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Lostudiosuquestiappuntiapropriorischioepericolo:P
ByAle

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FarmacologiaGeneraleAnnaSiniscalchi2011.

La farmacologia, come dice il nome stesso, la scienza che studia la natura e i meccanismi degli effetti indotti da
sostanzechimichesuisistemibiologici.Ladefinizionedisostanzechimichemoltoampia,possonoesserediqualsiasi
natura(organicheeinorganiche)purchabbianouneffettobiologico.
Farmaco deriva dal greco pharmakon e significa veleno. E una sostanza in grado di determinare variazioni
funzionali nella materia vivente. Considerando lorigine del termine la definizione data dell OMS (Organizzazione
MondialedellaSanit)includeconbeneficiodichilariceve=).
|N.B.Illinguaggiodellacomunitscientificadifferentedallinguaggiodelpopolinoignorante:P;Potenza
ed Efficacia sono due termini ben distinti. Lefficacia si riferisce alleffetto massimo che la sostanza pu
determinare...Lapotenza,alladosecapacedideterminarequelleffetto.
Lafarmacologiamoltovasta,espaziatraindiversisettori.NoitratteremosololaMolecolareeCellulare,Sistemica
e la Farmacoterapia Peccato per la Farmacovigilanza ( Controllo dei farmaci dopo la loro immissione in
commercio;perilriconoscimentodieffettifavorevoliocollateralisconosciutiadesempiosiscopertodopodecine
dannidalsuoutilizzochelaspirinaancheunottimoantiaggregantepiastrinico).INIZIAMOOOooooOoooo:D
La Farmacologia generale si divide in Farmacocinetica e
Farmacodinamica. La Farmacocinetica lo studio dei
fattori che determinano la concentrazione del farmaco
nei siti dazione. Per arrivarci prima deve essere
AssorbitoperpoiDistribuirsiNelsanguesonopresenti
parecchi enzimi, per questo altamente probabile una
sua eventuale biotrasformazione. La Farmacodinamica
costituiscelostudiodeimeccanismidazionedeifarmaci
edeiloroeffettisullamateriavivente.
LaprimaFaselASSORBIMENTO,cheilpassaggiodi
un farmaco dal sito di somministrazione al torrente
circolatorio. Se vogliamo che sia assorbito dobbiamo
assicurarci il suo passaggio attraverso le membrane
biologiche.Cisonosvariatimeccanismi
Pu passare per diffusione facilitata, in questo
casositrattasempredellaformaindissociata,in
quanto le molecole polari superano molto
difficilmente lo strato fosfolipidico. In base alla
pK
a
delfarmacoealpHdelmezzoprevarruna
formaolaltra..
Vi pu essere diffusione tramite pori canale
determinati da proteine, che permettono per
osmosiilpassaggiodipiccolemolecolepolari...
Esiste il trasporto mediato da carriers, come la
diffusione facilitata (secondo gradiente) o
trasportoattivo(controgradiente)..PrevedonolidrolisidiATP..
Infine,fagocitosiopinocitosiperproteineoaltremolecoleadelevatopesomolecolare..

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Considerando che la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli,
importante sapere il pH della zona dove si presume vengano assorbiti, lo
spessore delle membrane e lirrorazione. Questo per prevedere cos quanto
facilmente un farmaco sar assorbito in quella zona e la cinetica. E essenziale
conoscere quindi le caratteristiche chimicofisiche del farmaco: Dissociabilit
(hendersonhasselbach),coefficientediripartizioneeDiffusibilit(Fick).
AdigiunoadesempiolostomacopuraggiungereunpHdi1,mentreastomacopienopuessereparia5questo
pu essere molto importante per stabilire quando somministrare un farmaco a seconda delle sue caratteristiche. Il
duodenoquandoriceveilchimodallostomacohaunpHdicirca5;successivamentepuraggiungerepHdi8;eccLa
cuteinveceparticolarmenteacida.

LEGGEDIFICK:
Permettediricavareilflussomolare(unavelocit);ovverolaquantitdifarmacochein
uncertoperiododitempoattraversaunamembrana.Ilflussomolaredirettamente
proporzionaleallaconcentrazionedelfarmacoeallareadiapplicazione.Mentre
inversamenteproporzionaleallospessoredellamembrana.
Pu essere scritta come F =
A
d
(c
1
-c
2
). Considerando che la concentrazione nel flusso ematico viene
estremamente ridotta rispetto alla conc nel compartimento iniziale, la si pu eliminare F =
A
d
c
1
. A la
superficie di applicazione, D la costante di permeabilit (dipende dal coefficiente di ripartizione lipofilia o
idrofiliaedallapresenzaomenoditrasportatori);dlospessoredellamembrana.Ilgraficoquisopraindicache
allaumentaredelcoefficientediripartizione(lipofilia)aumentalapermeabilit.Aparitdicoefficientediripartizione
lapermeabilitaumentaperlemolecolepipiccole.
IlCOEFFICIENTEDIRIPARTIZIONEundatoempiricoesimisuratramiteilrapportodiconcentrazionecheunfarmaco
assume in un solvente apolare, e nella stessa quantit di acqua. Se >1 la molecola lipofila; se <1 la molecola
prevalentementeidrofila.
OltrealcoefficientediripartizioneeilpHdelcompartimentoincuiilfarmaco
dovressereassorbitomoltoimportanteconoscerelapK
a
EilValoredipH
in cui il farmaco si trova al 50% il forma ionizzata e al 50% in forma
indissociata.LequazionediHendersonHasselbachmetteinrelazionepHepK
a

In soldoni Un acido debole, a pH basso (acido) sar gran poco dissociato, di


conseguenzapifacilmenteassorbibile
Il nostro farmaco potr passare le
membrane per diffusione passiva,
facilitata o tramite trasporto Attivo (lo
avremoripetuto20volte=_=)..infineesisteanchelapinocitosisesitrattadi
liquidi o fagocitosi in caso di solidi; le macromolecole vengono inglobate in
invaginazionidellamembranacellularechesi
chiudono formando una vescicola che verr
poi digerita dagli enzimi citoplasmatici e il
contenutosarcosdisponibileallacellula.

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VIEDISOMMINISTRAZIONE

Questoargomentociinteressermoltoanchenellafarmacoterapia,inquantolaformafarmaceuticadiunfarmaco
puinfluirenotevolmentecircalasuacinetica.
AggiungiamoilconcettodiBIODISPONIBILITA.Nondettochetuttoilfarmacosomministratovadanelsangue,in
quantotroverdegliostacoli;principalmentecostituitidagliepitelideicompartimentiedallapresenzadienzimi
degradantiilfarmaco.Spessoilfarmacoinfattisubisceleffettodelprimopassaggiochehacomedirettaconseguenza
ladiminuzionedellasuaconcentrazionenelsangue.Learee+critichesonolamucosagastrointestinale,ilfegato(una
veraepropriafucinaxD)eiPolmoni Oravediamolepicomuni
LaVIAORALElapicomuneperlasomministrazionedeifarmaci,edlapi
scelta,anchedallecasefarmaceutiche.Lebarrieredasuperaresonolemucose
del tratto gastrointestinale. Il farmaco ovviamente subir tutti i processi
degradanti che subiscono anche gli alimenti. Generalmente un farmaco
somministratoperviaoraleavruneffettosistemico;trannealcunicasicomeil
Maalox (antiacido).. particolari lassativi e altri farmaci con bassissima
biodisponibilit:)ElaviapicomuneinquantolapiFacile,Economica(non
richiedeperlapreparazionecondizionidisterilitparticolari)epocoRischiosa
(assorbimento lento, e non ottengo quindi un picco ematico come per
lendovenosa). Come si pu vedere dalla figura, tutte le vene reflue del tratto
gastrointestinale sono tributarie della vena porta che si fionda dritta nel
Fegato. C per la possibilit di Irritazioni, interferenze e inattivazioni da
partedelpHacidodellostomaco,eiltipicoeffettodelprimopassaggio=/
Nellaviasublingualeerettale,leffettodelprimopassaggionotevolmente
ridotto.
Quindi..ripetendocisonosvariatifattoricheinfluenzanolassorbimentoper
viaorale:LogP,AreaePerfusione,Velocitdisvuotamentogastricoetransitointestinale(diarrea.),interazionicon
cibooaltresostanze,pHdelcompartimento,florabattericaintestinaleeriflessidifensivi(vomitoediarrea).
PerlaVIASUBLINGUALElabarrieradasuperarelamucosasublinguale;haunareaabbastanzaridotta;ma
estremamenteirrorata.Lassorbimentorapido;ovviamenteilfarmacodeveavereleopportunecaratteristiche
chimicofisiche.Portaadeffettisistemici,eleffettodelprimopassaggioridotto.Sisuaquandononsivuolericorrere
allaviaparenterale;masivuoleagirerapidamente..comeadeslanitroglicerinaperlAnginaPectoris.
LaVIARETTALEprevedecomebarrieralamucosarettale.PuavereeffettoSistemicoolocale,asecondadel
farmacoodellaformulazione.Consentelasomministrazionenonparenteralequandolaviaoralenonpraticabileo
nonccooperazione.Ilproblemaprincipalediquestavialassorbimentoerratico,inquantononpossibile
stabilireinche%ilfarmacosubirleffettodelprimopassaggio.Inoltrepudareirritazioneeconseguentiriflessi
(bleah.)
LaVIAINALATORIAincontracomebarrierelemucosedeltrattorespiratorioelepiteliodeglialveoli.Sipuottenere
uneffettosistemicoolocale,asecondadellecaratteristichedelfarmaco.Lassorbimentoappuntodirezionabile
modificandoanchesololaformafarmaceutica.Comeinconvenientiabbiamoitipiciriflessidifensivicometosse,
starnutiobroncospasmo.Ifarmacipossonoesseresottoformadigas,vaporidisostanzevolatiliovolatilizzabili(come
ilnitritodiamilecheuntemposiusavarovesciandounafialettasuunfazzolettoerespirando),ofumieaerosol;in
questultimocasoleparticellesonovisibili.Questaviamoltocomoda,speciesesivuoleavereuneffettolocalenel
trattorespiratorio.PerquantoriguardaiGas,ilpassaggionelsanguedipendeunicamentedallaleggediHenryche
metteinrelazionelaconcentrazioneematicaelaconcentrazionenellafasegassosa.Sesitrattainvecediparticelle,
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tuttodipendedallalorodimensione.Quellecon>5msifermanonelnasofaringe..quellecon2<<5m
raggiungonoibronchi,mentrequellecondimensionidi1marrivanofinoaglialveoli.
QUELLEVISTEFINOADORASONOLEVIEDETTENATURALIVEDIAMOORALEVIEPARENTERALI
Questogeneredivierichiedelusodiundispositivoperlasomministrazionenelflussoematico..olvicino:P
NellaViaINTRAMUSCOLAREeSOTTOCUTANEAlabarrieradasuperarelendoteliodeicapillari.Leffettochesi
ottienesistemico.Lavelocitdiassorbimentodipendedallaconcentrazionedelfarmacoedallavascolarizzazione
deltessutoinquestione.Nondobbiamodimenticareperilsistemalinfatico;lemolecolemoltoliposolubili
preferirannoicapillarilinfaticipurtroppoquestaviaunpopilentaSipossonoavereperreazioni
infiammatoriecomeEdema,granulomieNecrosi.
PoiabbiamolaviaENDOVENOSAchepermettedisaltarelafasedellassorbimento.PermetteuneffettoRapido,a
paritdidoseaumentalentitdelleffetto.CipossonoperesseredeirischidovutiaDanniendoteliali,
contaminazioni(occorresterilit)eilrischiodiriflessicardiocircolatoricomevonBezoldJarishconsisteinuncollasso
bendocumentatoperilsoloattodelliniezioneO_o
C quindi la via PERCUTANEA.. in questo caso
lunica barriera da superare lo strato
cheratinizzato. Si pu avere effetto locale o
sistemico a seconda del farmaco e della forma
farmaceutica. I principali fattori che ne
caratterizzano lassorbimento sono la
liposolubilit, lo stato della cute, il carrier.. e la
regione dapplicazione. Lassorbimento
maggiore nelle aree ricche di strutture pilo
sebacee.

Infine..cisonoaltreviedisomministrazionemenocomuni
Viaintroarteriosapercerantumorali
Viaintraarticolareperalcunianalgesici
Viaintratecaleeslapunturalombare
ViaIntracardiacaprobabilmentelulmastatafattainKillBillxD
Viaintraperitonealemoltousataperglianimalidalaboratorio..
facileedefficace
ViaCongiuntivaleAdescolliriincasodi
infiammazionisipuavereassorbimentoedeffetti
anchesistemici.
Viavaginale,uretralevescicaleO_o
ViaNasalegccdecongesonan

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LaDISTRIBUZIONEconsisteneltrasferimentodelfarmacodaltorrentecircolatorioaivaricompartimenti
dellorganismo.Questotrasferimentopuessereirreversibile(raricasi)oreversibile(+comune).Checosainfluenza
ladistribuzione??Ovviamentelirrorazionedeldistretto,lecaratteristichechimicofisichedelfarmacoinquestione,
illegameaproteineplasmaticheotissutalielebarriereanatomofunzionali(es:barrieraematoencefalica).
EimportanteintrodurreilconcettodiVolumediDistribuzioneVd..omeglioVolumeAPPARENTEdidistribuzione;
definitocomeilvolumediacquanecessariopercontenerelaquantitdifarmaco,supponendochelasua
concentrazionesiaugualeeuniformeintuttoilcorpoepariallaconcplasmatica.
IJ =

(mg)
Cp
(
mg
L
)
= x
(L)

IlVolumedidistribuzionesiesprimeinLitri;Ilsuocalcoloempirico,Pertrovarlosidevefareunaprovasperimentale:
Siiniettaunaquantitnotadifarmaco(D)nellorganismo;Altempozerosiprelevadelsangueesirilevalasua
concentrazioneplasmatica.Ilnostrocorpoprevalentementeformatodaacqua;dallafisiologiarisultacheinun
uomoadultodi70Kglacquaplasmaticacostituisceil45%delpesocorporeo,lacquaextracellulareil13%elacqua
intracellulareil41%O_O.
Comediavolosonostatecalcolatequestepercentuali??Sonostateusatedellesostanzediriferimento.Legrosse
molecolecomelalbumina,riesconoadistribuirsisolonelplasma;ilmannitoloelinulinaprevalentementefinirannoa
livelloextracellulare,mentrelacquadeuteratafinirintuttiidistrettidellorganismo:)Untempoalposto
dellalbuminasiusavailBludiEvansO_o..orasipreferiscela
131
Albumina.
Guardiamo la Tabella Abbiamo
somministratounadosedi10mg/kg(in
totale 700 mg) di una certa sostanza a
unpaziente..dopounbrevetempo,si
prelevatodelsangueesirilevata,per
lalbumina ad esempio, una conc
plasmaticadi250mg/L>
700 mg
250
mg
l
= 2.8 I
considerando che lalbumina si
distribuisce solo a livello del torrente
circolatoriopossiamodirecheilvolume
di sangue circolante pari a 2,8 L.
Stessi calcoli con mannitolo, inulina e
acquadeuterata..Oraachecacchiociservetuttoquesto??Beh,guardiamoilDecametoniohaunVdparia12.6
L molto simile al valore del riferimento Mannitolo... Si pu quindi pensare che il decametonio si accumuli
prevalentementenelliquidoextracellulare..idemperlantipirinahaunVdsimileallacquadeuterata..sipusupporre
che si distribuisca abbastanza uniformemente in tutto lorganismo Arriviamo per alla meperidina e alla
clorpromazinarisultanolivelliplasmaticiestremamentebassichefannorisultareunvolumedi1400o7000Litri
O_o decisamente troppi da contenere nel corpo perfino per Obelix Perch questo valore cos
abnorme?semplicementeperilfaochequellemolecolesonoestremamenteliposolubilie
presentanounfortetropismoperiltessutoadiposo:D
QuandoilVdmoltoampiosignificacheilfarmacohaunaparticolare
affinit per qualcosa Quella qui affianco lelettroforesi delle
principali proteine plasmatiche. Le proteine che a noi interessano possono essere circolanti
nel plasma o tissutali Agiscono come una sorta di deposito; il farmaco attivo quello
liberoquestaformainequilibriodinamicoconlaformalegata:[F]+[P][FP].Ifarmaci
a carattere acido tendono a legarsi alle albumine, mentre quelli a carattere basico
preferisconolaglicoproteina.
N
O
O
CH
3
CH
3
N
S
N
Cl
C H
3
CH
3
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Ovviamente le proteine non hanno lo scopo di legare i farmaci
Semplicementemoltifarmacihannostrutturesimilialigandiendogeni.
Il farmaco non fa altro che sfruttare i sistemi biologici dellorganismo.
PrendiamolAlbuminachelafrazionepirappresentata;haunelevatoPM
(65000Da)eunPuntoisoelettricodi4.9quindihaunacaricanegativaapH
plasmatico(7.4).SullalbuminasipossonoriconoscerevarisitidilegameIl
sito della Warfarina (ligando endogenobilirubina), il sito degli indoli
benzodiazepine (ligando endogeno Tirosina) e il sito della Digitossina
(L.E. acidi biliari). Teoricamente dovremmo chiamarli con il nome dei
ligandiendogenimaormaidiusocomuneilnomedeifarmaci..bah..
Perifarmacipocosolubili,illegamealleproteineplasmaticheestremamenteutile,inquantovedeunaumentodella
solubilit e un aumento della durata dazione. Ad esempio la digitossina lega molto fortemente le proteine
plasmatiche eha un t/2 di 7 giorni al contrario la kstrofantina ha un emivit di 12 ore Questo aspetto molto
comodoancheperunaterapiausolakstrofantinasedevoagirerapidamentesuccessivamenteladigitossinaperil
mantenimento:D
UnelementointeressanteperloSPIAZZAMENTO;generalmentesiverificainassociazioneterapiacronica+nuovo
farmacopereventoacutoespratico:Unnonnettoprendedeglianticoagulantiglivieneunmalditesta..edecidedi
prendersi una bella aspirina Disastro xD Prendiamo il Warfarin solo il 10% libero nel plasma se
aggiungiamo laspirina.. questa andr a legarsi allalbumina, spiazzando il warfarin e aumentando la sua
concentrazione nel torrente circolatorio Ora se il farmaco ha unampia finestra terapeuticaNo problem Se
invecelafinestraterapeuticamoltoridottalacosadiventaparticolarmenterischiosa.
Ci sono poi altri componenti tissutali con elevata affinit per alcuni farmaci come il glutatione per i cortisonici.. il
DNAperalcuniantitumorali,lacheratinaperlagriseofulvinaecc:D
Un altro fattore che pu portare a disomogeneit lIRRORAZIONE generalmente per questo fattore solo
temporaneocoinvolgelaportatacardiaca,ilflussosanguignoneldistretto,ilraggiodipertinenzadeicapillariela
loro permeabilit. La tabella mostra il tempo in secondi per raggiungere lequilibrio emato/tissutale. A parit di
coefficiente di diffusione pi veloce,
minore il raggio di pertinenza Tenendo
per costante il raggio di pertinenza
lequilibrio si raggiunge pi velocemente se
ilLogPdelfarmacotendeversolalipofilia
Infine c il fenomeno della
RIDISTRIBUZIONE. Es del Pentothal nel cane Come si pu vedere dalla figura dopo quasi 5
minuti dalla somministrazione e.v. si ha una netta riduzione della conc
nelplasmaeunnettoaumentodellaconcnelcervello,fegatoerenia
questo punto il cane dorme.. Dopo 60 minuti il farmaco permane abb
concentrato in fegato e reni, perch sono organi molto irrorati, diminuisce nel
cervello,esisarprevalentementedistribuitoneltessutoadiposo.Ifarmaci
con distribuzione omogenea sono gran pochi; sono caratterizzati da un
debole legame alle Prot Plasm e
tissutali; basso PM e adeguate
caratteristichediLogP.

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Ifarmacicondistribuzionedisomogeneasonocaratterizzatidabuonadissociabilit,altaidrosolubiliteelevatoPM
oppurealtalipofilialegameaprotplasmotissut,lincapacitdisuperaredeterminatebarriere

BARRIERE

La Barriera Ematoencefalica (BEE) linsieme di strutture e


meccanismichesioppongonoalliberopassaggiodellesostanzedal
sanguealcervello.Nonesisteunaveraepropriabarrieraofiltro
la costituzione stessa delle cellule endoteliali dei capillari del
cervello.. caratterizzate da giunzioni strette (tight junction).
Lendotelio ulteriormente protetto dalle cellule gliali. Ci sono
per alcune aree del cervello prive di barriera ematoencefalica,
come lepifisi, leminenza mediana, il CTZ (Chemoreceptor Trigger
Zone)eccAreechecontrollanoalcunerispostedifensive..comeil
vomito. Solo quindi opportune molecole sono in grado di
attraversarelaBEE..quelledotateditrasportatoriquellepiccolee
polari tramite opportuni pori canale, o molecole particolarmente
lipofile . Es il tiopentale un farmaco relativamente poco
biodisponibile, in quanto si lega per il 75% alle proteine
plasmatiche.. in compenso estremamente lipofilo, e attraversa
facilmente la BEE Il barbital invece molto biodisponibile.. in
compensohacaratteristichechimicofisichechepregiudicanoilsuo
passaggioattraversolabarriera:)
Molecole particolarmente lipofile, ma con forte legame alle
proteine plasmatiche difficilmente superano la BEE es:
Loperamide.
CisonopoideifattorichemodificanolaBEE;primadituttolet..nelneonatoperesempioincompleta;perquestomolti
bambini soffrono di ittero, che se controllato non causa alcun problema. Se la bilirubina penetra e si accumula nei nuclei
della base pu dare neurotossicit. Per questo motivo + rischioso somministrare medicinali ai bambini c un rischio
maggiorechepossanosuperarelaBEE.
InfinecisonocondizionipatologichecherendonolaBee+permeabileegeneralmentecoinvolgonodeglistatiinfiammatori
che aumentano appunto afflusso e permeabilit dei vasi come traumi, tumori e meningiti.. questo non sempre da
considerarsidannosoinquantosealcuniantibioticipenetranolabeeincasodinecessitsoloperquestaragione:D

LaPlacentanonunaveraepropriaBarriera;unannessoembrionariodeputatoalla
nutrizioneedossigenazionedelfetoealleliminazionedeisuoiprodottidicatabolismo.
C bisogno di questo organo per tenere separato il feto dalla madre.. in compenso
permettedegliscambitrasanguematernoefetalesenzachequestientrinoincontatto.
Possono passare sostanze per diffusione passiva, trasporto attivo o facilitato.. e per le
molecole molto grosse interviene la pinocitosi (es: per le immunoglobuline). Il sangue
provenientedalfetopermezzodellearterioleombelicaliscorreneivillieritornaalfeto
tramitelavenaombelicale.Ilsanguematernoentranellospaziointervillosoattraverso
le arterie spiraliformi e ritorna in circolo attraverso numerose vene. Il sangue fetale e
maternoNONsimescolano.
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I fattori che influenzano il passaggio transplacentare sono la liposolubilit e la ionizzazione.. in quanto il pH del plasma
fetale leggermente pi acido di quello materno. Importante anche il PM delle sostanze.. e la possibilit di legame a
proteine plasmatiche. Infine vi anche il fumo.. che a causa della nicotina provoca un certo grado di vasocostrizione e
riduce il flusso sanguigno uteroplacentare. Con linvecchiamento la permeabilit della placenta, tender ad aumentare;
questodovutoaunariduzionedellospessoreeaunaumentodellasuperficiediscambio.

BIOTRASFORMAZIONI

Benebene..oracioccuperemodiquestoargomentomoltopaccosoAvoltequandosiparladibiotrasformazione,
sitendeamenzionaresempreilmetabolismo..oladetossificazionedeifarmaciO_o..terminisostanzialmente
ERRATImaseliuseremosolopersemplicitxDPerbiotrasformazioniintendiamolarimozionedixenobiotici
tramitelutilizzodimeccanismichimici.Perxenobioticosiintendeunagenericasostanzaesternaallorganismo..che
verrriconosciutacomeunagenericasostanzaesternaeverrattaccatadaopportunienzimi:)
Perlorganismoloscopodellebiotrasformazionimantenereunacomposizionefisiologicadelmezzointraed
extracellulare;perfarlotendearenderelemolecole+polari..quindipiidrosolubiliepifacilmenteeliminabili.
PerchimportantestudiareleBiotrasformazioni?
Beh,ovviamenteperstabilireunadeguataposologia;persapereseunfarmacosubisce..einchepercentualeleffetto
delprimopassaggio;quantobiodisponibileeperquantotempo?Ciserveinoltreperidentificarelaformazionedi
metabolitiattivi,inattivi..opeggio..tossici=(..operprevedereinterferenzeconaltrifarmacicheusanolestessevie
biochimicheditrasformazione.
Le biotrasformazioni si dividono in 2
fasi: Reazioni di Fase I e Reazioni di
Fase II. Il nome non implica che si
verifichino in questordine e nemmeno
cheavvenganoentrambe
Le reazioni di Fase I Prevedono
lesposizione o laggiunta di gruppi
funzionalipolari.
QuellediFaseIIpermettonoillegameconunsubstratobiologicochedeveesserestatopreventivamenteATTIVATO
condispendiodiEnergia.Unfarmacopuaverevariatidestini
puessereescretocoscom..es:etereetilico
Unasostanzadiperseinattiva(definitaprofarmaco)vieneattivatadainostrisistemienzimatici
Unfarmacoattivobiotrasformatoinunaltrometabolitaattivo..es:codeinamorna:DD
UnfarmacoAttivotrasformatoinunmetabolitaTossicoEilcasodellatachipirina..farmaco
estremamentediffusoesicuro..ladoseprodottadimetabolitatossicogeneralmentemoltobassa..ameno
cheisistemididetossificazioneusualinonsianosaturati..ediconseguenzaquestaviasarfavorita
PoicilcasoPiLogicounfarmacoAttivovieneinattivatoepoiescreto
Eperfinire,inlineagenerale,unfarmacopusubiremolteplicitrasformazioni(fase1+2)
REAZIONIDIFASEI: (inbreve.)
Portanoallaliberazioneoallinserimentodiungruppopolare..PossonoesserequindidelleOssidazioniadalcoli,
introduzionedigruppiossidriliciocarbossilici,riduzionedipuntidisolfuro(SS)a(SHHS)..poicisonole
innumerevolireazionidiidrolisiemeccanismididelachilazione:D
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REAZIONIDIFASEII:
Comeabbiamogidetto,prevedonolaconiugazioneconligandiendogeniattivaticondispendiodienergiaEs:Acido
glucuronico,acidosolforicooAceticoMetionina,cisteinaoGlicinaoilfamosoGlutatione:P
MADOVEAVVENGONOTUTTEQUESTEREAZIONI???
inbaseallasedeabbiamounmetabolismoPRESISTEMICOeunoSISTEMICO.
IlmetabolismoPreSistemicoavvieneprimadellassorbimento..comelereazionidiidrolisialivellodellostomaco..
causatedalpHmoltoAcidodiquesto
IlMetabolismoSistemicoavvienealivellodelplasmaoneitessutiadoperadienzimiepuessere:
Extracellulare:nelcasoglienzimifosseroplasmatici(comeesterasiepeptidasi)o
Intracellulare:adoperadienzimimicrosmialiedextramicrosomiali.
IprincipaliorganideputatialmetabolismodeifarmacisonoFegato,Polmoni,erenicisarebbedadirecheanchela
florabattericaintestinalemoltoimportante;inquantohaunacapacitmetabolicacircapariaquelladelfegato
Lunicoproblemadovutoalfattochecostituitadaoltre400speciebatterichedifferenti..ulteriormenteselezionate
inbaseallanostradieta..acausadiquestagrandevariabilitpressochimpossibilestabilirequalisaranno,einche
concentrazione,iprodottidelmetabolismo=/
SistemaMicrosomialeEpatico:
Comprende una famiglia di enzimi che fanno parte
delle reazioni di Fase I le monoossigenasi del
Citocromo P450, abbreviato come CYP o P450.
Un citocromo unemoproteina (che contiene il
gruppo EME). Il suo compito principale quello di
introdurre dellossigeno nel farmaco per renderlo
pipolare.IlnomederivadaunaLunghezzadonda
rilevataquandoilcitocromolegatoaunamolecola
di Monossido di carbonio Si osserva un picco a
450 nm. Non esiste un solo citocromo, ma esistono
una lunga serie di isoenzimi (con nomi assurdi)
Cmq.Queste monoossigenasi non lavorano da
sole.. hanno bisogno del contributo del NADPH
(riducente)edellaNADPHreduttasi(chepermettediripristinarlo).Questaseriedienzimisitrovanosullamembranadel
reticolo endoplasmatico degli epatociti (e non solo).. lemoproteina si trova vicina alla NADPHreduttasi vediamo il ciclo
passaggioperpassaggio.
LamolecolaRIDOTTAdipartenza(RH)silegaalCytP450eilferrositrovainformaossidata3+.LamolecolaRHCytP450nel
secondopassaggioacquisisceunelettronecheglivienefornitodalcontattoconlaflavoproteina,laqualepassadallaforma
ridottaallaformaossidata(NADPHdiventaNADP+).Aquestopunto,ilferroall'internodelgruppoEMEnonpiinforma
3+ ma in forma 2+. Nel terzo passaggio c' l'interazione con l'ossigeno molecolare e con un altro elettrone, che viene
fornitodaun'altrareduttasi;siformeruncomplessoaltamenteinstabileconpresenzadiossigenoall'internodellamolecola
delfarmaco.Aquestopuntosihaunaformachimicainstabilericcadienergiachehabisognodiscindersiperpassareadelle
formeenergicamentepistabili.NelpenultimopassaggiolamolecolainstabilesidegradaesioriginailCytP450conilferro
3+, viene liberata una molecola d'acqua. Infine viene liberata la nostra molecola di partenza con attaccato un gruppo
ossidrile(RHOH),quindimoltopipolare.Perchavvengalareazionediossidazioneinquestociclodeveesserviunastretta
collaborazionetracitocromoP450eNADPHreduttasi.

P a g i n a |12
I sistemi microsomiali possono essere ipoattivati od iperattivati; nel caso di iperattivitil fegato aumenta di peso,
portandoadunaproliferazionedelreticoloendoplasmatico,eaunaumentodellatrascrizioneetraduzioneproteica.Nel
caso di repressione dell'attivit enzimatica abbiamo una riduzione dell'efficacia di metabolizzazione del farmaco, viceversa
succedeconl'induzione.
La repressione enzimatica meno frequente, anche se alcuni farmaci possono inibire l'attivit enzimatica del sistema
microsomiale epatico. L'inibizione produce un rallentamento del metabolismo, con un conseguente aumento dei livelli
plasmatici del farmaco originario ed infine un aumento dell'incidenza di tossicit. Si notato che l'attivit repressiva un
processochetuttol'inversodell'induzioneenzimaticaepuprodurrepersinodeglieffettitossici(prevalentementeeffetti
epatotossici).Glieffettisonotossiciperchilfarmacononvienemetabolizzatoedallontanatovelocementedall'organismo,
diconseguenzarimaneperlungotempoincircolazione.
Tuttoquestopossiamodimostrarloconunsempliceesperimentofattosudeitopolinidalaboratorio:
Abbiamo2lineeditopoliniunalineatrattataconFenobarbital,unaltra(dicontrollo)trattataconsoluzionefisiologica
(devono essere messi nelle stesse condizioni di stress). Questo trattamento dura per una settimana Il fenobarbital
sostanzialmentefaDormire:)

IlgiornoseguenteallasettimanaditrattamentovengonosomministratiaTUTTIitopolini125mg/kgdiEsobarbitalCome
conseguenza? I topolini di controllo dormiranno pi a lungo.. questo perch quelli sottoposti a fenobarbital avevano
incrementatolalorocapacitdimetabolismoadoperadeicitocromiepatici:)
AlcunifarmaciINDUTTORIsonoquelliintabellaaaa
AlcuniINIBITORIsonoinvece:Morfina,CIMETIDINAedegliEstrogeni.
Dunqueriassumendo,Qualisonoifattoricheinfluenzanole
biotrasformazioni?
Innanzituttolavariabilitgenetica,comeabbiamovistocuna
grandissimagammadiisoformedelcitocromoP450.LEtun
altrodeipuntifermi;ilneonatocomealsolitoancora
incompletoequindihaminorecapacitdibiotrasformazione
Lostessovaleperglianzianichepossonomagariavere
insufficienzarenaleoepaticaGliormonisessualipossonoaveredelleinterferenzesullattivitdeiCitocromiequindi
modulareilmetabolismodeifarmaci..ledifferenzeriguardantiilgeneresessualesonorisultateevidentineglianimali
dalaboratorio..unpomenonegliesseriumaniIngravidanzaladonnasoggettaatempesteormonali:PAnche
laDietapuinfluire,adesempioincasodicarenzealimentarievitaminichecheprovocanounabbassamento
dellattivitdeicitocromiOppuredaltipodidieta..adesempiolassunzonediindoli(tramitecavoli,broccoliecc)o..
peggioIPA(idrocarburipolicicliciaromatici)cheprovocanounoversaturazionedeicitocromiinseguitoalla
biotrasformazionetramiteilcitocromosihalaproduzionecontrollatadispecieradicalicheincasodieccessodiIPAo
disostanzeindoliche,perunlungotempo,sipuavereuneccessodispecieradicalicheche,senoncontenute,
possonopotenzialmenteportareacancerogenesi.Poinaturalmentecisonoglistatipatologicicomeinfezioni,
neoplasieocirrosiepatica.ContribuisconoancheFumoealtriinquinantiambientalieiFarmaci.

Passiamooraallultimoquadrodellafarmacocinetica..leliminazione
P a g i n a |13

ELIMINAZIONERIASSORBIMENTO

Ilnostrofarmacooraidrosolubileesitrovaprevalentementeneltorrentecircolatorio
Occorreeliminarlo..Tramiteinormalisistemifisiologici(nessunaulterioretrasformazione
chimica).LeprincipaliviediEliminazionesonoquellaRENALEtramiteleurine,quella
GASTROINTESTINALEedEPATICAtramiteleFecieSalibiliari.AnchelaviaPOLMONARE
puessereunsistemadieliminazionedixenobiotici;abbiamovistoletereetilico(che
vieneespulsotaleequaleacomeentrato)..mapossonousarequestaviaancheprodottidelmetabolismodegli
xenobiotici..Es:AglioeCipolla:DDVisonopoilaviaCUTANEA,tramiteSudoreeSebo..laviaMAMMARIAtramiteil
latte;oppureALTREviecomelaSalivaeleLacrimequesteultimenonsonomoltoimportantidalpuntodivista
farmacocinetico..malosonoparticolarmenteperquantoriguardalamedicinaLegale.
VIARENALE:
IlNefronelelementocostitutivoefunzionaledelRene(mava..??)..come
fatto? una struttura microscopica costituita dal corpuscolo e dal tubulo
renale.Ilcorpuscolorenaleasuavoltacostituitodaunapartevascolare(il
glomerulo) e una parte epiteliale (la capsula di Bowman); Il glomerulo
costituito da un ciuffo di capillari definito rete mirabilis, proveniente da una
arteriola afferente che confluiscono in una arteriola efferente pi piccola. Il
tubulo renale fa seguito al glomerulo e si pu dividere in 3 porzioni: Tubulo
contortoProssimale,lAnsadiHenleeilTubulocontortoDistale.Ilcomplesso
diarteriolecircondanoquestastruttura
Attraversoilrenepassanocirca650mL/mindiplasmailvolumedelfiltrato
glomerularedi125mL/mincirca180LalgiornoRisultaevidenteche
impossibilechetuttoilfiltratovadaacostituireleurinexDIl95%vieneinfatti
riassorbito.
La velocit di eliminazione urinaria dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento e dalla secrezione
tubulare.
Prendiamolimmaginequiafianco;sopraabbiamo
il flusso sanguigno; sotto abbiamo il Filtrato. A
livello del glomerulo passano circa 1,2 L di sangue
al minuto.. Si ha cos il passaggio di acqua e soluti
nel Filtrato Molecole ad elevatissimo peso
molecolare come le proteine plasmatiche, di
norma, non vengono filtrate Proseguendo nel
tubulo prossimale abbiamo in contemporanea la
fase di secrezione e riassorbimento attivo. In
questa porzione vengono riassorbiti circa l80% di
acqua e soluti.. Proseguendo nel tubulo distale
abbiamoilriassorbimentopassivodelrestante10
20%.
LaFiltrazioneGlomerulare:dipendedalla
permeabilitdellacapsulaglomerulareedalla
pressionesanguigna.LesostanzeconPMelevato
(>60k)nonvengonofiltratesonoquindila
P a g i n a |14
stragrandemaggioranzadelleproteineplasmaticheetuttelesostanzelegateadesseNeconseguecheifarmaciche
presentanounfortelegameaquestehannouneliminazionepilentaeunaprolungataduratadelleffetto(Es:
LoperamideEcagooAddioooooxP)
IlRiassorbimento:segueleleggicheregolanoiltrasportodeifarmaciattraversolemembrane;quindisipuavere
secondogradientediconcentrazioneperdiffusionepassivaotrasportofacilitato;occorreprendereinconsiderazione
ilpHdelcompartimentoelapKadellamolecolamanonbasta..importanteancheilLogP(coefficientedi
ripartizioneOlioAcqua)ovverolaliposolubilitdellaformaindissociataeiltrasportoAttivoquestultimonondi
grandeinteresseperchriguardaprevalentementemolecolecomeilglucosio
Facciamounesempiopraticoquestoquiaffiancoungraficodellescrezionedi
metamfetamina in regime di pH controllato. La metamfetamina una sostanza
leggermente basica, di conseguenza si trover nella sua forma DISSOCIATA a pH
Acidi Al pH dellurina (neutroacido) viene escreta molto lentamente. Nel caso
fosse necessaria una rapida escrezione basta abbassare il pH del sangue tramite
ClorurodammonioPerbasificareleurineinvecesipuusareilbicarbonato:D
La Secrezione: avviene nel tubulo prossimale ad opera di sistemi di trasporto..
questi sistemi sono dei carrier abbastanza aspecifici.. ne esistono almeno di due
tipi: Degli ACIDI e delle BASI xD Questo sistema di trasporto saturabile di
conseguenza vi pu essere competizione tra farmaci e altre molecole che
condividono lo stesso carrier. Ad ogni modo, questa competizione / stata
sfruttatainterapiaAdesempioannieanniorsonoconlePenicilline,cheallepocaeranoparticolarmenteprezionee
non andavano sprecate Un problema della penicillina originaria era la sua rapida escrezione.. di conseguenza, per
aumentare la sua permanenza nel torrente circolatrio venne associata al Probenecid che compete per lo stesso
trasportatore:)

CLEARANCE

Ognivoltachesiintrodottounargomentodifarmacocinetica,sisonodateanchedelleunitdimisura..Bene..
lUnitdimisuradelprocessodiEliminazionelaClearance..Ilvolumediplasmadepuratodalfarmaconellunit
ditempo.Puessereespressacome:Cl = u
v
P
(mlmin)..doveUlaconcentrazioneUrinariadelFarmaco;V
ilvolumediurinaescretaalminutoePlaconcentrazioneplasmaticadelFarmaco.
Comesifattoacalcolarelavelocitdifiltrazioneglomerulare,delriassorbimentoedellasecrezione?Come
abbiamogivistoperilvolumedidistribuzioneSonostateusatedellesostanzediriferimento(..Pidiuncentinaiodianni
faorasiusanometodipiefficienti:P).
PrendiamolINULINA(quellachecipermettevadicalcolareilvolumeextracellulareinsiemealmannitolo)hadelle
caratteristichechelepermettonodiesserecompletamenteeliminatasenzasubireilfenomenodelriassorbimento
(datoilsuoPM)enemmenoquellodellaSecrezione.ValutandolasuaClearancesipustabilirequindiillavelocitdi
filtrazioneglomerulare130mL/min
ComesostanzadiriferimentoperilriassorbimentousiamoilGLUCOSIO..abbastanzapreziosoperilnostrocorpo,di
conseguenza,incondizionifisiologichenormali..NONvieneeliminatonelleurine..lasuaClquindisarugualea0
mL/min.
PerlaSecrezioneusiamoilPAIacidoparaamminoippuricochesfruttauntrasportatoresicoscalcolataunaCldi
650mL/min.

P a g i n a |15
AquestopuntopossiamosapereaqualimeccanismidieliminazioneunasostanzavaincontroSifasempre
riferimentoallostandardINULINA.SefacciamounrapportotralaCldelnostrofarmacoelaCldellInulina..
CI
]crmccc
CI
Inulinc
= RotteniamouncertovaloreRse
R=1,significachelaCldelfarmacougualeallaCldellinulina..quindiilfarmacovienetotalmenteescreto,
senzariassorbimentoosecrezione.
R < 1, significa che la Cl del farmaco inferiore a quella dellInulina quindi vi un riassorbimento nel
torrentecircolatorio.
R>1,vuoledirechelaCldellasostanzaSuperioreaquelladellostandarddiriferimentoquindioltrealla
filtrazioneglomerulare,vilasecrezione:D
Easyn??bene..tuttoquestolopossiamometteresugrafico
Semplicementerappresentailvariaredellavelocitdieliminazione
allaumentaredellaconcentrazioneplasmatica..indeterminatecondizioni..
A) NelcasoilfarmacofosseFiltratoeSecreto
B) SeilfarmacovenissesoloFiltrato..e
C) SeilfarmacosubisseFiltrazioneeRiassorbimento.
Tendenzialmentequandosiparladieliminazione,siintendesemprequella
Renalemaovviamentecisonoaltrevie..piomenoimportanti.Forsepiinteressanti:P
LescrezioneSALIVAREimportantedalpuntodivistamedicolegale..inquantoallinternodellasalivapossonofinire
moltesostanzedabusocomelamorfinaelamfetamina(euntamponeficcatoinboccacertamentepicomododi
unprelievodisanguedaqualcheinfermieraincapaceU_u)
EsisteanchelESCREZIONEGASTRICAdoveprevalentementefinisconoinpiccolaquantitlesostanzecheaquelle
concentrazionidipHsonoDISSOCIATE..quindilebasideboli
NeiSucchiINNTESTINALIpossonoessereeliminatialtrifarmaci..comelaFenitoina.
Beneindipendentementedallaviadisomministrazione;prestootardiTUTTIifarmacisonodestinatiapassaredal
Fegato..dovesarannoprocessatiAlcuni,verrannotrasportatiallintestinotramitelaBILE.EdeccociallESCREZIONE
BILIARE,cheinsiemeaquellarenaletralepiimportanti.Quantabilesiproduce?da0,5a1LalGiorno..tramitei
solitimeccanismichevalgonoperleurine:Ultrafiltrazione..SecrezioneEeeeee???...Riassorbimento
EcompostaprevalentementedaH
2
O,poivisonoioni,glucosio,proteineelipidinellastessaconcentrazionediquella
plasmaticaecompostiorganiciconPM>400conunaconcentrazionesuperioreaquellaplasmatica.
Anche di questa via esiste una Clearance Epatica.. La Cl totale di un farmaco data
dallasommadelleCldituttiiprocessidieliminazioneincuiilfarmacocoinvolto.
Sono escreti attraverso questa via moltissimi farmaci.. come anioni organici in
seguito a glucuronazione; cationi organici come la destrocurarina; e sostanze
nonionizzate,comeidigitalicichehannoloscheletrocarboniosodibaseuguale
aquellodeiSalibiliariCiclopentanoperidrofenantrene

Sempreapropositodellescrezionebiliare,esisteunmeccanismoabbastanza
interessanteilCircoloEnteroEpatico.
P a g i n a |16
Il farmaco, assunto per via orale o tramite altre vie,
arrivaalfegato..vienemetabolizzato(glucuronazione)e
tramite dei trasportatori viene escreto con la bile.. fa
una tappa nella cistifellea..e finisce nellintestino A
questo punto trova una vasta flora batterica alcune
specie producono degli enzimi chiamati
glucuronidasi il farmaco subisce quindi unulteriore
processamento e viene idrolizzato. Ritorna quindi
biodisponibile,eunapartesarriassorbitaneltorrente
circolatorio,aumentandocoslalatenzadelleffettodel
farmaco:DQuestomeccanismosiapplicaadesempioperiglucosidiantrachinonici.
Infine, parliamo dellEliminazione con il LATTE. Non ha particolare importanza quantitativa ma pu essere
interessante prima di tutto cos il Latte? unemulsione di lipidi in una soluzione acquosa di proteine.. Di
conseguenzapucontenerequasiognigeneredicompostoquellipolari..quelliliposolubili..equelliconparticolare
legameperdeterminateproteine..
Quantitativamenteilfarmacochevaafinirenellattedecisamentepoco..mapuaveredeglieffettisullattante,che
ha sistema renale e metabolismo immaturi Nel latte possono finire Antibiotici, Ormoni Steroidei... Neurotropi..
(lamammaagitataprendeuncalmante..eilbimbodormecomeunangiolettoxD)possonopassareanchesostanze
balsamichecontenuteadesempioincaramelle(eaquelpuntosivedeilpoverobambinoschifatoperilsaporecheil
latte ha assunto) Alcuni Lassativi (e si purga anche il bambino) e infine Alcol e Nicotina (povero.. xD non
ancoraingradodiintendereedivolereegialcolistaefumatore).
Non dimentichiamoci che il latte un alimento.. quasi tutti noi assumiamo latte e derivati.. Eee.. se la mucca
stata trattata? Con ormoni? In america fino a poco tempo fa era normale.. poco importava che contenessero
estrogeni femminilizzanti xD Un bel problema legato agli antibiotici.. in quanto sono presenti in tracce; e possono
indurre il fenomeno della resistenza, selezionando i patogeni resistenti allantibiotico. Non sono quindi pi di tanto
pericolosiperlasalutedellindividuolosonoperlasalutepubblica.

FARMACOCINETICA

La farmacocinetica una valutazione con modelli matematici degli eventi


che concorrono a determinare le curve della concentrazione ematica di un
farmaco rispetto al tempo. Abbiamo principalmente 3 parametri farmacocinetici
di interesse: AUC larea sottesa alla curva; Cmax Picco di
concentrazione massima; Tmax tempo necessario per arrivare alla
Cmax..Questi3parametrisonodiversidafarmacoafarmaco..
e dipendono dalla velocit di Assorbimento,
Distribuzione ed Eliminazione. Possiamo cos
fare delle relazioni tra dose somministrata, concentrazione
plasmatica e intensit edurata delleffetto :) Tutto questo allo scopo di saper predire, controllare o, in particolare,
aggiustarelaposologiainbasealpaziente.Altriimportantiparametrifarmacocineticisono:
LEMIVITA(T/2)..chepuesseredefinitoBiologicamentecomelametdeltempoincuiilnostrofarmacosi
trova nellorganismo o, per la Farmacodinamica il tempo richiesto affinche la met della quantit di
farmaconeltorrentecircolatoriosiaeliminata..(O_o)
IlVolumediDistribuzione(Vd)
ClearanceTotale(Cl)
P a g i n a |17
Rispetto al grafico precedente lunica differenza che in ordinata non c pi la concentrazione
plasmatica ma lIntensit.. Avremo sempre un picco max di effetto.. e ci vorr sempre del
tempo per raggiungerlo. Notiamo laggiunta di un ulteriore parametro; il livello minimo di
risposta misurabile. Il tempo impiegato affinche si al livello Minimo misurabile di risposta
definito Latenza (T
1
T
0
) .. da questo punto fino ad arrivare nuovamente al minimo di
risposta si definisce come la Durata (T
3
T
1
) In generale landamento
temporale delleffetto corrisponde a quello dei livelli ematici del
farmacoPERO.Cisonosempreeccezioniallaregola:P
Riprendiamo ad esempio il Fenobarbital e facciamo una
somministrazione nel nostro animale da laboratorio via endovena (quindi
partiamosubitodaunaCmax)..perlanimalenondormeimmediatamente..passaun
po di tempo Esattamente quello necessario affinch il farmaco raggiunga una
determinataconcentrazionenelcervello
Abbiamo quindi che laumentare delleffetto NON dipende dalla concentrazione
plasmatica ma dalla concentrazione che raggiunge in un determinato
compartimento
QuestosiverificaSempreperfarmacisoggettiaRIDISTRIBUZIONE.
(pag8)

...Dato che la farmacocinetica si basa su modelli matematici parliamo di


matematica:PDefiniamoquindidelleequazionicinetiche,chepossonoessere
utilizzate sia per lassorbimento che per leliminazione. Lequazione generale
dellavelocit:0 = o |c]
x
.Lax0perlecinetichediordineZero;significaquindichelavelocitNONdipende
dallaconcentrazionedelfarmacoadesempioquandounfarmacopupenetrarelemembranesoloutilizzandodei
trasportatorichesonosaturabilidiconseguenzalavelocitdipendesolodallefficienzadeltrasportatore
Laxvale1perlecinetichediPrimoOrdine.Lavelocitinquestocasodipendedallaconcentrazionedelfarmaco.Si
applicaquindituttelevoltecheilfarmacopenetraperdiffusionepassiva
Vale2nellecinetichediSecondoOrdinedipendedalquadratodellaconcentrazioneesiverificaperinterventodi
sistemiaddizionalioperlasaturazionedeisistemidirecupero.
Il grafico qui affianco rappresenta una cinetica di primo Ordine A su scala
aritmetica. Raffigura landamento della concentrazione rispetto al tempo;
comesivedeilgraficodiuniperbole,tendenteazero.Nellecinetichedi
primo ordine la velocit dipende dalla concentrazione.. quindi diminuir
al diminuire di questa. Se poniamo le concentrazioni su scala
semilogaritmica otteniamo una rettaB (molto pi comoda per
fare tutte le varie elaborazioni). Detto questo.. come si pu notare
dal grafico il tempo di dimezzamento rimane COSTANTE, che sia
inscalaaritmeticaosemilogaritmica.

Questaltrograficorappresentaleliminazionedelletanolodalsangue,chesegueuna
cinetica di ordine Zero. In questo caso non si tratta di un sistema di trasporto
saturabile;madiunEnzima:LAlcoldeidrogenasiepoilAldeidedeidrogenasi.Adalte
concentrazione di Alcol questi enzimi sono saturati per concentrazioni al di sotto
dellakmdellenzimasipassadaunandamentolinearedellavelocitaunacineticadi
PrimoOrdine.
P a g i n a |18
Fino ad ora abbiamo considerato lorganismo in modo molto semplificato;come
se fosse costituito da un unico compartimento.. ma la realt ben diversa e gli
studifarmacocineticisonocomplicatiproprioperlapresenzadipicompartimentiche
presentanodiversecaratteristichedilipofiliaidrofilia..ochepossonoesserepiomeno
perfusi.
Lequazione cinetica della velocit : logC = -
Kt
2,3
+ logC
0
quindi facendo
tuttiivaripassaggidibiofarmaceuticalogC - logC
0
= -
Kt
2,3

logC
0
-logC =
Kt
2,3
log
C
0
C
=
Kt
2,3
..oraponiamochelaCsialametdiquellainiziale:C =
C
0
2
eotteniamo:
log
C
0

C
0
2
=
K
t
2
2,3
Semplicolog2 =
Kt
2,3
u,69S = K
1
2
quindifinalmente
1
2
=
0,693
K
risultaevidentecheiltempo
didimezzamentoNONdipendedallaconcentrazionemacunaltraconsiderazionechepossiamofareLaK=Cl/Vd
Quindiotteniamo
1
2
=
0,693
CI
IJQuestoserveperfarcicapireche+ilfarmacosidistribuisce,pitempocimetter
per essere eliminato al contrario, allaumentare della Clearance (velocit di depurazione del sangue) diminuir il
tempodidimezzamento:D
Conoscendo quindi la Clearance di un farmaco e il suo volume
di distribuzione.. si pu calcolare teoricamente il suo tempo di
dimezzamentoAdesempio..agrandilinee..seunfarmacoha
le caratteristiche per distribuirsi nel liquido extracellulare e va
incontro a sola filtrazione glomerulare; possiamo supporre che
ilsuotempodidimezzamentosiadi64minuti*_*Es:inulina
emannitolo.
Unaspettoimportantedellafarmacocineticalinfluenzadella
viadisomministrazione.Persemplificarcilavitausiamosempre
laviaendovenosa;macdadirecheunabuonapartedifarmacivengonopreferibilmenteassuntitramitealtrevie.In
questocasocdatenerepresentelassorbimentoeleffettodiprimopassaggioilpiccorisultaesserepibasso..ma
lalatenzadelleffettomaggioreU_u
InLineateoricaunprocessodieliminazionechesegueunacineticadi
primo ordine,non avr mai fine, in quantosi hanno infiniti tempi di
emivita. La comunit scientifica ha stabilito che un processo di
eliminazione completo quando si arriva al 95% del processo 5
tempidiemivita(Figura1).
PoniamoilcasodiunaterapiaCronica;occorrenonandaremaialdi
sotto della dose minima efficace;per questo occorrerfare ripetute
somministrazioni. Ovviamente la concentrazione di farmaco non
dovrsuperarelafinestraterapeutica.
Figura1
P a g i n a |19
Dopo4somministrazionisiarrivaaunostatostazionarioincuisiraggiungeunplateaudiequilibrioinpratica,ogni
nuovadosesomministratacorrispondeallaquantitdifarmacoeliminatonellunitditempotraunadoseelaltra:D
Pervelocizzareitempisipudecideredisomministrare
immediatamenteunaDOSEDICARICOperarrivareimmediatamente
incondizionidiplateaueproseguireconleconcentrazioni
farmacologicheprestabiliteOalternativamentesipossono
effettuarepisomministrazioniravvicinateconladoseprestabilitae
quindiproseguireneitempiusuali
Adognimodo,nonfacileestendereidatisperimentaliaTuttala
popolazione;questoperchesistonoinnumerevolifattoricheinfluenzanolafarmacocineticaITrattamenticronici,
tendonoadadattarelorganismo..checercadipersedimanteneresempreunostatodiequilibrio(anchequando
questopatologico);leinterazioniconaltrifarmaciLadietamoltoimportante..inparticolarenelcasodicarenze
alimentariQuindiinfunzionedellostatoFisiologicoePatologico.

FARMACODINAMICA

IlsecondocapitolodellafarmacologiageneralelaFarmacodinamicaora
prendiamoinesameimeccanismidazionedeifarmaciedeiloroeffettisugli
organismiviventi.Primadituttooccorrechiarirealcunipuntidellaterminologia:
Effettodelfarmaco:Significacicheessoproduce
AzionedelFarmaco:lamodificadifunzionioprocessibiochimiciper ..
ottenereleffetto
UnfarmacopuavereunAzionespecifica,equindiagiresullagenteeziologicodellamalattia;oavereunazioneaspecifica,
eagirequindisuisintomi.
Abbiamopoidadefinireilsitodazione..cheunorgano,untessuto,unacellula..sucuiilfarmacoagisceperdarepoi
origineaunacatenadieventicheportanoallEffetto:DAsecondadiquellocheciinteressainundeterminatomomentopu
trattarsidellorganismointoto,diunsolocompartimentofinoadarrivarealivellomolecolare.
Ancoraalcunedefinizioni..(perlagioiadichiadoraquestoca^^odiargomento)
Glieffettifarmacologicipossonoeessereclassificatiinbaseacichepossonodeterminare:
UneffettoLocale,chesimanifestanelpuntodiapplicazione(esunanesteticocomelalidocaina)..Aquestosicontrappone
leffettoSistemico,chesimanifestaDopolassorbimentoedistribuzione..(adeslaspirina)
GlieffettipossonoessereReversibili,comenellamaggiorpartedeifarmaci,doveleffettoscompareallasospensionedel
trattamentoInalcunicasipossonoperessereIrreversibili..comeperilcloramfenicolochecausaototossicitoper
esteriorganofosforici(insetticidi)chebloccanoirreversibilmenteilsitoattivodellecolinesterasi.
OppurepossonoessereImmediati,incuileffettoimmediatodopolaprimasomministrazione(comeildiazepam)..o
Ritardati,periqualileffettosimanifestadopouncertoperiododitempo(es:antidepressivi).
Nonsempreunfarmacoagiscesudeirecettori,mapuancheespletareilsuoeffettoinvirtdelleelementaripropriet
chimicofisiche..PuagireperOsmosi(diureticiepurganti),inbaseallAciditoBasicit(antiacidi),cisonogliossidantie
riducenti(disinfettanti,bludimetileneperridurrelemoglobinaossidata)..emollienti,adsorbenti(antidiarroici)
stabilizzantidimembrana,radioattivi,chelanti..ecc.ecc:P

P a g i n a |20
Altrifarmaciagisconointeragendoconmacromolecoledellorganismo..tuttelebiomolecolesonopotenzialibersagli..
proteine,acidinucleici,lipiditraquestivisonoancheglienzimi;bersagliodiinibitorireversibilioirreversibili,falsi
substrati(cheportanoaunprodottodellafunzioneenzimaticafalso)oadesempioinduttoriereprssoridelsistema
microsomiale.Altritargetpossonoessereleproteineditrasportoeicanaliionicieirecettori:D
ILRECETTOREunamacromolecolacoinvoltaneisegnalichimicifraedentrolecellule.Lacombinazionediun
ligando(endogenooesogeno)alrecettoreprovocageneralmenteunacascatadireazionicheportanoaunevento
cellularedefinitoeffetto.Questemolecolesileganoneisitidiroconoscimentodelrecettore.
Quindi,abbiamoilnostrofarmacochesilegaalrecettore..dandooriginealcomplessoFarmacoRecettorecheavr
uan sua costante di Associazione e Dissociazione. Successivamente allinterazione pu avvenire un cambio
conformazionale che da inizio allevento biochimco responsabile delleffetto finale riassumendo tutto possiamo
scrivere: Ilegamicheirecettoriinstauranoconilligandosonogeneralmenteditipodebole
comeilegamiIonici,diVanderWaals,idrofobicieIdrogeno.Questeinterazioniabassaenergiarendonoillegameal
recettoreReversibile.
Avoltepercapitachesiinstauriunlegamecovalente(adaltaenergia),questolorendeIrreversibile.Questotipico
degliantagonisti;Noncisonoagonistichepossonoformarelegamicovalenticonilrecettore(tueballeesistonoeccome)
Generalmente sono pochi i farmaci che agiscono da agonisti
puri.. la maggior parte agisce come agonista parziale; ovvero
inducono un cambiamento conformazionale minore rispetto a
un agonista pieno, riducendo anche la mole della risposta. Un
agonista puro invece in grado di indurre un cambiamento
della struttura 3D tale da ottenere un elevato effetto finale.
Lantagonista quella molecola che non induce alcun cambio
conformazionale nel recettore. Esistono anche gli Agonisti
inversi; c da sapere che molti recettori sono dotati di una
certa attivit intrinseca anche in assenza del ligando.. questo
stata una scoperta molto importante, in quanto suggerisce
cheirecettorisianoinequilibriotraunaconformazioneattiva
e diverse conformazioni inattive. In questo equilibrio gran
parte della popolazione recettoriale nella forma inattiva,
mentre una piccola porzione in quella attiva. Lazione di
agonisti e antagonisti spiegata appunto dallesistenza di
legami preferenziali che influenzano lequilibrio tra le
conformazionirecettoriali
Guardando lo schema a lato possiamo dire che Un Agonista si leghi preferibilmente alla conformazione attiva e la
stabilizzi,spostandolequilibrioversolaconformazioneattivaeprovocandocosunincrementodellattivitbiologica.
Un Antagonista al contrario pu legarsi indifferentemente alla conformazione attiva o alle verie confromazioni
inattive..noncisonovariazionidellattivitbiologicainquantolequilibriononinfluenzato.
UnAgonistainversodovrebbemostrareunlegamepreferenzialeperunaconformazioneinattiva..
stabilizzandola.. e spostando cos lequilibrio da quella attiva a quelle inattive e portando a una
cadutadellattivitbiologicaintrinseca.
Un agonista parziale ha invece delle piccole preferenze per la forma aattiva, spostando
leggermente lequilibrio verso questa forma. Questo equilibrio evidentemente non della stessa
entitdiunagonistapuroequindilincrementodellattivitbiologicaminore.
P a g i n a |21

Neiprimiannidel900,quandosicapitochemoltifarmaciagisconoconilmeccanismorecettoriale,sicercatodi
prevedereilloroeffettotramitemodellimatematici;Esisonopostulatevarieteorie.
LaprimafulateoriadelloccupazionediClark,secondolaqualeleffettodiunfarmacoproporzionalealnumerodi
recettori occupati. La teoria di Clark per una patacca, in quanto non considerava che un recettore pu essere
occupato senza essere perturbato. Ad ogni modo questa teoria ci permette di dare una definizione di potenza.
Lassociazione/dissociazione del farmaco al recettore dipende da delle costanti il rapporto della costante di
dissociazioneelacostantediassociazionecifornisceunvalorechechiameremoKdchemisuralaffinitdilegame.
Minore la Kd.. maggiore laffinit se ho 2 agonisti che agiscono sullo stesso recettore, posso individuare il pi
POTENTEmisurandoleKdIlpipotenteovviamentequellocheaminoreconcentrazioneportaalmaggioreeffetto.
SuccessivamentefuformulatadaArienslateoriadellefficacia;secondolaqualeleffettodiunfarmaco
proporzionaleallasuaattivitintrinseca:Effetto=*[FR].Ivaloridivannoda0a1Quandovale0significachesi
trattadiunAntagonista.Quandovale1significacheabbiamoachefareconunAgonistapuro.Tuttiivaloriintermedi
indicanochestiamotrattandoconagonistiparziali.Setroviamounvalorenegativo..significacheilnostroun
Agonistainverso.
InfinefupostulatalateoriadellavelocitdiPaton.Lintensitdellarispostaproporzionaleallavelocitdi
associazioneedissociazionedelcomplessoFarmacoRecettore.Perspiegaremeglioquestateoriaassociilfarmaco
aundito..eilpulsantedelpianofortealrecettore.SeilditopremesulpulsanteottengounsuonoMaNONpotr
ottenerealtrisuonidaqueltastofinoaquandononloavrliberatodeldito.Maggiorelavelocitconcuiilditosi
staccaepremesulpulsante..maggiorelintensitdelsuono:D(lostessoapplicatoaifarmaci)
LostudiodellinterazioneFarmacoRecettoreseguelestesseleggidellinterazioneEnzimaSubstrato.LEffetto
Lmux+|P]
Kd+|P]
DoveEmaxleffettomassimoeKdlaconccapacediindurremetdelleffettomax.Farmacicondiverso
EmaxhannodiversaEfficacia.
Linterazionefarmacorecettorepuaverevarierappresentazionigrafiche:
Questoilgraficosuscalaaritmetica;Leffettoseguelandamentodiun
esponenzialefinoadarrivareaplateau.
Perrenderelinterpretazionedeigraficipifacilestato(comealsolito)
sviluppatoilgraficoinscalasemilogaritmica
Otteniamoilgraficodiuna
sigmoide;gipisempliceda
analizzareeconfrontarecon
altrecurve..Infinestatosviluppatoancheilgraficodeidoppireciprocidi
lineweaverburkchepermettediottenereunaretta
dovelintersezioneconlasse
delleordinaterappresenta
1/Emaxequellaconleascisse
ilreciproconegativodellaKd.
IlgraficoaSigmoideprobabilmentepicomodoeintuitivoper
prevederecosastaaccadendonelnostrosistema

P a g i n a |22
O H Recettore
H O
Recettore
H
O
O Ligando
Prendiamoadesempioquestograficoevediamotuttelepossibili
interpretazioni:D
XeYpossonoessere2agonistidiversiconefficaciasimilemaDiversa
POTENZA.QuestoperchaparitdiEffetto,Yrichiedeuna
concentrazionesuperiorediagonistaperraggiungerlo.
XeZpossonoessere2agonisticonpotenzasimile..Madiversa
efficacia,questoperchZnonarrivaallEmax=/
Possiamovederequestecurveancheinmodoalternativo..adesempioXeYrappresentanolostessoAgonista;main
YvilapresenzadiunantagonistaNONCOMPETITIVOnecessariaunamaggioreconcentrazionedellagonista
perspodestarelantagonistaequindilaconcnecessariaperottenerelEmacshiftataversodestra.
Oancora..XeZsonoancheinquestocasolostessoagonista;maconlaggiuntainZdiunAntagonistaCOMPETITIVO.
InquesticasiNONsipotrMAIraggiungerelEmax,inquantolaconcentrazionediagonistanoninfluenza
minimamentelequilibrioversolaformaattivadelrecettore
FinoadoraabbiamofattoesperimentiinVitromaprimaopoi
dovremoarrivareadesperimentiinvivo..DefiniamolIndice
terapeuticoelaED50.LED50ladosedifarmaconecessariaper
ottenereuneffettoterapeuticonel50%degliindividuitestati.
Lindiceterapeutico(infarmacologia)ilrapportofralaED50perun
effettotossicoelED50peruneffettoterapeutico.

Inquestocasodevousareunadose100voltepialtaper
ottenereuneffettotossicoquindihounaltoindiceterapeutico
PerquantoriguardaBiofarmaceutica,lindiceterapeuticoilrapportotraCmaxeCmin:D

INTERAZIONIFarmacoRecettore

PerunabuonainterazioneLigandoRecettorenecessariaunadisposizionedeigruppifunzionaliadeguataaformare
unndilegamiconsufficienteforzaeperunsufficientetempopercreareunarispostabiologica.Questadisposizione
spazialepueventualmentepermetteredimodificarelaconformazione3Ddiunooentrambiipartecipanti
allinterazione.Comeabbiamogidettoinquesteinterazioniintervengonovaritipidilegame:
Legamecovalente:MoltoForte50/100Kcal/mol..puintervenire
indiversiprocessicomelacilazione,lafosforilazione,lalchilazione
ecc..
Legameionico:Eunlegameforte510Kcal/mol..laforzadi
legamediminuiscealquadratodelladistanza..
LegameIdrogeno:Eunlegamemedio25Kcal/molerichiedelavicinanzadi2
gruppiadatti(DonatoreeAccettorre)
N H
2
Recettore
O
-
O Ligando
N H
3
+
Recettore
P a g i n a |23
Legame di van der Waals: E uninterazione debole 25 Kcal/mol.. Questo legame molto sensibile alla
distanza; la sua importanza risiede nel numero elevato di possibili interazioni e nella presenza di tasche
idrofobichenellastrutturadelrecettore.
Lapartestrutturalediunfarmaco,essenzialeperottenerelinterazioneconilrecettorechiamataFarmacoforo.
Oltre a questi legami possono avvenire 2 tipi di interazioni: Dipolo
Dipolo e DipoloDipolo indotto. Queste interazioni permettono di
allineare il substrato al sito attivo dellenzima, per rendere +
ottimaleedefficientelinterazione

Per
quanto riguarda le interazioni DipoloDipolo indotto
coinvolgono ad esempio un benzene e uno ione ammonio
quaternario.. questa interazione causa una distorsione
dellanubeelettronicasullanello,aumentandoladensitelettronicaalcentrodiquestoeunariduzionesuibordi.
Vediamooradichiarirelattivitdelligandocheinteragisceconilnostrorecettore
ANTAGONISMO COMPETITIVO: Questo antagonista blocca lazione di un agonista,
legandosi al suo stesso recettore senza perturbarlo.. senza indurre quindi quei famosi
cambiconformazionalicheportanoauneffetto.Adognimodo,conunadoseadeguata
di agonista sempre possibile spodestare lantagonista e ottenere lEmax (effetto
massimo). Il grafico rappresenta appuntoquesto; lacurva a sinistra lagonistada solo
LealtrerappresentanolagonistainpresenzadiantagonistacompetitivoGliantagonisti
competitividiminuisconolaPOTENZAdellagonista.NoncambianolEfficacia.
DueagonistipotevoconfrontarlitramitelaKdmacomemettoaconfronto2antagonistisimili?tramiteilpA2,che
rappresenta il logaritmo negativo della concentrazione di antagonista che rende necessario un raddoppio della
concentrazionediagonistaperottenerelusualeEmax.
ANTAGONISMONONCOMPETITIVO:InquestocasononriusciamoaraggiungerelEffetto
max. Lantagonista non diminuisce pi la potenza dellagonista ma la sua EFFICACIA.
Possiamo valutare la potenza di un anatagonista non competitivo con l IC50 che
rappresenta la concentrazione di antagonista necessaria per ottenere la met dellEmax.
Dosi maggiori di agonista non riescono ad allontanare
lantagonistadalrecettore.Comemai?Cisonovaripossibili
meccanismi.. inibizione allosterica (lantagonista si lega in un
punto diverso dallagonista e induce un cambio
conformazionale che impedisce lingresso di questo);
FormazionediLegamiCovalenticonilsitoattivodelrecettore
che bloccano il sito di legame per ingombro sterico.. e poi ci
sono dei sistemi indiretti che possonoportare acurve simili a
quellediunantagonismononcompetitivocomeilbloccodella
trasmissione dellinfromazione o la variazione di processi
metabolici.
Il grafico qui affianco rappresenta i rapporti fra farmaco
recettoreedeffettobiologico.
P a g i n a |24
ISINERGISMI:
Prendiamo in considerazione lidea di usare + farmaci contemporaneamente per ottenere un effetto.. possiamo
parlare di Sinergismo, che si contrappone allantagonismo. Esistono 3 tipi: Sinergismo di Somma, Sinergismo di
potenziamentoesinergismodidecremento.
NelSinergismodiSommaiduefarmaciagisconosullostessorecettore.Leffettochesiottieneugualeallasomma
deglieffettideiduefarmacipresiseparatamente..Questosinergismopuessereutilesoloseglieffetticollaterali di
unfarmacovengonoannullatidellaltromaesempipraticiverieproprinoncenesonomoltiIlMAALOXpotrebbe
essereunesempiodisinergismodisomma..peccatosolochenonagiscaperviarecettoriale=/
Con Il Sinergismo di Potenziamento I due Farmaci agiscono con meccanismi dazione differenti; leffetto finale
maggioredellasommadeglieffettidei2farmacipresiseparatamente.Adesempio,primadiuninterventochirurgico
necessariounrilasciamentodellamuscolaturastriataquestolofadiperselanestetico..marichiededosielevate..
possiamoallorasomministrarenelsitodazioneuncuraricoediminuireladosedianesteticoUnaltroesempiopu
essere con adrenalina e la teofillina Ladrenalina stimola laumento della concentrazione di cAMP la teofillina
inibiscelefosfodiesterasi,diminuendolaconcentrazionedicAMPdegradata=)
PerquantoriguardailSinergismodiDecrementoiduefarmaciagisconosullostessorecettoremaalmenounodeidue
unagonistaparziale..leffettochesiottieneminoredellasommadeglieffettipresiseparatamente.
Ora..facciamounesperimento
Abbiamo un agonista.. facciamo la
primaprova..eotteniamouneffetto..
aggiungiamo un antagonista,
facciamo una seconda prova.. e
otteniamo la seconda curva...
incrementiamo le concentrazioni di
antagonista e facciamo anche la
terza.. Da come appaiono le prime
curve si potrebbe pensare di avere a
che fare con un antagonista
COMPETITIVO si raggiunge sempre
leffetto Max :) Ma proseguendo
con lesperimento si pu notare anche un decremento dellefficacia lantagonista ora agisce come NON
Competitivocomemaipossibilie??
Sono stati ipotizzati i Recettori di Riserva. Con questa teoria si suppone che talvolta si raggiunga
lEmax senza occupare tutti i recettori. In certi sistemi quindi possono esserci pi recettori di quanti ne
servano per ottenere leffetto massimo. A basse concentrazioni di antagonista NON competitivo quindi
ancora possibile raggiungere lEmax in quanto lagonista va ad agire sui recettori di riserva non ancora
occupati:)

P a g i n a |25
IRECETTORI

Idiversitipidirecettoridicuicioccupiamosono4;
IrecettoriCanale,
QuelliaccoppiatiaproteineG,
Recettoriaccoppiatiachinasiei
RecettoriNucleari.
Iprimitresonorecettoridimembrana,mentrenellultimocasolagonistadeveentrarenellacellulaperpoter
interagireconesso.Ilprimotipodeterminauncontrollodirettodelcanaleionicoelarispostasihanelgirodi
millisecondi.IlsecondoprevedeinvecelaccoppiamentoconunaproteinaG,quindilalatenzadelleffettoaumenta
leggermente;infattilintervelloditempohacomeunitdimisuraisecondi.Nelterzocasooccorronoreazionidi
fosforilazione,leffettosihadopominutidallinterazioneconlagonista;infinenelquartocasopossonopassareORE
primadelleffetto;inquantoilnostroagonistadeveentrarenellacellula,interagireconilrecettoresiinnescano
quindiunaseriedicascateenzimatichecheportanoallattivazionediunaopiproteinecheagiscono(NELNUCLEO)
damodulatorepositivoonegativodiundeterminatogeneLarispostaunamodificaquindidellespressionegenica,
echiaramentecivuolemoltopitempoperotteneretuttoquestoprocesso:)
Cquindiunascalatemporalediattivazionedeirecettori
(importantedaricordare)

IRecettoriCANALE
Ovviamentecomealsolitolecosesonopicomplicatedi
quellochesembrano,peresempioirecettoricanale
esistonoin4diverseclassi.Insomma..diunrecettore
esistonodiversitipi;ciascunodeiqualiconvarisottotipi
identificatispessodanumeriolettere..(nonentreremo
moltoneldettaglio)
Tuttiquesticanalisonocostituitidasubunit(,,1,2..),
easuavoltaognunadiquestesubunitcostituitada
proteineconuncertonumerodidominitransmembrana.
Leprincipalidifferenzetraleclassidirecettoricanale
consistononellacomposizionedellediversesubunitenel
sitodilegamecheilligandoinstauraconquestesubunit
Nelprimoesempiosivedecheservono2molecoledi
Acetilcolinaperattivareilrecettorecanale

P a g i n a |26
IRecettoriAccoppiatiaProteine
G:
Questirecettorisonoacentinaia,mahannoincomune
unacosa,ilfattodiaveredominia7TransMembranaCenesonoovviamentedidiversitipi..Lafiguramettein
evidenzalaseparazionetralaparteextracellulare(incuisitrovalaporzioneaminoterminale)equellaintracellulare
(carbossiterminale)conisitidilegameperlaproteinaGdeputataallatrasduzionedelsegnale.Allesternosono
invecepresentigliopportunisiticonsensoperlinterazioneconundeterminatoligando..
ChecoslaproteinaG?Eunaproteinaeterotrimerica,ingradodilegareinucleodiguaninicicomediceappunto
ilnomeformatadaTREdiversesubunit,una,unaeunaBene,esistononumerosevariantidelleproteineG
chesidifferenzianosoprattuttoperlasubunit.Adesempioesistelasubunit
s
elaproteinaGprenderilnomedi
G
s
;
i
proteineG
i
...ecc:DLasubunitquellachelegainucleotidiguaninici;allostatodiriposolegailGDP;
allattivazionedellenzimaviunoscambiodelGDPconGTP..stessahaancheattivitidroliticaperilGTP,
riportandoloaGDPdimodochesichiudailcerchio,riportandocoslaproteinaaunostatodiriposo.
InveceLesubunitesimettonoinsiemeesonogeneralmentemoltosimilinelle
differentiGproteins;efunzionanocomesistemadiancoraggioperlasubunitIn
realtesistonoanchedeisistemiincuiilcomplessoilresponsabiledella
trasduzionedelsegnale..
Loschemarappresentaillegamedellagonistaalrecettore,inseguitoaquestolegame
sihaloscambiofrailGDPeilGTP.NelmomentoincuilegailGTPsihalasua
separazionedalcomplesso,esialunachelaltrasubunitsipossonolegareal
rispettivoeffettorechegeneralmenteunenzima:)Quandolattivitdiha
provocatolidrolisidelGTPinGDP,riacquistalaffinitdilegameperilcomplessoe
visilega,ritornandoalpuntodipartenza.
Questo lo schema delladenilato ciclasi dove sono
presenti 2 recettori accoppiati a una proteina Gs e a
una Gi. La funzione delladenilato ciclasi quella di
formare cAMP a partire dallATP. Questo enzima pu
essere modulato in senso positivo da una Gs o
negativo da una Gi. In seguito al legame
delladrenalina si ha lattivazione di Gs.. che attiva
ladenilato ciclasi.. la quale inizia a produrre cAMP che
principalmente ha come target la Protein Chinasi A (PKA).
In caso di legame dellacetilcolina si ha leffetto opposto
inibizione.
Primaabbiamoattribuitoalcomplessosolofunzionediancoraggioinrealt,come
si vede nella parte finale dello schema, questo complesso pu modulare lattivit
del canale del potassio.. quindi esistono dei canali attivati da proteine G. Quando
diciamocheunazionemediatadaunadifferenzadiconduttanzanonnecessariamentesitrattaalloradiuncontrollo
diretto del canale (che avveniva nel giro di millisecondi), ma pu richiedere il sistema accoppiato a proteine G.. e
ovviamentelarispostasarpilenta
TraleproteineGabbiamoancheleGq,chehannocomeeffettorelafosfolipasiC;enzimichesonocapacidiidrolizzare
ilfosfatidilinositolodellamembranacellulare.DaquestaidrolisivienefuoriInositolotrifosfato(IP3)eDiacilglicerolo
(DAG). In seguito alla formazione di questi messaggeri si ha una serie di reazioni che portano a un aumento della
concentrazionedicalcio.
P a g i n a |27
Questo uno schema riassuntivo del ruolo delle proteine G. Come
abbiamovistopossonoaverecomeeffettoredelleAdenilatociclasi,le
guanilato ciclasi.. le fosfolipasi e anche canali ionici. Sono anche
indicati i secondi messaggeri, cAMP,cGMP, IP3, Ca i quali, come si
vede, attivano delle chinasi, le quali a seconda del substrato che
troverannoeperilqualehannoaffinitlofosforilerannoproducendo
substratichedeterminerannodiversieffettibiologici.
Complichiamo leggermente le cose Ci sono recettori che possono
interagire con pi proteine G questo fenomeno chiamato
Promiscuit del Recettore :P Che succede quindi? Succede che
lo stesso recettore in un certo tessuto pu avere a disposizione una
sola proteina G di quelle a cui potrebbe accoppiarsi in questo caso
non ci sono complicazioni per c anche la possibilit che le
proteine g disponibili siano pi di una, e in questo caso allora il
recettore potr interagire con queste determinando variate
risposte.
Ricordandolateoriadellaselezionerecettoriale(pag20),riguardante
gliagonistiinversi,vediamochepuaccadereunacosasimileconirecettori
neiconfrontidelleGproteins.Agonistidiversipossonodirigereirecettoriverso
Gproteinsdiverse:DLagonistarossoequellogiallosileganoallostesso
recettoreestabilizzanoilrecettoreinunaconformazioneattivadiversachelega
differentiproteineG.Questidueagonistiproduconoduediversiprofilidirisposte
cellularinellostessotessuto.
AbbiamopoiiRecettoriconAttivitTIROSINCHINASICA
In questo caso, non abbiamo una proteina G che trasduce il segnale dal
recettore alla chinasi ma il recettore stesso ad avere attivit chinasica. In
condizioni di riposo il recettore si trova sotto forma di monomeri inattivi.
Questi sono delle proteine trans membrana, dotati di una regione Tyr
Chinasica. Quando arriva una determinata molecola di segnale (Lagonista) si
legaalsitodilegameeprovocaladimerizzazionedelrecettore.Leporzionicon
attivit Tyrchinasica vengono a contatto e si fosforilano a vicenda. Il dimero
fosforilato assume una conformazione tale da rendere favorevole il legame a
delleproteineplasmaticheinattivecheverrannofosforilate;attivateealoro
volta daranno origine a una cascata di fosforilazioni che porteranno alla
rispostabiologica.
Questa serie di reazioni generalmente comporta lingresso nel nucleo di un
fattore attivato che promuove la sintesi proteica di un determinato gene.
Questi recettori sono ad esempio quelli dellinsulina.. dei fattori di crescit
ecc..
UnpodiversesonolecoseperirecettoridelleCitochine.LattivitTyrKnon
intrinseca al recettore, ma dovuta a proteine (JAK) associate ad esso; che
fosforilanoilrecettoreunavoltachehadimerizzato.Aquestopuntosilegano
le proteine STAT che verrano fosforilate, per poi
dimerizzare e agire a livello nucleare modulando
lespressionegenica.
P a g i n a |28
RecettoripergliSteroidi:
Li possiamo trovare nel citoplasma o nel Nucleo. Questi recettori NON sono di membrana .
ma Intracellulari Anche in questo caso avviene la dimerizzazione del recettore; il
ligandogeneralmenteunormonesteroideo,abbastanzaliposolubiledaentraredasolo
nellacellula.Ilrecettoreintracellulareresoinattivodallegameaproteinechiamate
HSP (Heat shockproteins)..ma la combinazione Agonista + Recettore induceun
cambioconformazionalecheriducelaffinitperquesteproteineedimerizza.Questo
complesso presenta una buona affinit per delle sequenze HRE (elemento responsivo del DNA). Questa interazione
porteraunaumentooaunariduzionedellatrascrizionegenica.Ilprocessomoltolungo(ORE),inquantocivuole
parecchiotempoprimacheilligandopenetrilacellula,incontriilrecettoreecomportiunamodulazionedellasintesi
proteica.

VARIATERISPOSTE

E finalmente siamo allultimo capitolo della


Farmacologia Generale: Le variate risposte a Farmaci e
Xenobiotici.Poniamodisomministrareunfarmacoaun
paziente.. Potremmo ottenere una riposta che non ci
aspettavamo, sia qualitativa che quantitativa. Ad esempio
somministriamolaspirinaaunpoverettoequestosvilupperunrashcutaneo. .
TraleVariateripostecisonoancheleAllergie.Madacosadipendono?Comesi ..
vedenelloschemacipossonoesseresvariatifattoricheincidonosullarisposta. ..
Possono essere fattori relativi allAmbiente, AllOrganismo o relativi allo
Xneobioticostesso.
PartiamodaiFattoriRelativiAllAMBIENTEpossonoessere:

Fisici: Ci sono ad esempio alcuni alcaloidi che agiscono in modo differente a seconda della
temperaturaambientale.
Chimici:comeleinterazioniconaltrifarmaciosostanzeassimilateconlalimentazione
Sociali:AdesempioilfamosoTRIP(viaggio)associatoallaLSDcipossonoessereGoodTripand
BadTripSpessoasecondadelcontestosocialeincuisiusa;)

PiinteressantisonoiFattoriLegatiAllORGANISMOcisonodellevariabili..

Fisiologiche..Comela:
Specie(importantenegliesperimentidilaboratorio),
laRazza,
Il Sesso (di cui si iniziata a considerare limportanza da poco.. una donna ha un ciclo
ormonalecompletamentediversodaquellodiunuomo),
LEt (Abbiamo visto che nei bambini e negli anziani si possono avere effetti diversi e
quantitativamenterilevanti)poisonoimportanti
lostatodiGravidanzae
ladigestione.
.Epoiovviamentelevariabili.
P a g i n a |29
Patologiche:
Lamalnutrizione:perlacarenzadifattorinutritivievitaminici..
LeEpatopatie,
LeNefropatie,
LeTireopatietuttoquellochecoinvolgelorganismoelecapacitdibiotrasformazione
puchiaramentemodificarelerisposteaifarmaci..poicisono
LeAllergie,chehannoaltrimeccanismi(cheavremmodovutofareinpatologiabah)
HannopoiunabunaimportanzaancheleVariabili
Genetiche:InparticolaretrattiamolIDIOSINCRASIA,chenellafarmacologiasignificadiperserisposta
inattesa alla PRIMA somministrazione se ho una reazione alla prima somministrazione significa
che non stato coinvolto il sistema immunitario. Lidiosincrasia ha quindi delle Basi Genetiche. Si
divide in QUANTITATIVA anche se quella vera e propria quella QUALITATIVA (ho una risposta
diversaaquellachemiattendevo)
Quantitativa: Io mi aspetto, quando somministro un farmaco, che la maggior parte degli
individuirispondaaunadosemediadiquesto..Lasensibilitdellapopolazione
a un farmaco ha una distribuzione a Gaussiana Il 95% della popolazione
costituito da individui normosensibili (che daranno una risposta al farmaco in
uncertointervallodidosi)il2,5%inveceipersensibile(quindirispondera
una dose pi bassa) e poi ci sono gli Iposensibili (2,5%) che hanno bisogno di
unadosesuperioreallamediaperottenereilnormaleeffettofarmacologico.
In alcuni casi possiamo avere una curva con 2 picchi cosa
significa?lamiapopolazionesidividein2soopopolazioniuna
.. con una certa sensibilit.. e una con unaltra sensibilit Questo dipende da fattori
genetici..adesempiodaenzimichesonoespressidipiodimenoinunadelle2popolazioni.Vediamoquindii..
FattoriEreditarichedeterminanounaRidottaoAmplificataRisposta:
Per esempio ci sono individui che hanno un deficit di Fattore intrinseco, essenziale per lassorbimento di
Vitamina B12.. queste persone quindi avranno bisogno di una quantit superiore di vitamina B12 proprio
perchnonriesconoadassorbirla.
Un altro esempio quello della resistenza alla Succinilcolina.. sfruttata per la sua azione curarosimile, per
indurre il rilasciamento della muscolatura striata in occasione di operazioni chirurgiche. E un estere della
colina..quindivieneidrolizzatadallecolinesterasiplasmatiche.Sehomolteesterasi,questaverridrolizzata
molto velocemente.. e la sua azione sar modesta. Nei pazienti con un eccesso di esterasi sar necessario
dareunadosesuperiorealnormaledisuccinilcolina..Viceversacisonodeipazientichehannoundeficitdi
esterasi.. e quindi rischiano di avere un effetto eccessivo alla succinilcolina.. e rischierebbero di rimanere
paralizzati. Uno dei test infa prima di unoperazione chirurgica quello delle colinesterasi; per sapere
appuntochedosesomministrarealpazienteperlintervento.
Un terzo esempio interessante quello dei Lentoacetilanti; che hanno una capacit di acetilare inferiore al
normale. Labbiamo vista tra le biotrasformazioni; i composti che contengono un NH
2
o simili sono
metabolizzatiperacetilazione..egeneralmenteinquestomodosonoinattivati.Sehounacapacitacetilante
NORMALEnon ho problemi ma se MINORE, il farmaco rimarr attivo per pi TEMPO somministrando
una seconda dose troppo presto, rischio di sforare dalla finestra terapeutica col rischio di gravi danni. Un
esempio quello dell INI Isoniazide.. o Idrazide dellacido isonicotinico: E un farmaco
antitubercolarediprimasceltamaconunafinestraterapeuticaristrettaLepopolazionicaucasichesono
prevalentementeNormoacetilanticonun1520%dilentoacetilanti;questeproporzionisonoinvertitenelle
popolazioniasiatiche.Risultanecessariaunaprofilassicontrolatubercolosiasecondadellindividuo.
P a g i n a |30
DalpuntodivistaQualitativo,possiamofarequalcheesempio..

LepersoneconunDeficitdiGlucosio6Fosfatodeidrogenasi,ilcosiddettoFavismo,hanno
dellecapacitmetabolichediverse,elamembranadeglieritrocitipisensibileagliinsulti
di tipo ossidativo.. Sostanze che possono determinare un aumento di composti radicalici
possonodeterminareemolisiEquestouneffettocomuneamoltissimifarmaci.

EinfineifattoriRelativialFARMACOstesso:

PerqualeragioneunfarmacopudareunarispostachedalpuntodivistaQUALITATIVOoQUANTITATIVO
Diversadaquellocheiomiaspettavo?

Dal punto di vista quantitativo pu essere diversa perch ho sbagliato la dose, la formulazione.. o non
conosco la biodisponibilit del mio farmaco Ma queste sono cose che si dovrebbero sapere a priori Non
sonoInatteseQuesterispostesonopicheprevedibili..es:seunasostanzadeterminaTolleranza..ioloSO
apriori..ediconseguenzapossopreparami

Checosaintendopertolleranza?

DopolasomministrazionedelmiofarmacohounaridottasensibilitPrimaottenevounacertarisposta
successivamenteneottengounaminore=/Sequestomeccanismosiinstauraimmediatamente(unaodue
somministrazioni) parlo di TACHIFILASSI.. che vuol dire tolleranza a breve termine. Quando parlo solo di
tolleranza,senzaaggiungereagettivi,miriferiscoallatolleranzaCRONICA,ovverolaridottasensibilitchesi
manifestadoposvariatesomministrazioni..Ades:dopounasettimanadalliniziodeltrattamento..
Sia la tolleranza acuta che cronica possono essere determinate da
ragioni farmacocinetiche o farmacodinamiche Per determinati
farmaci, la tolleranza non si ferma alla necessit di aumentare la dose,
masiinstauraunabitudinechepudegenerareindipendenzaFisicae/o
Psichica, a seconda che alla sospensione del farmaco si manifesti
soltanto con fenomeni psichici o come vera e propria Sindrome da
Astinenza. Come si vede dallo schema sia la tolleranza Acuta che Cronica hanno
come base dei meccanismi farmacocinetici o
farmacodinamici.Perquantoriguardala..
TOLLERANZAACUTA:
Basi Farmacocinetiche: Possiamo prendere ad
esempio il caso dellistamina. LIstamina non ha applicazioni
terapeutiche,masiusacomecontrollonelleallergie.Ilnostrocorpoingrado
di produrla,edaltrettantoingradodiinattivarlaedegradarlatramiteleistaminasi.
Questi enzimi sono attivati dallistamina stessa, per evitare una
permanenza eccessiva di questa. Alla prima
somministrazionediistaminaquestaagisceesiverificala
reazione che ci si aspetta, Successivamente, se faccio una
seconda applicazione poco dopo, non otterr nulla o una
rispostanettamenteridotta..QuestoperchglienzimisonoGiattivi.

P a g i n a |31
BasiFarmacodinamiche: possiamofarealcuniesempi

DesensibilizzazionedelrecettoreNicotinico:

IlrecettoreNicotinicounrecettorecanalecheariposochiuso.
Successivamenteallegamedi2agonistisiattivaesiapre.Ilrecettoreper
in rapido equilibrio con la forma inattiva (pi stabile), di conseguenza un legame
prolungato con lagonista provoca leffetto opposto. (Chi fuma spesso non
permetteairecettoridiriattivarsi;diconseguenzaglieffettisonominori).
R=Riposo,A=Attivo,I=Desensibilizzato(faserapida),D=Desensibilizzato(fase
lenta)..iquattrostatisonointerconvertibilielacetilcolinaspostalequilibrio
versolaformaD.

Esaurimentodelcompostoendogenochemedialeffetto.Es:Efedrina

LefedrinaunaminasimpaticomimeticaIndiretta,emimaglieffettidellanorepinefrina.Agisce
spiazzandolanoradrenalinadaidepositieliberandolanellaporzionesinaptica.Inseguitoauna
successivasomministrazioneravvicinatadiefedrinanonaccadrnulla,inquantoidepositidi
noradrenalinanonsonoancorastatiricostituiti.

TOLLERANZAALUNGOTERMINE:
Comeabbiamogivistounaridottarispostadoposomministrazionicroniche.Questacondizionepuesserecausata
damoltesostanze..manondatutteegeneralmentescomparedopolasospensionedellesomministrazioni,anchese
spessoglieffettisipossonoosservareancheMOLTOtempodopolasospensione.Comeperlatachifilassipuavere
basiFarmacocinetiche(comeades.ilcasodeibarbiturici)oFarmacodinamiche(Es.morfina)
BasiFarmacocinetiche:AlcunifarmaciipnoticitraiqualiiBarbituricicausanounforteeffettodiInduzione
Enzimatica,diconseguenzailsistemamicrosomialeepaticovieneresoprogressivamentepiattivo.
Laccelerazionedelmetabolismodelfarmacopuprovocaresiailfenomenodellatolleranza,perilquale
necessarioaumentareladoseperpoterottenerelostessoeffettoclinico,siaigravifenomenidiastinenza
allasuasospensione.Oltrecheperibarbituriciquestofenomenosimanifestapernumerosealtresostanze,
tralequalianchelAlcolPerquestomotivounapersonacheassumeabitualmentealcollometabolizzapi
infrettaelotollerameglio

Basifarmacodinamiche: DESENSITIZZAZIONEDEIRECETTORIACCOPPIATIAPROTEINEG

Prendiamo in considerazione la Morfina, un ottimo analgesico e viene dato contro il dolore. Purtroppo la
morfina causa anche una riduzione della sensibilit dei centri respiratori allanidride carbonica, di
conseguenzadepressione respiratoria. Un altro problemarilevante il fenomenodi Tolleranza cheporta a
unanecessitdiaumentareladosePerpoterotteneresemprelostessoeffetto..arriveremoaunpuntodi
overdosechepucausarelamorte.=/
Quando il recettore e attivato dallagonista per un dato tempo, il legame induce una modificazione
conformazionale del recettore, che viene riconosciuto dalla famiglia delle chinasi dei recettori accoppiati a
proteineG,edaquestultimefosforilato.Ilrecettorefosforilato,aquestopunto,vienericonosciutodalla
arrestina che lo lega ed interferisce per ingombro sterico con il legame alle proteine G: il recettore e
desensitizzato. Inoltre la arrestina funziona da adattatore, facilitando il collegamento con la macchina
endocitotica della cellula e promuovendo la rimozione del recettore dalla superficie cellulare. Dopo
lendocitosi i recettori possono essere defosforilati e riportati sulla membrana per un nuovo ciclo di
funzionamentoopossonoesseredegradati.
P a g i n a |32

La desensitizzazione e linternalizzazione, sebbene eventi collegati, non devono pero essere considerati un
unicofenomeno:ladesensitizzazionefunzionaledistintaeprecedelinternalizzazione.Dunque..ripetiamo..
Il trattamento cronico con farmaci attivi sulle proteine G pu indurre un fenomeno ditolleranza
farmacologicasubasefarmacodinamica,prettamentelegatoalmeccanismodazionedeifarmaciecorrelato
alle modificazioni dei recettori che vengono esposti cronicamente ad un farmaco. La desensitizzazione pu
essere:
Omologa,quandolaperditadiattivitdell'agonistaspecificaperilrecettoreattivato.
Eterologa, se l'attivazione prolungata di un sistema recettoriale pu indurre la desensitizzazione di
unaltrosistemarecettorialepresentesullastessamembranaecheutilizzalostessomeccanismodi
attivazionedelsegnaleoppureglistessieffettori.

I meccanismi responsabili sono la fosforilazione del recettore su residui di serina e treonina e


linternalizzazionedelcomplessorecettoreligando.

Ilprocessodifosforilazione,chelaprimatappadelprocesso,mediatodaproteinkinasiAeC;
seguito dalla perdita della capacit del recettore di attivare la proteina G (disaccoppiamento tra
recettoreeproteinaG);nonvienecostrasdottoilsegnalefinoadarrivareallariduzionedelnumero
di recettori di membrana col fenomeno seguente delladownregulationcio quel fenomeno che
portaallariduzionedelnumerodeirecettoridimembrana.

Dopocheilcomplessorecettoreligandostatofosforilatoedinternalizzato,puesseredegradatoo
riciclato sulla membrana (risensitizzazione). Il dimerobeta/gammareclutachinasi specifiche dei
recettori accoppiati alla proteina G(le GRK); le GRK fosforilano il recettore su residui di serina e
treonina sulla parte intracellulare del recettore. Questa fosforilazione fa aumentare l'affinit del
recettoreperunaproteinacitoplasmaticadenominatebetaarrestinachetraslocasullamembranae
determina il distacco del recettore dalla proteina G. A questo punto il recettore pu essere
internalizzatoinendosomidopoesserestatorivestitodaclatrina.Ilrecettorepuesseredegradato
da enzimi lisosomiali (quindi si ha downregulation) o pu ritornare sulla membrana cellulare
(risensitizzazione).Inquestosecondocaso,lepompeATPdipendentichemantengonocostanteilpH
degliendosomifosforilanoilrecettoreprovocandoildistaccodellabetaarrestina.

P a g i n a |33
InseguitoallinstaurarsidellaTolleranzapuverificarsiilfenomenodellaDIPENDENZA,chepuessereFISICAe/o
PSICOLOGICA.
DipendenzaFISICA:
Privare un recettore del suo normale neurotrasmettitore (quindi con luso di antagonisti) pu indurre la cellula a
sintetizzare nuovi recettori. I nuovi recettori ripristinano la capacit di interazione con il messaggero che vogliamo
inibire(esiavrtolleranzaalfarmaco)..Occorreaquestopuntosomministrareunadosesuperiorediantagonistaper
inibireirecettorineosintetizzati=)
Poniamo ora di Sospendere di botto la
somministrazione di antagonista La nostra
cellulina si ritrover ad avere un numero di
recettori liberi nettamente superiore al normale;
questo provoca unipersensibilit al messaggero
che, in condizioni fisiologiche, pu determinare
una risposta abnorme (sindrome da astinenza)
Occorre quindi somministrare ancora il farmaco
per eliminare i sintomi (e siamo cos arrivati alla
dipendenza)

DipendenzaPSICOLOGICA:
Non altro che il desiderio di sperimentare
nuovamente gli effetti piacevoli del farmaco
Questa definizione si presta molto per le sostanze
dabuso. Se vogliamo metterla in un altro modo,
possiamodefinirlacomeildesideriodinonprovare
gli effetti spiacevoli dovuti allassenza del farmaco
:)

EfinalmentefinitalaFarmacologiaGeneraleeeeee