un aumento della prevalenza perché la linea politica è quella di non
privilegiare le classi più povere, quelle più a rischio di obesità)

• Italia (dati della campagna “OKkio alla SALUTE”, 2008): la prevalenza varia da regione a regione (dal
23% della Valle d’Aosta al 49% della Campania) ma, in linea di massima, è maggiore nelle regioni del
sud (in Campania 1 bambino su 2 è sovrappeso/obeso). In Emilia-Romagna la prevalenza
dell’obesità è del 9%. Negli ultimi anni (2012) le prevalenze nazionali si sono ridotte: 22,3% per il
sovrappeso e 10,4% per l’obesità (calo rispetto al 24% e 12% del 2008)

Valutazione clinica
Indice di massa corporea, BMI
È una metodica di misura indiretta della massa grassa e ha incontrato un’ampia diffusione d’uso per
semplicità e per il fatto che in un individuo adulto correla bene con la massa grassa misurata con altre
metodiche (es. metodiche dirette).

80
BMI = Peso in Kg / (altezza in m)2

Ci si avvale del BMI per classificare o meno un paziente come obeso.

Il BMI tuttavia presenta essenzialmente 2 principali limiti:

1. Non distingue fra massa magra e massa grassa e per Valore BMI (kg/m2) Categoria
tale ragione è poco accurato in alcune classi di soggetti
(pazienti con deplezione della massa muscolare o al
<18,5 Sottopeso
contrario pazienti con ipertrofia della stessa). La massa
grassa non contiene acqua (14%), sali e proteine (2%) ed è
18,5-24,9 Normalità
composta quasi esclusivamente da trigliceridi con una
densità di circa 0,90 kg/dm3, mentre la massa alipidica
(magra, composta da 72% acqua, 21% proteine, 1% glicogeno 25-29,9 Sovrappeso
e 6% sali minerali) ha una densità di circa 1,1 kg/dm3
30-34,9 Obesità di grado I
2. Non differenzia la distribuzione regionale del grasso.

Poiché, però, è un ottimo indicatore del rischio di mortalità del 35-39,9 Obesità di grado II
paziente obeso, è attualmente il più usato in clinica e ricerca.
>40 Obesità di grado III
Circonferenza vita
È un marker predittivo di obesità addominale. Serve ad identificare pazienti ad alto rischio CV e se questa
misura viene associata a parametri biochimici come i trigliceridi abbiamo uno strumento ad alto potere
predittivo per le complicanze CV.

La circonferenza vita deve essere misurata sulla linea


ombelicale al di sopra della cresta iliaca. La misura della
circonferenza è richiesta per la diagnosi di sindrome
metabolica (International Diabetes Federation Guidelines). La
misura è comunque un’approssimazione ma è però quasi
perfetta la correlazione fra i valori misurati con la TC e i valori
della circonferenza. (NB: senza bilancia, - 1cm = - 1 kg)

Il grasso tende a distribuirsi in modo diverso nei due sessi:

• Uomo: ha una distribuzione di grasso “a mela”. Il grasso si distribuisce a livello addominale

• Donna: nel periodo fertile il grasso si distribuisce “a pera” localizzandosi a livello di fianchi, cosce e
sedere. Il grasso si deposita in queste regioni, fondamentali, in quanto sono il “catino” che deve
sorreggere la donna incinta e, ovviamente, per proteggere l’utero. Il grasso si dispone a livello
addominale solo in caso di menopausa oppure, a circa 20-30 anni, in caso di una patologia
concomitante (es. ovaio policistico).

I depositi di tessuto adiposo possono essere distinti in depositi sottocutanei (sedere, cosce e fianchi) o
viscerali (addominale) e si distinguono per avere caratteristiche metaboliche molto differenti fra loro.

• Tessuto adiposo sottocutaneo (alto livello energetico per la riproduzione): è molto sensibile
all’insulina e poco alle catecolammine e rilascia scarsamente FFA e lattato, se stimolato. Per tale
ragione è poco importante dal punto di vista metabolico e non correla con i fattori di rischio per

81
malattia coronarica.

• Tessuto adiposo viscerale (alto livello energetico per il lavoro muscolare): scarsa sensibilità
all’insulina e alta sensibilità alle catecolamine. Rilascia grandi quantità di FFA e lattato se stimolato,
facile da smaltire, ma correla con l’insorgenza delle complicanze metaboliche dell’obesità. È

• Costituito da adipociti molto larghi (sono adipociti “tossici”).

TC e RM: tecniche dirette, TECNICHE DIRETTE TECNICHE INDIRETTE


rappresentano il gold
standard per la valutazione • Densitometria • Plicometria cutanea
quantitativa più precisa, • Valutazione dell’acqua totale
specifica e completa della corporea
distribuzione del tessuto
adiposo del corpo. Alla TC il • Impedenzometria
grasso viscerale (tossico) • TC e RM
appare bianco mentre il
sottocutaneo appare come una fascia scura. Il limite della circonferenza è appunto quello di non potere
differenziare fra i due tipi di tessuto adiposo (un indice forse più preciso sarebbe il “waist-hip ratio” che
rapporta la circonferenza della vita a quella dei fianchi).

Fisiopatologia
Come visto precedentemente nello studio di associazione genome-wide, moltissimi geni possono essere
correlati all’obesità ma, tranne che in rari casi, influenzano il modo blando il fenotipo. I geni studiati fanno
parte del SNC: l’obesità nasce nel cervello e, successivamente, l’ambiente e gli altri organi contribuiscono in
maniera importante. L’individuo regola l’introduzione del cibo tramite 2 sistemi:

1. Sistema omeostatico: l’assunzione di un pasto coinvolge l’attivazione ipotalamica, la risposta


gastrica, delle risposte neurologiche (riflessi), ormoni del tratto gastrointestinale e substrati
circolanti (glucosio, lipidi, amminoacidi) che segnalano al SNC.

2. Sistema edonistico: può scavalcare il controllo omeostatico durante periodi di abbondanza


energetica aumentando il desiderio di consumare cibi particolarmente appetitosi (odore, sapore,
visione e composizione stessa del cibo), indipendentemente dalla quantità del pasto.

Se l’assunzione di cibo fosse controllata solo dal meccanismo omeostatico, la maggior parte delle persone
sarebbe nel proprio peso ideale, e le persone considererebbero l’azione di nutrirsi al pari di quella di
respirare, una necessaria ma banale. Questo fatto permette di ipotizzare che il meccanismo che porta
all’obesità non risieda in alterazioni del sistema omeostatico, un sistema ridondante, ma molto
probabilmente sul sistema edonistico. Non si mangia solo perché si ha fame, si mangia anche in base ai
costumi sociali (es. orario dei pasti), stress ecc.

Sistema omeostatico
Segnali di sazietà
La sazietà è caratterizzata dall’avere una fase precoce (cessazione del pasto; SATIATION), legata alla
quantità del cibo introdotto, e una fase più tardiva (SATIETY) in cui non vi è più la sensazione di fame.

82
Ricordiamo che per “appetito” si intende il desiderio di assumere cibo non legato a reali necessità e che si
accompagna a una sensazione di piacere. La “fame” è invece una sensazione generalmente spiacevole o
dolorosa che spinge il soggetto ad assumere qualsiasi tipo di cibo.

Nell’uomo l’assunzione di cibo è raramente


basata su un deficit biologico o una necessità (es.
glucosio insufficiente) mentre, nella maggior
parte dei casi, è più spesso legata a fattori sociali,
culturali, psicologici ed etnici.

Le secrezioni ormonali del tratto


gastrointestinale, rilasciate in risposta a un pasto,
sono prodotte spesso in quantità direttamente
proporzionale all’apporto calorico e agiscono sul
SNC come segnali di sazietà.

Tra questi segnali, uno particolarmente esemplificativo è il peptide duodenale CCK (colecistochinina), la cui
produzione è stimolata dalle proteine e dai lipidi introdotti con la dieta, che attiva un recettore specifico,
CCK1-R, presente sulle fibre nervose sensitive locali nel duodeno, mandando segnali al SNC, attraverso il
vago, che contribuiscono alla sazietà. Le altre azioni principali della CCK sono la stimolazione del rilascio di
bile e di enzimi pancreatici.

Si noti nella tabella che tra tutti gli ormoni prodotti dal tratto gastrointestinale, solo la grelina ha un effetto
oressizante, cioè stimola il senso di fame e l’apporto di cibo. La grelina è un ormone peptidico secreto dallo
stomaco, si lega ai recettori GPCR sulle cellule dell’adenoipofisi e stimola potentemente la secrezione di
GH; inoltre, agisce sull’ipotalamo, aumentando il GHRH e il senso di fame. i livelli ematici di grelina
raggiungono il massimo subito prima di un pasto, e quelli minimi subito dopo.

Controllo centrale del comportamento alimentare

In un possibile modello di questa regolazione, si ipotizzano due vie: una anabolica, rivolta alla
conservazione dell’energia di fronte a una riduzione della massa grassa, mediante un aumento dell’apporto
di cibo e una riduzione della spesa energetica, e una via catabolica, che si attiverebbe in condizioni di
equilibrio energetico positivo con una riduzione dell’apporto di cibo e un aumento della spesa energetica.

Elementi critici di questo sistema di controllo sono ormoni secreti in modo proporzionale alla adiposità
corporea, che possono comunicare informazioni riguardanti lo stato energetico all’ipotalamo. In questa
sede sono presenti gruppi cellulari, interconnessi fra loro, che regolano il comportamento alimentare. I più
noti sono il nucleo ventro-mediale (centro della sazietà) e l’area ipotalamica laterale (centro della fame).

Studi recenti hanno però evidenziato numerose altre strutture, una delle più importanti sembra essere il
nucleo arcuato, che contiene due tipi di neuroni:

1. Neuroni che rilasciano il neuropeptide Y (NPY) e l’Agouti-related protein (AgRP) in risposta alla
grelina e attivano l’area ipotalamica laterale → stimolo di fame

2. Neuroni che secernono POMC e CART (propiomelanocortina, scindibile nei derivati, e cocaine-
amphetamine regulated transcript) in risposta all’insulina → stimolo di sazietà

Esempio: prima di un pasto una persona è dominata da uno stimolo insaziabile e insopprimibile, per cui va

83
a mangiare: è stato stimolato il meccanismo in cui vengono rilasciati NPY e AgRP in quantità elevate. La
stessa persona si sazia, man mano spegne il segnale NPY e AgRP, mentre si alza il segnale di POMC e CART.

Segue una breve panoramica dei peptidi coinvolti in questi meccanismi:

• POMC e melanocortina: la POMC


fornisce i livelli costitutivi dell’agonista del
recettore MC4-R: la melanocortina (α-MSH), un
peptide non oppioide. Il processo di
degradazione della POMC ad α-MSH è mediato
dalla proconvertasi 1, le cui mutazioni
inattivanti comportano un quadro di grave
obesità, ipogonadismo ipogonadotropo,
iposurrenalismo centrale e ipoglicemia
postprandiale da alterata degradazione della
proinsulina. L’interazione fra α-MSH e MC4-R ha
come risultato finale l’inibizione dell’introito di
cibo. Questa azione è controbilanciata dal sua
antagonista endogeno, l’AgRP. È noto che il
digiuno e la carenza di leptina fanno diminuire
l’espressione del POMC. Il recettore verosimilmente più importante appare essere MC4-R (esiste anche MC3-
R), avente 7 domini transmembrana, accoppiato a G-proteins (aumenta cAMP), localizzato prevalentemente
nelle aree ipotalamiche sopradescritte. Si pensa svolga un’attività tonica inibitoria sulla fame: la sua
stimolazione provoca una riduzione dell’apporto di cibo mentre il suo antagonista ne determina un aumento

• NPY: la sua azione è quella di aumentare l’apporto di cibo e diminuire la spesa energetica. Inoltre favorisce
l’accumulo di lipidi stimolando la lipidogenesi (aumento dell’attività e dell’espressione della lipoproteina
lipasi). È espresso dai neuroni che si trovano nel nucleo arcuato, che invia proiezioni a tuti i nuclei ipotalamici
che regolano il comportamento alimentare. La sua espressione e sintesi sono aumentate in caso di digiuno,
deficit di leptina, diminuzione dei livelli di insulina. La sua sintesi è diminuita dagli agonisti serotoninergici e
dalla leptina (ARC esprime il recettore per la leptina). Si conoscono 6 sottotipi di recettori per NPY, ma il più
importante per la regolazione del comportamento alimentare è NPY5R.

• AgRP: è una proteina il cui mRNA è espresso soprattutto a livello ipotalamico (nel nucleo arcuato ha una
coespressione con l’mRNA di NPY). È l’antagonista endogeno dei neuroni melanocortinergici e l’azione finale
si esplica con l’incremento dell’assunzione di cibo. La sua espressione è aumentata dal digiuno e dal deficit di
leptina.

• CART: i peptidi CART sono neuromodulatori coinvolti in diverse funzioni: appetito, sistema di ricompensa
delle droghe, stress, funzione cardiovascolare e rimodellamento osseo. I peptidi CART sono abbondanti
nell’organismo ma distribuiti prevalentemente nel cervello, nell’ipofisi e nel surrene, pancreas e
nell’intestino. L’alta espressione di CART nei nuclei ipotalamici associati con la funzione alimentare ha portato
ad effettuare studi comportamentali e farmacologici che supportano un’azione anoressizzante
nell’alimentazione. Successivi studi su umani e animali transgenici hanno fornito ulteriori evidenze che il CART
è importante nella regolazione dell’appetito: mutazioni nel gene di CART sono collegate a disordini
alimentari, incluse obesità e anoressia.

In questo modello ci sono due tipi di segnali:

1. Segnali immediati (acuti): provengono dall’apparato gastrointestinale, accendendo o spegnendo i


due gruppi di neuroni presenti nel nucleo arcuato. I più importanti sono:

84
1. Grelina

2. GLP-1 e altri peptidi intestinali (vedi tabella precedente): hanno il compito di spegnere
l’appetito. GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) è importante perché basandosi su esso si sono
potuti sviluppare una serie di farmaci per diabete e obesità.

2. Segnali stabili (cronici): segnalano lo stato stazionario inviando informazioni al nucleo arcuato.
Sono:

1. Insulina: dopo circa 20 minuti dal pasto aumenta la glicemia e viene liberata insulina. Oltre
alle altre funzioni inibirà l’appetito a livello ipotalamico.

2. Leptina: è un ormone espresso principalmente dal tessuto adiposo e i suoi livelli circolanti
sono proporzionali all’adiposità.

Ruolo della leptina

TAPPE FONDAMENTALI DELLA SCOPERTA DELLA LEPTINA E DEL SUO RECETTORE


Nel 1949, una colonia di topi non obesi in fase di studio presso il Jackson Laboratory ha prodotto un ceppo
di prole obesa, suggerendo che si era verificata una mutazione in un ormone che regola la fame e la spesa
energetica. I topi omozigoti per la cosiddetta mutazione ob (ob/ob) mostrano un particolare fenotipo
caratterizzato da: iperfagia, obesità e infertilità (a cui si aggiunge, in seguito alla la scoperta che la
mutazione colpiva il gene della leptina provocando un deficit, l’assenza di leptina circolante). Nel 1960, nei
Jackson Laboratory, viene identificata una seconda mutazione che causa l’obesità e un fenotipo simile ai
topi ob/ob; questa mutazione è nominata db (da diabetes). I topi monozigoti ob/ob e db/db erano
entrambi obesi.
Nel 1990, periodo in cui l’indagine dei geni stava prendendo piede, Leibel e Friedeman hanno riportato la mappatura del gene ob.
Diversi studi successivi effettuati dai laboratori di Leibel e Friedeman confermano che il gene ob codifica per un novello ormone che
circola nel sangue e che sopprime l’iperfagia e l’aumento del peso corporeo nei topi ob, ma non nei topi db.

Nel 1994, il laboratorio di Friedman ha riportato l'identificazione del gene che viene chiamato leptina.
Questa scoperta provocò moltissimo interesse in quanto si pensava di avere trovato la chiave di volta nell’obesità,
tant’è che venne subito venduto il brevetto per una cifra di circa 100 milioni di dollari.

Nel 1995 Margherita Maffei pubblica uno studio su Nature Medicine (“Leptin levels in human and rodent:
measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects”) in cui dimostra, con
enorme sorpresa di tutti, che i soggetti obesi hanno livelli di leptina aumentati (non come i topi ob/ob),
suggerendo che gli individui obesi sono leptino-resistenti. Sempre nel 1995 studi successivi hanno
confermato che il gene db codifica per il recettore della leptina, altamente espresso a livello ipotalamico.

FISIOLOGIA DELLA LEPTINA


È un ormone codificato dal gene LEP nell’uomo e ob nel topo. È espressa principalmente nel tessuto
adiposo, ma anche da altri tessuti fra i quali la placenta, il tessuto mammario e il GI. I livelli di leptina sono
proporzionali all’adiposità: aumenta se vi è un incremento ponderale e diminuisce nel digiuno e dopo
esercizio fisico.

Il recettore della leptina è un recettore transmembrana, espresso quasi ubiquitariamente, omologo ai


recettori per le citochine. Le sue importanti azioni vanno dalla regolazione dell’omeostasi energetica

85
(diminuzione introito di cibo e aumento spesa energetica) a complesse azioni neuroendocrine sul cervello,
sugli assi ipotalamo-ipofisi-gonadico e surrenalico. In particolare, l’inedia, un periodo di basse riserve
energetiche, porta a un crollo dei livelli ematici di leptina, ciò provoca profondi effetti a livello di diversi
sistemi neuroendocrini, come l’inibizione dell’asse HPA, della secrezione di GH, degli assi tiroidei e della
funzione riproduttiva (le ragazze anoressiche vanno in amenorrea, con deficit alla nascita non c’è sviluppo
organi sessuali).

I circuiti della memoria e del piacere possono intervenire sul controllo omeostatico del comportamento
alimentare: secondo studi recenti, leptina, grelina e GLP-1 hanno un importante ruolo nel modificare la
percezione delle immagini del soggetto.

I farmaci GLP-1 sfruttano anche questo: non c’è solo un blocco del controllo omeostatico, ma si ha anche
un blocco della gratificazione data dal cibo, cioè del sistema edonistico. Nel controllo alimentare non esiste
solo il centro, c’è una continua comunicazione fra centro e periferia e, inoltre, nel centro non c’è solo
l’aspetto omeostatico.

A livello del nucleo arcuato il sistema leptinico e insulinico agiscono insieme (cross-talk) stimolando i
neuroni che esprimono POMC/CART e bloccando invece quelli esprimenti NPY e AgRP.

Infiammazione dell’ipotalamo
Fino ad ora ci siamo concentrati sull’interazione fra gli ormoni e i circuiti neuronali ipotalamici coinvolti
nella regolazione dell’omeostasi dell’energia, ma è importante considerare che la presenza di un vasto
numero di cellule della macroglia (astrociti, oligodendrociti) e microglia nel SNC può avere un ruolo
nell’omeostasi energetica. Recentemente è stato dimostrato che una dieta ricca di grassi e l’obesità
possono provocare ipertrofia, iperplasia e uno stato attivatorio delle cellule della glia nel SNC del
roditore. Per esempio, uno studio del 2015 mostra che l’attivazione degli astrociti a livello del nucleo
arcuato sembra inibire i neuroni AgRP e l’assunzione di cibo, tramite l’aumentata gliotrasmissione e
successiva attivazione del recettore A1 dell’adenosina nei neuroni AgRP. Questi risultati suggeriscono tre

86
vie per il controllo dell’AgRP e il controllo dell’assunzione di cibo:

1. Ormoni periferici (leptina e grelina)

2. Via glutammatergica e altre vie neuronali

3. Controllo tramite le cellule locali


della glia

È stata pure dimostrata l’attivazione della


microglia in risposta a una nutrizione
maggiore del normale e all’obesità. È
importante sottolineare che evidenze di
gliosi9 in funzione di un elevato BMI sono
state dimostrate tramite neuroimaging.
Osservando l’immagine si vede che dalla
periferia arrivano dei segnali diverse
regioni:

• Pancreas: insulina

• Tessuto adiposo: leptina e


adiponectina

• Stomaco: grelina

Questi segnali agiscono sia a livello ipotalamico che nel tronco encefalico (spt nucleo del tratto solitario)
regolando il controllo omeostatico ma anche a livello dell’area tegmentale ventrale e dello striato,
regolando il circuito di reward/gratificazione. Inoltre il nucleo arcuato comunica con i neuroni di secondo
ordine contenuti in quattro importanti aree ipotalamiche: nucleo paraventricolare (importante perché qui
viene prodotto CRF), nucleo dorsomediale, nucleo ventromediale e area ipotalamica laterale. In particolare
l’area ipotalamica laterale riceve informazioni da:

• Aree associate a ricompensa, motivazione, apprendimento e memoria (corteccia orbitofrontale,


nucleo accumbens, ippocampo, amigdala e area tegmentale ventrale)

• Aree associate con input sensitivi (insula e corteccia olfattiva)

• Aree del tronco encefalico associate con input sensitivi vagali e viscerali, coordinazione motoria
sensitiva e arousal (NTS, nucleo parabrachiale, locus coeruleus)

Una nuova visione del funzionamento di questi meccanismi è quella di includere, oltre all’ipotalamo, altre
aree del cervello come tronco encefalico, i nuclei della base e i sistemi limbico e corticale nel grande
circuito regolatore dell’omeostasi. Questa visione è supportata da osservazioni di effetti duraturi dati dalla
manipolazione di strutture extra-ipotalamiche. È anche spiegabile in modo migliore come l’obesità possa
svilupparsi nel contesto di un rapido cambiamento ambientale che interagisce soprattutto con il cervello

9 Processo di proliferazione di astrociti in aree danneggiate del sistema nervoso centrale. Porta in genere alla
formazione di una cicatrice gliale.

87
cognitivo e emozionale.

Sistema edonistico
“If feeding were controlled solely by homeostatic mechanisms, most of us would be at our ideal body
weight, and feeding would be considered like breathing […] However, humans will pay large sums of money
for an excellent meal and will eat beyond their homeostatic needs if presented with highly palatable food.

(Saper et al., Neuron, 2002)”

Per un lungo periodo l’ipotalamo è stato ritenuto


la chiave di volta del meccanismo di regolazione
dell’assunzione di cibo tuttavia, ultimamente, si
sta riconoscendo il ruolo che ricopre il sistema
della ricompensa.

La valutazione della ricompensa coinvolge il


rilascio della dopamina da neuroni che originano
nell’area tegmentale ventrale (VTA) e che
proiettano al nucleo accumbens, allo striato e ad
altre aree del cervello. Agendo su queste aree del
prosencefalo la dopamina aumenta l’impulso ad
ottenere uno stimolo di ricompensa (questo è
l’aumento del desiderio di volere un particolare
cibo o sostanza).

Il circuito della dopamina è in connessione con le emozioni e la memoria (amigdala e ippocampo): spesso ci
si avvicina ad un cibo perché questo ci ricorda qualcosa. Il circuito integra anche gli input autonomici
(provenienti dal vago) con i segnali di fame e sazietà (sistema omeostatico), le emozioni e il
comportamento (cortecce prefrontali e area cingolata anteriore, coinvolte nei processi decisionali e
emozionali). Le aree presenti nel circuito elaborano, oltre alle emozioni e alla memoria, input gustativi,
visivi e olfattivi decidendo infine che decisione prendere. Secondo alcuni studiosi l’aumento del problema
dell’obesità non dipende da un’alterazione del nucleo arcuato dell’ipotalamo ma da un’alterazione dei
centri sopracitati. Infatti l’ambiente negli ultimi 50 anni ha lavorato su questi sistemi piuttosto che su quelli
ipotalamici (il controllo centrale del comportamento alimentare differisce da quello animale, c’è qualcosa in
più).

The appetite brain network: a neural substrated for motivated choice (tratto dall’articolo di Alain Dagher, 2012, da cui è
tratta la slide precedente): l’alimentazione richiede l’arousal, l’attenzione ai segnali di cibo, l’apprendimento e la memoria,
nonché la volontà di faticare e correre rischi per ottenere il cibo. Queste funzioni possono essere ricondotte a regioni
cerebrali che formano una rete per il controllo dell’appetito. Questa rete deve integrare le informazioni del corpo sui
depositi di energia a lungo termine con le più alte informazioni cognitive riguardanti gli obiettivi dietetici. La rete del sistema
appetitivo ruota intorno a quattro regioni del cervello interconnesse fra loro:

1. Amigdala e ippocampo

2. Corteccia orbitofrontale (OFC) e l’adiacente corteccia prefrontale ventromediale (VMPFC)

3. Striato

4. Insula

88
L’attività neurale in queste aree risponde agli stimoli alimentari ed è modulata dai segnali periferici riguardanti il bilancio
energetico, la fame e i tratti della personalità. Tutte queste regioni cerebrali sono innervate da neuroni dopaminergici
originati prevalentemente nell’area tegmentale ventrale (VTA) e nella pars compacta della sostanza nigra e ricevono,
direttamente o indirettamente, input dal nucleo arcuato e dall’ipotalamo laterale.

L’amigdala e la OFC codificano per il valore corrente incentivante degli stimoli alimentari. L’amigdala è istruita ad assegnare
un valore agli stimoli sensitivi e, successivamente, passare l’informazione all’OFC e all’adiacente VMPFC dove è calcolata
l’utilità dei segnali e usata per prendere processi decisionali.

La porzione anteriore dell’insula e l’adiacente opercolo frontale sono solitamente identificati come “corteccia
dell’ingestione” perché comprendono i neuroni gustativi primari, le proiezioni somato-sensitive primarie derivate dalla
cavità orale e le afferenze sensitive primarie provenienti dall’intestino. Gli stimoli gustativi attivano l’insula e l’opercolo
frontale. La parte anteriore dell’insula è inoltre attivata dalla vista del cibo e potrebbe essere coinvolta nell’elaborazione
dello stimolo alimentare insieme alla porzione media dell’insula, che rappresenta la vera corteccia gustativa. L’insula gioca
un ruolo cruciale nell’apprendimento degli effetti nutrizionali del cibo ingerito e così aiuta il processo di condizionamento
degli stimoli alimentari. Gli animali che presentavano lesioni a livello insulare non riescono ad attribuire un valore ai cibi ad
alto contenuto calorico.

Lo striato, struttura che svolge un ruolo fondamentale nei comportamenti motivati e nell’apprendimento incentivato, è il
luogo di proiezione principale dei neuroni dopaminergici: forma un collegamento fra l’azione e la motivazione aiutando a
trasformare i segnali utili in piani d’azione. Gli spunti condizionati agiscono in parte sullo striato stimolando uno stato
incentivante, spronandolo fortemente ad avvicinarsi e a consumare il cibo.

Infine il controllo cognitivo sulle regioni appetitive, sia per migliorare l’appetito e la motivazione ad alimentari o, a seconda
dei casi, per sopprimerla, viene esercitato principalmente attraverso i lobi frontali, in particolare dalla corteccia cingolata
anteriore (ACC) e dalla corteccia prefrontale ventrale e dorsolaterale (PFC).

I neuroni dopaminergici del tronco encefalico (VTA e SNc) provvedono a fornire un segnale di errore ricompensa-predizione
all’intero sistema. L’attività della dopamina connessa all’introduzione di cibo ha due ruoli distinti e complementari:

1. Segnale di apprendimento: in seguito all’ingestione di cibo la risposta dopaminergica fornisce un indice del valore
nutrizionale (o valore di gratificazione) dell’alimento. Questo agisce come un segnale di apprendimento che
permette agli individui di associare gli alimenti con i loro nutrienti

2. Segnale motivazionale: una volta che l’apprendimento si è consolidato, un’attività anticipatoria della dopamina
avviene al momento dell’esposizione di segnali di cibo esterni (vista e olfatto) ed è un indice di motivazione ad
alimentarsi. Questo così fornisce un segnale di utilità per l’intero sistema

Studi effettuati sugli animali considerano alcuni nuclei del tronco encefalico e dell’ipotalamo come una parte integrante del
sistema del controllo dell’appetito. L’ipotalamo è un collegamento fra i segnali omeostatici e del bilancio energetico
provenienti dalla circolazione con la rimanente parte del cervello. Le cellule gustative presenti nel tronco encefalico
mostrano un’attività modulata dalla palatabilità e dovrebbe essere anch’esse facenti parte di questo sistema.

Eziopatogenesi
L’obesità è generalmente una malattia multifattoriale, che nasce dallo squilibrio tra la spesa energetica e
l’introito calorico. In rari casi è determinata da “geni maggiori”, mentre negli altri casi la predisposizione
genetica collabora con i fattori ambientali-culturali nel generare l’obesità. L’obesità può essere classificata
in base all’eziopatogenesi in:

• Associata a sindromi genetiche

• Monogenica

• Endocrina/iatrogena

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• Essenziale

• Psichiatrica (obesità psicogena e bulimia nervosa)

Obesità associata a sindromi genetiche


Diverse sindromi genetiche portano all’obesità:

• Sindrome di Prader-Willi: la PWS è causata dalla mancanza di espressione dei geni localizzati nel
cromosoma 15 (regione 15q11-q13) di derivazione paterna, essendo gli stessi geni sul cromosoma
ereditato dalla madre sottoposti a imprinting e quindi non espressi. Approssimativamente il 70%
degli individui con la PWS hanno una delezione originata de novo sulla regione 15q.11-q13 di
derivazione paterna, nel 25% dei casi una disomia uniparentale materna (entrambi i cromosomi 15
ereditati dalla madre) mentre i rimanenti soggetti è dovuta al controllo dell’imprinting o a
riarrangiamenti del cromosoma 15. Si ritiene che il meccanismo patogenetico responsabile di gran
parte delle manifestazioni sintomatologiche della sindrome sia rappresentato sia rappresentato da
una disfunzione a livello ipotalamico. È caratterizzata da distribuzione centripeta del tessuto
adiposo, ipostaturismo, ipogonadismo ipogonadotropo (dovuto a deficit GnRH ipotalamico),
diabete mellito tipo 2, ritardo mentale medio, fronte poco spaziosa, occhi orientaleggianti, diastasi
dentaria, piedi e mani piccoli, ipotonia muscolare. Rappresenta la più frequente sindrome genetica
associata ad obesità (1/25000), spesso l’exitus è causata da insufficienza cardiorespiratoria. Se
l’anomalia genetica proviene invece dalla madre (delezione del cromosoma 15 materno), si
manifesta col quadro di sindrome di Angelman nella quale non è presente obesità ed è
caratterizzata da microcefalia, grave ritardo psicomotorio, povertà di linguaggio, disturbi
dell’equilibrio e motori, atassia e tremore degli arti, riso eccessivo e immotivato, ipereccitabilità,
iperreattività e scarsa attenzione.

• Sindrome di Alström: è un’affezione autosomica recessiva caratterizzata da degenerazione retinica


(retinite pigmentosa) che conduce a cecità. Coesistono obesità tronculare entro il 5° anno di vita,
sordità, bassa statura, nefropatia cronica con amminoaciduria e assenza di ritardo mentale. Sono
associati ipogonadismo ipogonadotropo maschile, diabete mellito di tipo II.

• Sindrome di Laurence-Moon: sindrome autosomica recessiva caratterizzata da obesità tronculare


entro il 1°anno, distribuzione adiposa di tipo ginoide in entrambi i sessi, ritardo mentale di media
entità, gliosi dei nuclei ipotalamici con conseguente iperfagia, ipogonadismo ipogonadotropo
(legato a deficit GnRH), ipostaturismo, distrofia retinica, paraparesi spastica.

• Sindrome di Bardet-Biedl: sindrome autosomica recessiva simile alla sindrome di Laurence-Moon


ma le complicanze neurologiche sono rare mentre sono tipici la polidattilia e i disturbi renali.

• Sindrome di Albright: sindrome X-linked, caratterizzata da obesità al volto, ipostaturismo, ritardo


mentale variabile, facies tipica, arti corti, calcificazioni parti molli, dentizione ritardata.

• Sindrome di Down (trisomia 21): caratterizzata da obesità generalizzata entro il 3° anno,


ipostaturismo, ritardo mentale variabile, facies tipica, clinodattilia, ipotonia muscolare, cardiopatie.

Obesità monogenica
Solo una piccola percentuale di individui obesi hanno una causa genetica primaria per la loro condizione.

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Sono state identificate centinaia di persone in cui la condizione di obesità era la conseguenza di una
mutazione di un singolo gene, come il gene della leptina, della proormone convertasi 1, della POMC, dei
recettori 3 e 4 per la melanocortina, del SIM-1 (single-minded homologue 1) e del recettore TrkB della
neurotrofina (tyrosine receptor kinase B):

• POMC: una mutazione del gene POMC è stata descritta in due bambini obesi iperfagici. La
mutazione provocava una completa perdita della capacità di sintetizzare l’α-MSH e ACTH: i bambini
avevano i capelli rossi e un deficit di ACTH. Si crede che i capelli rossi e l’obesità fossero dovuti al
deficit dell’α-MSH.

• Proormone Convertasi 1: è un enzima codificato dal gene PCSK-1 e la sua funzione è quella di
clivare la POMC e partecipa inoltre ai processi di maturazione della proinsulina e del proglucagone
che avvengono nelle isole pancreatiche. Una mutazione del PCSK-1 è stata identificata in una donna
di 43 anni con storia di obesità severa infantile, successivamente sono state identificate altre
mutazioni in altri pazienti. La donna presentava anche tolleranza al glucosio, ipoglicemia post-
prandiale, bassi livelli plasmatici di cortisolo e ipogonadismo ipogonadotropo. Oltre a questi aveva
anche una concentrazione plasmatica elevata di proinsulina e POMC ma bassissimi livelli di insulina
plasmatica. La produzione ridotta di α-MSH dovrebbe essere il fattore responsabile dell’obesità
verificatasi in questi pazienti

• SIM-1: una nuova traslocazione bilanciata fra il cromosoma 1 e 6 è stata trovata in una ragazza
gravemente obesa che pesava 47 kg a 67 mesi di età. La mutazione causava la rottura in SIM-1,
l’omologo umano del gene single-minded della drosofila che regola la neurogenesi. SIM-1 codifica
per un fattore di trascrizione coinvolto nella formazione del nucleo paraventricolare e sopraottico.
È probabile che questa anomalia abbia alterato l’equilibrio energetico della paziente perché il
dispendio energetico a riposo risultava normale.

• MC4-R: anche se rare, le mutazioni di MC4-R sono la causa più comune di obesità monogenica:
rappresenta il 6% dei pazienti con obesità infantile e l’1-2,5% dei pazienti adulti con BMI>30. Le
mutazioni di MC4-R sono caratterizzate da modalità di ereditarietà sia dominanti che recessive, in
contrasto con le altre forme monogeniche di obesità che hanno modalità di trasmissione recessiva.
Nei bambini con mutazioni del recettore, il grado di obesità e iperfagia è correlato all’entità della
compromissione del segnale di MC4-R (es. la quantità di calorie assunte è:
omozigoti>eterozigoti>controllo). È comunque da notare che la mutazione non è comunque
distinguibile dal punto di vista fenotipico da altri soggetti obesi. È importante il gene dosage effect,
ossia l’effetto dipendente dal numero di copie di un determinato gene presente nel genoma.

• Recettore della leptina: dovuta a mutazioni del recettore (es. mancanza di regione intracellulare
ecc.) alti livelli sierici di leptina. I pazienti presentano, oltre a obesità, alti livelli di leptina circolante,
ipogonadismo ipogonadotropico, fallimento dello sviluppo puberale, ritardo nella crescita e
ipotiroidismo secondario.

• Leptina: la mutazione monogenica si trasmette come carattere recessivo: famoso è il caso di due
cugini pakistani che avevano entrambi genitori eterozigoti (delezione di un nucleotide che
provocava un frameshift e una terminazione precoce). Al trattamento con la leptina esogena
consegue una perdita di peso variabile da 1 a 2 kg/mese su un periodo di 12 mesi: la perdita di
massa grassa rappresenta il 95% di questa perdita di peso. La figura a lato mostra la differenza di

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risposta al “ad libitum meal test” (test del “mangia a volontà”) in tre bambini diversi in due
momenti: non trattati (nero) e dopo trattamento di 2 mesi con leptina (bianco). Diminuisce
l’introito calorico ma la diminuzione varia da soggetto a soggetto. Nell’obesità essenziale i livelli
della leptina sono elevati ed è presente un fenomeno di leptina-resistenza. I possibili meccanismi di
resistenza:

• Compromissione del trasporto della leptina attraverso la barriera emato-encefalica

• Ridotta captazione della leptina nel cervello

• Espressione di una “Leptin-inhibitory protein”

Obesità endocrina
• Sindrome di Cushing: obesità a distribuzione tronculare con spiccato aumento del tessuto adiposo
viscerale. Il fenotipo è caratterizzato da facies a luna piena, il gibbo di bufalo, le strie rubre,
l’ipotrofia muscolare in particolare agli arti (nell’uomo aumenta il tessuto adiposo viscerale mentre
nella donna aumenta il viscerale e scompare il sottocutaneo).

• Ipotiroidismo: è caratterizzato da un incremento del peso e non da vera e propria obesità. La


carenza di ormoni tiroidei provoca tuttavia un rallentamento di tutti i processi metabolici, tra cui
l’ossidazione degli acidi grassi, oltre che dell’attività adrenergica che facilita il depositi di trigliceridi.
La vera causa dell’incremento ponderale è il deposito di acido ialuronico, dotato di spiccata idrofilia
che esita nel mixedema (aumenta l’acqua e il metabolismo rallenta).

• Ipogonadismo maschile: accumulo in sede gluteo-femorale sostenuto dalla prevalenza dell’effetto


estrogenico. Ipogonadismo femminile: si associa ad obesità di grado lieve senza una netta
distribuzione regionale del tessuto adiposo.

• Deficit di GH: deficit delle azioni metaboliche (protido-anabolica e lipolitica) del GH. Modico
aumento del tessuto adiposo.

• Iperinsulismo organico da insulinoma: l’insulina stimola l’attività della LPL e inibisce la lipolisi
promuovendo la formazione di adipe. In tali pazienti l’obesità è inoltre aggravata dall’aumentato
introito calorico conseguente alle frequenti crisi ipoglicemiche che caratterizzano la malattia.

Obesità farmacologica
• Antistaminici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, antipsicotici atipici (clozapina): agiscono
stimolando l’assunzione di cibo, interferendo direttamente o mediante neurotrasmettitori sui
centri della fame e della sazietà.

• Litio: compete con lo iodio per la sua captazione tiroidea interferendo così con la funzione
ghiandolare.

• Glucocorticoidi: habitus ‘cushingoide’ con accumulo di adipe a livello addominale.

• Insulina e sulfaniluree: se in eccesso possono provocare iperfagia e incremento ponderale.

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Obesità essenziale
L’obesità essenziale è la forma di obesità più frequente di obesità ed è dovuta all’alterazione del bilancio
energetico. L’alterazione del bilancio energetico è causata da:

• Fattori genetici: la componente genetica è oggi considerata del 25-40%. [Nella maggior parte dei casi si
tratta di ereditare la predisposizione genetica all’obesità (teoria del “genotipo risparmiatore”), dove molti geni
contribuiscono, insieme ai fattori ambientali, allo sviluppo della malattia. Tali geni dovrebbero, teoricamente, essere
responsabili della regolazione dell’introito di cibo, della spesa energetica e della distribuzione del grasso corporeo. La
teoria del genotipo risparmiatore si basa sull’idea che sia stato avvantaggiato, dal punto di vista della sopravvivenza, un
soggetto altamente efficiente nell’accumulo di tessuto adiposo e che “consumi poco”. ]

• Fattori ambientali: molti sono i fattori che possono smascherare la tendenza all’incremento
ponderale nel soggetto predisposto. Fra questi sicuramente i più importanti sono i fattori dietetici e
comportamentali:

• Fattori dietetici: disordini del comportamento alimentare e assunzione di cibo


quantitativamente eccessiva o qualitativamente non equilibrata. [È aumentata in generale la
disponibilità di cibo ma si è verificata una modificazione della dieta: si è passati da una dieta a
elevato tenore di carboidrati-fibre a una dieta con elevato tenore di grassi (spesso si raggiungono
livelli > 40%). I lipidi alimentari hanno due caratteristiche che fanno aumentare di molto la loro
assunzione: stimolano meno il senso di sazietà rispetto a carboidrati, proteine e fibre, e in secondo
luogo rendono i cibi più appetibili.]

• Sedentarietà: negli ultimi anni si è verificata una progressiva riduzione della necessità di
svolgere lavori che impongano elevato dispendio energetico, che non si è accompagnato
alla cultura dello sport: ciò ha portato a una riduzione dell’attività fisica e del dispendio
energetico derivante. Uno studio del 1997 confronta le modalità di viaggio fra stati europei
e nord americani.

• Restrizione del sonno: importante soprattutto nei bambini, con la restrizione aumenta
l’appetito per un’alterazione degli ormoni che lo stimolano.

• Fattori socio-culturali: l’obesità ha una maggiore prevalenza nei soggetti con basso livello culturale
e minor introito economico nei paesi occidentali, mentre accade il contrario nei paesi in via di
sviluppo. Studi hanno correlato positivamente la prevalenza dell’obesità rispetto alle ore passate a
vedere la TV

• Fattori etnici

La vera difficoltà non sta nel perdere peso, ma nel mantenere la perdita: nel primo periodo l’organismo
non mette in atto azioni per controbilanciare la perdita, mentre dopo la perdita di peso è percepita come
un danno e risponde abbassando le leptina e aumentando la grelina (aumenta l’introito di cibo). Nella
perdita di peso sono fondamentali sia la dieta e l’esercizio fisico, quest’ultimo deve essere sempre inserito
e, una volta in cui si ha l’arresto della perdita di peso (generalmente dopo i primi 5-6 kg, rappresentati per
la maggior parte dei casi da acqua), potenziato.

Adipocita
Quando si parla di obesità è fondamentale parlare dell’organo adiposo. L’ipotalamo rappresenta la

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centralina che controlla il meccanismo di regolazione mentre l’adipocita rappresenta poi un “effettore” in
cui viene depositata l’energia. È evidente che vi deve essere una trasmissione di informazioni fra
l’ipotalamo e il tessuto adiposo e viceversa. L’attuale visione sul tessuto adiposo lo considera al pari di un
organo, non un tessuto di semplice stoccaggio.

Visioni sul tessuto adiposo


Il tessuto adiposo è stato considerato, per un lungo periodo di tempo, un tessuto passivo, di riserva
energetica immagazzinata sotto forma di lipidi. Questa proprietà lo rende l’unico tessuto in grado di
crescere in modo quasi illimitato, senza perdere il fenotipo cellulare, ma contribuendo probabilmente alla
patogenesi di alcune anomalie descritte nell’obesità. La visione odierna del tessuto adiposo è quella di
considerarlo come un organo, coinvolto nella regolazione delle funzioni cellulari attraverso una complessa
rete di messaggeri endocrini, paracrini e autocrini, denominati adipochine.

BAT e WAT
Il BAT o brown adipose tissue ha nell’organismo la funzione di produrre energia con sviluppo di calore
(termogenesi). È costituito da cellule plurilobate (i cui vacuoli contengono trigliceridi), ricche di mitocondri
che hanno un caratteristico elevato sviluppo delle creste. Riceve molta vascolarizzazione e innervazione
(fibre noradrenergiche). Esso è presente in maggior misura alla nascita, per poi diminuire con l’età. È
soprattutto localizzato a livello sottoscapolare e soprascapolare ma anche in altre sedi (vedi immagine).

L’adrenalina e la noradrenalina attivano la funzione termogenetica


del BAT tramite recettori adrenergici β3, espressi nel tessuto adiposo
bruno nell’uomo. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione
della lipolisi e della termogenesi, in particolare causando un
aumento dell’espressione delle UCP. Le UCPs si trovano nei
mitocondri; sono canali protonici in grado di disaccoppiare la
fosforilazione ossidativa dalla produzione di ATP, cosicché tutta
l’energia del gradiente protonico sia dissipata sotto forma di calore.

Anche il WAT ha un’importante funzione: la sopravvivenza. Infatti


mediante il rilascio degli FFA è in grado di supplire alle esigenze
energetiche fra un pasto e l’altro. È costituito da cellule con un unico
vacuolo (contenente trigliceridi) e pochi mitocondri, riceve poca
vascolarizzazione e poca innervazione. Mediante la produzione di leptina il WAT comunica all’ipotalamo le
entità delle scorte energetiche dell’organismo.

Tutti i depositi rappresentati nella figura sono depositi misti: composti da BAT e WAT. La quantità relativa
della componente dei due tessuti è responsabile del colore di ogni singolo deposito. Il colore (e quindi la
prevalenza di uno dei due tipi cellulari) dipende da diversi fattori: età, specie, condizioni nutrizionali e
ambientali e dallo sforzo fisico.

Plasticità dell’organo adiposo e implicazioni cliniche (Cinti, 2005, The adipose organ)
Diversi tipi di stimolo, come uno stimolo nutrizionale o cambiamenti della temperatura ambientale,
possono provocare cambiamenti anatomici dell’organo adiposo, che in tal modo è dotato di suggestive
proprietà plastiche. Si sono osservati i cambiamenti delle due componenti di tessuto adiposo in topi in

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diverse condizioni:

• Esposizione al caldo: comporta una riduzione della trasmissione simpatica al BAT, provocando la riduzione
della produzione di calore da parte degli adipociti. Questo corrisponde morfologicamente alla trasformazione
degli adipociti bruni a cellule simili agli adipociti bianchi. Durante questa trasformazione diminuisce
l’espressone genica di UCP1 e aumenta quella della leptina. Questo suggerisce che questa variazione
morfologica sia accompagnata da una nuova situazione funzionale in
cui gli adipociti perdono la loro abilità termogenica e guadagnano le
proprietà di adipociti bianchi, inclusa la produzione di un ormone
importantissimo come la leptina.

• Esposizione al freddo: questa condizione comporta l’immediata


attivazione del sistema nervoso simpatico con la conseguente
attivazione funzionale, mediata dall’azione della noradrenalina,
degli adipociti bruni. In alcune ore gli adipociti bruni super
stimolati si adattano aumentando la sintesi di nuovi mitocondri e
la produzione di UCP1; nel corso di alcuni giorni, lo sviluppo di
nuove cellule provoca una nuova organizzazione del tessuto
caratterizzata dall’aumento del numero dei vasi e dei nervi.
L’aspetto macroscopico e le funzioni microscopiche dei differenti
depositi acquisiscono una apparenza bruna.

• Obesità e sovrappeso: in condizione di bilancio energetico positivo l’organo


adiposo subisce un incremento della sua parte bianca. Gli adipociti bianchi
diventano ipertrofici e, successivamente, iperplastici. Si pensa che gli
adipociti non siano capaci di espandersi oltre a una “grandezza critica”,
geneticamente determinata e specifica per ogni deposito; gli adipociti che
raggiungono la grandezza critica innescano un aumento del numero di
cellule. Gli adipociti bruni degli animali obesi sono simili agli adipociti
bianchi: prevalentemente uniloculari, ma presentano mitocondri tipici
differenti dai “normali” organelli presenti nel WAT, modesta espressione di
UCP1, aumento dell’espressione della leptina. Il ruolo del sistema simpatico
è fondamentale: animali transgenici per β1, β2 e β3 diventano obesi mangiando la stessa quantità
di cibo degli animali magri. Secondo alcuni studiosi una delle cause dell’obesità potrebbe risiedere
nell’incapacità di alcuni soggetti di trans differenziare gli adipociti dalla forma bianca alla bruna e
viceversa: gli adipociti bianchi stoccano mentre i bruni bruciano i lipidi. Durante l’esercizio fisico si
brucia energia e si disperde il calore: c’è attivazione simpatica, che si riflette in un’attivazione del
BAT (durante l’esercizio fisico si bruciano prima i carboidrati, poi il tessuto adiposo e infine i
muscoli). [Recentemente è stata identificata una nuova molecola, l’irisina, prodotta dal tessuto adiposo e
dal tessuto muscolare scheletrico durante lo sforzo fisico che ha, oltre ad altri ruoli che sono ancora oggetto
di studi, la capacità di transdifferenziare il WAT a BAT. Studi hanno osservato che nei soggetti obesi l’irisina
viene poco espressa e quindi potrebbe essere un potenziale bersaglio nella terapia.]

• Ipertiroidismo: l’ormone tiroideo stimola il simpatico che a sua volta stimola il BAT: i soggetti con
ipertiroidismo sostenuto (es. Basedow) mostrano alla PET una schiena “completamente incendiata”
(grande captazione di glucosio) e una trans differenziazione da WAT a BAT. Gli individui ipertiroidei
mangiano di più ma allo stesso tempo consumano di più e tendono a perdere peso: in seguito a

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terapia, invece, il paziente prende diversi chili perché continua a mangiare come faceva
precedentemente ma consuma meno.

Regolazione ormonale del tessuto adiposo


Moltissimi ormoni agiscono sul tessuto diverso e attivano risposte differenti:

• Insulina: provoca la differenziazione degli adipociti ↑trasporto di glucosio ↑sintesi trigliceridi


↓lipolisi

• Catecolammine: ↑lipolisi

• Glucocorticoidi: ↑lipogenesi, ↑leptina, ↓lipolisi catecol-indotta

• Androgeni: ↑lipolisi

• Estrogeni e progesterone: effetti contrastanti

• Ormoni tiroidei: ↑lipolisi catecol-mediata, ↓fosforilazione ossidativa

• GH: aumenta la lipolisi

• Grelina

Ipotesi dell’espandibilità del tessuto adiposo (teorie di come l’obesità causa


l’insulino-resistenza)
Nell’obesità si introduce un quantitativo di calorie maggiore rispetto a quello che si consuma, pertanto, la
quota in eccesso deve essere immagazzinata in un serbatoio, il tessuto adiposo.

L’ipotesi dell’espandibilità del tessuto adiposo afferma che, in ogni individuo, il tessuto adiposo ha una
capacità limitata di espandersi (determinata individualmente da fattori genetici) e che la capacità di
espandere la propria massa grassa per immagazzinare lipidi è un fattore più importante nella
determinazione dei problemi metabolici associati all’obesità rispetto alla quantità assoluta di tessuto
adiposo che si possiede.

Quando un individuo raggiunge la capacità limite di espansione, i lipidi non possono più essere
immagazzinati nel tessuto adiposo in modo appropriato. I lipidi non immagazzinati nel tessuto adiposo
vengono depositati in modo ectopico nei tessuti di organi non-
adiposi, quali il fegato, il muscolo e cellule β-pancreatiche, e
causano l’insulino-resistenza attraverso un meccanismo
lipotossico.

Ipotesi dell’infiammazione
L’obesità è associata con una risposta infiammatoria cronica
caratterizzata dall’anormale produzione di citochine, aumento
delle componenti della fase acuta e dall’attivazione della via di
segnalazione infiammatoria. I parametri infiammatori che
aumentano, non necessariamente oltre il range della normalità,

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sono:

1. PCR

2. Fibrinogeno

3. VES

4. Globuli bianchi

Il tessuto adiposo del soggetto obeso è caratterizzato


dall’infiammazione e dalla progressiva infiltrazione dei macrofagi
(distinguibili dai pre-adipociti perché positivi per l’antigene F4/80)
man mano che l’obesità aumenta. Cambiamenti negli adipociti e
nella dimensione della massa lipidica portano a cambiamenti
nell’area circostante e a modificazioni della funzione paracrina
degli adipociti.

Per esempio, nell’obesità, gli adipociti iniziano a secernere bassi


livelli di TNF-α, una citochina che può stimolare i pre-adipociti a
produrre MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1). In modo del tutto simile anche le cellule
endoteliali producono MCP-1 in risposta alle citochine: sia i pre-adipociti che le cellule endoteliali possono
essere considerati i responsabili del reclutamento dei macrofagi nel tessuto adiposo. I macrofagi secernono
citochine: IL-6, IL-1β e TNFα. Inizialmente non si capiva il motivo dell’aumento dei livelli di queste citochine
per poi, successivamente, scoprire che erano prodotte dai macrofagi reclutati a livello del tessuto adiposo.

Un soggetto magro presenta una normale


distribuzione di tessuto adiposo
sottocutaneo e una quota bassa di tessuto
adiposo viscerale. Nei soggetti magri gli
adipociti sono piccoli, riescono a
immagazzinare i trigliceridi e a mobilizzarli
per generare energia attraverso la β-
ossidazione a livello muscolare nei periodi
di bassa riserva energetica e, a livello
muscolare, l’uptake del glucosio,
stimolato dall’azione dell’insulina, è
normale. L’eccesso calorico ingerito con la
dieta porta a un aumento dei trigliceridi in
entrata e all’allargamento degli adipociti. Nel caso continui l’eccessiva introduzione di calorie si arriva ad
un punto in cui gli adipociti non riescono più a immagazzinare i trigliceridi e esprimono MCP-1 che
provoca l’arrivo dei macrofagi nel tessuto adiposo. I macrofagi provocano uno stato di infiammazione
cronico e di basso grado: infatti, liberano la citochina proinfiammatoria TNF-α, che determina anche una
maggiore lipolisi e un blocco dell’immagazzinamento dei trigliceridi. I trigliceridi circolanti in eccesso e gli
FFA si accumulano quindi a livello muscolare disturbando la fosforilazione ossidativa e il trasporto del
glucosio insulino-stimolato (GLUT-4), innescando l’insulino-resistenza.

Il diabete mellito di tipo 2, in quest’ottica, è una patologia che si sviluppa innanzitutto per alterazioni del

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metabolismo lipidico, che solo in seconda battuta coinvolge più propriamente il metabolismo glucidico.

Nei soggetti normali, l’insulina sopprime la gluconeogenesi epatica, ne stimola la captazione del muscolo e
del tessuto adiposo, e inibisce la lipolisi del tessuto adiposo. Con insulino-resistenza, la produzione epatica
di glucosio aumenta, la captazione di glucosio diminuisce e la lipolisi viene esaltata. L’aumento dei FFA
dovuto alla lipolisi, stimola la captazione cellulare e l’ossidazione dei lipidi. Nel muscolo l’accresciuta
disponibilità di FFA accelera l’ossidazione dei grassi con il risultato di una diminuita captazione e
utilizzazione del glucosio da parte dell’insulina. A livello epatico gli elevati livelli di FFA stimolano la
gluconeogenesi e aumentano la produzione epatica di glucosio. Quando è presente una disfunzione beta-
cellulare il tutto si complica.

Tessuto adiposo come organo endocrino


Tradizionalmente il tessuto adiposo è stato considerato come luogo di deposito di energia (sotto forma di
trigliceridi), in grado di rilasciare tale energia (in forma di acidi grassi) nei periodi di digiuno. Da alcuni anni,
però, è stato evidenziato come il tessuto adiposo sia un organo multifunzionale in grado di secernere più di
100 prodotti, fra i quali proteine appartenenti a varie famiglie, prostaglandine e acidi grassi. Alcune di
queste funzioni vengono svolte a livello del tessuto adiposo stesso (regolazione autocrina e paracrina),
mentre altri prodotti agiscono a distanza su altri organi (tessuto muscolare, pancreas, fegato, SNC) come
veri e propri ormoni o partecipando ad altre funzioni (risposta infiammatoria, coagulazione ecc.)

Adiponectina: è una proteina caratteristica del tessuto adiposo che svolge un ruolo chiave nella regolazione
del metabolismo glucidico e lipidico (recettore GPCR). I soggetti obesi e i soggetti con DMII presentano
livelli ridotti di adiponectina: in particolare bassi livelli di adiponectina sono associati con:

• Bassi livelli di HDL

• Ipertrigliceridemia

• Piccole LDL

D’altra parte, livelli aumentati di adiponectina sono invece associati a:

• Riduzione del peso corporeo

• Iperglicemia e iperinsulinemia: questi conducono ad aumento della sensibilità insulinica

L’espressione di adiponectina è stimolata dall’azione PPAR-γ e durante l’adipogenesi, ma nello sviluppo di


obesità viscerale si assiste ad una diminuzione a feedback della sua produzione (forse dato da TNF-α).

L’adiponectina aumenta l’insulino-sensibilità aumentando l’ossidazione tissutale, causando la riduzione dei


FFA e del contenuto di trigliceridi nel muscolo e nel fegato. L’ormone presenta anche importanti azioni
anti-infiammatorie e ateroprotettive a livello di tessuto vascolare in aggiunta alle note azioni su muscoli e
fegato. Pertanto i ridotti livelli circolanti di questo ormone associati all’obesità viscerale non solo
potrebbero contribuire all’insulino-resistenza e allo squilibrio lipidico, ma anche potrebbero avere un ruolo
significativo nelle alterazioni dell’endotelio vascolare tipiche nei soggetti affetti da sindrome metabolica.

Angiotensinogeno: Il tessuto adiposo è importante sede di produzione di angiotensinogeno e di


angiotensina II. Livelli più elevati di mRNA per l’angiotensinogeno sono rilevabili nel tessuto adiposo di
soggetti obesi in confronto a quello di soggetti normopeso, ed è rilevabile una correlazione positiva fra

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livelli plasmatici di angiotensinogeno e adiposità. Si è dunque assunto che l’aumentata sintesi di
angiotensinogeno e angiotensina II possa contribuire all’ipertensione che così frequentemente si associa
all’obesità. Inoltre, l’angiotensina II sembra esercitare disparati effetti proinfiammatori nell’adipocita e
stimolare lo stress ossidativo; questi effetti sono inibiti dal blocco del recettore 1 dell’angiotensina. La
rilevanza clinica di queste osservazioni non è ancora del tutto chiara. Tuttavia, gli effetti proinfiammatori
cui si è fatto cenno ci aiutano a capire come il calo della produzione di angiotensina II, causato dal
trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o il blocco del recettore AT1,
determini quella riduzione del tono flogistico che si osserva nella pratica.

Resistina: sembra che svolga un ruolo importante nell’influenzare l’azione insulinica. Infatti studi in vivo sui
topi hanno dimostrato che la somministrazione di resistina induca insulino-resistenza e i suoi livelli siano
elevati negli animali obesi. Basandosi su questi studi è stato proposto che la resistina sia un ormone che
collega l’obesità al diabete inducendo insulino-resistenza.

Estrogeni: il tessuto adiposo presenta attività aromatasica (P450). Questo enzima è importante per
trasformare l’androstenedione in estrone. L’estrone è il secondo maggiore estrogeno circolante nelle
donne in premenopausa e il principale estrogeno nella menopausa. Il ritmo di conversione
dell’androstenedione in estrone aumenta con l’età e l’obesità.

TNF-α: gli adipociti secernono TNF-α ma la liberazione di questo fattore è aumenta negli adipociti del
soggetto obeso. I livelli plasmatici di TNF-α sono comunque generalmente inferiori o pari ai limiti dei test
attualmente disponibili il che suggerisce che il TNF-α prodotto nel tessuto adiposo svolga funzioni paracrine
piuttosto che endocrine. Fra i tanti effetti del TNF-α sugli adipociti c’è anche quello di indebolire il signalling
dell’insulina.

IL-6: la quota prodotta di IL-6 attribuibile al tessuto adiposo è di circa il 30% della quota circolante. L’obesità
è associata con un aumento della concentrazione plasmatica di IL-6 che potrebbe contribuire allo stato
infiammatorio sistemico e all’insulino-
resistenza. Si è notato che la sensibilità
all’insulina è inversamente correlata ai livelli
plasmatici di IL-6 e che l’IL-6 indebolisce il
signalling dell’insulina. La somministrazione
di IL-6 a esseri umani induce un incremento
dose-dipendente della glicemia a digiuno,
probabilmente stimolando il rilascio di
glucagone o ad altri ormoni controregolatori
o inducendo una resistenza periferica
all’insulina o in entrambi i modi.

Sindrome metabolica
La sindrome metabolica è caratterizzata dalla
contemporanea presenza di fattori
metabolici che aumentano il rischio di
mortalità per malattie cardiovascolari.
Attualmente è consigliabile utilizzare la
classificazione dell’ATP III, dove per la

99
diagnosi è necessaria la presenza di 3 o più delle seguenti componenti:

1. Circonferenza vita >102 cm nell’uomo e >88 cm nella donna

2. Trigliceridi ≥150 mg/dl

3. HDL<40 mg/dl nell’uomo e <50 mg/dl nella donna

4. Pressione arteriosa ≥130/85 mmHg

5. Glicemia ≥110 mg/dl (≥100 mg/dl attualmente)

Recentemente tale classificazione è stata ulteriormente modificata (update 2005): per quanto riguarda la
dislipidemia e l’ipertensione arteriosa rientrano anche soggetti con valori di trigliceridi, HDL e pressione
arteriosa nei limiti della norma ma in trattamento specifico per tali patologie, e in merito ai livelli di
glicemia vi è stato un abbassamento a 100 mg/dl, in accordo con le linee guida più recenti.

In base alla nuova definizione data da IDF (Intrenational Diabetes Federation) una persona per essere
identificata come affetta da sindrome metabolica deve avere sempre almeno l’obesità centrale (misurata
tramite la circonferenza della vita, il valore cambia a seconda dell’etnia) associata ad almeno altri due dei
fattori precedentemente elencati.

Altre patologie frequentemente associate, che però non sono richieste per la diagnosi, sono: aumento del
riassorbimento renale di sodio, presenza di LDL piccole e dense, aumento delle molecole protrombotiche
(fibrinogeno e PAI-1), aumento degli indici infiammatori (PCR), poliglobulia, iperuricemia, policistosi ovarica
e iperandrogenismo nelle donne.

La sindrome metabolica è di più frequente riscontro in soggetti obesi ma è possibile identificarla anche nei
soggetti magri ma con accumuli di grasso in regione addominale. Infatti, anche se la patogenesi della
sindrome metabolica non è ancora completamente chiarita, vi sono evidenze che coinvolgono obesità
viscerale che, dopo un certo punto, libera FFA che si depositano nel fegato e nel muscolo. Il pancreas tende
ad aumentare la produzione di insulina (a causa dei fenomeni di insulino resistenza, vedi parte precedente)
perché il signalling a livello periferico non funziona come dovrebbe.

Il circolo vizioso parte dal tessuto adiposo pertanto molti sostengono che non si dovrebbero curare le
singole alterazioni (ipercolesterolemia, ipertigliceridemia ecc.) ma basterebbe fare calare di peso i pazienti
(ma è più difficile cambiare lo stile di vita delle persone rispetto al somministrare o prendere pillole).

Obesità: malattie associate e complicanze


L’obesità si associa e costituisce un fattore di rischio per numerose malattie che fanno aumentare la
mortalità nel soggetto in sovrappeso rispetto al soggetto normopeso. Vi sono inoltre patologie che si
correlano con l’obesità, che pur non aumentando la mortalità, possono peggiorare la qualità di vita del
soggetto.

Tutte queste condizioni morbose rendono conto dell’elevato costo sociale ed economico dell’obesità.
Come si osserva nella figura a lato, la mortalità per malattia cardiovascolare aumenta in modo
direttamente correlato con il BMI. Nella mortalità per malattia cardiovascolare l’aumento è significativo per
BMI >25 nelle femmine e >26,5 nei maschi, mentre il nadir (minor tasso di mortalità) risulta per un BMI
compreso fra 23,5-24,9 nei maschi e 22,0-23,4 nelle femmine.

100
Malattie cardiovascolari: vi è una stretta
associazione tra malattia coronarica e
obesità di tipo viscerale. La malattia
coronarica non si correla invece con il
grado di obesità sottocutanea. I tessuti
adiposi viscerali hanno un turnover dei
loro depositi di trigliceridi
particolarmente rapido, che porta a un
aumento dei FFA nel sistema portale,
tanto maggiore quanto più elevati sono i
depositi di grasso viscerale. I soggetti
ipertesi presentano in buona parte
iperinsulinemia e insulino-resistenza che
sono, a loro volta, fattori favorenti
l’insorgenza di ipertensione, in quanto
l’iperinsulinemia incrementa le catecolammine circolanti e il riassorbimento renale di Na+. Alcuni esempi:

• Ipertensione arteriosa

• Infarto

• Ictus

• Malattie delle arterie periferiche

• Scompenso cardiaco

Malattie metaboliche:

• Diabete: l’obesità può favorire l’insorgenza del diabete riducendo la sensibilità all’insulina;
l’insulino-resistenza che ne consegue, con il tempo, può portare all’esaurimento delle β-cellule e
quindi a insulino-deficienza. Queste alterazioni sono reversibili o migliorano dopo riduzione di peso.
Il rischio di sviluppare diabete 2 aumenta con la durata del sovrappeso e con la distribuzione
centrale del grasso (= adiposità viscerale). Il rischio di diabete è più basso al di sotto di un BMI di 22
nelle donne e di 24 negli uomini e aumenta di circa 84 volte nelle donne (secondo Colditz G et al.
Ann Intern Med 1995 addirittura del 98.3%)e di 40 volte
negli uomini con un BMI ≥35.

• Dislipidemie: la dislipidemia tipica dell’obesità


viscerale è caratterizzata da ipertrigliceridemia, modesti
aumenti di colesterolo totale e LDL (ma con aumento
delle LDL piccole e dense, che sono altamente aterogene)
e bassi livelli di HDL.

Malattie respiratorie: l’obesità di grado elevato,


soprattutto a distribuzione viscerale e mediastinica, è
quella che più compromette la capacità ventilatoria.
Marcati incrementi ponderali inducono la sindrome delle

101
apnee ostruttive del sonno (OSAS), caratterizzata dalla comparsa durante il sonno di episodi ripetuti di
ostruzione parziale o completa delle prime vie aeree associati a fasiche cadute dell'ossiemia e conseguenti
desaturazioni di ossigeno dell'emoglobina arteriosa. Ne conseguono ipossia cronica, poliglobulia,
incremento della viscosità ematica e dell’aggregabilità piastrinica, che possono favorire l’insorgere di
ipertensione arteriosa, ipertrofia ventricolare sinistra e complicazioni tromboemboliche. [Quadro Clinico:
russamento abituale e intermittente; sensazione notturna di soffocamento o di mancanza di respiro durante
la notte; sonno agitato; alterazione della personalità (irritabilità, ansia, depressione); alterazione dello stato
intellettivo (ridotta memoria, scarsa capacità di concentrazione); sonnolenza diurna; stanchezza diurna.]

Patologia osteoarticolare

• Artrosi: esiste una forte correlazione fra artrosi del ginocchio e obesità, più significativa nella donna
che nell’uomo; debole è invece la correlazione con l’artrosi dell’articolazione coxofemorale. Il
legame con l’artrosi è soprattutto di tipo meccanico: l’eccesso ponderale porta ad un sovraccarico
meccanico dell’articolazione che accelera la degenerazione della cartilagine articolare.

• Gotta

Malattie delle vene: insufficienza arteriosa agli arti inferiori (vene varicose)

Calcolosi biliare: la colelitiasi colesterolica è più frequente nei soggetti obesi che in quelli normopeso, più
nelle donne che negli uomini, ed è associata positivamente con il BMI. È causata dall’ipocinesia della
colecisti e dall’aumentata sintesi ed escrezione del colesterolo.

Complicante oncologiche: l’obesità si associa ad una maggiore incidenza di alcuni tumori, per esempio:

• Cancro colon-rettale

• Cancro dell’endometrio (aumenta il rischio soprattutto a causa dell’iperestrogenemia secondaria)

• Cancro mammario

• Tumore dell’esofago

• …

Alterazioni endocrine conseguenti all’obesità


Mentre patologie endocrine sono raramente causa di obesità, nel paziente obeso si riscontrano
frequentemente alterazioni endocrine, che sono reversibili con il ritorno al peso normale.

La funzione tiroidea è normale: i livelli circolanti di FT3, FT4 e TSH sono nella norma in condizioni basali e
dopo lo stimolo con TRH.

I livelli di GH sono ridotti nell’obeso sia in condizioni basali (scomparsa del picco notturno di GH) sia dopo
stimoli provocativi.

L’obesità può alterare la funzione neuroendocrina della funzione gonadica in entrambi i sessi, ma la relativa
espressione clinica e i meccanismi fisiopatologici coinvolti sono in parte differenti:

• Nel maschio è presente iperestrogenemia per aumentata aromatizzazione degli androgeni da parte
del tessuto adiposo, con ridotti livelli medi di testosterone (totale e libero) e di SHBG. In

102
conseguenza dell’iperestrogenismo l’FSH è ridotto, pur conservando la normale spermatogenesi.

• Nella donna obesa vi è tendenza tanto all’iperestrogenismo quanto all’iperandrogenismo. Infatti,


anche nella donna il tessuto adiposo aromatizza a estrogeni (estrone) i precursori androgeni. Ciò
conduce a un aumento di LH, che a sua volta stimola la produzione di androgeni ovarici. Si innesca
così un circolo vizioso. Dell’iperandrogenismo sono in parte responsabili anche l’iperinsulinismo
presente nella donna obesa (in quanto l’insulina stimola la sintesi androgenica sia direttamente che
indirettamente, potenziando l’azione dell’LH) e un’aumentata produzione di androgeni di origine
surrenalica. Il corrispettivo clinico è costituito da disturbi del ciclo mestruale (amenorrea,
metrorragie funzionali) cui la donna obesa va frequentemente incontro e da modesti stati di
irsutismo. L’iperestrogenismo è responsabile di un’iperstimolazione cronica dell’endometrio e
pertanto della maggior frequenza di carcinoma endometriale riscontrata nelle donne obese rispetto
a quelle normopeso.

La secrezione giornaliera di cortisolo è in genere aumentata così come il suo catabolismo; questo fa sì che
sia più frequente riscontrare aumentati valori di cortisolo nelle urine piuttosto che nel plasma.
L’ipercortisolismo nell’obeso è sopprimibile con desametasone a basse dosi, caratteristica che lo distingue
dalla sindrome di Cushing.

L’insulinemia basale è elevata nel soggetto obeso in correlazione positiva con il peso corporeo, fenomeno
derivante dall’insulino-resistenza tipica dell’obesità. Vi è inoltre una risposta insulinemica esagerata dopo
introduzione di pasti, dopo carico di glucosio e arginina. Con il ripristino di un normale peso corporeo si ha
la normalizzazione dei livelli insulinemici basali e delle risposte agli stimoli. A fronte dell’iperinsulinemia, i
livelli glicemici basali sono normali e la tolleranza ai carboidrati tende a essere ridotta, deponendo quindi
per un’insulino-resistenza. Negli adipociti dei pazienti obesi iperinsulinemici, il trasporto e l’ossidazione del
glucosio e la lipogenesi sono ridotti, mentre la sensibilità all’inibizione della lipolisi è aumentata.
Quest’ultima anomalia può giustificare una ridotta idrolisi dei trigliceridi intra-adipocitari durante il digiuno.

Valutazione diagnostica
Lo scopo della diagnostica nell’obesità è quello di valutare il rischio per le malattie associate e per mortalità
e assegnare il paziente allo schema di trattamento più adatto. Si basa su 3 punti:

1. L’entità e la distribuzione del tessuto adiposo

2. Il comportamento alimentare

3. Il rischio cardiovascolare

Entità e distribuzione del tessuto adiposo: Il paziente deve essere pesato e misurato accuratamente per
definirne l’indice di massa corporea (BMI, rapporto tra peso [in kg] e altezza [in metri] al quadrato). Il BMI è
un parametro sufficientemente valido per la valutazione del grasso corporeo effettuata per scopi clinici. Si
deve quindi misurarne la circonferenza della vita (WAIST) quale parametro del contenuto di grasso
addominale. Il paziente deve essere in piedi. Il medico esaminatore, alla destra del paziente, deve
identificare con la palpazione la cresta iliaca destra. Immediatamente sopra la cresta iliaca destra deve
essere posizionato, in posizione orizzontale, parallelamente al pavimento, il nastro misuratore che va
tenuto aderente (senza compressione) alla cute. La misurazione del WAIST aggiunge informazioni sul rischio
relativo per diabete, dislipidemia e ipertensione nelle categorie sovrappeso e obesità fino ad un BMI di 35.

103
Non è necessario quindi, per scopi clinici, misurare il WAIST per BMI di 35.

Comportamento alimentare: E’ necessario valutare in ogni paziente le caratteristiche del comportamento


alimentare e della tipologia dell’alimentazione per verificarne sia la ‘cultura’ dietologica sia il possibile
inserimento nelle categorie di disordini alimentari di interesse psichiatrico. I pazienti con tali caratteristiche
verranno inviati all’attenzione del consulente psichiatrico. Per tale valutazione è consigliabile far tenere al
paziente un diario alimentare in cui riassumere i tempi e il tipo di alimentazione di almeno sette giorni
consecutivi.

Rischio cardiovascolare: a completamento della valutazione clinica del paziente obeso occorre ricercare
anamnesticamente e obiettivamente segni e sintomi suggestivi di fattori di rischio aggiunti:

• Malattia cardiovascolare attuale: in tutti i pazienti effettuare un ECG basale e valutare la presenza
di segni di alterato compenso di circolo e soffi vascolari.

• Arteriopatie periferiche: valutare i polsi periferici e distrofie cutanee suggestive di ischemia


cronica.

• Diabete: effettuare in tutti i pazienti una glicemia a digiuno e/o due ore dopo ogtt 75g.

• Insufficienza respiratoria e Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS): in tutti i pazienti con BMI >
40 effettuare una radiografia del torace, un esame spirometrico ed un’EGA arteriosa. Valutazione
anamnestica di russio e addormentamento diurno. In caso di sospetto di OSAS effettuare una
polisonnografia.

• Ipertensione: Misurare la pressione arteriosa omerale con bracciale adeguato. In caso di dubbio di
valori elevati effettuare un monitoraggio pressorio delle 24 ore. In caso di ipertensione: dosaggio di
sodiemia, potassiemia, creatininemia ed esame urine con sedimento.

• Fumo di sigaretta

• Dislipidemia: dosaggio di colesterolo


totale, colesterolo-hdl e trigliceridi. I valori
considerati indice di rischio aggiuntivo sono:

• Colesterolo-LDL > 160 mg/dl in


assenza di altri fattori di rischio;
> 130 in presenza di 2 o più fattori di rischio

• Colesterolo-HDL < 40 mg/dl- < 50


nelle donne

• Trigliceridi > 180 mg/dl

• Familiarità per cvd precoce: (< 55 aa nei


maschi e 65 anni per femmine, parenti di I grado)

• Età: È considerato un fattore di rischio aggiuntivo un età >= 45 anni per gli uomini e >= 55 anni per
le donne

• Scarsa attività fisica

104
Esami da effettuare quando arriva un soggetto obeso: colesterolemia, glicemia, trigliceridi, parametri
infiammatori, VES, fibrinogeno, enzimi epatici (per valutare eventuale steatosi), creatinina (per eventuale
insufficienza renale), cuore e polsi periferici (tutti per valutare eventuali AOCP) e escludere altre patologie.

Strategia terapeutica
Un paziente obeso può ottenere grandi benefici da una perdita di peso. Secondo uno studio del 2002, una
perdita di peso di 10 kg in un soggetto obeso porta a:

• Riduzione della mortalità

• ↓ 20% della mortalità totale

• ↓ 30% della mortalità correlata al diabete

• ↓ 40% della mortalità correlata al cancro

• ↓della PA di circa 10 mmHg

• Diabete: ↓50% della glicemia a digiuno

• Metabolismo lipidico

• ↓10% colesterolo totale

• ↓15% LDL

• ↓30% trigliceridi

• ↑8% HDL

La strategia terapeutica nel paziente obeso è complessa e sono possibili diversi approcci:

• Dieta e attività fisica

• Terapia comportamentale

• Combined therapy

• Terapia farmacologica (ma è un punto controverso)

• Terapia chirurgica

L’obiettivo è il calo ponderale (si considera un successo una riduzione del 10% del peso corporeo) e il
mantenimento della perdita di peso. Generalmente, sono necessari almeno 6 mesi per fare un
trattamento efficace.

Attività fisica
• Effetti sulla distribuzione del tessuto adiposo

• Effetto sul tono muscolare

• Effetto diretto sulle comorbidità (riduzione del rischio CV, aumento della sensibilità all’insulina,
prevenzione di neoplasie, … )

105
Fondamentale agire sulle abitudini di vita: non è tanto il tipo di attività fisica che conta, ma il fatto che
venga fatta in maniera regolare e costante e diventi parte della routine del paziente. Il regime minimo
prevede passeggiate a passo moderato per 10 min 3 gg/settimana, poi si aumenta il ritmo con passeggiate
di 30-45 minuti ad andatura sostenuta per 5-7 gg/settimana, per ottenere un consumo calorico con
l’attività fisica di 100-200 kcal/die.

Terapia comportamentale
Innanzitutto, aiuta il self-monitoring di abitudini alimentari e dell’attività fisica: ad esempio, il paziente può
tenere un diario di ciò che mangia e dell’attività fisica svolta, deve pesarsi a intervalli regolari (es: sempre lo
stesso giorno della settimana e annotare il risultato), …

Importante la gestione dello stress, dato che i fattori psicologici, innanzitutto gli stati ansiosi e la
depressione, hanno un ruolo importante nel determinare un’alimentazione scorretta: meditazione,
tecniche di rilassamento, …

Si può agire sul controllo degli stimoli al sistema edonistico, acquistando cibi sani e non tenendo in casa cibi
ipercalorici, così come evitando situazioni di possibile iperalimentazione. Allo stesso tempo, devono essere
date riompense e gratificazioni al paziente mano a mano che ottiene risultati ed è importante anche il
supporto sociale e familiare; problem solving, ristrutturazione cognitiva, …

Terapia farmacologica
La spesa sanitaria (al netto di quella ospedaliera) è, rispetto a individui normo-peso, del 4% più alta negli
individui sovrappeso, del 18% più alta negli obesi; questa percentuale sale addirittura al 40-51% nei
gravemente e molto gravemente obesi. Gran parte dell’aumento dei costi può essere attribuito
all’insorgere di ipertensione, diabete di tipo 2 e malattie CV.

Nel complesso, in Italia la sola obesità impatta per circa 2,5 miliardi € / anno, senza contare la spesa
ospedaliera.

Si ricordi che l’obesità è una patologia complessa e multifattoriale e sono numerosi i segnali che
influenzano l’appetito, ormonali e non. Inoltre, le diete hanno generalmente scarso successo e il
mantenimento della perdita di peso si verifica in una minoranza di casi: questo perché il nostro corpo mette
in atto una serie di risposte fisiologiche al dimagrimento che favoriscono il riguadagno di peso: aumenta il
senso di fame e il desiderio di cibo, si riducono fattori ormonali anoressizanti (insulina, GLP-1, CCK, PYY),
mentre aumenta la grelina, si riducono il metabolismo basale e la leptina. Inoltre, c’è una inibizione
dell’asse tiroideo e un’amplificazione dei livelli di cortisolo, per cui l’aumento di peso diventa più probabile.
Per mantenere la perdita di peso a lungo termine, ciò che più conta è un cambiamento comportamentale
duraturo.

Negli ultimi anni è stata fatta moltissima ricerca riguardo all’utilizzo di farmaci per facilitare e promuovere
la perdita di peso: in effetti, molti farmaci utilizzati nella cura di patologie croniche possono portare ad
aumento ponderale, mentre altri hanno l’effetto opposto, producendo dimagrimento, anche se nessuno tra
questi ultimi è indicato per l’obesità. L’effetto sul peso corporeo dei farmaci dovrebbe in ogni caso essere
sempre tenuto presente, perché, quando possibile, si dovranno evitare i farmaci associati con l’aumento
ponderale nei pazienti obesi, preferendo invece quelli senza un effetto specifico sul peso oppure associati
con il dimagrimento.

106
Trovare un farmaco con una indicazione specifica per l’obesità, scoperta dal potenziale economico enorme
per una casa farmaceutica, si è rivelata un’impresa assai difficile: idealmente, infatti, un farmaco del genere
dovrebbe indurre e favorire il mantenimento della perdita di peso, ridurre il rischio cardiometabolico ed
essere ben tollerato e povero di effetti avversi; tuttavia, fino ad oggi, nessun farmaco ha dimostrato di
possedere queste caratteristiche.

Attualmente, le indicazioni alla terapia farmacologica nel paziente obeso sono piuttosto ristrette: andrebbe
fatta solo in pazienti con BMI ≥ 30, oppure ≥ 27 + una malattia correlata all’obesità (ipertensione, DM2,
OSAS). L’efficacia del farmaco dovrebbe essere valutata dopo i primi 3 mesi di assunzione: se la perdita di
peso che si ottiene è soddisfacente (>5% nei non diabetici, >3% nei diabetici), la terapia può essere
continuata. Se questa perdita di peso non c’è, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

I farmaci più recenti per il controllo del peso (o in via di sviluppo) sono (1) liraglutide, (2) naltrexone-
bupropione e (3) fentermina-topiramato.

La liraglutide è un agonista a lunga azione del recettore del GLP-1. Il GLP-1 è normalmente prodotto dal
tratto gastrointestinale in condizioni postprandiali e ha il ruolo fisiologico di aumentare il rilascio di insulina
in risposta al glucosio e, allo stesso tempo, di inibire la sintesi di glucagone. Di conseguenza, le iniezioni di
GLP-1 riducono la glicemia. Inoltre, GLP-1 inibisce diversi aspetti della funzione digestiva, riducendo lo
svuotamento gastrico e la produzione di acido, oltreché la secrezione pancreatica. Come molti altri peptidi
intestinali, tra l’altro, GLP-1 è sintetizzato anche a livello cerebrale e gioca un ruolo importante
nell’aumentare il senso di sazietà e nel ridurre l’introito di cibo. Questa azione in particolare rappresenta la
base per l’utilizzo farmacologico della liraglutide, che effettivamente ha dimostrato una certa efficacia:
favorisce la perdita di peso e ritarda l’insorgenza di DM2 nell’obeso, oltreché migliorare il profilo lipidico.
Tuttavia, la liraglutide non è priva di effetti collaterali, soprattutto gastrointestinali: nausea, vomito,
diarrea, dolore addominale, … per cui una percentuale significativa di pazienti smette di assumerla per
l’impatto che hanno questi sulla qualità di vita.

L’oxintomodulina è un altro peptide prodotto dall’intestino, strutturalmente identico al glucagone se non per un
residuo di 8AA all’estremità C-terminale. Lega a bassissima affinità il recettore del glucagone, ma, più
significativamente, lega a bassa affinità anche il recettore del GLP-1. Recentemente, l’interesse per questo peptide si è
risvegliato perché è stato dimostrato che riduce l’ingestione di cibo e il peso se iniettato in soggetti obesi (potrebbe
svolgere un’azione anoressigenica a livello centrale). Anche il polipeptide pancreatico e il PYY sono peptidi
gastrointestinali su cui si sta facendo molta ricerca per motivi analoghi.

L’associazione naltrexone-bupropione è stata introdotta nella terapia farmacologica dell’obesità perché si


è dimostrata in grado di stimolare i neuroni POMC e la produzione di alfa-MSH nel nucleo paraventricolare.

107
il bupropione agisce sul circuito del controllo del peso, stimolando i neuroni POMC. Il naltrexone, invece,
bloccando l’azione della beta-endorfina (in generale il naltrexone è un bloccante dei recettori degli
oppioidi), previene l’inibizione di questi neuroni. L’associazione bupropione-naltrexone non è priva di
effetti avversi, anche in questo caso soprattutto gastrointestinali, ma può produrre anche un aumento di
pressione arteriosa e effetti neuropsichiatrici (ansia, insonnia, … ).

La fentermina fu approvata come inibitore dell’appetito nel 1959 dalla FDA: è un secretagogo della NA, DA
e 5HT. Da quando è stato approvato questo farmaco, non si sono quasi fatti studi clinici sulla sua efficacia.
Lo studio più recente è del 1990, nel quale si associava fentermina con fenfluramina. Il topiramato è un
monosaccaride simile al fruttosio, sulfamato-sostituito. Potenzia l’azione dei canali del cloro del GABA, la
neurotrasmissione eccitatoria sui recettori AMPA e kainato ed è un inibitore della anidrasi carbonica. Ha
numerosi effetti collaterali: parestesie, cefalea, nausea, insonnia, problemi di memoria. Gli studi CONQUER
e EQUIP hanno dimostrato che l’associazione fentermina-topiramato è efficace nel favorire la perdita di
peso e la riduzione della pressione arteriosa. Tuttavia, questi studi individuano anche numerosi effetti
collaterali, tra cui: complicanze neuropsichiatriche, teratogenicità, effetti avversi cardiovascolari. Per questi
motivi, nonostante la FDA abbia approvato questo farmaco, l’EMA (il corrispettivo europeo) ne ha proibita
la commercializzazione.

In conclusione, i farmaci nell’obesità aumentano l’efficacia del trattamento rispetto alla sola terapia
comportamentale, migliorano la glicemia, hanno solo effetti modesti sul rischio CV nei migliori dei casi;
d’altro canto, alcuni principi attivi hanno effetti avversi molto significativi e i dati sull’effetto cardiovascolare
sono incompleti.

Terapia chirurgica e obesità massiva


La chirurgia bariatrica (o chirurgia dell'obesità) è quella branca della chirurgia che si occupa del
trattamento chirurgico dei pazienti affetti da obesità. Numerosi studi a lungo termine hanno documentato
che la chirurgia bariatrica offre una notevole riduzione del rischio di mortalità e del rischio di sviluppare
nuove patologie associate (comorbilità) al sovrappeso e all'obesità.

Come per altri tipi di chirurgia funzionale, vi sono numerose tecniche a disposizione. La scelta va fatta come
compromesso tra rischio e beneficio atteso. L’intervento chirurgico ideale:

1. Riduce il peso corporeo in maniera soddisfacente

2. Assicura il mantenimento del peso raggiunto nel tempo

3. Porta a una buona qualità di vita

4. Non ha effetti collaterali significativi e ha un basso tasso di complicanze

5. Può essere applicato a tutti i pazienti

6. L’esecuzione tecnica è semplice, così come il follow-up

Secondo le linee guida internazionali (IFSO-EASO) pongono l’indicazione all’intervento chirurgico quando:

• BMI ≥ 40 kg/m2 o BMI ≥ 35 kg/m2 se presenti comorbidità

• Età > 18 anni, ma < 65 anni

108
• Adeguata compliance del paziente (no disturbi maggiori del comportamento alimentare)

• Assenza di endocrinopatie

• Insuccesso della terapia farmacologica-dietologica-comportamentale

• Valutazione del rischio operatorio e del rapporto rischio/beneficio

Tecniche parachirurgiche

• Palloncino intragastrico. Non necessita di approccio chirurgico, è un presidio temporaneo (deve


essere rimosso entro 6 mesi), non è scevro da complicanze (decubito ed erosione gastrica,
perforazione, occlusione intestinale). In poche parole, non può essere considerato una tecnica
risolutiva definitiva.

• Stimolatore gastrico. Molto costoso (€30’000), dà risultati a distanza incerti e attualmente è ancora
in fase di sperimentazione.

Interventi restrittivi

• Bendaggio gastrico. Il bendaggio gastrico è un intervento di chirurgia bariatrica che limita


l'introduzione del cibo attraverso un'azione prevalentemente di tipo meccanico. Il bendaggio
gastrico più frequentemente utilizzato è quello regolabile, inventato nel 1986 da Lubomyr Kuzmak,
che viene effettuato attraverso laparoscopia. È molto diffuso e viene percepito come un intervento
più sicuro, per la facilità e rapidità di posizionamento. Lo scopo dell'intervento è quello di favorire
l'anticipazione del senso di sazietà e riempimento gastrico, riducendo di conseguenza la quantità di
cibo introdotto.

• Sleeve gastrectomy. è una procedura in cui lo stomaco viene ridotto a circa il 15% della sua
dimensione originaria, attraverso la rimozione di una ampia porzione dell’organo lungo la grande
curvatura: il risultato è uno stomaco tubulare o a forma di manica (sleeve). Questa procedura è
fatta in laparoscopia ed è irreversibile. Non è un intervento privo di complicanze, dal
sanguinamento alla gastroparesi. Il costo negli USA di una sleeve gastrectomy è intorno ai $20’000.

• Bypass gastrico su ansa alla Roux


(vedi immagine). Nel bypass
gastrico, lo stomaco è
completamente diviso con una
suturatrice al fine di formare nella
porzione superiore dello stomaco
una “tasca” molto piccola sulla quale
viene collegato il piccolo intestino.
Con un’ulteriore congiunzione
intestinale si fa in modo che i succhi
biliari e pancreatici vengano a
contatto con il cibo più distalmente.
Un limite del GBP risulta essere
l’impossibilità di esplorare per via
endoscopica lo stomaco residuo,

109
possibile sede di insorgenza di un eventuale tumore gastrico. Per questa ragione i protocolli
internazionali prevedono uno studio pre-operatorio dello stomaco mediante esame endoscopico. In
realtà alcuni lavori scientifici hanno dimostrato che l’esclusione gastrica al transito alimentare,
caratteristica del GBP, possa essere addirittura un fattore protettivo per l’insorgenza di un tumore
gastrico. Dopo l’intervento di GBP, lo stomaco potrà essere comunque studiato con metodiche di
imaging tridimensionali non invasive. La scelta di non asportare lo stomaco residuo è legata ad una
eventuale remota possibilità di ricollegare la tasca gastrica alla porzione di stomaco escluso. Al
momento è considerato il gold standard della chirurgia bariatrica.

Interventi malassorbitivi
Le procedure chirurgiche malassorbitive riducono l'assorbimento del cibo. Comportano una riduzione
irreversibile delle dimensioni dello stomaco e la loro efficacia deriva €‹principalmente dalla creazione di
una condizione fisiologica: la cavità gastrica viene collegata alla parte terminale dell'intestino tenue, con
conseguente limitazione dell'assorbimento di calorie e nutrienti.

Appartengono a questa tipologia:

• Bypass bilio-intestinale: l'intervento consiste nel congiungere i primi 30-35 cm di digiuno, con gli
ultimi 12-20 centimetri di ileo. La parte dell'intestino che rimane esclusa dal transito del cibo viene
congiunta con la colecisti. In questo modo parte della bile prodotta dal fegato transita in questa
parte dell'intestino, che altrimenti rimarrebbe completamente cieco. L'intervento non determina
l'asportazione dello stomaco né di alcuna parte dell'intestino. In tal modo si determina un
malassorbimento intestinale (riduzione della superficie assorbente) con un aumentata velocità di
transito e l’assorbimento che prima veniva espletato in tutto l’intestino è ridotto ai 45-60 cm.
utilizzati. Inoltre la secrezione biliare, che unitamente al succo pancreatico è causa
dell’assorbimento dei grassi, raggiunge la componente alimentare solo tardivamente riducendo
l’assorbimento della componente lipidica e garantendo il circolo entero epatico dei sali biliari. Tale
condizione determina una riduzione del numero delle scariche diarroiche poichè viene
considerevolmente ridotta l’azione irritante dei sali biliari stessi sul colon, come invece avveniva nel
bypass digiuno-ileale.

• Bypass digiuno-ileale;

I pro di questi interventi chirurgici sono:

• Rapido calo ponderale e mantenimento a distanza (fino all’80% del peso in eccesso viene perso)

• Non necessitano di adattamento dello stile di vita da parte del paziente

• Sono di semplice esecuzione tecnica

I contro sono:

• Costanti scariche di diarrea (fino a 10-15 al giorno)

• Sindrome da malassorbimento con necessità di supporto esogeno per os o ev nei casi più gravi

• Altissimo tasso di complicanze (prevedibili) a carico di altri organi: litiasi renale, sindrome dell’ansa
cieca, epatopatia cronica, neuropatia carenziale, colelitiasi, sindrome artrite-dermatite, volvolo del

110
segmento bypassato.

Conclusioni
Le dimensioni epidemiche che ha assunto il problea dell’obesità fanno sì che siano necessarie nuove
possibilità terapeutiche. L’obesità è una patologia a tutti gli effetti, non deve essere considerata solo il
frutto di scelte individuali e di mancanza di autocontrollo. Ancora oggi si considera il cambiamento degli stili
di vita come il trattamento migliore per la soluzione del problema, ma questo tipo di approccio ha successo,
nel lungo termine, solo nell’1-5% dei casi.

Ci sono forti evidenze che sostengono la chirurgia bariatrica come trattamento efficace per l’obesità
moderata-severa. Il bypass gastrico su ansa alla Roux, il gold standard, è associato con una perdita di peso
totale del 25% in 20 anni (a confronto, la terapia conservativa ottiene l’1% a 20 anni). Tra l’altro, diversi
studi (STAMPEDE) hanno mostrato che la combinazione di terapia medica e chirurgia bariatrica migliora
notevolmente il controllo sulla glicemia rispetto alla terapia medica da sola (42% contro 12% di pz al
controllo avevano la glicemia nel range target): alcuni di questi pazienti potevano smettere di usare i
farmaci antidiabetici, grazie agli effetti della chirurgia bariatrica.

La chirurgia bariatrica è oggi una forma di chirurgia metabolica, in quanto modifica in senso positivo il
bilancio energetico, l’utilizzo dei nutrienti e i disordini metabolici del paziente obeso, non ha solo un effetto
“meccanico”.

Caso clinico
F.L., uomo, 64 anni. Pensionato (ex capo del personale), sposato e con due figli. Ex-fumatore (stop nel
1992). Si reca dal medico per obesità grave.

FL presenta numerose comorbidità: diabetico da quindici anni, trattato con metformina e insulina, iperteso
da oltre 20 anni (4 farmaci diversi!), dislipidemico in terapia farmacologica, CIC post-infarto (2 IMA, 1992 e
2008), OSAS grave, placche carotidee bilaterali (25-30% di stenosi). FL è gravemente obeso: al momento
della visita pesa 132 kg, e riferisce di essere gradualmente aumentato di peso a partire dai 20-30 anni,
quando era ancora normopeso.

Esame obiettivo:

• Peso 132 kg, BMI 43,1 kg/m2, waist 141 cm, PA 135/80.

• Facies composita, non gibbo, non strie rubrae

• EO cuore-torace nella norma (con i limiti dati dal soma, cioè dal fatto che è obeso e difficilmente
valutabile)

• EO collo: tiroide regolare, non soffi carotidei

• NB: i polsi poplitei e pedidi sono flebili!

Approccio terapeutico

Curare le singole patologie è sicuramente necessario, ma prima di tutto bisogna agire sull’obesità, che le ha
originate. Date le condizioni del paziente, si propone la chirurgia bariatrica (il chirurgo propone un bypass
gastrico). Si escludono forme di DCA (Disturbi del Comportamento Alimentare) e si eseguono gli

111
accertamenti pre-operatori.

Il decorso post-operatorio è regolare, viene dimesso dopo 7 giorni.

Subito dopo l’intervento:

• Stop all’insulina, si nota che non è più necessaria

• Tolto un anti-ipertensivo

• Ridotto il dosaggio della statina

• Il peso cala da 132 a 120 kg in due settimane

A 15-20 giorni dall’intervento compare nausea ingravescente, gastralgia, incapacità di introdurre cibo
liquido/semiliquido (vomito immediato), astenia, ipotensione. Il peso continua a diminuire e si aggiusta la
terapia anti-ipertensiva.

Viene fatta una EGDS e si nota una stenosi della anastomosi gastro-digiunale, che ha causato i sintomi. La
si dilata in sede di endoscopia e i sintomi scompaiono del tutto.

Nel giro di 6 mesi raggiunge il peso di 91 kg (BMI 29,7). La terapia domiciliare si è ridotta a 5 farmaci, sta
bene, non ha disturbi particolari, l’alimentazione è completamente riabilitata ed è entusiasta dei risultati
ottenuti.

Disturbi del comportamento alimentare


Bulimia nervosa
Definizione
Disturbo del comportamento alimentare per cui una persona affetta ingurgita una quantità di cibo
eccessiva per poi ricorrere a diversi metodi per riuscire a non metabolizzarlo e quindi a non ingrassare
(vomito autoindotto, utilizzo di lassativi, digiuni e intenso esercizio fisico). La maggior parte delle persone
che soffrono di bulimia presentano un peso corporeo normale. La bulimia è associata ad altri disturbi
mentali come la depressione, l'ansia e a problemi come la tossicodipendenza o l'alcolismo. Si riscontra
anche un elevato rischio di suicidio e di pratiche autolesionistiche.

Epidemiologia
In progressivo aumento, dal 1980 viene considerata una patologia indipendente rispetto all’anoressia
nervosa. Riguarda prevalentemente il sesso femminile (1-3% delle giovani donne). L’età di esordio è intorno
ai 20 anni, ma può anche essere più precoce.

Diagnosi
Secondo il DSM IV R, la diagnosi di bulimia nervosa è posta quando:

• Ricorrenti abbuffate

• Ricorrenti ed inappropriate condotte compensatorie per prevenire l’aumento di peso (vomito,

112
lassativi, dieta estrema)

• Le abbuffate e le condotte compensatorie si verificano in media almeno due volte alla settimana
per tre mesi

• Livelli di autostima indebitamente influenzati dalla forma e dal peso corporeo

• L’alterazione non si manifesta esclusivamente nel corso di episodi di anoressia nervosa

Terapia
• Ricovero solo se necessario

• Antidepressivi serotoninergici

• Antidepressivi triciclici

• Sali di litio

• Terapia di tipo cognitivo - comportamentale

• Terapia di gruppo

• Terapia della famiglia

La terapia cognitivo-comportamentale è il trattamento primario per la bulimia. L'assunzione di


antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli antidepressivi
triciclici può portare un modesto beneficio. Anche se la prognosi della bulimia è in genere migliore di quella
dell'anoressia, il rischio di morte tra le persone colpite è superiore a quella della popolazione generale.
Dopo 10 anni dall'inizio del trattamento, circa il 50% delle persone hanno ottenuto una completa
guarigione.

Anoressia nervosa
Definizione
L'anoressia nervosa (AN) è, insieme alla bulimia, uno dei più importanti disturbi del comportamento
alimentare (DCA), detti anche Disturbi Alimentari Psicogeni (DAP). Ciò che contraddistingue l'anoressia
nervosa è il rifiuto del cibo da parte della persona e la paura ossessiva di ingrassare. Nelle forme più gravi
possono svilupparsi malnutrizione, inedia, amenorrea ed emaciazione. Coinvolge nella sua evoluzione
funzioni psicologiche, neuroendocrine, ormonali e metaboliche. I trattamenti possibili sono ancora in fase
di studio, le cure farmacologiche attuali possono dare solo un modesto beneficio alla persona.

Epidemiologia
Aumento dell’incidenza negli ultimi dieci anni. Maggiore diffusione nelle zone occidentali e
occidentalizzate. Ha una alta incidenza nel sesso femminile (90-95%) e una prevalenza dello 0,5-1% in tarda
adolescenza e nella prima età adulta.

Diagnosi
• Rifiuto di mantenere il peso corporeo al di sopra o al peso minimo normale per l’età e la statura.

113
• Intensa paura di acquistare peso.

• Alterazione del modo in cui il soggetto vive il peso o la forma del corpo.

• Nelle donne amenorrea.

Quadro clinico
• Grave malnutrizione.

• Segni obiettivi: aspetto emaciato, cute secca e pallida, unghie e capelli fragili, lanugo 10,
ipertrofia delle ghiandole salivari, edemi periferici, callosità o cicatrici alle mani.

• Segni comuni: bradicardia, ipotensione, bradipnea, ipotermia, intolleranza al freddo,


disidratazione, poliuria.

• Amenorrea

Il quadro clinico è spiegato, in buona parte, da alcune importanti alterazioni endocrine:

• Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio: diminuzione dei livelli urinari e plasmatici di estrogeni,


gonadotropine (FSH, LH), appiattimento del ritmo circadiano pulsatile di LH e bassa risposta al
GnRH.

• Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide: riduzione lieve della tiroxina (T4), marcata riduzione della
triiodotironina (T3), con aumento della rT3 e diminuita risposta del TSH al TRH (spiegano, ad
esempio, ipotensione, bradicardia, ipotermia e intolleranza al freddo).

• Asse ipotalamo-ipofisi-surrene: aumento mattutino del cortisolo, con perdita del ritmo circadiano
e mancata soppressione di quest’ultimo e dell’ACTH al desametasone (l’eccesso di cortisolo spiega
ad esempio cute secca e pallida, unghie e capelli fragili).

Esami di laboratorio
• Diminuzione delle proteine plasmatiche

• Anemia

• Leucopenia e trombocitopenia

• Alterazione della funzionalità renale e pancreatica

• Chetosi e chetonuria

• Squilibri elettrolitici

Trattamento
Nella magrezza estrema, le conseguenze sul piano clinico possono essere tanto gravi da richiedere

10 Il lanugo è una fine peluria non pigmentata che si trova in genere sul corpo del feto e che scompare nel giro
di breve tempo. Nell’adulto è tipico degli stati di malnutrizione e può trovarsi all’interno dei teratomi.

114
l’immediato ricovero ospedaliero, perché le pazienti possono essere anche a rischio di vita. Quando
necessario, si ricorre all’alimentazione enterale o parenterale, che non è comunque risolutiva.

La psicoterapia e la terapia cognitivo-comportamentale e familiare sono fondamentali per contrastare le


basi psicologiche della malattia e per riacquistare l’indipendenza e la capacità di alimentarsi in maniera
adeguata.

Questo tipo di approccio può essere favorito anche dall’assunzione di neurolettici ed antidepressivi triciclici
o serotoninergici.

115
Diabete mellito
Il pancreas endocrino
Il pancreas endocrino è costituito da circa 1 milione di aggregati cellulari, gli isolotti di Langerhans, che contengono 4 tipi principali
di cellule e 2 tipi cellulari minori. I 4 tipi cellulari principali sono: α, β, δ e PP (pancreatic polypeptide). Possono essere differenziate
le une dalle altre sulla base delle caratteristiche ultrastrutturali dei loro granuli, e sulla base del loro contenuto ormonale.

• Le cellule β producono insulina, che regola l’utilizzo di glucosio nei tessuti e che ha azione ipoglicemizzante. L’insulina è il
principale ormone anabolico dell’organismo.

• Le cellule α producono glucagone, che ha azione iperglicemizzante (stimola la glicogenolisi epatica, la gluconeogenesi, …).

• Le cellule δ producono somatostatina, che inibisce sia il rilascio di insulina, sia quello di glucagone (sia di molti altri
ormoni, e ha anche un’azione inbitoria sulle secrezioni esocrine).

• Le cellule PP producono il polipeptide pancreatico, che svolge diverse funzioni gastrointestinali, come la stimolazione
della secrezione gastrica e intestinale e l’inibizione della peristalsi. Le cellule PP non sono esclusiva delle isole di
Langerhans, ma si trovano disperse anche nel parenchima esocrino.

I due tipi cellulari minori, invece, sono le cellule D1 e le cellule enterocromaffini. Le cellule D1 producono VIP (vasoactive intestinal
polypeptide), un ormone che induce glicogenolisi e iperglicemia; inoltre, VIP stimola la secrezione di fluidi gastrointestinali e può
causare diarrea secretoria (nei VIPomi, ad esempio). Le cellule enterocromaffini producono la serotonina e sono la fonte dei tumori
pancreatici che causano la sindrome da carcinoide.

Introduzione ed epidemiologia
Il diabete mellito (DM) è un gruppo di disordini metabolici che condividono l’iperglicemia come
caratteristica comune. L’iperglicemia nel diabete risulta da difetti nella secrezione insulinica, dal difetto
dell’azione dell’insulina o, più comunemente, da entrambe le cose. L’iperglicemia cronica e la
disregolazione metabolica che la accompagna può associarsi a danni secondari in molteplici sistemi,
soprattutto a livello renale, oculare, nervoso e dei vasi sanguigni.

Il diabete è la prima causa di IRC in stadio terminale, di cecità ad insorgenza adulta e di amputazioni non
da trauma, come conseguenza dell’aterosclerosi delle arterie periferiche.

Il diabete e le comorbidità associate sono estremamente comuni: il diabete è un “killer silenzioso” che
uccide una persona ogni 10 secondi nel mondo. Ogni anno, quasi 4 milioni di persone muoiono per
patologie diabete-correlate e secondo l’OMS ci sarebbero quasi 350 milioni di persone con diabete nel
mondo (la maggior parte di questi sarebbero cinesi e indiani).

Inoltre, negli Stati Uniti, 79 milioni di persone hanno una alterata tolleranza al glucosio, o “prediabete”, con
un alto rischio di sviluppare nel corso della vita diabete conclamato.

L’etnia gioca un ruolo importante: gli afroamericani, gli asiatici, i nativi americani e gli ispanici sono a rischio
significativamente più elevato di sviluppare diabete rispetto ai caucasici e agli africani.

La diffusione di stili di vita sedentari e abitudini alimentari scorrette hanno contribuito alla simultanea
diffusione del diabete e dell’obesità, che alcuni studiosi chiamano l’epidemia della diabesità. Il diabete e
l’obesità oggi colpiscono molto spesso bambini che si alimentano in maniera profondamente scorretta
(junk food) e che non praticano abbastanza attività fisica.

Il tasso di mortalità da diabete varia da un paese all’altro: circa l’80% delle morti per diabete si verificano

116
nei paesi con le condizioni economiche più precarie. Ciononostante, il diabete è tra le prime 10 cause di
morte anche nei paesi industrializzati. Solo negli Stati Uniti, si stima una spesa sanitaria legata al diabete di
174 miliardi di dollari, di cui una buona percentuale non sono costi diretti, bensì costi indiretti, legati alla
disabilità, alla perdita del posto di lavoro, alla morte prematura dei pazienti diabetici.

Nel T1DM abbiamo alcuni sintomi caratteristici, dovuti alla mancanza di insulina, all’iperglicemia e alle sue
conseguenze: poliuria, polidipsia, disidratazione, dimagramento e confusione mentale.

Le complicanze acute nel paziente diabetico comprendono la chetoacidosi (per l’eccesso di glucagone e i
bassi livelli di insulina, spt nel T1DM), la sindrome iperosmolare (più tipica del T2DM), ipoglicemia
(generata dall’assunzione eccessiva/inappropriata di insulina esogena) e acidosi lattica.

Le complicanze croniche, invece, sono le malattie CV, la nefropatia, la neuropatia e la retinopatia.

Fisiologia dell’insulina e del glucagone


Insulina
Struttura
L’insulina umana è il prodotto di un singolo
gene espresso quasi esclusivamente nelle
cellule β del pancreas. Viene sintetizzata
inizialmente come preproinsulina, poi viene
convertita a proinsulina per rimozione della
sequenza di indirizzamento al RE. La
proinsulina è poi clivata, con distacco del
peptide C, a formare l’insulina matura di 51
AA. L’insulina matura è formata da due
catene A (21 AA) e B (30 AA), unite da due
ponti disolfuro; il peptide C, di 31 AA, è
fondamentale per permettere il giusto
ripiegamento della proteina e per la
formazione dei ponti disolfuro. Il peptide C viene secreto in quantità equimolari (1:1) con l’insulina matura,
perciò il suo dosaggio è usato come marker per la secrezione endogena di insulina.

Regolazione della secrezione


La secrezione di insulina dalle cellule β del pancreas è regolata innanzitutto dal metabolismo glucidico. Il
glucosio introdotto con un pasto entra nella cellula β attraverso il trasportatore GLUT2 (considerato il
“sensore” del glucosio, è insulina-indipendente). Il glucosio viene poi metabolizzato attraverso la glicolisi e il
ciclo di Krebs, con la produzione di ATP.

Le cellule β regolano la secrezione di insulina attraverso due vie principali: una via, che dipende dai canali
per il potassio ATP sensibili (KATP) e una via indipendente dai KATP.

117
1. Nella via dipendente dai KATP, l’aumento
di ATP che fa seguito all’ingresso di
glucosio (stato postprandiale) stimola la
chiusura del canale, con conseguente
iperpolarizzazione della membrana:
questo evento è il trigger per l’apertura
dei canali per il Ca++ voltaggio-
dipendenti sulla membrana plasmatica,
con ingresso dello ione calcio e
stimolazione del rilascio dei granuli
contenenti insulina.

2. L’altra via, indipendente dai KATP,


prevede che ci sia l’aumento di Ca++
intracellulare e l’attivazione della PKA e
della PKC per promuovere la esocitosi
dell’insulina: l’acetilcolina, ad esempio,
rilasciata dalle terminazioni
parasimpatiche, attraverso il recettore
M2, porta all’attivazione della PKC, mentre GLP-1 stimola l’attivazione della PKA; sono entrambi
segnali, quindi, che stimolano il rilascio di insulina. Le catecolamine, invece, agiscono su GPCR
associati a proteine Gi (nel pancreas) e quindi inibiscono la formazione di cAMP e l’attivazione della
PKA, riducendo il rilascio di insulina.

Nota: i KATP della cellula β pancreatica sono strutture ottameriche, 4 subunità Kir6.2, ciascuna associata alla
propria subunità SUR1. SUR1 sta per Sulfonylurea Receptor Type 1, infatti le sulfoniluree usate per la
terapia farmacologica del diabete agiscono proprio legando questa subunità. La Kir6.2 è invece la subunità
che forma il poro di membrana per il passaggio degli ioni potassio. Le mutazioni genetiche di queste
subunità sono la causa più frequente di iperinsulinismo congenito.

Ai normali valori di glicemia a digiuno, 80-90 mg/dL, date le caratteristiche cinetiche del GLUT2, la
secrezione di insulina è minima (livello basale). Se, però, la concentrazione del glucosio ematico sale
bruscamente a un livello di 2-3 volte superiore a quello normale e si mantiene su questi valori, la secrezione
aumenta in due fasi distinte:

• Un primo aumento, fino a 10 volte, si


ha entro 3-5 minuti dal brusco
aumento della glicemia ed è dovuto
all’insulina preformata che viene
immediatamente immessa in circolo
dalle cellule β. Questo forte aumento
iniziale della secrezione ormonale
non è durevole e si dimezza nei
successivi 5-10 minuti.

• Dopo circa 15 minuti la secrezione si


innalza una seconda volta, raggiungendo in 2-3 ore un nuovo plateau. Questo aumento è dovuto

118
sia alla liberazione di altra insulina preformata sia all’attivazione del sistema enzimatico che
sintetizza l’insulina e ne provoca la liberazione dalle cellule pancreatiche.

È importante sottolineare che gli ormoni del tratto gastrointestinale (come GLP-1 o GIP), prodotti in
risposta a nutrienti assunti per via orale, stimolano potentemente il rilascio di insulina. Per questo motivo,
un carico orale di glucosio stimola una risposta insulinica molto più forte rispetto ad una somministrazione
ev di glucosio, perché quest’ultima non stimola il rilascio di ormoni GI. Tra l’altro, il GLP-1 inibisce il rilascio
di glucagone, spostando ulteriormente l’equilibrio metabolico a favore dell’azione insulinica. GLP-1 e GIP
sono anche dette incretine e la loro è una azione di breve durata, infatti nel giro di 2-7 minuti sono
degradati ad opera dell’enzima dipeptidilpeptidasi IV (DPP IV).

Recettore dell’insulina

Il recettore dell’insulina è una glicoproteina composta da 2 subunità α (cui si lega l’insulina) e 2 subunità β
(contenenti a livello citoplasmatico una porzione con attività tirosin-chinasica).

Al recettore si associa la proteina IRS (Insulin Receptor Substrate) e questa viene fosforilata su molti residui
di Tyr, creando dei siti di legame per proteine con domini SH2, come la PI3K e la proteina adattatrice GRB2:
queste provvedono ad amplificare e trasdurre il segnale. In particolare, GRB2 attiva la via di Ras/MAPK
(proliferazione, sopravvivenza cellulare). PI3K è molto importante per gli effetti metabolici dell’insulina:
porta alla attivazione di Akt, PDK1 e altre proteine; uno degli effetti è la traslocazione a livello della
membrana del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo del GLUT4, il trasportatore del glucosio insulino-
dipendente.

Azioni dell’insulina e mantenimento dell’omeostasi glucidica

L’insulina promuove l’utilizzazione del glucosio e ha effetto ipoglicemizzante:

• Per aumentato ingresso del glucosio nel fegato, in cui stimola la glicogenosintesi e inibisce la
glicogenolisi

• Per aumentata captazione del glucosio da parte dei muscoli, che lo impiegano a fini energetici;
l’insulina stimola infatti la glicolisi e il ciclo di Krebs

• Per aumentata captazione/utilizzazione del glucosio da parte del tessuto adiposo

• Attivazione della via dei pentosi (che produce NADPH e ribosio-5-P: il NADPH è utilizzato per
alcune vie biosintetiche, come quella degli acidi grassi, oltreché come portatore di potere riducente
per le reazioni di detossificazione, mentre il ribosio-5-P può essere utilizzato per la biosintesi di
nucleotidi - fondamentale per la proliferazione cellulare).

• L’insulina inibisce la gluconeogenesi (sintesi ex novo di glucosio)

Sul metabolismo lipidico, l’insulina promuove la lipogenesi a livello del TA per aumentato ingresso di
glicerolo e di acidi grassi; allo stesso tempo, inibisce il catabolismo delle proteine e ne promuove la sintesi.

In condizioni fisiologiche l’omeostasi glicemica è assicurata dall’integrità della secrezione insulinica.

La glicemia è mantenuta entro limiti fisiologici, con valori inferiori abitualmente a 130 mg/dL,
indipendentemente dal volume e dalla composizione dei pasti in virtù di picchi secretivi rapidi, adeguati per
intensità al carico glucidico introdotto e assai fugaci, con rapido ritorno ai valori di secrezione basali.

119
È sufficiente un ritardo sia pur lieve della secrezione precoce di insulina senza una diminuzione
quantitativa della stessa perché si determini una significativa iperglicemia post-prandiale. Infatti, i
pazienti con T2DM hanno sia a digiuno che in condizioni postprandiali livelli di glicemia più alti del normale,
insulina più bassa (manca il picco rapido) e glucagone più alto del normale.

All’insulina circolante basale spetta il compito di mantenere una condizione di euglicemia, nelle fasi
interprandiali e particolarmente durante il digiuno notturno.

Nel diabete di 1° tipo, immunomediato, alla perdita precoce di picchi secretivi prandiali fa rapidamente
seguito anche la riduzione, fino all’azzeramento totale, della secrezione basale.

Compito della terapia insulinica è perciò quello di ricostituire nella sua integrità, la normale dinamica
insulinemica, cancellata dalla malattia.

Glucagone
Il glucagone è sintetizzato nelle cellule α come preproglucagone, poi convertito a proglucagone e infine a
glucagone maturo, di 29 AA, per clivaggio proteolitico, con formazione di diversi peptidi di scarto.

Il GLP-1, GLP-2 e l’oxintomodulina sono derivanti da meccanismi di clivaggio alternativo del proglucagone
nell’intestino.

La secrezione di glucagone è stimolata da alcuni amminoacidi, in particolare alanina e arginina, dalle


catecolamine e dall’acetilcolina. Il glucosio, gli acidi grassi, l’insulina, la somatostatina e il GLP-1, invece,
inibiscono la sua secrezione.

Il recettore del glucagone è un GPCR, che porta all’attivazione della PKA. Mentre il recettore dell’insulina ha
recettori in moltissimi tessuti, e particolarmente numerosi nel fegato, nel muscolo e nel tessuto adiposo, il
glucagone agisce quasi esclusivamente sul fegato.

L’azione del glucagone è quella di antagonizzare l’insulina, stimolando la glicogenolisi e la gluconeogenesi,


la lipolisi e la sintesi di corpi chetonici, oltreché il catabolismo degli amminoacidi.

Classificazione clinica del diabete mellito


• Diabete mellito di tipo 1

• Diabete mellito di tipo 2

• Diabete gestazionale

• Diabete geneticamente determinato

• Difetti genetici della secrezione insulinica

• Difetti genetici dell’azione insulinica

• Diabete secondario

• Malattie del pancreas

• Endocrinopatie

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• Farmaci o chimici

• Sindromi genetiche

• Altre

Linee guida diagnostiche


In assenza dei sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia e calo ponderale), la diagnosi di diabete deve
essere posta con il riscontro, confermato in almeno due diverse occasioni di:

• Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL - il dosaggio viene fatto su un prelievo eseguito al mattino, alle ore
8 circa, dopo almeno 8 ore di digiuno. OPPURE:

• Glicemia ≥ 200 mg/dL - 2 ore dopo carico orale di glucosio (75g). OPPURE:

• HbA1c ≥ 6,5% - solo con dosaggio standardizzato, allineato a IFCC e che si tenga conto dei fattori che
possono interferire con il dosaggio della glicata.

In presenza dei sintomi tipici della malattia, la diagnosi di diabete deve essere posta con il riscontro, anche
in una sola occasione, di:

• Glicemia casuale ≥ 200 mg/dL - indipendentemente dalla assunzione di cibo

Impaired Fasting Glucose e Impaired Glucose Tolerance


I seguenti valori dei principali parametri glicemici sono considerati meritevoli di attenzione in quanto
identificano soggetti a rischio di diabete e di malattia cardiovascolare, per i quali, comunque, dovrebbe
essere evitato l’uso del termine “pre-diabete”:

• Glicemia a digiuno 100-125 mg/dL - Impaired Fasting Glucose, IFG

• Glicemia a 2 ore dopo carico orale di glucosio 140-199 mg/dL - Impaired Glucose Tolerance, IGT

• HbA1c 6-6,49%

Soggetti ad alto rischio di sviluppare diabete


1. IFG o IGT o pregresso diabete gestazionale o HbA1c 6-6,49%

2. Età ≥ 45 anni, specialmente se con BMI ≥ 25 kg/m2

3. Età < 45 anni + una o più tra le seguenti condizioni:

1. Inattività fisica

2. Familiarità di primo grado per DM2

3. Appartenenza ad un gruppo etnico ad alto rischio

4. Ipertensione arteriosa (≥ 140/90) o terapia anti-ipertensiva in atto

5. Bassi livelli di colesterolo HDL (≤ 35 mg/dL) e/o ipertrigliceridemia ( ≥ 250 mg/dL)

6. Nella donna, parto di un neonato di peso > 4 kg

121
7. Basso peso alla nascita (< 2,5 kg)

8. Sindrome dell’ovaio policistico o altre condizioni di insulino-resistenza come l’acanthosis


nigricans11

9. Evidenza clinica di malattie CV

4. Ragazzi/e di età > 10 anni, con BMI > 85° percentile + 2 tra le seguenti:

1. Familiarità di primo o secondo grado per DM2

2. Madre con diabete gestazionale

3. Segni di insulino-resistenza o condizioni associate (ipertensione, dislipidemia, acanthosis


nigricans, ovaio policistico, basso peso alla nascita)

4. Appartenenza a un gruppo etnico ad alto rischio

Diabete mellito di tipo 1 (DM1 o T1DM)


Definizione
È una patologia autoimmune (a eziologia ancora sconosciuta) che distrugge le isole pancreatiche e porta a
deficit di insulina.

Gli autoanticorpi nel DM di tipo 1 possono essere individuati anche prima dell’esordio clinico della malattia
e i più importanti sono: autoanticorpi anti-insula (ICA), anti-GAD, anti-IA2.

Epidemiologia
È comune nei bambini e negli adolescenti ma può comparire anche negli adulti. La sua prevalenza è
dell’ordine dello 0,5%.

Benchè la maggioranza di casi non presenti una storia familiare, i parenti di 1° grado presentano un rischio
elevato di sviluppare T1DM. Il maggior rischio è presente nei gemelli omozigoti.

La suscettibilità è definita dal sistema genetico di istocompatibilità HLA di classe II, sito nel cromosoma 6, in
particolare dai HLA-D3 e HLA-D4 (la maggior parte ha una eterozigosi DR3-DR4 ). Anche fattori ambientali
possono favorire la suscettibilità individuale (dieta, infezioni virali, ecc.).

Caratteristiche differenziali del diabete tipo 1 e tipo 2

T1DM T2DM

11 L'Acantosi nigricans (o acanthosis nigricans) è una manifestazione cutanea caratterizzata da zone


iperpigmentate, mal delimitate, che compaiono tipicamente a livello delle pieghe cutanee (collo, ombelico, inguine,
ascelle). La pelle si presenta ispessita e vellutata, di colore più scuro (dal brunastro al nero) rispetto alle zone
circostanti.

122
Livelli di insulina Assenti o ridotti Normali o aumentati

Sintomatologia Importante Spesso assente

Chetosi Presente Assente

Peso Magro Obesità o sovrappeso

Età d’esordio < 35 > 35

Comparsa delle complicanze Spesso presenti al momento


Molti anni dopo l’esordio
croniche della diagnosi

Prevalenza 0,5% 3-7%

Familiarità Modesta Importante

Sistema HLA Correlato Non correlato

Autoimmunità Presente Assente

Dieta, ipoglicemizzanti orali,


Terapia Insulina
talora insulina

In realtà, la diagnosi differenziale è molto più complessa di così: l’ADA (American Diabetes Association) ha introdotto
alcuni criteri diagnostici per distinguere il T1DM in due principali sottotipi: 1A, cioè immuno-mediato (descritto sopra),
e 1B, cioè tutte le altre forme di diabete con una deficienza severa dei livelli di insulina circolanti, ma con negatività
agli autoanticorpi e senza alcuna associazione nota con HLA (sono forme rare). Non è sempre facile distinguere tra
T2DM, T1DM di tipo 1A e di tipo 1B. Per identificare il T1DM di tipo 1A il test più affidabile è il radioassay degli
autoanticorpi.

Storia naturale del T1DM

123
Nel diabete di tipo 1 si ha immediatamente un inizio insulino-dipendente con le complicanze che
compaiono molto tardi. Con le terapie e le tecniche di monitoraggio recenti le complicanze sono dilatate,
soprattutto se la compliance del paziente è ottima (per esempio dosare in maniera appropriata l’insulina a
seconda del tipo di pasto che si deve fare), il problema principale del diabete di tipo 1 non è la compliance
(che per questi pazienti è elevata) ma più che altro la presenza di contro regolatori che non sono in linea
come vorremmo.

Secondo alcuni il diabete di tipo 1 è legato alla stagionalità: si pensa che il fattore scatenante
l’autoimmunità sia una infezione proprio perché si è visto un picco di incidenza maggiore durante le
stagioni fredde.

Gli anticorpi alla base del diabete di tipo 1 sono gli anti GAD e gli anti insula, quindi si chiedono questi
anticorpi se si deve stabilire se è un diabete di tipo 1 o tipo 2. Non bisogna basarsi solo sull’insulina, perché
nel tipo 1 c’è la fase honeymoon12 dove l’insulina anche se tendente al basso è presente. La ricerca di questi
anticorpi risulta importante anche nei casi di diabete di tipo 1 che si presenta in età più avanzata (circa 30
anni) perché bisogna fare la differenziale con il diabete di tipo 2.

Diabete tipo 1 LADA (Late Onset Autoimmune Diabetes Adult)


Il termine LADA (latent autoimmune diabetes in adults) fu introdotto per indicare pazienti diabetici con
esordio in età adulta, con positività per i marcatori immunitari tipici del DM di tipo 1. Se in un soggetto
attorno ai 30 anni si nota un aumento della glicemia bisogna dosare gli anticorpi visti in precedenza (anti-
insula e anti-GAD) per escludere o confermare la diagnosi di LADA.

Diabete mellito di tipo 2 (DM2 o T2DM)


Patogenesi
Alla base del diabete di tipo 2 c’è una alterazione della beta cellula del pancreas, che poi viene ad essere
impattata dagli altri tessuti come adiposo, muscolare, e viene ad essere distrutta da una serie di fattori:

• Deposizione di acidi grassi, trigliceridi;

• Glucotossicità data dall’elevata quantità di zuccheri nel sangue;

• Esosamine, TNF-alfa;

• Fattori genetici che vengono trasmessi;

• Fattori ambientali.

12
Fase “luna si miele”: in alcuni pazienti dopo l’esordio della, malattia e l’inizio del trattamento insulinico si osserva
una fase di remissione spontanea, la cosiddetta “luna di miele”, che può durare da alcuni mesi a oltre un anno. È
verosimile che in questi pazienti un evento intercorrente precipiti l’insufficienza insulare, aumentando bruscamente il
fabbisogno insulinico dell’organismo o bloccando la secrezione dell’ormone per un’aumentata produzione di CA.
Superato l’evento acuto si ha un ripristino temporaneo e parziale della secrezione di insulina, che si esaurisce tuttavia
nel tempo.

124
Ad esempio, in Bangladesh, fino a 50-60 anni fa, non era presente il diabete, perché la dieta era basata su
riso e vegetali con effetti protettivi. Con la globalizzazione, l’alimentazione di queste regioni si è modificata
profondamente ed è aumentata l’incidenza di diabete.

Nel momento in cui si fa diagnosi di diabete di


tipo 2 le complicazioni macrovascolari sono
già presenti, e le cellule β continuano a
funzionare bene. Osservando le concentrazioni
di insulina si nota come nelle fasi precedenti
alla diagnosi l’insulina raggiunga dei picchi
molto più alti rispetto a quanto avviene in una
condizione normale. Questo avviene perchè la
cellula β cerca di sconfiggere l’insulino-
resistenza aumentando le concentrazioni. Per questo la prima terapia ha come obbiettivo migliorare
l’insulino-resistenza e si basa sulla riduzione di peso e la metfomina, un farmaco che migliora la captazione
dell’insulina da parte delle cellule, poi successivamente si agirà sul pancreas, perchè col tempo questo
perderà la capacità di produrre insulina.

In un soggetto normale l’insulina basale ha valori di 2-3 mg/dL, mentre dopo l’assunzione di cibo dopo 60-
90 minuti sarà intorno ai 20-25 mg/dL per poi tornare normale dopo due ore, mentre l’obeso parte da 18-
20 per arrivare a dei valori di 300 e può rimanere a questi valori per molto tempo perché il pancreas non è
“impattato” da un punto di vista genetico.

Aspetto molto importante è che quando si hanno le prime alterazioni metaboliche la glicemia è perfetta,
quindi la prima cosa che si altera è l’insulina. L’iperinsulinismo, infatti, può precedere di 10-20 anni
l’iperglicemia.

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia che mostra una marcata familiarità: perciò, sarà molto importante
la raccolta anamnestica del paziente, informandosi riguardo a parenti con T2DM.

Aspetto molto importante nella prevenzione è la perdita di peso, fare esercizio fisico, e anche prima che un
soggetto diventi diabetico si può somministrare la metformina facendo firmare il consenso firmato, in
quanto in questa modalità sarà utilizzata off-label.

Indici clinici di insulino-resistenza


L’insulina resistenza si può misura facendo un rapporto:

𝐺𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 (𝑚𝑔⁄𝑑𝑙 )
Indice Glu/IRI =
𝐼𝑛𝑠𝑢𝑙𝑖𝑛𝑎 (µ𝑈 ⁄𝑚𝑙)

Se questo rapporto è < 6 si può cominciare a parlare di insulino-resistenza.

Dato che questo indice dà dei risultati abbastanza approssimativi, si preferisce utilizzare l’HOMA:

𝐺𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 (𝑚𝑚𝑜𝑙 ⁄𝐿) 𝐼𝑛𝑠𝑢𝑙𝑖𝑛𝑎 (µ𝑈⁄𝑚𝑙 )


Indice HOMA =
22,5

Oppure la cosa migliore sarebbe il CLAMP, una tecnica molto complessa ormai non più utilizzata, con la
quale si tiene monitorata un certo livello di glicemia pompando dell’insulina e, in base alla quantità di

125
insulina che si sta iniettando e tenendo sotto controllo la glicemia, si quantifica l’insulino-resistenza.

Diabete Gestazionale
È una forma di diabete che si sviluppa durante la gravidanza. Come il diabete di tipo 2, esso si sviluppa
soprattutto nelle donne con familiarità per la malattia, con sovrappeso e di età superiore ai 35 anni.

Benché usualmente regredisca dopo il parto perché correlato all’insulino-resistenza data dagli ormoni
placentari, la madre presenta un rischio elevato di sviluppo del diabete di tipo 2 successivamente.

Diagnosi
Non vi è ancora un accordo. Se vi sono fattori di rischio, quali un pregresso diabete gestazionale, obesità
con BMI>30, pregresso feto macrosomico, si fa un OGTT precoce alla 16a-18a settimana.

Altrimenti se l’età è sopra i 35 anni, la paziente è sovrappeso, ha familiarità per T2DM, etnia ad alto rischio,
pregressa iperglicemia, si fa un OGTT tardivo alla 24a-28a settimana (75g di glucosio per os).

Per avere il diabete gestazionale bisogna avere un unico valore sopra i seguenti cut-off:

• 0’ - 92 mg/dL

• 60’ - 180 mg/dL

• 120’ - 155 mg/dL

Diabete pregestazionale e problemi per il feto


Il diabete pregestazionale, cioè un diabete diagnosticato prima della gravidanza, deve essere gestito
attentamente, perché se non viene trattato si associa a problemi sia per la madre che per il feto. La
condizione ideale è quella di raggiungere il controllo glicemico prima del concepimento e mantenerlo fino
al post-parto.

I possibili problemi per il feto, in corso di diabete pregestazionale, sono:

• Regressione caudale (RR 252)

• Spina bifida, idrocefalo o altri difetti del tubo neurale (RR 2)

• Anencefalia (RR 3)

• Malformazioni cardiache (RR 4)

• Agenesia ano-rettale (RR 3)

• Anomalie renali (agenesia, rene cistico, doppio uretere; RR 6-24)

• Situs inversus viscerum (RR 84)

126
Diabete gestazionale e problemi per il neonato
• Macrosomia fetale (>4 kg alla nascita) - si possono verificare problemi meccanici durante il parto,
con un rischio importante anche per la madre.

• Distress respiratorio

• Ipoglicemia neonatale

• Ittero neonatale

• NB: Obesità e T2DM nell’adolescenza

Controllo metabolico nel diabete mellito


A differenza degli anni ‘80, quando il diabete veniva studiato e controllato solo esclusivamente tenendo
conto della glicemia, oggi l’approccio è globale (l’obiettivo è quello di prevenire le complicanze acute e
ridurre il rischio di complicanze a lungo termine) e uno degli aspetti che deve essere controllato prima di
tutto è il peso.

Si definisce controllo metabolico quella condizione biochimica per la quale le concentrazioni di glucosio,
nello stato basale (post-assorbitivo) e nel periodo post-prandiale si avvicinano o sono sovrapponibili alla
normalità. In caso di costante iperglicemia, il controllo metabolico si definisce inadeguato.

Come si misura il controllo metabolico?

• Glicemia a digiuno e dopo un pasto

• Glicosuria nelle 24h

• HbA1c - riflette l’andamento della glicemia nei 2 mesi (6-8 settimane, cioè l’emivita del GR, la cui vita
è di 120gg in media) precedenti al dosaggio. Bisogna però tenere presente che il dosaggio della
glicata deve essere fatto in modo standardizzato e tenendo presente che ci possono essere alcuni
errori nella sua determinazione:

• Variabilità del dosaggio (metodica, laboratorio)

• Ridotto turnover degli eritrociti (deficit di ferro, folati, vitamina B12)

• Oppure, aumentato turnover degli eritrociti (emolisi, inizio tx con ferro, folati, B12)

• Emoglobinopatie (HbF nel morbo di Cooley o HbS nella falciforme)

• Peptide C - testimonia la riserva funzionale del pancreas

• Altri parametri metabolici (lipidi, … )

ADA, AACE e IDF: obiettivi glicemici


Nell’immagine sono riportati alcuni obiettivi della terapia
del paziente diabetico secondo diverse associazioni (ADA
e AACE sono americane, IDF è europea):

127
Complicanze a breve termine (acute) del diabete mellito
La chetoacidosi diabetica è una grava complicanza metabolica del T1DM, anche se si può manifestare più
raramente, anche nei pazienti con T2DM. Solitamente si verifica perché il paziente non assume la propria
dose di insulina, ma anche altri fattori stressogeni come le infezioni o i traumi possono scatenarla. Una
deficienza di insulina accompagnata ad un eccesso di glucagone porta innanzitutto a una grave iperglicemia
e ad una scarsa capacità di utilizzo del glucosio da parte dei tessuti (la glicemia in questi momenti arriva
anche a 600 mg/dL). L’iperglicemia causa diuresi osmotica e disidratazione. Il secondo effetto dei bassi
livelli di insulina è l’attivazione della chetogenesi. Aumentano i livelli della lipolisi e l’eccesso di acidi grassi,
insieme ad un eccesso dell’attivazione del ciclo di Krebs, porta alla formazione di corpi chetonici
(normalmente prodotti durante il digiuno prolungato), l’acido acetoacetico e il β-idrossibutirrato. Si
sviluppano chetonemia e chetonuria. Se la disidratazione, però, compromette l’eliminazione di corpi
chetonici con le urine si sviluppa una chetoacidosi metabolica, dato che questi sono composti fortemente
acidi. Tra l’altro, il catabolismo proteico è attivato in queste condizioni, portando al rilascio di AA usati per
la chetogenesi, aggravando la situazione.

Le manifestazioni cliniche della chetoacidosi diabetica includono: affaticamento, nausea, vomito, dolore
addominale intenso, alito dall’odore di acetone (composto volatile derivante dall’acetoacetato), e un
respiro profondo e affaticato (respiro di Kussmaul). Se questo stato non viene corretto, si arriva al coma
chetoacidosico. La prima cosa da fare sarà somministrare insulina e correggere l’acidosi metabolica.

Nel T2DM la chetoacidosi è rara, è invece comune la sindrome iperosmotica iperosmolare (HHS), causata
dalla grave disidratazione che fa seguito alla diuresi osmotica sostenuta nel tempo (la diuresi osmotica è
generata dal glucosio che non viene riassorbito per l’iperglicemia e attira acqua nel tubulo renale). Di solito,
il paziente è un anziano allettato per uno stroke o per un’infezione e che non riesce a mantenere un
apporto di liquidi adeguato; in questi casi la glicemia è addirittura più alta che nella chetoacidosi, arrivando
a 1200 mg/dL.

Ironicamente, la complicanza acuta più comune del diabete, sia di tipo 1 che di tipo 2, è l’ipoglicemia, di
solito come conseguenza di un pasto saltato, di un esercizio fisico molto intenso, di un eccesso di
somministrazione insulinica, o durante le fasi del trattamento in cui si sta ancora aggiustando la dose di
insulina (vedi dopo capitolo ipoglicemie).

Complicanze a lungo termine (croniche) del diabete mellito


La morbidità associata con il diabete di lungo corso, sia di tipo 1 che di tipo 2, è dovuta al danno indotto
alle arterie di grande e medio calibro (malattia macroangiopatica diabetica) e ai vasi di piccolo calibro
(malattia microangiopatica diabetica) dalla iperglicemia cronica.

La macroangiopatia accelera i processi aterosclerotici, cosicché il rischio di IMA, stroke e di ischemia


periferica è notevolmente più alto nei diabetici. Gli effetti della microangiopatia, invece, sono più evidenti a
livello della retina, del rene e dei nervi periferici.

128
Patogenesi delle complicanze croniche
Una iperglicemia persistente (“glucotossicità”) sembra essere responsabile delle complicanze a lungo
termine del diabete. Tuttavia, è importante tenere presente che l’iperglicemia non è l’unico fattore
responsabile delle complicanze a lungo termine del diabete: l’insulino-resistenza e le comorbidità,
innanzitutto l’obesità, giocano un ruolo molto importante.

Almeno quattro meccanismi fondamentali sono associati agli effetti deleteri dell’iperglicemia. In ciascuno
di essi, un flusso aumentato di glucosio attraverso i diversi pathway metabolici della cellula porta alla
formazione di precursori dannosi, che contribuiscono al danno d’organo.

• Formazione di AGEs. Gli AGEs, o Advanced Glycation End-products, si formano per reazioni non-
enzimatiche di glicazione tra i gruppi aminici di proteine intra- o extra-cellulari e alcuni derivati
dicarbonilici del glucosio, come il gliossale, il metilgliossale e il 3-desossiglucosone. Il naturale tasso
di formazione degli AGE è notevolmente accelerato dall’iperglicemia: questi composti legano un
recettore specifico, RAGE, che è espresso dalle cellule del sistema immunitario, dall’endotelio e dal
muscolo liscio vascolare. Il risultato è un aumento di citochine e fattori di crescita (VEGF, ad
esempio, coinvolto nella retinopatia), di ROS, un aumento del rischio trombotico e la proliferazione
della muscolatura liscia vasale e la sintesi di ECM. Oltre agli effetti mediati da RAGE, gli AGEs
hanno altri effetti patogeni diretti: possono favorire il cross-linking di molecole di collagene
(glicazione del collagene), con alterato trofismo tissutale. Ad esempio, i componenti della ECM
vengono alterati dagli AGEs, favorendo l’intrappolamento delle LDL nello spazio subintimale,
contribuendo all’aterosclerosi.

• Attivazione della PKC. L’iperglicemia intracellulare attiva la via del DAG-IP3, con attivazione della
PKC ed effetti simili a quelli degli AGEs, almeno in parte, sulla fisiologia cellulare (es: aumento del
VEGF, di TGF-β e di PAI-1 - quest’ultimo contribuisce alla trombosi).

129
• Stress ossidativo e alterazioni della via dei polioli. Anche nei tessuti che non richiedono l’insulina
per utilizzare glucosio, uno stato di iperglicemia sostenuto nel tempo porta ad un aumento dei
livelli intracellulari di glucosio. Questo glucosio è convertito in sorbitolo dalla aldoso reduttasi. Il
sorbitolo è un poliolo, che viene poi convertito in fruttosio, in una reazione che richiede NADPH per
avere luogo. Il NADPH è fondamentale per le reazioni di detossificazione dei radicali liberi,
permettendo la rigenerazione del glutatione ridotto, GSH. L’eccessiva attivazione della via dei
polioli riduce i livelli di NADPH nella cellula, esponendola al danno ossidativo. Inoltre, l’accumulo di
sorbitolo a livello del cristallino contribuisce alla cataratta.

• Via delle esosamine e generazione di fruttosio-6-fosfato. L’iperglicemia attiva la via delle


esosammine, con formazione di fruttosio-6-P, un substrato per la glicosilazione di proteine, con la
formazione di proteoglicani in eccesso. Queste alterazioni della glicosilazione sono accompagnate
da un eccesso di TGF-β e PAI-1.

Manifestazioni cliniche del diabete cronico


Le alterazioni del quadro lipidico più frequenti rilevabili nel diabete tipo 2 sono:

• Ipertrigliceridemia a digiuno e/o post-prandiale, con aumentata produzione epatica di VLDL

• Riduzione delle HDL plasmatiche

• Livelli di colesterolo normali o lievemente aumentati, spesso associati ad ipertrigliceridemia


(iperlipidemia mista, fenotipo IIB)

• LDL piccole e dense

• VLDL più ricche in colesterolo

Le alterazioni della coagulazione nel diabete di tipo 2 sono tutte in senso pro-trombotico: ci sono alti livelli
di PAI-1 e di fibrinogeno, aumentano i fattori procoagulanti e vengono persi quelli anticoagulanti. Le
piastrine si attivano più facilmente e aumenta la loro aggregazione (anche perché aumenta il PDGF), …

Nel maschio, abbiamo disfunzione erettile, per il concorso di 3 fattori principali: alterazioni vascolari,
alterazioni neuropatiche/autonomiche
e disfunzioni endocrine (ipogonadismo
ipogonadotropo).

Le complicanze cardiovascolari sono la


principale (80%) causa di morte nei
pazienti diabetici. Nel 75% dei casi, la
causa di morte è l’aterosclerosi
coronarica, nel 25% dei casi
complicanze vascolari cerebrali o
periferiche. Sono responsabili di oltre il
75% di tutte le ospedalizzazione per
complicanze del diabete. Più del 50%
dei pazienti con diabete ha problemi CV al momento della diagnosi.

130
Neuropatia diabetica

• Subclinica: non ancora avvertita dal paziente, può rimanere molto sfumata e poco presente ma
possono già esserci ritardi nella velocità di conduzione, rilevabili con test elettrodiagnostici.

• Clinica: è sensitiva-motoria, generalmente può essere asimmetrica. Esiste anche una forma focale
e una forma autonomica (simpatico e parasimpatico non sono più in grado di agire in maniera
coordinata nell’intestino; i nervi simpatici hanno difficoltà ad agire sulla muscolatura vascolare, a
svolgere funzioni genito-urinarie e ipoglicemia)

• Parestesie

• Sindrome del tunnel carpale, dolori notturni arto inferiore (deficit SNP, il paziente riferisce
spesso di sentir bruciare il piede), deficit erettili e eiaculazione retrograda, problemi alla
minzione/disuria, sudorazione anormale, ipotensione ortostatica, dispepsie, diarree
notturne.

Queste patologie sono a carico del SNP, possono essere estremamente pericolose e indicative
dell’andamento della patologia. Mancando l’innervazione viene a mancare anche il suo effetto trofico sulla
muscolatura.

Piede diabetico
Il piede diabetico nasce da una mancata trasmissione del dolore a livello del piede che alla lunga
determina una lesione cutanea e la formazione di un’ulcera. In un individuo sano che, per qualche motivo,
ha sviluppato un’ulcera, c’è un recupero perché la vascolarizzazione è perfetta, ciò non avviene nel
soggetto diabetico che ha un’alterata guarigione e, grazie all’elevata glicemia, ha una maggior possibilità di
sviluppare infezioni.

Le ulcere si dividono in vari gradi e man mano che l’ulcera si approfonda aumentano i gradi

• Grado 0: cute integra in soggetti a rischio: pazienti con neuropatia e/o vasculopatia, presenza di
deformità all’appoggio plantare, storia clinica di precedenti ulcere.

131
• Grado 1: ulcere superficiali spesso localizzate sulla superficie plantare a livello delle teste
metatarsali o delle dita; l’infezione non è presente.

• Grado 2: ulcera più profonda che può coinvolgere tendini e legamenti; non è presente
interessamento osseo.

• Grado 3: ulcera profonda con ascessi ed eventuale osteomielite (erosioni corticali,


demineralizzazione, distruzione ossea con erosioni periostali)

• Grado 4: aree circoscritte di grangrena secca o umida

• Grado 5: aree estese di gangrena

La gangrena spesso prevede l’amputazione, per questo è necessario ricordare l’importanza della
prevenzione, tanto più in un anziano, nel quale una eventuale amputazione ha delle conseguenze
gravissime sulla prognosi del paziente e ha delle possibilità molto ridotte di recupero funzionale rispetto ad
un giovane.

Per il piede diabetico solitamente il paziente è seguito a livello ambulatoriale (quando è infettato), ciò non
toglie che tutti i pazienti diabetici debbano essere valutati perché magari si iniziano a formare lesioni.

COSA NON FARE

• Camminare a piedi nudi

• Tagliare le unghie con lame

• Usare callifughi chimici

• Utilizzare borse d’acqua molto calda o termofori

• Praticare pediluvi prolungati

COSA FARE

• Ispezione quotidiana dei piedi

• Lavaggio quotidiano dei piedi

• Asciugare accuratamente

• Utilizzare creme ammorbidenti

• Utilizzare scarpe adeguate

• Utilizzare calze

• Praticare periodicamente un pedicure non traumatico

Camminando normalmente non si pone attenzione a dove si poggiano le piante dei piedi, è un meccanismo
automatico: il paziente sano riesce a percepire perfettamente su che superficie si sta camminando (es.
trampoli o piano inclinato) perché il piede ha un’inclinatura particolare e manda segnali al cervello che
rimanda un segnale permettendo l’adattamento della camminata. Il diabetico perde questa capacità, in
presenza di neuropatia non riesce a adattare la camminata alla difficoltà del pavimento: non si adatta e non

132
sente il dolore.

Si immagini di camminare con una scarpa con due numeri in meno o di usare scarpe nuove, si formano
delle vesciche; il diabetico è come se continuasse a usare quelle scarpe e produce delle lesioni nelle zone di
contatto perché ha una percezione tattile e dolorifica alterata.

Il diabetico perde la capacità dell’azione dei processi propriocettivi e deforma il piede a causa di
un’aumentata lassità dei legamenti. C’è anche ipotrofia delle strutture muscolari data dalla alterata
innervazione che ha anche un effetto trofico.

Un paziente con artrite reumatoide ha una grave deformazione del piede ma, a differenza del diabete, non
provoca ulcere: infatti, sente il dolore e ha una vascolarizzazione mantenuta.

L’ulcera del paziente diabetico intorno a sé presenta ipercheratosi. Non bisogna pensare che l’ulcera
cutanea sia sempre e solo superficiale, può arrivare a penetrare fino all’osso, provocando osteomielite, e
addirittura infettarsi.

Arteriopatie croniche ostruttive possono causare lesioni simili al piede diabetico (piede ischemico) anche se
meno gravi; col piede diabetico si possono avere anche infezioni della cute fino ad avere infezioni
necrotizzanti.

Come appare all’inizio il piede neuropatico? Si riduce il riflesso achilleo, ci sono alterazioni della sensibilità
vibratoria, tattile, termica e dolorica, la cute è secca e le unghie distrofiche.

La denervazione simpatica contribuisce allo sviluppo delle ulcere perché:

1. Riduce la sudorazione → Aumenta la secchezza → Induce fissurazioni della pelle

2. Determina la perdita di vasocostrizione al passaggio all’ortostatismo, producendo un sovraccarico


idrostatico del letto capillare, con edema neuropatico

3. Determina a livello osseo una alterazione dell’equilibrio tra anabolismo e catabolismo, con
prevalenza di quest’ultimo, e conseguente rarefazione delle strutture ossee (piede di Charcot o
osteoartropatia neuropatica).

Edema neuropatico, piede di Charcot e l’ulcera plantare sono le tre lesioni specifiche del piede diabetico. Ci
possono essere anche numerose lesioni aspecifiche, ad esempio prodotte dalla calzatura o dal taglio delle
unghie.

L’ulcera plantare è di solito unica, localizzata sulle teste metatarsali distali, ma anche sul dorso delle dita
quando ad artiglio (dita in griffe), spesso contornata da un callo. Sotto il callo il tessuto si necrotizza con una
cavità che prima o poi si apre all’esterno. Le ulcere sono senza dolore e sono croniche.

Retinopatia diabetica
Può essere classificata in:

• Non proliferante: prevede la presenza di microanenurismi, emorragie e essudati. La retina è


l’unica parte del nostro corpo per valutare dall’esterno le arteriole tramite l’esame del fundus oculi
(è una valutazione grossolana mentre l’arteriografia è più precisa).

• Preproliferante: iniziano a comparire essudati cotonosi multipli, emorragie multiple, ci sono vaste

133
aree di ischemia e anomalie del calibro venoso.

• Proliferante: si formano nuovi vasi in maniera anarchica; l’iperproliferazione alla lunga determina
variazioni della vista fino alla cecità (distacco di retina).

All’anamnesi, da ricercare alterazioni del visus. Il paziente dovrà essere educato a fare controlli periodici
della vista: acuità, oftalmoscopia
almeno una volta l’anno,
fluorangiografia. Il trattamento
fotocoagulativo può essere applicato
per lesioni ischemiche anche iniziali.

Nefropatia diabetica

Il diabete è la prima causa di IRC e


ormai è diventato anche la principale
causa di trapianto renale.

Terapia del diabete mellito


Terapia del T2DM
La maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 non ha un buon controllo glicemico. Ciò indica delle
lacune nell’attuale approccio terapeutico. Si possono ricercare svariate ragioni:

• Resistenza del paziente

• Pigrizia del medico

• Costi farmacologici

• Organizzazione del territorio

L’America ha un cut off della glicata del 7%, mentre in Europa è del 6,5%.

Il diabete è una malattia cronica progressiva: non esiste una cura definitiva, possiamo ritardarne la
progressione, ma il diabete accompagnerà sempre il paziente. A differenza di malattie “stabili” come la
tiroidite (in seguito alla tiroidite la ghiandola viene distrutta, può essere che il paziente mantenga costante
la dose di tiroxina assunta per tutta la vita, la tiroide non è distrutta del tutto e la parte rimasta produce) se
viene lasciato a sé tende a peggiorare e a farlo rapidamente.

Al momento della diagnosi di diabete, circa il 50% delle cellule β del pancreas è andato perduto.

Obiettivi glicemici in pazienti adulti

• Glicata < 7,0% (in alcuni casi <6,5%): bisogna fare dei distinguo, non si può dire a priori. Un
soggetto cinquantenne si potrebbe dire sotto 6,5 mentre in un ottantenne sarebbe un obiettivo
assurdo, perché andrebbe facilmente incontro a crisi ipoglicemiche.

• Glicemia a digiuno e preprandiale 70-130 mg/dl: ha un delta enorme, come si può notare.

• Glicemia postprandiale <180 mg/dl

134
Questi obbiettivi glicemici sono troppo generici per essere imparati a memoria, bisogna sempre
considerare la globalità del paziente. Es: ottantenne cieco con glicata a 9 l’obbiettivo è portarlo a 7,5 per
esempio, non sicuramente a 6.

Il controllo non può basarsi esclusivamente sulla glicemia o sulla glicata: bisogna valutare anche il peso
corporeo, l’obesità viscerale, il profilo lipidico, la pressione arteriosa, interrompere il fumo, …

Dieta nel T2DM (EASD, 1995)


Ipocalorica, normoglucidica (ma a basso indice glicemico), ipolipidica, normo/ipoproteica (a seconda della
funzionalità renale), ricca di fibre.

• Apporto calorico complessivo: se il paziente è sovrappeso (come di norma è nel diabete mellito di
tipo 2), servirà una dieta ipocalorica.

• Proteine (4 kcal /g): 10-20% delle kcal totali, da ridurre se IR incipiente o conclamata.

• Carboidrati (4 kcal/g): dal 55 al 60% delle kcal totali (quindi da mantenere inalterati rispetto a una
dieta per una persona sana). Preferire assolutamente alimenti a basso indice glicemico e ricchi di
fibre idrosolubili.

• Grassi (9 kcal/g): ridurre fortemente i grassi saturi, non devono essere più del 7-10% delle kcal
totali. I polinsaturi < 10%, i monoinsaturi tra 10 e 20%. La quantità di grassi viene regolata sulla base
della percentuale di energia derivante dai carboidrati, fino ad un massimo di grassi totali del 35%
delle kcal.

• Colesterolo: ridurlo a < 300 mg/die

• Fibre: >35 g/die, preferendo quelle idrosolubili

• Sodio: 0-6 g/die, restrizione più severa se il paziente è iperteso.

Un soggetto giovane magro, in crescita o che svolge attività fisica, dovrebbe introdurre 40-45 kcal/kg/die,
mentre un adulto normopeso dovrebbe introdurre 30-35 kcal/kg/die. Nel paziente sovrappeso o
ospedalizzato, questo quantitativo deve essere ridotto a 25 kcal/kg/die.

Le calorie, nell’arco della giornata, dovrebbero essere così suddivise: 2/11 colazione, 3/11 pranzo, 3/11
cena, 3 spuntini da 1/11.

È necessario ridurre l’apporto di alcool (7 kcal/g!): non ha alcun valore nutrizionale, favorisce l’acidosi
lattica, può aggravare la neuropatia e la ipertrigliceridemia, ostacola la gluconeogenesi.

Esercizio fisico
I benefici dell’attività fisica aerobica sono numerosissimi. Tra questi:

• Miglioramento composizione corporea

• Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2

• Assetto lipidico meno aterogeno (aumento COL HDL, riduzione VLDL e LDL piccole e dense)

• Riduzione pressione arteriosa

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• Riduzione della mortalità da tutte le cause

• Riduzione della mortalità


coronarica

• Probabile riduzione del rischio


di ictus cerebrale

• Riduzione della mortalità per


cancro del colon

• Incremento della densità ossea


e riduzione delle fratture

• Riduzione della disfunzione


erettile dopo i 50 anni di età

• Miglioramento della sensazione


di benessere fisico e della
qualità della vita

L’intensità dell’esercizio fisico è molto importante, perché determina in che quantità si consuma glucosio e
in che quantità FFA. Più ci si avvicina alla frequenza cardiaca massima, più si utilizza glucosio e meno FFA:
nel diabete e nell’obesità, quindi, non bisogna fare attività anaerobica, né troppo intensa: bisogna
mantenere il battito cardiaco moderatamente alto (es: 100-120 bpm) per un periodo di tempo lungo.

La cyclette, ad esempio, che il paziente può tenere in casa propria, è una soluzione ideale; oppure le
passeggiate a ritmo sostenuto.

METs: unità di consumo metabolico equivalente. È quanto si consuma in termini kg/h di attività.

Il gruppo di Perugia ha valutato i parametri presi nella tabella e ha analizzato le variazioni in rapporto ai
METs fatti settimanalmente. Si noti la potenza dell’esercizio fisico.

Si è dimostrato che dopo 4 anni chi modifica lo stile di vita riduce in maniera importantissima l’incidenza del
diabete, più di quanto faccia la metformina da sola.

STUDIO LOOK-AHEAD: È uno studio del 2013 molto controverso. Metteva un gruppo di 2500 persone
fortemente sottopressione per modificare lo stile di vita rispetto al gruppo di controllo (erano pazienti con
eventi cardiovascolari). A 10 anni non risultava modificazione di mortalità: tutti si aspettavano che
modificando in maniera estrema lo stile di vita ci fosse una ricaduta immediata sull’evento cardiovascolare
e sulla morte, ma questo studio ha mostrato che non c’è tanta differenza. Probabilmente la modificazione
dello stile di vita in questi soggetti ha determinato un aumento degli eventi cardiovascolari: se ad un
soggetto diabetico con triplo bypass faccio modificare lo stile di vita in maniera tale che innalzo talmente
tanto la FC aumento gli eventi cardiovascolari. In conclusione, non si può proporre lo stesso tipo di
esercizio fisico a tutti i diabetici.

136
Terapia farmacologica del diabete di tipo 2 (linee guida 2010)

Quando alla prima diagnosi si


ha un paziente diabetico con
emoglobina glicata alta e
compensato si può dare una
prima chance all’intervento
sullo stile di vita (dieta e
esercizio).

In realtà i pazienti che arrivano


“compensati” alla prima
diagnosi sono una minoranza:
nella maggior parte dei casi ci
sono dei valori di emoglobina
glicata già alti (es: 9) per cui
bisogna cominciare già
associando un farmaco alla
modificazione dello stile di
vita. Inoltre, spesso la metformina viene utilizzata off-Label (bisogna informare il paziente che somministro
il farmaco al di fuori della scheda tecnica, non rimborsato ma costa poco) come prediabetico.

Metformina

È il farmaco più utilizzato nella classe delle biguanidi ed è il farmaco di prima scelta.

FARMACODINAMICA

• Sensibilizzazione all’azione dell’insulina

• Riduzione della gluconeogenesi epatica

• Aumento dell’uptake tissutale per azione sul GLUT4

• Aumento dell’assorbimento intestinale del glucosio

• Aumento della glicolisi anaerobia intracellulare e lipolisi dei tessuti adiposi

• Inibizione del glucagone

• Riduzione della captazione di acido lattico

La metformina è un’ottima scelta soprattutto nei pz in sovrappeso (le sulfaniluree potrebbero essere una
prima scelta, ma portano ad aumento di peso e quindi viene preferita la metformina) e non provoca
ipoglicemie.

FARMACOCINETICA
Ha un altissimo volume di distribuzione, biodisponibilità del 50%, alta clearance renale. Non viene
metabolizzata quindi non ci sono interazioni col citocromo.

137
EFFETTI AVVERSI

• La metformina va sospesa prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto


(angiografie, urografie, …), perché possono ridurre temporaneamente la funzione renale e
predisporre all’acidosi lattica. L’acidosi lattica è comunque rara.

Sulfaniluree

Sono molecole chimiche sintetizzate ex novo. Il capostipite è la tolbutamide, che però oggi non si utilizza
quasi più, essendo stata superata da sulfaniluree di seconda generazione come glibenclamide e glicazide.

FARMACODINAMICA

• Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas: legano la subunità SUR dei canali K ATP
delle cellule β, attivandoli e stimolando così il rilascio di insulina.

• Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato

• Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina

È il farmaco di scelta nei pazienti normopeso.

FARMACOCINETICA

• Volume di distribuzione molto basso, si trovano soprattutto nel sangue

• Metabolizzate nel fegato

• Altissima percentuale di legame con proteine plasmatiche: ci potrebbero essere interazioni con altri
farmaci leganti le proteine plasmatiche, con un possibile rischio di crisi ipoglicemica.

EFFETTI AVVERSI

• Crisi ipoglicemiche, a volte per comportamenti scorretti del paziente (es: saltare un pasto), inoltre
ci sono problemi di dosaggio, soprattutto nell’anziano.

• Interazioni metaboliche sia con farmaci che legano le proteine plasmatiche, sia con farmaci che
interagiscono col citocromo e che quindi interferiscono col loro metabolismo a livello epatico

• Tossicità cardiovascolare (?) difficile differenziarla dal rischio cardiovascolare aumentato tipico del
diabetico

• Aumento di peso

Sono inoltre controindicate in gravidanza, in allattamento, nell’IR, nella cirrosi epatica, in caso di allergie o
di altre condizioni acute di stress (interventi chirurgici, infezioni, episodi CV acuti).

Repaglinide
Stimola la liberazione di insulina, anche se non ha nella struttura la sulfanilurea, provoca meno ipoglicemie
e può essere usato in associazione alla metformina. Utile in corso di IRC.

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Inibitori degli enzimi intestinali (alfa-glucosidasi)

Il più importante è l’acarbosio (nome commerciale: glucobay e glicobase). In monoterapia, associati alla
dieta o associati ad una sulfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata agendo
sull’assorbimento intestinale di glucosio.

Effetti collaterali: importanti disturbi GI e ridotto assorbimento del Fe. Controindicato in gravidanza e nelle
enteropatie.

Glitazoni
I più importanti sono il pioglitazone e il rosiglitazone (quest’ultimo è stato ritirato dal commercio nel 2011).

FARMACODINAMICA
Legano e attivano i PPARs, recettori nucleari che regolano l’espressione di geni insulino-responsivi,
importanti nel metabolismo di glucidi e lipidi.

La classe recettoriale dei PPARs comprende vari sottotipi, ma i glitazoni legano in particolare PPAR-gamma,
espresso soprattutto nel tessuto adiposo, ma anche nel β pancreas, sull’endotelio vascolare e nei
macrofagi.

• Riducono la glicemia e l’ipertrigliceridemia, senza provocare ipoglicemia, ma possono dare


aumento ponderale

• Riducono la resistenza all’insulina

EFFETTI AVVERSI

• Aumento ponderale

• Induzione di scompenso cardiaco

• Rischio di insorgenza di neoplasie, soprattutto il K della vescica, anche se questo è un tumore più
frequente nei diabetici, quindi è difficile isolare il ruolo del farmaco.

È sconsigliato usarli insieme ai fibrati (usati per ridurre la trigliceridemia) i quali agiscono su PPAR α e
potrebbero avere un’azione sinergica per quanto riguarda il rischio di neoplasia vescicale.

Incretino-mimetici
Fanno parte dei nuovi farmaci antidiabetici, come quelli trattati sotto.

Tutto nasce dal Gila monster, un “serpentello” del deserto Americano in grado di resistere quasi un anno
senza toccare cibo. Si è visto che questo animale aveva una sequenza genica simile al GLP-1 umano. Sulla
base di questa proteina del gila è stata creata una proteina analoga chiamata exendin-4. Successivamente
si si è resi conto che su questa proteina c’è una sequenza diversa rispetto al GLP-1 che la rende
inaggredibile dal DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4), l’enzima che degrada l’incretina umana. A partire da questi
dati si è deciso di creare farmaci che:

• Blocchino il sito di inattivazione

• Siano formazioni di GLP-1 con emivita molto allungata (normalmente l’emivita è di circa 1 minuto)

139
Questi farmaci sono incretine, riproducono la secrezione rapida dell’insulina (stimolano la secrezione
dell’insulina e riducono quella di glucagone).

In assenza di glucosio, il GLP-1 praticamente non libera niente (il recettore delle sulfaniluree è su un sito
diverso e libera tantissima insulina anche in assenza di glucosio). Quando arriva il glucosio si ha una
liberazione molto aumentata, data sia dalla normale azione del glucosio ma anche aumentata dal GLP-1. Si
può quindi dire che il GLP-1 dà una secrezione dell’insulina glucosio dipendente.

Ha anche una serie di altre funzioni (già affrontate):

• Migliora lo svuotamento gastrico

• Migliora il peso

Inibitori del riassorbimento del glucosio a livello renale


A livello renale esistono SGLT-1 e SGLT-2: SGLT-2 riporta il glucosio all’interno del sangue per il 90% rispetto
al SGLT-1. Sono stati creati farmaci che bloccano il riassorbimento del glucosio, tuttavia la perdita di
glucosio a livello renale comporta:

• Perdita di energia (fanno perdere di peso, quando in eccesso il glucosio viene stoccato)

• Perdita di liquidi

• Infezioni: danno un discreto numero di infezioni urinarie

Riepilogo degli effetti dei farmaci antidiabetici sul peso


SULFANILUREE: ↑

GLITAZONI: ↑ (peso sottocutaneo, accettabile)

INSULINA: ↔

INIBITORI DPP-4: ↔ (bloccano semplicemente l’enzima, la quota di GLP-1 non aumenta)

AGONISTI GLP-1: ↓ (rispetto agli inibitori la quota in circolo aumenta molto, conta la quantità)

INIBITORI SGLT2: ↓

Terapia insulinica
Come per gli ipoglicemizzanti orali, la terapia insulinica è stata rivoluzionata negli ultimi 20 anni. Oggi
vengono utilizzate insuline umane ricombinanti, modificate per ottenere caratteristiche uniche per ciascuna
di esse, sia dal punto di vista dell’azione che della cinetica.

Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali

• Diabete giovanile

• Diabete instabile dell’adulto

• Diabete con tendenza alla chetoacidosi

• Pazienti con infezioni frequenti e gravi

140
• Pazienti in preparazione per interventi chirurgici

• Intolleranza agli antidiabetici orali

• Gravidanza

• Insufficienza renale

• Insufficienza epatica severa

• Coma diabetico chetoacidosico

• Paziente “acuto”

Obiettivi della terapia nel T1DM

Obiettivi ottimali da raggiungere:

• Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl

• Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl

• Hb glicata <7%

Insulina s.c. → Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì

Iniziare con:

• Dosaggio minore del fabbisogno previsto, per ridurre il rischio di ipoglicemia

• 2/3 al mattino e 1/3 alla sera

• 2/3 basale e 1/3 rapida

Successivo adattamento del dosaggio sulla base di

• Autocontrollo della glicemia e prima di coricarsi

• Calcolo dei glucidi

Se somministrazioni multiple:

• 40-50% insulina basale in 1-2 somministrazioni (insulinizzazione o basalizzazione)

• 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla base del contenuto di
carboidrati)

Problemi della terapia insulinica

• Iperglicemia del mattino

• Fenomeno dell’alba o Dawn phenomenon: Questo termine descrive uno stato di


iperglicemia di almeno 10 mg/dl oppure un aumento del 20% di fabbisogno insulinico per
mantenere una normoglicemia nelle prime ore del mattino (5-8 am). È dato da
un’aumentata resistenza insulinica che avviene alle prime ore dell’alba. Sia il cortisolo che
le catecolamine che il GH aumentano nelle prime ore del mattino, probabilmente il

141
maggiore responsabile del fenomeno è il GH. Infatti sopprimendo la sua secrezione con
somatostatina il fenomeno sparisce.

• Effetto Somogyi: se i livelli glicemici calano troppo velocemente nelle prime del mattino, gli
ormoni (GH, cortisolo e catecolammine) vengono rilasciati. La loro azione aiuta a
controbilanciare i bassi livelli ematici di glucosio aumentandoli tuttavia può portare a
iperglicemia mattutina. Es. una persona sotto terapia insulinica che non fa uno “spuntino”
prima prima di coricarsi e la glicemia, di conseguenza, cala durante la notte. Il corpo della
persona risponde ai bassi livelli glicemici rilasciando ormoni che incrementano la
concentrazione ematica di glucosio e può provocare una condizione iperglicemica alla
mattina.

• Fattori che aumentano la richiesta di insulina

• Aumento di peso

• Aumento del cibo

• Gravidanza

• Infezioni

• Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo

• Cortisone, estroprogestinici, difenildantoina, diuretici

• Fumo

• Farmaci ipoglicemizzanti: Salicilati, fenilbutazone, dicumarolici, morfina, barbiturici

Per distinguere se l’iperglicemia del mattino è dovuta al Somogy oppure al fenomeno dell’alba, bisogna
controllare la glicemia al momento di coricarsi, successivamente alle 2 AM e alle 3 AM e al momento del
risveglio, per diverse notti. Si possono utilizzare anche dei monitor continui del glucosio. Se alle 2-3 AM la
glicemia è bassa, l’iperglicemia mattutina sarà provocata dall’effetto Somogyi, se invece è normale o alta
durante la notte è si tratta probabilmente del il fenomeno dell’alba

La glargina, una nuova insulina basale, è ottima per evitare l’ipoglicemia al risveglio rispetto alle vecchie
insuline.

NB: l’Hb glicata aumenta più facilmente con i picchi iperglicemici piuttosto che con glicemia
moderatamente alta per periodi di tempo lunghi. Perciò, se trovo in un paziente l’Hb glicata alta, oltre a
sospettare una scarsa compliance alla terapia devo sospettare anche un possibile effetto Somogyi o
dell’alba.

Caratteristiche farmacocinetiche dell’insulina sottocutanea


Fino a qualche anno fa esisteva solo l’insulina estratta da animali, che poteva dare problemi di reazioni
avverse per la presenza di molecole estranee. Dopo che si è cominciata a produrre insulina tramite la
tecnologia del DNA ricombinante, si è arrivati alla sequenza esatta di insulina umana.

Esistono diverse formulazioni, che hanno inizio dell’azione e durata di azione differenti. L’insulina si trova
inizialmente in forma di monomero, ma a seconda degli additivi presenti, questi possono aggregarsi,

142
arrivando a formare degli esameri cristallini. Solo il monomero può entrare nei capillari, e la reazione di
scomposizione: esamero → dimero → monomero, che poi entra nei capillari, può essere regolata per
essere più o meno rapida. I classici agenti ritardanti usati come additivi sono lo zinco e la protamina.

Le ultrarapide, come la glulisina o l’aspart, o la lispro, consentono un’azione dell’insulina postprandiale più
simile a quella fisiologica. Le insuline ad azione intermedia e lunga non danno un pinco molto marcato (la
glargina non lo dà proprio) e sono utili per la basalizzazione, cioè per mantenere livelli basali di insulina
lungo tutto l’arco della giornata.

Azione (ore)

Tipo Agente ritardante


Inizio Picco Durata

Ad azione rapida

Insulina umana regolare o // 0,5 1,5 6-7


solubile

Analoghi ad azione rapida

Lispro o Aspart // 0,1 0,75 4-5

Ad azione intermedia

Insulina umana NPH Protamina 1-2 4-6 10-14

Insulina umana lenta Zinco 2-3 5-7 14-16

A lunga durata d’azione

Ins. umana. ultralenta Zinco 4,5 8-10 16-20

Analoghi ad azione
ritardata
pI = 7,4 1,5 // 20-24
Glargine

pI = punto isoelettrico

Dosaggio

È molto difficile stabilire la dose iniziale di insulina da somministrare. Secondo Skyler essa dovrebbe
oscillare tra 0,3 e 1 U/kg/die, ma è una indicazione talmente vaga che non ha molto significato pratico.

Nel programmare il trattamento multidose si potrà ricorrere ad aggiustamenti progressivi del dosaggio
iniziale, aumentando o riducendo le singole dosi di 2-4 U alla volta ogni 2-4 giorni, avendo come obiettivo la
normalizzazione delle glicemie preprandiali e postprandiali.

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Come già accennato, specialmente in una condizione di deficit insulinico totale (es: T1DM), è necessario
ricostituire l’intera dinamica insulinemica riproducendo sia i picchi insulinemici (postprandiali) che
l’insulinemia basale. Questo schema di terapia, definito bolo-basale è quello che aderisce maggiormente al
modello fisiologico di secrezione insulinica e che, con maggior efficacia e minori rischi di ipoglicemia,
consente di realizzare gli obiettivi della terapia insulinica intensiva.

Vantaggi e problemi nell’impiego di analoghi dell’insulina umana

• Maggiore rapidità di azione

• Iniezione prima del pasto

• Possibilità di calcolare la dose più adeguata

• La breve durata di azione (4 ore) riduce il rischio di ipoglicemia tardiva

• La rapidità dell’assorbimento riduce le differenze dello stesso in relazione alla sede di iniezione

• Possibile ipoglicemia precoce

• Bisogna ritardare attività fisica di almeno 3 ore

• Bisogna poter prevedere l’introito energetico

• Necessità di precisa correzione terapeutica

Conteggio dei carboidrati


Normalmente, il paziente calcola quanti carboidrati sono contenuti nel pasto e divide i grammi di
carboidrati per un numero compreso tra 8 e 15 (di solito 12), per capire quante unità di insulina deve
assumere.

Ad esempio, 165,6 g di carboidrati 165,6 g / 12= 13,8 U.

Può succedere che la glicemia pre-prandiale sia già alta: in questi casi bisogna aggiungere tot unità di
insulina, calcolabili con apposite formule: è sufficiente dividere un numero (1500 per le insuline rapide,
1800 per l’analogo) per il numero totale di U giornaliere (in media). Il risultato di questo rapporto
rappresenta, con buona approssimazione, la quantità in mg/dL di calo glicemico che si ottiene aggiungendo
1 U di insulina, chiamato comunemente fattore di sensibilità.

Es: 1800 : 58 = 31 mg/dL. Il pz sa che deve ridurre la glicemia di un ulteriore 60 mg/dL (che sono in eccesso
nel pre-prandiale), perciò calcola 60 : 31 = 1,9, arrotondabile a 2U di insulina da aggiungere.

Terapia insulinica infusionale


Malgrado i progressi ottenuti, lo standard ideale tuttora è rappresentato dala terapia con infusione
continua di insulina mediante pompa. Il mini-infusore utilizza solo insulina rapida (o suoi analoghi). Il tasso
di somministrazione è variabile, a comando. Esso è indicato nei pazienti instabili e che, comunque,
garantiscono una adeguata collaborazione. I possibili rischi sono: ipoglicemie, problemi psicologici,
chetoacidosi da sotto-insulinizzazione.

144
Terapia intensiva e non intensiva

La terapia insulinica intensiva ha lo scopo di prevenire o arrestare la progressione delle complicanze. La


glicemia media viene mantenuta < 120 mg/dL e la HbA1c < 7,0%.

La terapia insulinica non intensiva ha lo scopo di prevenire le catastrofi metaboliche (gravi ipoglicemie e
iperglicemia) e gravi stati catabolici. La glicemia media viene mantenuta tra 140 e 180 mg/dL e la HbA 1c >
8,0%.

145
Ipoglicemie
Il termine “ipoglicemia” definisce una condizione caratterizzata da livelli glicemici inferiori ai valori minimi
fisiologici e da sintomi e segni di attivazione adrenergica e di sofferenza cerebrale. Il glucosio infatti è il
principale substrato energetico del SNC, che tuttavia non è in grado di sintetizzarlo, immagazzinarlo o
concentrarlo dal plasma. In alternativa al glucosio il cervello può utilizzare come fonte energetica i corpi
chetonici, se presenti in circolo in concentrazioni adeguate. D’altra parte, la chetogenesi raggiunge livelli
utili in tempi relativamente lunghi e non è un efficace meccanismo di protezione per l’ipoglicemia acuta.

Bilancio del glucosio sistemico


L’afflusso di glucosio nel circolo è la somma di:

• Distribuzione del glucosio esogeno

• Produzione endogena di glucosio

• Nel fegato: glicogenolisi e gluconeogenesi

• Nel rene: gluconeogenesi

L’efflusso di glucosio dal circolo è la somma di:

• Progressiva utilizzazione del glucosio nel cervello

• Utilizzazione variabile del glucosio da parte di altri tessuti (muscolo, grasso, fegato, reni, … )

In fase post-assorbitiva (fase di digiuno), si riduce l’insulina e aumenta la produzione di glucosio attraverso
la glicogenolisi e poi gluconeogenesi.

L’ipoglicemia si verifica quando il tasso di afflusso di glucosio nel sangue (somma della produzione
endogena e dell’approvvigionamento esogeno) non riesce a tenere il passo del tasso di scomparsa del
glucosio dal sangue.

I principali ormoni coinvolti nella regolazione della glicemia sono: insulina, glucagone, cortisolo, GH,
catecolammine. Anche fattori neurali sono importanti, in particolare il simpatico e il parasimpatico
regolano la produzione epatica di glucosio. Il nucleo ventromediale dell’ipotalamo è una sede importante di
neuroni sensori di glucosio, che media la risposta neuroendocrina-SNC-mediata all’ipoglicemia.

L’apporto di glucosio sposta di per sé il metabolismo epatico verso la glicogenosintesi. L’ipoglicemia, invece,
riduce la produzione di insulina e stimola la produzione di ormoni controregolatori.

Risposte fisiologiche all’ipoglicemia

Risposta Glicemia Ruolo nella prevenzione/correzione dell’ipoglicemia

↓ Insulina 80-85 È la prima difesa contro l’ipoglicemia

↑ Glucagone 65-70 È il principale ormone controregolatorio e la seconda difesa

146
dell’organismo

↑ Adrenalina 65-70 È fondamentale quando c’è un deficit di glucagone (3 a difesa)

Hanno azione lenta. Tutte le risposte ormonali hanno inizio


↑ Cortisolo/GH 65-70
prima dei sintomi.

Sintomi 50-55 Assunzione di cibo - Risposta rapida di difesa

< Cognizione < 50 Le difese controregolatorie sono compromesse

Sintomi adrenergici/neuroglicopenici dell’ipoglicemia


I sintomi dell’ipoglicemia sono il risultato dell’attivazione del sistema adrenergico e della sofferenza
cerebrale secondaria all’insufficiente apporto di glucosio (neuroglicopena), con conseguente ridotto
consumo di ossigeno.

I sintomi e i segni legati all’attivazione adrenergica consistono in


Adrenergici Neuroglicopenici
ansietà, cardiopalmo, tachicardia, sudorazione profusa, pallore,
tremori, senso di fame e midriasi. I sintomi della
neuroglicopenia consistono invece in cefalea, difficoltà di Sensazione di calore
concentrazione, affaticamento, disturbi visivi, confusione, Astenia
comportamento bizzarro, allucinazioni e successivamente crisi Sudorazione
convulsive, focali o generalizzate, e coma con tendenza Difficoltà cognitive/
Fame
ipotermia. I sintomi adrenergici sono prevalenti quando la Confusione/
glicemia diminuisce rapidamente e precedono i sintomi della Formicolii
neuroglicopenia. Possono quindi costituire un segnale d’allarme Disturbi comportamentali
Debolezza
per il paziente che può interrompere la crisi ingerendo zucchero. Stanchezza, sonnolenza
Queste manifestazioni possono tuttavia mancare nei pazienti Tremori
diabetici con grave neuropatia autonomica o nei soggetti trattati Vertigini
Tachicardia
con β-bloccanti. In questi casi l’ipoglicemia può progredire
Difficoltà nella parola
inavvertita sino al coma. D’altra parte, quando l’ipoglicemia Nervosismo
insorge gradualmente predominano i sintomi di sofferenza Visione oscurata, diplopia
cerebrale, mentre i sintomi di attivazione adrenergica possono Ansia
Amnesia
non essere riconosciuti. I sintomi neurologici possono
manifestarsi anche come disturbi focali, con emiplegia o afasia, Convulsioni
soprattutto nei pazienti anziani e possono mimare una patologia
cerebrovascolare. Altre volte i disturbi neuropsichici possono far sospettare una patologia psichiatrica.
D’altra parte, episodi ipoglicemici ripetuti e prolungati possono determinare lesioni cerebrali irreparabili,
con scadimento delle funzioni intellettive.

Inoltre, con il progressivo abbassamento della glicemia si notano delle alterazioni sempre più marcate
dell’elettroencefalogramma, a cui corrispondono i sintomi neurologici, fino al coma e alla morte (15 mg/dl

147
di glicemia sono fatali).

È importante notare che gli effetti di ipoglicemie ripetute sono molto gravi sul SNC e non sono del tutto
reversibili, associandosi ad un progressivo decadimento delle funzioni cognitive: questo è un motivo in più
per cui la terapia del diabete deve essere monitorata strettamente.

La triade di Whipple è costituita da: ipoglicemia, sintomi e scomparsa dei sintomi dopo assunzione di
cibo. Implica tre distinte fasi di valutazione:

1. Riconoscimento dei sintomi, che potrebbero essere causati dall’ipoglicemia

2. Dimostrazione del fatto che i sintomi coesistono con l’ipoglicemia

3. Dimostrazione del fatto che i sintomi sono risolti con la somministrazione di glucosio (o in generale
di cibo)

Classificazione delle ipoglicemie


• Età

• Pediatriche

• Dell’adulto

• Insulinemia

• Insulino-mediate

• Non insulino-mediate

• Farmaci (e etanolo)

• Farmaco-indotte

• Non farmaco-indotte

• Pasto

• A digiuno

• Post-prandiale

Tipi di crisi ipoglicemiche


Le crisi ipoglicemiche post-prandiali sono le più frequenti e le più sintomatiche: si tratta di una ipoglicemia
reattiva: se dopo il carico di glucosio l’insulina non cala, alla terza ora si avrà sicuramente ipoglicemia.

Le curve glicemica ed insulinemica sono l’una poco dopo l’altra ma devono sempre essere speculari:
quando sale la glicemia si alza anche l’insulina, quando questa scende anche l’insulinemia si deve
abbassare. Se l’insulina non cala, verso la terza ora ci si trova un alto valore di insulina e la glicemia
rientrata quasi del tutto.

In questo caso si fa fare una curva di carico di glucosio prolungata a 3-4 ore, misurando la glicemia ogni ora.
Se alla terza ora la glicemia comincia a scendere (circa a 70 mg/dl) e l’insulina continua a restare alta (ad

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esempio 90, con valori normali di 2-5) la diagnosi è fatta, poiché ci si può già aspettare che alla quarta ora la
glicemia continui a calare fino a valori intorno a 45 mg/dl se l’individuo non mangia. Queste crisi
solitamente avvengono a digiuno, ed è per questo che l’OGTT viene fatto a digiuno. Quindi è essenziale
prima di fare qualsiasi test avere un quadro ben preciso della situazione e prendere in considerazione il
paziente che si ha davanti. Si può infatti individuare un tipo di persone più predisposte: spesso una ragazza
giovane, molto dinamica, attiva, ma con tratti di ansia poco controllata, con una scarsa capacità di adattarsi
a quello che le accade attorno e che magari non ha un’alimentazione adeguata. L’alimentazione è
importante: la soluzione in questo caso è di mangiare, ad esempio, un pacchetto di cracker ogni 3-4 ore.

Le crisi possono apparire o meno in rapporto allo stato di salute, l’assunzione di alcool, tumori (ad esempio
l’insulinoma, che compare in completo benessere).

• L’ipoglicemia da insulina è una crisi autoindotta. La sensazione che si ricava dall’elettroshock o dalla
crisi ipoglicemica ricorda quasi un orgasmo quindi c’è chi può indursi una crisi in modo premeditato
e non per errore. Un altro motivo potrebbe essere la ricerca di attenzione da parte del paziente.

• Ipoglicemia da patologie autoimmuni. Mentre un insulinoma è una condizione molto rara, è invece
piuttosto comune il deficit di ACTH o di cortisolo, con un quadro di surrenalite autoimmune
(morbo di Addison) o di una TBC bilaterale del surrene, o un tumore cerebrale che blocca la
produzione di ACTH. In tutti questi casi, il primo sintomo è l’ipoglicemia.

• La chirurgia bariatrica di cui si sta facendo un largo uso può essere una condizione di rischio
importante soprattutto per individui che prima della chirurgia hanno livelli di insulina molto elevati.
Infatti in casi di insulina elevatissima non si procede con il bypass preferendo la sleeve gastrectomy.
La sleeve non dà ipoglicemia perché mantiene la fuzionalità del piloro. Nel bypass gastrico invece il
piloro viene appunto bypassato, e il cibo passa oltre, venendo assorbito troppo velocemente, con
un picco molto alto di glicemia, di conseguenza di insulina (soprattutto considerando gli alti livelli
insulinemici di questa tipologia di pazienti) e quindi una altrettanto rapida ricaduta che determina
ipoglicemia. L’ipoglicemia post-bariatria è molto difficile da trattare in quanto l’unica soluzione
rimane un controllo maniacale dell’alimentazione.

• Ipoglicemia iatrogena: è la causa più frequente di ipoglicemia, causa anche di molti decessi, è
quella indotta involontariamente dai pz che sbagliano a fare i calcoli della dose di insulina. Basti
pensare ad un anziano di 70 anni, diabetico da trenta e cieco, che vive da solo e deve usare una
penna molto piccola. In media, chi ha il T1DM ha due ipoglicemie sintomatiche alla settimana. Il 3-4
% delle morti del diabete di tipo 1 è dovuto a ipoglicemie severe.

• La metformina causa pochissimi eventi di ipoglicemia: 1,4%, le sulfaniluree il 3%. In


generale gli ipoglicemizzanti orali causano molte meno ipoglicemie rispetto all’insulina.

Come detto, le ipoglicemie anche lievi, ma ripetute, sono causa di un progressivo deterioramento delle
funzioni cognitive, ma soprattutto sono responsabili della cosiddetta hypoglicemia unawareness, o
sindrome della perdita dei sintomi dell’ipoglicemia, fattore predisponente all’ipoglicemia grave ed al coma
ipoglicemico.

In uno studio ci si è chiesti quanto fosse determinante fare un controllo della glicemia molto strenuo,
portando e mantenendo la glicata a livelli molto bassi (cutoff 6,5-7), contrapposto ad un controllo più
blando. Questo studio ha mostrato che un controllo esageratamente stringente sul solo valore di Hb glicata

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aumenta il rischio di causare crisi ipoglicemiche e complessivamente aumenta la mortalità. L’ipoglicemia
infatti causa un aumento del tono adrenergico, quindi anche aumento della frequenza cardiaca, che in un
soggetto cardiopatico può scatenare un infarto.

Ancora una volta, non si può prescindere dal quadro globale del paziente, è sempre necessario
personalizzare la terapia: in un individuo giovane con diabete di tipo 1 non si corre il rischio di avere un
infarto, ma con una persona di 75 anni, che ha già avuto 7 bypass, non si può pretendere di portare la
glicata sotto a 7, la si tiene intorno ai 7,5 per evitare gli eventi ipoglicemici rischiando la vita.

• L’insulinoma è un tumore o del pancreas o di cellule del tratto gastrointestinale che produce grandi
quantità di insulina, senza alcun rapporto con il cibo e della glicemia, ovviamente ignorando il
feedback (come tutti i tumori). L’emissione in circolo di questa insulina non è continua ma pulsatile,
ad ondate. Quindi le crisi insulinemiche possono avvenire in qualsiasi momento della giornata e
possono anche essere fatali.

Valutazione dell’ipoglicemia
• Glicemia

• Insulina

• Peptide C

• Sintomi e Triade di Whipple

• OGTT: è poco attendibile per l’insulinoma, ma molto utile se prolungato per le ipoglicemie
funzionali.

• Test del digiuno prolungato: il test dura tre giorni e viene fatto in regime di ricovero. Il paziente è
mantenuto a digiuno e monitorato costantemente perché può avere una crisi in qualsiasi
momento. Di solito, dopo 72 ore, se non ci sono insulinomi, si arriva alla fine del test senza crisi. Se
è presente un insulinoma, la crisi ipoglicemica è in genere precoce (anche il primo giorno di
digiuno). Nel caso in cui non ci siano state crisi, alla fine del test, si inietta una dose di glucagone: se
la glicemia non si modifica si esclude la presenza di un insulinoma (dopo tre giorni le riserve di
glicogeno sono esaurite, quindi il glucagone somministrato non fa nulla) mentre, nel caso fosse
presente, si verificherà un aumento della glicemia, perché nell’arco delle 72 ore l’insulina prodotta
dal tumore ha mantenuto una certa quota di glicogenosintesi.

Approccio diagnostico
1. Pensare a farmaci, malattie sistemiche, deficit ormonali, tumori, iperinsulinismo

2. Misurare glicemia domiciliare (con sticks) (1° step, se non evidenza consolidata di ipoglicemie)

3. Cercare nella storia, con l’ausilio dell’esame obiettivo, e la corretta valutazione degli esami già
effettuati, dati relativi a possibili ipoglicemia

4. In assenza di patologie, pensare ad errori di terapia, iperinsulinismo endogeno, assunzione


surrettizia di secretagoghi o insulina (soprattutto in ambiente medico/infermieristico/paramedico/
familiari con diabete)

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5. I difetti metabolici sono rari (e pediatrici)

Cercare nella storia, con l’ausilio dell’esame obbiettivo, e la corretta valutazione degli esami già effettuati,
dati relativi a possibile ipoglicemia:

• In presenza di diabete, aggiustare la terapia

• Se è presente assunzione di farmaci sospetti, valutare la loro sospensione temporanea

• Valutare se la malattia di base (se teoricamente responsabile) deve essere rivalutata (progressione,
ecc)

• Valutare alimentazione (iporessia), perdita di peso, modifiche pigmentazione cutanea, ipotensione,


Ipo-Na, iper-K, possibile insuff. Surrenalica, ecc.

• Nei tumori non--cellulari, valutare IGF-I e IGF-II

Trattamento
Se il paziente è diabetico, può succedere che faccia degli errori con la terapia e va cercata una soluzione. La
terapia dell’ipoglicemia post-prandiale è basata su pasti frequenti e bilanciati, assolutamente non va
assunto alcol a digiuno.

Se c’è una necessità immediata come un’ipoglicemia grave si rimedia con carboidrati endovena o zuccheri
per bocca (almeno 4 zollette di zucchero o 1 succo di frutta), ma se invece c’è una minima alterazione si
consigliano dei cracker.

Gli insulinomi o si operano o, nel caso non si riescano a trovare si somministra diazossido o l’analogo della
somatostatina (inibitori del rilascio di insulina).

Caso clinico
Paziente di 35 anni, donna. Motivo della visita: crisi ipoglicemiche.

• Soffre di cefalea dall’età di 12 anni riferita diagnosi di emicrania con aura (descrizione vaga)

• A 19 anni: riferiti episodi di “shock anafilattico” a seguito della separazione del fratello (situazione
familiare complessa)

• Dal 2008 iniziano episodi “critici” (in concomitanza del ciclo mestruale) caratterizzati da: emicrania
con anche perdita di coscienza/contrattura del mento del tronco e degli arti/brividi/parestesie alle
mani e ai piedi, inquadrate come “crisi effetto valsalva”, ma non ricorda bene.

• Uno degli episodi viene interpretato come una crisi epilettica vera e propria (anche se con EEG
negativo!) Ricoverata, viene fatta una terapia antiepilettica.

• Nelle consulenze psichiatriche si fa riferimento a pregresso utilizzo di cocaina e cannabis.

• Nel 2009 nuovo ricovero sempre per questi episodi strani, alcuni responsivi al Tavor, altri a
Paracetamolo, altri a placebo (!).

• 2010 - parto pre-termine, gravidanza complicata da diabete gestazionale. Viene fatta terapia con
insulina. Dopo il parto la pz ha mantenuto circa 10 kg rispetto al peso pregravidico

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• 2011 - capogiri/senso di svenimento/fame/confusione mentale. In uno di questi episodi (sul lavoro)
viene rilevata una glicemia di 32 mg/dl.

• Ricoverata in medicina interna per valutare le crisi (è lo stesso reparto in cui lavora)

Durante la degenza non presenta ipoglicemie, tranne durante e dopo i due giorni di uscita in “permesso”.
Alla dimissione non è chiarita la natura delle crisi. La paziente si reca all’ospedale San Raffaele di Milano,
viene ricoverata e sul fondo della sua valigia viene rinvenuta una penna da insulina.

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Tiroide
La tiroide è una ghiandola endocrina in grado di sintetizzare tiroxina (T4) e triiodiotironina (T3). Benché
essa produca e immetta in circolo prevalentemente la T4, l’ormone attivo è la T3 che si genera dalla T4 in
periferia. La tiroide è inoltre la principale sede di produzione della calcitonina.

Anatomia ed embriologia
La tiroide (18-25 g) è costituita da due lobi connessi da una parte centrale definita istmo ed è situata a livello del 2° e
3° anello tracheale. Embriologicamente ha derivazione ectodermica; origina dal dotto tireoglosso, che è
un’invaginazione mediana alla giunzione posteriore della lingua. Residui di questo dotto possono presentarsi come un
lobo piramidale a livello dell’istmo o delle parti mediali dei lobi. La tiroide è delimitata da una lamina connettivale
aderente alla superficie anteriore e laterale della trachea che ne consente il movimento con la deglutizione.
Posteriormente, i lobi sono contigui alla trachea e i nervi laringei decorrono nella doccia interposta. I lobi tiroidei sono
in gran parte coperti dal muscolo sternocleidomastoideo e sternotiroideo, mentre sono limitati superiormente dalla
cartilagine tiroidea. La cricoide è il punto di repere dell’istmo. La vascolarizzazione della tiroide è molto ricca ed è
garantita dalle arterie tiroidee superiori e inferiori, rami della carotide esterna e della succlavia. Il sistema venoso è
tributario delle vene giugulari interne e succlavie. È presente innervazione simpatica sia parasimpatica con
terminazioni intracapsulari che si distribuiscono sulla parete dei vasi.

L’unità funzionale della tiroide è rappresentata dai follicoli, strutture sferoidali costituiti da un singolo strato di
tireociti che delimitano la cavità centrale. Il lume follicolare contiene una sostanza gelatinosa, la colloide, che è
costituita principalmente da tireoglobulina (Tg) secreta dalle cellule tiroidee. I tireociti sono cellule con netta polarità:
il polo basale è adagiato sulla membrana basale mentre il polo apicale delimita il lume ed è ricco di microvilli. Quando
viene stimolata la secrezione, si formano propaggini che inglobano la colloide e ne inducono il riassorbimento.
Adiacenti alle cellule follicolari vi sono le rare cellule parafollicolari (cellule C), derivate dalla cresta neurale, producenti
la calcitonina.

Fisiologia, azioni e meccanismi di regolazione


Sintesi degli ormoni tiroidei
I tireociti sono in grado di captare ioduro e sintetizzare Tg. Questa è la proteina caratterizzata dalla
presenza di residui tirosinici che possono venire iodati dopo ossidazione dello ioduro e condensati a
formare gli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei vengono così conservati nella colloide del follicolo e
riassorbiti dalla cellula a seconda delle necessità metaboliche. La sintesi avviene attraverso una serie di
tappe:

• Captazione dello iodio: la captazione dello iodio è un processo attivo di concentrazione contro
gradiente elettrochimico, mediato dalla proteina di membrana NIS (simporto Na+/I-) e che viene
regolato dal TSH. NIS è in grado di accoppiare all’ingresso di Na+, secondo gradiente elettrochimico
garantito dalla pompa Na+/K+, la captazione dello iodio. Questo sistema non è totalmente selettivo
per la tiroide (presente anche in ghiandole salivari, ghiandole mammarie e mucosa gastrica) né
assolutamente specifico per lo iodio (perclorato e tiocinato vengono captati dalla tiroide grazie a
questo trasportatore e inibiscono in maniera competitiva la captazione dello ioduro). Una volta
entrato nella cellula follicolare, lo ioduro viene traslocato nella colloide attraverso la membrana
apicale dalla pendrina (una proteina di membrana) e da almeno un altro trasportatore. Pochi
secondi dopo la sua captazione, la maggior parte dello iodio viene organificata nella molecola della

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tireoglobulina, mentre solo una quota esigua rimane allo stato libero e ridiffonde verso lo spazio
extracellulare (efflusso).

• Sintesi della tireoglobulina: è una proteina ad alto peso molecolare che costituisce gran parte della
colloide. La Tg sintetizzata dal RE viene trasferita nell’apparato Golgi, dove viene glicosilata,
immagazzinata in vescicole esocitotiche e infine liberata nella cavità del follicolo. Al bordo apicale
della cellula tiroidea è pervenuto anche lo iodio e nell’ambito della matrice avvengono le successive
tappe della sintesi degli ormoni tiroidei

• Organificazione dello ioduro e condensazione delle iodotirosine: l’organificazione dello ioduro è


un processo che prevede numerose tappe, in gran parte catalizzate dalla perossidasi tiroidea
(TPO), una proteina contenente un gruppo eme localizzata a livello della membrana apicale. Dopo
essere stato captato dalla cellula follicolare lo ioduro viene rapidamente ossidato da parte della
TPO in presenza di H2O2, generato da un sistema transmembrana Ca++-dipendente che agisce
trasferendo elettroni dal NADH all’O2. Lo iodio così attivato sostituisce l’idrogeno in posizione 3 o in
posizione 3 e 5 dell’anello fenolico della tirosina dando luogo alla formazione di monoiodiotironina
(MIT) e diiodiotironina (DIT). La condensazione, catalizzata sempre dalla TPO, di una molecola di
MIT e una di DIT determina la formazione di 3,5,3’-triiodiotironina (T3), mentre la condensazione di
due molecole di DIT determina la formazione di 3,5,3’,5’-tetraiodiotironina (tiroxina, T4).

Secrezione degli ormoni tiroidei


La Tg iodinata viene secreta e immagazzinata nel lume follicolare come colloide. A seconda delle necessità
viene riassorbita, con un processo di pinocitosi, in gocciole colloidee e idrolizzata da enzimi proteolitici e
glicosidasi con liberazione di T3 e T4 che vengono poi immesse in circolo. Le iodiotirosine MIT e DIT non
vengono secrete ma viene recuperato lo iodio a livello delle cellule follicolari e questo entra a far parte di
un pool intracellulare per essere poi nuovamente riutilizzato.

Trasporto, metabolismo e meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei

La T3 e la T4 sono secrete in seguito all’idrolisi della Tg e veicolate agli organi bersaglio. La T 4 presente in

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circolo deriva esclusivamente dalla tiroide, mentre la maggior parte della T 3 circolante è di origine
extratiroidea, derivando dalla deiodinazione della T 4 nei tessuti periferici. La deiodinazione è un processo
che avviene principalmente nel fegato, nel muscolo scheletrico, nel cervello e nel rene ad opera delle
deiodinasi, enzimi con diversi siti di deiodinazione, diversa distribuzione tissutale, diversa affinità per T 4 e
diversi meccanismi di regolazione. La prima deiodinazione avviene a livello dell’anello esterno dando luogo
alla formazione di T3, cioè all’ormone tiroideo attivo (deiodinasi 1 e 2), o all’anello interno dando luogo alla
rT3 (3,3’,5’-triiodotironina), biologicamente inattiva (ad opera della deiodinasi 3 e in misura minore della 1).
Questa duplice modalità di deiodinazione costituisce un mezzo di regolazione periferica con cui i tessuti
autoregolano l’effetto ormonale secondo le proprie esigenze metaboliche. Sia la T 3 che la rT3 vengono poi
deiodinate a diiodotironine (biologicamente inattive) che vengono rapidamente depurate dal plasma. La T 4
costituisce l’80-90% degli ormoni circolanti, mentre la T3 rappresenta il 10-20%, di cui solo il 2-5% è secreto
come tale dalla tiroide. Nel plasma la T 3 e la T4 circolano in gran parte legate a proteine: solo circo lo 0,01%
della T4 e lo 0,3% della T3 circola come frazione libera non legata. Le proteine di trasporto degli ormoni
tiroidei sono essenzialmente 3:

1. TBG (thyroid hormone binding globulin)

2. TBPA (transtiretina)

3. Albumina

Ne deriva che un aumento delle proteine di trasporto determina all’inizio una diminuzione della quota
libera, prontamente seguita all’inizio dal ripristino dei suoi livelli originari. Infatti, in presenza di una
normale funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroideo, la riduzione iniziale delle frazioni libere determina un
aumento della secrezione del TSH con conseguente aumento degli ormoni tiroidei fino a compensare la
quota sottratta dal maggior legame con le proteine (l’opposto si verifica in presenza di una diminuzione
delle proteine leganti gli ormoni tiroidei). La frazione libera viene trasportata all’interno della cellula
tramite un meccanismo di trasporto attivo. La T4 libera, previa deiodinazione a T3, oppure direttamente la
T3 libera, interagendo con il recettore nucleare specifico, esplicano il loro effetto biologico e vengono quindi
metabolizzate. L’emivita in circolo della T3 è di circa un giorno mentre quella della T4 è di circa 8 giorni.

Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei


• Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide: asse che, attraverso un controllo a feedback negativo, esercita il
controllo principale. La riduzione degli ormoni tiroidei in circolo determina un aumento del TRH e
del TSH, mentre l’aumento ne determina una riduzione. Nelle cellule tiroidee il TSH svolge un
ampio spettro di azione, tramite meccanismi in gran parte cAMP dipendenti, stimolando quasi tutte
le tappe della sintesi degli ormoni tiroidei

• ↑ captazione dello iodio (evento lento, necessita della sintesi della pompa dello iodio)

• ↑ endocitosi della colloide e proteolisi della Tg (azioni rapide)

• ↑produzione di H2O2

• ↑ incorporazione dello iodio nella Tg e la sua esocitosi nel lume follicolare

• ↑ attività trascrizionale e traduzionale della cellula tiroidea determinando iperplasia e


gozzo

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• Meccanismi di autoregolazione: la tiroide è in grado di regolare la captazione dello iodio e la sintesi
degli ormoni tiroidei anche con meccanismi intratiroidei, indipendenti cioè dal controllo ipofisario.
Questi meccanismi di autoregolazione vengono generalmente attivati da modificazioni, in eccesso o
in difetto, dell’apporto iodico.

• Controllo simpatico: aumenta la secrezione ormonale, questo meccanismo è molto ridotto


nell’uomo.

• Produzione extratiroidea: numerose condizioni fisiologiche e patologiche e alcuni farmaci


modificano l’attività delle deiodinasi, e quindi la produzione di T 3 a partire da T4.

Azione degli ormoni tiroidei


• Effetto sullo sviluppo fetale: gli ormoni tiroidei hanno un ruolo centrale nello sviluppo neuronale e
scheletrico fetale (il difetto porta al quadro di cretinismo)

• Effetto sul consumo di ossigeno e sulla termogenesi: ↑ metabolismo basale e ↑ termogenesi


indotta dalle catecolammine in risposta a basse temperature ambientali o all’introduzione di cibo

• Effetto sul sistema cardiovascolare: effetto cronotropo e inotropo positivo sul cuore

• Effetti sulla lipolisi e sulla lipogenesi: stimolano sia la lipolisi (↑ attività lipasi ormone sensibile,
HSL) che la lipogenesi. Tuttavia è più stimolata la degradazione per cui, in presenza di un eccesso di
ormone tiroideo, vi è un ridotto deposito lipidico e i livelli circolanti sono spesso diminuiti, come
per esempio quelli dei trigliceridi e del colesterolo.

• Effetti emopoiesi: ↑ eritropoiesi.

• Effetti della carenza sul sistema endocrino:

• ↑ PRL (probabilmente secondario ad un aumento di TRH)

• ↓ risposta del GH agli stimoli provocativi

• Anovularietà e disturbi del ciclo (iperamenorrea)

• ↓ del metabolismo e della clearance dei farmaci

• Effetti sul tessuto osseo e sul muscolo

• ↑ turnover osseo (sia formazione che riassorbimento)

• ↑ velocità di contrazione e di rilassamento muscolare (clinicamente corrisponde a


iperriflessia nell’ipertiroidismo e iporiflessia nell’ipotiroidismo)

Carenza e fabbisogno di iodio


Osservando la distribuzione della carenza di iodio si notano aree prive di iodio come l’India e alcuni stati
africani, aree con una mild deficiency (Italia) e aree che hanno un apporto di iodio sufficiente come la
Finlandia. La distanza dal mare non è la sola determinante della carenza: influiscono fortemente anche le
abitudini alimentari. Una dimostrazione di ciò è data dal fatto l’Italia, paese adagiato sul mare, l’apporto di
iodio non è sufficiente, mentre in Finlandia, che si trova ugualmente in mezzo al mare, non c’è carenza: in

156
Finlandia si consuma molto più pesce (ricco di iodio) rispetto all’Italia (soprattutto entroterra).

Nel 2008 in Italia è stato effettuato uno studio,


misurando lo iodio (il quantitativo di iodio accumulato
nel corpo si misura analizzando le seconde urine del
mattino), che ha rilevato una differenza fra nord e sud:

• Nord: l’escrezione urinaria di iodio è di 90 µg/L


e la prevalenza del gozzo è del 6-10%

• Sud: l’escrezione urinaria di iodio è di 78 µg/L e


la prevalenza del gozzo è del 15-20%

Ciò è in parte spiegabile dalla maggior presenza


appenninica nelle regioni del sud e dalla minore
ricchezza che influisce sulla qualità degli alimenti.

Iodio negli alimenti


Gli alimenti più ricchi di iodio sono i pesci di mare ed i
crostacei, le uova, il latte e la carne. Concentrazioni
inferiori ed estremamente variabili in base alla
ricchezza di iodio nel terreno si rilevano nei vegetali e
nella frutta. In passato, prima dell’introduzione del
sale iodato, deficit alimentari di entità variabile erano
piuttosto comuni in quei territori nei quali i terreni, e
inevitabilmente i loro frutti e le carni degli animali che
da essi traevano nutrimento, erano particolarmente
poveri di nutrimento. Oggigiorno esistono differenti
alimenti arricchiti di iodio, come il sale e le patate,
che riducono il problema della carenza in determinati
cibi. Anche l’acqua rappresenta una minima fonte di
iodio: quella marina risulta ovviamente più ricca (50
µg/L) rispetto a quella minerale (negli USA la media è
solo 4µg/L). Un altro dato interessante è che un’insalata di alghe (molto presenti in alcune ricette di
determinate tradizioni culinarie) fornisce un apporto di iodio talmente alto da essere patologico: né troppo,
né troppo poco iodio fanno bene!

Fabbisogno di Iodio (elettivo alimentazione)


Il fabbisogno di Iodio necessario deve almeno
coprire la quota liberata dagli ormoni tiroidei
tessuti, ad opera di enzimi chiamati deiodinasi, che
non viene ricaptata dalla tiroide. Questo valore è
generalmente compreso fra i 40 e i 100 µg/die,
tuttavia, a causa della presenza di sostanza definite
“gozzigene” (es. miglio, piante della famiglia delle
crucifere) che interferiscono con il metabolismo dello iodio, il WHO ha proposto, per mantenere un

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margine di sicurezza, valori di 150 µg/die. Questi valori devono però essere aumentati durante la
gravidanza e l’allattamento, rispettivamente a 220 µg/die e 290 µg/die (secondo la Food and Nutrition
Board). Non sono esattamente riportati i livelli tossici di Iodio, probabilmente a causa dell’ampio margine di
sicurezza anche per dosi elevate.

Meccanismi messi in atto in carenza di iodio (vedi bene la figura!):

• Normalità: lo iodio entra nella tiroide, si forma l’ormone tiroideo che, una volta liberato in circolo,
inibisce ipofisi (TSH) e ipotalamo (TRH).

• Diminuzione dell’apporto di iodio: si forma meno ormone tiroideo e si avrà quindi un minore
feedback su ipotalamo e ipofisi. Il minor feedback provoca un aumento del TSH circolante, che
esercita un’azione trofica a livello della tiroide, inducendo il gozzo

Attualmente, in un adulto si consiglia un


fabbisogno quotidiano di 150 µg: di questi 150
introdotti con gli alimenti, 95 µg arrivano al rene
e vengono escreti mentre 55 µg arrivano alla
tiroide. Se un soggetto assume meno iodio (es.
vive in un’area carente), es.70 µg, il rene ne
riceverà una quantità minore e di conseguenza
ne eliminerà di meno, tuttavia anche la tiroide
stessa ne riceverà meno (circa 35 µg, in
proporzione il calo è molto maggiore nel rene).
Per quanto riguarda gli ormoni tiroidei circolanti,
lo ione ioduro viene recuperato grazie all’azione
delle deiodinasi e stoccato: una parte viene eliminata con le feci, una parte torna al rene e viene escreta ma
una buona parte torna anche alla tiroide (33 µg). Pertanto la tiroide riceve lo iodio non solo derivato
dall’alimentazione ma anche, in minima parte e a seconda delle situazioni (più la carenza è grave e più ne

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recupera), quello recuperato dal metabolismo dell’ormone tiroideo. Tuttavia, per quanto la tiroide sia
riuscita a compensare la carenza, non riesce a captarne la quantità di cui necessità per eliminare il deficit (il
quale può essere sormontato con l’introduzione di cibi contenenti adeguate quantità di iodio, o arricchiti).

Il fabbisogno di iodio risulta aumentato nelle donne in gravidanza e in fase di allattamento (200 µg): nella
maggior parte degli integratori somministrata dei ginecologi durante la gravidanza è presente un po’ di
iodio, tuttavia, in caso di carenza, bisognerà somministrarne quantità più elevate rispetto a quelle
somministrate a donne non incinte.

Nei bambini < 2 anni il fabbisogno di iodio è


intorno ai 90 µg/die e la fonte principale di
iodio è il latte materno nei primi mesi di vita
(è necessario, però, che la madre abbia un
apporto adeguato di iodio).

Ipotiroidismo
L’ipotiroidismo è una condizione clinica che
consegue a un deficit degli ormoni tiroidei e
che presenta un’eziologia multifattoriale.

La patologia può essere presente in forma clinica (TSH superiore al range di normalità e FT4 sotto i valori
della norma) o in forma subclinica (TSH superiore al range di normalità e FT4 nella norma).

Definizioni
• Ipotiroidismo: condizione caratterizzata da una diminuzione dell’attività secretoria della tiroide
primitiva (associata ad una stimolazione compensatoria della secrezione del TSH) o secondaria
(associata ad una ridotta attività funzionale ipofisaria).

• Mixedema: condizione clinica (segni/sintomi) dovuta a carenza/mancanza degli effetti biologici


delle iodotironine a livello dei vari organi e tessuti

Epidemiologia
La prevalenza dell'ipotiroidismo varia dal 4,3 all’8,5% per le forme subcliniche e dallo 0,3 allo 0,4% per le
forme manifeste, con un’incidenza maggiore nel sesso femminile (3,5/1000 vs 0,6/1000 ogni anno).

Eziologia
Si possono identificare 3 forme principali di ipotiroidismo:

1. Primitivo: è sostenuto da una ridotta massa e/o funzione del tessuto tiroideo e rappresenta più del
90% dei casi di ipotiroidismo. Può essere:

• Congenito

• Acquisito

• Iatrogeno

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• Processi infiammatori o degenerativi

• Da ridotta funzione

2. Centrale: sostenuto da una ridotta stimolazione ipotalamo-ipofisaria.

• Secondario (origine ipofisaria)

• Terziario (origine ipotalamica)

3. Da resistenza: dovuto alla resistenza generalizzata all’azione degli ormoni tiroidei o al TSH

A livello mondiale il deficit di iodio rappresenta la causa più comune di ipotiroidismo, mentre nelle aree
iodio-sufficienti la principale causa è la patologia autoimmune (AIDT) o tiroidite di Hashimoto. L’AIDT
colpisce con frequenza maggiore il sesso femminile (5-8 volte), aumenta con l’età ed è più frequente nei
soggetti che presentano altre patologie autoimmuni (sindromi polighiandolari).

Il trattamento con radioiodio, gli interventi chirurgici per ipertiroidismo, per tumori tiroidei o per gozzo
rappresentano cause secondarie (iatrogene) di ipotiroidismo.

L’ipotiroidismo centrale deriva, invece, da un’insufficiente produzione di TSH che può essere primitiva o
secondaria a:

• Tumori ipofisari o ipotalamici

• Patologie ipofisarie o ipotalamiche di natura infiammatoria o infiltrativa, necrosi emorragica

• Trattamento radiante o chirurgico di ipofisi o ipotalamo

L’ipotiroidismo può essere dovuto anche ad altre 3 cause particolari:

• Tiroidite cronica

• Chirurgia

• Iodio radioattivo

Quadro clinico
Il quadro clinico è essenzialmente determinato dalla durata e dall’entità della carenza di ormoni tiroidei. I
segni e i sintomi più caratteristici sono presenti nelle forme più gravi e di maggiore durata, mentre
frequentemente la sintomatologia è di modesta entità o addirittura assente (ipotiroidismo subclinico).

I sintomi caratteristici dell’ipotiroidismo sono:

• Astenia: soprattutto serotina. Il paziente lamenta che arrivato a sera non riesce più a fare le attività
di qualche mese/anno prima

• Rallentamento ideo-motorio

• Sonnolenza

• Intolleranza al freddo

• Voce rauca

160
• Aumento di peso: anche lieve (2-3 kg) ma non giustificato

• Stipsi

Dato l’andamento indolente della malattia,


raramente i pazienti rilevano nell’immediato
dei cambiamenti significativi. In alcune
condizioni la sintomatologia può essere
fuorviante, perché il paziente può riferire
disturbi normalmente attribuiti a
iperattivazione adrenergica.

Tra i segni più comuni della patologia vi


sono:

• Ipotermia

• Capelli secchi e sottili

• Cute secca e pallida

• Ipocinesia

• Bradicardia

• (Iperprolattinemia, alterazioni del


ciclo mestruale, ipercolesterolemia)

In un ipotiroidismo subclinico difficilmente si


avrà la concomitanza di tutti questi sintomi
segni: spesso il paziente lamenterà di non
essere più performante come nei mesi
precedenti, di aver avuto un lieve aumento di peso, di avere la cute leggermente più secca, i capelli un po’
più radi e qualche volta un po’ di stitichezza (o un suo peggioramento)

Diagnosi
Oggigiorno l’iter diagnostico è obbligato: per tutti i medici, a eccezione degli endocrinologi, si può dosare
solo il TSH attraverso il modulo del TSH reflex (vedi nota adenomi TSH secernenti e ipopituitarismi) per
diminuire i costi. Il problema di questo meccanismo è che, non essendo possibile dosare le frazioni libere
degli ormoni tiroidei in prima battuta, non si riescono a individuare gli ipotiroidismi centrali, che verranno
persi di vista.

Dosaggio ormoni tiroidei: Se il TSH (cut-off: 4,5 mU/L) risulta alterato, parlando di ipotiroidismo sarà
maggiore del cut-off (>4,5 mU/L), il laboratorio misurerà automaticamente FT4 e si potrà stabilire se si
tratta di ipotiroidismo subclinico (FT4 normale) o conclamato se FT4 ridotta. Tra TSH e FT4 esiste una
correlazione inversa: il TSH è estremamente sensibile a variazioni del FT4, per cui anche riduzioni minime di
T4 portano ad aumenti significativi di TSH. I valori di TSH sono nei limiti o persino ridotti solo nei casi di
ipotiroidismo centrale. Nel plasma, T4 è presente prevalentemente (99,97% circa) in forma legata alla TBG
(thyroxine-binding globulin). Poiché i livelli di T4 totali possono essere modificati da fattori che alterano il

161
legame alla TBG indipendentemente dallo status della tiroide, il dosaggio dell’FT4 sostituisce il dosaggio del
T4 totale nel percorso diagnostico dell’ipotiroidismo. In particolare:

• FT4: livelli ridotti di FT4 sono indicativi di ipotiroidismo, che è di tipo primario in presenza di valori
aumentati di TSH, o centrale in presenza di valori normali o ridotti di TSH.

• FT3: il dosaggio del FT3 ha un’utilità limitata nell’ipotiroidismo; i valori sono più spesso nella norma
(a causa dell’up-regulation della deiodinasi di tipo 2) anche in presenza di ridotte concentrazioni di
FT4. Inoltre i livelli di FT3, più frequentemente di quelli di FT4, possono essere ridotti in malattie
acute o croniche non tiroidee

• TSH: la secrezione di TSH è molto sensibile a riduzioni anche minime di T4 e valori alterati di TSH
sono presenti nelle fasi iniziali di ipotiroidismo con T4 apparentemente nella norma. I range di
normalità dei valori di TSH per i maggiori laboratori è compreso fra 0,4 e 4,5/5,0 mUI/l.

• I valori tendono ad aumentare con l’età: oltre gli 80 anni, il 24% circa dei soggetti sani presenta
valori di TSH di 2,5-4,5 mUI/l e il 12% supera i 4,5 mUI/l. Nel primo trimestre di gravidanza per
interferenza con la β-HCG (β-gonadotropina corionica umana), i valori di TSH si riducono, ma
raramente scendono al di sotto di 0,1 mUI/L.

Rari sono i casi in cui il TSH è normale o leggermente alto con FT4 aumentato: in questi casi bisogna
indagare la presenza di un TSH-oma.

Ricerca di autoanticorpi: in seguito alla presenza di alterazioni del TSH viene effettuata anche la ricerca
degli auto-anticorpi (anticorpi antitireoperossidasi [TPOAb] e anticorpi anti-tireoglobulina [TgAb]). Ciò
avvene perché attualmente nella situazione del nostro paese la causa più frequente di ipotiroidismo, in
zone non iodio-prive, è la tiroidite di Hashimoto. In caso della positività degli autoanticorpi e diagnosi di
tiroidite di Hashimoto gli autoanticorpi non dovrebbero essere più dosati in quanto la diagnosi è già stata
fatta e gli autoanticorpi non danno la misura dell’andamento della patologia: si seguirà il soggetto per
capire se è andato in ipotiroidismo e per valutare l’andamento della patologia si usa FT4. È necessario
ricordare che l’assenza di autoanticorpi non esclude una malattia autoimmune: circa un 10% dei pazienti
con tiroidite di Hashimoto sono negativi agli autoanticorpi. Nel caso dei soggetti che presentano una
malattia autoimmune bisognerà indagare anche la concomitante presenza di malattie di origine
autoimmunitaria in quanto è frequente l’associazione. Bisogna indagare anche eventuali familiarità per
altre patologie autoimmuni.

Farmaci che influenzano la funzione tiroidea


I farmaci possono influenzare la funzione tiroidea e di maggiore utilizzo sono diversi:

• Glucocorticoidi: ↓ TSH (range 0,2-5,0 mU/L); il TSH per dare problemi dal punto di vista medico ed
essere patologico deve essere >4,5 mU/L o inibito/soppresso (es. 0,001-0,007 mU/L) non 0,2 mU/L!
Un valore di 0,2-0,3 mU/L non rappresenta un TSH patologico, è solo ridotto (probabilmente a
causa di farmaci, basta una terapia cortisonica): nell’ipotiroidismo è inibito o soppresso.

• Litio: usato in ambito psichiatrico

• Amiodarone: antiaritmico, può dare sia ipo- che ipertiroidismo

• Anticolesterolemici (statine)

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• Estrogeni (pillola): ↑ TBG diminuendo la frazione libera e quindi FT3 e FT4 saranno bassi (non c’è
da preoccuparsi)

• Eroina: ↑TBG ↓ FT3 e FT4

Screening ipotiroidismo
La ricerca di ipotiroidismo va condotta nei soggetti a rischio, che comprendono:

• Pazienti con malattie autoimmuni (ad es. diabete di tipo 1, celiachia, vitiligo, anemia perniciosa)

• Soggetti con un familiare di primo grado interessato da patologie autoimmuni della tiroide

• Pazienti con storia di radioterapia del collo diretta alla tiroide, compreso il trattamento con
radioiodio per ipertiroidismo e la radioterapia per neoplasie di testa e collo

• Soggetti con anamnesi positiva per chirurgia o disfunzione tiroidea

• Soggetti con alterazioni all’esame obiettivo della tiroide

• Pazienti psichiatrici in terapia con litio

• Soggetti cardiopatici in terapia con amiodarone

Altre alterazioni provocate dalla carenza ormonale


Più è protratta la carenza ormonale e più tendono ad instaurarsi alterazioni:

• SNC

• L’ormone tiroideo svolge importanti funzioni a livello cerebrale (numerosi recettori) e una
sua ipoproduzione come anche l’iperproduzione possono determinare gravi danni. La
carenza ormonale nel neonato provoca in quadro tipico del cretinismo.

• Disordini psichiatrici: l’ipotiroidismo severo può determinare molteplici alterazioni dello


stato psichico come depressione e psicosi, spesso di tipo paranoico o maniacale (demenza
mixedematosa). Bisogna anche considerare che molti farmaci antipsicotici possono
interferire con la funzione tiroidea.

• Apparato cardiovascolare: in virtù degli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei sull’apparato
cardiovascolare, quali effetto cronotropo positivo, inotropo positivo, aumento della trascrizione del
gene delle catene pesanti della miosina e della Ca++-ATPasi (che determinano un aumento della
contrattilità cardiaca e aumento del consumo di O2), la carenza dell’ormone provoca:

• Depressione della contrattilità del miocardio

• Riduzione della gittata sistolica, della frequenza cardiaca (bradicardia) e del volume
plasmatico

• Aumento delle resistenze periferiche

• Dispnea

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• Cardiopatia ischemica: le alterazioni dell’apparato cardiovascolare associate
all’ipercolesterolemia, all’ipertigliceridemia e alla ridotta mobilizzazione degli acidi grassi
liberi rendono conto dell’aumentata incidenza e gravità dell’aterosclerosi coronarica.

• Pericardite mixedematosa

• Cardiopatia mixedematosa: Il cuore mixedematoso è un grosso cuore con deboli


contrazioni. La CM è riconducibile a meccanismi molecolari che comportano alterazioni
degli isoenzimi miosinici, così come a variazioni del tipo 2 della Ca ++-ATPasi del reticolo
sarcoplasmico, che si esprimono con il deprimersi della contrattilità cardiaca e della gittata
sistolica. Ciò è manifesto come danno muscolare indicato dall’aumento delle CPK.

• ECG: bradicardia, bassi voltaggi, alterazioni aspecifiche della ripolarizzazione, possibili battiti
ventricolari prematuri, aritmie quali torsione di punta con QT lungo e tachicardia
ventricolare

Tutti questi processi sono in gran parte reversibili con trattamento sostitutivo.

Ipotiroidismo subclinico
Ipotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento
del TSH e normali concentrazioni di iodotironine. La sintomatologia è assente o sfumata. La prevalenza
nella popolazione generale è dell’1-10%, mentre negli over 60 è del 20% (nei quali, inoltre, la prevalenza del
gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento).

Tiroidite di Hashimoto
La tiroidite di Hashimoto, o tiroidite cronica linfocitaria, è un’affezione cronica di origine autoimmunitaria,
che si associa generalmente alla presenza di gozzo e che può essere accompagnata o meno da
ipotiroidismo.

È una patologia molto comune: dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi
presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15% degli uomini avrebbe forme più severe. La patologia
autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali GMN e carcinoma tiroideo. La presenza di
titoli anticorpali aumenta con l’età. Si può classificare in 2 forme:

1. Tiroidite di Hashimoto propriamente detta, caratterizzata da gozzo diffuso con o senza


ipotiroidismo conclamato.

2. Forma atrofica (non c’è gozzo), caratterizzata dalla positività agli anticorpi anti-TSH

Patogenesi

Si basa fondamentalmente su 3 tappe:

1. Attivazione dei linfociti CD4+ (Helper): attualmente esistono due teorie che potrebbero spiegare
questa attivazione:

1. Un virus o un batterio contenente una proteina simile a quelle dei tireociti potrebbero
indurre un’attivazione dei linfociti T.

164
2. I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai linfociti T: le cellule dei pazienti con
tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ, le quali vengono
presentate ai linfociti T. A sua volta l’IFN-γ prodotto dai linfociti T attivati, indurrebbe
l’espressione delle molecole MHC di classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo
autoimmune

2. Generazione della risposta anticorpale: i CD4+, una volta stimolati, stimolerebbero a loro volta le
cellule B autoreattive, perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi contro la
tireoglobulina, la perossidasi, i recettori del TSH e la pompa Na +/I-

3. Meccanismi che portano all’ipotiroidismo: i CD4+ recluterebbero i linfociti T citotossici e linfociti B


nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale) mentre i secondi
produrrebbero anticorpi con un ruolo preciso (AbTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi
dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH).

Fattori predisponenti
Sia dietro la comparsa di una tiroidite di Hashimoto che di un morbo di Basedow, entrambi fenomeni
autoimmunitari, vi sono fattori genetici, quali determinati aplotipi di HLA, che predispongono allo sviluppo
della patologia. Tuttavia, a parità di aplotipo di HLA, deve esserci un trigger, un evento scatenante,
rappresentato da un evento fortemente stressante (matrimoni, divorzi, perdita di un famigliare o del
lavoro). Nello specifico si possono distinguere fattori genetici e fattori ambientali:

• Fattori genetici: la tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50% dei parenti di 2° grado ha anticorpi
(tratto ereditario dominante). Sia il morbo di Graves che la TCA sono spesso presenti nei parenti
delle persone affette. Tra i fattori si riscontrano:

• Aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica

• Aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite + gozzo

• Possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con sindromi di Down e


Alzheimer). 50% delle pazienti con Sdr di Turner ha una TCA

• Fattori ambientali

• Elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali): Kilocal®, Herbalife® ,


somatoline possono scatenare un Basedow o una tiroidite, sono generalmente prodotti
dimagranti contenenti iodio

• Farmaci (amiodarone, litio)

• Cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα

Fasi della malattia e quadro anatomopatologico

Nella prima fase la tiroidite di Hashimoto provoca un’infiltrazione di linfociti e un aumento relativo della
vascolarizzazione (non importante come nel m. di Basedow) e il diametro della tiroide può aumentare
inducendo un piccolo gozzo. Successivamente entrano in gioco gli anticorpi che desertificano la ghiandola:
la tiroide non funziona più a pieno regime ma solo in parte e ciò implica un adeguamento del dosaggio della
terapia. La tiroidite lascia ampie zone di tiroide che inizialmente non sono ancora “attaccate” dagli anticorpi

165
pertanto la ghiandola è modicamente ingrandita e vi è un gozzo associato. Man mano che il tempo passa,
essendo la tiroidite un processo cronico, la tiroide tende a diventare più piccola e atrofica: l’infiltrato
infiammatorio si riduce e la ghiandola diventa sempre più caratterizzata da una disomogeneità di fondo
(scomparsa follicoli e comparsa di tralci fibrosi) evidenziabile tramite l’ecografia.

L’esame istologico mostra infiltrazione linfocitaria diffusa con distruzione della normale architettura follicolare. Le
cellule follicolari sono frequentemente di dimensioni aumentate con alterazioni ossofile del citoplasma (cellule di
Hurtle). Nella variante atrofica vi è atrofia delle cellule follicolari con infiltrazione linfocitaria e fibrosi.

Quadro clinico
Il soggetto con tiroidite di Hashimoto si presenta generalmente con gozzo (semplice o multinodulare) e uno
stato di eutiroidismo o lieve ipotiroidismo. Si può associare con altre malattie autoimmuni (vitiligine,
diabete mellito di tipo 1, morbo di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovarica precoce, …) e nelle
poliendocrinopatie autoimmuni. La prevalenza della tiroidite cronica autoimmune è del 70% nei pazienti
con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineuropatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutanee), del
50% nei pazienti con sindrome di Turner, del 20% nel morbo di Addison e del 20% nella sindrome di Down.
La tiroidite di Hashimoto è la causa più frequente di ipotiroidismo tuttavia in soggetto può anche rimanere
eutiroideo. In una fase iniziale della malattia può verificarsi tireotossicosi: la distruzione acuta della
ghiandola libera un eccesso di ormoni tiroidei, immagazzinati nei depositi, con una fase transitoria di
ipertiroidismo.

Diagnosi
La diagnostica si basa su:

• Esami di laboratorio: funzione tiroidea e autoimmunità (necessaria per valutare anche l’eventuale
associazione con altre patologie autoimmuni)

• Esame ecografico: mostra una ridotta ecogenicità del tessuto

Benché la presenza di anticorpi antitiroidei sia suggestiva per una diagnosi di tiroidite di Hashimoto, essi
possono essere presenti anche in altre tireopatie e in soggetti sani, anche se generalmente con un titolo
inferiore. Analogamente il TSH può risultare normale o elevato (nel caso di ipotiroidismo subclinico o
conclamato), o soppresso (come si verifica in corso di episodi tireotossici).

Trattamento della tiroidite di Hashimoto (vedi sotto, terapia ipotiroidismo)


La tiroidite di Hashimoto non richiede alcuna terapia durante la fase di eutiroidismo. Alla comparsa di
ipotiroidismo subclinico o conclamato andrà intrapresa la terapia con L-T4 che deve essere eseguita a dosi
sufficienti a riportare il TSH nel range di normalità e proseguita per tutta la vita. Si potrebbe definire come
terapia “integrativa” piuttosto che “sostitutiva” in quanto la tiroide mantiene ancora un po’ la sua funzione
e generalmente i dosaggi/kg saranno inferiori rispetto a quelli utilizzati in un paziente che ha eseguito una
tiroidectomia.

Altre tiroiditi associate a ipotiroidismo


• Tiroidite di Riedel (tiroidite lignea): È un’affezione rara, a eziologia sconosciuta, che oltre a portare
a una scarsa funzione della ghiandola dà, per meccanismi ancora poco conosciuti, una tiroide
durissima. È un processo di degenerazione fibrosa della ghiandola. La sintomatologia è in gran parte

166
dovuta all’azione compressiva del gozzo, con senso di soffocamento, disfagia e dispnea. A causa
della sintomatologia va in diagnosi differenziale con il carcinoma anaplastico della tiroide. La
terapia è spesso chirurgica.

• Tiroidite infettiva acuta o cronica (suppurativa settica)

• Tiroidite di De Quervain (subacuta granulomatosa)

• Tiroiditi secondarie a malattie sistemiche (sarcoidosi, amiloidosi)

• Tiroiditi secondarie a irradiazione del collo o del mediastino

• Tiroiditi indotte da farmaci

[Altre tiroiditi verranno trattate successivamente]

Tiroide e inibitori delle Tirosin-kinasi


Gli inibitori delle tirosin-kinasi sono farmaci utilizzati ampiamente in campo oncologico ed ematologico che
possono indurre tiroiditi e provocare ipotiroidismo. Per spiegare l’ipotiroidismo indotto da farmaci quali
sunitinib, sorafenib, montesanib e il cediranib sono stati ipotizzati diversi meccanismi:

• Ridotta sintesi degli ormoni tiroidei, da correlare all’inibizione della tireoperossidasi e alla
deplezione della riserva ormonale della ghiandola

• Inibizione della captazione di iodio

• Atrofia ghiandolare indotta attraverso l’inibizione della vascolarizzazione o l’induzione di una


tiroidite

Terapia sostitutiva ipotiroidismo


Generalità
La terapia sostitutiva è basata su due cardini

• L-tiroxina: somministrata in stati ipotiroidei clinici e subclinici

• Iodio (alimenti): somministrato in caso di deficit di iodio (vita fetale, neonatale, infantile, adulta e
durante la gravidanza)

La terapia va iniziata nel momento in cui il TSH è alterato ma deve tenere conto anche dei diversi significati
che ha questa alterazione nei diversi periodi di età. Generalmente si tende a evitare di trattare bambini e
anziani anche se presentano un alterato valore del TSH mentre nel cosiddetto “periodo di vita attiva”, dai
16 ai 65 anni, in assenza di cardiopatie, si cerca di mantenere il TSH nei range di normalità.

La terapia non deve essere iniziata basandosi solo sui valori del TSH ma anche sulla clinica, ad esempio:

• Giovane con TSH lievemente aumentato: si guarda la clinica, in caso non riferisca disturbi e abbia
una vita performante al 100% si esita a trattarlo mentre in caso riferisca sintomi (es. stanchezza
serale, mancanza di concertazione, perdite di memoria ecc.) si effettua un controllo a un mese di
distanza, per vedere che non sia un’alterazione altalenante della tiroide (es. tiroidite che poi passa),
e se la situazione non è cambiata si inizia il trattamento

167
Generalmente l’obiettivo ragionevole della terapia è quello di mantenere valori circolanti di TSH pari a circa
1,0 - 3,0 µU/ml tuttavia i livelli da raggiungere della terapia possono subire variazioni in base all’età (vedi
dopo): negli anziani ci si può accontentare che il valore giri intorno a valori più alti mentre in un trentenne
bisognerebbe portarlo verso 1 µU/mL e ciò necessita di una dose abbastanza massiccia di ormone tiroideo.

Se il soggetto è eutiroideo non si inizia terapia né con la tiroxina né con lo iodio in quanto non ritarda
l’evoluzione, che è imprevedibile. Ovviamente lo iodio, in corso di tiroidite, conviene darlo se il soggetto
non assume sale iodato, o altre fonti dalla dieta.

Farmacologia clinica
La L-tiroxina è il farmaco di scelta e presenta diverse caratteristiche:

• Buona biodisponibilità: l’80% della L-T4 viene assorbita dopo somministrazione per os

• Proormone: essa, come la T4 nativa, viene convertita dalle deiodinasi nell’ormone attivo T3 a livello
periferico a seconda delle necessità dell’organismo

• Buona emivita: circa 7 giorni, il che consente una somministrazione giornaliera

• Minor affinità verso i recettori: la T4 ha un’affinità 10 volte minore per i recettori rispetto alla T3
(forma attiva)

La L-triiodotironina non offre vantaggi rispetto alla L-T4 poiché il suo impiego si accompagna a fasi
transitorie di ipertiroidismo e alla necessità di somministrazioni plurime data la sua breve emivita (si usa in
caso di coma mixedematoso in quanto l’organismo non riesce a convertire con un’adeguata efficienza la T4
in T3).

La dose terapeutica negli adulti è compresa fra 1 e 2 µg/kg peso corporeo/die (un range degno di nota: in
un soggetto di 90 kg si possono somministrare da 90 a 180 µg/die di eutirox!), nei bambini le dosi sono più
elevate (es. 8-14 µg/kg/die sino a 1 anno, 4 µg/kg/die da 1 a 5-6 anni).

È sempre opportuno iniziare con dosi molto basse da aumentare progressivamente ad intervalli regolari
fino a raggiungere la dose terapeutica, particolarmente in caso di ipotiroidismo di grave entità, nei
pazienti anziani e con disturbi cardiovascolari.

Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche settimane, oppure anche in mesi in quelli con mixedema
e il TSH si modifica nel giro di 3-4 settimane, inoltre dal momento in cui si inizia la terapia con eutirox deve
passare almeno 1 mese per il raggiungimento di una terapia definibile ottimale e per stabilire il dosaggio
ottimale. Gli aggiustamenti del dosaggio vanno eseguiti in base ai livelli di TSH rilevati 4-8 settimane dopo
l’inizio della terapia. In caso di ipotiroidismo centrale, a guidare la terapia sono solo i livelli di FT4.

Nelle donne in gravidanza, la dose di L-T4 va aumentata del 30-70% in base alla causa di ipotiroidismo in
modo da ottenere, secondo le linee guida, valori di TSH <2,5 mUI/l: ciò si fa per compensare l’aumento
delle proteine di trasporto indotto dagli alti livelli di estrogeni circolanti e la maggior richiesta ormonale
tipica di tale condizione fisiologica.

Una volta raggiunta l’adeguata dose sostitutiva, è bene eseguire rivalutazioni dei livelli di TSH a distanza di
6-12 mesi mentre in gravidanza il monitoraggio prevede rivalutazioni mensili dell’intero profilo ormonale.

168
Valutazione dell’efficacia della terapia

Si basa su:

• Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3

• Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell’efficacia della terapia.

• I valori “normali”, con gli attuali metodi, sono 0,35 – 4,5 µU/mL

• L’obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori “normali”

• Misurazione di parametri biologici dell’azione ormonale: colesterolo totale ed HDL, CPK

• Valutazione funzionali d’organo: ECG, RX torace, ecc.

• Valutazione clinica:

• Correzione dei segni e sintomi del mixedema

• Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme subcliniche

• Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione clinica e/o ecografica)

• Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente inferiore a quella
necessaria nell’ipotiroidismo primario

• Necessità di aggiustamento delle dosi:

• Aumentare le dosi in gravidanza, allattamento, patologie gastrointestinali, sindrome


nefrosica, interferenza da farmaci

• Diminuire le dosi in caso di malattie intercorrenti e interferenza di farmaci

Formulazioni
Esistono diversi tipi di formulazioni:

• Compresse: Eutirox e Tirosint

• Gocce: Tirosint (1 goccia = 3,57 µg)

• In fiale: Tirosint (soluzione alcolica), facilita l’assorbimento ma aumenta la nausea

• Capsule gommose (Tiche): non ancora rimborsabile, sembra essere la migliore per l’assorbimento

Assorbimento
Il primo fondamentale requisito per un ottimale assorbimento della tiroxina orale è la sua giusta modalità
di somministrazione. Il cibo rappresenta il primo interferente negativo sull'assorbimento dell'ormone, che è
massimale nei primi 60 minuti dalla sua assunzione. Anche la semplice tazzina di caffè assunta a ridosso
dell'assunzione della tiroxina può alterarne l'ottimale assorbimento. Non è chiaro se ciò dipenda dalla
necessità di mantenere un pH gastrico ottimale, che non sia alterato dal cibo, o da una diretta interferenza
sull’assorbimento a livello dell’intestino. L’intestino è il vero sito di assorbimento, a livello del digiuno e del
primo tratto dell'ileo, per cui l'assorbimento avviene tra la prima e la terza ora dopo l'ingestione (iniziale

169
picco di assorbimento alla 1° ora, seguito dal raggiungimento del plateau) che giustifica una variabilità di
assorbimento tra il 62 e l'82% della dose ingerita.

Il pH gastrico ottimale è fondamentale per rimuovere lo ione sodio dalla molecola di partenza della T4,
riportandola alla forma nativa e liposolubile. Studi hanno dimostrato come la dose giornaliera del farmaco
divenga più bassa se il farmaco è assunto rigorosamente a digiuno, attendendo almeno un'ora prima
dell'ingestione di cibi solidi o liquidi, compreso il solo caffè. Per "assunzione a digiuno" non si intende
necessariamente l'assunzione mattutina, ma che lo stomaco del paziente sia realmente vuoto. Pertanto il
farmaco si assume a digiuno, generalmente alla mattina appena svegli attendendo almeno un’ora prima di
ingerire cibi solido o liquidi per evitare che la modificazione del pH possa alterare la quota realmente
assorbita: è importante informare il paziente in quanto l’endocrinologo, presupponendo erroneamente che
il paziente assuma il farmaco secondo le indicazioni, può, non vedendo miglioramenti dei valori degli
ormoni, aumentare la dose supponendo una tiroidite di elevata gravità: bisogna sempre supporre che il
paziente non assuma in modo corretto o non assuma proprio il farmaco se non si notano miglioramenti.

Fattori che possono modificare l’assorbimento di L-T4


Esistono diversi farmaci che inficiano l’assorbimento della tiroxina, pertanto bisognerà sempre ricordare al
paziente di non assumerli in concomitanza della L-T4.

In particolare è stato dimostrato che gastrite da H. Pylori, gastrite atrofica o trattamenti a lungo termine
con IPP modificano il pH gastrico e quindi riducono l’assorbimento di L-T4. Uno studio ha dimostrato che in
caso di infezioni da H. Pylori e gastrite cronica la quota di farmaco deve essere aumentata del 20-35%
rispetto ai controlli.

Gravidanza e funzionalità tiroidea


Durante la gravidanza avvengono modificazioni sostanziali che modificano i valori di normalità della
funzione tiroidea. Queste modificazioni sono:

• ↑ hCG: la stimolazione diretta sui tireociti induce un piccolo e transitorio aumento dei livelli di FT4
verso la fine del primo trimestre (picco di hCG circolante) che può provocare una parziale
soppressione del TSH; ciò è un fatto rilevante in quanto in una donna gravida in cui si verifica un
calo di TSH alla fine del primo trimestre non si fa niente. L’hCG è stato anche identificato come il
fattore che determina, agendo a livello centrale, la nausea durante il primo trimestre (iperemesi
gravidica).

• ↑ Estrogeni: l’aumento degli estrogeni che si fa considerevole a partire dalla decima settimana
determina una aumento della TBG che provoca una riduzione transitoria di FT3 e FT4 e, per
meccanismi di feedback, un aumento fisiologico del TSH

• ↑ deiodinazione di T3 e T4 a livello della placenta

• ↑ perdite fisiologiche di iodio: causato da un’aumentata clearance renale. Inoltre deve essere
aumentata la quota di iodio assunta dalla madre per supplire alle necessità della tiroide fetale
durante il II e III trimestre.

170
La tiroide, per far fronte alle richieste
provocate dalla sua maggiore stimolazione
durante gravidanza, necessita di un
aumentato apporto di iodio (l’apporto di
iodio adeguato in gravidanza è di 229-250 µg
che corrisponde a una ioduria di 135-155
µg/L). Se non viene soddisfatta la richiesta di
un aumentato apporto di iodio (es. paesi con
apporto insufficiente o borderline) la T4
sierica crolla e il TSH aumento: questo spiega
perché molte donne possano sviluppare un
gozzo durante la gravidanza. La carenza di
iodio provoca una carenza di T4 a livello del
feto che, in virtù delle azioni che l’ormone
svolge a livello del sistema nervoso, mette a repentaglio lo sviluppo cerebrale del feto.

I range di riferimento del TSH devono pertanto avere un cutoff diverso da quello canonico: come regola
generale deve essere <2,5 μU/ml (può aumentare fino a 3 μU/ml nel secondo e terzo trimestre).

Quadro clinico dell’ipotiroidismo congenito (cretinismo)


Il quadro clinico è caratterizzato da ritardo mentale di grave entità (a cui possono accompagnarsi segni
neurologici di tipo spastico e sordomutismo), bassa statura, e gozzo nell’ipotiroidismo da carenza iodica o
da difetti dell’organificazione dello iodio. Il cretinismo è più frequente nelle aree iodocarenti di endemia
gozzigena (cretinismo endemico). In queste aree la iodoprofilassi determina una riduzione significativa del
numero dei casi.

Tiroidite subacuta (tiroidite di De Quervain)


La tiroidite subacuta è una tireopatia flogistica autolimitante, causa più frequente di dolore e iperestesia
tiroidea associato ad alterazioni similvirosiche e spesso di tireotossicosi transitoria, con quadro istologico
tipico di granulomatosi giganto-cellulare.

Epidemiologia
La tiroidite subacuta è una malattia rara, con incidenza stimata di circa 4,9/100.000/anno che mostra una
prevalenza nel sesso femminile con un rapporto 3-5:1 (max. 9,7 in Giappone) e durante la 3a-5a decade. In
alcuni studi è stata descritta una stagionalità estiva in Italia e Giappone mentre la mancanza in Finlandia,
Minnesota e Connecticut.

Eziopatogenesi

L’eziologia è verosimilmente virale è supportata da:

• Prove dirette: solo il virus della parotite è stato isolato nella tiroide

• Prove indirette: prodromi di virosi (adenovirus, virus influenzali, virus parotite, Epstein-Barr,
Coxsackie e Echovirus), anticorpi antivirali vari

171
Tuttavia sono stati descritti anche casi post-vaccinazione HBV, durante terapia con interferone e casi di
origine non virale (casi isolati da Rickettsie, Brucella, Criptococco). È inoltre presente una predisposizione
genetica: è stata descritta un’associazione con HLA-B35 (64-87%) e HLA-B67 (16%).

Un meccanismo eziologico proposto ipotizza che la tiroidite derivi da un’infezione virale che provvede alla
formazione di un antigene, che è o virale o prodotto dal danno tissutale indotto dal virus nel tessuto ospite,
che si lega in modo univoco alle molecole HLA-B35 sui macrofagi. Il complesso antigene-HLA-B35 attiva i
linfociti T citotossici che danneggiano le cellule dei tessuti dotate di una certa somiglianza strutturale con
l’antigene correlato all’infezione, inclusi i tireociti. Talora sono stati rilevati anticorpi anti-TPO e anti-Tg (non
anti-TSHR) forse evocati da liberazione flogistica di antigeni tiroidei.

Anatomia patologica

Sono state descritte 3 fasi:

1. Fase florida (distruttiva): caratterizzata da distruzione dei follicoli con perdita di colloide, dalla
desquamazione dei tireociti e frantumazione della membrana basale. Si osserva anche infiltrazione
di linfociti, polinucleati e l’accumulo di istiociti fagocitanti la colloide.

2. Fase granulomatosa: caratterizzata da un accumulo di cellule giganti polinucleate intorno a un core


di colloide e tireociti desquamanti

3. Fase di recupero: caratterizzata dalla scomparsa dei granulomi e rigenerazione follicolare con
restitutio ad integrum o esiti fibrotici di entità variabile

Storia naturale

1. Fase prodromica simil-influenzale

2. Fase florida flogistica con tireotossicosi (distruttiva): i sintomi di ipertiroidismo non sono spesso
evidenti perché l’evoluzione è talmente rapida che non si ha il tempo di svilupparli

3. Fase di recupero con ipotiroidismo transitorio che può andare verso l’eutiroidismo (generalmente
dopo 2-6 mesi) o raramente diventare ipotiroidismo permanente.

Quadro clinico
La tiroidite subacuta si manifesta con esordio brusco, febbre, malessere generale, talvolta disfagia, dolore
moderato/severo alla regione tiroidea che si accentua con la tosse, la deglutizione e l’estensione del collo
generalmente preceduto da faringiti o laringiti. Il dolore è tipicamente irradiato verso l’orecchio o la
mandibola. Sono presenti spesso lievi segni di tireotossicosi transitoria quali tremori, agitazione,
sudorazione e calo di peso. La tiroide è dolente alla palpazione e può presentarsi un gozzo lieve/moderato.

Talvolta sono state descritte presentazioni inusuali:

• Forme drammatiche: dolore violento, febbre elevata, tossicosi severa e sintomi ostruttivi

• Forme atipiche: senza dolore, solo malessere e febbricola, lieve tireotossicosi

Sono state descritte associazioni con autoimmunopatie non endocrine e neoplasie virali con significato incerto.

172
Diagnosi

La diagnosi è prevalente clinica, basata sul quadro clinico e confermata dagli esami laboratoristici e
strumentali:

• Esami biochimici: aumento degli indici di flogosi (VES, PCR), leucocitosi. Spesso presenti a basso
titolo anticorpi anti-TPO e anti-Tg e talvolta possibili aumenti di indici epatici come avviene in altre
tireotossicosi

• Indici di tireotossicosi distruttiva: riduzione TSH, aumento FT4, ridotto indice di captazione

• Ecodoppler: ingrandimento (asimmetria), disomogeneità, pseudolobulazioni, aree ipoecogene non


nodulari (a “zolle”), ipovascolarizzazione aree flogistiche.

• Scintigrafia: patognomonica è l’assenza di captazione per la distruzione follicolare, ripresa dopo


remissione

• FNA → Da non fare!!! Si può utilizzare solo nelle diagnosi difficili come quelle delle forme atipiche.

Decorso
Autolimitante anche se lasciata a se stessa:

• Quadro doloroso-flogistico: dura circa 2 mesi (spesso migrazione al lato opposto!!), segue periodo 4-6 mesi
con persistenza gozzo duro, normalizzazione entro 12 mesi, salvo ricadute!!

• Quadro disfunzionale: fase tossica dura 1-4 mesi indi viraggio in ipotiroidismo (34%) transitorio (2-4 mesi) indi
viraggio in eutiroidismo, permanente (>8-10 m.) con incidenza non trascurabile: 15%-31%

RICADUTE a breve termine (< 12 mesi): frequenti: 10-22%. RICORRENZE a lungo termine (> 12 mesi) molto rare (1,4%):
distanza media 15 anni dal 1° episodio.

Terapia
La terapia è sintomatica per dolore, distiroidismo e ricadute:

• Terapia del dolore: si basa sull’impiego di FANS nelle forme più lievi e di cortisonici nelle forme più
marcate o in caso di mancanza di miglioramento con FANS (dopo 2-3 giorni). Viene utilizzato il
prednisone a dosaggio iniziale di 30-50 mg/die proseguendo fino a 1 settimana dopo la scomparsa
del dolore. Nel caso non si verifichi un miglioramento drammatico dopo 1-3 giorni è probabile un
errore nella diagnosi.

• Terapia del distiroidismo: la fase tossica va trattata con β-bloccanti (no tionamidi) solo se
sintomatica! La fase ipotiroidea è quasi sempre lieve e breve per cui non richiede un trattamento
permanente con terapia sostitutiva.

• Terapia delle ricadute: ripresa degli steroidi e in casi eccezionali (forme severissime e ricadute
multiple) la chirurgia.

173
Ipertiroidismo
Definizioni
Viene definito ipertiroidismo quella condizione clinica di iperfunzione della ghiandola tiroidea
responsabile di aumentata sintesi e liberazione di ormoni tiroidei. Può essere causato da:

• Gozzo tossico diffuso → morbo di Basedow

• Gozzo tossico uninodulare → morbo di Plummer

• Gozzo tossico multinodulare → gozzo basedowificato

Viene definita tireotossicosi quella condizione clinica determinata da elevati livelli di ormoni tiroidei
circolanti, con effetti deleteri sul metabolismo. Può essere causata da:

• Ipertiroidismo (più frequente)

• Ingestione di dosi elevate di ormoni tiroidei (tireotossicosi factitia) o da eccessiva assunzione iodica

• Liberazione passiva di ormoni tiroidei in seguito a un processo infiammatorio (tiroidite)

Epidemiologia delle patologie da iperfunzione tiroidee


Ipertiroidismo conclamato: interessa lo 0,1-0,2% della popolazione generale con un’incidenza di
0,5/1000/anno (donne) con il picco nel periodo fra i 40 e i 60 anni. Il 60-80% dei pazienti ipertiroidei ha il
morbo di Basedow.

Ipertiroidismo subclinico: interessa il 3-4% della popolazione con maggior frequenza nel sesso femminile
(10:1).

Varietà di tireotossicosi
1. Associata a iperfunzione tiroidea

1. ↑ produzione TSH (ipertiroidismo secondario)

1. Adenoma TSH-secernente

2. Resistenza agli ormoni tiroidei (quindi aumentano le loro concentrazioni circolanti)

2. ↑hCG → ipertiroidismo secondario:

1. Tumori secernenti HCG (teratoblastomi, corioncarcinomi e Mola idatiforme o


vescicolare, prodotto del concepimento mancante di embrione, ingrossamento
cistico dei villi coriali), tumori germinali testicolo ed ovaio

2. Tireotossicosi gestazionale

3. ↑ produzione di stimolatori ormonali (ipertiroidismo primitivo):

▪ Malattia di Basedow

4. Autonomia intrinseca della tiroide (ipertiroidismo primitivo): adenoma e gozzo

174
multinodulare tossico

5. Ipertiroidismo da iodio (ipertiroidismo primitivo)

2. Non associata a iperfunzione tiroidea

1. Aumentata liberazione:

1. Tiroidite di De Quervain

2. Tiroidite silente e/o post-partum

3. Amiodarone

4. Radiazioni

2. Da assunzione esterna di ormoni: tireotossicosi factitia

Cardiovascolari Metaboliche Gastrointestinali Neurologiche Neuromuscolari

Aumento del
Tachicardia (cardiopalmo) Diarrea Nervosismo Astenia
metabolismo basale

Aumento della
Angina pectoris (riduzione della termogenesi Aumento della
Insonnia Facile stancabilità
riserva coronarica) (intolleranza al caldo, frequenza dell’alvo
febbricola)

Aumento della Retrazione palpebra


Aumento di PA differenziale Iperemesi Psicosi
sudorazione superiore

Polso ampio e celere Calo ponderale Tremori fini

Aumento di GS e riduzione del Agitazione psico-


Ipocolesterolemia
tempo di circolo motoria

Aumento catabolismo
Click mesosistolico alla punta Labilità emotiva
proteico

SC ad alta gittata

ECG: tachicardia sinusale,


ventricolare e FA (rischio
trombotico!)

175
Manifestazioni dell’ipertiroidismo
L’ipertiroidismo si manifesta come iperattivazione
del tono adrenergico (ipersensibilizza all’effetto
delle catecolammine) provocando quindi
tachicardia, angina e scompenso cardiaco da alta
gittata. Viene favorita la genesi di aritmie o il
peggioramento di quelle eventualmente già
presenti. Possono provocare fibrillazione atriale o
aggravarla aumentano il rischio di tromboembolia.

Aumenta il metabolismo basale e quindi il soggetto


riferisce di perdere peso (attivazione di cicli futili);
l’ormone tiroideo aumenta anche il senso della
fame a livello cerebrale (un motivo della resistenza
dei pazienti alla cura è che prendono kili perché non
riesce ad adeguare l’introito alimentare al
metabolismo basale che è diminuito fortemente
rispetto a prima). Osservando alla PET un soggetto
ipertiroideo si vede un aumento della captazione
periscapolare rappresentato dalla presenza di
tessuto adiposo bruno, enormemente stimolato,
che attua cicli futili (vedi sopra, Adipocita).
Frequentemente, dopo un certo periodo di tempo (5-6 mesi), l’ipertiroideo non ce la fa più: prima è
ipercinetico, iperattivo, dinamico, mai stanco, mentre a un certo punto riferisce che non ce la fa più, non
riesce neanche a salire i gradini.

Resistenza agli ormoni tiroidei


Rara malattia ereditaria con trasmissione autosomica dominante provocata da una mutazione puntiforme
a livello dell’esone 9 o 10 del recettore β della T3 che riduce o abolisce l’affinità del recettore per l’ormone.
È caratterizzata da segni e sintomi di ipotiroidismo spesso sfumati e talora assenti, associati a gozzo, a cui si
accompagnano elevati livelli di ormoni tiroidei e livelli normali o elevati di TSH. Paradossalmente questi
pazienti possono presentare alcuni segni e sintomi tipici dell’ipertiroidismo, quali tachicardia e palpitazioni.

Sono presenti altri sintomi quali ritardo della crescita, ritardo della maturazione ossea, minor BMI, minor QI
e sordità. Questo fenomeno deriva probabilmente dal fatto che le mutazioni responsabili della sindrome
sono localizzate solo nel recettore β1 di T3 (maggiormente espresso a livello osseo, cerebrale e ipofisario),
mentre il recettore α1, espresso prevalentemente a livello cardiaco, è normale e viene eccessivamente
attivato dagli elevati livelli di ormoni tiroidei presenti in questi soggetti.

Morbo di Graves-Basedow-Flajani
Questa sindrome, che rappresenta la causa più frequente di tireotossicosi, comprende ipertiroidismo e
quasi costantemente gozzo, oftalmopatia nella maggioranza dei casi e, nel 5-15% dei casi, dermopatia
(mixedema pretibiale). La malattia colpisce più frequentemente il sesso femminile (10:1) e fra i 40-60 anni.
La prevalenza è dell’1-2%.

176
Quadro clinico

Nella malattia di Basedow sono presenti i segni e i sintomi della tireotossicosi (vedi sopra, tabella). Altri
sintomi e segni tipici sono:

• Gozzo: diffuso e di consistenza aumentata; talvolta fremente e soffiante per ipervascolarizzazione

• Sintomi cutanei: cute umida, calda, sottile e elastica. Quando è presente (1-5% dei casi), la
dermopatia infiltrativa mixedematosa è a prevalente localizzazione pretibiale (mixedema
pretibiale). Si presenta come un edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia d’arancia, di
colorito acceso, spesso pruriginoso, ed è dovuta all’infiltrazione di mucopolisaccaridi nel derma,
secondaria a reazione autoimmune nei confronti di questi tessuti

• Sintomi cardiovascolari: tachicardia, aumento della pressione arteriosa differenziale per aumento
della pressione sistolica e vasodilatazione periferica causata dalla necessità di disperdere calore. Si
possono presentare tachiaritmie tra le quali prevale la fibrillazione atriale, anche a carattere
parossistico

• Sintomi gastrointestinali: aumento della motilità intestinale, perdita di peso, diarrea

• Sintomi muscolari (↑catabolismo): astenia, tremori fini

• Alterazioni neuropsichiatriche: nervosismo, labilità emotiva, insonnia

• Sintomi oculari: esoftalmo. Lo spasmo della palpebra superiore e incapacità della palpebra
superiore a seguire il bulbo oculare nello sguardo verso il basso (segno di Graefe) sono secondari
all’aumentato tono simpatico. Altri costituiscono un quadro oculare caratterizzato da alterazioni
infiammatorie e infiltrative del tessuto orbitario di variabile gravità, definito come oftalmopatia
basedowiana e che nella sua forma conclamata è presente in circa il 20-40% dei pazienti.

• Ipocolesterolemia, aumento FFA e talora alterazioni del ciclo mestruale

Anatomia patologica
Nella malattia di Basedow la tiroide presenta aumento di volume e della vascolarizzazione. Il quadro
istologico della tiroide non trattata rivela un’iperplasia e un’iperplasia diffusa dei tireociti. L’iperplasia dei
tireociti in alcuni casi è tale da creare introflessioni papillari intrafollicolari. La colloide è scarsa o talora
assente all’interno dei follicoli. Sono presenti infiltrati linfocitari e plasmacellulari.

Eziopatogenesi
La forte familiarità riscontrata nella quasi totalità dei casi depone per l’esistenza di fattori genetici a oggi
non completamente noti. A oggi è stata dimostrata l’associazione tra malattia di Basedow ed espressione
degli antigeni HLA-B8 e DR3 nella razza caucasica. È stato inoltre documentato che la suscettibilità alla
produzione di anticorpi antitiroidei è associata a polimorfismi a carico di geni localizzati sul cromosoma
2q33. I geni di questa regione esprimono CD28 (attivatoria) e CTLA-4 (inibitoria), molecole di membrana dei
linfociti T che legano fattori di co-stimolazione CD80 e CD86 (B7-1 e B7-2) espressi dai linfociti B, cellule
dendritiche e macrofagi necessarie per l’attivazione dei linfociti T dopo che precedentemente è avvenuto il
legame TCR-Ag-MHC.

L’ipertiroidismo è causato dall’attivazione del recettore del TSH da parte di anticorpi stimolanti (TSAb)

177
che risultano presenti in più del 90% dei pazienti con malattia di Basedow e sono correlati positivamente
con la fase attiva della malattia e le recidive dell’ipertiroidismo. Alla base della produzione di TSAb nei
pazienti con malattia di Graves vi è un difetto della tolleranza immunologica verso i potenziali antigeni
autoreattivi, forse anche attivati da probabili fattori esogeni (infezioni virali o batteriche, fumo di sigaretta,
stress ecc.). Questo porta all’innesco di una reazione immunitaria con attivazione dei linfociti T, in
particolare dei T Helper, con conseguente attivazione dei linfociti B che si differenziano in plasmacellule
producenti IgG, dirette contro il recettore del TSH. Questa risposta immunologica è rappresentata dalla
produzione di due prevalenti popolazioni autoanticorpali interagenti con il recettore del TSH, stimolanti e
bloccanti. A seconda di quale popolazione anticorpale prevalga, in base alla specifica affinità per il
recettore, si può avere l’espressione fisiopatologica dell’ipertiroidismo, se prevalgono gli anticorpi
stimolanti, o dell’ipotiroidismo, se prevalgono i bloccanti.

Gli autoanticorpi anti-Tg e anti-TPO, pure presenti nel siero della quasi totalità dei pazienti con malattia di
Basedow, sono, sulla base delle attuali conoscenze, solo un indicatore di autoimmunità in quanto non è
stato identificato un loro specifico ruolo patogenetico.

Fattori predisponenti

Pur avendo sicuramente una base autoimmunitaria sono stati determinati diversi fattori che sarebbero
riconosciuti come possibili fattori scatenanti:

• Eventi stressanti

• Fumo

• Supplementazione iodica nelle aree con carenza di iodio (fenomeno di Jod-Basedow)

• Litio (raro)

• Terapia antiretrovirale nei pazienti con AIDS (>numero di modificazioni dei linfociti T helper)

• Infezioni (ancora mancano evidenze)

• Il maggior rischio delle donne dipende dalla modulazione della risposta autoimmune da parte degli
estrogeni

Diagnosi
Gli esami di laboratorio mostrano:

• TSH soppresso! (0,001 µU/ml)

• ↑FT3 e ↑FT4

• TRAb: patognomonici del Basedow (presenti nel 90%), raramente possono essere a livelli normali.

• Anti-Tg e anti-TPO: nella maggior parte dei pazienti sono dosabili in circolo anticorpi anti-Tg e anti-
TPO, che sono però presenti anche in altre patologie autoimmuni (Non sono patognomonici!)

• ↑SHBG: gli ormoni tiroidei ne stimolano la produzione

• ↓Colesterolo totale

178
L’ecografia tiroidea conferma l’iperplasia ghiandolare (gozzo diffuso) ed il completamento con power-
doppler documenta un aumento della vascolarizzazione che abitualmente determina il caratteristico
quadro di “inferno tiroideo”.

La scintigrafia con 99Tc: generalmente non si usa più per fare diagnosi di Basedow ma la sua esecuzione può
essere utile per la diagnosi differenziale con altre patologie. La ghiandola appare aumentata di volume e
diffusamente captante, a differenza dell’adenoma tossico e del gozzo tossico multinodulare in cui si
osservano uno o più noduli ipercaptanti. Permette di differenziare la malattia di Basedow da altre forme
più rare di tireotossicosi, quali la tireotossicosi factitia, quella da eccesso di iodio e amiodarone o quelle
tipiche della fase iniziale delle tiroiditi subacute distruttive: in queste forme la captazione sarà assente o
ridotta.

Terapia Basedow
Il trattamento della malattia di Basedow si basa essenzialmente su 3 approcci:

• Uso di farmaci antitiroidei: i farmaci di prima scelta sono il propiltiouracile e il matimazolo che
appartengono al gruppo delle tionamidi. Essi determinano una riduzione della sintesi degli ormoni
tiroidei per inibizione competitiva della TPO. Gli antitiroidei devono essere somministrati almeno
per 6-12 mesi: dopo tale termine, meno di un terzo dei pazienti va incontro a una remissione
permanente, mentre i rimanenti incorrono in recidive. Si utilizzano anche β-bloccanti e
desametasone.

• Terapia con radioiodio: il radioiodio viene impiegaro in quanto l’azione lesiva delle radiazioni è
limitata alle cellule tiroidee, mentre vengono preservati gli altri tessuti. L’azione lesiva dello iodio è
rappresentata dall’induzione dell’apoptosi delle cellule tiroidee; durante il processo il processo di
apoptosi si assiste però a uno spaventoso rialzo degli autoanticorpi che può sviluppare o peggiorare
l’oculopatia. [Per questo Pagotto preferisce togliere la tiroide chirurgicamente in caso di elevato
titolo autoanticorpale e di ghiandola di dimensioni moderate].

• Tiroidectomia totale: viene generalmente riservata ai soggetti con gozzo voluminoso nei quali non
sia possibile istituire un trattamento medico o quando questo sia risultato inefficace o non
tollerato. In preparazione di questo intervento il paziente deve essere riportato all’eutiroidismo con
le tionamidi. Il trattamento chirurgico è risolutivo nel 100% dei casi sottoposti a tiroidectomia
totale e in una buona percentuale nei casi con ablazione parziale o subtotale della ghiandola. Le
complicazioni, comunque rare (1-3%), sono l’emorragia (causata dall’aumentata vascolarizzazione),
l’ipoparatiroidismo e la paralisi delle corde vocali per lesioni del nervo ricorrente. I soggetti
tiroidectomizzati vanno trattati con L-T4 per curare l’ipotiroidismo post-ablativo.

Oftalmopatia basedowiana

PATOGENESI
L’ipotesi patogenetica è basata su 4 punti sequenziali:

1. I fibroblasti vengono stimolati da fattori sconosciuti, presumibilmente di origine tiroidea, oppure, a


trasformarsi in adipociti che esprimono il TSHr

2. La produzione locale di citochine o altri fattori liberati dai linfociti infiltranti il tessuto stimola

179
l’espressione di immunomoduline regolatrici e la produzione di GAG idrofilici da parte dei
fibroblasti orbitali, il che favorisce ulteriormente l’aumento di volume dei tessuti orbitali. Inoltre i
preadipociti-fibroblasti sono stimolati a diventare adipociti.

3. Il volume del tessuto orbitale aumenta sia per l’edema che per l’infiltrazione tissutale dei linfociti T
che reagiscono con il TSHr.

4. Il risultato finale è la proptosi, l’aumento e la disfunzione dei muscoli extraoculari e la congestione


periorbitale.

Caratteristiche sono poi l’infiammazione della congiuntiva accompagnata da lacrimazione, edema del
tessuto orbitario, alterazioni della muscolatura estrinseca dell’occhio, che possono provocare diplopia,
protrusione dei globi oculari o esoftalmo, che può raggiungere un grado tale da impedire la chiusura delle
palpebre (lagoftalmo). Nei casi più gravi si può avere una cheratite ulcerativa per la continua esposizione
della cornea e un progressivo interessamento del nervo ottico con riduzione dell’acuità visiva.

ASSOCIAZIONE DELL’OCULOPATIA CON IL BASEDOW ED EVOLUZIONE


L’oftalmopatia è una delle associazioni più forti con il Basedow: nel 5-10% dei pazienti insorge senza
ipertiroidismo mentre nel 50-75% dei pazienti si accompagna a ipertiroidismo, insorgendo l’anno prima o
dopo la diagnosi.

L’evoluzione è variabilissima e imprevedibile, poco dipendente da quella della tireopatia (e dal suo
trattamento); è generalmente irreversibile anche se può comunque ridursi. Si possono distinguere forme
lievi-moderate, nel 95% dei casi non evolutive e che presentano un miglioramento spontaneo, e forme
aggressive, 3-5% dei casi con severi danni funzionali ed estetici che richiedono terapia specifica sulla base di
due criteri: attività e severità.

Questi due criteri ci permettono di distinguere:

• Forme attive: gli anticorpi stanno creando tessuto infiammatorio dietro l’orbita. Possono
rispondere a terapie conservative, necessarie solo per le forme severe.

• Forme inattive: non rispondono a terapie conservative, richiedono il trattamento chirurgico,


necessaria solo per le forme severe.

• Forme non severe (attive e inattive): solo misure locali ed eliminazione dei fattori di rischio.

CLASSIFICAZIONE
L’attuale classificazione è la NOSPECS, che identifica 6 classi:

• Classe 0: Nessun sintomo o segno

• Classe I (Only signs): retrazione della palpebra superiore e asinergia palpebrale. In questa fase c’è
ipertrofia flogistica dei muscoli elevatori.

• Classe II (Soft tissue): edema palpebrale, chemosi (edema congiuntivale), affaticamento dei muscoli
estrinseci oculari fino ad arrivare al lagoftalmo (incompleta chiusura della rima palpebrale).

• Classe III (Proptosis): valori di esoftalmometria >21 mm misurati con esoftalmometro di Herter

180
• Classe IV (Extraocular muscles): diplopia, limitazione variabile dei movimenti oculari fino a fissità
del globo.

• Classe V (Cornea): abrasioni, ulcerazioni, necrosi della cornea.

• Classe VI (Sight loss): riduzione dell’acuità visiva.

SINTOMATOLOGIA

• Semplice protrusione del bulbo (estetica)

• Congestione congiuntivale (arrossamento, sensazione di corpo estraneo, lacrimazione)

• Chemosi e fotofobia

• Lagoftalmo

• ↑ pressione retrobulbare: provoca stasi venosa, neurite ottica, atrofia ottica

• Dislocazione del bulbo

SEMEIOTICA
Segno di Graefe: facendo fissare al paziente un dito che venga abbassato dall’alto verso il basso, la
palpebra superiore del paziente non segue il bulbo e un tratto di sclera rimane scoperto.

Segno di Moebius: facendo fissare un dito che venga lentamente avvicinato sin davanti al naso, uno dei due
occhi o entrambi deviano all’esterno abbandonando la convergenza.

TERAPIA OFTALMOPATIA
Mentre né la terapia con antitiroidei, né la tiroidectomia sembrano influenzare la storia naturale dell’OB, la
terapia con radioiodio può causare la progressione dell’OB (eccezionalmente la comparsa de novo) della
malattia oculare: ciò si verifica in circa il 15% dei casi, spesso in maniera transitoria, ma non per questo
trascurabile. Nelle forme lievi di OB sono in genere sufficienti misure sintomatiche: LACRIME ARTIFICIALI E
SELENIO. Tra le misure “terapeutiche” dell’OB lieve deve essere ancora una volta ribadito il cogente invito
all’astensione dal fumo.

La terapia medica dell’OB grave si fonda essenzialmente sull’impiego di GLUCOCORTICOIDI ad alte dosi per
ev. Per l’azione anti-infiammatoria e di modulazione delle reazioni autoimmuni che sono alla base della
malattia oculare. Gli steroidi inibiscono anche la produzione di glicosaminoglicani da parte dei fibroblasti
orbitari. È consigliabile non superare una dose totale di 6-8 grammi. Per ridurre il rischio di epatotossicità
osservato in alcuni casi, sembra consigliabile, alla fine del trattamento endovenoso, continuare per alcune
settimane utilizzando basse dosi di prednisone per OS (pagotto preferisce comunque l’intervento chirurgico
all’uso selvaggio di corticosteroidi).

La terapia chirurgica dell’OB (orbitotomia decompressiva) consiste nella rimozione di una o più pareti
dell’orbita, in maniera da creare uno spazio maggiore a disposizione dell’aumentato contenuto orbitario. La
chirurgia è indicata nelle forme di OB grave e inattiva, con marcata proptosi, ma può essere necessario
utilizzarla d’urgenza nelle forme di neuropatia ottica compressiva che non rispondano rapidamente al
trattamento steroideo ad alte dosi. Nella maggior parte dei pazienti oftalmopatici si rendono necessari
interventi di chirurgia riabilitativa, volti a correggere la residua compromissione dei muscoli extraoculari

181
(chirurgia muscolare) o la permanente retrazione palpebrale inferiore o superiore (chirurgia palpebrale).
Sia la chirurgia muscolare che la chirurgia palpebrale devono essere attuate, ove necessario, come ultimo
atto, quando l’OB sia sicuramente e stabilmente inattiva da almeno 6 mesi.

Adenoma tossico (di Plummer) e Gozzo multinodulare tossico


Eziopatogenesi

Nel gozzo multinodulare tossico e nell’adenoma di Plummer l’ipersecrezione deriva dalla presenza di una o
più aree di autonomia funzionale. Sono state identificate mutazioni a livello del gene che codifica per il
recettore del TSH. Queste mutazioni determinano l’attivazione costitutiva del recettore che quindi causa un
aumento del cAMP, sintesi ormonale e crescita cellulare indipendentemente dal TSH. In alcuni sottogruppi
di pazienti sono state invece riscontrati mutazioni attivanti della proteina Gs, in particolare della subunità α.

Mutazioni germinali del recettore del TSH provocano una rara forma di ipertiroidismo famigliare
autosomico dominante non su base autoimmune. In particolare per il gozzo tossico multinodulare,
rappresentante la forma più frequente di tireotossicosi nelle aree di endemia gozzigena, è stato proposto che in
presenza di stimoli esogeni, quali l’iperstimolazione cronica da TSH sollecitata da carenza iodica, fattori di crescita e
altro, si possa determinare la selezione e l’espansione di alcuni cloni cellulari dotati di elevata e autonoma capacità
secretiva e replicativa.

Quadro clinico
I segni e i sintomi di queste forme di ipertiroidismo sono generalmente più lievi di quelli presenti nel morbo
di Basedow. L’ipertiroidismo può rimanere asintomatico per molto tempo, svelandosi unicamente per il
rilievo di valori di TSH soppressi in presenza di ormoni tiroidei nella norma (GMN/adenoma pre-tossico).
Benché in questa fase manchi la sintomatologia tipica dell’ipertiroidismo, questa può manifestarsi a livello
di alcuni tessuti (ipotalamo, ipofisi, miocardio e osso), determinando soppressione del TSH, tachicardia e
osteopenia, rispettivamente. Nel GMNT, quando è presente tireotossicosi i sintomi più importanti sono a
carico del sistema cardiovascolare. Sono assenti l’orbitopatia e la dermopatia basedowiane. La tiroide è
aumentata di volume (gozzo) con uno o più noduli: bisogna comunque considerare che potrebbe essere un
gozzo normofunzionante.

Diagnosi
I reperti laboratoristici sono:

• TSH soppresso

• FT3 e FT4 normali o moderatamente elevate

• Anti-TPO e Anti-Tg: generalmente negativi, ma talvolta positivi (anti-Tg)

• TRAb normali

• Colesterolo totale modestamente ridotto

• SHBG modestamente aumentata

• Tg aumentata

L’ecografia può essere effettuata per permettere la definizione delle caratteristiche dei noduli e il color-

182
doppler permetterà di identificare i/il noduli/o iperfunzionante (ipervascolarizzati).

La scintigrafia mostra la presenza di Gozzo con distribuzione disomogenea del tracciante per la presenza di
aree ipercaptanti (multiple in GMNT e singola in Plummer) corrispondenti al tessuto iperfunzionante e aree
ipocaptanti corrispondenti al tessuto normale ipofissante per via della inibizione esercitata dal TSH.

Conclusioni e differenze Basedow e gozzi nodulari

Terapia GMNT e dell’adenoma


La terapia chirurgica è in genere indicata nei gozzi multinodulari o nei noduli singoli (adenomi di
Plummer) di grandi dimensioni.

Il radioiodio può essere utilizzato:

• Adenomi di Plummer di piccole dimensioni: in quanto essendo le dimensioni ridotte è più


probabile che sia efficace.

• Pazienti in cui è controindicato l’intervento chirurgico: anziani o persone con fattori di rischio.

• Pazienti che non hanno intenzione di avere figli nei 6-12 mesi successivi.

Ipertiroidismo da iodio
È stato documentato che l’eccesso di iodio può provocare ipertiroidismo. Alcune cause accertate sono:

• Eccessivo supplemento di iodio in gozzo endemico

• Eccessiva somministrazione di iodio a pazienti con morbo di Basedow eutiroidei, specialmente in


quelli in remissione dopo un trattamento farmacologico con antitiroidei

• Eccessiva somministrazione di iodio in pazienti eutiroidei con precedente episodio di:

• Tiroidite post-partum

• Distiroidismo indotto da amiodarone

• Gozzo nodulare non tossico

• Nodulo autonomo

• Gozzo diffuso non tossico

183
• Somministrazione o assunzione di iodio in pazienti con patologia tiroidea latente, specie nelle aree
di deficit di iodico lieve-moderato

• Iodio per uso cosmetico, improprio, alternativo ecc.

La somministrazione di supplementi di iodio a soggetti affetti da gozzo provocato da deficit di iodio può
indurre un ipertiroidismo. Questa risposta, chiamata Jod-Basedow effect (jod in tedesco significa iodio), si
verifica solo in una piccola percentuale di individui predisposti (gozzo). L’effetto jod-Basedow si riferisce
specificatamente al morbo di Basedow iodio-indotto ma il termine è spesso usato anche per riferirsi a
ipertiroidismo iodio-indotto di ogni tipo. Si presenta con due pattern principali:

1. Sviluppo di un gozzo tossico nodulare: tipico dell’anziano, sono presenti noduli autonomi e TRAb sono
negativi

2. Sviluppo di morbo di Graves: più frequente nei giovani, con gozzo diffuso in cui TRAb stimolanti sono spesso
presenti.

Questi due pattern dimostrano che l’effetto Jod-Basedow avviene in tiroidi in cui la funzione tiroidea è indipendente
dalla stimolazione del TSH.

L’ipertiroidismo iodio-indotto è anche un disordine importante nelle aree in cui l’apporto iodico è elevato.
Nelle regioni in cui l’apporto iodico è basso, quasi deficitario, incrementi moderati dell’apporto di iodio
possono indurre ipertiroidismo in pazienti con nuduli tiroidei autonomi. Di conseguenza bisogna stare
attenti alla possibilità di indurre ipertiroidimo quando si somministra iodio tramite mezzi di contrasto,
amiodarone, farmaci contenenti iodio ma anche integratori, dentifrici, caramelle e altri prodotti contenenti
iodio (iodosan, betadine). Caratteristica è la presenza di elevati livelli di ormoni tiroidei (↑FT4 > FT3) con
TSH soppresso, captazione ridotta (per aumento del pool di iodio che interferisce con quello marcato, per
capire se assume iodio si fa la scintigrafia!) ed escrezione urinaria di iodio molto elevata. La scintigrafia
risulta negativa in questo caso, anche che se effettuata entro 15 giorni da TC con MDC e in un paziente che
assume farmaci tireostatici. L’ipertiroidismo da iodio risulta inoltre particolarmente difficile da trattare.

Caso clinico 1
Pt di 35 aa, BMI 28, parrucchiera. Lamenta da anni stipsi. TSH: 0.02, FT3: 4,3, FT4: 15,0

L’ecografia tiroidea: ghiandola omogenea ad ecogenicità normale

Riferisce: “…il mio intestino è così efficiente adesso…”

La paziente assumeva fucusur, farmaco adoperato per calare di peso e andare di corpo. Il problema di
questo farmaco è che iperstimola la tiroide ma i pazienti non sapendolo lo prendono con leggerezza.

Caso clinico 2
Pt di 23 aa; Linfoma di Hodgkin in remissione clinica. Lamenta cardiopalmo da alcune settimane.

TSH 0,03 FT3 4,5 FT24.6 TRAb ass

Ecografia: disomogenea diffusa (VTOT 33 cc)

Riferisce: “…per purificare la pelle…”

La paziente assumeva spirulina, un integratore derivato alga ricca di iodio con varie proprietà compresa

184
quella di tonificare la pelle, dopo aver avuto un linfoma. Ciò stimolava fortemente la tiroide.

In conclusione l’attenzione deve essere altissima per tutti questi prodotti, soprattutto verso chi ha già
problemi tiroidei, chi li ha avuti o chi ha familiarità per problemi tiroidei!

Amiodarone e tiroide
Il farmaco più comunemente associato con la tireotossicosi indotta da iodio è l’amiodarone, antiaritmico di
classe III ricco di iodio, molto efficace per combattere le aritmie (es. FA). Il suo uso può essere limitato dalla
tossicità causata dalla sua elevata solubilità nei grassi, dall’alto contenuto di iodio che provoca problemi alla
tiroide e anche dalla fibrosi polmonare e dai danni epatici. L’amiodarone ha degli effetti complessi sulla
tiroide, anche se la maggior parte dei pazienti (80%) rimane eutiroidea. La struttura del farmaco ricorda la
T4 e contiene il 37% di iodio in peso.

Circa 6 mg di iodio dei 75 mg contenuti in una compressa da 200 mg sono rilasciati in circolo al giorno, una
quota elevatissima rispetto al fabbisogno di 150-200 µg/die.

Alcune caratteristiche del farmaco sono:

• Emivita di 50-60 gg: il farmaco rimane quindi in circolo per un lungo periodo di tempo anche dopo
la sospensione del trattamento

• Inibisce le deiodinasi: inibisce le deiodinasi di tipo 1 e probabilmente anche quelle di tipo 2


bloccando quindi da conversione da T4 a T3 e la degradazione dell’ormone

• Può competere con T3 a livello recettoriale (Williams)

• Effetto citotossico: induce l’apoptosi delle cellule tiroidee

• Inibisce la sintesi e la secrezione di T3 e T4

Il dronedarone è un nuovo farmaco simile all’amiodarone in cui sono state eliminate le molecole di iodio
per essere meno dannoso per la tiroide e gli altri tessuti e ridotta la solubilità lipidica, tuttavia permane
l’effetto tossico a livello epatico.

Patogenesi
Può provocare:

• Ipotiroidismo: è una manifestazione che si verifica più di frequente nelle aree con apporto iodico
sufficiente e nel sesso femminile (1,5:1).

• Ipertiroidismo: può presentarsi in due forme, tipo 1 e tipo 2:

• Tipo 1: deriva dall’effetto Jod-Basedow e si verifica prevalentemente in pazienti con una


tireopatia sottostante, più frequentemente nelle zone a carenza iodica. Per l’effetto Jod-
Basedow si ha un’aumentata sintesi e produzione degli ormoni tiroidei. Si nota una normale
o maggiore captazione del radioiodio e il trattamento è basato sulla somministrazione di
farmaci antitiroidei e la somministrazione di perclorato di potassio (Pertiroid®, Irenat®), che
compete alla captazione dello iodio a livello del trasportatore NIS diminuendo l’uptake di
iodio.

185
• Tipo 2: è causato da una tiroidite infiammatoria distruttiva con la liberazione degli ormoni
preformati in circolo in seguito al danno delle strutture follicolari. La produzione degli
ormoni tiroidei non è aumentata, è aumentato solo il loro rilascio in circolo. Si osserva una
bassa captazione di radioiodio perché la tiroide è danneggiata e il trattamento è basato
sull’impiego di glucocorticoidi e β-bloccanti (↓FC) per trattare i sintomi. Inoltre è stato
dimostrato che sia i glucocorticoidi che i β-bloccanti bloccano la conversione dei T4 a T3 che
avviene a livello degli organi periferici.

Forme miste di tireotossicosi indotta da amiodarone sono spesso osservate e differenziare fra i due tipi può
essere particolarmente difficile

Quadro clinico

Le manifestazioni cardiache sono quelle di maggiore interesse anche in qualche caso possono verificarsi
orbitopatia e gozzo (non sempre presenti a differenza del Basedow). I sintomi maggiormente rappresentati
sono un aumento della frequenza e della severità delle aritmie cardiache. Inoltre molti dei pazienti che
presentano fibrillazione atriale sono trattati con il warfarin (inibitore vitamina K) per il rischio basso di
tromboembolismo: pur non variando la farmacocinetica del farmaco può verificarsi un aumento dell’effetto
a causa dell’aumento della velocità di degradazione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II,
VII, X, XI).

Diagnosi
Come negli altri casi di assunzione esogena di elevate quantità di iodio, caratteristica è l’elevata presenza di
ormoni tiroidei con TSH asoppresso, captazione ridotta (per aumento del pool iodico) ed escrezione
urinaria molto elevata.

Ipertiroidismo subclinico
Si parla di ipertiroidismo subclinico in presenza di un TSH soppresso e normali livelli di FT3 e FT4 in presenza
di sintomatologia lieve o assente. La prevalenza è del 0,6-16%. Si tratta visti gli effetti che produce!

Cause
Le cause possono essere esogene ed endogene:

• Esogene

• Terapia soppressiva con L-T4 del gozzo nodulare e della prevenzione delle metastasi nel
follow-up post-chirurgico + iodio 131 del carcinoma tiroideo differenziato (???)

• Abuso di ormoni tiroidei assunti per altri motivi

• Endogene: più frequenti in aree di deficit di iodio

È necessario considerare anche fattori quali introito iodico, sensibilità del metodo analitico del TSH e livelli
raccomandati di TSH da raggiungere.

Effetto dell’ipertiroidismo subclinico sul cuore

• ↑ frequenza cardiaca (studi Holter)

186
• ↑ prevalenza ed incidenza di FA, soprattutto dopo i 60 anni

• Non c’è consenso sull’effetto sulla funzione ventricolare sinistro a riposo. Tutti gli studi hanno
evidenziato un aumento della massa ventricolare sinistra, con tendenza al rimodellamento
concentrico. Condizione non classificabile ancora come IVS

• Riscontro di alterato rilassamento ventricolare, ridotta performance all’esercizio, ecc.

• L’effetto positivo indotto sulla performance diastolica è controbilanciata dall’effetto negativo della
ipertrofia miocardica sulla funzione diastolica stessa

• Significato prognostico dell’aumento della massa ventricolare sinistra non chiaro (no studi
epidemiologici)

Altri effetti dell’ipertiroidismo subclinico

• ↓ BMD

• ↓↑ osteocalcina sierica

• ↓ ore di sonno

• ↑ enzimi epatici

• ↑CPK

• ↓ qualità della vita

Terapia dell’ipertiroidismo
Terapia farmacologica

Tionamidi (metimazolo e propiltiouracile):


determinano la riduzione della sintesi degli ormoni
tiroidei per inibizione della TPO bloccando quindi:

• Organificazione dello ioduro

• Accoppiamento delle iodotirosine

[Esse non bloccano però la captazione dello ioduro da parte


della ghiandola. Poiché questi farmaci agiscono sulla sintesi
piuttosto che sulla liberazione degli ormoni, la loro latenza di
azione è lunga e spesso sono necessarie 3-4 settimane prima
che i depositi di T4 si depauperino.]

Il PTU inoltre riduce la conversione di T4 in T3 per


blocco della deiodinasi di tipo 1. Gli antitiroidei devono essere somministrati per almeno 6-12 mesi. Dopo
tale termine, meno di un terzo dei pazienti va incontro a una remissione permanente, mentre i rimanenti
incorrono in recidive.

Gli effetti collaterali di questi farmaci possono essere distinti in minori (prurito, rush, febbre, alterazioni
gastrointestinali) e maggiori. Gli effetti collaterali maggiori più rilevanti sono:

187
• Agranulocitosi: è la complicanza più pericolosa, potenzialmente fatale. È necessario sospendere il
farmaco in caso di febbre, faringite o altri sintomi di infezioni e si effettua un emocromo e la
misurazione delle transaminasi.

• Danno epatico: ittero colestatico, epatite fulminante

• LES (PTU)

Si effettua una terapia scalare: si parte con una dose 6 compresse


di tapazole® nelle prime due settimane. Si riduce la dose a 4
compresse per due settimane e poi 2 per altre due settimane. Si
rimane poi con 1-2 compresse per diversi mesi (fase di
mantenimento). Nel Basedow si decide di sospenderlo alla
normalizzazione degli autoanticorpi per ridurre il rischio di
recidive.

Altri farmaci che bloccano la sintesi, il rilascio o


la conversione periferica degli ormoni tiroidei:
generalmente gli unici ancora utilizzati a livello
terapeutico sono il perclorato di Potassio
(KClO4) e, in caso di necessità, i glucocorticoidi.
Lo ioduro non si usa praticamente più: blocca
per circa 15 giorni l’asse tiroideo in maniera
completa e viene utilizzato solo in casi gravi.

Farmaci che riducono gli effetti degli ormoni tiroidei sui tessuti periferici (sintomatici): utili per controllare
i sintomi dell’ipertiroidismo nella fase iniziale:

• Calcio antagonisti (diltiazem, verapamil): ↓ Fc e aritmie

• β-bloccanti (propranololo, metoprololo, atenololo): blocco degli effetti adrenergici degli ormoni
tiroidei e blocco della conversione di T4 in T3 (propranololo ad alte dosi)

Radioiodio

Generalmente utilizzato dopo la normalizzazione farmacologica dell’ipertiroidismo. Viene impiegato in


quanto l’azione lesiva delle radiazioni è limitata alle cellule della tiroide mentre vengono preservati gli altri
tessuti. Spesso il trattamento si accompagna a ipotiroidismo che va trattato con L-T4. Come effetti
collaterali può indurre una tiroidite post-attinica e peggiorare l’oftalmopatia basedowiana. Non aumenta il
rischio di cancro e deve essere evitato in gravidanza e allattamento.

Tiroidectomia
In preparazione all’intervento il paziente deve essere riportato all’eutiroidismo con la terapia
farmacologica. Nella maggior parte dei casi l’intervento è una tiroidectomia totale (quasi mai subtotale) e
risolve nel 100% dei casi l’ipertiroidismo. I soggetti tiroidectomizzati vanno trattati con L-T4 per
l’ipotiroidismo post-ablativo. È importante la presenza di un chirurgo esperto per evitare possibili
complicazioni quali lesione del nervo ricorrente, emorragia intraoperatoria e ipoparatiroidismo.

188
Casi clinici
Caso clinico 1
Eco: nodulo di 3 cm al lobo destro

TSH: 0,002 µU/ml

FT3 (2.0-4.4): 5,7

FT4 (9-17): 19,9

Il paziente presenta ipertiroidismo conclamato. Si richiede il dosaggio TSAb e una scintigrafia (se unico
nodulo è adenoma di Plummer)

Caso clinico 2
Paziente nervoso con TSH:0,009 µU/ml

Per prima cosa si richiedono le frazioni libere, se normali è ipertiroidismo subclinico mentre se una o
entrambe sono alterate è conclamato.

Si valuta l’aspetto clinico:

• Oculopatia ci indirizza verso Basedow

• Assunzione di prodotti iodati

• Infezione

Richiesta TSAb e eco-doppler: se inferno tiroideo e Ab positivi è Basedow

Caso clinico 3
In seguito a ecografia si rileva disomogeneità strutturale della tiroide

Ci si orienta verso un ipotiroidismo causato da una tiroidite (sta “desertificando” la tiroide), per conferma si
chiede TSH, FT3 e FT4, anti-Tg e anti-TPO.

Caso clinico 4
Nodulo tiroideo di 2 cm al lobo destro;

TSH: 3,2 µU/ml e FT4: 12,1

La funzione tiroidea e il TSH sono normali: è un classico quadro di nodulo freddo. Ci si chiede se sia una
neoplasia o comprima trachea o esofago.

Caso clinico 5
Dolenzia alla digitopressione in regione del collo, febbricola serotina, resistenza alla terapia con antibiotici

Si sospetta tiroidite di De Quervain, si richiede il TSH che risulterà soppresso. Si chiedono gli indici di flogosi
per capire se si è in fase tireotossica e, nel caso ci sia ancora indecisi, si chiede una scintigrafia nella quale
non si vedrà NULLA (la ghiandola è distrutta, non capta!)

189
Gozzo nodulare semplice
Il gozzo è un aumento volumetrico della tiroide causato un eccessiva crescita e/ una trasformazione
strutturale o funzionale di una o più aree tiroidee. La tumefazione può essere di grado variabile, diffusa o
nodulare.Un gozzo nodulare semplice può essere definito come un gozzo che si presenta in un quadro di
assenza di disfunzioni tiroidee e può essere suddiviso in diffuso, uninodulare e multinodulare in base alla
quantità dei noduli.

• Eziologia: Sono stati individuati fattori genetici (familiarità) e fattori ambientali, fra i quali il più
importante risulta essere la carenza di iodio, ma non si conosce ancora l’esatto peso che hanno nel
determinare il gozzo.

Noduli tiroidei
I noduli tiroidei rappresentano una patologia estremamente frequente, spesso riscontrata in maniera
casuale. La scoperta accidentale dei noduli tiroidei non palpabili nella popolazione generale sta
aumentando in seguito all’uso sempre più diffuso della valutazione ecografica della regione del collo. In
seguito alla scoperta di un nodulo sarà di fondamentale importante, per indirizzare anche al corretto
percorso terapeutico il paziente, chiedersi 3 cose:

• È un nodulo iperfunzionante?

• È maligno?

• Comprime le strutture vicine?

Epidemiologia
La prevalenza dei noduli tiroidei (>1 cm) risulta pari 20-30% nella popolazione generale, maggiore nella
popolazione femminile (6,6:1), nei soggetti anziani e nelle aree in cui è presente carenza di iodio. Circa il 5%
dei noduli mostra aspetti di autonomia funzionale.

Storia naturale
Il nodulo può aumentare gradualmente, con aumento del volume ghiandolare totale e/o con lo sviluppo di
noduli multipli, sino a determinare fenomeni compressivi. Attualmente però non esiste nessun parametro
specifico nella valutazione della crescita: né nella sua progressione né nella sua riduzione. È stato osservato
però che i noduli che aumentano le dimensioni sono prevalentemente solidi, mentre quelli che si riducono
sono prevalentemente cistici.

Quadro clinico
All’esame obiettivo si mostra come una massa nodulare, unica o multipla, a lentissima crescita visibile nella
regione anteriore del collo. Occasionalmente può manifestarsi con sintomi da compressione delle vie aeree
superiore (asimmetria, dislocamento e/o compressione della trachea), dispnea, tosse, disfagia e disfonia. È
possibile che si sviluppi ipertiroidismo.

190
Diagnosi
Anamnesi e esame obiettivo
In seguito all’esame obiettivo e aver indagato la presenza di eventuali sintomi compressivi, si dovrà fare
un’attenta anamnesi per capire l’eventuale familiarità e il contatto con i fattori ambientali già elencati nella
patogenesi (radiazioni ecc.). Si verificherà anche l’eventuale presenza di sintomi associati all’ipertiroidismo
/tachicardia, disturbi del sonno ecc.) perché, in circa il 5% dei casi, il nodulo può essere un adenoma di
Plummer e causare un quadro di lieve ipertiroidismo.

Esami di laboratorio
TSH, frazioni libere degli ormoni tiroidei per verificare se iperfunzionante e anche autoanticorpi per
anticipare un eventuale Basedow.

Ecografia
Lo studio ecografico permette di svelare alterazioni diffuse o
lesioni focali anche di pochi millimetro. Queste ultime possono
apparire anecogene (cistiche), ipo e iperecogene (solide) o miste.
Questa differenziazione è di estrema importanza in quanto il
riscontro di una lesione cistica riduce, anche se non esclude in
maniera assoluta, la probabilità di una lesione di natura maligna.
L’ecografia consente di individuare alcune caratteristiche delle
lesioni nodulari, ponendo eventualmente il sospetto di malignità,
anche se la natura del nodulo può essere diagnosticata con
sicurezza solo con la citologia (agoaspirato)!

Dopo aver esaminato le dimensioni e il numero dei noduli si esamineranno ecostruttura ed ecogenicità e le
altre caratteristiche sospette:

• Ecostruttura ed ecogenicità: un nodulo iperecogeno è tipicamente benigno mentre un nodulo


ipoecogeno può essere un cancro ma anche una lesione benigna

• Calcificazioni: le macrocalcificazioni di solito sono presenti nelle lesioni benigne mentre le


microcalcificazioni in un nodulo solido fanno orientare verso un carcinoma papillare.

• Margini irregolari e assenza di alone periferico (che corrisponde alla capsula del nodulo)

• Linfoadenopatia

Agoaspirato

L’esame citologico del materiale aspirato con ago sottile (FNA) rappresenta una parte essenziale dell’iter
diagnostico del nodulo tiroideo. La sensibilità e la specificità medie sono elevate, rispettivamente 83% e
95%, e l’accuratezza diagnostica è pari al 95%. L’FNA deve essere eseguito, di regola sotto guida ecografica,
su:

• Tutte le lesioni palpabili e sui noduli ad accrescimento progressivo. Lesioni > 10 mm con aspetti di
conclamata benignità (assenza di vascolarizzazione, microcalcificazioni, margini regolari) qualche

191
volta non si bucano

• Lesioni piccole (diametro <10 mm) che presentino uno o più caratteri ecografici di sospetto; le
lesioni piccole che non presentano caratteristiche sospette possono essere rivalutate dal punto di
vista clinico ed ecografico successivamente.

• Soggetti ad alto rischio: storia di radiazioni, anamnesi familiare positiva per carcinoma tiroideo,
pregressa emitiroidectomia per carcinoma tiroideo, nodulo PET captante (PET eseguita per altri
motivi, es linfoma), ipercalcitoninemia (prodotta dalle cellule parafollicolari, può nascere carcinoma
midollare) e diagnosi di MEN-2

La procedura può essere eseguita ambulatorialmente, preferenzialmente sotto controllo ecografico. Il


materiale aspirato viene strisciato su vetrino, fissato e colorato (Giemsa o Papanicolau). È possibile eseguire
anche studi di immunocitochimica utilizzando anticorpi specifici, soprattutto per la diagnosi differenziale
delle neoplasie.

TC del collo
È un esame di approfondimento (generalmente di II livello), che generalmente viene usato per studiare
meglio i rapporti spaziali tra il nodulo e le strutture del collo e del mediastino e l’eventuale coinvolgimento
linfonodale.

Scintigrafia
Consente la localizzazione del tessuto fissante e
la valutazione della capacità funzionale di
possibili lesioni nodulari che possono essere
isocaptanti, ipocaptanti (fredde) o ipercaptanti
(calde). In passato si effettuava prima la
scintigrafia e solo successivamente FNA e si
diceva che i noduli caldi sono per definizione
benigni: al giorno d’oggi si effettua prima FNAB
perché si è visto che, anche se nel 90% dei casi i
noduli caldi sono benigni, possono verificarsi
“sorprese”.

Mc-Gill Thyroid Nodule Score (MGTNS) per


la valutazione di un nodulo tiroideo
sospetto
Il Mc Gill Thyroid Nodule Score (MGTNS) è stato
sviluppato per stimare il rischio di malignità di un
nodulo tiroideo. Questo score system combina la
storia del paziente, dati demografici, tecniche di
imaging e risultati dell’FNA. A ognuna delle 22
variabili del MGTNS è assegnato un punteggio
pesato in base alla solidità delle attuali evidenze
per quel determinato fattore di rischio.

192
Alcuni dei parametri più rilevanti sono:

• Sesso maschile: non è un parametro particolarmente forte quindi vale solo 1 punto

• Età > 45 anni

• Familiarità di cancro tiroideo: 3 punti. È molto forte

• Etnia (Filippine, Hawaii, Islanda): 3 punti. Studi hanno correlato il cancro alla tiroide con la vita in
paesi ricchi di vulcani

• Presenza di captazione PET: 4 punti. Particolarmente pesante, tuttavia, come si vede nella sezione
citologia, è necessario l’FNA

• Citologia: i punteggi di tutta la sezione sono elevati; alcune determinate mutazioni (HBME-1 e
BRAF) hanno i punteggi più elevati (7 punti!)

Si veda l’interpretazione dello score presente nella figura per la relazione fra punteggio e rischio di
malignità. La certezza di malignità è data esclusivamente dall’analisi anatomo-patologica del tessuto!

Classificazione citologica degli aspirati tiroidei secondo Bethesda e SIAPEC (TIR)


La prima è una classificazione del 2007 che si propone di classificare i risultati dell’FNA in 6 categorie,
ognuna abbinata con una determinata percentuale di rischio di malignità. La classificazione SIAPEC (società
italiana di anatomia patologica e citologia) è un’altra classificazione pubblicata nel 2007 che prevede la
classificazione dei risultati dell’FNA in 5 categorie ed eventuali sottocategorie:

• Categoria I (TIR 1): il preparato non risulta diagnostico perché sono presenti poche cellule oppure
viene aspirato solo del liquido di una cisti (TIR 1c). Si consiglia di ripetere l’FNA (sotto la guida
ecografica). Rischio di malignità: 1-4%

• Categoria II (TIR 2): benigno, il nodulo è libero da patologia neoplastica. Viene eseguito un follow-
up: per rivalutare il nodulo. Se rimangono costanti le dimensioni e le caratteristiche (ecografiche,
cliniche ecc.) si può non rieseguire FNA mentre in caso le caratteristiche varino (si ingrandisce ecc.)
è necessaria la riesecuzione dell’FNA. In genere dopo due FNA si chiude il discorso e si decreta
benigno. Rischio di malignità: 0-3%

• Categoria III (TIR 3a): atipia di significato indeterminato o lesione follicolare di significato
indeterminato (AUS/FLUS). L’atipia non è così elevata da essere classificabile come “sospetto di
neoplasia follicolare o maligna ma non è neanche così bassa da classificare l’esito dell’FNA come
benigno. Il rischio di malignità non è così alto come nello stadio successivo e pertanto bisogna
eseguire nuovamente un FNA dopo un certo lasso di tempo. Rischio di malignità: 5-15%

193
• Categoria IV (TIR 3b): neoplasia follicolare o lesione sospetta per neoplasia follicolare. L’istologia
permette facilmente di differenziarla da un nodulo follicolare benigno ma non permette di
distinguerlo da un adenoma follicolare. È una situazione difficile perché la malignità va dal 15 al
30% e pertanto anche togliendo un lobo (es. t3b a destra e t2 a sinistra) il paziente potrebbe avere
un carcinoma follicolare con alto rischio multifocale e necessiterebbe dei asportare anche la
rimanente parte della tiroide lasciata in precedenza. Di solito si esegue comunque una lobectomia.
Rischio di malignità: 15-30%

• Categoria V (TIR 4): lesione sospetta di malignità. Nella maggior parte dei casi le lesione sono
sospette di carcinoma papillare della tiroide (85%) mentre nei rimanenti il sospetto è equamente
diviso fra sospetto di carcinoma midollare e sospetto di linfoma. Nel 60-75 % dei casi si dimostrano
effettivamente lesioni maligne mentre nei rimanenti sono adenomi follicolari. Rischio di malignità:
60-75%

• Categoria VI (TIR V): lesione maligna. Questa categoria è usata solo se la citologia è conclusiva per
lesione maligna. Rischio di malignità: 97-99%

Tumori della tiroide


Epidemiologia
Negli ultimi anni si è verificato un considerevole aumento dei tumori tiroidei a causa dell’utilizzo su larga
scala dell’ecografia: si individuano anche noduli che son si sarebbero mai individuati con la palpazione (es. 3
mm) come confermato da uno studio del 2006 (riportato sotto). La prognosi è nettamente migliorata negli
ultimi anni: negli anni ‘80 si moriva anche carcinoma papillare e follicolare mentre al giorno d’oggi si
continua a morire solo per il carcinoma midollare e l’anaplastico.

Studio “increasing incidence of thyroid cancer in the united states 1973-2002”; L. Davies and H.G. Welch,
2006

Si tratta di uno studio retrospettivo effettuato su 2400 pazienti dal 1973 al 2002 che si è proposto di
analizzare il trends nell’incidenza dei tumori della tiroide, l’istologia, la distribuzione della dimensione e la
mortalità negli USA.

Risultati: l’incidenza del cancro alla tiroide è aumentato dal 3,6/100.000 al 8,7/100.000, circa 2,4 volte. Non
c’è stato un cambiamento significativo nell’incidenza dei tipi istologici meno comuni: follicolare, midollare e
anaplastico. Virtualmente l’intero aumento è attribuibile all’aumento di incidenza del tumore papillare, che
è passata dal 2,7 al 7,7/100.000, circa 3 volte. Il 49% dell’aumento è rappresentato da tumori ≤ 1 cm, l’87%
da tumori ≤ 2 cm. La mortalità è rimasta però stabile, circa 0.5 morti ogni 100.000.

Conclusioni: «The increasing incidence of thyroid cancer in the United States is predominantly due to the
increased detection of small papillary cancers. These trends, combined with the known existence of a
substantial reservoir of subclinical cancer and stable overall mortality, suggest that increasing incidence
reflects increased detection of subclinical disease, not an increase in the true occurrence of thyroid cancer.»

Classificazione
La maggior parte delle neoplasie della tiroide ha origine epiteliale. Dalle cellule epiteliali derivano:

194
• Forme differenziate: carcinoma papillare o follicolare

• Forme indifferenziate: anaplastico

• Forme midollari: originano dalle cellule C (o parafollicolari) e secernono calcitonina

Le rare forme di origine non epiteliale sono il linfoma, il fibrosarcoma, il teratoma maligno e i tumori
metastatici.

Carcinoma papillare
Il carcinoma papillare rappresenta il 75% delle neoplasie tiroidee e presenta maggiore incidenza nell’età
giovanile. Metastatizza per via linfatica, con localizzazione ai linfonodi loco-regionali e mediastinici.

Anatomia patologica: il carcinoma papillare è spesso multicentrico; la bilateralità si osserva nel 30-80% dei
casi. Dal punto di vista microscopico contiene proliferazioni papillari costituite da un peduncolo fibro-
vascolare ricoperto dall’epitelio tumorale, con aree di fibrosi e depositi di calcio (corpi psammomatosi).

Fattori prognostici negativi: età maggiore di 40 anni, estensione extratiroidea, dimensioni, multicentricità,
metastasi a distanza, aree di de-differenziazione, tipo istologico aggressivo.

Forme e varianti: le forme classiche si distinguono varianti a prognosi favorevole (papillare, follicolare) e
altre varianti con prognosi sfavorevole (es. variante a cellule alte), queste hanno una prognosi peggiore e
necessiteranno di un follow-up più lungo. La prognosi è eccellente: il tasso di sopravvivenza a 10 anni è del
95% (Robbins).

Carcinoma follicolare
Il carcinoma follicolare rappresenta il 15% delle neoplasie tiroidee e si manifesta generalmente dopo i 40
anni. Dà metastasi sia per via linfatica sia per via ematica con localizzazione al polmone, all’osso, al cervello
e raramente al fegato. Le metastasi sono presenti nell’1% dei casi con invasione capsulare minima e 5% dei
casi con invasione vascolare (> 4 vasi). Poiché il carcinoma follicolare ha scarsa tendenza a invadere i
linfatici, i linfonodi regionali sono raramente interessati, mentre l’invasione vascolare è più frequente.
Generalmente sono ben differenziate, solitarie e mai occulte tranne a livello osseo in cui sono spesso
multiple. Presentano forte affinità al radioiodio, utilizzabile sia per l’identificazione delle metastasi sia per la

195
loro distruzione.

Anatomia patologica: istologicamente si presenta costituito da piccoli follicoli, generalmente con scarsa
colloide. Questo è importante per la diagnosi differenziale con l’adenoma follicolare: la distinzione richiede
un ampio campionamento istologico dell’interfaccia tra la capsula del tumore e la tiroide circostante per
escludere l’invasione capsulare e/o vasale (presenti nel carcinoma e assenti nell’adenoma). L’FNA non è
quindi diagnostico.

Carcinoma anaplastico
Il carcinoma anaplastico è un tumore indifferenziato dell’epitelio follicolare della tiroide che costituisce
meno del 5% dei carcinomi della tiroide. È il tipo di carcinoma più aggressivo, con una tasso di mortalità
vicino al 100%. I pazienti con carcinoma anaplastico sono più anziani rispetto ai pazienti con altri tipi di
carcinoma della tiroide, con un’età media di 65 anni. Ha consistenza lignea e ciò lo pone in diagnosi
differenziale con la tiroidite lignea (di Riedel).

Anatomia patologica: microscopicamente, queste neoplasie sono composte da cellule fortemente


anaplastiche, che possono assumere morfologia variabile:

• Cellule giganti, pleomorfe, con occasionali cellule giganti multinucleate simili a osteoclasti

• Cellule fusiformi di aspetto sarcomatoso

• Cellule miste fusiformi e giganti

Foci di differenziazione papillare o follicolare possono essere presenti in alcuni tumori, a suggerire l’origine
da un carcinoma più differenziato.

Evoluzione clinica: i carcinomi anaplastici di solito si manifestano come una massa cervicale voluminosa a
rapida crescita. Nella maggior parte dei casi, al momento della presentazione della malattia si è già estesa
oltre la capsula tiroidea nelle strutture adiacenti del collo o ha metastatizzato ai polmoni. I sintomi da
compressione e infiltrazione, come dispnea, disfagia, disfonia e tosse, sono frequenti. Non esiste terapia
efficace per il carcinoma anaplastico della tiroide e la malattia è di norma fatale. Sebbene le metastasi a
distanza siano frequenti, nella maggior parte dei casi la morte avviene in meno di un anno per la crescita
aggressiva e la compromissione delle strutture vitali del collo.

Gestione del carcinoma tiroideo differenziato (ETA 2006, “Consensus for the management of
patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium”)

Nel 2006 è stato pubblicato il consensus ETA (European Thyroid Association), secondo il quale i risultati
diagnosi e terapeutici più importanti sono:

• Valutazione pre-chirurgica dei noduli tiroidei

• Trattamento chirurgico

• TNM e altre classificazioni prognostiche

• Somministrazione post-chirurgica di radioiodio

• Follow-up: ruolo diagnostico scan total body (WBS), ruolo della tireoglobulina (Tg), degli anti-Tg

196
(AbTg) e dell’ecografia del collo

• Protocolli per follow-up a breve a lungo termine

• Terapia delle recidive loco-regionali e delle metastasi a distanza

Follow-Up dei carcinomi differenziati della tiroide


Nei carcinomi differenziati il follow-up, ad alto e a basso rischio, si basa sui seguenti elementi:

• Esame obbiettivo e ecografia del collo: l’esame obbiettivo del collo non è molto sensibile per il controllo delle
recidive o di eventuali lesioni persistente. L’ecografia è più sensibile e permette il controllo dei linfonodi: in presenza di un
linfonodo il cui diametro minore risulti più largo di 5 mm che persiste per più mesi è opportuno effettuare un FNA per la
citologia e la misurazione della TG nel fluido aspirato. Se il diametro è < 5 mm deve essere solamente segnalato e
ricontrollato nel tempo

• Dosaggio di TSH, FT3 e FT4

• Determinazione sierica della Tg, anti-Tg, anti-TPO sia in corso di L-T4 che dopo stimolo con rhTSH: la
Tg è un marker tumorale specifico ed estremamente utile nel follow-up del paziente con carcinoma papillare e follicolare.
La misurazione di AbTg è necessaria perché la loro presenza può interferire con il dosaggio della Tg (falso negativo). In
caso di remissione i valori di Tg saranno indosabili e gli AbTg negativi mentre nel caso di recidiva la Tg sarà dosabile.
Anche la positivizzazione degli anti-Tg può suggerire la recidiva. La produzione della Tg, prodotta sia dalle cellule tiroidee
normali che da quelle neoplastiche, è sotto il controllo del TSH, pertanto il TSH dovrebbe sempre essere misurato quando
si misura la Tg (deve essere soppresso solo fino a fine malattia)

• Eventuale PET-FDG previo stimolo con rhTSH (vedi sotto)

• TC/RMN

I pazienti possono essere distinti in:

• Low-risk: carcinoma uni o multi focale, di dimensioni sia maggiori che minori di 1 cm, non extra-
tiroideo, non metastatizzato e con istologia favorevole

• High-risk: carcinoma uni o multifocale, di qualsiasi dimensione, extra-tiroideo, con metastasi


linfonodali o a distanza, con istologia sfavorevole

Test di stimolo con rhTSH (THYROGEN®)

Il test viene utilizzato per valutare i valori di Tg durante lo stimolo con TSH. I valori indosabili di Tg durante
la terapia potrebbero infatti corrispondere a valori dosabili sotto stimolo con TSH, indicando la
persistenza/recidiva di malattia. Durante questo test è anche possibile eseguire una scintigrafia total body
diagnostica, che può individuare eventuali lesioni metastatiche captanti.

197
Seguono alcune informazioni tratte dalla scheda tecnica del farmaco (www.torrinomedica.it):
Nome, composizione e forma farmaceutica: Thyrogen® è una polvere per soluzione iniettabile contenente il principio attivo della
tireotropina alfa

Indicazioni terapeutiche: Thyrogen® è indicato nel test della Tg con o senza imaging con iodio radioattivo per evidenziare residui
tiroidei e carcinoma tiroideo ben differenziato nei pazienti che, in seguito a tiroidectomia ricevono una terapia ormonale
sostitutiva. Thyrogen® è indicato per la stimolazione pre-terapeutica in associazione con iodio radioattivo per ablazione dei residui
di tessuto tiroideo, nei pazienti sottoposti a tiroidectomia sub-totale o totale in presenza di cancro alla tiroide ben differenziato,
che non evidenziano cancro tiroideo con metastasi a distanza

Posologia: la posologia raccomandata è di due dosi da somministrare intramuscolo con un intervallo di 24 ore

Modo di somministrazione: per le indagini diagnostiche con iodio radioattivo o l’ablazione, la somministrazione deve avvenire 24
ore dopo l’iniezione di Thyrogen®. La scintigrafia diagnostica deve essere eseguita tra le 48 e le 72 ore dopo la somministrazione
dello iodio radioattivo, mentre la scintigrafia post-ablazione può essere rimandata di qualche giorno, per consentire il calo
dell’attività di fondo.

Per l’analisi diagnostica del follow-up della Tg, il campione di siero deve essere prelevato 72 ore dopo l’iniezione finale del farmaco.

Valori di TSH nel follow-up (ATA13)

• Low-risk: le linee guida ATA consigliano di mantenere i livelli di TSH < 0,1 mU/L per un tempo
indefinito nei pazienti affetti da malattia in assenza di specifiche controindicazioni. Nei pazienti in
cui vi è una risposta biochimica incompleta alla terapia i livelli dovrebbero rimanere fra 0,1 e 0,5
mU/L. I pazienti liberi da malattia possono mantenere il TSH fra 0,5-2,0 mU/L (ETA14 è più severo,
comunque < 1,0 mU/L).

• High-risk: I livelli iniziali del TSH devono essere <0,1 mU/L nei pazienti affetti da malattie. Nei
pazienti clinicamente e biochimicamente liberi da malattia i livelli devono essere mantenuti fra 0,1
e 0,5 mU/L.

Obiettivi nel follow-up


1. Precoce scoperta di eventuali recidive della malattia sia a livello loco-regionale che a distanza

2. Valutazione dei rischi connessi alla prolungata terapia soppressiva con LT4

3. Monitorare la possibile comparsa di secondi tumori

Risultati

• 30% dei pz sviluppa ricorrenza di malattia

• 66% delle ricorrenze si verifica nei primi 10 anni

• 74% delle recidive si verificano a livello dei linfonodi del collo

• 6% a livello della trachea o dei muscoli

• 20% in loggia tiroidea

13
ATA: American Thyroid Association

14
ETA: European Thyroid Association

198
• 8% pz con recidiva locale muore di cancro

• 21% di pz sviluppa metastasi a distanza di cui il 63% ai polmoni: il 50% di questi pz muore per cancro

Meccanismi intracellulari alla base del K tiroideo


Il loro ruolo è di particolare rilevanza in quanto tramite l’FNA
non si ha la mai la certezza, si può solo stimare il rischio di
malignità valutando le caratteristiche citologiche, mentre se si
riesce a identificare subito la mutazione si saprà già che si è di
fronte a un tumore tiroideo maligno. Ciò non porta comunque
sempre alla certezza di malignità perché esistono mutazioni
comuni a adenomi e a carcinomi.

Proto-oncogene RET

L’oncogene RET, localizzato su 10q11.2, codifica per una proteina transmembrana con attività tirosino-
kinasica (RTK) associata con la superfamiglia delle caderine. Il gene RET può essere mutato sia nei carcinomi
papillari, sia nei carcinomi midollari sporadici e sia nel quadro della MEN-2: le mutazioni in queste tre
condizioni sono però completamente diverse. Il GDFN, uno dei suoi ligandi (NTNT, PSP, Atermin), si lega al
GDNF-R (GFRα-1) inducendo la dimerizzazione di RET (REaranged durung Transfection). In seguito alla
dimerizzazione del recettore vengono attivate la via di segnalazione di RAS e della PI3K: queste cellule
interagiscono nelle cellule della cresta neurale per attivare crescita, differenziamento e apoptosi.

Diversi studi, effettuati principalmente osservando le manifestazioni provocate dalla mancanza di RET,
hanno dimostrato che le funzioni di questo gene sono importanti in diversi contesti:

1. Sviluppo del sistema nervoso enterico: i topi omozigoti per c-RET sviluppavano un fenotipo
aganglionico, quelli con perdita di funzione di RET presentavano una diminuzione dei gangli enterici

2. Blocco dell’apoptosi del neuroectoderma (via di segnalazione PI3K)

3. Organogenesi renale: in topi null per GDNF/GFRα-1/RET mostravano agenesia renale e reni
ipoplastici dovuti alla mancanza della crescita delle gemme ureteriche

Tutte le forme attivate del proto-oncogene RET sono la conseguenza del riarrangiamento genico in cui il
dominio tirosino kinasico del gene RET si fonde con il dominio 5’ di differenti geni vicini, quali H4, NTRK-1 e
TPR. Il gene estraneo è costitutivamente espresso e il suo dominio 5’ agisce come fosse un promotore: ciò
risulta nell’espressione permanente del gene RET. Inoltre questi geni presentano domini che inducono
l’attivazione di RET per dimerizzazione permanente.

Sembra che le cellule tiroidee siano più prone al riparo di DNA che a favorire l’apoptosi, pertanto questo
favorisce la probabilità di riarrangiamenti. Da qui l’alta suscettibilità delle cellule tiroidee ai riarrangiamenti
cromosomici susseguenti alle radiazioni.

199
Tumori tiroidei e Chernobyl (D.
Williams, “Radiation carcinogenesis: lessons
from Chernobyl”, 2009)

In contrasto con i dati attualmente


disponibili sull’effetto delle radiazioni,
derivati da osservazioni effettuate sui
soggetti esposti all’irradiazione total
body delle bombe atomiche, si è visto
che i soggetti esposti agli isotopi
radioattivi liberati in seguito all’incidente
di Chernobyl hanno sì presentato un
aumento dell’incidenza del carcinoma
papillare della tiroide, attribuibile alla
grande quantità di iodio 131 rilasciata.
Nei bambini si è osservata una forte
relazione fra l’esposizione alle radiazioni
in giovane età e lo sviluppo del
carcinoma papillare della tiroide. Da un
punto di vista molecolare si è visto che ciò è correlabile al grande aumento di mutazioni del gene RET e, in

200
piccola parte, del gene BRAF. Si è visto che però i sottotipi molecolari cambiano in base alla latenza: i casi
più precoci erano PTC solidi con riarrangiamento RET-PTC3 mentre quelli più tardivi erano PTC classici con
riarrangiamento RET-PTC1.

Altre mutazioni del K papillare


• Mutazione attivante di RAS

• BRAF: è una delle 3 isoforme della famiglia di RAF kinasi serina-treonina effettrici intracellulari della
cascata map-kinasi. Dopo l’attivazione con binding di RAS e BRAF attiva MEK che a sua volta attiva
ERK e da qui la MAPK. BRAF è la più frequente proteina mutata nei k papillari (residuo 600
sostituzione valina-glutammato), questa mutazione aumenta l’attività kinasica costituiva di BRAF, il
che porta ad una continua fosforilazione degli effettori di map-kinase.

Queste mutazioni, e ovviamente quella di RET, portano all’attivazione costitutiva della via di segnalazione
portando all’attivazione dei segnali anti-apoptotici che favoriranno, insieme a quelli di crescita, la
sopravvivenza delle cellule.

Diagnosi
• Valutazione laboratoristica della funzione tiroidea

• Test funzionali (ad es: calcio gluconato in sospetto di K midollare)

• Ecografia della tiroide e dei linfonodi loco-regionali

• Agoaspirato con ago sottile (FNA), sotto guida ecografica → Anatomia patologica, esame citologico.
→ negativo, non diagnostico, positivo per carcinoma (papillare, anaplastico o midollare), dubbio per
lesioni follicolari e papillari.

• Analisi genetica di RET, RAS, BRAF (non di altri perché è un’indagine molto costosa). Nei casi dubbi
di FNA, l’analisi genetica è molto utile e se è positiva si procede alla rimozione chirurgica della
ghiandola.

Terapia
La gestione del paziente con tumore tiroideo deve essere multidisciplinare e collaborano tra loro diversi
specialisti (endocrinologo, anatomo-patologo, chirurgo generale esperto nella tiroide, radioterapista,
medico di medicina nucleare, … ).

Generalmente, nel caso di una neoplasia maligna, il trattamento di scelta è quello chirurgico, seguito da
terapia medica e follow-up stretto.

Trattamento chirurgico
Per la cura del tumore della tiroide, la chirurgia è il trattamento di scelta. In genere si preferisce asportare
tutta la ghiandola. Un piccolo carcinoma papillare o follicolare della tiroide può essere curato con un
intervento conservativo di lobectomia e istmectomia, cioè l'asportazione del solo lato coinvolto e del tratto
di tiroide che unisce i due lobi.

I linfonodi coinvolti vengono ovviamente asportati, mentre si discute sull'opportunità di rimuoverli a scopo

201
preventivo quando non sono coinvolti nella malattia.

Terapia medica
Dopo l'intervento di tiroidectomia totale si somministrano in genere ormoni tiroidei in sostituzione di quelli
che la ghiandola non può più produrre. Inoltre, nei carcinomi papillari e follicolari più a rischio di metastasi,
il paziente, viene trattato con iodio radioattivo, a completamento delle procedure terapeutiche. La
radiazione emessa dalle molecole di iodio radioattivo trasportato nel nucleo cellulare distrugge la cellula
tiroidea.

Questo trattamento definito radiometabolico proprio per la sua specificità (raggiunge solo le cellule
tiroidee che captano lo iodio) è particolarmente efficace e viene utilizzato al posto della classica
radioterapia.

La chemioterapia è limitata alle neoplasie avanzate ed aggressive (in particolare il carcinoma anaplastico)
ed a quelle che hanno già dato metastasi a distanza.

Le terapie con farmaci biologici sono riservate a forme particolari come il tumore midollare della tiroide,
che colpisce ogni anno circa 200 italiani. Per questa patologia è stato introdotto recentemente il
vandetanib, un inibitore della tirosin-chinasi che blocca la crescita dei vasi che nutrono il tumore e anche la
proliferazione cellulare.

Prognosi
• K tiroideo differenziato → a 10 anni, sopravvivenza 80-95%

• K midollare → a 10 anni, sopravvivenza 50-60%

• K anaplastico → dalla diagnosi, sopravvivenza di 3-6 mesi

Carcinoma midollare
Il carcinoma midollare rappresenta il 5-10% delle neoplasie tiroide e si può verificare a ogni età, anse che
più di frequente nei giovani adulti. È spesso famigliare e può essere presente nel quadro della MEN-2.
Rappresenta il motivo per cui spesso, in seguito a indizi, bisogna sempre misurare i livelli di calcitonina,
prodotta dalle cellule parafollicolari, che raggiunge livelli altissimi in presenza di questo carcinoma.

Anatomia patologica: le cellule si ammassano in gruppi solidi, separati da uno stroma amiloide, con
citoplasma ricco di granuli eosinofili positivi per la CT e altri peptidi.

Diagnosi: si basa sul dosaggio della calcitonina ed eventualmente sul test di stimolo con calcio gluconato:

• Dosaggio calcitonina: Il dosaggio della calcitonina dovrebbe essere sempre eseguito in presenza di
un nodulo tiroideo, di qualunque dimensioni. La CT è infatti un marcatore estremamente sensibile
e specifico di CMT. Il rilievo di valori superiori alla norma in un soggetto con gozzo nodulare, deve
fare porre il sospetto di CMT o di iperplasia delle cellule C (lesione preneoplastica). In questi casi è
indicata l’esecuzione del test di stimolo con calcio gluconato. Alcuni fattori possono aumentare la
calcitonina (es. IPP)

• Test di stimolo con calcio gluconato: consiste nel dosaggio basale della CT, nella successiva
somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato (25 mg/kg) e nella determinazione dei

202
livelli di CT a 2, 5 e 15 minuti dalla fine della somministrazione. Nel caso si osservi un significativo
aumento dei valori di CT, generalmente dopo 2 minuti, verrà posto il sospetto di carcinoma
midollare della tiroide o iperplasia delle cellule C

Evoluzione clinica: ha un andamento piuttosto aggressivo, con infiltrazione locale e diffusione metastatica
sia per via linfatica che per via ossea. Le metastasi si localizzano specialmente a livello polmonare, osseo ed
epatico.

Varianti
Il carcinoma midollare può manifestarsi nella forma sporadica e nella forma familiare:

• Sporadica: 80% dei casi

• Familiare: 20% dei casi. Si trasmette con ereditarietà autosomica dominante con alta penetranza,
circa il 90-95% in portatori di mutazioni puntiformi protooncogene RET. Possono essere associate
ad altre anomalie (endocrine e non) nell’ambito di MEN-2 oppure non associate ad altre anomalie,
come nel caso di FMTC

In seguito alla rilevazione di elevati livelli di calcitonina nel sangue è necessario quindi indagare quale sia la
variante presente. Ciò è necessario per escludere la presenza della neoplasia in altri soggetti della famiglia e
per escludere la presenza di altri tumori in un contesto di MEN-2.

Basi genetiche
Il gene mutato è l’oncogene RET, lo stesso che era mutato anche nel carcinoma papillare, tuttavia in questi
casi la mutazione è completamente diversa: in questo caso avviene una sostituzione a livello della parte
intracellulare del recettore che provoca la formazione di ponti disolfuro fra due monomeri mutati.

Una delle mutazioni più importanti è quella che avviene a livello del codone 634 e che provoca l’attivazione
costitutiva dell’RTK. Normalmente le cisteine formano legami disolfuro all’interno del monomero mentre,
in seguito alla mutazione ci sarà una cisteina non appaiata che potrà legarsi con un’altra cisteina di un altro
monomero. Lo stesso meccanismo si applica alle differenti mutazioni che avvengono nelle regioni della
proteina ricche di cisteina.

MEN-2 e carcinoma midollare (per una trattazione dettagliata della MEN-2 c’è il capitolo!)
La MEN-2 è una rara sindrome familiare, generalmente derivata da una mutazione della linea germinale,
che si trasmette con modalità autosomica dominante. Esistono 3 tipi di MEN-2: FMTC (familial medullary
thyroid carcinoma), MEN-2A e MEN-2B. Le cellule affette dalla mutazione, nel coso della ghiandola tiroide,
sono le cellule C, derivate dalla cresta neurale. I carcinomi midollari sono indicativi di ciascun tipo della
MEN-2:

• Il 75% dei MTCs sono sporadici, il resto sono ereditari

• Inizialmente si presentano come una massa a livello del collo o con manifestazioni metastatiche.

FMTC: i pazienti presentano, generalmente a 20-40 anni, un carcinoma midollare bilaterale. La mutazione
di RET è stata identificata in circa l’85% delle famiglie con FMTC: le mutazioni avvengono in uno dei 5
residui di cisteine (codoni 609, 611, 618, 620 e 634), in particolare le mutazioni dei codoni 618, 620 e 634
rappresentano ciascuna il 25-35% dei casi. Si crede che sia una condizione più benigna rispetto a MEN-2° e

203
MEN-2B e la prognosi è buona.

MEN-2A: i pazienti presentano MTC, feocromocitoma (50%) e/o iperparatiroidismo (15-30%).


Approssimativamente il 95% delle famiglie con MEN-2° hanno una mutazione di RET negli esoni 10 o 11: la
mutazione del codone 634 è presente nel 95% delle famiglie, le mutazioni delle cisteine nei codoni 609,
611, 618 e 620 insieme rappresentano la rimanente parte delle mutazioni identificabili negli esoni 10 e 11.
Il 50% degli individui che presentano la mutazione di RET sviluppano la malattia dall’età di 50 anni, e il 70%
dall’età di 70 anni. È la forma più comune di MEN-2 e rappresenta circa il 90% di tutti i casi.

MEN-2B: i pazienti non presentano solamente l’MTC e feocromocitoma bilaterale, ma anche diffusi
ganglioneuromi del tratto gastrointestinale, neuromi mucosali (sulle labbra o sulla lingua) e anormalità
scheletriche. Circa il 90% degli individui con fenotipo MEN-2B hanno una singola mutazione puntiforme nel
dominio tirosinochinasico del gene RET, nel codone 918 dell’esone 16, in cui una treonina sostituisce una
metionina. Rappresenta colo il 5% di tutti i casi di MEN-2. L’età di esordio è più precoce di circa 10 anni
quella della MEN-2°, ma i feocromocitomi sono, qualche volta, riscontrati nell’infanzia.

Un aspetto importante della MEN-2° e della MEN-2B è la correlazione genotipo-fenotipo: la presenza di una
determinata mutazione sicuramente comporterà lo sviluppo di una precisa patologia. Questo aspetto è
fondamentale in quanto permette di prevedere la storia dell’individuo: se, a seguito di un’analisi genetica,
viene riscontrata una mutazione specifica per la MEN-2°, sapendo che prima o poi svilupperà anche il
feocromocitoma, l’iperparatiroidismo o l’MTC, si è autorizzati a rimuovere la tiroide anche se in quel
momento non presenta nessun tumore. La conoscenza preventiva di questa patologia ha infatti dei risvolti
non indifferenti. Questo discorso è solamente applicabile alla MEN-2 in quanto nella MEN-1 non c’è
correlazione genotipo-fenotipo.

Diagnosi differenziale fra forma sporadica e familiare


La diagnosi differenziale tra le due forme si basa sull’analisi genetica di RET. In caso di positività della
mutazione germinale RET è necessario ed obbligatorio escludere la copresenza di feocromocitoma e
iperparatiroidismo. Ciò si effettua con il dosaggio delle catecolamine plasmatiche ed urinarie, il dosaggio
del PTH, calcemia, fosforemia, calciuria e fosfaturia 24 h e ci permette di differenziare la MEN 2A e la MEN
2B (questa con habitus caratterizzato dai neurinomi mucosi caratteristici, età precoce d’insorgenza

Terapia
La terapia di elezione del CMT sia familiare che sporadico è la tiroidectomia totale di principio con
svuotamento dei linfonodi del comparto centrale.

Nel CMT familiare con malattia ancora non manifesta clinicamente, la tiroidectomia accompagnata dallo
svuotamento comparto centrale è tanto più risolutiva quanto più precocemente effettuata. In presenza
invece di metastasi linfonodali accertate, l’intervento è più demolitivo e comporta la dissezione della
muscolatura e delle strutture centro-laterali del collo, con preservazione dello sternocleidomastoideo. In
alcuni pazienti ancora potrebbe rendersi necessaria la dissezione mediastinica trans sternale, indicata
comunque in tutti i CMT in stadio avanzato pT4.

Prima dell’intervento di tiroidectomia nel CMT va sempre esclusa la presenza di feocromocitoma per il noto
rischio anestesiologico che può comportare. Dopo tiroidectomia si eseguirà una terapia sostitutiva con L-T4
mantenendo il TSH nel range normale basso della norma. La determinazione della calcitonina deve essere
effettuata a 30 e 60 giorni dalla tiroidectomia. Se i valori basali di calcitonina risultano indosabili dovrebbe

204
essere effettuato un test di stimolo con penta gastrina per confermare la radicalità dell’intervento e
l’assenza di MTS.

I soggetti che presentano dopo l’intervento calcitonina indosabile e test di stimolo negativo in due distinte
occasioni possono considerarsi clinicamente guariti. In genere comunque la sopravvivenza del CMT a 10
anni è di circa il 60-70%.

Il dosaggio del CEA (antigene carcinoembrionario) è un esame di secondo livello, perché spesso risulta
normale in soggetti con CTM occulto. In caso di calcitonina dosabile o test di stimolo positivo dopo
l'intervento bisogna ricercare eventuale recidiva o localizzazione MTS secondaria.

La tecniche di imaging di 1° livello per localizzare eventuali MTS comprendono: la TAC e la RMN di collo,
torace e addome, l'ecografia del collo e dell’addome e la scintigrafia ossea.

Tuttavia la localizzazione delle ricorrenze tumorali del CMT può essere particolarmente difficile, soprattutto
nei casi di calcitoninemia solo lievemente aumentata. PET e nuovi traccianti possono essere impiegati.

La terapia del carcinoma midollare tiroideo metastatico può basarsi sulla radioterapia di eventuali lesioni
MTS ossee e della chemioterapia.

Sono in fase di sperimentazione farmaci che inibiscono sia la neoangiogenesi che il gene RET mutato nel
CMT: Sunitinib e Pazopanib sembrano poter bloccare la neoangiogenesi e inibire RET.

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Neoplasie Endocrine Multiple (MEN)
Con il termine di neoplasie endocrine multiple o MEN si definisce un gruppo di neoplasie che comprende la
MEN-1 e la MEN-2, quest’ultima distinta a sua volta in MEN-2A e MEN-2B,

Teoria di Knudson (applicabile alla MEN-1)


La teoria di Knudson fu formulata osservando il retinoblatoma (in cui vi si riconoscono due forme: una
famigliare e una sporadica), ma rimane valida anche per molti altri tumori: postula che, affinché si manifesti
la malattia, siano necessari due eventi mutazionali, uno per ciascun allele, di un gene oncosoppressore.

In particolare, considerando il retinoblastoma:

• Nei casi di retinoblatoma famigliare, i bambini ereditano una copia difettosa del gene RB nella linea
germinale (primo colpo) e l’altra copia è normale. Il retiniblastoma si sviluppa quando alche la
seconda copia muta a causa di una mutazione somatica in una qualsiasi cellula (secondo colpo). La
probabilità di retinoblastoma familiare bilaterale è alta.

• Nei casi sporadici entrambi gli alleli di RB normali devono subire una mutazione somatica nella
medesima cellula. La probabilità che ciò si verifichi è estremamente bassa, perciò i casi di
retinoblastoma sporadico bilaterale sono estremamente rari.

In generale, le caratteristiche principali del retinoblastoma famigliare valgono anche per le altre neoplasie
famigliari: il rischio del tumore è ereditato come carattere autosomico dominante e i tumori acquisiscono il
secondo colpo nell’unico allele normale del gene oncosoppressore; lo stesso gene oncosoppressore è poi
spesso mutato in tumori sporadici del medesimo tipo.

MEN-1
La MEN-1, nota anche come sindrome di Wermer, è una sindrome genetica autosomica dominante
caratterizzata dalla presenza di iperplasia e tumori di cellule di origine neuroendocrina, e in particolare
colpisce:

1. Paratiroidi

2. Pancreas endocrino

3. Ipofisi

Per questo definita anche mnemonicamente come sindrome delle 3 “P”: “parathyroid, pancreas and
pituitary”.

Genetica
Il gene responsabile è un gene oncosoppressore localizzato sul braccio lungo del cromosoma 11 (11q13) e
coinvolto nel controllo della crescita cellulare. La proteina nucleare codificata dal gene MEN-1, denominata
menina, controlla la trascrizione genica, la proliferazione cellulare, l’apoptosi, la differenziazione e la
regolazione della stabilità genomica. Poiché la menina è un oncosoppressore, al primo colpo,
rappresentato dalle mutazioni inattivanti del gene MEN-1, deve seguire un secondo colpo, rappresentato
dall’inattivazione, spesso per delezione, dell’allele sano, con perdita di eterozigosi (LOH).

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Le mutazioni di MEN-1 sono numerose e presenti in tutti gli esoni codificanti e non vi è una chiara
associazione genotipo/fenotipo (è presente anche un elevato grado di variabilità clinica sia inter- che intra-
famigliare): ciò rende difficile l’utilizzo dell’informazione genetica per predire il comportamento clinico, la
localizzazione, la precoce identificazione e la prognosi dei tumori correlati.

Le mutazioni del gene MEN-1:

• Il 71% sono “nonsense” o “frame-shift”

• In letteratura ne sono state descritte più di 400

• Nel 10-20% delle famiglie MEN-1 non è identificata la mutazione (presenza di delezioni o di
mutazioni in parti del gene non ancora analizzabili o grossa delezione del gene)

Clinica
• Iperparatiroidismo → è la manifestazione più comune, e spesso la più precoce, potendo comparire
nell’infanzia e durante l’adolescenza ed essendo presente nella quasi totalità degli affetti nella
terza-quarta decade di vita. Non è mai maligno, deriva da iperplasia delle paratiroidi:

◦ Urolitiasi

◦ Alterazioni ossee e dolori muscoloscheletrici

◦ Astenia

◦ Disordini neurologici

La terapia è la paratiroidectomia, indicata se la calcemia è >12 mg/dL e se vi sono lesioni ossee


e renali. La chirurgia è però gravata da un’alta percentuale di recidive che possono richiedere
nuovi interventi chirurgici anche dopo l’ablazione di quasi tutto il tessuto paratiroideo
presente, probabilmente per la presenta di ghiandole soprannumerarie.

• Iperplasia, adenoma o più raramente carcinoma delle isole pancreatiche, spesso secernenti (es:
insulinoma) [30-80% dei pz].

◦ Insulinoma → 25% dei pz, spesso multicentrici e maligni, la terapia è chirurgica.

◦ Glucagonoma, Somatostatinoma (rari)

• Adenomi ipofisari, in particolare prolattinomi (più spesso macro), ma possono esserci anche GH-
omi (→ acromegalia) e ACTH-omi (→ Cushing).

• Carcinoidi del tratto GI, del timo o del polmone.

◦ Gastrinoma → IPP e, se necessario, chirurgia.

◦ VIPoma

• Sono anche spesso presenti lesioni cutanee, quali lipomi, collagenomi e angiofibromi.

• Più raramente: adenomi surrenalici, FEO, …

Valutazione e follow-up del paziente e della famiglia


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Data la trasmissione autosomica dominante della malattia, ogni paziente che presenta una o più
manifestazioni cliniche tipiche della MEN-1 deve essere indagato accuratamente alla ricerca di eventuali
altre lesioni. Una volta confermato il sospetto clinico, che si fonda generalmente sulla presenza di due delle
tre lezioni tipiche della MEN-1, andranno ricercate mutazioni del gene MEN-1, che sono riscontrabili in circa
l’80% dei pazienti. L’analisi andrà poi estesa ai famigliari del paziente allo scopo di procedere a una diagnosi
e terapia precoce.

Screening dei pazienti portatori della mutazione MEN-1 e test genetici


Un precoce screening per i tumori associati alla sindrome MEN-1 nei pazienti asintomatici portatori della
mutazioneMEN-1 può essere di grande aiuto nel ridurre la morbidità. La penetranza della malattia è di:

• ≈0% sotto ai 5 anni di età

• >50% entro i 20 anni

• >95% entro i 40 anni

Si possono effettuare due tipi di test a seconda delle situazioni:

Index testing: si attua una ricerca estesa di tutto il gene in questione. Si effettua sul paziente che:

• Soddisfa i criteri clinici in una famiglia a rischio

• Non soddisfa i criteri clinici, ma c’è un sospetto per MEN-1 (esempio 2 o più tumori correlati:
adenomi paratiroidei prima dei 30 anni; iparparatiroidismo ricorrente, gastrinoma o tumori insulari
a qualunque età; iperparatiroidismo familiare isolato)

Carrier testing: effettuato in caso di mutazione nota; è un test mirato alla mutazione della famiglia in
quanto il 50% dei membri familiari possono essere portatori

L’analisi mutazionale di MEN-1 presenta vantaggi:

• Non c’è la necessità di ripetizione in serie (come accade per i test biochimici)

• La maggior parte dei test mutazionali MEN-1 permettono di seguire nel tempo il portatore della
mutazione e di eliminare dallo screening clinico i non portatori

E diversi limiti:

• Non influenza un intervento terapeutico immediato o la longevità del soggetto

• 10-20% delle probabili mutazioni di MEN-1 non sono attualmente individuabili

• Indagine complessa e costosa a causa dell’elevato numero di mutazioni

• Quando non disponibile (neppure il linkage) gli individui al 50% di rischio (parenti di primo grado)
dovrebbero essere sottoposti ad un’efficiente valutazione biochimica per accertare la MEN-1

Bisognerebbe sempre procedere all’analisi genetica:

• In presenza di pazienti giovani con adenoma ipofisario (PRL-omi)

• In presenza di famigliarità per adenoma ipofisario e/o iperparatiroidismo primario

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• In presenza di adenomi aggressivi e resistenti al trattamento medico (?)

MEN-1-like Syndrome
MENX è una multiple endocrine neoplasia-like syndrome, osservata nel ratto, le cui manifestazioni si
sovrappongono a quelle della MEN-1 e MEN-2 dell’uomo. Tale condizione è causata da mutazioni del gene
CDKN1B che codifica per p27Kip1, un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti.

La mutazione germline di CDKN1B è stata dimostrata in un paziente con tumori paratiroidei e ipofisari
senza mutazioni di menina

MEN 2
La MEN-2 che comprende la MEN-2A, inclusa la sua variante rappresentata dal carcinoma midollare
familiare (FMTC) e la MEN-2B, una sindrome genetica autosomica dominante caratterizzata dalla presenza
di iperplasia, adenomi e carcinomi di cellule di origine neuroendocrina, e in particolare carcinoma midollare
della tiroide, feocromocitoma e iperparatiroidismo.

Genetica
Il gene responsabile della MEN-2 è il protooncogene RET localizzato sul braccio lungo del cromosoma 10
(10q12), un recettore tirosino-chinasico che lega alcune neurotrofine tra cui GDNF. Le mutazioni alterano
prevalentemente due regioni del recettore RET:

1. Dominio extracellulare (esoni 10-11): è ricco di cisteine e la sostituzione di un amminoacido in


questo dominio provoca la dimerizzazione costitutiva del recettore e si associa tipicamente alla
MEN-2A

2. Dominio tirosino chinasico intracellulare (esone 16): la mutazione a livello di questo dominio è
tipica della MEN-2B e di una parte di carcinomi midollari sporadici, provocando un’alterazione delle
vie di trasduzione a valle.

In entrambi i casi la conseguenza è lo stimolo continuo e non controllato della crescita cellulare.

MEN-2A
La MEN-2A è una sindrome che associa (1) carcinoma midollare della tiroide, (2) feocromocitoma e (3)
iperplasia o neoplasia delle paratiroidi. Una variante della MEN-2A è il carcinoma midollare familiare
(FMTC): in questo caso l’unica manifestazione clinica è il tumore tiroideo. La sindrome si presenta in
entrambi i sessi, in tutte le età e presenta ereditarietà di tipo autosomico dominante; il carcinoma
midollare della tiroide è presente nel 98-100% dei pazienti ed è la manifestazione clinica più precoce,
mentre l’interessamento delle altre ghiandole è più tardivo e non sempre associato al carcinoma midollare.
Reperti clinici fondamentali:

• Carcinoma midollare della tiroide: compare a partire da un quadro di iperplasia delle cellule
parafollicolari della tiroide, che progredisce a iperplasia nodulare, poi carcinoma, dapprima
microscopico poi macroscopico.

• Feocromocitoma: nella MEN-2A anche il tessuto cromaffine del surrene va incontro alla stessa
progressione del carcinoma midollare, dall’iperplasia fino alla comparsa di un feocromocitoma, che

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può essere singolo o multifocale, monolaterale o più spesso bilaterale. Individuata la sede del
tumore i pazienti devono essere sottoposti a surrenectomia monolaterale o bilaterale.
Quest’ultima è consigliata da alcuni anche in caso di tumore monolaterale, data la probabilità del
50% a 10 anni che si sviluppi il tumore anche nella ghiandola controlaterale. Il feocromocitoma si
manifesta in circa il 40-50% dei casi.

• Iperparatiroidismo: è dovuto più spesso a iperplasia che ad adenoma paratiroideo

• Lichen cutaneo amiloidosico: presente in una minoranza dei pazienti ma rilevante perché segno
precoce e patognomonico di MEN-2A

MEN-2B
La sindrome è rara e presenta un’ereditarietà a carattere autosomico dominante. Vi è l’associazione di (1)
carcinoma midollare della tiroide, (2) feocromocitoma, (3) neuromi mucosi multipli e (4) habitus
marfanoide, mentre l’iperparatiroidismo è assente:

• Carcinoma midollare della tiroide: presente nel 100% dei pazienti e ha un andamento altamente
maligno. Si presenta con un’aggressività crescente dall’FMTC alla MEN-2A e alla MEN-2B. L’età di
insorgenza è più precoce nella MEN-2B, seguita dalla MEN-2A e dall’FMTC.

• Feocromocitoma: si osserva nel 50-70% dei casi, dopo i 20 anni ed è bilaterale.

• Neuromi mucosi multipli: sono il segno patognomonico di questa sindrome, essendo presenti nella
totalità dei pazienti e avendo un’insorgenza molto precoce. Consistono in una crescita eccessiva di
tessuto nervoso a livello delle mucose di lingua, labbra, cavo orale, congiuntive, cornea e tratto
intestinale. A questo livello la ganglioneuromatosi induce la comparsa di megacolon, causa di
alterata motilità intestinale, stipsi alternata a diarrea, ostruzione intestinale

• Habitus marfanoide: i pazienti sono magri, alti, con petto escavato, arti lunghi e sottili e ipotrofia
muscolare. Sono assenti le altre anomalie tipiche della vera sindrome di Marfan.

Valutazione del paziente e della famiglia


La diagnosi di MEN-2 si basa principalmente sulla determinazione della calcitonina in condizioni basali o
dopo adeguato stimolo con calcio (vedi cap. tiroide) per la diagnosi del carcinoma midollare, che è presente
nella quasi totalità dei casi. Questa diagnosi deve riguardare il paziente e i famigliari, che vanno indagati fin
dall’infanzia con lo scopo di porre una diagnosi precoce quando è presente iperplasia delle cellule C, che
deve essere considerata come lesione preneoplastica. Successivamente dovrà essere eseguito il dosaggio
delle catecolammine urinarie per la diagnosi di feocromocitoma: la determinazione deve essere eseguita
prima dell’intervento di tiroidectomia in quanto la presenza del feocromocitoma impone l’utilizzo di terapia
α-bloccante durante l’intervento.

Mutazioni del gene RET possono essere ricercate nei pazienti affetti da MEN partendo dal DNA estratto dai
linfociti, ottenuti mediante singolo prelievo ematico. L’analisi andrà poi estesa anche ai famigliare del
paziente; i soggetti portatori della mutazione avranno una probabilità del 100% di sviluppare la malattia e
sarà pertanto possibile eseguire l’intervento di tiroidectomia totale prima che il carcinoma midollare risulti
clinicamente evidente (tiroidectomia profilattica), con conseguente netto miglioramento della prognosi.

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La conoscenza della mutazione di RET nei casi di carcinoma midollare familiare è di fondamentale
importanza perché in base al tipo di mutazione viene decisa la tempistica della tiroidectomia:

Mutazioni di RET tipiche della MEN-2B sono considerate ad “alto rischio” e l’indicazione è la tiroidectomia
entro il 1° anno

Mutazioni tipiche della MEN-2° vengono considerate a rischio minore (ma comunque alto) e l’indicazione è
la tiroidectomia entro il 5° anno d’età

I portatori delle altre mutazioni, definite a basso e bassissimo rischio, verranno sottoposti a tiroidectomia
profilattica alla positivizzazione del test di stimolo per la calcitonina

L’analisi genetica va eseguita anche nel carcinoma midollare sporadico, in quanto circa il 10% dei casi
apparentemente sporadici presentano una mutazione germinale di RET e sono pertanto famigliari.

Caso clinico
Figlia di X di 19 aa con iperparatiroidismo primitivo (operata iperlapsia: rimozione delle 3 ghiandole e ½). Si
viene a sapere che……

Padre Y (zio paterno) di 54 aa operato di prolattinoma “giant” all’età di 20 anni, poco seguito al follow-up
(dall’età di 24 appare calcemia borderline limiti superiori) è ricoverato negli stessi giorni per massa
pancreatica.

Il nonno paterno di X e Y morì giovane per problemi riferiti gastrici

Si effettua immediatamente screening genetico. Entrambi positivi per sdr MEN1

Si indaga Padre X (fratello di Y) e si riscontra gastrinoma pancreatico

Si indaga Figlio di Y: ipercalcemico …

ENTRAMBI PORTATORI DI SDR. MEN-1

Si screenano tutti i rimanenti fratelli e sorelle rimanenti: tutti negativi

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Ovogenesi e ciclo ovarico
Le tappe dell’ovogenesi
Le cellule germinali primordiali migrano negli abbozzi indifferenziati delle gonadi dalla IV alla VI settimana
dello sviluppo umano, e qui si dividono per mitosi, mentre le gonadi si differenziano in testicoli o in ovaie.
Dopo questo differenziamento, le cellule germinali si trasformano in goni, spermatogoni nel maschio e
ovogoni nella femmina.

Il processo che porta al differenziamento completo delle cellule germinali in gameti è la gametogenesi, che
nella donna prende il nome di ovogenesi.

Una delle differenze più importanti tra ovogenesi e spermatogenesi è che le meiosi della spermatogenesi
cominciano soltanto alla pubertà, mentre quelle dell’ovogenesi cominciano durante la vita fetale, si
arrestano prima della nascita e restano in uno stato di sospensione fino alla pubertà.

Sia l’inizio della meiosi che il suo arresto non sono fenomeno spontanei, ma processi che vengono prodotti
attivamente da fattori specifici. Nel momento in cui cominciano la meiosi, gli ovogoni perdono la capacità di
compiere mitosi e vengono detti ovociti primari. Dato che tutti gli ovogoni sono indotti a iniziare la meiosi,
oppure a degenerare, durante la vita fetale, alla nascita una femmina ha già tutti gli ovociti che potrà avere
nel resto della vita. Se vengono persi, a causa ad esempio di irradiazione con raggi X, la donna è
irrimediabilmente sterile.

Mentre si svolgono le prime fasi della meiosi, gli ovociti primari vengono a essere circondati dalle cellule
piatte dei cordoni corticali, le cellule follicolari, che formano un rivestimento monocellulare e secernono
all’esterno una membrana basale chiamata membrana propria. Il sistema formato da ovocita primario
circondato da un singolo strato di cellule follicolari piatte, a loro volta circondate dalla membrana propria è
noto come follicolo primordiale e rappresenta l’unità funzionale dell’ovaio.

Poco dopo la formazione dei follicoli primordiali, gli ovociti sono arrestati nel diplotene della prima profase
meiotica, la fase caratterizzata dalla comparsa dei chiasmi tra cromosomi omologhi (crossing-over).
Durante questo stadio di diplotene “sospeso”, l’ovocita accumula proteine e mRNA, che serviranno subito
dopo una eventuale fecondazione (l’arresto in questa fase della meiosi pare essere dovuto a sostanze
prodotte dalle cellule follicolari).

I follicoli primordiali, contenenti l’ovocita arrestato in diplotene, possono restare in questo stato anche per
50 anni e oltre, in attesa del segnale che faccia loro riprendere lo sviluppo. Nonostante abbiano la capacità
di sopravvivere per tempi così lunghi, però, i follicoli primordiali sono investiti costantemente da ondate di
degenerazione, cosicché il loro numero diminuisce di continuo. Tutti i follicoli primordiali che degenerano
formano i corpi atresici, già evidenti alla nascita.

La ripresa dell’ovogenesi è spesso chiamata anche follicologenesi, perché comincia con un aumento delle
dimensioni dei follicoli primordiali e perché i cambiamenti dell’ovocita vanno di pari passo con i
cambiamenti dell’intero follicolo.

Alcuni follicoli primordiali cominciano a crescere anche durante l’infanzia, ma in questi casi si tratta di
fenomeni sporadici e sono tutti condannati all’atresia. L’accrescimento regolare dei follicoli, con probabilità
di portare a termine il loro sviluppo, comincia soltanto alla pubertà.

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Dalla pubertà in poi, un piccolo numero di follicoli primordiali entra nella fase di accrescimento ogni
giorno, ma in genere soltanto uno di essi completa l’ovogenesi e a essere espulso dall’ovaio al momento
dell’ovulazione. Oltre a ciò, l’ovulazione avviene a intervalli periodici che nella donna durano, in media, 28
giorni.

Mentre la ripresa dell’ovogenesi è un fenomeno continuo, il suo completamento è un fenomeno ciclico e la


sua ripetizione periodica costituisce il ciclo ovarico della donna.

Il ciclo ovarico è definito, tecnicamente,


come il periodo che intercorre tra due
ovulazioni successive, ma in pratica si
preferisce studiarlo come il periodo fra
due mestruazioni successive (1° giorno di
mestruazione è il 1° giorno del ciclo): in
questo modo, l’ovulazione cade a circa
metà del ciclo (intorno al 14esimo giorno)
e lo si può suddividere in due fasi, una
precedente all’ovulazione e una
successiva, fasi con caratteristiche
fisiologiche profondamente diverse.

Prima dell’ovulazione, gli ormoni


dominanti sono gli estrogeni emessi dal
follicolo in accrescimento e per tale
ragione questo periodo è chiamato fase follicolare del ciclo ovarico. Dopo l’ovulazione, gli ormoni
dominanti sono i progestinici emessi dal corpo luteo, e per tale ragione questo periodo è chiamato fase
luteinica del ciclo.

D’altra parte, mentre la fase luteinica è continua, la fase follicolare presenta due punti critici oltre i quali lo
sviluppo del follicolo non può andare, a meno che non avvengano delle trasformazioni altamente
specifiche, sia nella struttura del follicolo sia nella composizione dell’ambiente circostante questi due punti
critici suddividono la fase follicolare in tre sottofasi fisiologicamente diverse, note rispettivamente come
fase preantrale, fase antrale e fase preovulatoria.

Fase preantrale
In questa fase, la maggior parte della crescita avviene nell’ovocita primario, che aumenta il suo diametro da
circa 20 a oltre 100 micron. Tale aumento è dovuto al fatto che l’ovocita sintetizza e accumula nel
citoplasma enormi riserve metaboliche.

• Le cellule follicolari diventano cubiche e proliferano → follicolo primordiale → follicolo primario. Le


cellule follicolari si dispongono su più strati sovrapposti e formano un insieme multilaminare noto
come granulosa. Queste cellule follicolari sono chiamate ora cellule della granulosa, per
distinguerle da altre cellule che si associano al follicolo, ovvero le cellule tecali. Le cellule della
granulosa sono collegate tra loro e con l’ovocita attraverso giunzioni comunicanti: queste sono
importanti per lo scambio di nutrienti, perché la granulosa non è vascolarizzata.

• La seconda modifica è che le cellule della granulosa, assieme all’ovocita, producono grandi quantità

213
di glicoproteine (ZP1, ZP2, ZP3) che formano una barriera attorno alla cellula uovo, la zona
pellucida.

• Alla superficie del follicolo si forma un nuovo strato cellulare: cellule dello stroma ovarico vengono
a condensarsi sulla membrana propria e formano una matrice chiamata teca. Questa, a differenza
della granulosa, è riccamente vascolarizzata e se ne riconoscono due strati: la teca interna e la teca
esterna.

• Verso la fine della fase preantrale compaiono i recettori delle gonadotropine sulle membrane di
entrambi i tipi di cellule follicolari. Le cellule della granulosa acquistano i R per l’FSH, mentre le
cellule tecali acquistano i R per l’LH. Il passaggio alla fase successiva, infatti, può avvenire solo in
presenza di ormoni.

La fase preantrale dura in genere 3-5 giorni.

Fase antrale
La maggior parte dei follicoli non entra in questa fase, ma va in degenerazione formando corpi atresici.
L’atresia viene evitata solo se in circolo ci sono adeguate concentrazioni di FSH e LH e se il follicolo ha
abbastanza recettori per questi ormoni. Il legame delle gonadotropine con i loro recettori determina
un’ulteriore ondata di proliferazione, che porta alla fase antrale, così chiamata perché si ha la secrezione di
un liquido che va a formare un grande antro in espansione costante. I follicoli dotati di antro sono detti
follicoli secondari e in un tipico ciclo ovarico ci sono circa 15-20 follicoli che entrano nella fase antrale.

Alcune cellule della granulosa circondano l’ovocita e formano il cumulo ooforo, una struttura che sporge
nell’antro. Il follicolo a questo punto diventa una vera e propria ghiandola endocrina e produce androgeni
ed estrogeni. Gli androgeni sono prodotti esclusivamente dalla teca interna, che hanno recettori solo per
LH. Le cellule tecali producono anche estrogeni, ma in quantità molto limitate. Invece, la maggior parte
degli estrogeni, soprattutto estradiolo, viene prodotta dalle cellule della granulosa, attraverso la aromatasi
che agisce sugli androgeni tecali; questa reazione dipende da FSH.

Per un meccanismo di feedback positivo per cui il follicolo con più recettori all’inizio diventa quello
“vincente”, un follicolo in particolare crescerà più rapidamente degli altri, sottraendo agli altri follicoli l’FSH
e l’estradiolo, i due principali segnali di accrescimento.

Verso la fine della fase antrale, gli alti livelli di estrogeni e di FSH producono un altro cambiamento critico:
le cellule della granulosa acquistano anche recettori per l’LH, e l’attacco di LH a tali recettori cambia
completamente le proprietà dei follicoli: ora il follicolo diminuisce la produzione dei recettori di FSH e di
estrogeni, e diventa invece capace di produrre progesterone.

Questa fase dura in genere 8-12 giorni.

Fase preovulatoria
Per il passaggio alla fase preovulatoria sono necessari livelli di FSH e di LH molto più alti del normale. Poco
prima dell’ovulazione si ha un picco di FSH e una vera e propria ondata di LH (LH surge). NB: Gli estrogeni
prodotti in maniera crescente dai follicoli antrali hanno un’azione inibente sull’ipofisi riducendo i livelli di
FSH e LH, ma solo finché le loro concentrazioni rimangono al di sotto di una soglia critica: superata questa
soglia, come avviene nella fase preovulatoria, la loro diventa un’azione potentemente stimolatoria,

214
generando l’ondata di FSH e di LH (dimostrato sperimentalmente).

In questa fase si ha la ripresa della meiosi dell’ovocita, con rottura della membrana che circonda il nucleo.
Il completamento della prima meiosi si accompagna a una divisione cellulare asimmetrica, con quasi tutto il
citoplasma a una sola delle due cellule figlie, l’ovocita secondario e pochissimo all’altra (il primo globulo
polare).

Nell’ovocita secondario la meiosi II si blocca nuovamente in metafase. Il completamento della meiosi II si


avrà solo se l’ovocita secondario sarà fecondato.

Il follicolo a questo punto è un follicolo terziario, o follicolo di Graaf, e raggiunge le massime dimensioni.

Ovulazione
Si forma un vero e proprio rigonfiamento sulla superficie dell’ovaio, con un’area biancastra detta stigma. Il
follicolo si rompe e l’ovocita viene liberato nella cavità peritoneale, dove però non si perde, in quanto
captato immediatamente dalle fimbrie uterine, che durante l’ovulazione si avvicinano sensibilmente alle
gonadi.

Al momento dell’ovulazione non si rompe solo lo stigma, ma anche la membrana propria che separava teca
e granulosa, e ciò produce la vascolarizzazione della granulosa e la formazione di un coagulo di sangue al
centro del follicolo ovulato: con questa struttura si forma il corpo luteo.

Fase luteinica
Il corpo luteo è una ghiandola endocrina la cui funzione principale è quella di produrre progesterone e, in
quantità minori, estrogeni. Il mantenimento del corpo luteo dipende da LH, PRL e estradiolo. Se non c’è
fecondazione, il corpo luteo vive circa 14 giorni prima di degenerare in una cicatrice, il corpus albicans. Se,
invece, ci dovesse essere la fecondazione, il corion embrionale produce la gonadotropina corionica umana,
che mantiene attivo il corpo luteo fino a che la placenta non sia maturata e capace di produrre
progesterone. Il progesterone e gli estrogeni hanno un effetto a feedback negativo sulla produzione di FSH
e LH a livello ipofisario.

Il principio fisiologico della pillola anticoncezionale è quello di fare da “corpo luteo artificiale”, impedendo
l’ovulazione perché il progesterone e gli estrogeni agiscono per feedback negativo riducendo i livelli di FSH
e LH.

Quando il corpo luteo degenera, il feedback negativo sull’ipofisi viene meno e tornano ad aumentare i livelli
di FSH e LH, facendo ricominciare il ciclo.

NB: la durata della fase luteinica è costante, di 14 giorni, la variabilità della durata complessiva del ciclo
(24-35 giorni) dipende dalla variabilità della fase follicolare.

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Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
Definizione ed epidemiologia
La sindrome dell’ovaio policistico è la forma più comune di anovulazione cronica associata con eccesso di
androgeni.

Oggigiorno con sindrome dell’ovaio policistico si intende una condizione patologica eterogenea
caratterizzata da iperandrogenismo, comunque documentabile, clinicamente (con acne e/o irsutismo) o
biochimicamente con aumento dei livelli circolanti di androgeni, anovulazione cronica (che causa disturbi
della ciclicità mestruale fino all’amenorrea), accompagnata da caratteristiche modificazioni morfologiche
ovariche evidenziabili all’ecografia dopo che sono state escluse altre patologie che possano causare tali
manifestazioni (quindi dopo aver escluso altre cause note di iperandrogenismo e di amenorrea come il
deficit tardivo di 21-idrossilasi, tumori ovarici o surrenalici secernenti androgeni, iperprolattinemie,
ipercortisolismo, acromegalia, cause iatrogene). A queste alterazioni si associa quasi sempre un quadro di
insulino-resistenza e iperinsulinemia, di grado importante in circa 1/3 dei pazienti.

Si verifica, secondo alcune stime, tra il 5% e il 10% di tutte le donne in età fertile. La diagnosi di PCOS è fatta
escludendo altre patologie con iperandrogenemia (es: iperplasia surrenalica, tumori secernenti androgeni,
iperprolattinemia) in donne con anovulazione cronica e eccesso di androgeni.

Anatomia patologica
L’ovaio policistico si presenta ingrandito, liscio o mammellonato, con albuginea avascolare e ispessita di aspetto
porcellanaceo. A livello subcapsulare sono presenti numerosi follicoli di 2-10 mm di diametro con ridotto numero di
cellule della granulosa e iperplasia delle cellule tecali. Occasionalmente sono presenti corpi lutei o corpi albicanti.
L’iperplasia delle cellule tecali è il dato più costante, mentre le cellule della granulosa sono ridotte di numero.
L’anormalità fondamentale è quindi la presenza di un numero aumentato di follicoli reclutati primari con arresto
maturativo e un aumento di follicoli in atresia.

Clinica
Durante l’età riproduttiva, la PCOS è associata con un’importante impatto sulla riproduzione, tra cui
infertilità, sanguinamento uterino irregolare e aumento del tasso di aborto. L’endometrio di una paziente
con PCOS deve essere valutato tramite una biopsia, perché la stimolazione estrogenica cronica, se non
controbilanciata, aumenta il rischio di carcinoma endometriale.

La PCOS, inoltre, è associata con un maggiore rischio cardiovascolare e metabolico. Questi rischi sono
connessi ad uno stato di insulino-resistenza e sono amplificati dalla concomitante obesità delle pazienti.

La PCOS è considerata una malattia molto eterogenea, con una eziologia multifattoriale. Il rischio di PCOS è
significativamente più alto se c’è una storia familiare positiva e probabilmente questa patologia può essere
ereditata in maniera poligenica.

Il fenotipo della PCOS si modifica in maniera molto significativa con il passare del tempo: inizialmente, si
presenta con anormalità riproduttive, iperandrogenismo clinico, sovrappeso/obesità. Con il passare degli
anni e in particolare quando la donna entra in menopausa, diventano invece più evidenti le anomalie
metaboliche, soprattutto T2DM, iperandrogenismo postmenopausale e le eventuali complicanze
cardiovascolari.

216
La sindrome metabolica è molto più frequente nelle pazienti con PCOS rispetto a controlli con BMI simile.
Inoltre, sono esposte ad un rischio molto più significativo di diabete gestazionale.

Diagnosi
I criteri diagnostici della PCOS sono stati ridefiniti nel 2003 a Rotterdam: sono richiesti 2 dei 3 seguenti:

1. Oligo- o anovulazione - irregolarità mestruali

2. Segni clinici o biochimici di iperandrogenismo -

1. Irsutismo (peli in zone “strane”: baffi, barba, sul seno, sulla linea alba, sulla schiena)

2. Alopecia androgenica (stempiatura simile a quella maschile)

3. Acne

4. Distribuzione addominale del grasso (!)

5. Segni biochimici: testosterone, androstenedione, DHEAS elevati.

3. Ovaio policistico (valutabile con l’ecografia) e esclusione di altre eziologie

NB: Gli ormoni vanno dosati nella fase follicolare del ciclo mestruale.

Diagnosi differenziale della PCOS

Irsutismo idiopatico

Iperprolattinemia, ipotiroidismo

Iperplasia surrenalica non classica (deficit 21 idrossilasi)

Tumori ovarici

Tumori surrenalici

Sindrome di Cushing

Resistenza ai glucocorticoidi

Altre cause rare di eccesso di androgeni

Dosaggio dell’AMH
Il dosaggio dell’ormone anti Mulleriano (AMH o MIS Mullerian Inhibiting Substance) è certamente il più
innovativo test diagnostico nella valutazione della riserva funzionale ovarica. Si tratta di una glicoproteina
codificata nel braccio corto del cromosoma 19 responsabile della regressione dei dotti di Muller nei feti di
sesso maschile. Nell’adulto l’AMH è prodotto nel maschio nelle cellule del Sertoli e nella femmina nelle
cellule della granulosa. Nella donna i livelli ematici di AMH sono estremamente bassi alla nascita per poi
aumentare dopo la pubertà.

217
L’AMH blocca lo sviluppo dei follicoli primordiali e preantrali ed è quindi classificabile come uno dei pochi
fattori di regolazione negativa dell’ovulazione inoltre non è prodotto dai follicoli atresici e la sua sintesi è
bloccata sia dall’FSH che dai livelli di estradiolo e progesterone.

L’AMH, a differenza degli altri indici ormonali di riserva ovarica, non subisce variazioni di rilievo nelle
varie fasi del ciclo e ciò è dovuto verosimilmente alla crescita continua dei follicoli preantrali.

I livelli di AMH decrementano progressivamente con la riduzione del numero dei follicoli preantrali sino a
diventare indosabili in menopausa così come in caso di ovariectomia bilaterale.

Recenti evidenze mostrano che il decremento di AMH ha un andamento lineare con l’avanzare dell’età e
che le sue modifiche iniziano prima di quelle dell’FSH e dell’inibina; pertanto esso appare come indice più
precoce ed affidabile della riserva funzionale ovarica e si può affermare che i livelli sierici di AMH siano
direttamente proporzionali al numero dei follicoli antrali disponibili.

Pertanto l’AMH è più precoce ed affidabile rispetto ai tradizionali markers (età, conta follicoli antrali,
volume ovarico, FSH ed E2 al 2 giorno del ciclo) per la valutazione sia quantitativa che qualitativa della
riserva ovarica.

L’AMH può essere utilizzato per meglio valutare la policistosi ovarica, infatti le donne con PCOS hanno
aumentati livelli di AMH e da alcuni autori è stato ipotizzato un suo ruolo nella patogenesi
dell’anovulazione correlata forse per un’azione paracrina dell’AMH stesso che da un lato blocchi il
reclutamento follicolare e dall’altro riduca la responsività dei follicoli preantrali e antrali all’FSH.

Fenotipi della PCOS


• Fenotipo iperandrogenico

• Fenotipo riproduttivo (amenorrea e infertilità)

• Fenotipo metabolico

• Insulino-resistenza e iperinsulinemia

• Obesità

• Sindrome metabolica

• T2DM

• Malattie CV?

Patogenesi
Produzione di gonadotropine nella PCOS
Le donne con PCOS hanno una concentrazione media di LH più alta della norma, ma concomitanti bassi
livelli di FSH, se paragonati a quelli di una donna sana all’inizio della fase follicolare (quando si vanno a
dosare gli ormoni, di solito).

218
I livelli aumentati di LH riflettono
un aumento della sensibilità
dell’ipofisi alla stimolazione da
GnRH, con un aumento della
frequenza delle pulsazioni nella
secrezione di LH e della loro
ampiezza.

Diversi meccanismi, sia a livello


ipotalamico e ipofisario, sia a
livello periferico contribuiscono ad
alterare la produzione di LH nella
PCOS: tra le altre cose, la cronica
assenza di progesterone altera la
secrezione di GnRH, aumentandone la pulsatilità, mentre livelli steady-state di estrogeni circolanti agiscono
direttamente sull’ampiezza e frequenza dei picchi di LH.

Dato che nelle donne obese LH può anche non essere elevato, se si dovessero riscontare bassi livelli di LH
non bisogna escludere la diagnosi di PCOS; in una donna normopeso, invece, un alto rapporto LH/FSH
dovrebbe far sospettare la PCOS se c’è anche amenorrea.

L’insulina è un potenziale regolatore della secrezione di LH nella PCOS, potenziando la trascrizione del suo
gene. Gli studi che hanno mostrato ciò vanno a sostengo di uno dei concetti fondamentali della PCOS:
l’insulino-resistenza e/o l’iperinsulinemia potrebbero essere responsabili dell’anomalo rilascio di
gonadotropine.

Produzione di steroidi nella PCOS


Gli androgeni circolanti, nella donna, derivano
dall’ovaio, che produce soprattutto
androstenedione e testosterone, e dal
surrene, che produce soprattutto DHEAS,
DHEAS, androstenedione e in quantità minore
testosterone.

Alcuni fattori possono portare ad un eccesso di


androgeni circolanti nella donna e quindi a un
iperandrogenismo evidente anche dal punto di
vista clinico:

• Alterazione della secrezione pulsatile di


gonadotropine (e qui c’è un effetto
importante dell’obesità)

• Aumento della sintesi ovarica

• Aumento dell’azione insulinica sulla


steroidogenesi

219
• Azione di IGF-1 sulla steroidogenesi

• Riduzione della SHBG

• Origine surrenalica (ancora non ben definita)

Ruolo dell’estrone e dell’androstenedione


L’estrone si forma principalmente per aromatizzazione dell’androstenedione nei tessuti periferici e solo in
piccola parte deriva dalla biosintesi di estrogeni nell’ovaio. L’estrone non è un estrogeno potente, ma può
essere considerato un precursore che deve essere convertito ad estradiolo per esercitare appieno la sua
azione. La presenza di una serie di enzimi nei tessuti periferici, capaci di convertire estrone in estradiolo, è il
motivo per cui nelle donne con PCOS si mantiene la produzione di estradiolo. Tuttavia, l’estrone non
presenta la secrezione ciclica tipica del 17-β-estradiolo durante il ciclo mestruale, alterando completamente
la maturazione follicolare. Tra l’altro, la conversione periferica di estrone in estradiolo può promuovere il
cancro mammario e l’endometriosi.

L’androstenedione di origine ovarica è lo steroide più marcatamente elevato nella PCOS. Non è
biologicamente attivo, ma serve come duplice precursore: (1) del testosterone (poi convertito a DHT), da
un lato, (2) di estrone (poi convertito a estradiolo, come detto sopra), dall’altro. Anche piccolissime
quantità di androstenedione più alte del normale convertite in estrone possono generare effetti biologici
molto importanti (innanzitutto sulla fisiologia riproduttiva), e allo stesso tempo l’eccesso di
androstenedione porta anche ad un aumento di testosterone e alle manifestazioni cliniche dell’eccesso di
androgeni della PCOS.

→ Eccesso di androgeni e androstenedione in particolare, oltreché di estrone, inibisce l’FSH, favorisce


l’abnorme secrezione di LH e compromette le normali variazioni cicliche delle gonadotropine e
dell’estradiolo.

Produzione della SHBG nella PCOS


La SHBG lega sia il testosterone che l’estradiolo e riduce l’attività biologica di questi due steroidi
fondamentali. Nella PCOS, la produzione netta di androgeni ed estrogeni è aumentata, per quanto detto
sopra; ma non bisogna dimenticare che si verifica anche una diminuzione della concentrazione di SHBG, la
quale contribuisce ad aumentare la quantità libera di ormoni sessuali in circolo. Infatti, il testosterone e
l’insulina inibiscono la produzione di SHBG, mentre questa è stimolata da estrogeni e T 4. Nelle donne con
PCOS e anovulazione, le concentrazioni di SHBG sono ridotte anche del 50%.

Destino dei follicoli ovarici nella PCOS


Sotto l’influenza costante di relativamente bassi livelli di FSH, la crescita follicolare è continuamente
stimolata, anche se non fino al punto da permettere la loro maturazione e l’ovulazione. Nonostante non
possa verificarsi l’ovulazione per gli squilibri ormonali, i follicoli sopravvivono anche per mesi in uno stato
immaturo ma tendendo ad accrescersi, formando multiple cisti follicolari (raggiungono dimensioni anche di
1,5 cm).

L’accumulo di follicoli incapaci di completare la maturazione, insieme a livelli costanti di gonadotropine


circolanti, fa sì che questi follicoli producano costantemente steroidi.

220
L’induzione dell’ovulazione nella PCOS si ottiene aumentando i livelli di FSH per superare questo blocco
nella maturazione dei follicoli (clomifene citrato o FSH ricombinante). Tuttavia, con un effetto paradosso,
l’ovaio policistico può anche reagire a livelli elevati di FSH reclutando moltissimi follicoli maturanti allo
stesso tempo, determinando la sindrome dell’iperstimolazione ovarica. La finestra terapeutica tra non
risposta alla terapia e iperreattività è generalmente molto stretta.

Concetto chiave: la prevalente secrezione aciclica e abnorme di LH è causa dell’anovulazione cronica.

Valutazione dell’iperandrogenemia
Si fanno le seguenti misurazioni (gli androgeni si misurano tramite spettrometria di massa):

• Testosterone totale

• Free androgen index (FAI): calcolato dal rapporto 100 Testosterone (nmol/L) SHBG (nmol/L)

• Androstenedione

• DHEA-S

• 17-idrossi-progesterone - sarà elevato nelle pazienti con deficit della 21 idrossilasi, una malattia
genetica che può portare a segni di iperandrogenismo (vedi sotto)

La sindrome di Cushing e la iperplasia surrenalica non classica 21-idrossilasi possono essere escluse con una
normale soppressione del cortisolo dopo un test con 1 mg desametasone notturno; inoltre, a digiuno e
sotto stimolazione (con Synacthen 250 mg ev) il 17-idrossiprogesterone ha concentrazioni normali. La dose
massiccia di 1-2 mg di corticosteroide di sintesi blocca il surrene, quindi se il testosterone è ancora alto il
giorno dopo, la causa dell’aumento dell’ormone è nell’ ovaio. La misurazione del testosterone ed
androstenedione deve essere molto scrupolosa (fatta possibilmente con uno spettrometro di massa)
perché se si pone il cutoff di 0.6, già 0.7 viene considerato iperandrogenismo e si ha già uno dei tre criteri di
diagnosi dell’ovaio policistico. Il rischio è quindi quello di etichettare come iperandrogenismo anche casi in
cui non si ha e di fare perciò una diagnosi sbagliata.

Insulina e iperandrogenismo
La donna con ovaio policistico presenta una notevole presenza di insulina sia basale che dopo stimolo.
Anche se questo fatto non è inserito nei criteri di Rotterdam è comunque un punto chiave sia nelle donne
magre che nelle obese.

Questa insulina determina una sinergia con LH per stimolare l’enzima 17-betaidrossilasi e 17-
idrossiprogesterone, presente a livello dell’ovaio, che portano alla formazione di androstenedione e
testosterone. Una quota di questi ormoni è presente fisiologicamente nella donna, dal momento che l’LH
ne stimola la produzione, ma l’iperinsulinismo dei soggetti affetti da PCOS va a sinergizzare e ne aumenta
decisamente la quota prodotta.

Come già accennato, inoltre, l’insulina agisce anche a livello ipofisario, stimolando l’azione di GnRH, e a
livello della SHBG, inibendone la sintesi. A livello metabolico, riduce la clearance degli androgeni e l’attività
aromatasica.

221
Cicli mestruali e ovulazione
• Oligomenorrea → Si parla di oligomenorrea quando i cicli mestruali hanno una durata superiore ai
35 giorni.

• Amenorrea → Assenza del flusso mestruale per un periodo superiore a 3 mesi.

Trattamento della PCOS


Concetto fondamentale: la terapia per la PCOS deve essere fatta innanzitutto sulla base delle richieste
della paziente.

• Modificazioni dello stile di vita: dieta, attività fisica, …

• Antiandrogeni (come la flutamide) - da usare solo quando i livelli di androgeni sono veramente alti
(es: testosterone di 2,5 ng/mL). Gli antiandrogeni sono teratogeni (vietare categoricamente la
gravidanza) e epatotossici.

• Pillola contraccettiva (OCs, Oral Contraceptives) - chiaramente la si evita se la paziente viene per un
problema di fertilità, ma può essere utile per contrastare l’iperandrogenismo: acne, irsutismo, …

• Farmaci che aumentano la sensibilità all’insulina: metformina, pioglitazone, diazossido,


acarbosio, somatostatina e analoghi, D-chiro-inositolo

• Antiossidanti (?)

Talvolta, la sola perdita di peso risolve i problemi di fertilità delle pazienti con PCOS. Inoltre, porta a
benefici generalizzati sul quadro clinico (aumenta la sensibilità all’insulina, riduce l’iperandrogenismo
sintomatico, ecc.).

La metformina non agisce solo sull’insulina, ma ha anche un effetto diretto sulla steroidogenesi ovarica,
riduce la produzione di androgeni dalle cellule della teca e potrebbe aumentare i livelli di SHBG,
tipicamente ridotti nella PCOS. Di solito viene aggiunta a un altro trattamento (es: dieta/esercizio +
metformina, pillola + metformina, ecc.).

Come detto anche sopra, qualora la donna con PCOS desideri avere una gravidanza, generalmente è
necessario ricorrere a un trattamento farmacologico di induzione dell’ovulazione, aumentando i livelli di
FSH con clomifene citrato o analoghi di sintesi dell’FSH. Si tenga presente che nella PCOS il rischio di aborto
spontaneo è molto elevato rispetto alle donne sane, così come è più alto il rischio di diabete gestazionale,
con tutto ciò che questo significa sia per la madre che per il feto, qualora non sia trattato.

Deficit dell’enzima 21-idrossilasi (Iperplasia surrenalica


congenita)
È una malattia genetica nella quale si ha l’inattivazione dell’enzima 21-idrossilasi, su base autosomica
recessiva.

Il deficit della 21-idrossilasi o CYP21 porta ad uno shift della steroidogenesi: si blocca la CYP21, quindi non
procede più la steroidogenesi delle zone glomerulare e fascicolata verso la produzione di aldosterone
oppure (a seconda delle alterazioni) di cortisolo e tutto vira verso la produzione di androgeni.

222
Il neonato nasce in gravissima crisi: può avere una crisi surrenalica (addisoniana) a causa della mancanza di
cortisolo e una crisi da perdita di sali a causa della mancanza di aldosterone.

Mancando il feedback negativo per mancanza di cortisolo, aumenta l’ACTH. La reticolare e la fascicolata
vengono stimolate, ma se la reticolare produce normalmente androgeni che sotto spinta dell’ACTH
aumentano, la fascicolata non forma come al solito cortisolo bensì (anch’essa) un grande quantitativo di
androgeni.

Se il feto porta questa mutazione ed è di sesso femminile manifesta androgenizzazione intrauterina e nasce
con delle alterazioni morfologiche e fenotipiche (ad es. aumento del clitoride, aumento delle grandi labbra).

La terapia (curativa) è a base di cortisolo: si somministra cortone acetato così da bloccare l’ACTH e ridare il
cortisolo che manca. Tuttavia, se anche i deficit di cortisolo e aldosterone non sono evidenti, ovvero se il
deficit della 21-idrossilasi è parziale e non blocca completamente l’enzima, può esserci solo una
iperandrogenizzazione delle donne e queste pazienti si trattano comunque con cortone acetato.

Il marcatore del deficit di 21-idrossilasi (quello che vado a misurare) è il 17-idrossiprogesterone, che si
accumula a monte dell’enzima bloccato. Quindi se qualcuno o qualcuna ha livelli inappropriati di 17-OH-
progesterone, che è un enzima a debole ma comunque presente azione androgenica, vuol dire che
potrebbe essere portatore sano, avente cioè un allele portatore del deficit di 21-idrossilasi.

Valutazione della donna con disordine riproduttivo


La disfunzione dell’apparato riproduttivo nella donna adulta si manifesta, nella maggior parte dei casi, con
un’alterazione del ciclo mestruale. Per fare una diagnosi efficace e con la minor perdita di tempo in esami
inutili e costosi, bisogna conoscere approfonditamente la fisiologia della riproduzione femminile, la sua
patologia e fare un’anamnesi e un esame obiettivo accurati.

Anamnesi
La prima cosa da indagare è lo sviluppo puberale e la sua tempistica, usandolo come punto di riferimento
per la comparsa della sintomatologia. Ad esempio, l’anovulazione che si manifesta con un sanguinamento
uterino irregolare in corso di PCOS generalmente esordisce già in età puberale. Se si manifesta irsutismo e
questo progredisce a partire dagli anni della pubertà, si devono sospettare una PCOS oppure una iperplasia
surrenalica non classica. Se l’irsutismo dovesse comparire, invece, prima della pubertà oppure a molti anni
di distanza, bisogna sospettare una neoplasia ovarica o surrenalica; stesso discorso vale per un
irsutismo/virilizzazione che si manifesta all’improvviso e rapidamente, a prescindere dall’età della paziente.
la maggior parte delle donne con endometriosi sintomatica soffre di episodi severi di cicli mestruali
dolorosi (dismenorrea), che hanno inizio nella pubertà.

La PCOS è poco probabile se non c’è una storia di lunga durata di cicli irregolari. Se i cicli sono sempre stati
regolari, poi sono cambiati improvvisamente, bisogna sospettare una causa ipotalamica o ipofisaria, o altre
cause di anovulazione.

Cicli regolari e prevedibili implicano ovulazione e segnalazione ormonale corretta tra SNC, gonadi, utero. Il
tipo di alterazione del ciclo mestruale è molto importante da valutare: ad esempio, amenorrea prolungata
in una donna magra e carente di estrogeni ha probabilmente una causa ipotalamica. Invece, periodi
irregolari di durata variabile, con una altrettanto variabile perdita di sangue, in una donna con livelli normali

223
di estrogeni e sovrappeso fa sospettare una PCOS. Cicli regolari, ma intensi e prolungati con spotting fanno
pensare a disordini uterini, come adenomiosi o leiomiomi. Anche neoplasie uterine possono manifestarsi
con irregolarità del sanguinamento, e in questi casi bisognerà fare degli esami mirati (ecografia, biopsia
endometriale).

La più comune causa di amenorrea è chiaramente la gravidanza, in una donna in età fertile: l’amenorrea è
comunque una condizione allarmante per la paziente, che spesso si rivolge al medico. Le prime cose da
escludere, quindi, saranno: gravidanza normale o ectopica, malattia gestazionale trofoblastica.
Amenorrea e mancata produzione di latte per un periodo prolungato dopo il parto, soprattutto in parti
traumatici, fa pensare alla sindrome di Sheehan.

Le amenorree possono essere primarie (non si sono mai manifestate le mestruazioni) o secondarie (ad un
certo punto della vita le mestruazioni si sono interrotte). La PCOS, ad esempio, è generalmente una
amenorrea secondaria, ma in certe pazienti si presenta come amenorrea primaria.

A parte la gravidanza, le amenorree secondarie sono causate più frequentemente dall’anovulazione cronica
da: disfunzione ipotalamica, anovulazione galattorrea-associata, insufficienza ovarica, iperandrogenismo,
malattie croniche o malattie primitive dell’utero. Estremamente importante è cercare una possibile
associazione dell’amenorrea secondaria con eventi della vita della paziente: ad esempio, esercizio fisico
protratto ed estenuante può portare ad amenorrea, così come la perdita di peso è spesso associata a
amenorree da disfunzione ipotalamica; un eventuale DCA (anoressia nervosa o bulimia) deve sempre
essere ricercato.

I segni e i sintomi di una carenza di estrogeni, come ad esempio: rapporti sessuali dolorosi, vagina atrofica,
labilità emotiva, instabilità vasomotoria, suggeriscono una causa centrale con basse concentrazioni di
gonadotropine, oppure una insufficienza ovarica con alte gonadotropine circolanti.

La galattorrea in una donna non gravida è generalmente una manifestazione dell’iperprolattinemia (e i


prolattinomi sono cause abbastanza frequenti di iperprolattinemia), oppure di un’aumentata sensibilità
della ghiandola mammaria a stimoli ormonali, come accade nell’assunzione di alcuni farmaci (pillola,
antipsicotici, antipertensivi, …). L’ipotiroidismo è una causa importante di pubertà precoce con galattorrea
nella bambina, oppure di amenorrea e/o galattorrea nella donna adulta. Anche una eccessiva
manipolazione del capezzolo e le patologie della parete toracica possono indurre galattorrea e devono
essere valutate.

Esame obiettivo
La quantità e la qualità della distribuzione dei peli corporei deve essere valutata alla luce della storia
familiare. L’ipertricosi (eccesso di peli alle estremità, sulla schiena, sul capo) non deve essere confusa con
l’irsutismo vero e proprio, cioè lo sviluppo di peli in sedi anomale per una donna: barba, sul seno,
sull’addome. L’ideale è chiedere alla paziente delle sue foto passate, per valutare la modificazione nel
tempo della distribuzione dei peli corporei.

La virilizzazione consiste in: modificazioni del timbro della voce, acne, alopecia androgenica, ipertrofia
muscolare, clitoromegalia.

La valutazione del seno è molto importante: se la dimensione del seno si è ridotta rapidamente e
recentemente si sospetta un eccesso di androgeni; si valuta inoltre lo stato dell’areola e se c’è galattorrea

224
spontanea o evocabile. Altrettanto importante è la valutazione della vagina e della cervice uterina.

Tabella 1 - Classificazione dell’anovulazione causata da patologie dell’ipotalamo/ipofisi

Amenorrea funzionale

Stress (psichico o fisico)

Dieta scorretta

Esercizio fisico eccessivo

Malattie croniche (AIDS, epatite cronica, IRC)

Emergenze psichiatriche

Anoressia nervosa & altri DCA

Farmaci

Antipsicotici (olanzapina, clozapina, …)

Oppioidi

Ipotiroidismo

Patologie anatomiche/genetiche dell’ipotalamo/ipofisi

Tumori ipofisari: prolattinoma, non secernente, acromegalia, morbo di Cushing

Metastasi o meningioma dell’ipofisi

Sezione del peduncolo ipofisario

Sindrome di Sheehan e apoplessia ipofisaria

Aneurisma ipofisario

Malattia infiltrativa dell’ipofisi o dell’ipotalamo (sarcoidosi, istiocitosi X, TBC)

Sindrome della sella vuota

Craniofaringioma

Trauma cranico

Irradiazione

225
Infezione del SNC

Deficit isolato di gonadotropine (inclusa la sindrome di Kallmann, vedi ipogonadismo)

Altro

Tabella 2 - Cause dell’iperandrogenismo nelle donne in età fertile

Causa ovarica

PCOS o ipertecosi (variante grave della PCOS)

Tumore ovarico (es: tumore Sertoli-Leydig)

Causa surrenalica

Iperplasia surrenalica non classica

Sindrome di Cushing

Resistenza ai glucocorticoidi

Adenoma surrenalico o carcinoma

Condizioni specifiche durante la gravidanza

Luteoma

Iperreazione luteinale

Mancanza di aromatasi nel feto

Altre

Iperprolattinemia, ipotiroidismo

Farmaci (danazol, testosterone, agenti anabolizzanti)

Irsutismo idiopatico

Iperandrogenismo idiopatico

226
Surrene
Biosintesi degli ormoni steroidei

Il precursore comune a tutti gli ormoni steroidei è il colesterolo. Anche la prima tappa è comune e prevede
il taglio della catena laterale in C17, per cui si passa dal colesterolo, a 27C, al pregnenolone, 21C, con
eliminazione di un’aldeide isocaproica. A questo punto le vie possono divergere e in parte differire nelle
varie ghiandole endocrine, portando alla biosintesi dei vari ormoni steroidei, in funzione del diverso
corredo enzimatico. NB: l’ACTH stimola questa reazione, portando ad un aumento della biosintesi di tutti i
corticosteroidi.

La zona glomerulare (la zona più esterna) della corteccia surrenalica è specializzata nella biosintesi di
mineralocorticoidi, in particolare di aldosterone. La zona fascicolata e la zona reticolare (quest’ultima è la
più interna) producono glucocorticoidi come il cortisolo (21C, il più importante) e androgeni (19C) come il
DHEA e l’androstenedione.

Le gonadi sono invece le sedi principali della biosintesi di androgeni come il testosterone, di estrogeni (18C)
come l’estradiolo e di progestinici come il progesterone (21C).

Molti enzimi coinvolti nella sintesi degli steroidi sono membri della famiglia di mono-ossigenasi del
citocromo P450 (CYP), che contengono eme e catalizzano reazioni di idrossilazione (21α-idrossilasi, 11β-
idrossilasi, 17α-idrossilasi, … ).

Ad esempio, la via di biosintesi del cortisolo prevede:

1. Colesterolo → Pregnenolone, ad opera della 20-22 desmolasi (reazione che avviene nel
mitocondrio)

2. Pregnenolone → Progesterone, ad opera della 3-β-idrossisteroide deidrogenasi (questo enzima non


fa parte della famiglia del citocromo P450)

227
3. Progesterone → 17α-OH-Progesterone, ad opera della 17α-idrossilasi

4. 17α-OH-Progesterone → 11-Desossicortisolo, ad opera della 21α-idrossilasi

5. 11-Desossicortisolo → Cortisolo, ad opera della 11β-idrossilasi. Anche questa reazione è stimolata


direttamente da ACTH.

[Dal progesterone in poi: via di biosintesi dei glucocorticoidi: idrossilasi 17α, 21α, 11β; via di biosintesi dei
mineralocorticoidi: 21α, 11β]

Nella corteccia surrenalica, l’80% del colesterolo utilizzato per la biosintesi di ormoni steroidei viene
captato da recettori per le LDL, anche se alcuni studi recenti mostrano che anche le HDL potrebbero essere
usate per la sintesi di steroidi. Il 20% rimanente viene sintetizzato direttamente dal surrene. Il colesterolo
libero che entra nella cellula dalle LDL, oppure quello che viene liberato dai depositi della cellula, viene
immediatamente legato (non può rimanere libero, essendo liposolubile) da una proteina di trasporto che
lo porta alla membrana esterna dei mitocondri: qui, una seconda proteina, la StAR, lo porta sulla
membrana mitocondriale interna, dove avviene la prima tappa della biosintesi degli steroidi.

Fisiologia del cortisolo


Il cortisolo è il principale glucocorticoide fisiologico degli esseri umani, sebbene anche il corticosterone
abbia una certa attività biologica. Il nome “glucocorticoidi” deriva dall'osservazione iniziale che questi
ormoni sono coinvolti nella regolazione del metabolismo glucidico: in particolare, nel contrastare l'azione
dell'insulina innalzando la glicemia.

Secrezione dei glucocorticoidi: asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Il cortisolo viene sintetizzato e secreto in risposta alla stimolazione della surrenale da parte dell'ipofisi: si
parla infatti di un asse cerebrocorticale-ipotalamico-ipofisario-surrenale. In risposta a stimoli stressogeni
(dolore, ipoglicemia, emorragia, esercizio fisico, … ) la corteccia cerebrale stimola l'ipotalamo via
acetilcolina e serotonina a produrre CRH (corticotropin-releasing hormone). Il CRH1 viene immesso nel
sistema portale che collega ipotalamo e ipofisi e si lega a GPCR specifici sulle cellule corticotrope, attivando
una proteina Gs, che stimola quindi l'adenilato ciclasi. La stimolazione dell'ipofisi da parte di CRH porta ad
un aumentato rilascio di ACTH, così come ad una sua aumentata sintesi.

L'ACTH, immesso nella circolazione generale, può legarsi a specifici recettori nella zona fascicolata e nella
zona reticolata della corticale del surrene. I recettori dell'ACTH sono GPCR, collegati a proteine Gs che
stimolano l'adenilato ciclasi e che portano quindi all'attivazione della PKA da parte di cAMP.

L’ACTH rilasciato dall’adenoipofisi ha sia effetti acuti, che effetti cronici sulla corteccia surrenalica, con
l’effetto finale di stimolare la sintesi di glucocorticoidi e di altri steroidi.

• Nell’arco di alcuni minuti (effetti acuti), l’ACTH aumenta la disponibilità di colesterolo libero e il suo
trasporto ai mitocondri (aumenta la sintesi di proteina StAR). Non solo ACTH stimola la tappa della
desmolasi, che è limitante per tutti gli steroidi, ma anche l’attività della 11β-idrossilasi, agendo
direttamente sulla sintesi di cortisolo. Inoltre, dato che gli enzimi del citocromo P450 necessitano di
NADPH come cofattore, ACTH stimola anche la via dei pentoso fosfati per produrlo.

• Nell’arco di giorni (effetti cronici), l’ACTH induce la trascrizione dei geni che codificano per gli
enzimi della biosintesi degli steroidi e per il recettore delle LDL per aumentare l’uptake di

228
colesterolo. L’ACTH ha anche un importante effetto trofico sulla corteccia, stimolando ipertrofia e
iperplasia delle cellule.

Il cortisolo libero circolante agisce per feedback negativo sull'ipotalamo e sull'ipofisi inibendo il rilascio di
CRH e di ACTH. Alti livelli di stress, comunque, fanno prevalere lo stimolo proveniente dalla corteccia sul
feedback negativo esercitato dal cortisolo (tant’è vero che nello stress cronico c’è un potenziamento
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

La secrezione di cortisolo segue un ritmo circadiano: i livelli ematici più alti si hanno al mattino, i più bassi
nella tarda serata.

Il catabolismo del cortisolo, come quello della maggior parte degli ormoni steroidei, ha luogo nel fegato e
prevede l'ossidazione dell'ossidrile in 11 a chetone da parte della 11-beta-idrossisteroide deidrogenasi, con
formazione di cortisone, inattivo. Inoltre il cortisolo può essere coniugato con acido glucuronico o con
gruppi solfato per convertirlo in forme più idrosolubili.

Le azioni esercitate dai glucocorticoidi promuovono la sopravvivenza nei momenti di stress. Il meccanismo
mediante il quale i glucocorticoidi esercitano i loro effetti comporta il legame a recettori citoplasmatici
dell'ormone, i GR, e l'interazione del complesso ormone-recettore con il DNA, in modo da stimolare
l'espressione di geni bersaglio.

Azioni metaboliche del cortisolo

Sistema immunitario Immunosoppressione

Gluconeogenesi
Fegato
Chetogenesi

Catabolismo proteico
Muscolo
Minor captazione del glucosio

Lipolisi
Tessuto adiposo
Minor captazione del glucosio

Minor proliferazione di fibroblasti

Degradazione dell’elastina
Connettivo
Inibizione dell’attività degli osteoblasti

Attivazione degli osteoclasti

Apparato CV Aumentata sensibilità alle catecolammine e all’angiotensina II

229
SNC Modulazione dell’umore

Rene Aumento della filtrazione glomerulare e dell’escrezione di fosfato

Il cortisolo, perciò, tende a mobilizzare le riserve amminoacidiche e lipidiche dell'organismo, per


aumentare i livelli di glicemia in risposta ad uno stress: si oppone all'azione dell'insulina, mentre è
permissivo nei confronti di ormoni gluconeogenetici come glucagone, catecolamine e GH. Il glucosio
liberato, infatti, può mediare una risposta del tipo fight or flight. Inoltre, questo glucosio viene utilizzato
principalmente dal cuore e dal cervello, mentre negli altri tessuti il cortisolo esercita un'azione di insulino-
resistenza.

Il cortisolo è un potente anti-infiammatorio:

• Inibizione diretta di NF-kB

• Inibizione della COX2 (forma inducibile della COX)

• Inibizione della NOS, isoforma non costitutiva

• Induzione dell'inibitore ikB-alfa

• Induzione della lipocortina, inibitore della PLA2

Inoltre, a livello renale, il cortisolo è in grado di legarsi al MR, il recettore dei mineralocorticoidi e indurre
un effetto aldosterone-simile. La 11-beta-idrossi steroide deidrogenasi, che, come detto, è responsabile
dell'inattivazione del cortisolo, può essere inibita dalla liquirizia: mangiare grandi quantità di liquirizia può
quindi portare ad ipertensione, dato che il cortisolo non viene degradato efficacemente.

Uno dei sintomi clinici che caratterizzano la Sindrome di Cushing è proprio l'ipertensione.

Si noti che il cortisolo, inoltre, stimola la produzione di catecolamine da parte della midollare del surrene
attivando la feniletanolamina N-metil transferasi.

Ipercortisolismo endogeno ed esogeno (sindrome di Cushing)


Introduzione
È il quadro clinico risultante da una prolungata esposizione a elevati livelli di glucocorticoidi sia endogeni
che esogeni.

Esistono tre principali condizioni patologiche che possono risultare da una produzione endogena eccessiva
di cortisolo:

1. Morbo di Cushing: l'ormone ACTH è prodotto in modo eccessivo da un adenoma delle cellule
corticotrope dell'adenoipofisi.

2. Tumore non ipofisario: un tumore non ipofisario può portare ad una produzione ectopica di ACTH.

3. Tumore della ghiandola surrenale: il cortisolo può essere prodotto in eccesso a causa di un tumore

230
ad una delle due ghiandole surrenali; più raramente, entrambe le ghiandole sono colpite.

L’ipercortisolismo esogeno, provocato dalla somministrazione di corticosteroidi o di ACTH a scopo


terapeutico (es. trapianto, malattia autoimmuni), costituisce in assoluto la causa più frequente di sindrome
di Cushing.

Altre cause più rare di ipercortisolismi sono:

• Produzione ectopica di CRF

• Displasia nodulare primitiva del surrene (autoimmune)

• Pseudocushing (tipica della depressione e dell’alcolismo).

A seconda che ci siano alti livelli di ACTH o meno, si distinguono casi di S. di Cushing ACTH-dipendente e
ACTH-indipendente.
La diagnosi dell'ipercortisolemia deve essere effettuata attraverso:

• Esame del sangue completo, che comprenda anche una misurazione degli elettroliti sierici, della glicemia, …

• Misurazione del cortisolo urinario libero (UFC) lungo un arco di 24h e misurazione dell'andamento circadiano della
secrezione di cortisolo. Il cortisolo può essere misurato anche da un campione di saliva.

• Misurazione dell'ACTH plasmatico, del DHEA, del testosterone e un profilo degli steroidi presenti nelle urine.

• Test del desametasone a basse dosi, poi ad alte dosi.

L'identificazione del tumore responsabile della sindrome di Cushing si basa sulla verifica delle funzionalità delle cellule
corticotrope, oltreché su tecniche di imaging: bassi livelli ematici di ACTH fanno sospettare una sindrome di Cushing dovuta ad un
tumore alla surrenale e la tomografia computerizzata può permettere l'identificazione del tumore; d'altro canto, livelli elevati di
ACTH fanno propendere per la diagnosi di Morbo di Cushing o di sindrome da ACTH ectopico. Si possono misurare i livelli di AC TH a
livello del seno petroso inferiore per verificare la funzionalità dell'ipofisi.

L'opzione terapeutica migliore attualmente disponibile è la chirurgia, nello specifico la chirurgia transsfenoidale mirata a rimuovere
l'adenoma all'ipofisi. Tutte le altre opzioni, sia mediche che chirurgiche, come ad esempio la radioterapia, hanno numerosi effetti
collaterali.

Eziopatologia del Morbo di Cushing


L’eziologia della sindrome di Cushing (senza considerare le forme esogene) è, in genere:

1. 55% morbo di Cushing;

2. 35% dei casi ad un tumore della surrenale (adenoma o carcinoma)

3. 5% ACTH ectopico;

4. 5% Iperplasia bilaterale del surrene.

Nella maggioranza dei pazienti affetti da morbo di Cushing è presente un adenoma ipofisario ACTH-
secernente. La produzione eccessiva di ACTH da parte dell'ipofisi causa una ipertrofia bilaterale delle
ghiandole surrenali, con una produzione eccessiva di cortisolo, androgeni surrenalici e 11-
desossicorticosterone

La caratteristica saliente di questa produzione eccessiva di ACTH è la mancanza di feedback negativo, in


condizioni normali esercitato dal cortisolo libero nel plasma. Ciò porta ad una condizione cronica di

231
ipercortisolemia e, dato che i tessuti non sono desensibilizzati all'azione del cortisolo, si sviluppa la
sindrome di Cushing.

È importante tenere presente che la corticale del surrene non perde sensibilità all'ACTH in seguito a
stimolazione continuata (come invece è per molti altri processi endocrini nell'organismo umano) ma, al
contrario, per feedback positivo, la risposta della corticale del surrene è amplificata. Inoltre, la surrenale
ipertrofizza per produzione locale di IGF-1, IGF-2 e bFGF e aumenta anche la rete vascolare che irrora
l'organo.

I livelli degli androgeni surrenalici (DHEA, DHEAS, androstenedione), aumentano: ciò può portare ad uno
stato di eccesso di androgeni nelle donne, accentuata dalla conversione degli androgeni surrenalici nei
tessuti periferici a testosterone e DHT.

Si ricordi che nell'adenoipofisi l'ACTH è un derivato del taglio proteolitico del precursore POMC e viene
prodotto in quantità equimolare a beta-lipotropina. Da ACTH deriva α-MSH e dalla β-lipotropina deriva β-
MSH: entrambi questi peptidi possono agire a livello dei melanociti causando iperpigmentazione cutanea.
In condizioni normali, questi peptidi vengono prodotti solo a livello locale, nei cheratinociti e nei melanociti.
L'ACTH contiene al suo interno la sequenza amminoacidica in grado di interagire con i recettori per l'MSH:
quindi, può indurre iperpigmentazione cutanea qualora sia presente in concentrazioni eccessive nel plasma
sanguigno.

Quadro clinico

Segni/Sintomi Incidenza (%) Segni/sintomi Incidenza (%)

Obesità tronculare 79-97 Impotenza 55-80

Pletora faciale 50-94 Acne, seborrea 26-80

Intolleranza glucidica 39-90 Strie addominali 51-71

Astenia, miopatia prossimale 29-90 Crolli vertebrali 40-50

Ipertensione 74-97 Iperpigmentazione cutanea 4-16

Alterazioni psicologiche 31-86 Cefalea 0-47

Ecchimosi 23-86 Esoftalmo 0-33

Irsutismo 64-81 Dolore addominale 0-21

Oligo-amenorrea 55-80

Talvolta si osservano quadri clinici atipici o incompleti. Per esempio in età pediatrica la sindrome è più
frequente nel sesso femminile, vi è notevole virilizzazione, bassa statura e ritardo di crescita. La sindrome da
produzione ectopica di ACTH può manifestarsi con solo scarsi segni da ipercortisolismo, per il rapido decorso della
malattia neoplastica e per la possibile secrezione di forme di ACTH biologicamente poco attive. Tipicamente si
riscontrano grave miopatia con deplezione delle masse muscolari, iperpigmentazione, edemi periferici, DM e alcalosi
ipokaliemica difficilmente trattabile (attribuita all’eccesso di desossicorticosterone e corticosterone). In presenza di
tumori surrenalici è più frequente il riscontro di segni di virilizzazione, oltre che, in caso di malignità, di sintomi (dolori

232
addominali, linfoadenomegalia, dimagrimento) dovuti alla neoplasia. È da ricordare l’esistenza di forme “cicliche”, in
cui l’eccessiva secrezione ormonale si manifesta solo periodicamente, dando origine a risultati anormali solo in quelle
occasioni. Quadri clinici di “pseudoCushing” possono apparire in soggetti dediti all’alcolismo cronico e vengono
identificati tramite prove funzionali.

Distribuzione del grasso corporeo, iperglicemia, aumento dell’appetito


La deposizione centripeta di grasso, specialmente
nella zona addominale, è la manifestazione più
comune di un eccesso di glucocorticoidi. Il grasso si
accumula anche nella zona sopraclavicolare e
dorsocervicale determinando la tipica “facies a luna
piena” e il “gibbo di bufalo”.

La tipica azione del cortisolo è iperglicemizzante: nei


pazienti affetti da sindrome di Cushing si osserva
una leggera tendenza all'iperglicemia; ciò comporta
un maggiore rilascio di insulina da parte del
pancreas. Si pensa che questa maggiore secrezione
di insulina possa contribuire all'accumulo di grasso e
all'obesità centrale che si osserva in questi pazienti;
inoltre, l'aumento di peso può essere spiegato
tenendo conto dell'aumento di appetito spesso indotto dal cortisolo. È vero che il cortisolo stimola a livello
del tessuto adiposo la lipolisi, aumentando i livelli di FFA in circolo (iperlipidemia molto deleteria), però
tende anche a stimolare lo sviluppo degli adipociti a livello viscerale.

Tuttavia, non si conoscono ancora le cause esatte della distribuzione corporea tipica del tessuto adiposo
che si riscontra nei casi di sindrome di Cushing.

Dato che il cortisolo svolge un'azione antagonista all'insulina (in particolare agisce riducendo la sensibilità
dei tessuti all'insulina), una delle complicazioni più serie della sindrome di Cushing è l'intolleranza al
glucosio, congiunta a insulino-resistenza ed eventualmente T2DM manifesto. Soggetti giovani con insulino-
resistenza, senza familiarità e fattori predisponenti, oppure pazienti con necessità di frequenti cambi di
terapia per il diabete o con necessità di terapie aggressive sono tutti soggetti in cui sospettare un
ipercortisolismo. Secondo uno studio del 2003, addirittura il 5% dei pazienti con T2DM hanno una sindrome
di Cushing non riconosciuta, che contribuisce a renderli meno responsivi alle terapie.

Esistono quindi alcune similarità tra la sindrome di Cushing e la sindrome metabolica: in entrambe, ci può
essere IFG o IGT o T2DM manifesto, ipertensione, iper-dislipidemia, obesità centrale (sopratutto nei
pazienti di sesso maschile). Come detto di seguito, il muscle wasting, le numerose alterazioni del
connettivo e l’osteoporosi sono segni clinici che possono aiutare nella diagnosi differenziale tra le due.

Catabolismo proteico

Nella manifestazione clinica della sindrome di Cushing è cruciale la degradazione delle proteine muscolari
dovuta ad un'esposizione cronica ad un eccesso di cortisolo. Dato che questa degradazione delle proteine
non si osserva nella normale obesità, è un indizio ad alto valore diagnostico. La degradazione delle proteine
muscolari comporta una forte debolezza e atrofia muscolare, specialmente nell'arto inferiore, tanto che

233
alcuni pazienti non sono neanche in grado di alzarsi in piedi da seduti.

Aumenta la degradazione della proteina elastina, contenuta nei connettivi, specialmente nel derma. Lesioni
cutanee sono particolarmente frequenti, anche come conseguenza di traumi minimi. Sono molto frequenti
le ecchimosi. La guarigione dalle ferite è lenta, oltreché limitata, con numerose complicazioni
postoperatorie. I vasi sanguigni diventano fragili, anche perché viene meno il supporto connettivale come
conseguenza della minor proliferazione dei fibroblasti e la minor secrezione di matrice extracellulare del
connettivo.

Si possono osservare striae rosso-violacee, specialmente sull'addome, anche molto larghe, a causa della
perdita di elasticità dei connettivi.

Altri sintomi: osteoporosi, immunodepressione, effetti CV, iperandrogenismo, effetti neurologici

Il cortisolo stimola il riassorbimento del tessuto osseo e allo stesso tempo svolge un'azione fortemente
ipocalcemizzante, inibendo l'assorbimento intestinale di calcio ed il suo riassorbimento a livello renale:
nella sindrome di Cushing si osserva molto frequentemente osteoporosi. Molto spesso si verificano
fratture dei corpi vertebrali (una delle fratture classiche dell’anziano con ossa osteoporotiche). Se il
paziente affetto da sindrome di Cushing si trova nell'età dello sviluppo, la crescita corporea sarà
compromessa. Rachialgie, osteoporosi e fratture patologiche in soggetti giovani possono far sospettare un
Cushing (o almeno farlo includere nella diagnosi differenziale).

L'azione immunosoppressiva dei glucocorticoidi, cortisolo in primis, porta ad una incapacità da parte
dell'organismo di difendersi dalle infezioni.

La maggioranza dei pazienti presenta ipertensione arteriosa e alterazioni coagulative. Le complicanze


cardiovascolari sono il rischio maggiore per i pazienti affetti da sindrome di Cushing e contribuiscono molto
al suo tasso di mortalità. Trovare un soggetto in apparente buona salute, senza familiarità, ma iperteso
deve far sospettare un ipercortisolismo; anche se l’ipertensione non è ben controllata dalla politerapia si
può sospettare un Cushing.

Nelle donne, l'eccesso di androgeni porta a irsutismo, oligomenorrea, amenorrea e infertilità (PCOS-like);
negli uomini, invece, si osserva un calo drastico nella produzione di testosterone, con atrofia delle gonadi
(ipogonadismo ipogonadotropo) e spesso ginecomastia, oltreché impotenza. Alla base di questi
meccanismi, oltre all’eccesso di androgeni surrenalici, sta anche una inibizione diretta da parte del cortisolo
della pulsatilità di LH e FSH.

Tra i disturbi neurologici, si possono citare: ansia, irritabilità, depressione, euforia, perdita della memoria a
breve termine e disfunzioni cognitive.

Esempi di diagnosi differenziale del Cushing


Caso clinico 1
• Aumento ponderale di 10 kg in un anno (molto rapido), soprattutto a livello addominale

• Ematomi ed ecchimosi

• Oligomenorrea

234
• Ipertensione (145/95 mmHg)

• Glicemia 105 mg/dL a digiuno (IFG? ma... ) e 210 mg/dL dopo OGTT alla 2a ora (Diabete conclamato)

In questo caso abbiamo un insieme di segni/sintomi (ematomi, ecchimosi e oligomenorrea in particolare)


che ci fanno propendere più per il Cushing che per la sindrome metabolica. Si procederà con i test
diagnostici necessari.

Caso clinico 2
• Pz donna, 48 anni

• Progressivo aumento ponderale da circa 10 anni (lento) BMI 41 (Obesità di grado III)

• Cicli mestruali regolari

• Non ipertesa (PA 130-80 mmHg)

• Glicemia a digiuno 113 mg/dl (IFG)

In questo caso, ci orientiamo più verso un caso di obesità grave con IFG (servirebbero altri test per capire
eventualmente se non siamo già in T2DM), piuttosto che verso un Cushing.

Caso clinico 3
• Obesità da molti anni

• Ipertensione arteriosa

• T2DM scarsamente controllato dai farmaci

• Oligomenorrea e irsutismo

• Ipertensione (150/100 mmHg)

Anche questo è un caso da valutare più approfonditamente per un eventuale Cushing.

Caso clinico 4
• Pz donna, 54 anni

• Aumento ponderale dalla menopausa in poi

• Insonnia e conflitti familiari

• Ipertensione (150/90 mmHg)

• Emocromo: MCV = 115 femtolitri → megalocitosi

• Transaminasi normali, gGT elevate a 85 mU/L

• Glicemia 97 mg/dL

In questo caso pensiamo all’alcolismo: infatti, disagio psicologico, megalocitosi (non megaloblastica) e le
gGT elevate sono tra gli elementi chiave per la valutazione del paziente alcolista.

235
Diagnosi
Sono necessarie numerose indagini per confermare la presenza di una sindrome di Cushing sospettata su
base clinica. Va sottolineato che nessuna delle indagini disponibili ha sensibilità e specificità pari al 100%.
Pertanto è spesso necessaria l’esecuzione di più prove e, in qualche caso, la loro ripetizione in tempi diversi:

1. Definire l’entità dell’ipercortisolemia (CLU, plasmatico e salivare) e valutare i livelli di ACTH

2. Valutare la conservazione del bioritmo

3. Valutare la capacità del desametasone di sopprimere la sintesi di cortisolo

4. Valutare l’integrità di secrezione dell’ACTH

5. Test col CRF

6. Esaminare la morfologia dell’ipofisi e del surrene (TC, RMN)

7. Valutare eventuali risposte abnormi dell’ACTH a stimoli non specifici

ACTH (vedi dopo): deve sempre essere valutato in parallelo con il cortisolo. In numerosi casi, ciò consente di
porre direttamente la diagnosi (es. cortisolo basso e ACTH elevato = iposurrenalismo primario), mentre in altre
circostanze la conferma diagnostica richiede una valutazione dinamica attraverso prove funzionali.

Cortisolo salivare (a tarda sera): è un esame ad alta specificità per la sindrome di Cushing perché permette
di valutare la presenza/assenza della normale secrezione circadiana del cortisolo.

Cortisolo libero urinario (CLU): poiché i livelli ematici basali di cortisolo risentono di notevoli variazioni può
essere importante determinare l’escrezione urinaria nelle 24 ore. La raccolta delle urine nelle 24 ore è
causa di possibili errori ma fornisce un dato integrato della quantità di cortisolo prodotto nella giornata.
NB: i valori del cortisolo urinario possono essere più alti del normale anche in pazienti obesi, anche se
generalmente non si avvicinano ai livelli del Cushing; esiste, in ogni caso, una piccola “area grigia” di
sovrapposizione tra i due gruppi di pazienti, ponendo problemi di dx differenziale.

Prove di inibizione con desametasone: In un individuo normale, somministrare 2 mg di desametasone (test


di Liddle ad alte dosi) al giorno per 2 giorni sopprime completamente la secrezione di ACTH e di cortisolo.
Se ciò non dovesse avvenire, si potrebbe sospettare un caso di sindrome di Cushing. Di solito si fanno più
test col desametasone: si parte da 0,5-1 mg (test di Liddle a basse dosi) e dopo una notte si misura il
cortisolo circolante, poi si sale a 2 mg ed eventualmente a 8 mg. Procedura del test con desametasone 1
mg: assumere 1 mg di desametasone alle ore 23:00 della notte precedente il mattino prestabilito per il
prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno. Corretta (fisiologica) inibizione del cortisolo: 50
nmol/L (= 1,8 mcg/L), quindi una inibizione >90% [Questo è il valore di cut-off]. I valori normali del cortisolo
senza test a quest’ora sono 6,2-19 mcg/dL.

NB: possono esserci dei falsi positivi, dati da: errore nell’assunzione del farmaco, aumento delle proteine
leganti il cortisolo (es: pillola contraccettiva, gravidanza → gli estrogeni aumentano i livelli delle proteine
leganti gli ormoni), alcolismo, depressione, obesità (vedi sopra NB), anticonvulsivanti (aumentano il
metabolismo del cortisolo), insufficienza renale, stress, errore nella determinazione del laboratorio.

Per la valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo si fanno due prelievi, di sangue o di saliva: uno
alle ore 8 e uno tra le 16 e le 18, rispettivamente quando i livelli dovrebbero essere più alti e più bassi.

236
Si potrà poi distinguere tra sindrome di
Cushing ACTH-dipendente o ACTH-
indipendente: ipercortisolemia congiunta
a bassi livelli di ACTH, farà propendere la
diagnosi verso un caso di Cushing ACTH-
indipendente dovuto ad un tumore del
surrene; viceversa, livelli elevati di ACTH
indirizzano verso un caso di produzione
ectopica o di Morbo di Cushing.

Localizzazione della sede di produzione dell’ACTH

Per identificare definitivamente la sorgente che produce ACTH nei casi ACTH-dipendenti, si può effettuare
un prelievo di sangue dal seno petroso inferiore (BIPSS, Bilateral Inferior Petrosal Sinus Sampling): una
manovra invasiva che può verificare se l'ACTH in eccesso arriva dall'ipofisi, dimostrando che è presente un
gradiente di ACTH che decresce dall’ipofisi verso la periferia.

[Da Faglia: Altri test che si possono utilizzare per identificare l’origine della secrezione dell’ACTH, considerando che
l’unico che dà certezza è il BIPSS, sono:

• Test con CRH: la somministrazione di CRH non determina un significativo aumento dei livelli di ACTH (>50%)
nei pazienti con ipercortisolismo da ACTH ectopico

• Test di Liddle ad alte dosi (di desametasone)15 e test rapido di soppressione con desametasone ad alte
dosi16: consentono di differenziare le sindromi da ACTH ectopico dalla malattia di Cushing, che si caratterizza
per una riduzione del cortisolo
plasmatico >50% rispetto al
basale]

Nell’immagine sono riportati alcuni


criteri che aiutano nel distinguere
l’origine dell’ipercortisolemia:

Terapia
L'ipercortisolemia cronica, se non trattata, è altamente pericolosa per il paziente: per questo motivo la
sindrome di Cushing deve essere trattata il più velocemente possibile. L'obesità, il diabete e l'ipertensione
costituiscono il rischio maggiore per i pazienti, essendo responsabili di un tasso di mortalità del 50% entro 5
anni dalla diagnosi per complicazioni cardiovascolari.

Gli obiettivi sono: correggere la sovraproduzione surrenalica, asportare o distruggere il tumore preservando
la normale funzione dell'adenoipofisi e, laddove è possibile, ristabilire un normale asse ipofisi-surrene,
invertendo le manifestazioni periferiche dovute all'eccesso di steroidi.

15
2 mg di desametasone per os ogni 6 ore per 2 giorni

16
8 mg ore 23.00 con prelievo per cortisolo alle 8.00 del mattino successivo

237
Chirurgia trans-sfenoidale (TSS)
Se il paziente è stato preparato in modo corretto, l'intervento chirurgico per rimuovere i microadenomi
all'adenoipofisi che causano il morbo di Cushing è la strada terapeutica che mostra i risultati migliori: dopo
l'operazione, i pazienti dovranno essere monitorati, dato che la funzionalità corticotropa sarà compromessa
per alcuni anni, ma il tasso di successo è del 60-80%.

Non è raro che il tumore si manifesti nuovamente, perciò è necessario continuare ad assistere i pazienti
anche dopo l'operazione.

Il 30% circa di pazienti non guariti dalla chirurgia sono indirizzati alla radioterapia e/o a un reintervento
chirurgico.

Radioterapia
La radioterapia può essere utilizzata per sopprimere la sovrapproduzione di ACTH da parte dell'ipofisi, con
un tasso di successo del 50%. La risposta alla radioterapia è lenta: sono necessari mesi o anni prima che
raggiunga l'effetto pieno. I pazienti che non vengono guariti dalla radioterapia sono candidati alla
bisurrenalectomia.

Trattamenti farmacologici
Nessuno dei seguenti è una prima scelta; nel Cushing, la terapia d’elezione è quella chirurgica.

Pasireotide
Un analogo della somatostatina, il Pasireotide, riesce a ridurre la secrezione di ACTH da parte di cellule
corticotrope tumorali in coltura. Gli analoghi della somatostatina sono di solito utilizzati come trattamento
“di prima linea” nei casi di adenomi alle cellule somatotrope (secernenti GH) dell'ipofisi. Esistono diverse
isoforme dei recettori per la somatostatina, distribuite in modo caratteristico nei diversi tessuti: il
pasireotide ha un certo grado di specificità per quelli presenti a livello dell'ipofisi, riducendo efficacemente i
livelli di cortisolo circolanti. Per questo motivo, il trattamento farmaceutico di elezione è l'iniezione di
pasireotide, in attesa di una terapia definitiva (es: TSS).

Tiazolidinedioni
I tiazolidinedioni utilizzati nel trattamento dei pazienti diabetici sono in grado di attivare il PPAR-γ.
L'attivazione del PPAR-gamma ha effetti sulla lipogenesi, sul metabolismo glucidico e su quello lipidico, sui
processi infiammatori e sulla proliferazione cellulare.

È stata osservata la produzione di PPAR-γ a livello dell'ipofisi, specialmente in caso di adenomi alle cellule
corticotrope. Il rosiglitazone, attivando PPAR-gamma, è in grado di ridurre la crescita delle cellule tumorali,
indurne l'apoptosi, inibire l'mRNA per la POMC (riducendo la produzione di ACTH).

Esistono numerosi effetti collaterali derivanti dal loro uso, tanto che oggi pochi sono rimasti in commercio
(pioglitazone).

Cabergolina
È un agonista dopaminergico che può inibire la funzione dell’adenoma ipofisario, anche se non dà risultati
strepitosi. Inoltre, dà spesso effetti avversi gastrointestinali e potrebbe aumentare il rischio CV.

238
Metirapone

Il Metirapone è registrato solo in quattro paesi europei: è un farmaco molto vecchio, introdotto alla fine
degli anni '50, e per queste ragioni non è considerato sicuro secondo gli standard moderni. Gli studi che
sostengono l'utilizzo del metirapone per il trattamento della sindrome di Cushing non appaiono affidabili a
causa della mancanza di condizioni di controllo e di applicazioni su larga scala.

Il metirapone è un inibitore della 11-beta-idrossilasi e quindi inibisce la sintesi endogena di cortisolo. In


questo modo, stimola la produzione di ACTH da parte dell'ipofisi, per mancanza di feedback da parte del
cortisolo: in questo senso può essere utilizzato per verificare la funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-
surrene.

Ketoconazolo

Il ketoconazolo, della famiglia di farmici imidazolici, blocca sia la 20-22 desmolasi che la 11-beta-idrossilasi
ed è in grado di ridurre rapidamente i livelli di cortisolo; tuttavia, blocca anche la steroidogenesi nelle
gonadi maschili.

Adrenalectomia bilaterale totale


Il vantaggio di effettuare un'adrenalectomia bilaterale totale consiste nel controllare in modo sicuro
l'ipercortisolemia, con effetto permanente ed immediato. Questi pazienti devono seguire un trattamento
farmacologico a base di steroidi per il resto della loro vita.

Inaspettatamente, alcuni pazienti sono in grado di riprendere la sintesi di cortisolo endogeno nonostante
l'operazione. Ciò può eventualmente portare ad un ritorno all'ipercortisolemia anche ad anni di distanza
dall'operazione. Questa condizione si manifesta nel 10% dei casi.

Sindrome di Nelson
Nei pazienti affetti da sindrome di Cushing che subiscono adrenalectomia bilaterale totale, può
determinarsi una condizione, chiamata Sindrome di Nelson, in cui viene a mancare il feedback negativo da
glucocorticoidi sull'ipofisi: si sviluppano adenomi alle cellule corticotrope, con ampliamento della sella
turcica. Inoltre, si verificano iperpigmentazione cutanea per sovrapproduzione di MSH, alti livelli di ACTH
ematico e alterazioni visive dovute a compressione del chiasma ottico.

Caso clinico
Paziente di 58 anni, trasferito da un ospedale del Centro Italia per severa ipopotassiemia ingravescente,
resistente ai trattamenti (ricovero per dolenzia epatica insorta un mese e mezzo prima). Riscontro di masse
epatiche e ombra al pancreas.

Al momento dell’ingresso, 1,7 mEq/L potassiemia (VN: 3,6-5,2 mEq/L). Inoltre, presenta segni e sintomi
compatibili con il Cushing.

In corso di ricovero a Bologna, il paziente va incontro ad un progressivo peggioramento clinico. Viene


confermata la patologia cushingoide e nel frattempo si riscontra una neoformazione pancreatica di 3 cm
alla coda, più 7 metastasi epatiche.

• ACTH = 150 pg/mL (VN: 10-60 pg/mL)

239
• UFC = 1750 mcg/24h (VN 20-120 mcg/24h)

• Drammatico decadimento delle condizioni psichiche

• Potassiemia sempre ridottissima

Trovare l’ACTH così alto significa escludere immediatamente la possibilità di un Cushing ACTH-
indipendente. La prima cosa da fare, in un quadro così drammatico, è l’adrenalectomia bilaterale totale,
e poi continuare con una terapia farmacologica mirata. Non c’è tempo per fare altrimenti.
Fortunatamente, l’intervento ha successo e il paziente si riprende. Grazie alla buona risposta alla
chemioterapia, a 6 anni di distanza dalla diagnosi il paziente è ancora in vita e relativamente sano.

Pseudocushing
Possibile causa Approfondimento diagnostico

Modesto ipercorticismo

Depressione Bioritmo meno compromesso

Test con desametasone/CRH

Anamnesi (vedi caso clinico 4)

Controllo funzione epatica (occhio alle gGT)


Alcolismo
MCV

Normalizzazione del cortisolo dopo sospensione dell’alcool

Anamnesi
Gravidanza
Normale ritmo circadiano

Stress Cortisolo aumenta transitoriamente

Anamnesi
Anoressia nervosa
Esame obiettivo

Riuscire a fare diagnosi differenziale tra morbo di Cushing e pseudocushing può essere difficile. Un test utile
è il test con desmopressina. Questa è un analogo dell’ADH che aumenta il rilascio di ACTH nei pazienti con
morbo di Cushing, mentre questo effetto non si manifesta nei pazienti normali, obesi o depressi.
L’accuratezza diagnostica di questo test rispetto all’UFC, il test al desametasone o il cortisolo plasmatico
misurato a mezzanotte è significativamente maggiore (94%), soprattutto per la sua capacità di distinguere il
morbo di Cushing nelle forme lievi dagli stati di pseudocushing (Moro et al., JCEM, 2000).

240
Cushing iatrogeno
La causa più frequente di sindrome di Cushing è l’assunzione cronica di farmaci con attività glucocorticoide
(corticosteroidi di sintesi, CSS). Spesso questi farmaci sono usati in maniera inadeguata e se ne fa un uso
indiscriminato, nonostante il rischio di effetti avversi anche gravi. Inoltre, pazienti che sono costretti ad
assumere CSS per tenere sotto controllo una malattia autoimmune o evitare il rigetto di un trapianto sono
particolarmente esposti al rischio di sviluppare una sindrome di Cushing iatrogena.

Innanzitutto, bisogna sottolineare come la somministrazione cronica di questi farmaci non porti solo ad
ipercortisolismo esogeno, con tutti i sintomi e segni della sindrome di Cushing, ma vanno anche a inibire
l’asse HPA, determinando insufficienza surrenalica, potenzialmente letale nel momento in cui il paziente
interrompe l’assunzione del farmaco bruscamente.

Si tenga presente che CSS si trovano anche in pomate contro i brufoli e i calli, lozioni antiforfora, clisteri
evacuativi, … oltreché essere usati come anti-asmatici anche tutto l’anno, quando invece dovrebbero
essere usati solo in casi di stretta necessità.

Il Cushing iatrogeno ha generalmente un’insorgenza molto più rapida di quello endogeno, oltreché una
presentazione clinica molto più aggressiva. I CSS sono così potenti perché non legano facilmente le proteine
circolanti.

Non tutti i cortisonici sono uguali: è vero che alcuni hanno un effetto inibitorio sull’HPA più debole di altri,
ma tutti lo inibiscono in qualche misura; è sempre necessario, quindi, dopo un periodo prolungato di
terapia con cortisonici, un periodo di decalage prima di rimuovere del tutto il farmaco.

È molto importante valutare l’emivita dei farmaci: se devo sostituire la funzione del surrene, do più
farmaco alla mattina e meno alla sera, ma per farlo devo sapere bene la cinetica per evitare delle
sovrapposizioni. I farmaci sono divisi in base alla durata d’azione in breve/media/prolungata. Ad esempio,
per fare il test di soppressione si usa il desametasone, che ha emivita lunga, in modo che si possa valutare
la soppressione dopo almeno una notte dall’assunzione del farmaco: se usassi il cortisone, il test sarebbe
sempre negativo, perché il cortisone ha una emivita di appena 6 ore.

Le proteine leganti i glucocorticoidi hanno le stesse caratteristiche di tutte le altre proteine leganti: a
molte persone viene fatta una diagnosi di Cushing perché hanno cortisolo alto, ma in realtà prendevano
solamente la pillola. In altre parole, se dobbiamo misurare il cortisolo, si devono togliere gli estrogeni
esogeni. Inoltre, alcuni farmaci interagiscono con i CSS, aumentandone le concentrazioni: antibiotici,
antimicotici, FANS; altri, invece, come l’idrossido di alluminio e gli anticonvulsivati, le riducono.

A seconda della via di somministrazione del CSS, l’assorbimento può variare molto: anche il cuoio capelluto
assorbe una certa quota di farmaco; le aree di cute con il massimo assorbimento sono lo scroto, l’apparato
genitale femminile, la fronte. Anche l’assorbimento polmonare dei CSS è estremamente importante.

Terapia del Cushing iatrogeno


• Desensibilizzare il paziente con dosi scalari di CSS sino al ripristino della funzione dell’asse HPA
(sono necessari molti mesi)

• Gestire direttamente le patologie associate (cardiopatie, T2DM, osteoporosi, … )

241
Incidentalomi surrenalici
Definizione
Con questo termine si intendono masse surrenaliche riscontrate casualmente in occasione di esami per
immagini (TC, RM, più raramente ecografie) eseguiti per motivi diversi, non inerenti patologie del surrene.

Epidemiologia
L’occasionale osservazione di tali masse è
molto variabile a seconda delle casistiche
considerate: è pari a 2-3% nella popolazione
generale, e arriva fino al 10% nelle
casistiche autoptiche in soggetti di età
superiore ai 70 anni. La prevalenza delle
masse surrenaliche riscontrate
incidentalmente aumenta, infatti, con l’età:
circa il 60% degli incidentalomi è
diagnosticato in soggetti di età pari a 55-60
anni. Le dimensioni variano da pochi
millimetri fino a 10 cm di diametro. Esistono tuttavia marcate differenze di prevalenza in relazione alla
diversa popolazione selezionata: più frequenti in pazienti neoplastici e nel sesso femminile.

Anatomia patologica
Dal punto di vista anatomopatologico tali masse si rivelano adenomi (nel 33-53% di tutti i casi) o carcinomi
(fino al 10% dei casi) del surrene, feocromocitomi (nello 0-23%), metastasi (0,5-21%), cisti (3-13%),
mielolipomi (3-8%), semplici iperplasie (0-14%). La sede più frequentemente interessata è il surrene destro.

Diagnosi
Se una massa di questo tipo viene riscontrata prima di un intervento chirurgico la preoccupazione maggiore
è che si tratti di un feocromocitoma perché si potrebbe verificare una scarica adrenergica fatale durante
l’intervento. Se l’intervento deve essere svolto in urgenza e non c’è tempo per lo studio della massa da
parte dell’endocrinologo, il tutto diventa molto difficile da gestire e necessita di un approccio
plurispecialistico (radiologo, endocrinologo, chirurgo anatomopatologo ecc.)

La prima cosa da fare è rassicurare il paziente: le forme maligne di incidentaloma surrenalico sono
rarissime e spesso queste masse non richiedono un trattamento specifico.

L’approccio diagnostico dev’essere rivolto a escludere la malignità della lesione, ad accertare l’eventuale
ipersecrezione ormonale e a valutare la presenza di ipertensione arteriosa, dislipidemia, alterazioni del
metabolismo glucidico e osteoporosi che sono frequentemente associate a queste masse.Nell’80% dei casi,
infatti, si tratta di masse benigne, adenomatose, non secernenti: non si fa un intervento chirurgico, a meno
che la massa non cominci a crescere improvvisamente. D’altro canto, 1 massa su 10 è un carcinoma o una
metastasi.

Gli esami di imaging più importanti sono la TAC, la RMN e l’ecografia (quest’ultima utile solo in soggetti

242
molto magri), ma generalmente è la TAC la più comune fonte di riscontro di incidentalomi surrenalici.

La tabella riportata elenca le principali


caratteristiche all’imaging degli
incidentalomi: un buon radiologo dovrà
essere in grado di distinguere il
feocromocitoma (soprattutto in un
contesto in cui siano programmati
interventi chirurgici) dalle altre forme. Ad
esempio, una massa omogenea, piccola,
non molto vascolarizzata è già un buon
segno. Si possono riscontrare
fondamentalmente 3 diversi fenotipi e le
indagini varieranno per ciascuno di essi:

• Fenotipo benigno “adenoma”

• Fenotipo indeterminato

• Fenotipo maligno

Fenotipo benigno “adenoma”


1. Va ricercata una condizione di iperaldosteronismo primitivo nel caso in cui il paziente si presenti
con ipertensione o ipokaliemia

2. Va ricercato il Cushing subclinico

Fenotipo indeterminato
1. Va esclusa la presenza di un feocromocitoma (anche qualora il paziente sia normoteso)

243
2. Va esclusa la malignità

Il feocromocitoma si associa ad un’aumentata mortalità e morbilità quando non viene diagnosticato. Un


numero sempre più elevato di pazienti si presenta con un con pressione arteriosa borderline o addirittura
normale. Inoltre, quasi ⅓ di tutti i pazienti mostra un’immagine TAC non specifica. La rapida rimozione
chirurgica del feocromocitoma è il modello standard curativo.

Fenotipo maligno
1. Escludere la secrezione catecolaminergica o steroidea

2. Si effettua lo staging di malattia

Una massa surrenalica in un paziente con cancro non sempre è una metastasi. La prevalenza di metastasi
surrenaliche in pazienti con cancro varia tra il 10 e il 25%. Non è sempre facile differenziare metastasi
isolate da patologie primarie surrenaliche.

Si deve tenere presente, inoltre, che sul surrene non si fa mai biopsia.

Con gli studi più recenti sugli


incidentalomi si è visto che certe
masso hanno un potere di
secrezione difficilmente
intercettabile con le metodologie di
dosaggio, mostrando una secrezione
bizzarra e borderline con quella
fisiologica. I pazienti in questa “area
grigia”, dubbia, possono avere
masse secernenti del tutto
subcliniche, ma mostrano una più
alta tendenza a sviluppare diabete,
osteoporosi e hanno un più alto
rischio CV. Queste masse vanno sempre studiate in maniera corretta dall’endocrinologo, non bisogna mai
dare per scontato che sia totalmente silente.

Ipertensione endocrina
Introduzione
L’ipertensione arteriosa è una malattia molto comune,
che interessa oltre il 20% della popolazione nei paesi
industrializzati.

Epidemiologia
In Italia, il 40% della popolazione tra i 35 e i 74 anni
soffre di ipertensione. Lo studio Global Mortality del
2000 ha mostrato come la prima causa attribuibile di
mortalità è proprio la pressione alta, seguita dal

244
tabacco e dall’ipercolesterolemia.

Eziologia
Fino agli anni ‘80, più del 90% dei casi di ipertensione erano casi di ipertensione essenziale, cioè non se ne
identifica una causa. Oggi, data la migliore capacità diagnostica, l’ipertensione essenziale è il 65-85%,
mentre i rimanenti casi sono rappresentati da ipertensione secondaria, comprendente anche le cause
endocrine. L’iperaldosteronismo primitivo è la causa del 2-10% dei casi di ipertensione e rappresenta quindi
la seconda causa più comune dopo l’ipertensione essenziale. L’importanza del riscontro di un’ipertensione
endocrina è sottolineata dalla frequente possibilità di curare definitivamente tali forme.

Esistono delle importanti forme di ipertensione a patogenesi endocrina:

• Eccesso di renina nel reninoma

• Eccesso di azione dei glucocorticoidi nel Cushing

• Eccesso di catecolammine nel feocromocitoma

• Eccesso di azione mineraloattiva → iperaldosteronismo

Iperaldosteronismo
L’iperaldosteronismo può essere
primitivo o secondario: nel primitivo il
surrene produce troppo aldosterone,
inibendo la produzione di renina in
accordo con il feedback negativo
fisiologico; nella forma secondaria è la
renina ad aumentare, quindi il suo
dosaggio è importante per valutare il
tipo di iperaldosteronismo.

Fisiologia dell’aldosterone
L’aldosterone è il principale ormone mineralcorticoide, venendo prodotto dalla zona glomerulare della
corteccia surrenalica. Il suo ruolo fisiologico fondamentale è quello di stimolare il riassorbimento di sodio a
livello renale, nelle ghiandole esocrine e nel colon. È un regolatore fondamentale della natriemia e della
kaliemia, oltreché della pressione arteriosa.

Il suo recettore, MR (Mineralocorticoid receptor), è un recettore nucleare che si trova soprattutto nel
tubulo distale e nel dotto collettore dei nefroni.

L’azione fisiologica dell’aldosterone è antagonizzata dal peptide natriuretico atriale (ANP), secreto dal
cuore.

L’aldosterone fa parte del sistema renina-angiotensina-aldosterone e ha una emivita plasmatica <20


minuti.

245
Le principali azioni dell’aldosterone sono:

1. Up-regulation e attivazione delle pompe basolaterali Na+/K+ del tubulo contorto distale e del dotto
collettore. L’effetto è il riassorbimento di acqua e ioni sodio, e la secrezione di potassio.

2. Up-regulation dei canali epiteliali per il sodio (ENaCs) nel dotto collettore e nel colon, aumentando
la permeabilità di membrana per il sodio

3. Escrezione di Cl- (per mantenere il bilancio elettrochimico)

4. Eliminazione di protoni nelle cellule intercalate dei dotti collettori corticali

5. Aumento dell’attività del simporto sodio-cloro nel dotto collettore

6. Aumenta la frequenza cardiaca e ha effetto inotropo positivo, aumentando complessivamente


l’output cardiaco

In sintesi aumenta la pressione arteriosa.

Il recettore dei mineralcorticoidi può essere attivato anche dal cortisolo, per via delle sue somiglianze
strutturali con l’aldosterone, tuttavia alle concentrazioni fisiologiche di cortisolo questa interazione non è
significativa: lo può diventare, invece, nel Cushing oppure quando è inibito l’enzima 11β-idrossisteroide
deidrogenasi, che inattiva cortisolo a cortisone. L’acido glicirretinico della liquirizia può inibire questo
enzima, portando a ipertensione quando è introdotta in grandi quantità.

Il rilascio di aldosterone è regolato positivamente dall’angiotensina II e dal potassio, in particolare, e solo in


piccola parte anche da ACTH e serotonina. L’ANP, invece, che è il suo principale antagonista, lo regola
negativamente, così come la dopamina.

Classificazione delle sindromi da eccesso di mineralcorticoidi

Sindromi da eccesso di altri


Iperaldosteronismo primitivo Iperaldosteronismo secondario
mineralcorticoidi

Di origine endogena
Con ipertensione arteriosa:
1. Adenoma monolaterale 1. Difetti enzimatici (P450, 11b-
1. Ipertensione nefrovascolare
del surrene (sindrome OHsteroidodeidrogenasi)
di Conn) 2. Ipt maligna
2. Sindrome di Cushing
2. Iperplasia bilaterale 3. Ipt da estrogeni
3. Tumori producenti DOC
idiopatica
4. Reninoma
4. Sindrome di Liddle (?)
3. Iperplasia bilaterale
Senza ipertensione arteriosa
sensibile ai Di origine esogena
glucocorticoidi 1. Scompenso
1. Mineralcorticoidi
4. Iperplasia monolaterale 2. Sindrome nefrosica
2. Steroidi ad attività simil-
5. Carcinoma del surrene 3. Cirrosi epatica mineralcorticoide

4. Enteropatie proteino- 3. Liquirizia e derivati

246
disperdenti

5. Diarrea, vomito

6. Abuso di diuretici e lassativi

7. Acidosi tubulare distale

8. Sindrome di Bartter

9. Diuretici tiazidici/dell’ansa

Iperaldosteronismi primitivi
È la forma più frequente di ipertensione arteriosa di origine surrenalica, dovuta a eccessiva produzione di
aldosterone dalla zona glomerulare.

Epidemiologia
Lo studio PAPY del 2006 (Rossi et al.) ha mostrato, a partire da test di screening su 1180 soggetti ipertesi, il
10% circa aveva un iperaldosteronismo primitivo.

La causa più frequente è l’adenoma producente aldosterone (APA) nel 65% dei casi. Al secondo posto,
invece, abbiamo l’iperaldosteronismo (idiopatico) con iperplasia bilaterale del surrene nel 30% dei casi. È
una distinzione molto importante da fare in sede di diagnosi, perché le terapie sono diverse: nel caso ci sia
un adenoma bisognerà togliere il surrene mentre in caso di iperplasia bilaterale, invece, non si può togliere
il surrene perché quello rimanente farebbe sicuramente ripartire la malattia.

Sindrome di Conn
L’adenoma monolaterale del surrene causa una sindrome clinica da iperaldosteronismo primitivo chiamata
sindrome di Conn, dal suo scopritore (JW Conn, 1955):

1. Adenoma surrenalico aldosterone-secernente

2. Ipertensione arteriosa

3. Ipokaliemia

4. Alcalosi metabolica

I principali sintomi/segni nell’iperaldosteronismo primitivo sono l’astenia (75%), la poliuria (70%) e le


parestesie-crampi muscolari (25%).

247
Fisiopatologia
L’eccesso di aldosterone causa riassorbimento
di Na+ a livello del tubulo renale distale e
aumento del volume idrico extracellulare cui
consegue l’inibizione della secrezione della
renina. L’aumento del riassorbimento tubulare
del Na+, incrementando l’elettronegatività
tubolare, favorisce il passaggio di H+ e K+ nel
lume e quindi la loro escrezione urinaria.
Conseguono ipokaliemia e alcalosi. Alla genesi
dell’ipertensione contribuiscono pertanto
l’espansione dei volumi e l’aumento delle
resistenze periferiche. Questo quadro, che è
espresso con piena evidenza nell’ adenoma, è
meno marcato nelle forme da iperplasia
bilaterale e nell’iperaldosteronismo
sopprimibile con glicocorticoidi. In quest’ultima condizione la dipendenza dell’aldosterone dall’ACTH.

Quadro clinico
I pazienti si presentano all’osservazione per il riscontro più o meno occasionale di ipertensione arteriosa e ipokaliemia.
I sintomi principali sono cefalea, debolezza muscolare, parestesie, crampi muscolari. Se l’ipokaliemia è marcata può
esserci paralisi flaccida, poliuria con nicturia. L’ipertensione arteriosa, se severa, conduce a cardiomegalia, ipertrofia
ventricolare sinistra, eventuali aritmie e retinopatia. Rara è un’ipertensione maligna. La tolleranza ai carboidrati è
frequentemente ridotta. I rari carcinomi, producendo in eccesso più mineralcorticoidi, causano forme di ipertensione
maligna.

Diagnosi
L’ipotesi diagnostica deve nascere quando ci si trova davanti a pazienti con ipertensione, ipokaliemia, con
masse incidentali nel surrene, ipertensione giovanile, ipertensione resistente ai farmaci, ipertensione di
terzo grado. Molto spesso, il sospetto di iperaldosteronismo andrebbe posto dal MMG o dall’internista.

È molto importante identificare correttamente i pazienti con iperaldosteronismo perché sono esposti ad un
rischio molto maggiore di ictus, IMA, fibrillazione atriale rispetto ai pazienti affetti da ipertensione
essenziale e il tutto si traduce in una aspettativa di vita significativamente minore.

L’ipokaliemia non può essere usato come esame affidabile per la diagnosi di iperaldosteronismo. Può
rafforzare il sospetto, ma se il paziente è normokaliemico non si può escludere un possibile
iperaldosteronismo: fino all’80% dei pazienti, infatti, non ha il potassio alterato.

Il test dirimente è l’ARR, o Aldosterone to Renin Ratio, cioè se il valore del rapporto tra l’aldosterone
plasmatico e la PRA (Plasma Renin Activity, l’attività della renina presente nel plasma) è ≥ 40 il test è
positivo.

248
Bisogna tenere presente che la postura del paziente al momento del prelievo di sangue influenza le
concentrazioni plasmatiche di aldosterone (perché in posizione ortostatica diversi meccanismi stimolano
l’aumento della pressione arteriosa, per mantenere l’apporto di sangue al SNC, tra cui anche l’aumento
della secrezione di aldosterone): in ortostatismo, la posizione preferibile per svolgere il test, l’aldosterone
ha VN = 5-30 ng/dL (in clinostatismo, invece, 2-12 ng/dL).

L’ARR va fatto solo dopo aver sospeso l’eventuale terapia con diuretici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti o
ACE-inibitori, tutti farmaci che, alterando la pressione arteriosa, alterano anche i livelli di aldosterone e di
renina.

Anche alcuni fattori dietetici, in particolare l’eccesso o la carenza di sodio, possono alterare i risultati di
questo test.

Il 30% dei pazienti con ARR aumentanto non ha un iperaldosteronismo primitivo.

La conferma diagnostica si ottiene con diversi test, in particolare con il test al carico salino: dopo aver
somministrato 2 litri di fisiologica allo 0,9% in 4h, si misura la concentrazione di aldosterone: se è ≥ 5ng/dL,
l’IP è confermato, perché significa che non c’è stata alcuna soppressione della sua produzione. In
alternativa, si può fare il test di carico salino per via orale, oppure il test di soppressione al fludrocortisone.

Per distinguere tra IP da Conn oppure da iperplasia bilaterale, cioè per fare una diagnosi di sottotipo, si
possono fare, come primo livello, dei test bioumorali: al test dell’ortostatismo, ad esempio, nell’iperplasia
c’è un aumento di aldosterone molto più marcato rispetto a quello che si verifica nell’adenoma (l’adenoma
non risponde coerentemente con i cambiamenti di postura), così come il captopril riesce a inibire la
produzione di aldosterone dell’iperplasia, ma non dell’adenoma.

Comunque, non esiste alcun esame di laboratorio che permetta di effettuare con certezza la diagnosi
differenziale tra queste due forme di IP: la diagnosi di certezza si ha dopo una TAC (Ia scelta) o una RMN
(minore sensibilità e vede solo macroadenomi), oppure dopo tecniche scintigrafiche (con iodocolesterolo;
spesso dà dei falsi positivi o risultati dubbi) oppure con il cateterismo delle vene surrenaliche.

Un riassunto dell’iter diagnostico è presente nell’immagine a lato.

Terapia
• Adenoma: rimozione chirurgica laparoscopica
previo controllo dell’ipertensione e dell’ipokaliemia
con spironolattore.

• Iperplasia bilaterale: tranne in rari casi in cui viene


curata con la surrenalectomia bilaterale, la terapia
è medica

• Antagonisti del recettore dei


mineralcorticoidi (Spironolattone 50-
400mg/die e Eplerenone) per controllare
l’ipokaliemia

• Calcio-antagonisti, α1-bloccanti, AIIRA,

249
ACE-Inibitori per controllare l’ipertensione

• Più eventuali supplementi di potassio per os

Spironolattone Eplerenone

Antagonista competitivo Antagonista competitivo


Meccanismo
dei recettori dei recettori
d’azione
dell’aldosterone dell’aldosterone

Selettività Non selettivo Selettivo

Altre attività Progestinico e


Nessuna
steroidee antiandrogeno

Irregolarità mestruali Non effetti collaterali


Ginecomastia steroido-correlati
Effetti
collaterali Impotenza

Genotossicità Non genotossico

250
Feocromocitoma
Fisiologia delle catecolammine
Da un punto di vista biochimico, le catecolammine sono 3: adrenalina, noradrenalina e dopamina e sono
delle molecole con attività di ormoni e neurotrasmettitori derivanti dall’amminoacido Tyr (o dalla Phe, che
viene convertita in Tyr).

1. Le cellule cromaffini della midollare del surrene secernono in circolo per l’80% adrenalina e per il
20% noradrenalina.

2. I neuroni post-gangliari del SN ortosimpatico utilizzano noradrenalina come neurotrasmettitore

3. I neuroni del SNC producono tutte e tre le catecolammine, a seconda dell’area di SNC che
prendiamo in esame.

La midollare del surrene può essere considerata come un ganglio simpatico che ha perso gli assoni e si è
specializzato nella funzione endocrina. Le catecolammine sono sequestrate nei granuli cromaffini. La loro
secrezione è scatenata dall’acetilcolina (Ach) rilasciata dalle fibre simpatiche pregangliari. L’Ach interagisce
con recettori nicotinici che aumentando il Ca++ nelle cellule bersaglio inducono infine il rilascio di granuli
contenenti A e NA. La biosintesi delle catecolamine prevede alcune tappe principali:

1. Tyr → DOPA [Tyr idrossilasi]

2. DOPA → Dopamina [DOPA-decarbossilasi]

3. Dopamina → NA [Dopamina β Idrossilasi]

4. NA → A [Feniletanolamina N-metiltransferasi]

I glucocorticoidi stimolano l’attività della feniletanolamina N-metiltransferasi, aumentando il rilascio di


adrenalina.

L’acido vanilmandelico (VMA) è il principale prodotto del catabolismo delle catecolamine e può essere
dosato nelle urine; viene prodotto dall’azione degli enzimi MAO e COMT. Le catecolammine hanno una vita
estremamente breve in circolo (emivita di alcune decine di secondi). In alternativa alla formazione di VMA,
le catecolammine possono essere processate anche per glucuronazione e solfatazione.

Nella tabella sono riportate le caratteristiche dei recettori adrenergici. SI tenga presente che in genere l’A li
lega con maggiore affinità rispetto alla NA, con l’eccezione del β3, a cui si lega con maggiore affinità la NA.

Recettore Tessuto Risposta Meccanismo

Muscolo liscio Contrazione

• Vasale
α1 IP3-DAG
• Urogenitale Glicogenolisi &

Fegato Gluconeogenesi

251
GPCR, ↓
α2 Pancreas ↓ insulina
cAMP

Cuore ↑ FC e forza
β1
Rene ↑ Renina

Rilassamento
GPCR, ↑
Muscolo liscio (bronchi)
β2 cAMP
Fegato & M.sch. Glicogenolisi &
gluconeogenesi
epatica

β3 TA Lipolisi

Definizione
Il feocromocitoma17 è un raro tumore del tessuto neuroectodermico differenziatosi in senso cromaffine.

Mentre il feocromocitoma è un tumore di origine ortosimpatica e localizzato all’interno del surrene, il


paraganglioma può essere di origine sia ortosimpatica che parasimpatica ed è generalmente extra-
surrenalico, localizzato in addome, nel torace o nella regione della testa e del collo (es: tumore del corpo
carotico, giugulare, vagale, timpanico, ecc.).

Il feocromocitoma, a differenza di un paraganglioma del parasimpatico, secerne adrenalina e


noradrenalina.

Epidemiologia
Sia il feocromocitoma che il paraganglioma sono tumori rari (il FEO è di circa 9 volte più frequente del
paraganglioma). La prevalenza del FEO è stimata intorno a 2 casi per milione di abitanti. È causa di
ipertensione in circa lo 0,1% dei pazienti ipertesi.

• 90% forme benigne

• 10% forme maligne

• 90% forme sporadiche

• 10% forme familiari - in realtà, circa ¼ delle forme sporadiche è causato da mutazioni germinali,
quindi queste percentuali sono state recentemente riviste.

17
I feocromocitomi (paraganglioma della midollare) ed i paragangliomi (feocromocitomi extra-surrenalici)
sono lo stesso tipo di tumore, il nome cambia a seconda della sede.

252
Per ricordare si usa la “regola del 10%”:

• 10% familiari

• 10% maligni

• 10% bilaterali

Forme familiari di feocromocitoma

• MEN2A, 2B

• Malattia di Von-Hippel-Lindau (mutazione dell’oncosoppressore VHL)

• Malattia di Von Recklinghausen o Neurofibromatosi 1 (mutazione del gene NF1)

• Paragangliomi testa/collo (mutazione dei geni delle subunità della succinato deidrogenasi)

Quadro clinico
Il sintomo più frequente è l’ipertensione, stabile, oscillante o in forma tipicamente parossistica (cioè che si
presenta episodicamente come crisi ipertensive). È comune riscontrare anche l’ipotensione ortostatica.

Durante le crisi ipertensive, possono associarsi altre manifestazioni: palpitazioni, cefalea, sudorazione
(queste tre sono le più significative, costituiscono la tipica triade sintomatologica), nausea, diarrea, dispnea,
spossatezza, febbre, vertigini, tremori, dolore addominale o toracico, ansia, ecc.

I segni metabolici, in caso di ipersecrezione di adrenalina, comprendono l’IGT e il DM manifesto.

Il paziente può anche presentarsi completamente asintomatico nei periodi lontani dalle crisi ipertensive e,
in effetti, il 20% dei FEO viene riscontrato in maniera del tutto accidentale.

Le complicanze del FEO legate all’ipertensione (cardiache, cerebrali e renali) costituiscono la causa più
frequente di morte.

Diagnosi
La diagnosi di FEO è tendenzialmente difficile: fino al 30-50% dei FEO non viene riconosciuto e spesso li si
reperta durante un’autopsia in modo del tutto inaspettato.

Il sospetto deve essere suscitato tutte le volte che abbiamo:

1. Ipertensione: parossistica o meno, resistente ai farmaci

2. Massa surrenalica: con o senza ipertensione

Esami di laboratorio

• Plasma

• Catecolammine (utili durante la crisi ipertensiva)

• Metanefrina/Normetanefrina (derivano dall’azione delle COMT sulle CA e rappresentano i


markers più sensibili). Il prelievo per il dosaggio delle metanefrine plasmatiche dovrebbe essere
eseguito dopo almeno 20 minuti di allettamento in sospensione da fumo o alcolici da almeno 12 ore

253
• Urine

• Catecolamine

• Metanefrina/Normetanefrina (markers molto sensibili)

• VMA: deriva dall’azione delle MAO e poi delle COMT sulle CA; ormai non si misura più in
quanto non è un test molto sensibile e per le possibili interferenze da parte di diverse
sostanze (anche banali: es. cioccolata, caffè, tè, ecc.)

Nel caso in cui i valori di metanefrina/normetanefrina urinarie non siano chiaramente diagnostici (<4 volte i
valori normali), si effettuano dei test dinamici:

• Test di stimolo con glucagone: dato il grave rischio di scatenare crisi ipertensive con questo test,
oggi lo si utilizza quasi esclusivamente per lo screening di pazienti normotesi con masse
surrenaliche e familiarità per FEO

• Test di soppressione con clonidina (anti-ipertensivo α2-adrenergico): la mancata normalizzazione


delle metanefrine o una riduzione del 50-40% rispetto al valore basale è suggestiva per la presenza
di un feocromocitoma

Altri esami per localizzare il FEO

• TAC

• RM

• Scintigrafia con 131I-MIBG (Metaiodobenzilguanidina)

• PET

• Cateterismo

Nei pazienti con test biochimici positivi per FEO è necessario procedere alla localizzazione del tumore
prima della chirurgia.

La TC ha una sensibilità compresa tra 93 e 100%, se il FEO è surrenalico, è leggermente meno sensibile per i
feocromocitomi extrasurrenalici. La RM ha sensibilità uguale alla TC per il FEO surrenalico, ma è migliore
per quelli extrasurrenalici. Sia la TC che la RM hanno dei problemi di specificità.

La scintigrafia 131I-MIBG è più specifica (98-100%) e particolarmente utile nel diagnosticare i tumori
extrasurrenalici e le metastasi; è meno sensibile, risultando falsamente negativa nel 10% dei casi.

Sarà necessario, quindi, combinare questi esami tra loro per ottenere la massima accuratezza diagnostica.

Terapia
Terapia medica
• In preparazione alla chirurgia (in questo caso si fa per os, con α-bloccanti come fenossibenzamina o
doxazosina)

• Controllo delle crisi ipertensive (in questo caso si fa ev - fentolamina o nifepidina)

254
• Prevenzione delle complicanze intra- e post-operatorie

• Fentolamina ed antiaritmici (β-bloccanti, lidocaina, procaina) ev per le crisi ipertensive e


aritmie

• Espansione di volume: crisi ipotensive

• Unica risorsa nei casi inoperabili (α-bloccanti o 131I-MIBG [→ terapia radiometabolica])

La terapia medica del FEO si basa sull’uso di α-antagonisti, questi farmaci non interferiscono sul rilascio
delle catecolamine, ma ne limitano gli effetti periferici bloccando i recettori α con effetto complessivo
vasocostrittore. Inducono pertanto vasodilatazione.

La terapia medica deve essere iniziata appena i dati di laboratorio dimostrano la presenza del FEO. Gli α-
antagonisti non interferiscono con le metodiche di localizzazione del FEO.

Fenossibenzamina

È un agente alchilante, inibitore non competitivo e aspecifico di α1 e α2 (presinaptici). Non è in commercio


in Italia. Ha una emivita di 24h e la dose è di 40-120 mg/die in 2-3 somministrazioni.

Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia (per il rilascio di NA; quindi generalmente si
preferisce la doxazosina), congestione nasale, aneiaculazione.

Doxazosina (Cardura®)

È un inibitore competitivo, selettivo di α1. È disponibile in commercio in Italia, ha una emivita di 20h. La
dose è di 8-32 mg/die, in 3-6 somministrazioni.

Effetti collaterali: ipotensione ortostatica

In presenza di tachicardia si può associare un β-bloccante, ma NB: non va mai somministrato un β-


bloccante prima che il paziente sia stato adeguatamente α-bloccato per il rischio di gravi crisi ipertensive
(perché viene a mancare l’effetto vasodilatante dei β, peggiorando l’ipertensione).

Terapia chirurgica
Rappresenta la terapia di scelta, generalmente viene effettuata per via laparoscopica, dopo un adeguato
trattamento farmacologico.

Sindrome di Von Hippel-Lindau


È una sindrome neoplastica multisistemica a trasmissione autosomica dominante, causata da mutazioni
inattivanti del gene oncosoppressore VHL (coinvolto nella degradazione dei fattori di trascrizione indotti
dall’ipossia). L’incidenza è di 1/36.000-52.000. È una malattia a penetranza completa, ma a espressività
variabile.

• VHL di tipo 1: non è presente il feocromocitoma. È caratterizzata da:

• Carcinoma renale

• Emangioblastomi della retina e del SNC

255
• Neoplasie e cisti del pancreas

• VHL di tipo 2: con FEO, se ne distinguono diverse forme:

• 2A: emangioblastomi della retina e del SNC + FEO

• 2B: carcinoma renale, emangioblastomi retina/SNC, neoplasie e cisti del pancreas + FEO

• 2C: solo FEO

Neurofibromatosi di tipo 1 (Sindrome di Recklingausen)


Sindrome neoplastica multipla ereditaria a trasmissione autosomica dominante, causata da mutazioni del
gene (NF1). Il gene NF1 codifica per la neurofibrina, una proteina che attivando una GTPasi specifica porta
l’inattivazione di p21ras, che è implicato nella crescita cellulare. Come la VHL, ha penetranza completa, ma
espressività variabile. Predispone a:

• Pigmentazione cutanea (macchie caffellatte)

• Noduli di Lisch nell’iride

• Tumori del SNP

• Neurofibromi cutanei

• FEO (0,1-5,6% dei pazienti con NF1; raramente multifocale e/o bilaterale)

• Tumore di Wilms (nefroblastoma)

Ha una incidenza di 1/3000 NV.

La RM dell’encefalo è molto importante per valutare la presenza di UBOs, aree displastiche di sostanza
bianca il cui pattern di distribuzione, secondo studi recenti, potrebbe essere messo in correlazione con la
sintomatologia neurologica dei giovani pazienti (spesso dislessia, disortografia, disturbi dell’attenzione e del
comportamento, ecc.).

256
Mutazioni genetiche e FEO
Oltre alle mutazioni di VHL e di NF1, anche altre mutazioni genetiche sono
associate alla possibile comparsa di un FEO, che si caratterizza quindi per
essere una neoplasia con una forte componente ereditaria. Ad esempio, le
mutazioni di RET, oppure della succinato deidrogenasi, queste ultime
associate talvolta anche a paragangliomi della testa e del collo.

La forma sporadica di FEO rimane quella più frequente, ma


complessivamente le forme geneticamente determinate sono più di un
terzo dei casi.

La mutazione deve essere cercata:

• In presenza di forme sindromiche

• In presenza di predittori

• Valutazione immunoistochimica

• Valutazione del fenotipo biochimico

I test genetici hanno scarso significato in un individuo anziano, dato che generalmente queste sono forme
sporadiche. Nei giovani, invece, sono molto più frequenti le mutazioni (ad es, 25-28 anni: succinato
deidrogenasi o VHL), quindi i test genetici sono molto più utili.

257
Iposurrenalismo
La condizione clinica secondaria ad
un deficit di azione degli ormoni
prodotti dalla corticale del surrene
(glucocorticoidi, androgeni,
mineralcorticoidi) è l’insufficienza
corticosurrenalica.

Nell’insufficienza corticosurrenalica
primaria, i livelli di ACTH sono alti,
perché una alterazione patologica
del surrene compromette la
produzione di ormoni (spt cortisolo,
il più importante nel meccanismo di
feedback), ma l’ipofisi è normale.
L’ipocorticosurrenalismo primario è
anche detto morbo di Addison.

Nell’insufficienza corticosurrenalica secondaria, invece, l’alterazione della produzione di ACTH per una
patologia ipofisaria porta a mancata secrezione di cortisolo e androgeni, ma la produzione di aldosterone è
normale. Esiste anche una forma terziaria, dovuta al deficit ipotalamico di CRH.

Il presidente J. F. Kennedy era affetto da morbo di Addison surrenalico ed in terapia con testosterone (ebbe numerose
relazioni extra-coniugali e secondo alcuni l’aumento della libido causato da un sovradosaggio di testosterone potrebbe
avere avuto un ruolo importante). Giulio Andreotti, invece, era affetto da un adenoma ipofisario che causava
ipocorticosurrenalismo secondario, ma comunque con la terapia ormonale sostitutiva ebbe una vita pressocché
normale (e longeva).

Ipocorticosurrenalismo primario
Definizione
È la condizione morbosa conseguente alla progressiva distruzione del surrene che avviene nonostante
l’iperstimolazione della ghiandola surrenale da parte dell’ACTH. È noto come malattia di Addison.

Eziopatogenesi
Le diverse eziologie della malattia di Addison possono essere suddivise in 5 grandi categorie:

1. Da distruzione della ghiandola surrenale: autoimmune, tubercolare, tumori primitivi o


metastasi, adrenoleucodistrofia, emorragie, malattie infiltrative, AIDS

2. Da difetti enzimatici della steroidogenesi

3. Da disgenesia surrenalica: ipoplasia surrenalica congenita

4. Da difetti recettoriali o postrecettoriali: resistenza all’ACTH, resistenza ai glicocorticoidi

5. Iatrogena: chirurgia, radiazioni, farmaci

258
Tra le forme distruttive, nel passato la causa più comune era un’infezione tubercolare secondaria a
disseminazione ematogena di tubercolosi. Attualmente si osserva in meno del 20% dei casi. Dagli anni ’50 la
causa più frequente è quella autoimmune che interessa ora circa il 75% dei pazienti.

Le forme autoimmuni sono sostenute da produzione di autoanticorpi, alcuni dei quali diretti contro
proteine enzimatiche coinvolte nella steroidogenesi. All’iniziale infiltrazione linfocitaria della ghiandola
consegue atrofia diffusa. Nel 40% dei casi è isolato, mentre nei rimanenti casi è inserito in un quadro di
sindrome polighiandolare autoimmune (vedi capitolo sulle Sindromi Polighiandolari Autoimmuni).

Rare cause di insufficienza corticosurrenalica sono l’adrenoleucodistrofia, le metastasi, infezioni, sarcoidosi,


amiloidosi, emocromatosi, difetti enzimatici della steroidogenesi, ipoplasia surrenalica congenita, e
resistenza all’ACTH.

Un’insufficienza surrenalica cronica può essere iatrogena, provocata da interventi chirurgici di


surrenectomia bilaterale o a seguito di farmaci inibitori della steroidogenesi o con antimicotici
(ketoconazolo), che interferiscono con la steroidogenesi.

Fisiopatologia
Il deficit di cortisolo è responsabile della gran parte della sintomatologia, mentre le alterazioni idroelettrolitiche e
l’ipovolemia sono dovute alla carenza di aldosterone. Il deficit di androgeni si rende clinicamente più manifesto nella
donna. Il meccanismo di controllo di feedback negativo è normalmente operante e, alla carenza di cortisolo, consegue
un aumento dei livelli di ACTH e peptidi a esso correlati, causa dell’iperpigmentazione.

Ipocorticosurrenalismo centrale
Eziopatogenesi
È causato da:

• Lesioni ipofisarie e/o ipotalamiche

• Macroadenomi ipofisari (NFPA o prolattinomi)

• Craniofaringiomi, meningiomi, metastasi, …

• Post-chirurgia della regione ipotalamo-ipofisi

• Sindrome della sella vuota

• Sindrome di Sheehan18, infezioni, infiltrazioni, traumi

• Cause genetiche

18
La sindrome di Sheehan, nota anche come necrosi ipofisaria ischemica, è una condizione caratterizzata da
insufficienza ipofisaria (ipopituitarismo). Una delle cause più frequenti di sindrome di Sheehan è l’emorragia uterina
da parto.

259
• Soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi

• Iatrogena per sospensione improvvisa di terapia prolungata con corticosteroidi

L’iposurrenalismo è dovuto a insufficiente secrezione di ACTH che può essere conseguente a lesioni ipofisarie
(iposurrenalismo secondario) o, più raramente, a difetto ipotalamico di CRH (iposurrenalismo terziario). La causa più
comune consiste nella presenza di processi espansivi o infiltrativi (tumori ipofisari, ipofisiti) o lesioni iatrogene
(chirurgia, radiazioni) a livello dell’ipotalamo o dell’ipofisi. Raro è un difetto genetico di differenziazione delle cellule
ipofisarie producenti ACTH o un deficit di CRH o di neuroregolazione. Frequente è invece la possibilità che
l’iposurrenalismo consegua a brusca riduzione di alti livelli circolanti di glicocorticoidi per sospensione di terapie
croniche con corticosteroidi, per incapacità dell’asse HPA a restaurare la propria funzione. I surreni si presentano di
volume ridotto, soprattutto a carico della fascicolata e della reticolare, mentre normale è la glomerulare (la secrezione
di aldosterone è normale).

Quadro clinico dell’ipocorticosurrenalismo


La maggior parte delle manifestazioni cliniche della malattia di Addison (quali astenia, debolezza
muscolare, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, ipoglicemia) consegue alla carenza degli effetti
metabolici dei glicocorticoidi. Alcuni sintomi sono invece dovuti al deficit di ormoni mineraloattivi
(disidratazione, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia, acidosi) o di androgeni (perdita di peli)

Le manifestazioni cliniche dell’iposurrenalismo secondario e terziario sono simili a quelle della malattia di
Addison, anche se talora meno definite; è tuttavia assente la tipica iperpigmentazione.

Bisogna distinguere manifestazioni croniche di ipocorticosurrenalismo da manifestazioni acute (crisi


Addisoniana)

Ipocorticosurrenalismo cronico

Nella forma conclamata la malattia si esprime


sintomatologicamente con una triade caratteristica:
astenia, iperpigmentazione (nella forma primaria),
ipotensione ortostatica. La progressione della
malattia è lenta e graduale in rapporto alla
progressione delle lesioni distruttive della ghiandola.
Quando la perdita di tessuto surrenalico supera il 90%
si ha un quadro completo di insufficienza surrenalica
cronica. Sintomi da grave ipoglicemia sono più
frequenti in età infantile, ma possono sempre essere
scatenati da eventi stressanti anche nell’adulto.
Alterazioni di tipo psichiatrico consistono in apatia, depressione, alterazioni dell’umore. Nelle forme di
origine autoimmune devono essere sempre ricercati sintomi di altre endocrinopatie (ipotiroidismo,

260
ipoparatiroidismo, diabete mellito ecc.) o di malattie associate (anemia perniciosa, epatite cronica, gastrite,
artrite reumatoide ecc.).

L’ipocorticosurrenalismo centrale ha alcune peculiarità cliniche: è generalmente meno grave e cronico,


generalmente non coinvolge la produzione di mineralcorticoidi e quindi i livelli di aldosterone sono normali
(minori alterazioni elettrolitiche, non c’è ipovolemia, l’ipotensione è meno grave); inoltre, si associa ad altri
deficit ipofisari, soprattutto con ipoglicemia, e può essere riconosciuto grazie alle manifestazioni cliniche
della malattia ipotalamo-ipofisaria: cefalea, deficit del campo visivo, iper-PRL.

Crisi addisoniana
• Sintomatologia addominale: nausea, vomito, anoressia, epigastralgie

• Ipotensione, disidratazione, febbre

• Astenia, grave prostrazione, shock ipovolemico

• Ipoglicemia

Circa il 10-15% dei pazienti con malattia di Addison è diagnosticato in condizioni di emergenza. Le
condizioni in cui si sviluppa sono:

• Eventi stressanti, infezioni

• Brusca sospensione di terapia corticosteroidea

• Forme emorragiche, infartuali, da farmaci

• Alcune forme genetiche

• Malati addisoniani in terapia incongrua

Diagnosi
Innanzitutto, bisognerà distinguere tra una forma
primaria o centrale di iposurrenalismo, cioè determinare
se l’alterazione patologica è a carico del surrene oppure
dell’ipotalamo/ipofisi utilizzando test di stimolo (o,
eventualmente, escludere l’iposurrenalismo se i test sono
negativi).

Parametro Deficit primario Deficit centrale

ACTH Elevato Basso

Cortisolemia Bassa/Normale Bassa/Normale

Cortisolo libero urinario


Basso/Normale Basso/Normale
(UFC)

261
DHEA-S Basso Basso

Aldosterone Basso Normale

PRA Elevato Normale

Na+ Basso Basso/Normale

K+ Elevato Normale

Le alterazioni di laboratorio si manifestano con un ordine preciso e sono suddivisibili in 4 gradi:

1. ACTH, PRA, Aldosterone, cortisolo e cortisolo all’ACTH test sono tutti normali

2. ↑PRA

3. Come 2 + ↓Aldosterone + ridotta risposta del cortisolo all’ACTH test

4. Come 3 + assente risposta del cortisolo all’ACTH test + ↑ACTH

5. Come 4 + ridotto cortisolo e clinica molto suggestiva

I test più utilizzati sono:

• ACTH test ad alte o basse dosi: valuta la riserva funzionale del corticosurrene

• CRH test - Disponibile solo in centri specialistici. Esplora la capacità delle cellule corticotrope a
liberare ACTH. Il test è superfluo nell’iposurrenalismo primario, mentre spesso serve a differenziare
gli iposurrenalismi ipofisari, in cui non vi è aumento di ACTH, da quelli ipotalamici, in cui l’ACTH
aumenta in modo esagerato e prolungato.

• ITT (Insulin Tolerance Test)

Diagnosi di iposurrenalismo primitivo


Oltre all’esecuzione degli esami basali (misurazione di cortisolo, plasmatico e nelle urine, e ACTH), si
effettua anche l’ACTH test alla dose standard di 250 µg.

ACTH test a dose standard


Valuta la riserva surrenalica, ma è pericoloso farlo in caso di deficit primario. Se si ottiene un picco di
cortisolo >550 nmol/L, si deve escludere la forma primaria.

L’ACTH test viene fatto per somministrazione di 250 µg (IV o IM) di ACTH, successivamente si misura il
livello di cortisolo plasmatico a 30’, o più spesso, a 60’. Poiché una protratta carenza di ACTH determina
un’ipotrofia del corticosurrene, una risposta subnormale (livelli di cortisolo < 415 nmol/L o 15 µg/dl) è
indicativa di insufficienza surrenalica

262
Il test presenta alcuni limiti ed è pertanto fondamentale osservare l’evoluzione clinica del paziente nel
tempo:

• La malattia ha una presentazione aspecifica e c’è un continuum tra l’iposurrenalismo subclinico e


quello conclamato

• La maggior parte dei pazienti che ha partecipato agli studi sull’ACTH test aveva risposte inferiori a
10 µg/dl, quindi falsamente positiva al test. Altri soggetti affetti avevano risposte superiori a 15
µg/dl, quindi risultavano essere falsi negativi.

Diagnosi eziologica
Una volta stabilito che il paziente presenta una forma primitiva di iposurrenalismo, bisogna capire quale sia
la causa che ha determinato il danno al surrene:

1. Test per la TBC: se positivo, RX torace e TC surreni

2. Test per HIV

3. Anticorpi anti-surrene - forme autoimmuni - Ab anti 21-idrossilasi / ACA. In caso questi risultino
essere positivi, è importante fare lo screening per altre malattie autoimmuni, che spesso
accompagnano la patologia.

Se gli anticorpi dovessero essere negativi, si fanno ulteriori test per valutare se si tratti di una
adrenoleucodistrofia, di una adrenalite infiltrativa oppure se sia una forma idiopatica.

Esami di screening per sindromi polighiandolari autoimmuni

• Funzionalità tiroidea e anticorpi anti-TG

• Funzionalità gonadica

• Glicemia

• Emocromo e formula leucocitaria

• Screening per autoanticorpi

• Coagulazione (PT/aPTT)

In particolare, tiroide, gonadi, glicemia ed emocromo vanno controllati ogni 12 mesi.

Diagnosi di iposurrenalismo secondario


Non si misurano, generalmente, le concentrazioni basali (né di ACTH, né di cortisolo), ma si effettuano dei
test dinamici e il gold standard, in particolare, è l’ipoglicemia insulinica (ITT - Insulin Tolerance Test):
questo test, tuttavia, è controindicato nei pazienti con malattie cardiovascolari, cerebrovascolari, epilessia.
A seguito di somministrazione di insulina, e della conseguente ipoglicemia, per garantire una glicemia
costante si dovrebbe verificare un incremento della cortisolemia: se la questa non raggiunge i 500 nmol/L,
la diagnosi di iposurrenalismo può considerarsi certa, ma tra 500 e 550 nmol/L la diagnosi può essere
dubbia (zona grigia).

In caso in cui l’ITT sia controindicato o quando non sia possibile la supervisione da parte di un medico

263
esperto durante l’esecuzione del test, viene utilizzato il test con ACTH sintetico a basse dosi (1 µg IV e
prelievo della cortisolemia a 30’, con cutoff a 550 nmol/L). Pur presentando una sensibilità e una
accuratezza decisamente inferiori all’ITT, questo test sembra essere lievemente più sensibile del test con la
dose standard di ACTH (250 µg), ma permangono alcune difficoltà tecniche (accurata diluizione del
farmaco, maggiore attenzione alla tempistica, ecc.).

NB: dopo interventi di chirurgia ipofisaria, la valutazione definitiva dell’asse HPA, deve preferibilmente
essere fatta mediante i test dinamici ma dovrà essere eseguita non prima di 4-6 settimane dall’intervento.

Terapia
Terapia della crisi addisoniana
• Terapia ormonale sostitutiva

• Idrocortisone emisuccinato 200 mg EV in bolo, seguiti da 100 mg ogni 6h; in infusione nelle
prime 24h.

• In assenza di complicanze, in 2a giornata ridurre la dose a 50 mg ogni 6 ore, EV o IM

• Terapia orale di mantenimento dalla 4a-5a giornata

• Terapia reidratante: Correggere ipovolemia, disidratazione, ipoglicemia, con soluzione salina e


glucosata. Se necessario, somministrare dopamina o sodio bicarbonato e fare emotrasfusioni

• Misure generali: Identificare e trattare le infezioni e le altre cause precipitanti

Terapia sostitutiva dell’iposurrenalismo


• Cortisone acetato

• Adulto: 25-37,5 (cioè 1 cp da 25 mg o 1,5 cp) in 2-3 somministrazioni

• Bambini: 20-25 mg/m2/die in 3 somministrazioni

• Idrocortisone 25 mg/die

• Nell’iposurrenalismo primario, se iponatriemia e iperkaliemia persistenti: 9-α-fluoroidrocortisone


(0,05-0,1 mg/die nell’adulto)

Condizioni in cui aumentare la terapia

• Malattie infettive o debilitanti

• Nausea e vomito

• Sforzi intensi e prolungati o piccoli interventi chirurgici

• Se stress intensi (fisici o psichici), tenere a portata una siringa e una fiala di Flebocortid da 500mg
(per una eventuale crisi addisoniana)

Inoltre bisogna tenere presente che la terapia sostitutiva potrebbe essere influenzata dall’assunzione
concomitante di alcuni altri farmaci (ketoconazolo, barbiturici, rifampicina,).

264
Ipoplasia surrenalica congenita
Esistono due forme di questa condizione: una X-Linked, che rappresenta l’80% dei casi, e una ad
ereditarietà autosomica recessiva.

Sono presenti i caratteristici segni di insufficienza surrenalica con deficit variabile di mineralcorticoidi:

• Vomito e disidratazione

• Difficoltà ad alimentarsi

• Deficit di crescita

• Ipotensione

• Iperpigmentazione cutanea

Generalmente, esordisce entro le prime settimane di vita. Se il paziente riesce a sopravvivere, non
presenterà sviluppo puberale, per ipogonadismo ipogonadotropo, di origine mista ipotalamo/ipofisaria. In
tutti i casi c’è infertilità con azoospermia.

Ipocorticosurrenalismo centrale genetico


È una condizione che si trasmette con autosomica recessiva. È causato da deficit combinati o isolati:

• Combinati:

• Hesx1 con DSO: insorgenza precoce

• Prop1: insorgenza dopo la pubertà

• Isolati: hanno insorgenza infantile

• Mutazioni di POMC con obesità grave e iperpigmentazione cutanea

• Mutazioni della proconvertasi 1 con IDDM e obesità grave

265
Osteoporosi
Regolazione della calcemia e della fosfatemia
Il Ca++ e il fosfato inorganico (Pi) (con il termine Pi
vengono indicate tutte le forme ioniche nelle
quali si trova l’acido fosforico; a pH fisiologico →
fosfato monobasico e dibasico) sono elementi
essenziali per la vita, per il loro ruolo strutturale
nei tessuti duri (ossa e denti) e per quello che
svolgono a livello cellulare nella regolazione del
metabolismo e come molecole segnale.

• Ca++ → è un cofattore importante in


molte reazioni enzimatiche; è un secondo
messaggero chiave in numerose vie di
trasduzione del segnale: svolge un ruolo importante nella trasduzione neurale, nella coagulazione
del sangue e nella contrazione muscolare; è un componente critico della ECM, della cartilagine, del
dente e dell’osso. Il calcio è fondamentale per mantenere la normale permeabilità al sodio delle
cellule nervose: una “nuvola” di ioni calcio, infatti, in condizioni normali, tiene i canali per il sodio
voltaggio-dipendenti chiusi; in ipocalcemia c'è un'ipereccitabilità delle cellule nervose.

• Pi→ come il Ca++, è un componente fondamentale dell’osso; è essenziale per i processi metabolici,
inclusa la formazione dell’ATP; è un componente importante degli acidi nucleici; è importante nelle
vie di trasduzione del segnale in quanto le reazioni di fosforilazione sono piuttosto frequenti; è un
importante tampone nelle cellule, nel plasma e nelle urine.

Le due principali fonti di calcio e fosfato sono la dieta e lo scheletro osseo. I due principali processi di
rimozione del Ca++ e del Pi sono l’escrezione renale e la formazione di osso.

La calcemia è di 9,5 – 10 mg/100mL (2,4 mM). La fosfatemia è di 4 mg/100mL.

L’omeostasi del Ca++ e del Pi è fondamentalmente mantenuta attraverso l’azione di tre ormoni:

1. 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo)

2. Paratormone (PTH)

3. Calcitonina (poco rilevante nell’uomo)

Questi agiscono sia regolando l’assorbimento di Ca++ e/o Pi a livello intestinale e osseo, sia regolandone
l’escrezione renale e la deposizione nell’osso.

Omeostasi del calcio


In condizioni di equilibrio la quantità di Ca++ introdotto con la dieta (1500 mg) eguaglia la quota persa con
le feci (1300 mg) ed escreta con le urine (200 mg). Ovviamente questi valori sono modificati nel momento
in cui si presenti la necessità di trattenerne di più o, viceversa, eliminarne di più.

L’omeostasi del Ca++ dipende dalla:

266
• Quantità totale di Ca++ presente nell’organismo

• Distribuzione del Ca++ tra osso e LEC

I depositi del Ca++ sono l’osso (99%), il LIC (1%) e il LEC (0,1%).

La vitamina D (calcitriolo) è fondamentale per i processi di assorbimento intestinale e insieme al PTH agisce
sul riassorbimento osseo e a livello renale (spt PTH); ha un piccolo ruolo anche la calcitonina.

Omeostasi del fosfato


In condizioni di equilibrio la quantità di Pi introdotto con la dieta (1400mg) eguaglia la quota persa con le
feci (500mg) ed escreta con le urine (900mg).

L’omeostasi del Pi dipende dalla:

• Quantità di Pi presente nell’organismo

• Distribuzione del Pi tra osso, LIC e LEC

I depositi del Pi sono l’osso (86%), il LIC (14%) e il LEC (0,03%).

La vitamina D (calcitriolo) favorisce l’assorbimento intestinale (con meccanismi non chiari) ed insieme al
PTH agisce sul riassorbimento osseo. La grossa differenza tra l’omeostasi del calcio e del fosfato si riscontra
a livello renale, dove mentre il calcitriolo favorisce il riassorbimento ed il mantenimento del fosfato
nell’organismo, il paratormone favorisce l’escrezione, spingendo verso l’eliminazione di fosfato (l'azione di
PTH predomina).

Meccanismi fisiologici di regolazione della calcemia e della fosfatemia


Vitamina D e paratormone cooperano per mantenere elevata la calcemia nel momento in cui questa si
abbassa → viene favorito il riassorbimento di tessuto osseo e l'assorbimento di calcio nell'intestino. La
stessa cosa vale per la fosfatemia, a parte l’azione differente del PTH a livello renale.

Variazioni della calcemia


La forma ionizzata del Ca++ è controllata in modo assai accurato a causa dell’immediata ripercussione di
una sua variazione su molteplici funzioni cellulari: Ipocalcemia: [Ca++] < 8,5 mg/ 100 mL (4,2 mEq/L),
Ipercalcemia: [Ca++] > 10,5 mg / 100 mL (5,2mEq/L).

Una delle conseguenze della ipocalcemia (sia totale che nella forma libera, direttamente disponibile) è la riduzione
della soglia di eccitabilità delle cellule nervose e muscolari con possibile sviluppo di tetania muscolare (tetania
ipocalcemica), contrazioni spasmodiche che assomigliano a quelle date anche dalla tossina tetanica. Questa tetania si
può per esempio presentare in pazienti a cui mancano le paratiroidi, e quindi il PTH.

L’acidosi favorisce il legame di H+ alle proteine, che liberano il Ca++ che avevano legato. Viceversa, l’alcalosi
abbassa la calcemia. In condizioni di alcalosi, si può quindi sviluppare ipocalcemia (per quanto riguarda la
quota libera).

Una situazione di questo tipo si può verificare per esempio in un soggetto che sta iperventilando, in cui al ↓ PCO2
segue un ↑ pH, che può determinare tetania ipocalcemica. In questo caso bisogna far respirare la persona in un
sacchetto di carta in modo che respiri aria con alto contenuto di PCO2 (la stessa da lui prodotta).

267
Ormone paratiroideo (Paratormone – PTH)

L’ormone paratiroideo o paratormone (PTH) è un polipeptide di 84 aminoacidi (emivita plasmatica < 5 min)
che viene prodotto dalle cellule principali delle paratiroidi in risposta a una ↓ [Ca++] extracellulare.

Il sistema è molto sensibile a variazioni della calcemia: un calo dell’ordine del 10% porta alla saturazione
della liberazione di PTH.

Il PTH ha azione ipercalcemizzante agendo principalmente sull’osso e sul rene. Inoltre il PTH stimola la
produzione di 1,25(OH)D, agendo in questo modo indirettamente anche sul riassorbimento nell’intestino.

Il Ca++ agisce sulla liberazione del PTH legandosi ad un recettore sensibile al Ca++ (CaSR o CaR), che ha
azione inibitoria sia sulla secrezione del PTH preformato che sull’espressione del gene del PTH. Questo è un
recettore collegato a una proteina G con attività inibitoria sull’adenilato ciclasi, per cui la riduzione di cAMP
che ne consegue è il segnale inibitorio sulla sintesi di PTH. Quando il Ca++ si riduce viene a mancare il freno
inibitore su questi meccanismi e ciò fa sì che sia promossa sia la sintesi che la secrezione del PTH.

Anche la 1,25(OH)D agisce come inibitore della produzione di PTH. Quindi mentre il PTH promuove la
sintesi di vitamina D, la vitamina D inibisce la produzione di PTH: è un meccanismo a feedback negativo e di
controllo della produzione di PTH. Inoltre, la vitamina D va ad ↑ CaSR, rendendo la cellula ancora più
sensibile a variazioni di calcemia di quanto già non fosse.

Il PTH si lega ad un recettore espresso sugli osteoblasti e nei tubuli prossimali e distali renali, che viene
definito recettore del PTH/PTHrP, in quanto oltre al PTH lega anche il “peptide correlato al PTH”. Tale
peptide, la cui regolazione è indipendente dai livelli di Ca++, viene prodotto in molti tessuti, soprattutto in
via di sviluppo e agisce per via paracrina. Il PTHrP non è pertanto coinvolto nella regolazione della Ca++, se
non in condizioni patologiche nelle quali i livelli aumentano enormemente (simulando l’azione del PTH).

Il PTH aumenta la calcemia mediante:

• Stimolazione del riassorbimento osseo (attività degli osteoclasti)

• Incremento del riassorbimento renale

• Stimolazione della produzione di 1,25(OH)D, che favorisce l’assorbimento intestinale di Ca++ e


facilita l’azione ossea del PTH

Vitamina D
La vitamina D è un proormone che per svolgere la sua azione deve essere trasformata in 1,25-
diidrossivitamina D, la forma attiva, mediante due idrossilazioni: una in posizione 25, nel fegato, e una
idrossilazione in posizione 1, nel tubulo renale. La vitamina D3 (colecalciferolo) viene sintetizzata a partire
dal 7-deidrocolesterolo negli strati più basali della cute ad opera dei raggi UV (è importante l’esposizione al
sole per la produzione di D3). Essendo un derivato del colesterolo, la vitamina D può attraversare con
relativa facilità le membrane cellulari.

La vitamina D3, di origine animale, e in minor misura la vitamina D2 (ergocalciferolo), vengono assorbite
con la dieta (olio di fegato di merluzzo, pesce “grasso”, latte, uova, fegato, verdure). Nel caso di scarsa
esposizione ai raggi solari, la quota assunta con la dieta diventa indispensabile.

Le vitamine D3 e D2 vengono idrossilate a livello epatico in posizione 25 con formazione di 25(OH)D. Dopo

268
l’idrossilazione non ha più senso distinguere tra le due forme, in quanto ugualmente efficaci.
L’idrossilazione 25 non è soggetta a regolazione.

A livello renale, la 25(OH)D viene idrossilata in posizione 1 a formare la forma attiva 1,25(OH)D, oppure in
posizione 24 a formare le due forme inattive 24,25(OH)D o 1,24,25(OH)D, impedendone così l’attivazione.

Nel sangue, l’85% della 1,5(OH)D circola legata a una glicoproteina (DBP), che ne prolunga l’emivita (molte
ore).

La formazione di 1,25(OH)D a livello renale è regolata dai livelli stessi dell’ormone, che inibisce l’1α-
idrossilasi, inibendo l’ulteriore idrossilazione in posizione 1, e stimola la 24-idrossilasi, favorendo la
formazione di 24,25(OH)D.

PTH e ipofosfatemia stimolano l’idrossilazione in posizione 1 (uno dei pochi meccanismi di azione
direttamente dipendenti dalla fosfatemia) che è invece inibita da ipercalcemia, mediante il legame a
recettori CaSR. Un aumento del Ca++ libero è quindi in grado di inibire i meccanismi che ne alzano la
concentrazione sia a livello di paratiroide che a livello renale.

Il recettore per la 1,25(OH)D (VDR) è collocato a livello del piccolo intestino, del rene, dell’osso e delle
paratiroidi. Il VDR è collocato a livello nucleare, ed agisce quindi come fattore di trascrizione formando un
eterodimero con il recettore RXR, ma può essere espresso anche sulla membrana cellulare, con effetti a
breve termine mediati da proteine G, più rapidi.

Regolazione del metabolismo osseo

269
Definizione
OMS, 1993: Affezione caratterizzata da riduzione della massa ossea e alterazione della microarchitettura
del tessuto osseo che comporta una maggiore fragilità e di conseguenza un aumento del rischio di
frattura.

NIH, 2001: L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da una riduzione della resistenza ossea
che predispone ad un aumento del rischio di frattura. La resistenza ossea riflette l’integrazione tra densità
ossea e qualità ossea.

Epidemiologia
L’osteoporosi ha una grande rilevanza socio-economica. La sua incidenza aumenta con l’età, fino a
interessare la maggior parte della popolazione oltre l’ottava decade di vita.

Si stima che ci siano oggi, in Italia, 4,5 milioni di persone affette dall’osteoporosi, di cui 3,5 milioni sono
donne. Dato che ci si aspetta che nei prossimi 20 la percentuale di popolazione italiana al di sopra dei 65
anni aumenti del 25%, ci sarà verosimilmente un aumento proporzionale dell’incidenza dell’osteoporosi.

Il rischio, nel corso della vita, di andare incontro ad una tipica frattura osteoporotica (collo del femore,
polso, vertebre) è del 40%.

Nella popolazione italiana al di sopra dei 50 anni, il numero di fratture del femore è > 55’000 / anno. Oltre il
20% dei soggetti >65aa presentano alterazioni morfologiche vertebrali. La frattura del femore ha un grave
impatto sulla prognosi del paziente e sulla sopravvivenza: entro un anno dalla frattura, il tasso di mortalità
è del 15-30%.

Tra gli anziani le fratture osteoporotiche rappresentano una delle maggiori cause di mortalità, con una
incidenza sostanzialmente sovrapponibile a quella per ictus e carcinoma mammario e 4 volte superiore a
quello per carcinoma endometriale. Il 50% delle donne con frattura del femore presenta inoltre una
consistente riduzione del livello di autosufficienza e, in circa il 20% dei casi, richiede una
istituzionalizzazione a lungo termine.

Una indagine del 2003 ha calcolato che, in Italia, il costo complessivo delle fratture femorali sia >
€1’000’000’000.

L’osteoporosi è una patologia progressiva, che ha inizio nelle donne con il calo di estrogeni che accompagna
l’ingresso in menopausa. Il rischio di frattura patologica aumenta progressivamente e le fratture vertebrali,
in particolare, che in diversi casi sono paucisintomatiche e non vengono riferite dal paziente al medico,
causano una progressiva cifosi dorsale, che limita la funzionalità motoria e respiratoria nell’anziano (tra
l’altro, la categoria più a rischio di complicanze da immobilità).

Classificazione
• Primitive

• Postmenopausale

• Senile

• Giovanile idiopatica

270
• Secondarie

• Farmacologiche - corticosteroidi, alcool, alluminio, anticonvulsivanti, litio, chemio,


immunosoppressori, eparina

• Patologie endocrinologiche - ipogonadismo, iperparatiroidismo, ipertiroidismo,


ipercortisolismo (Cushing)

• Patologie renali - Ipercalciuria, osteodistrofia renale, nefropatia da analgesici, acidosi


tubulare, litiasi renale idiopatica

• Patologie gastrointestinali - colestasi, celiachia, IBD & altre cause di malassorbimento,


nutrizione parenterale, gastrectomia subtotale.

• Patologie ematologiche/infettive - mastocitosi, mieloma, leucemia, linfoma, malattia di


Gaucher, AIDS, emocromatosi, talassemia

• Malattie del connettivo - spondilite anchilosante, omocistinuria, Marfan, osteogenesi


imperfetta, AR

• Osteomalacia - Deficit di vitamina D e ipofosfatemia

• Altro - amiloidosi, immobilizzazione, sclerosi multipla, porfiria, basso BMI, scoliosi idiopatica

Fisiopatologia
Innanzitutto, bisogna sottolineare alcune differenze importanti tra osso corticale e osso trabecolare:

• Corticale: rappresenta l’80% della massa scheletrica totale, ha una porosità <15%. La sua funzione è
strutturale: permette la locomozione e la protezione dei tessuti.

• Trabecolare: rappresenta il 20% della massa ossea, ha una porosità del 30-90%. La sua funzione è
metabolica: presenta una vasta superficie di contatto e un metabolismo 6-8 volte superiore a quello
dell’osso corticale

Questi due tipi di osso, differenti a livello macroscopico, sono simili da un punto di vista molecolare e
biochimico. L’osso è costituito da cellule e da ECM ed è quest’ultima che determina le proprietà
meccaniche delle ossa. La ECM ossea ha una componente mineralizzata, ovvero l’idrossiapatite, e una non
mineralizzata, ovvero l’osteoide.

L’osteoide, prodotto dagli osteoblasti, è costituito da proteine collageniche e non collageniche. Il collagene
più abbondante e anche la proteina più importante nella ECM ossea è il collagene di tipo I. Più aumenta la
concentrazione di collagene, più aumenta la resistenza alla trazione.

L’idrossiapatite, invece, determina la resistenza alla compressione delle ossa. Il contenuto di calcio delle
ossa è direttamente proporzionale alla loro capacità di resistere agli stress in compressione.

Le ossa cedono e si fratturano quando viene superata la soglia massima di stress meccanico che sono in
grado di sopportare. Anche in condizioni fisiologiche, è maggiore la resistenza alla compressione, con le
fratture che avvengono generalmente in tensione o in torsione, stress per cui l’osso è più debole.

Il picco di massa ossea viene raggiunto tra i 16 e i 25 anni: da questo momento in poi, la massa ossea si

271
riduce lentamente, ma in maniera inesorabile. Più è alta la massa ossea al momento del picco, minore è il
rischio di sviluppare osteoporosi nell’età avanzata. Negli uomini, viene perso circa lo 0,3% della massa
ossea ogni anno, nelle donne lo 0,5%; tuttavia, dalla menopausa in poi, questa percentuale sale, nelle
donne, al 5-6% per anno.

L’osteoporosi di tipo I è quella correlata all’insorgenza di menopausa (osteoporosi menopausale), mentre


l’osteoporosi primaria senile è anche detta di tipo II. Nella tipo I, menopausale quindi, viene colpito
soprattutto l’osso trabecolare, mentre nella tipo II sono colpiti allo stesso modo l’osso corticale e
trabecolare.

Nell’osteoporosi si assiste a una completa alterazioni dell’architettura del tessuto osseo, che ne
compromette la resistenza meccanica. Le trabecole, ad esempio, sono meno interconnesse, l’osso corticale
diventa più sottile e poroso, si formano microdanni e microfratture. Le trabecole ossee, quando non sono
interconnesse tra loro, perdono fino a 16 volte la loro normale resistenza alla compressione.

L’elasticità fisiologica dell’osso è un optimum tra l’ipermineralizzazione che troviamo nell’osteopetrosi


(anche detta malattia delle ossa di pietra: le ossa sono iperdense e il rischio di frattura è elevato, perché le
trabecole sono disordinate e non disposte lungo le linee di forza) e l’ipomineralizzazione dell’osteomalacia.

Un altro concetto fondamentale è che il rimodellamento osseo fisiologico è un processo continuo che
ottimizza l’architettura e la massa complessiva ossea per rispondere alle sollecitazioni a cui è sottoposto lo
scheletro. Il 10% circa dello scheletro adulto si rinnova ogni anno, attraverso i processi di deposizione e
riassorbimento. Ogni 8-10 anni lo scheletro è completamente rinnovato. Il processo di riassorbimento
osseo dura circa 2 settimane e a questo fa seguito un periodo di 3 mesi di neoformazione, con un passaggio
dalla prevalente attivazione osteoblastica a quella osteoclastica.

Affinché si abbia il passaggio “linea monocitaria → precursore osteoclastico” occorre un segnale da parte
dell’osteoblasto (deriva direttamente dai precursori delle cellule staminali mesenchimali). Infatti, gli
osteoblasti, sotto l’influenza del PTH, secernono il M-CSF (Macrophage-colony stimulating factor, nonché
citochina per la quale i monociti possiedono un recettore specifico), promuovono la differenziazione in
osteoclasti!

L’interazione tra RANK-RANKL e Osteoprotegerina (OPG) è ritenuta determinante nella regolazione del
riassorbimento osseo. In particolare, il RANK-Ligando, proteina espressa sugli osteoblasti e attivato dai
linfociti T, si lega al RANK (recettore attivante dell’NF-kB, presente sugli osteoclasti e su tutte le cellule
della linea monocitaria) portando alla trasduzione di un segnale diretto all’NF-kB (fattore nucleare di
trascrizione che regola la produzione di molte citochine pro-infiammatorie) che, a sua volta, induce alla
differenziazione, allo sviluppo e all’attivazione degli osteoclasti. Successivamente l’unione di più osteoclasti
forma una cellula gigante attiva, la quale provoca assorbimento e perdita di osso.

Gli osteoblasti stessi possono interrompere questo circuito in quanto producono l’osteoprotegerina (OPG),
che blocca l’interazione RANK-L con RANK.

Azioni degli ormoni a livello osseo


Diversi ormoni svolgono un’azione a livello osseo:

• Glucocorticoidi: ↑riassorbimento osseo ↓osteosintesi

• Ormoni tiroidei: ↑degradazione del collagene ↑riassorbimento osseo ↓riduzione della massa

272
ossea totale (l’osteoporosi ha un’elevata incidenza nei pazienti ipertiroidei)

• GH: ↑riassorbimento renale di Ca++ ↑mineralizzazione della matrice ↑massa scheletrica

• Estrogeni e androgeni: ↓riassorbimento osseo ↑assorbimento renale di Ca++ ↑sintesi D3


↑secrezione della calcitonina

Il rimodellamento osseo aumenta progressivamente dopo la menopausa e nell’osteoporosi e i punti in cui


l’osso viene riassorbito si configurano come punti deboli dell’osso da cui possono partire delle fratture se
sottoposti a stress meccanici.

Patogenesi dell’osteoporosi senile


La patogenesi è multifattoriale. Uno dei fattori più importanti è probabilmente una progressiva riduzione
della quantità di vitamina D e di calcio: la funzionalità renale è alterata e non c’è più una idrossilazione
adeguata della vitamina D. inoltre l’anziano si espone poco al sole e non si nutre adeguatamente (spesso
anche per fattori economici), quindi è presente un basso introito di calcio e vitamina D con la dieta.
L’ipocalcemia è uno stimolo importante al riassorbimento osseo, quindi alla perdita di tessuto osseo, con
aumento delle fratture patologiche.

Patogenesi dell’osteoporosi post-menopausale


Nella post-menopausa viene a mancare l’effetto anabolizzante degli estrogeni sul tessuto osseo e la loro
azione stimolante l’assorbimento intestinale di calcio e il riassorbimento renale di questo ione. Quindi, nella
donna diventa centrale il ruolo degli estrogeni, che si va a sommare alla carenza di vitamina D e di calcio
che caratterizza l’invecchiamento.

Osteoporosi secondarie
Sono caratterizzate dal fatto che l’osteoporosi è secondaria a un’altra condizione patologica (gastroresezione,
epatopatie croniche, cirrosi epatica, sindrome da malassorbimento, iperparatiroidismo, ipogonadismo, sindrome di
Cushing, tireotossicosi, immobilizzazione, emiplegia) o ad alcuni trattamenti farmacologici prolungati (terapia con
corticosteroidi, agenti anticonvulsivanti, dosi elevate di ormoni tiroidei ecc.). Questi fattori possono contribuire a
determinare un quadro osteoporotico in qualsiasi momento della vita del paziente.

Quadro clinico
I pazienti con osteoporosi non complicata sono generalmente asintomatici. Il quadro clinico è caratterizzato
da fratture patologiche a livello di femore, polso (frattura di Colles) e colonna vertebrale. Le fratture
vertebrali, in particolare, possono modificare la forma corporea, favorendo: cifosi dorsale, calo di altezza,
protrusione dell’addome, ridotta capacità polmonare, esofagite da reflusso.

Diagnosi
• Anamnesi - soprattutto incentrata sulle fratture patologiche

• Esame Obiettivo - valutare sempre l’altezza del paziente e chiedere se è diminuita con
l’invecchiamento.

• Densitometria (DXA, QCT, QUS)

273
• Studio morfometrico

• Studio laboratoristico

Esami di laboratorio

• Calcio

• Vitamina D

• PTH

Markers di turnover osseo - cross links: Il loro rialzo segnala un aumento del riassorbimento. Se la donna in
menopausa ha i cross links alti, deve fare una terapia di vitamina D e calcio il più presto possibile (in assenza
di fratture patologiche).

Markers di formazione ossea - l’isoenzima osseo della fosfatasi alcalina e l’osteocalcina sono i due marker
più importanti. Servono per impostare la terapia, perché se il problema è a livello della formazione dell’osso
non si prescriverà un bloccante del riassorbimento ma la scelta ricadrà su uno stimolante di formazione
ossea.

La normalità degli esami di I livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi
secondarie:

Esami di I livello Esami di II livello

TA

TSH, FT4, FT3


VES
Emocromo PTH

Protidemia frazionata Vitamina D

Calcemia UFC

Fosforemia Testosterone

Fosfatasi alcalina totale Elettroforesi proteine urinarie

Creatininemia Anticorpi anti-gliadina, anti-endomisio, anti-


transglutaminasi
Calciuria nelle 24h
Esami specifici per patologie associate

Marker specifico di turnover osseo

Densitometria ossea
È un esame radiologico considerato attualmente il gold standard per la valutazione dell’osteoporosi.
Misura la densità minerale ossea (BDM), rapportando la quantità minerale ossea / area in cm2.

274
Viene espresso come:

• T-score: è la differenza, espressa in numero di "deviazioni standard", fra il valore individuale


osservato e il valore medio della popolazione sana di riferimento (soggetti sani dello stesso sesso e
di età pari a 25-30 anni, ossia esaminati nel momento in cui si raggiunge il picco di massa ossea).
Valori di T-score compresi fra +1 e -1 indicano una mineralizzazione ossea nella norma. Secondo i
criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (originariamente riferiti alle donne in menopausa,
ma oggi utilizzati per gli adulti di ambo i sessi), si parla di osteopenia quando il valore del T-score è
inferiore a -1, e di osteoporosi quando il T-score è inferiore a -2.5. Si deve tenere presente che il
cut-off per il T-score è stato calcolato solo su una popolazione femminile e a livello del femore. Non
esistono evidenze certe che lo stesso cut-off possa essere applicato anche alla popolazione
maschile.

• Z-score: indica di quanto il valore in esame si differenzia da quello di una popolazione sana di
riferimento composta da soggetti dello stesso sesso e della stessa età del soggetto in esame . Si deve
sempre e solo usare lo Z-score quando si studiano bambini, adolescenti e in genere soggetti di età inferiore ai
30 anni. In linea di massima questo indice, anche se viene sempre automaticamente riportato nel referto
MOC, non ha molto significato nello studio delle persone adulte o anziane, per le quali quello che conta è
invece il T-score.

La densitometria ossea viene fatta a livello del rachide e a livello del collo femorale. Il polso viene valutato
se c’è il sospetto di iperparatiroidismo, perché il PTH in eccesso tende ad agire proprio a questo livello.

Altre tecniche diagnostiche


La radiografia, sotto forma di morfometria o TAC, è molto utile per valutare gli esiti di fratture vertebrali
(deformità a cuneo o a lente biconcava dei corpi vertebrali, cifosi, … ) oppure per la diagnosi in acuto della
frattura.

La morfometria permette l’acquisizione dell’immagine sull’intera colonna (T4-L4) in meno di 10 secondi e


con una dose equivalente all’1% della dose utilizzata nelle normali lastre radiografiche.

Terapia
Come primo provvedimento, bisogna educare il paziente circa i 3 pilastri fondamentali dell’omeostasi
ossea:

1. Alcali: bisogna evitare una dieta troppo acida (proteine, carne) perché l’acidosi metabolica stimola
gli osteoclasti. Alcuni studi hanno dimostrato una correlazione diretta tra aumento dell’introito di
proteine animali e fratture del collo femorale.

2. Calcio: l’allattamento, l’invecchiamento e l’adolescenza sono tre fasi della vita in cui il fabbisogno di
calcio è più alto del normale. Ogni giorno devono essere introdotti 1500mg di calcio, tenendo
presente che quello contenuto negli alimenti si assorbe meglio rispetto a quello presente negli
integratori (NB: una delle più importanti fonti alimentari di calcio è l’acqua non filtrata).
L’assorbimento di calcio è favorito dalla vitamina D, dagli estrogeni e dall’esercizio fisico, mentre è
inibito nell’anziano, dal fumo e dagli alcolici, dal tè e dal caffè, dal cortisone, gli antiacidi e alcuni
alimenti.

3. Vitamina D: in inverno, in Italia, la percentuale di donne anziane con deficit subclinico di vitamina D

275
è altissima: 80-90%. Il VN di vitamina D è ≥ 75 nmol/L, se inferiore a 30 nmol/L c’è ipovitaminosi.

È importante anche il magnesio, un cui apporto adeguato si è dimostrato in grado di aumentare


significativamente il BMD.

L’ipovitaminosi D nel bambino è causa di rachitismo, una malattia molto grave, con ritardo della crescita,
allargamento delle epifisi delle ossa lunghe, deformità degli arti inferiori, scoliosi, debolezza muscolare.

Tra l’altro, l’ipovitaminosi D, a tutte le età, aumenta il rischio di cadute per riduzione della forza muscolare,
di neoplasie (K del colon), T1DM, malattie cardiovascolari e ipertensione, perdita dei denti e malattie
autoimmuni (AR, LES, Sclerosi multipla).

L’80% del fabbisogno di vitamina D è garantito dall’irradiazione solare. La vitamina D, per il resto, è
contenuta soprattutto nei grassi animali: salmone fresco, olio di fegato di merluzzo, uova, emmenthal,
burro (quantità piuttosto scarse, invece, nel latte, nonostante quanto si pensi comunemente).

Diversi studi hanno dimostrato che l’integrazione di vitamina D determina un effetto preventivo sulle
fratture osteoporotiche nettamente maggiore rispetto a quello del placebo o del calcio da solo (RR 0,74-
0,77 a seconda della sede scheletrica considerata).

Bifosfonati
I bifosfonati si legano all’idrossiapatite, diffondono e si accumulano all’interno del tessuto osseo. Vengono
rilasciati localmente durante il riassorbimento osseo, internalizzati nell’osteoclasto, andandone ad alterare
la funzionalità e favorendone l’apoptosi.

I principali effetti collaterali dei bifosfonati sono gastrointestinali, motivo per il quale il paziente deve
prendere il farmaco a digiuno, stando in piedi per circa mezz’ora. Dato che i bifosfonati possono causare la
osteonecrosi della mandibola, una complicanza molto grave, è bene che i pazienti vengano sottoposti a
controlli odontoiatrici e mantengano sempre una buona igiene orale. Se devono subire degli interventi
invasivi, è bene sospendere la terapia nei mesi precedenti e successivi.

Teriparatide

Deriva dall'ormone paratiroideo il quale ha funzioni completamente diverse a seconda della modalità di
somministrazione. Se la somministrazione è continua si ha un aumento del riassorbimento (nel nostro
corpo è secreto in modo continuo: aumenta RANKL, riduce l'osteoprotegerina, aumenta gli osteoclasti e
aumenta il calcio).

Quando invece viene somministrato una volta al giorno, una tantum ad alte dosi, determina l'effetto
opposto: stimola la formazione ossea. Si somministra per aumentare la formazione dell'osso quando i
parametri osteocalcina e isoenzima osseo della fosfatasi alcalina sono bassi.

Denosumab
Il denosumab agisce formando degli immunocomplessi con il RANKL (RANK Ligand), proteina che agisce
come segnale primario nella promozione della rimozione ossea legandosi al recettore RANK. In numerose
condizioni dove si ha la perdita di massa ossea vi è uno squilibrio tra il RANKL (attivatore osteoclastico) che
risulta aumentato e l'OPG o Osteoprotegerina (inibitore osteoclastico).

276
Iperparatiroidismo
È importante non sottovalutare mai
uno stato di ipercalcemia, in quanto
spesso sono condizioni patologiche.
La stragrande maggioranza degli
iperparatiroidismi viene diagnosticata
in ritardo, perché c’è una scarsa
attenzione da parte dei medici e una
scarsa capacità di riconoscerli.

Il termine iperparatiroidismo
definisce il quadro clinico e
metabolico derivato da un’eccessiva secrezione di PTH. L’iperparatiroidismo può essere primitivo, legato
a una sregolata o autonoma secrezione dell’ormone, o conseguente all’ipocalcemia cronica
(iperparatiroidismo secondario)

Classificazione dell’iperparatiroidismo
• Iperparatiroidismo primitivo

• Caratterizzato da normo- o iper-calcemia

• Autonoma secrezione di PTH

• Forme sporadiche, familiari, iatrogene

• Iperparatiroidismo secondario

• Ipersecrezione di PTH in risposta ad ipocalcemia

• Caratterizzato da normo- o ipo-calcemia

• Iperparatiroidismo terziario: sviluppo di autonomia funzionale in corso di iperparatiroidismo


secondario di lunga durata

Iperparatiroidismo primitivo
È la condizione morbosa che deriva da un’eccessiva e relativamente incontrollata secrezione di PTH.
L’alterazione biochimica caratteristica è l’ipercalcemia, associata a ipofosforemia e a ipercalciuria e
iperfosfaturia, mentre il quadro clinico che ne deriva è proteiforme. È più frequente nella donna (4:1) e la
sua incidenza aumenta con l’età.

Laboratorio: aumento del PTH. Ipercalcemia, ipercalciuria, ipofosforemia, iperfosfaturia.

Eziopatogenesi

• 85% - Adenoma (forme sporadiche e familiari); 5-10% sono ectopici

• 15% - Iperplasia (MEN1 o 2A, FHH)

277
• 1% - Carcinoma

Quadro clinico
Classicamente era definito, sulla base della tipica associazione di sintomi, come la malattia
degli “stones” (calcoli renali), “groans” (dolori addominali), “bones” (malattia scheletrica) “moans” (disturbi
psichiatrici), tuttavia, dal punto di vista clinico, oggi circa l’80% dei pazienti con IPTP risulta asintomatico. I
sintomi, quando presenti, sono legati principalmente all’interessamento renale e scheletrico. A carico del
rene si può avere una deposizione di sali di calcio nel parenchima o nefrolitiasi recidivante (calcoli di
ossalato di calcio o fosfato di calcio), mentre a livello osseo il quadro può essere vario, da gradi variabili di
osteoporosi fino alla osteite fibroso cistica. I casi di nefrolitiasi-nefrocalcinosi e di osteite fibroso-cistica,
manifestazioni tipiche e più gravi della malattia, sono attualmente diminuiti in seguito al precoce
riconoscimento delle forme lievi di malattia favorito dalla introduzione della misurazione della calcemia
nello screening biochimico di routine. [La osteite fibroso cistica consiste in una sostituzione dei normali elementi
cellulari dell’osso e del midollo con tessuto fibroso, aumento degli osteoclasti giganti multinucleati nelle lacune di
Howship e riassorbimento periostale soprattutto a livello delle falangi e delle ossa lunghe. Nei pazienti con IPTP si ha
un aumento del riassorbimento osseo come dimostrato a livello biochimico dalla alterazione dei marker di turnover
scheletrico (marker di neoformazione = fosfatasi alcalina ossea, osteocalcina e peptidi del procollagene di tipo I e di
riassorbimento = cross-link piridinolinici, telopeptidi del collagene di tipo I). Questo aumentato riassorbimento si
esprime con una riduzione della densità minerale ossea in particolare a carico dell’osso corticale, mentre la densità
dell’osso trabecolare, in particolare a livello delle vertebre, sembra essere relativamente conservata .] Infine, nei
pazienti sintomatici si possono avere sintomi neuromuscolari (debolezza muscolare, facile faticabilità,
atrofia), psichiatrici (depressione, labilità emotiva, perdita di memoria), gastrointestinali (↑gastrina e H+,
che favoriscono dispepsia fino all’ulcera peptica, e ↑depositi di cristalli di Ca2+ nei dotti pancreatici,
favorendo l’insorgenza di pancreatiti acute e croniche) e cardiovascolari (Ipertensione, ipertrofia
ventricolare sinistra, aritmie, calcificazioni delle valvole aortica e mitralica). Inoltre l’ipercalcemia determina
anche poliuria e polidipsia

Crisi paratiroidea
È caratterizzata da elevati livelli di PTH associati all’ipercalcemia. Raramente la crisi ipercalcemica acuta è la
prima manifestazione clinica dell’iperparatiroidismo, ma può invece svilupparsi nel corso della malattia,
precipitata da eventi morbosi concomitanti o trattamenti che inducono disidratazione o che
compromettono la funzione renale, in genere con livelli calcemici >13 mg/dl. Il quadro clinico è
caratterizzato da astenia ingravescente, nausea, vomito, poliuria, disidratazione, insufficienza renale e
deterioramento delle funzioni intellettive fino al coma. Se non riconosciuta e trattata tempestivamente
l’ipercalcemia acuta può essere fatale

Effetti dell’ipercalcemia
Al di sopra di un certo livello (>11 mg/dl, 2,7 mmol/l) l’ipercalcemia di per sé determina segni di sofferenza a carico di
numerosi organi e apparati, che divengono tanto più imponenti quanto più la calcemia si eleva.

A livello del SNC sono frequenti alterazioni della memoria e della personalità, con compromissione dell’ideazione,
apatia, labilità emotiva, depressione e, più raramente, franche psicosi. Possono anche comparire letargia, confusione,
stupore e, se l’ipercalcemia è particolarmente severa, coma. I riflessi osteotendinei sono spesso torpidi, mentre più
raramente sono ridotte la sensibilità dolorifica e vibratoria. Occasionalmente possono comparire anche anosmia e
riduzione dell’udito.

278
L’interessamento neuromuscolare può comportare debolezza della muscolatura prossimale degli arti inferiori, e più
raramente superiori, facile faticabilità e ipotrofia muscolare.

A livello cardiaco l’ipercalcemia abbrevia la sistole elettrica e potenzia gli effetti tossici della digitale. A1TECG è
caratteristico un accorciamento dell’intervallo QT. Le aritmie non sono frequenti, ma un aumento acuto della calcemia
può determinare bradicardia e blocco atrio ventricolare di primo grado. Frequente è inoltre l’ipertensione arteriosa, i
cui meccanismi patogenetici non sono chiari, anche se sembra implicata un’ipersecrezione di renina.

Le manifestazioni gastrointestinali possono essere aspecifiche, con anoressia, nausea, vomito, epigastralgie e stipsi, o
legate alla presenza di un’ulcera peptica la cui comparsa potrebbe far sospettare un gastrinoma nell’ambito di una
MEN 1. Anche la prevalenza della pancreatite sembra aumentata nelle ipercalcemie, ma l’eventuale momento
patogenetico è ignoto.

La precipitazione di sali di Ca2+ a livello delle articolazioni e dei tessuti periarticolari determina artralgie e si associa
talora a gotta o pseudogotta.

I sali di Ca possono depositarsi anche nella cute, condizionando prurito, nella congiuntiva e nella cornea, dove
determinano la comparsa di una tipica cheratite a banda, evidenziabile con la lampada a fessura. Infine la loro
precipitazione nel parenchima renale determina nefrocalcinosi, con possibile compromissione della funzionalità
renale. L’ipercalcemia determina anche poliuria e polidipsia.

La poliuria è una diretta conseguenza dell’ipercalciuria, ma in parte sembra essere condizionata anche da una ridotta
sensibilità dei tubuli e dei dotti collettori all’azione dell’ormone antidiuretico.

Diagnosi
• Esami ematochimici: ipercalcemia, ↑PTH, ipofosforemia, iperfosfaturia

• Ecografia

• Scintigrafia

• TAC con mdc

Oggi sta prendendo sempre più piede un'ecografia con mezzo di contrasto gassoso che visualizza molto
bene la paratiroide anche perché è una ghiandola fortemente vascolarizzata. Si può confermare la diagnosi
alla tac o alla scintigrafia (la scintigrafia aiuta in presenza di una iperplasia).

Terapia
Terapia chirurgica
La prima cosa da fare è decidere se operare o meno: ci possono essere degli iperparatiroidismi primitivi con
una ipercalcemia borderline con assenza completa di sintomi. Una volta si era molto conservativi, ma oggi
si è visto che così facendo i danni possono peggiorare quindi al giorno d'oggi, a meno che il soggetto sia
inoperabile, si tende a intervenire chirurgicamente.

Non è sempre facile individuare le paratiroidi e distinguere tra adenoma e iperplasia. Per prevenire questo
problema si va a misurare il PTH plasmatico intraoperatorio.

Dopo la rimozione di una paratiroide sospetta per adenoma (localizzata pre-operatoriamente, ad esempio
con una PET con 11C-Metionina), in estemporanea, si misura il PTH: se vi è un dimezzamento di quest'ultimo
rispetto al valore originale si considera quella come unica ghiandola in grado di determinare

279
iperparatiroidismo. Se non c'è dimezzamento l'otorino è tenuto ad esplorare le altre tre paratiroidi e
qualora le vedesse ingrandite a rimuoverle. Il dosaggio intraoperatorio è molto costoso per cui si tende a
raggruppare nello stesso tempo questi tipi di interventi.

Ci possono essere delle situazioni di urgenza in cui è necessario tenere bassa la calcemia fino al momento
dell'operazione: innanzitutto, il paziente dovrà essere idratato il più possibile (almeno 2,5-3L di acqua al
giorno). Inoltre, si produce calciuria con la furosemide e si deprime la liberazione ossea di minerali con
bifosfonati.

Terapia medica

• Bifosfonati (spt alendronato)

• Calciomimetici (cinacalcet): è una nuova classe di farmaci che ha come bersaglio il CaSR delle
paratiroidi, aumentando la sensibilità del recettore al calcio extracellulare. Il calcio sierico si
normalizza nelle forme di iperparatiroidismo moderate e il PTH si riduce (anche se non si
normalizza)

• Estrogeni

• SERM (raloxifene)

Norme dietetico comportamentali: evitare l’immobilizzazione, fare esercizio fisico, evitare una dieta ricca o
povera di calcio (assumere 1000mg / die se la vitamina D è normale), mantenere una corretta idratazione
limitando i diuretici (spt da limitare i tiazidici).

Dovranno inoltre essere trattate le complicanze della malattia, come ad esempio la calcolosi renale,
l’ipertensione e la gastropatia.

Iperparatiroidismo secondario
L’iperparatiroidismo secondario è una condizione caratterizzata da ipersecrezione di PTH compensatoria
all’ipocalcemia cronica.
L’eccesso di PTH stimola il riassorbimento di Ca2+ dall’osso e può condizionare la presenza di gravi quadri di
osteite fibroso-cistica. L’iperparatiroidismo secondario può manifestarsi in corso di sindromi da
malassorbimento (celiachia, IBD), deficit di vitamina D (anche con osteomalacia) e insufficienza renale
cronica (VFG<40-50 mll/min), acidosi tubolare renale e pseudoiperparatiroidismo L’iperparatiroidismo
secondario di lunga durata può rendere le paratiroidi funzionalmente autonome, determinando quindi un
iperparatiroidismo terziario. Una sintomatologia importante può giustificare l’opzione chirurgica.

Terapia
Terapia medica

• Dieta povera di fosfati

• Sostanze chelanti i fosfati a base di calcio, magnesio, alluminio

• Adeguato apporto di calcio

280
• Supplemento di vitamina D

Terapia chirurgica
Consiste nella paratiroidectomia, subtotale o totale, con o senza autotrapianto.

Altre cause di ipercalcemia

Associate ad alterazioni del PTH Litio, FHH

Metastasi litiche dei tumori solidi (mammella, polmone, rene)


Associate a neoplasie Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi)

Ipercalcemia umorale neoplastica (polmone, rene)

Intossicazione, malattie granulomatose, ipercalcemia


Aumento di vitamina D
idiopatica dell’infanzia

Ipertiroidismo

Immobilizzazione
Aumento del turnover osseo
Tiazidici

Intossicazione di vitA

Iperpara terziario
Associata a malattie renali
Sindrome latte-alcali

Ipoparatiroidismo
L’ipoparatiroidismo è la condizione morbosa che risulta da un deficit della secrezione o dell’azione del PTH.
L’alterazione biochimica caratteristica è l’ipocalcemia, associata a iperfosforemia, e il quadro clinico che ne
deriva è dominato dai sintomi dell’ipereccitabilità neuromuscolare.

Eziologia
1. Iatrogeno -post-chirurgico - transitorio o permanente (è la forma probabilmente più frequente)

2. Agnesia o disgenesia delle paratiroidi: patologie genetiche isolate (molto raro) o sindromi
congenite multisistemiche (Sindrome di DiGeorge, sindrome di Barakat ecc.)

3. Ipoparatiroidismo idiopatico:

1. Autoimmune: isolato o da Sindrome PGA di tipo I

2. Disordine genetico: mutazione gene PTH o CaSR

281
4. Infiltrazione delle paratiroidi: metastasi, emocromatosi, Wilson

5. Ipoparatiroidismo funzionale: da severa ipomagnesiemia (Mg è necessario per la secrezione


dell’ormone) o presente in neonati di madri ipercalcemiche

6. Pseudoiperparatiroidismo: sindrome da resistenza al PTH

Quadro clinico
La sintomatologia dipende dalla severità e
dalla cronicità dell’ipocalciemia. L’ipocalcemia,
come già detto sopra, produce ipereccitabilità
delle fibre nervose, con possibile comparsa di
tetania ipocalcemica: caratteristica è la mano
da ostetrico (vedi stessa immagine segno di
Trousseau). Inoltre, dal punto di vista
neuromuscolare, possiamo avere anche
parestesie, mialgie, laringospasmo e
convulsioni. Al di fuori delle crisi, la tetania
latente può essere messa in evidenza con la ricerca del segno di Chvostek (rapida contrazione dei muscoli
dell’emivolto in risposta alla percussione del nervo faciale anteriormente al meato acustico esterno o
subito sotto il processo zigomatico) e del segno di Trosseau (comparsa della mano da ostetrico dopo pochi
minuti di compressione sul braccio mediante sfigmomanometro a pressione poco superiore a quella
sistolica)

L’ipocalcemia altera la conduzione cardiaca, con allungamento del QT, possibile arresto cardiaco e
slatentizzazione di uno scompenso. Favorisce, inoltre, la cataratta, le calcificazioni dei gangli della base e
nell’età infantile possibili ritardi nell’eruzione dentaria.

Diagnosi (non trattata)


La diagnosi è innanzitutto clinica anche se nell’ipoaratiroidismo cronico la sintomatologia può essere sfumata. Il
laboratorio evidenzia bassi valori di paratormone (PTH) in presenza di calcio basso (ipocalcemia) e fosforo alto
(iperfosforemia). L’eliminazione di calcio nelle urine (calciuria) può essere alta se la calcemia è molto alta. La diagnosi
differenziale è con tutte le altre condizioni con ipocalcemia che si caratterizzano, tuttavia, per la presenza di valori
elevati di PTH (pseudoipoparatiroidismo, insufficienza renale cronica, deficit di vitamina D, tubulopatie con perdita di
calcio, malassorbimenti, pancreatite acuta, metastasi osteoblastiche). Esistono, tuttavia, delle forme familiari
caratterizzate da ipocalcemia e ipercalciuria con livelli di PTH normali o bassi che devono essere distinte in quanto, in
queste forme, un terapia con il calcio determina un peggioramento della calciuria e della funzione renale e pertanto
non deve essere somministrato.

Terapia
La terapia consiste nella somministrazione di calcio (calcio carbonato) e vitamina D (calcifediolo o calcitriolo). Nel
caso di ipoparatiroidismo il dosaggio di vitamina D richiesto è solitamente superiore alla norma in quanto l’attività
dell’1α -idrossilasi renale è ridotta a causa dei bassi valori di PTH. Le crisi tetaniche, invece, richiedono un intervento
immediato con somministrazione di calcio per via endovenosa.

282
Pseudoipoparatiroidismo (non trattato)
È una condizione di resistenza all’azione del PTH. Il disordine è in genere familiare. Esistono diverse forme cliniche che
sono state classificate come pseudoipoparatiroidismo di tipo 1a, 1b, 1c e 2:

• Pseudoiperparatiroidismo 1a (osteodistrofia ereditaria di Albright): è ereditato come forma autosomica


dominante, l’alterazione coinvolge la subunità α della proteina G s codificata dal gene GNAS (20q13.2) il
difetto non determina solo la resistenza al PTH, ma anche ad altri ormoni peptidici che utilizzano il cAMP
come secondo messaggero. Il quadro clinico è caratterizzato dalla coesistenza di ipoparatiroidismo con altri
difetti endocrini, quali ipotiroidismo e ipogonadismo dovuto alla resistenza all’azione del TSH e delle
gonadotropine, bassa statura, brachidattilia, obesità, faccia rotonda e calcificazioni sottocutanee. In questi
soggetti la somministrazione di PTH non è seguita dal normale aumento del cAMP e di fosfati

• Pseudoiperparatiroidismo 1b: generalmente non sono associate stigmate somatiche caratteristiche e la


resistenza è limitata al PTH e raramente al TSH. In questi pazienti sono state dimostrate alterazioni
epigenetiche di GNAS

• Pseudoiperparatiroidismo 2: le alterazioni cliniche e biochimiche sono probabilmente da ascriversi ad un


deficit di vitamina D

• Pseudo-pseudoiperparatiroidismo: compare nei parenti di primo grado dei pazienti con


pseudoiperparatiroidismo 1° che ereditano la mutazione di GNAS dal padre. È caratterizzato dalla sola
presenza di stigmate somatiche, in assenza di una resistenza al PTH. Non si tratta.

La diagnosi è suggerita dal riscontro di elevati livelli circolanti di PTH in pazienti con ipocalcemia e iperfosforemia, in
assenza di segni di insufficienza renale. La presenza di anomalie somatiche facilita la diagnosi. La mancata risposta
urinaria del cAMP e dei fosfati al carico di PTH è diagnostica. La diagnosi definitiva è posta in seguito all’analisi
genetica. Il trattamento è analogo a quello dell’ipoparatiroidismo.

283
Ipogonadismo
Ipogonadismo maschile
Fisiologia del testosterone
Il testosterone è un ormone steroideo del gruppo
androgeno prodotto principalmente dalle cellule di
Leydig situate nei testicoli e, in minima parte, dalle
ovaie e dalla corteccia surrenale. La sua produzione è
influenzata molto dall'ormone luteinizzante LH, che
agisce sulle cellule di Leydig. È presente anche nelle
donne che, rispetto agli uomini, hanno una maggiore
tendenza a convertire quest'ormone in estrogeni.

Nell'uomo è deputato allo sviluppo degli organi sessuali


e dei caratteri sessuali secondari, come la barba, la
distribuzione dei peli, il timbro della voce e la
muscolatura. Il testosterone nell'età puberale interviene
anche sullo sviluppo scheletrico, limitando
l'allungamento delle ossa lunghe ed evitando in questo
modo una crescita spropositata degli arti.

Nell'uomo adulto i livelli di testosterone giocano un


ruolo molto importante per quanto riguarda la
sessualità, l'apparato muscolo scheletrico, la vitalità e la
buona salute, intesa soprattutto come protezione da
malattie metaboliche come ipertensione e diabete
mellito e secondo recenti studi anche sulla depressione.
Contribuisce a garantire la fertilità in quanto stimola la maturazione degli spermatozoi nei testicoli. Inoltre
influenza qualità e quantità dello sperma prodotto poiché opera sulle vie seminali e sulla prostata,
deputate alla produzione di sperma. La produzione di testosterone nell'uomo varia dai 5 ai 7 mg/die, ma
superati i 40 anni tende a diminuire annualmente dell'1%.

Le cellule di Leydig, stimolate dall'ormone luteo LH proveniente dall'ipofisi, producono il testosterone a


partire dal colesterolo nell'interstizio dei testicoli e lo forniscono ai tubuli seminiferi per la regolazione della
spermatogenesi. Una parte viene usata per la sintesi periferica di DHT e estradiolo, un'altra viene
metabolizzata per essere smaltita. Il testosterone e l'estradiolo in circolazione agiscono per feedback
negativo sulla produzione di LH, FSH e GnRH. Tramite questo circuito regolativo si instaura un ritmo
circadiano (con livelli massimi nelle prime ore del mattino) di concentrazione di testosterone nel siero.

Il tubulo seminifero, inoltre, produce activina e inibina, due ormoni che agiscono rispettivamente attivando
e inibendo la produzione di gonadotropine a livello ipofisario.

Il diidrotestosterone (DHT) è un metabolita biologicamente attivo dell'ormone testosterone, formato


anzitutto nella prostata, nei testicoli, nei follicoli dei capelli e nelle ghiandole surrenali dall'enzima 5α-
reduttasi con riduzione del doppio legame tra il 4° e il 5° atomo di carbonio. Il DHT ha una maggiore affinità

284
di legame per il recettore degli androgeni, determinando un’azione fisiologica maggiore rispetto a quella
del testosterone (in particolare per quanto riguarda la virilizzazione esterna e la maturazione sessuale alla
pubertà).

Il testosterone nel plasma, come gli altri ormoni liposolubili, è perlopiù legato a una proteina di trasporto, la
SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin); può anche circolare legato all’albumina. La quota di testosterone
biologicamente attiva è quella libera. È importante tenere presente che, normalmente, in laboratorio si
dosa il testosterone totale: nei soggetti iperinsulinemici, con ridotti livelli di SHBG, il testosterone libero è
percentualmente molto elevato, anche se misurando il testosterone totale potrebbe sembrare
apparentemente normale.

Fattori che alterano la concentrazione sierica di testosterone


• Fattori fisiologici, ad esempio la pubertà o l’invecchiamento

• Rilascio pulsatile durante il giorno

• Ritmo circadiano (mattino > sera)

• Ritmo stagionale (si modifica solo la quota di T libera: è minore del 30% durante l’estate)

• Fattori analitici

• Cross-reazioni con altri androgeni

• Interferenza da anticorpi endogeni

Condizioni associate ad alterazioni della concentrazione di SHBG


• ↓SHBG

• Obesità moderata-severa

• Sindrome nefrosica

• Ipotiroidismo, acromegalia

• Glucocorticoidi e progestinici

• Androgeni

• Deficit di IGF-1

• ↑SHBG

• Età

• Cirrosi epatica

• Ipertiroidismo

• Anticonvulsivanti

• Estrogeni

285
• HIV

Definizione di ipogonadismo maschile


L’ipogonadismo maschile è una sindrome caratterizzata dalla ridotta capacità del testicolo nel produrre
livelli fisiologici di testosterone e un normale numero di spermatozoi a causa dell’alterazione a uno o più
livelli della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofiso-testicolare.

Dal punto di vista del laboratorio, si parla di ipogonadismo quando i livelli circolanti di testosterone sono <
3 ng/mL (10 nmol/L) [Esistono delle differenze del cut-off a livello internazionale. Inoltre, mancano dati
normativi in funzione dell’età]

Classificazione (utile ma non trattata esplicitamente)


A seconda del livello del deficit l’ipogonadismo può essere classificato come:

• Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo e normogonadotropo: ipotalamico con alterazione


del ritmo pulsatile di GnRH o ipofisario con deficit della secrezione di gonadotropine

• Ipogonadismo primitivo o ipergonadotropo: difetto di secrezione di testosterone a livello


testicolare

Ipogonadismo ipogonadotropo

È provocato da un’alterazione della funzione ipotalamo-ipofisaria che determina la riduzione dei livelli
ematici di testosterone in presenza di valori di gonadotropine inappropriatamente normali o ridotti. Il
quadro clinico varia a seconda dell’epoca di insorgenza dell’ipogonadismo (pre-puberale o età adulta) e
degli eventuali deficit associati alle altre tropine. Può essere congenito o acquisito e in entrambi i casi
isolato o associato a deficit delle altre tropine.

Ipogonadismo ipergonadotropo
È caratterizzato da un difetto primitivo della funzione testicolare con conseguenti bassi livelli circolanti di
testosterone, ridotta o assente spermatogenesi e incremento dei valori di gonadotropine (FSH e LH) per
ridotto feedback negativo ipotalamo-ipofisario. Tale quadro può essere determinato da numerose cause
congenite, che provocano un’alterazione dello sviluppo testicolare (es. Sindrome di Klinefelter), e acquisite
(trattamenti chemioterapici, traumi, infezioni, tumori testicolari).

286
Eziologia

Resistenza degli organi bersaglio agli


Ipogonadismo primario Ipogonadismo secondario
androgeni

Sindrome di Klinefelter

Anorchia Ipog. ipogonadotropo idiop.

Disginesia gonadica Ipog. ipogonadotropo parz.

Tumori delle cellule Deficit isolato di LH (s. dell’eunuco


Leydig fertile) o FSH

Sindrome XYY Sindrome di Kallmann Sindrome di Reifenstein

Maschio XX Rit. puberale costituzionale Femminilizzazione testicolare

Sindrome di Noonan Mutazione DAX-1 Ipospadia

Criptorchidismo Iperprolattinemia Resistenza periferica agli androgeni

Varicocele Emocromatosi

Sindrome sole cellule Terapia cronica con steroidi


Sertoli Alcoolismo
Malattie sistemiche Panipopituitarismo
Pseudoermafroditismo

Condizioni patologiche a rischio per ipogonadismo

• Masse ipofisarie, irradiazione della sella

• Terapia con farmaci che interferiscono con la produzione, il metabolismo, il trasporto e l’azione del
testosterone

• Perdita di peso HIV-correlata

• IRC e terapia dialitica

• BPCO moderata-severa

• Infertilità

• Obesità

• Sindrome metabolica

• Osteoporosi o frattura traumatica

• T2DM

287
Quadro clinico

Aspetti clinici
Organo / Funzione
Prima della pubertà Dopo la pubertà

Riduzione della massa ossea,


Ossa Proporzioni eucunoidi, osteoporosi
osteoporosi

Laringe Alterazioni timbro vocale //

Scarsamente rappresentati (pube, capelli,


Peli //
barba rada)

Cute Assenza di sebo e acne, fini rughe Atrofia, pallore

Midollo Anemia Anemia

Muscoli Ipotrofici Atrofici

Massa grassa Aumentata Aumentata

Pene Infantile //

Prostata Ipotrofica Atrofica

Spermatogenesi Assente Regredita

Eiaculato Assente o ridotto Ridotto

Libido Non sviluppata Persa

Potenza sessuale Non sviluppata Disfunzione erettile

Altro:

• Ridotta energia, motivazione, iniziativa, aggressività e auto-determinazione

• Sensazione di tristezza, depressione, distimia

• Ridotta concentrazione e memoria

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• Disturbi del sonno, aumentata sonnolenza

• Lieve anemia (normocromica e normocitica)

• Aumento del grasso corporeo e del BMI

• Ridotta performance fisica

Possono essere utili dei questionari standardizzati da far compilare al paziente.

Diagnosi di laboratorio
La misurazione del Testosterone sierico totale è generalmente accurata e riflette la sua secrezione. La
determinazione del T sierico libero ha valore solo quando si sospetta una alterazione dei livelli di SHBG. La
misurazione di FSH e LH permette di distinguere l’ipogonadismo primario (per una alterazione a livello
testicolare, con ipofisi sana) da quello secondario (patologia ipofisaria).

Sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter è una delle più frequenti cause genetiche di ipogonadismo primitivo e infertilità
maschile. L’incidenza è di 1: 500-1000 nati vivi e la prevalenza dello 0,2%. Data l’estrema variabilità del
fenotipo, qualora non venga diagnosticata in epoca prenatale, può rimanere ignorata fino all’adolescenza o
addirittura all’età adulta (in questo caso riscontrata per problemi di infertilità in soggetti con fenotipo
pressoché normale). La maggior parte dei pazienti ha un fenotipo sfumato, cosicché la diagnosi viene
effettuata solo in ¼ dei casi e solo nel 10% in età prepuberale (anche grazie all’amniocentesi). È
caratterizzata da cariotipo 47XXY (forma classica) in oltre l’80% dei casi, più raramente per la presenza di
cromosomi X soprannumerari (48 XXXY, 49 XXXXY) e mosaicismi.

Quadro clinico

Il fenotipo dei pazienti adulti con Klinefelter è molto ampio e varia da un ipogonadismo clinicamente
manifesto a maschi normalmente virilizzati in cui l’unico segno è la presenza di testicoli di volume ridotto
condizionante azoospermia19 e infertilità, motivo per il quale generalmente il paziente si presenta in
ambulatorio.

Diagnosi

Il quadro biochimico è tipico di un ipogonadismo ipergonadotropo: si ha un’elevazione delle


gonadotropine, in particolare dell’FSH, con un’aumentata responsività al GnRH, elevate sex hormone-
binding globulins (SHBG) con testosterone basso o ai limiti inferiori della normalità e aumento degli
estrogeni circolanti. La diagnosi deve essere confermata dall’analisi del cariotipo. L’indagine può essere
effettuata anche in utero. La variabilità del fenotipo è dovuta a veri fattori, inclusa la lunghezza della
ripetizione del trinucleotide CAG nell’esone 1 del recettore androgenico (quelli con ripetizione più lunga
hanno un fenotipo con minor androgenizzazione, per una minor attività del recettore androgenico stesso).

19
Azospermia: completa assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale

289
Terapia

La fertilità è quasi sempre compromessa anche se può non esserlo specialmente nei casi di mosaicismo. La
terapia del deficit di testosterone è di tipo sostitutivo, se necessaria.

Sindrome di Kallmann
La sindrome, caratterizzata da ipogonadismo ipogonadotropo associato ad anosmia (displasia
olfattogenitale), può accompagnarsi ad altre anomalie somatiche. È 5 volte più frequente nei maschi, ha
una prevalenza di 1:7500 mentre di 1:40000 nel sesso femminile; può essere familiare o sporadica, X-
linked, autosomica recessiva o dominante.

Nella forma familiare a trasmissione legata al cromosoma X, il quadro è dovuto a mancata migrazione dei neuroni
GnRH dal placode olfattorio al nucleo arcuato dell’ipotalamo ventrale durante l’embriogenesi. La corretta migrazione
di questi neuroni durante la vita fetale dipende dall’espressione di particolari proteine di adesione neurale note come
“anosmina” e “ankyrina”. Una mutazione del gene che codifica per anosmina (KAL o KALIG-1) e che è localizzato sul
braccio corto del cromosoma X (Xp22.3) è causa di circa un quinto delle sindromi di Kallmann, altre forme sono dovute
invece a una delezione in 8p11.2, ma di molti casi resta ignota la base genetica. L’ipogonadismo può essere grave o