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Malattie del sistema endocrino e metabolismo.

Natura degli ormoni. Gli ormoni possono essere classificati in 5 classi:

1. Derivati degli aminoacidi – dopamina, catecolammine, ormoni tiroidei.

2. Piccoli neuropeptidi – fattore (ormone) di rilascio delle gonadotropine (GnRH), fattore di rilascio dell’ormone tiroideo (TRH), somatostatina e vasopressina.

3. Voluminose proteine – l’ormone luteinizzante (LH) e il PTH.

4. Ormoni steroidei – cortisolo e gli estrogeni.

5. Derivati vitaminici – retinoidi (vit. A) e vit.D.

Alcuni fattori di crescita peptidici agiscono localmente, mentre i derivati aminoacidici e gli ormoni peptidici agiscono attraverso i recettori di membrana, quelli liposolubili agiscono a livello dei recettori nucleari.

Famiglie recettoriali e ormonali. Ormoni glicoproteici:

Ormone tireotropo (tireostimolante) TSH.

Ormone follicolostimolante FSH.

Ormone luteinizzante LH.

Gonadotropina coranica umana hCG.

Sono costituiti da 2 subunità α e β, mantenuti da ponti di zolfo. Le loro recettori accoppiati con la proteina G (GPCR), specifico per ogni ormone.

Funzione degli ormoni. Gli effetti filologici degli ormoni possono essere raggruppati in 3 gruppi:

1. Crescita – molti fattori stimolano la crescita, mentre altri portano alla chiusura delle epifisi.

2. Mantenimento dell’omeostasi

a. ormoni tiroidei – metabolismo nella maggior parte dei tessuti,

b. cortisolo ha un effetto permissivo per altri ormoni, PTH regola i livelli di calcio e di

fosforo,

c. mineralcorticoidi controllano il volume vascolare e le concentrazioni degli elettroliti plasmatici,

d. insulina mantiene l’glicemia a digiuno e dopo assunzione di cibo.

3. Riproduzione – responsabili di tutte le fasi: determinazione del sesso durante la vita fetale,

maturazione sessuale durante la pubertà, concepimento, allattamento e allevamento, cessazione della capacità riproduttiva dopo la menopausa.

Sistemi di regolazione ormonale a feedback. Il feedback negativo controlla i principali assi ipotalamo-ipofisi-ormone.

Azione degli ormoni tiroidei sull’asse TRH-TSH.

Azione del cortisolo sull’asse CRH-ACTH.

Azione degli steroidi gonadici sull’passe GnRH-LH/FSH.

Azione del IGF-I sull’asse GHRH-GH.

Questi circuiti regolatori prevedono componenti inibitorie T3, T4 e componenti stimolati rie TRH, TSH che contribuiscono al controllo dei livelli ormonali. Piccola riduzione degli ormoni tiroidei indice un aumento della concentrazione di TRH e TSH con stimolazione della tiroide. Quando i livelli si normalizzano, soppressano TRH e TSH. Il calcio determina la secrezione di PTH, la glicemia sui livelli sierici di insulina, leptina a livello ipotalamico. Il feedback positivo come nel caso degli estrogeni su LH alla metà del ciclo mestruale. Una esposizione cronica a bassi livelli di estrogeni ha un effetto inibitore, la loro aumento induce stimolazione della secrezione do LH.

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Regolazione paracrina – effetto di una sostanza sulla cellula adiacente a quella che lo ha prodotto, somatostatina dalle cellule γ inibisce la secrezione insulinica dalle cellule β. Regolazione autocrina – azione di una sostanza sulla stessa cellula che lo ha prodotto.

Ritmi ormonali. I ritmi ormonali consentono l’adattamento del’individuo all’ambiente. Le modificazioni stagionali, il ciclo giorno-notte, sonno, pasti e stress sono eventi ambientali che influiscono sui ritmi endocrini. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene mostra picchi secretori di ACTH ed cortisolo nelle prime ore del mattino con un nadir durante la notte. La secrezione di altri ormoni segue ritmi più rapidi, come gli ormoni peptidici che vengono secreti con picchi di poche ore.

Meccanismi patogenici delle malattie endocrine. Le malattie endocrine possono essere divise in 3 gruppi:

1. Eccesso ormonale.

a. Neoplasie delle cellule endocrine – tumori endocrini benigni quali li adenomi continuano a produrre ormoni. Molti tumori endocrini hanno alterazione del set point (ma non completamente resistenza) per la regolazione del feedback.

b. Disturbi autoimmuni – nel sindrome di Cushing l’alterata inibizione a feedback della secrezione di ACTH si associa a una funzione autonoma.

c. Eccessività di somministrazione di ormone.

2. Deficit ormonale.

a. distruzione della ghiandola da cause autoimmuni, chirurgiche, infettive, infiammatorie, infartuati, emorragiche o neoplastiche. La distruzione delle cellule β del pancreas sono le principali cause di malattie endocrina (diabete mellito).

b. Mutazioni a carico degli ormoni, recettori ormonali, fattori di trascrizione, enzimi e

canali.

3. Resistenza agli ormoni – difetti dei recettori di membrana, dei recettori nucleari o delle vie

di trasduzione del segnale. Queste malattie sono caratterizzati di elevati livelli ormonali circolanti. La mutazione del recettore degli androgeni causa ai soggetti XY a mostrare fenotipo femminile nonostante livelli alti di LH e testosterone. La patogenesi di una resistenza funzionale coinvolge la down-regulation recettoriale e la desensibilizzazione delle vie di trasduzione del segnale intracellulare.

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Malattie dell’ipofisi anteriore e dell’ipotalamo.

L’ipofisi insieme all’ipotalamo controlla le complesse funzioni regolatrici di numerose altre ghiandole endocrine. L’ipofisi anteriore produce 6 ormoni principali:

1. Prolattina PRL.

2. Ormone della crescita GH.

3. Ormone adrenocorticotropo (corticotropina) ACTH.

4. Ormone luteinizzante LH.

5. Ormone follicolostimolante FSH.

6. Ormone tireostimolante TSH.

Gli ormoni ipofisari vengono secreti in maniera pulsatile, e tale secrezione viene stimolata da parte

di una serie di fattori rilasciati dall’ipotalamo. I prodotti ormonali degli organi diversi esercitano

infine un feedback sia a livello ipotalamico che ipofisario.

Deficit ipotalamici e dell’ipofisi. L’ipopituitarismo – un’insufficiente parziale o completa di produzione di uno o più ormoni secreti dall’ipofisi anteriore, dovuto a:

Patologie ereditarie.

Tumori sellari

Conseguenza di processi infiammatori o danni vascolari.

Ipopituitarismo da cause genetiche e anomalie di sviluppo. Displasia ipofisaria. Uno sviluppo della ghiandola ipofisaria di tipo aplastica, ipoplastico o ectopico. Tutte le anomalie craniofacciali possono essere associate a displasia ipofisaria. Displasia setto-ottica: disfunzione ipotalamica e ipopituitarismo da disgenesi del setto pellucido o del corpo calloso per mutazioni del gene HESX-1.

Mutazioni di fattori tessuto-specifici. I fattori ipofisi-specifici quali Pit-1 e Prop-1 mutati causano deficit combinati di GH, PRL e TSH e

gonadotropina. I pazienti presentano deficit di crescita e diversi gradi di ipotiroidismo e mancanza

di uno sviluppo puberale.

Disfunzioni dello sviluppo ipotalamico. Sindrome di Kallamann – dovuto a deficit di sintesi di GnRH ipotalamico ed è associato ad anosmia dovuta ad agenesia o ipoplasia dei bulbi olfattivi. Mutazioni che impediscono la migrazione dei neuroni che producono GnRH durante l’embriogenesi. È caratterizzato da bassi livelli di LH, FSH e steroidi sessuali (estradiolo e testosterone). ♂ pubertà ritardata e marcati segni di ipogonadismo (micropene). ♀ amenorrea primaria e mancato sviluppo di caratteri sessuali secondari. Sindrome di Bardet-Biedl – aro disturbo genetico di deficit di GnRH. Mutazioni della leptina e del suo recettore – causa una vasto spettro di alterazioni ipotalamiche. La ridotta produzione di GnRH determina una riduzione della sintesi e del rilascio di LH e FSH da parte dell’ipofisi.

Sindrome di Prader-Willi. Mutazione genetica (delezione) associato con ipogonadismo ipogonadotropo, iperfagia-obesità, ipotonia muscolare cronica, ritardo mentale e diabete mellito. Il deficit di sintesi GnRH causa deficit di LH e GSH.

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Ipopituitarismo acquisito. Può essere la conseguenza di numerosi eventi patologici:

Traumi accidentali o neurochirurgici.

Eventi vascolari (apoplessia) – può essere spontanea in un adenoma oppure nel periodo post-partum o in associazione di diabete, ipertensione ecc. Esso un urgenza che può portare fino alla morte. Di solito esiste una perdita di acuità visiva.

Neoplasie ipotalamiche o ipofisarie (adenomi, craniofaringiomi, metastasi).

Malattie infiammatorie (ipofisite linfocitaria) – infezione croniche e infezioni fungine opportunistiche associate all’AIDS e sifilide. L’ipofisite linfocitaria insorge di solito post- partum, il deficit può essere transitorio o permanente

Malattie infiltrative (sarcoidosi, amilidosi emocromatosi, tubercolosi) – causano danno neuronale ed biochimico con ridotta secrezione di GH e ritardo della crescita.

Radiazioni.

Sella vuota – totalmente o parzialmente, i pazienti possono avere funzioni ipofisari normali in quanto esiste almeno una rima di tessuto ipofisario funzionante.

Manifestazioni cliniche e diagnosi. Le manifestazioni cliniche dell’ipopituitarismo dipendono dal tipo di ormoni deficitari e dall’estensione del deficit.

Deficit di GH – ritardo di crescita nei bambini e alterazione della composizione corporea negli adulti.

Deficit di gonadotropina – alterazioni del ciclo mestruale, infertilità e perdita dei caratteri sessuali secondari.

Deficit di TSH – ritardo di crescita nei bambini, ipotiroidismo nei adulti e bambini.

Deficit di ACTH – insufficienza surrenale con parziale secrezione di mineralcorticoidi.

Deficit di PRL – incapacità ad allattare.

Indagine di laboratorio. Diagnosi biochimica con dimostrazione di ridotti livelli di tropine ipofisarie con presenza di ridotti livelli degli ormoni secreti dagli organi bersaglio. e.g. Bassi valori di tiroxina in presenza di valori di TSH bassi, suggeriscono ipotiroidismo secondario. Valori ridotti di testosterone senza incremento delle gonadotropine indicano ipogonadismo ipogonadotropo.

Terapia. Una terapia sostituiva ormonale, con utilizzo di glucocorticoidi, ormone tiroideo, steroidi sessuali. Ormone della crescita e vasopressina.

Masse ipotalamiche, ipofisarie e altre masse sellari. Tumori ipofisari. Gli adenomi ipofisari rappresentano la causa più comune di ipersecrezione ormonale ipofisaria nonché delle più frequenti sindromi da ipofunzione ipofisaria.

Patogenesi. Gli adenomi sono neoplasie benigne che hanno origine da uno dei 5 tipi cellulari dell’ipofisi anteriore. Il fenotipo clinico e biochimico dipende dal tipo cellulare, e può essere anche pluriormonali. I tumori sono caratterizzati da una secrezione ormonale autonoma accompagnata da una ridotta risposta ai meccanismi inibitori fisiologici. Una asportazione chirurgica è in grado di cessare l’ipersecrezione ormonale.

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Sindromi genetiche associate a tumori ipofisari. Sindrome da neoplasie endocrine multiple (MEN)1 – predisposizione genetica a sviluppare adenomi:

Paratiroidei.

Ipofisarie.

Delle isole pancreatiche.

Sindrome di Carney – pigmentazione cutanea a chiazze, mixomi e tumori endocrini quali adenomi

testicolari, surrenalici e ipofisari.

Altre masse sellari. Craniofaringiomi – masse cistiche benigne, sovrasellari, che so manifestano con encefalea, deficit campi metrici e ipopituitarismo. Di solito sono di grandi dimensioni e localmente invasivi, più della meta dei pazienti hanno età inferiore a 20 anni, circa della meta dei bambini affetti presenta ritardo di crescita. La terapia è rimozione chirurgica, seguita da radioterapia. Cordomi della sella – si presentano con erosione del clivus e invasività locale.

Effetti metabolici delle lesioni ipotalamiche. Le lesioni che coinvolgono le regioni anteriori e preottiche dell’ipotalamo provocano vasocostrizione paradossa, tachicardia e ipertermia. Disturbi di termoregolazione sono dovuti a danni dell’ipotalamo posteriore. Sindrome di ipotermia periodica – episodi ricorrenti di temperatura rettale inferiore a 30°C, con sudorazione, vasodilatazione, vomito e bradicardia. Danni al nucleo ventromediale si possono manifestare con iperfagia e obesità.

Valutazione clinica. Effetti di massa locali. Le manifestazioni cliniche variano a seconda della localizzazione anatomica della lesione e della sua estensione. La cefalea è un sintomo comune dei piccoli tumori intrasellari per lo stiramento durale. L’estensione sovrasellare può provocare disturbi della vista attraverso la compressione del chiasma ottico. La compressione del peduncolo ipofisario può determinare a sua colta compressione dei vasi portali, impedendo l’acceso degli ormoni ipotalamici e della dopamina all’ipofisi.

Terapia delle masse ipotalamiche, ipofisarie e altre masse sellari. Rimozione chirurgica (trans-sfenoidale). Radioterapia. Terapia farmacologica.

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Prolattina, PRL. La PRL è un ormone necessario per l’allattamento, la sua secrezione viene inibita dalla dopamina, e stimolata dal TRH. La secrezione avviene in maniera pulsatile, con principali picchi durante il sonno REM. Il range di normalità dei livelli sierici nell’adulto:

♀10-25µg/l.

♂10-20µg/l.

Azione. Il recettore della PRL appartiene alla famiglia dei recettori per le citochine di tipo 1. Il legame con il ligando induce la dimerizzazione del recettore e l’attivazione delle vie intracellulari di trasduzione.

Proliferazione dell’epitelio lobulo alveolare della mammella.

Induce e in seguito mantiene la lattazione,

Riduce la funzione riproduttiva e sopprime l’impulso sessuale. per assicurare che la lattazione venga mantenuta e non interrotta da una successiva gravidanza.

L’inibizione della capacità riproduttiva è per soppressione secrezione di GnRH.

Nell’ovaio blocca la follicologenesi, porta a ipoestrogenismo a anovulaizone.

Ha un effetto lutolitico, inducendo una fase luteale del ciclo mestruale accorciata o inadeguata.

Iperprolattinemia. È la più comune causa di ipersecrezione ormonale da parte dell’ipofisi, nel uomo e donna. Gli adenomi PRL (prolattinomi) sono la causa più frequente di valori di PRL superiori a 100µg/l. Le cause di iperprolattinemia:

1. Ipersecrezione fisiologica:

o

Gravidanza e allattamento (fisiologiche).

o

Lo stimolo del capezzolo e l’orgasmo.

o

Stress.

2. Lesioni al peduncolo ipotalamo-ipofisario:

o

Tumori/metastasi.

o

Sella vuota.

o

Resezione del peduncolo.

o

Chirurgia sovrasellare.

o

Malattie infiltrative.

o

Danni radioterapeutici

3. Ipersecrezione ipofisaria:

o

Prolattinomi.

o

Acromegalia.

4. Malattie sistemiche:

o

Insufficienza renale cronica.

o

Ipotiroidismo.

o

Cirrosi.

5. Ipersecrezione indotta da farmaci:

o

Distruzione o compressione dei recettori della dopamina (antidepressivi, antipsicotici).

o

Ormoni (estrogeni, antiandrogeni, TRH).

Manifestazione cliniche:

♀ amenorrea, galattorrea e infertilità. ♂ perdita di libido, infertilità, alterazioni della vista, riduzione dei livelli del testosterone (soppressione della gonadotropine).

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Galattorrea. Inappropriata secrezione di un liquido simile al latte dalla mammella, considerata un anomalia se persiste più di 6 mesi dopo il parto o l’interruzione dell’allattamento. La galattorrea può verificarsi spontaneamente o provocata dalla spremitura del capezzolo. Una secrezione ematica può indicare un cancro della mammella (♂ e ♀).

Terapia. Dipende dalla eziologia. Normalizzazione dei livelli di PRL per eliminare gli effetti sopressivi sulla funzione gonadica, per bloccare la galattorrea e preservare la densità ossea. I dopamino-agonisiti sono efficaci.

Prolattinoma. Tumori che derivano dalle cellule lattotrope. Microadenomi < 1cm. Macroadenomi >1cm. Microadenomi maschi femmine 1:20. Macroadenomi 1:1.

Manifestazioni cliniche. ♀ amenorrea, infertilità, galattorrea. ♂ impotenza, perdita di libido, infertilità segni compressivi sul SNC (cefalea e deficit visivi).

Terapia. I microadenomi non si evolvono in macroadenomi. Terapia sostitutiva di estrogeni per preservare la massa ossea.

Se non vi è desiderio di iniziare una gravidanza la terapia non è necessaria.

Si usa i dopamino-agonisiti per via orale. Sono in grado si sopprimere la sintesi e la secrezione della

PRL. La terapia chirurgica solo in una resistenza alla terapia farmacologica oppure una presenza di una macroadenoma invasiva.

Ormone della crescita, GH. Viene sintetizzato nell’ipofisi anteriore dalle cellule somatotrope. Il GHRH stimola la sintesi e il rilascio del GH.

La ghrelina, peptide di derivazione gastrica esercita un effetto di induzione sul GHRH ed è in grado

di stimolare direttamente il rilascio di GH.

La somatostatina inibisce la secrezione di GH. L’IGF-I, l’ormone bersaglio periferico del GH, ha un azione di feedback negativo sul GH. Gli estrogeni promuovono la secrezione di GH, mentre un eccesso cronico di glucocorticoidi ne sopprime il rilascio.

Azione. Il tipo di secrezione del GH influenza la risposta a livello dei tessuti. Nelle donne la secrezione è continua, nei maschi è intermittente. Il fegato e il cartilagine sono i tessuti con la maggior numero dei recettori per GH. Il GH promuove la sintesi proteica e la ritenzione di azoto e riduce la tolleranza glucidica, provocando un aumento degli acidi grassi circolanti con riduzione della massa grassa viscerale e aumento della massa magra. Il GH induce ritenzione di acqua, sodio, potassio e provoca l’elevazione dei livelli sierici di Pi. La crescita ossea lineare è il risultato di una complessa interazione tra ormoni e GH. Il GH stimola la differenziazione dei precondrociti epifisari.

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Fattori di crescita insulino-simili. Molti gli effetti del GH sono mediati da indirettamente dal fattore di crescita insulino-simile I, IGF-

I potente fattore di crescita e differenziazione. La fonte principale di IGF-I è il fegato.

Le concentrazioni sieriche di IGF-I sono influenzate da fattori fisiologici. I livelli aumentano durante la pubertà, con picco attorno 16 anni. I livelli sono più alti nella donna che nell’uomo. Il GH è il fattore più importante determinante della sintesi del IGF-I, qualsiasi riduzione della sua concentrazione provoca riduzione dei livelli di IGF-I.

Alterazioni della crescita e dello sviluppo.

Deficit di ormone della crescita nel bambino.

1. Carenza di ormone della crescita:

o

Bassa struttura.

o

Micropene.

o

Aumento della massa grassa.

2. Mutazioni del recettore del GHRH – fenotipo di grave nanismo.

3. Insensibilità all’ormone della crescita – difetti nella struttura del recettore o della via di trasduzione del segnale. I livelli d sierici di GH sono normali con ridotti valori di IGF-I.

4. Bassa struttura di origine nutrizionale – deprivazione calorica e malnutrizione, diabete mal controllato e insufficienza renale cronica sono cause secondarie di alterata funzione del recettore del GH.

Manifestazioni cliniche. Bassa struttura.

Terapia. Sostituiva con GH ristabilisce la velocità di crescita. Altri deficit ipofisario deve essere coretto con ormone corticosurrenalico.

Deficit di ormone di crescita nell’adulto. In seguito di un danno ipotalamico o ipofisario.

Manifestazioni cliniche. Variazioni della composizione corporea riduzione della massa magra e aumento della massa grassa

e metabolismo lipidico, disfunzioni cardiovascolari alterazioni della funzione ventricolo sinistro.

Terapia. Sostitutiva con GH.

Acromegalia. Ipersecrezione di GH:

o

Adenomi di origine somatotropa, più raramente da lesioni extraipofisarie.

o

Tumori a cellule staminali secernenti GH e PRL (in questi le manifestazioni di secretive di PRL predominano).

o Secrezioni ectopiche da parte dei tumori pancreatici, ovarici, polmonari. L’eccesso di GHRH:

Per iperstimolazione delle cellule somatotrope.

Le classiche caratteristiche di una acromegalia sono : valori elevati di GH, ingrandimento

dell’ipofisi, alterazioni patologiche dell’iperplasia ipofisaria. La causa più comune di acromegalia mediata dal GHRH è carcinoidi toracici o addominali.

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Manifestazioni cliniche. Sono diagnostiche solo dopo 10 anni o più dall’risorgenza della malattia.

Crescita con protrusione frontale della ossa acrali.

aumento di dimensioni delle mani ingrandimento della mandibola.

Compaiono particolari caratteristiche del viso con lineamenti grossolani e naso largo e carnoso.

Altre manifestazioni, iperidrosi, voce profonda e bassa, una visceromegalia generalizzata. Malattia del sistema cardiovascolare quali miocardiopatia associata con aritmie, ipertrofia ventricolare sinistra, riduzione funzione diastolica e ipertensione arteriosa.

Terapia. Resezione chirurgica degli adenomi GH-secernenti. Trattamento adiuvante con analoghi della somatostatina per ottenere riduzione del tumore in fase preparatoria alla resezione. Antagonisti dell’ormone della crescita bloccano il legame con il suo recettore a livello periferico.

Ormone adrenocorticotropo, ACTH. Sintetizzato dalle cellule ACTH-secernenti dell’ipofisi anteriore. Il CRH sintetizzato nel nucleo paraventricolare rappresenta il principale fattore stimolante la sintesi e il rilascio di ACTH.

Secrezione. La secrezione è pulsatile e presenta un ritmo circadiano, con picco alle 6 del mattino e nadir intorno a mezzanotte. La secrezione dell’ACTH aumenta in risposta alla AVP, all’esercizio fisico, allo stress, a malattie acute e all’ipoglicemia insulinica. La mancanza di inibizione da parte del cortisolo, dà aumenti livelli dell’ACTH. Il controllo negativo sul’asse ipotalamo-ipofisi-surrene avviene tramite soppressione del CRH e inibizione diretta dell’espressione del POMC.

Azione. L’ACTH induce la steroidogenesi (cortisolo) nella corteccia surrenale.

Deficit di ormone adrenocorticotropo. Manifestazioni cliniche.

Insufficienza surrenale secondaria, caratterizzata di astenia, debolezza, anoressia, nausea, vomito, talvolta ipoglicemia. Il deficit di solito dovuto a brusca sospensione di una terapia steroidea o dopo un asportazione chirurgica di un adenoma ACTH-secernente.

Terapia. Sostitutiva con glucocorticoidi (idrocortisone).

Sindrome di Cushing (adenomi ACTH-secernenti).

Gli adenomi (di solito microadenomi) corticotropi sono circa 70% dei casi di sindrome di Cushing.

L’ipercortisolismo iatrogeno rimane la causa più frequente delle manifestazioni cushnigdoidi. Tumori secernenti ACTH ectopico e adenomi, carcinomi e processi iperplastici surrenalici. La malattia di Cushing colpisce le donne 5-10 volte più frequentemente dagli uomini.

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Questi adenomi sono caratterizzati da una secrezione di ACTH non controllata, che stimola l’ipersecrezione di cortisolo.

Manifestazioni cliniche. La diagnosi richiede:

Distinguere i pazienti con eccesso patologico di cortisolo da quelli con aumento fisiologico o con altri disturbi della produzione dello stesso.

Determinare l’origine dell’eccesso di cortisolo.

Le manifestazioni tipiche sono cute sottile e fragile, obesità centrale, ipertensione, faccia pletorica a

luna piena, strie rube, facilità alle ecchimosi, intolleranza glucidica o franco diabete mellito, disfunzione gonadica, osteoporosi, debolezza, disturbi psichici, leucocitosi con linfopenia ed eosinopenia.

Il principale causa di morte in soggetti di Cushing è la malattia cardiovascolare (infezioni e anche

tentativi si suicido).

Indagini di laboratorio. Documentazione biochimica di ipercortisolismo endogeno. Misurazione del cortisolo libero urinario delle 24 ore.

I pazienti possono essere identificati per la mancata inibizione del cortisolo plasmatico dopo somministrazione di 1mg di desametasone overnight. Valori elevati durante la notte (nadir mezzanotte).

Terapia. Resezione trans-sfenoidale selettiva. Dopo la resezione la maggior pare dei pazienti va incontro a

un periodo di insufficienza surrenale asintomatica che può durare fino a un anno, si risolve con una terapia sostitutiva steroidea.

Il

ketaconazolo inibisce p-450 somministrato 2 volte al giorno riduce i livelli di cortisolo.

Il

mitotano inibisce l’ipersecrezione del cortisolo distrugge la catena collaterale del cortisolo.

Gonadotropine, FSH, LH. Sintesi e secrezione. Sintetizzati e secreto dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi anteriore. La sintesi e il rilascio sono processi dinamicamente regolate, particolarmente nella donna, in cui i livelli rapidamente fluttuanti degli steroidi gonadici variano durante il ciclo mestruale. Il GnRH viene secreto a impulsi ogni 60-120 minuti e questi impulsi, a loro volta, determinano quelli di LH e FSH. La modalità pulsatile determina il priming delle cellule gonadotrope, mentre la produzione continua dell’ormone ne provoca la desensibilizzazione.

Gli estrogeni agiscono a livello ipotalamico e ipofisario per regolare la secrezione di gonadotropine. L’esposizione cronica agli estrogeni ha un effetto inibitorio, mentre livelli crescenti di estrogeni, come nel picco preovulatorio, esercitano un feedback positivo, aumentano l’ampiezza e la frequenza di secrezione delle gonadotropine.

Il progesterone riduce la frequenza della pulsatilità ma esalta la riposta delle gonadotropine al

GnRH. Nei maschi il feedback negativo esercitato dal testosterone.

Azione. Le gonadotropine interagiscono con le CPCR espressi sull’ovaio e testicolo, inducendo lo sviluppo

e la maturazione delle cellule germinali e la biosintesi degli steroidi sessuali.

Nella donna:

o

FSH regola lo sviluppo dei follicoli ovarici e stimola la produzione di estrogeni da parte dell’ovaio stesso.

o

LH è responsabile dell’ovulazione e mantenimento del corpo luteo.

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Nell’uomo:

o

LH – sintesi e secrezione di testosterone da parte delle cellule di Lyding.

o

FSH stimola lo sviluppo dei tubuli seminiferi e regola la spermatogenesi.

Deficit di gonadotropine. L’ipogonadismo è il quadro più frequente di ipopituitarismo nell’adulto. È spesso il primo segno di lesione che danneggiano la secrezione di GnRH o il suo trasporto.

Le

malattie ipotalamiche associate a deficit di GnRH includono 2 patologie legate al cromosoma X:

La sindrome di Kallman.

Mutazione legata DAX.

Le

forme acquisite di deficit sono l’anoressia nervosa, lo stress, il digiuno e l’esercizio fisico molto

intenso, ma il deficit può essere anche idiopatico.

Manifestazioni cliniche e diagnosi.

Nella donna in menopausa l’ipogonadismo si manifesta con ridotta funzione gonadica e conseguente oligomenorrea, infertilità, ridotte secrezioni vaginali, diminuzione della libido e atrofia mammaria.

Il maschio presenta deficit testicolare secondario, e quindi diminuzione della libido e della potenza sessuale, infertilità, diminuzione della massa muscolare e debolezza, riduzione della crescita della barba e peli corporei, diminuzione della consistenza testicolare. In entrambi i sessi si sviluppa osteoporosi.

Indagini di laboratorio. L’ipogonadismo centrale si associa a normali livelli di gonadotropine sieriche in presenza di basse concentrazioni di ormoni sessuali (testosterone e estradiolo). Le misurazioni deve essere ripetute (secrezione pulsatile).

La risposta alla somministrazione endovenosa di GnRH:

Normale suggerisce un danno ipotalamico.

Una mancata risposta, può essere di origine sia ipotalamico che ipofisario.

Terapia. Nei maschi, una terapia sostitutiva con testosterone, per il mantenimento di una crescita e sviluppo normali dei genitali esterni, dei caratteri sessuali secondari, del comportamento sessuale di tipo maschile.

Le iniezioni di gonadotropine per il ricupero della fertilità.

Nella donna, terapia sostitutiva ciclica con estroporogestinici mantiene i caratteri sessuali secondari e l’integrità della mucosa del tratto genitourinario e previene l’osteoporosi. La terapia con gonadotropine induce l’evoluzione.

Adenomi ipofisari non funzionanti e gonadotropino-secernenti. Sono tutti gli adenomi che non producono ormoni ipofisari o che secernono una quantità bassa da non provocare manifestazioni cliniche. La maggior parte di quelle hanno origine gonadotropico.

Manifestazioni cliniche e diagnosi.

Di solito so manifestano con segni di compressione del chiasma ottico e altri segni di espansione

locale, oppure possono essere scoperti casualmente durante indagini neuroradiologiche.

La pressione su peduncolo ipofisario o altre strutture adiacenti può causare una forma attenuata di

ipogonadismo.

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Indagini di laboratorio. Identificazione il tipo di tumore con marker ormonali.

Terapia. Intervento chirurgico se sono macroadenomi.

Ormone tireotropo (tireostimolante), TSH. È secreto dalle cellule tireotrope dell’ipofisi anteriore. Il TRH stimola la sintesi e secrezione del TSH, inoltre stimola le cellule lattotrope a produrre PRL. La secrezione del FSH stimolata dal TRH, mentre gli ormoni tiroidei, dopamina, somatostatina e i glucocorticoidi ne sopprimono la secrezione. Qualsiasi danno alla tiroide si associa a un incremento dei valori di TSH.

Azione. Il TSH viene secreto in modo pulsatile con scarsa ampiezza e emivita lunga. Di conseguenza una determinazione singola del TSH è sufficiente per valutarne i livelli circolanti. Il TSH si lega a GPCR sulle cellule follicolari della tiroide, stimola la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei.

Deficit di ormone tireotropo. Le caratteristiche dell’ipotiroidismo centrale, dovuto quindi a deficit di TSH, mimano quelle dell’ipotiroidismo primitivo. L’ipotiroidismo ipofisario è caratterizzato da livelli di TSH bassi, associati a ridotti valori di ormoni tiroidei liberi. L’iniezione EV di TRH provoca un aumento dei livelli di TSH entro i primi 30 minuti. La terapia sostitutiva con ormone tiroideo.

Adenomi TSH-secernenti. I macroadenomi che secernono TSH sono rari, ma di solito sono di grandi dimensioni e localmente invasivi. I pazienti si presentano con gozzo e ipertiroidismo. La diagnosi viene posta in presenza di aumentati T4 libera con valori di TSH non elevati, in associazione con l’evidenza RM.

Terapia. Rimozione chirurgica.

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Malattie della neuroipofisi.

La neuroipofisi o ipofisi posteriore, è costituita da prolungamenti assonici che dai corpi cellulari

localizzati nei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare si proiettano nella parte posteriore della sella turcica. La neuroipofisi produce 2 ormoni:

1. Arginina –vasopressina, AVP, conosciuta come ormone antidiuretico ADH, agisce sui tubuli renali, riducendo la perdita di acqua e concentrazione delle urine.

2. Ossitocina.

Vasopressina. Azione. L’azione fisiologica principale è esercitata sul controllo dell’escrezione di acqua, promuovendo la concentrazione delle urine. L’effetto antidiuretico è legato all’aumento della permeabilità idro- osmotica delle cellule del tubulo distale. Altri azioni è partecipazione alla contrazione muscolare liscia della parete vascolare a livello cutaneo e gastrointestinale.

Sintesi e secrezione. La secrezione di AVP è principalmente regolata dalla pressione osmotica “effettiva” dei liquidi. Questo controllo è mediato dalle cellule ipotalamiche (osmocettori). Queste sono presentano un componente sia inibitore sia stimolatore per la secrezione di AVP.

Ossitocina. Agisce principalmente a livello dei dotti mammari, a livello dei quali favorisce l’escrezione lattea durante l’allattamento. Può anche contribuire al’inizio del travaglio o facilitarlo stimolando le contrazioni della muscolatura liscia uterina.

Difetti della secrezione e dell’azione dell’arginina-vasopressina. diabete insipido. La ridotta azione o secrezione di AVP si manifesta sotto forma di diabete insipido, una sindrome caratterizzata dalla produzione di quantità elevata di urine diluite. La poliuria si associa con i sintomi quali l’urgenza minzionale, l’enuresi e la nicturia. Si associa anche con a sete e a un aumento dell’assunzione di liquidi (polidipsia).

Eziologia. Il deficit di APV può essere primitivo e secondario. La forma primitiva è in genere legata all’agenesia o alla distruzione irreversibile della neuroipofisi e viene definita come DI neuroipofisario, può essere dovuto a una serie di condizioni congenite acquisite o genetiche, ma nella meta dei pazienti è idiopatico. Il deficit di AVP e il DI si manifestano da diversi mesi a diversi anni dopo la nascita per una degradazione selettiva dei neuroni magno cellulari che producono AVP. La forma DI gestazionale (gravidico) causata dall’aumento della produzione di amino peptidasi N- terminale di origine placentare, e si manifesta durante la gravidanza e si risolve alcune settimane dopo il parto. Deficit secondari di AVP sono dovuti all’inibizione della secrezione dell’ormone quando si introducono liquidi in eccesso. Questa situazione viene definita polidipsia primitiva, che può essere classificata in 3 categorie:

1. Polidipsia dispogena – caratterizzata da una sete inappropriata secondaria alla riduzione del “set-point” dei meccanismi di osmo-regolazione, è associata con malattie cerebrali multifocali come meningiti tubercolare, sclerosi ecc.

2. Polidipsia psicogena – una manifestazione di tipo psicogeno, non è associata con la sete.

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3.

Polidipsia iatrogena – deriva dalla raccomandazione di assumere grandi quantità di liquidi per i presunti bonifici sulla salute.

I difetti primitivi dell’azione dell’AVP danno origine al DI neurogenico, possono essere su base genetica, acquisiti o da esposizione a diversi agenti farmacologici. I deficit secondari sono legati direttamente alla poliuria.

Fisiopatologia. Quando la secrezione o l’effetto antidiuretico dell’AVP si riducono a livelli inferiori all’80-85% del normale, la concentrazione delle urine cessa e il flusso urinario aumenta fino a causare sintomi. I difetto della secrezione può indurre un flusso urinario elevato, fino a 10-15 litri al giorno. Anche uno stimolo intenso come la nausea o la disidratazione grave non aumenta la secrezione di AVP. In altri pazienti il deficit non è completo che lievi stimoli fanno aumentare i livelli plasmatici dell’AVP. Nella polidipsia primitiva la patogenesi della poliuria e della polidipsia è opposta a quella che si verifica nel DI ipofisario, nefrogenico o gestazionale. Pertanto un’eccessiva assunzione di liquidi aumenta di poco il contenuto di acqua corporea, con conseguente riduzione dell’osmolarità plasmatica, della secrezione di AVP e della capacità di eliminare urine concentrate. Questa situazione porta a un aumento compensatorio dell’escrezione di acqua libera, la qui entità è proporzionale alla quantità di liquidi introdotti. Nella forma dipsogena della polidipsia primitiva l’apporto di liquidi in eccesso è oltre alla richiesta per la secrezione di AVP perché la soglia osmotica per la sete si è spostata a sinistra. Durante l’assestamento o dopo altri stimoli osmotici si osserva un normale aumento dei livelli circolanti di AVP e una ridotta capacità di concentrare le urine. Pazienti con polidipsia psicogena o iatrogena rispondono in modo simile alla restrizione di liquidi, ma di solito non sentono sete e forniscono altre spiegazioni per il loro elevato apporto idrico.

Diagnosi differenziale. Quando sono presenti sintomi di minzione frequente, enuresi, nicturia e/o sete persistente, bisogna eseguire una raccolta di urine di 24 ore senza limitazione dell’apporto di liquidi. Sopra volume di 50ml/kg al giorno è poliuria.

Osmolarità supera 300mOsmol/l, la poliuria è dovuta a diuresi di soluti e si deve escludere la glicosuria e altre forme rare di escrezione eccessiva di soluti.

Osmolarità inferiore alle 300mOsmol/l, si deve identificare la forma di DI.

In condizioni di normale apporto di liquidi, l’esame del paziente deve iniziare con il “test dell’assestamento”. Il test inizia al mattino con monitoraggio del bilancio idrico e misurazioni orarie del peso corporeo, dell’osmolarità plasmatica e della natriemia. Se la privazione dei liquidi no porta alla concentrazione delle urine prime che si osservi una riduzione del peso corporeo o che l’osmolarità plasmatica o la natriemia superino i limiti del range normale il paziente ha un grave DI ipofisario o nefrogenico. Se la privazione dei liquidi determina concentrazione dell’urina, il paziente può essere affetto da DI ipofisario o nefrogenico parziale o da una forma di polidipsia primaria. Per differenziare fra le varie forme si misura i livelli plasmatici o urinari dell’AVP prima e durante l’assestamento. Al RM a livelli T1 un segnale barilante può dare indicazione del polidipsia primaria, è sempre assente o ridotto nei pazienti con DI nefrogenico.

Terapia. Trattamento farmacologico. Per ID ipofisario con desmopressina un analogo sintetico dell’AVP. La polidipsia primaria non può essere trattata in modo sicuro con la desmopressina. Il farmaco corregge la poliuria ma non elimina il desiderio di bere.

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La polidipsia iatrogena può essere corretta con un adeguato supporto psicologico, ma non esistono trattamenti per le forme dipsogene e psicogene.

Ipernatriemia adipsica.

È un sindrome caratterizzata da disidratazione ipertonica cronica i ricorrente causata da un difetto

nell’osmoregolazione della sete. Si associano segni di ipovolemia, tachicardia, ipotensione, uremia, iperuricemia.

Fisiopatologia. L’ipernatriemia adipsica causata dall’agenesia o dalla distruzione degli osmocettori ipotalamici. Il difetto è dovuto a una malattia ipotalamica congenita o acquisita. La mancanza di sete determina incapacità di bere abbastanza da compensare le perdite renali ed extrarenali, portano a disidratazione ipernatriemica e ipertonica.

Diagnosi differenziale. L’ipernatriemia adipsica dovrebbe essere differenziata dall’ipernatriemia causata dall’impossibilità fisica di bere o da assunzione di elevate quantità di sodio. Ciò è possibile sulla base della storia del paziente, esame obbiettivo, esami di laboratorio di ruotine.

Terapia. Somministrazione d’acqua OS, o infusione fisiologica per EV.

Aumento della secrezione e dell’azione dell’arginina-vasopressina. Iponatriemia. L’eccessiva secrezione o azione dell’AVP causa una riduzione del flusso urinario con urine

particolarmente concentrate. Se non si associa una parallela riduzione di liquidi o un aumento delle perdite, la riduzione della quantità di urine determina un’eccessiva ritenzione idrica con espansione

e diluizione di tutti i liquidi corporei, in alcuni pazienti, l’eccessiva assunzione deriva da una sete

inappropriata. Quando la iponatriemia si manifesta acutamente, si associa spesso ai segni e ai sintomi dell’intossicazione da acqua quali lieve cefalea, stato confusionale, anoressia, nausea, vomito, coma

e convulsioni. L’iponatriemia grave può essere letale.

Eziologia. L’iponatriemia e l’alterazione della diluizione urinaria possono essere causate da: a:

Primitiva SIAD – alterazione della regolazione dell’azione o della secrezione dell’AVP. Causate da:

o

Produzione ectopica di AVP da parte dei carcinomi polmonari e altre neoplasie.

o

Secrezione eutopica di AVP sosteniate da varie malattie (ictus, infezione acuta) o farmaci.

Secondaria – uno stimolo non osmotico quale l’ipovolemia, ipotensione, nausea o deficit glucocorticoido. Sono di 3 tipi:

o

Tipo I – ritenzione di sodio o formazione di edemi, associato a marcata ipervolemia del compartimento extravascolare, è dovuto alla secrezione di AVP da parte di notevoli contrazioni del volume plasmatico “effettivo”, causate da riduzione della gittata cardiaca o ridistribuzione del plasma nello spazio interstiziale.

o

Tipo II –deplezione di sodio, dovute a gravi gastroenteriti, abuso diuretici o deficit di mineralcorticoidi, è dovuto alla secrezione di AVP stimolata da enorme riduzione del volume plasmatico o della pressione sanguigna.

o

Tipo III – deriva dalla stimolazione dell’AVP causata da nausea o da deficit di glucocorticoidi. L’ipernatriemia non è associata a una iper o ipovolemia.

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Fisiopatologia. Quando l’effetto dell’antidiuresi è alterato, si verifica espansione e diluizione dei liquidi corporei solo se assunzione di acqua supera le perdite unarie. Nella SIAD l’eccessiva ritenzione di acqua ha altri 2 effetti:

1. Aumentano il volume extracellulare, aumentano anche il tasso di filtrazione glomerulare e i livelli di ormone natriuretico atriale, si riduce l’attività reninica plasmatica e aumenta l’escrezione urinaria del sodio. Essi aggravano l’iponatriemia.

2. L’iponatriemia induce un aumento del volume intracellulare in tutti gli organi, compreso il

cervello. Questo aumenta la pressione intracranica e ciò responsabile sei sintomi di intossicazione da acqua. Nell’iponatriemia di tipo I e II l’effetto antidiuretico è aumentato dalla riduzione della quantità di filtrato glomerulare che deriva dall’aumento del riassorbimento di sodio nei nefroni. Quindi la ritenzione di sodio è una risposta compensatoria appropriata alla grave deplezione di volume e di sodio presente nel disturbo II, ma è inappropriata e dannosa nel tipo I che il sodio corporeo e il volume extracellulare sono già marcatamente aumentati.

Diagnosi differenziale. La diagnosi di SIAD viene posta per esclusione, solitamente in base alla storia clinica, ai dati di laboratorio e ai riscontri dell’esame obbiettivo. Livelli plasmatici di glucosio non è elevata a causare iponatriemia, si è in presenza di “vera” iponatriemia che può essere caratterizzata o classificata sulla base di indicatori clinici standard del volume di liquido extracellulare.

Terapia. Trattamento secondo la forma clinica e la gravità. SIAD, riduzione della quantità di acqua corporea con riduzione dell’apporto idrico totale sotto la quantità della perdita urinaria. Se è necessario una soluzione ipertonica per l’iponatriemia. Antagonisti dell’AVP bloccano l’effetto antidiuretico. Per iponatriemia causata dal vomito e nausea o da un deficit di glucocorticoidi, le alterazioni posso essere correte somministrando antiemetici o idrocortisone. Nell’iponatriemia di tipo I la restrizione di liquidi. Nell’iponatriemia di tipo II comprensione per OS, oppure somministrazione EV di fisiologica normale o ipertonica.

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Malattie della tiroide.

La tiroide produce 2 ormoni tra loro correlati, la tiroxina T 4 e la triiodotironina T 3 . Questo ormoni svolgono un ruolo critico nella differenziazione cellulare durante lo sviluppo e aiutano a mantenere l’omeostasi termogenica e metabolica nell’adulto. Gli ormoni tiroidei modulano l’espressione genica. Alterazioni della ghiandola tiroidea derivano principalmente da processi autoimmuni che possono:

Stimolare la produzione degli ormoni.

Deficit ormonale per una distruzione della ghiandola.

Noduli benigni e diverse forme di cancro sono relativamente comuni.

Regolazione dell’asse tiroideo. Il TSH secreto dalle cellule tireotrope dell’ipofisi anteriore. Il grado e la natura della modifica dei carboidrati sono modulati dalla stimolazione da parte dell’ormone di liberazione della tireotropina TRH. L’asse tiroideo è di tipo feedback endocrino. Il TRH ipotalamico stimola la produzione ipofisaria di TSH che, a sua volta, stimola la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei agiscono mediante feedback negativo inibendo la produzione di TRH e TSH. Il “set-point” di questo asse è stabilito dal TSH. Il picco di secrezione del TSH si verifica 15 minuti dopo la somministrazione di TRH esogeno. Dopamina, glucocorticoidi e somatostatina sopprimono il TSH. La riduzione dei livelli degli ormoni tiroidei determina un incremento della produzione di TSH. Elevati livelli di ormoni tiroidi sopprimono rapidamente e in modo diretto l’espressione genica e la secrezione di TSH. Il TSH viene rilasciato in modo pulsatile e la secrezione ha un ritmo circadiano, con livelli massimali durante la notte.

Azione del TSH. Il TSH regola la funzione della tiroide attraverso il recettore accoppiato alla proteina G TSH-R.

Trasporto e metabolismo degli ormoni tiroidei. Proteine sieriche di legame. La T 4 viene secreta dalla tiroide in una quantità circa 20 volte superiore a quella della T 3 . Entrambi circolano legati a proteine plasmatiche quali proteina legante la tiroxina, la transtiretina e l’albumina. Le proteine di legame funzionano come pool di ormoni e rallentano la clearance ormonale. La concentrazione della TGB bassa ma per la sua alta affinità per gli ormoni tiroidi essa trasporta 80%.

Anomalie delle proteine di legame degli ormoni tiroidei. Le proteine di legame degli ormoni tiroidei possono essere interessate da numerose alterazioni ereditarie o acquisite. La carenza di TBG è associata a livelli bassi di T 3 e T 4 totali. Tuttavia, poiché i livelli di ormoni liberi sono normali, i pazienti sono eutiroidei (tiroide funziona normalmente) e le concentrazioni di TSH son nella norma. Mutazioni a carico di TBG, TTR e albumina che conducono a un aumento dell’affinità di legame per T 4 e/o T 3 sono alla base di malattie note come ipertiroxinemia eutiroidea o di ipertiroxinemia disalbuminemica familiare. Queste affezioni determinano un aumento dei livelli di T 4 e/o T 3 totali, mentre i livelli di ormoni liberi sono normali. Alcuni farmaci possono spiazzare gli ormoni tiroidei dalle proteine di trasporto, aumento transitoriamente i livelli degli ormoni tiroidei liberi.

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Desiodazione. La T 4 viene convertita a T 3 dalle desiodasi (tipo I a livello della tiroide, tipo II al livello dell’ipofisi, grasso bruno, cervello e tiroide). La conversione della T 4 in T 3 può essere ridotta in digiuno, da malattie sistemiche o traumi acuti, dai mezzi di contrasto e farmaci.

Resistenza all’azione degli ormoni tiroidei. È una malattia autosomica dominante caratterizzata da livelli elevati di ormoni tiroidei e TSH normale o elevato. I soggetti affetti non manifestano i segni e i sintomi tipici dell’ipotiroidismo perché la resistenza ormonale è solo parziale e viene compensata dagli alti livelli di ormoni. Le caratteristiche cliniche includono gozzo, deficit dell’attenzione, lievi riduzioni del IQ, ritardo della maturazione scheletrica, tachicardia.

Esame obiettivo. Ricerca dei segni di alterata funzione tiroidea e manifestazioni extratiroide, quali oftalmopatia e la dermopatie. Esame del collo davanti e al lato del paziente, ricerca cicatrice chirurgica, masse evidente o turgore delle vene del collo. Frale caratteristiche vanno notate le dimensioni, consistenza modularità e ogni eventuale porzione più dura o fissa.

Indagini di laboratorio. Dosaggio degli ormoni tiroidei. Determinazione se il dosaggio del TSH è soppresso, normale o elevato. Normali valori di TSH escludono un’alterata funzionalità tiroidea.

Il rilievo di livelli alterati di TSH deve essere seguito dal dosaggio degli ormoni tiroidei circolanti

(quelli legati possono essere influenzati da vari fattori quali malattie, farmaci ecc.) al fine di confermare la diagnosi di ipertiroidismo (TSH soppresso) o di ipotiroidismo (TSH elevato). Per misurare gli ormoni tiroidei liberi vengono usati 2 metodi:

1. Metodo competitivo con T

2. Separazione della frazione contenente gli ormoni liberi mediante ultracentrifugazione o dialisi all’equilibrio.

4 radiomarcata per il legame con un anticorpo in fase solida.

Un metodo indiretto è quello di calcolare l’indice di T 3 o T 4 libera partendo dalla concentrazione di

T 3 o T 4

Nella maggior parte dei casi, i livelli di T4 libera sono sufficienti per confermare la tireotossicosi.

totali e dal rapporto di legame dell’ormone tiroideo.

Captazione del radioiodo e scintigrafia tiroidea. La tiroide capta selettivamente certi radioisotopi di iodo, permettendo la visualizzazione della ghiandola e la valutazione della captazione del tracciante marcato.

L’immagine scintigrafica della malattia di Graves è caratterizzata da una ghiandola ingrandita e da un’aumentata captazione del tracciante, che distribuito in maniera omogenea.

Gli adenomi tossici appaiono come aree focali di aumentata captazione.

Nel gozzo multinodulare tossico la ghiandola è ingrandita, spesso con morfologia distorta.

Nella tiroide subacuta la captazione è ridotta.

Utilizzazione nel “follow-up” del cancro della tiroideo dopo tiroidectomia.

Ecografia tiroidea. Viene utilizzata nella diagnosi delle patologie nodulari. Oltre all’individuazione dei noduli e cisti si monitora le loro dimensioni e svuotamento delle lesioni cistiche.

Ipotiroidismo. La carenza iodico rimane la causa più comune di ipotiroidismo in tutto il mondo.

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Ipotiroidismo congenito. Prevalenza. 1 su 4000 neonati. È transitorio per anticorpi bloccanti per il TSG-R materni. Ma la maggior parte dei casi è permanente per diagenesia della tiroide, errori congeniti della sintesi ormonale.

Manifestazione cliniche. Nei bambini, ittero filologico prolungato difficoltà nell’alimentazione, ipotonia, macroglossia, ritardata maturazione scheletrica ed ernia ombelicale. Possono anche essere presentate le tipiche caratteristiche dell’ipotiroidismo dell’adulto.

Diagnosi e terapia. Screening neonatale – dosaggio dei livelli di THS o T4 su campioni di sangue. Terapia con tiroxina, evita gli deficit neurologici.

Ipotiroidismo autoimmune. Classificazione. L’ipotiroidismo può esser associato a gozzo (tiroidite di Hashimoto), Nella fase avanzate presenza di minimi residui del tessuto (tiroidite atrofica).

Prevalenza.

♀4:1000.

♂ 1:1000.

Prognosi. Nella tiroide di Hashimoto ci è una infiltrazione linfocitaria della pteroide con formazione di centri germinali, atrofia follicolare accompagnata da metaplasia. Nella tiroide atrofica (fase avanzata della tiroide di Hashimoto) la fibrosi è molto estesa i follicoli sono quasi assenti. Nell’ipotiroidismo autoimmune l’infiltrato linfocitario è costituito di linfociti CD4+ e CD8+ attivati dai linfociti B. la distruzione e cellulo-mediata citotossica. La necrosi indotta dalla produzione di IL-1, INFγ, TNF e può alzare la possibilità di apoptosi. Fino a 20% dei pazienti con ipotiroidismo autoimmune presenta Ac contro il TSH-R.

Manifestazioni cliniche. L’esordio della malattia è di solito insidioso. I pazienti con tiroide di Hashimoto possono giungere all’osservazione clinica a causa del gozzo piuttosto che dei sintomi di ipotiroidismo. I pazienti con tiroide atrofica manifestano segni e sintomi di ipotiroidismo. La cute è secca, sudorazione ridotta, mixedema (mani piedi e viso), alopecia diffusa, bradicardia, astenia, debolezza, capelli secchi e fragili, ecc. Caratteristiche comuni sono la stipsi e aumento di peso (di solito per li ritenzione dei liquidi del mixedema), il libido è ridotto, infertilità con aumentata incidenza dei aborti. La centralità e la frequenza cardiaca sono ridotte. A resistenza periferia aumenta. Il flusso sanguigno è ridotto a livello cutaneo dà luogo a ipotermia delle estremità.

Indagini di laboratorio. Livelli norma,i di TSH escludono l’ipotiroidismo primitivo. Se il TSH è elevato, è necessario valutare i livelli di T4 libera per confermare la presenza di ipotiroidismo clinico. Una volta che l’ipotiroidismo clinico o subclinico sia stato confermato, l’eziologia viene confermata con la dimostrazione della presenza di anticorpi.

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Diagnosi differenziale. Ecografia per differenziare fra un nodulo singolo o un gozzo multinodulare. La biopsia è utile per esaminare noduli focali.

Altre cause di ipotiroidismo. Ipotiroidismo iatrogeno per un danno da radiazione. Ipotiroidismo secondario viene diagnosticato nel contesto di altri deficit ormonali dell’ipofisi anteriore, il deficit isolato di TSH è molto raro.

Terapia. Ipotiroidismo clinico – in assenza di una residua funzionalità tiroidea si usa la tiroxina. Il dosaggio viene aggiustato sulla base dei livelli di TSH. Una volta raggiunti livelli stabili di TSH, è raccomandato il dosaggio annuale. Ipotiroidismo subclinico (lieve) – nessun trattamento se i livelli di TSH sono mantenuti per periodo di almeno 3 mesi.

Tireotossicosi. Uno stato caratterizzato di un accesso di ormoni tiroidei. Non è ipertiroidismo. Le principali cause sono le ipotiroidismo provocati dalla malattia di Graves, dal gozzo multinodulare tossico e dall’adenoma tossico.

Malattia di Graves. Epidemiologia. La malattia di Graves è responsabile del 60-80% delle tireotossicosi. Essa colpisce 2%dalle donne, e compare fra 20 e 50 anni di età.

Patogenesi. Contribuisce alla suscettibilità fattori genetici e fattori ambientali (stress è un fattore importante). Un improvviso aumento dell’importo di iodio può innescare la malattia. L’ipertiroidismo della malattia di Graves è causato dalle TSI che sono sintetizzate nella tiroide, nel midollo osseo e nei linfonodi . Le TSI elevati in una paziente in gravidanza possono attraversare la placenta e causare tireotossicosi neonatale. Le citochine hanno un ruolo importante nell’oftalmopatia tiroidea-associata per infiltrazione nei muscoli extraoculari da parte di cellule T attivate. Le citochine attivano i fibroblasti che causano ritenzione di acqua, nella fase avanzata una fibrosi irreversibile dei muscoli. L’aumento della pressione intraorbitale può condurre a proptosi, diplopia e neuropatia ottica.

Manifestazione cliniche. I segni e sintomi includono sia caratteristiche comuni a tutti i tipi di tireotossicosi, sia quelle specifiche della malattia di Graves. Il quadro clinico dipende dalla gravità della malattia, la sua durata e dall’età del paziente. Iperattività, nervosismo e irritabilità, insonnia difficoltà alla concentrazione, tremori fini che vengono facilmente evidenziati quando il paziente stende le dita. Manifestazioni neurologiche comuni comprendono l’iper-reflessia, l’esaurimento muscolare e la miopatia prossimale. Le manifestazioni cardiovascolari più comune è la tachicardia sinusale, associata a palpitazioni. Cute calda e sudata, eritema palmare. ♀ oligomenorrea o amenorrea. ♂ ridotta funzionalità sessuale. Nelle tireotossicosi a lunga durata osteopenia .

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Nella malattia di Graves la tiroide è ingrandita di 2-3 volte superiormente alla norma. La consistenza è dura. In ogni forma di tireotossicosi si può osservare retrazione palpebrale, con una tipica espressione “spaventata”. La malattia di Graves è associata a segni oculari specifici, l’oftalmopatia basedowiana (oftalmopatia tiroide-associata) avviene nei 75% dei pazienti. Le manifestazioni più precoci dell’oftalmopatia è la sensazione di “sabbia negli occhi”, il fastidio oculare e l’eccessiva lacrimazione. La manifestazione più grave è compressione del nervo ottico all’apice dell’orbita.

Indagini di laboratorio. Nella malattia di Graves i livelli di TSH sono soppressi e i livelli di ormoni tiroidei liberi e totali sono aumentati. Il dosaggio degli Ac anti-TPO è utile per la diagnosi differenziale.

Diagnosi differenziale. la diagnosi di malattia di Graves in un paziente con tireotossicosi confermata biochimicamente, gozzo diffuso alla palpazione, oftalmopatia, positività per gli Ac anti-TPO e storia famigliare di malattie autoimmuni. Per paziente con tireotossicosi che non presenta queste caratteristiche,l’esame diagnostico più utile è a scintigrafia tiroidea con radionuclidi.

Terapia. L’ipertiroidismo da malattia di Graves viene trattato riducendo la sintesi degli ormoni tiroidei mediante farmaci antitiroidei, oppure riducendo la quantità di tessuto tiroideo con la tiroidectomia. Il radioiodio provoca una progressiva distruzione delle cellule tiroidee e può essere utilizzato come trattamento iniziale o come terapia delle recidive dopo trattamento con farmaci antitiroidei.

Altre cause di tireotossicosi. La tiroidite destruente (subacute o silente) si presenta tipicamente con una breve fase tireotossica dovuta al rilascio degli ormoni tiroidei presenti nella tiroide e al catabolismo della Tg. Altre cause di tireotossicosi con bassa o assente captazione tiroidea includono:

la tireotossicosi factitia, l’eccesso di iodio, le metastasi funzionanti di carcinoma follicolare. Tireotossicosi dal gozzo multinodulare tossico e noduli singoli iperfunzionanti.

Tiroiditi. La classificazione delle tiroidite utile dal punto di vista clinico è basata sulla modalità di comparsa sulla durata della malattia.

Tiroidite acuta. È dovuta a un’infezione suppurativa della tiroide. L’esordio improvviso e le caratteristiche cliniche della tiroidite acuta raramente danno luogo a dubbi diagnostici. La VES e la conta dei globuli bianchi sono aumentate, mala funzione tiroidea è normale. La terapia antibiotica guidata dalla colorazione di Gram.

Tiroidite subacuta. Viene chiamata anche tiroidite granulomatosa o tiroidite virale. Dai virus della parotide, influenza, Adenovirus ecc.

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Fisiopatologia. La tiroide presenta infiltrato infiammatorio con distruzione dei follicoli tiroidei e cellule giganti al’interno dei follicoli. Questi modificazioni follicolari progrediscono verso la formazione di granulomi con fibrosi. Dopo alcune settimane le scorte di ormone tiroideo sono esauriti e si passa a una fase di ipotiroidismo con bassi livelli di T4 libera.

Manifestazioni cliniche. Tiroide dolente e ingrandita e a volte con febbre. Vi possono essere caratteri di iper o ipotiroidismo, a seconda della fase della malattia. Il paziente si lamenta di mal di gola e all’esame obbiettivo un piccolo gozzo dolente alla palpazione.

Indagini di laboratorio. Test funzionamento della tiroide mostrano 3 diverse fasi in un periodo di 6 mesi:

1. Fase tireotossica – livelli di T4 e T3 aumentati, il TSH soppresso.

2. Fase ipotiroidea.

3. Fase di ricupero.

La diagnosi è confermata dalla VES elevata e dalla bassa captazione della radioiodio. La

leucocitaria aumentata e i livelli di IL-6 aumentano.

Terapia. FANS per controllare i sintomi.

Tiroidite silente. Si manifesta in pazienti con sottostante malattia tiroide autoimmune. Ha un andata mento simile a quello della tiroidite subacuta. Questa malattia colpisce 5% dalle donne dopo la gravidanza per cui chiamata “tiroidite post- partum”. I pazienti presentano una breve fase di tireotossicosi seguita da ipotiroidismo e poi dalla risoluzione. Oltre al gozzo no dolente, la tiroidite silente può essere distinta dalla tiroidite subacuta per la VES normale e per la presenza di anticorpi anti-TPO. In caso di importanti sintomi da ipertiroidismo può essere effettuato un breve ciclo di propanolo.

Tiroidite cronica. Viene rilevata nel 2’-40% dei soggetti eutiroidei sottoposto ad autopsia. Si associa alla presenza di marcatori sierologici di autoimmunità, in particolare anticorpi anti-TPO. La causa più comune è la tiroidite di Hashimoto. Si presenta spesso con un gozzo duro di varie dimensioni.

Gozzo e patologia nodulare tiroidea. Gozzo – una ghiandola tiroidea ingrandita, le cause possono essere:

Difetti della biosintesi o/e deficit di iodio – ridotta sintesi di ormoni tiroidei, portano a un aumento della sintesi di TSH, che a sua volta, stimola la crescita della tiroide come meccanismo compensatorio.

Malattie autoimmuni e le patologie nodulari – nella malattia di Graves per gli effetti delle TSI, mediati dal TSH-R, la malattia di Hashimoto per un aumento della sintesi di TSH conseguente da un difetto della produzione degli ormoni tiroidei.

Infiltrazione linfocitaria.

La patologia nodulare è caratterizzata dalla crescita disordinata di cellule tiroidee, spesso associata a

fibrosi.

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Gozzo diffuso (semplice) non tossico. Eziologia e patogenesi. Il gozzo diffuso è un aumento di dimensioni della tiroidei in assenza di noduli e di ipertiroidismo. Gozzo endemico – è dovuto a carenza di iodio, per un meccanismo compensatorio messo in atti per captare il iodio. Nelle zone non endemiche, la causa è sconosciuta. Il gozzo è più comune nelle donne che negli uomini.

Manifestazioni cliniche e diagnostiche. Se la funzione tiroidea è normale, la maggior parte dei gozzi è asintomatica. Il sanguinamento all’interno di una cisti o di un nodulo può causare dolore improvviso. L’esame obiettivo evidenzia una ghiandola ingrandita, non dolente, soffice senza noduli palpabili. Bisogna in tutti i pazienti escludere l’iper o ipotiroidismo.

Terapia. Somministrazione di iodio o di ormone tiroideo dà luogo a una riduzione del gozzo nelle aree di carenza iodica. Una terapia soppressava efficace nei soggetti giovani e in quelli con gozzo soffice.

Gozzo multinodulare non tossico. Eziologia e patogenesi. Fino al 12% dei soggetti adulti presenta un gozzo multinodulare (GMN). È più frequente nelle donne e la sua prevalenza aumenta con l’età. Sono regioni ipercellulate e aree cistiche piene di colloide. La fibrosi p estesa, e possono essere aree emorragiche e infiltrazione linfocitaria.

Manifestazioni cliniche. La maggior parte sono asintomatiche. Si sviluppa nel corso dei anni e viene identificato all’esame clinico. Se è molto grande può dare disturbi alla deglutizione o distress respiratorio. I GMN sintomatici sono enormi o associati allo sviluppo di aree fibrostiche che causano compressione.

Diagnosi. All’esame obiettivo la morfologia della tiroide è alterata e si può apprezzare noduli di diverse dimensioni. Deve essere dosato il TSH per escludere un iper o ipotiroidismo subclinico. La deviazione tracheale è comune. Ecografia per identificare moduli per biopsia.

Terapia. La maggior parte dei casi possono essere tratti in maniera conservativa. Il radioiodio induce una riduzione delle dimensioni e può distrugge selettivamente le regioni di autonomia. Nei casi di compressione acute bisogna usare glucocorticoidi o intervento chirurgico.

Gozzo multinodulare tossico. La patogenesi è simile al GMN non tossico. La differenza è la presenza dall’autonomia funzionale. La presentazione clinica include lì ipertiroidismo subclinico o una tireotossicosi lieve. Il paziente è generalmente anziano e può presentare fibrillazione atriale o palpitazioni, tachicardia, nervosismo, tremori. I livelli di TSH sono bassi e quelli del T4 sono normali.

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Terapia.

È controverso. I farmaci antitiroidei associate con β-bloccanti possono normalizzare la funzione

tiroidea e risolvere le caratteristiche cliniche di tireotossicosi, ma può stimolare la crescita del gozzo. La terapia chirurgica costituisce un trattamento definitivo sia per l’ipertiroidismo sia per il gozzo.

Neoplasie benigne. Le lesioni nodulari benigni sono comuni particolarmente quando ricercate con ecografia. Il rischio

di malignità è molto basso per gli adenomi macrofollicolari e per gli adenomi normofollicolari.

Circa un terzo dei noduli palpabili è costituito da cisti tiroidee. Possono essere riconosciute per il

loro aspetto ecografico o sulla base dell’aspirazione di liquido. Nei lesioni miste cistiche /solide si aspira la componente cellulare. Le cisti si riformano e richiedono l’asportazione chirurgica.

La terapia simile a quella della GMN, terapia TSH-soppressiva con levo-tiroxina per ridurre le dimensioni.

Cancro della tiroide.

È la neoplasia maligna più comune del sistema endocrino. I tumori maligni derivati dall’epitelio

follicolare son classificati su base istologica:

Carcinoma papillifero (CP) o follicolare (CF) – sono spesso curabili e la prognosi è buona

Cancro anaplastico (CA) – è aggressivo, non risponde al trattamento con prognosi non buona.

È 2 volte più frequente nelle donne, ma nel maschio la prognosi è peggiore. Importanti fattori di

rischio sono irradiazione della testa e/o del collo durante l’infanzia noduli di grossi dimensioni

(≥4cm).

Diverse caratteristiche tipiche del cancro della tiroide rendono relativamente facile il suo trattamento:

1. I noduli sono facilmente palpabili, permettono una diagnosi precoce.

2. I radioisotopi dello iodio possono essere usati per diagnosticare e curare.

3. Marcatori tumorali permettono di individuare la presenza di malattia o recidivante.

Carcinoma tiroideo ben differenziato. Carcinoma papillifero.

È il tipo più comune di cancro della tiroide, rappresenta 70-90% dei carcinomi tiroidei. Il CP tende

ad essere multifocali e a invadere localmente all’intero della ghiandola.

Carcinoma follicolare.

È difficile a diagnosticare, la diagnosi fra maligna e benigna basata sull’invasione.

Terapia. Terapia chirurgica, terapia TSH-soppressiva, terapia con radi oidio.

Cancro metaplastico e altri tipi cancro della tiroide. Cancro anaplastico della tiroide.

È un tumore scarsamente differenziato e aggressivo. La prognosi è infausta e la maggior parte dei

pazienti muore entro 6 mesi dalla diagnosi.

Linfoma della tiroide. Spesso ha origine da una sottostante tiroidite di Hashimoto.

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Carcinoma midollare della tiroide. Può essere sporadico o famigliare e costituisce circa 10-15% dei cancri della tiroide.

25

Malattie della corticale surrenale.

Le 3 principali classi di steroidi prodotti dalla corticale surrenale:

1. Glucocorticoidi (cortisolo) – modulazione del metabolismo intermedio e della risposta immunitaria.

2. Mineralcorticoidi (aldosterone) –regolazione della pressione arteriosa, del volume ematico e dell’equilibrio elettrolitico.

3. Androgeni (deidroepiandosterone ) – la determinazione dei caratteri sessuali secondari nelle

donne.

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene svolge un ruolo importante nella risposta allo stress con rapido aumento della cortisolemia.

I disturbi dell’asse prevedono l’iperfunzione (sindrome di Cushing) e l’ipofunzione (insufficienza surrenale).

Fisiologia dell’ormone adrenocorticotropo. L’ACTH deriva dal precursore POMC che viene prodotta in numerosi tessuti, tra i quali il cervello, l’ipofisi anteriore e posteriore e i linfociti. L’ACTH viene sintetizzato e immagazzinato in cellule basofile dell’adenoipofisi. La secrezione dell’ACTH è stimolata dall’ormone di rilascio della corticotropina CRH. Il fattori più importanti che controllano la secrezione di ACTH sono:

CRH.

Concentrazione plasmatica di cortisolo libero – il cortisolo libero riduce la capacità di risposta delle cellule corticotrope ipofisarie al CRH.

Stress e il ritmo sonno-sveglia – lo stress aumenta acutamente la secrezione di CRH e arginina-vasopressina e provoca l’attivazione del sistema nervoso simpatico.

I livelli plasmatici di ACTH si modificano durante la giorno in rapporto con la sua secrezione

pulsatile e seguono un ritmo circadiano, con un picco prime del risveglio e un nadir poco prima dell’ora del riposo. Il meccanismo di secrezione e pulsatile a feedback a circuito aperto. La secrezione di CRH a sua volta influenzata dai neurotrasmettitori ipotalamici, (serotonina e colinergici).

L’emivita del ACTH è inferiore di 10 min.

Fisiologia del sistema renina-angiotensina. La renina secreta dalle cellule iuxtaglomerulari agisce sull’angiotensinogeno formando l’angiotensina I, che viene quindi convertita in angiotensina II dagli enzimi espressi principalmente nel polmone. L’angiotensina II è un potente sostanza ipertensiva e inoltre stimola la produzione di aldosterone da parte della zona glomerulare della corticale surrenale. Oltre al sistema renina- angiotensina, molti tessuti hanno un sistema renina-angiotensina locale e sono in grado di produrre angiotensina II. Questi tessuti sono: utero, placenta, pareti vascolari, cuore, encefalo, e corticale surrenale e il rene.

Fisiologia dei glucocorticoidi.

I glucocorticoidi sono gli steroidi che possiedono un’attività prevalentemente sul metabolismo

intermedio. I glucocorticoidi tendono ad aumentare la produzione del glucosio e ridurre tutte le altre attività metaboliche che non direttamente coinvolte. L’attivazione continua porta allo sindrome di Cushing. Il cortisolo (idrocortisone) agisce sul metabolismo intermedio attraverso i GR. Gli effetti fisiologici dei glucocorticoidi comprendono la regolazione del metabolismo di proteine, carboidrati, lipidi e acidi nucleici.

I glucocorticoidi sono antagonisti dell’insulina, sopprimono la sua secrezione aumentano i livelli

plasmatici di glucosio, perché non esiste una captazione periferica. Esso aumenta la gluconeogensi (e il contenuto epatico del glicogeno).

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I

glucocorticoidi possiedono proprietà antiinfiammatorie, effetti sul microcircolo e soppressione

delle citochine, inibizione delle azioni dei mediatori dell’infiammazione come linfochine e prostaglandine. Inibizione di fattore di crescita delle cellule T. Inoltre inibiscono la produzione di leucocitosi.

I livelli di cortisolo rispondono nell’arco di qualche minuto allo stress fisico (trauma, chirurgia, esercizio fisico), psichici (ansia, depressione) o fisiologico (ipoglicemia, febbre).

Fisiologia dei mineralcorticoidi.

I mineralcorticoidi modificano le funzioni di 2 tipi di cellule:

1. Epiteliali – sono i principali regolatori del VLEC e del metabolismo del potassio, nelle

cellule dei dotti collettori della corticale renale. L’aldosterone incrementa l’espressione genetica per la pompa di sodio e aumento il numero e attività dei canali del sodio.

2. Non epiteliali – su queste cellule:

a. L’omeostasi potassio-sodio no viene modificato.

b. I geni regolatori sono diversi.

c. Alcuni fenomeni potrebbero essere non genetici.

Regolazione della secrezione di aldosterone. 3 meccanismi controllano la secrezione surrenale di aldosterone:

1. sistema renina-angiotensina – controlla il VLEC attraverso la regolazione della secrezione

Il

di

aldosterone.

2. Livelli di potassio – stimolano direttamente la secrezione di aldosterone indirettamente

attraverso del sistema renina-angiotensina.

3. ACTH – stimolano in modo acuto la secrezione di aldosterone.

Fisiologia degli androgeni. Gli androgeni regolano i caratteri sessuali secondari nel maschio e causano sintomi di virilizzazione nelle femmine.

Esami di laboratorio per la valutazione della funzione corticosurrene. La misurazione dei livelli plasmatici o urinari di un determinato steroide rifletta la secrezione surrenale di quello steroide. Tuttavia i valori di escrezione urinari non sempre riflettano realmente la secrezione per errori di raccolta o per alterazioni del metabolismo ormonale. Il livello plasmatico dipende da 2 fattori:

1. Livello plasmatico.

2. Tasso di secrezione.

=

=

Esistono alcuni tipi di test per misurare:

misurazione nelle urine. Test di stimolazione – sono utili nella diagnostica delle condizioni di deficit ormonale:

Test di valutazione della riserva di glucocorticoidi

Test di valutazione della riserva di mineralcorticoidi e di stimolazione del sistema renina- angiotensina. Test di soppressione – sono utilizzati per documentare un’ipersecrezione di ormoni surrenali e si basano sulla misurazione della risposta di un ormone bersaglio in seguito alla soppressione standardizzata del suo ormone di stimolo.

Test di soppressione dell’asse ipofisi-surrene.

Test di soppressione dei mineralcorticoidi.

27

Iperfunzione della corticale surrene. Un eccesso di cortisolo è associato alla sindrome di Cushing, un eccesso di aldosterone causa l’iperaldosteronismo e un eccesso di androgeni surrenali provoca virilizzazione.

Sindrome di Cushing. Eziologia. Una sindrome caratterizzata da obesità del tronco, ipertensione, astenia e facile affaticabilità. Amenorrea, irsutismo, strie rube addominali, edema, glicosuria, osteoporosi e tumore basofilo dell’ipofisi. Tutti i casi di Cushing sono dovuti all’aumentata produzione di cortisolo da parte dei surreni. Nella maggior parte dei casi la causa è un’iperplasia surrenale bilaterale dovuta all’ipersecrezione ipofisaria di ACTH o alla produzione ectopica (extra-ipofisaria) di ACTH. L’incidenza dell’iperplasia surrenale ipofiso-dipendente è 3 volte maggiore nelle donne, e l’età media compresa fra 30-40 anni di vita. La malattia è legata alla presenza di un adenoma ipofisario secernente ACTH, come si trova nei 90% dei pazienti con iperplasia surrenale bilaterale. Solo i soggetti con adenoma ipofisario secernente ACTH sono definiti come affetti da malattia di Cushing, mentre con il termine sindrome di Cushing si riferisce a tutte le cause di eccesso di cortisolo: tumori extra-ipofisari secernenti ACTH, tumori surrenali, tumori ipofisari secernenti ACTH, somministrazione esogena di glucocorticoidi. La sindrome da secrezione ectopica di ACTH è causata da tumori non ipofisari che secernono ACTH e/o CRH e che inducono lo sviluppo di un’iperplasia surrenale bilaterale. La maggior parte dei casi è associata a carcinoma polmonare a piccole cellule o a tumori carcinoidi timici, pancreatici od ovarici. La somministrazione di steroidi per trattare altre patologie è la causa più frequente di sindrome di Cushing (iatrogena)

Segni, sintomi e dati di laboratorio. La maggior pare dei degni clinici dipende dall’attività ben note dei glucocorticoidi.

Debolezza muscolare e facile stancabilità.

Osteoporosi.

Strie rube e comparsa di ecchimosi – questi segni sono secondari alla fragilità e della rottura delle fibre di collagene nel derma.

Diabete mellito – aumentata gluconeogensi epatica e l’insulino-resistenza.

Obesità del tronco – l’aumento del cortisolo determina il deposito di tessuto adiposo in sedi caratteristiche.

Ipertensione.

Acne, irsutismo o amenorrea – nelle donne per l’aumentata secrezione di androgeni.

Eccetto che nella sindrome di Cushing iatrogena, i livelli di cortisolo plasmatico e urinario sono

elevati.

Diagnosi. dimostrazione di un’aumentata produzione di cortisolo e impossibilità di sopprimere la secrezione endogena di cortisolo con la somministrazione di desametasone. Stabilità la diagnosi, devono essere eseguite indagini per individuare l’eziologia.

Screening – test di soppressione notturna con desametasone.

Livelli di ACTH plasmatici nella diagnosi differenziale delle varie forme di Cushing

Valutazione radiologica – la TC dell’addome per visualizzare i tumori surrenalici o iperplasia bilaterale. La RM dell’ipofisi con mezzo di contrasto per visualizzare macro/microadenomi.

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Terapia. Neoplasia surrenale – gli adenomi surrenali possono essere rimossi per via endoscopica. Per l’atrofia controlaterale il paziente va trattato nel periodo pre-postoperatorio con glucocorticoidi e mineralcorticoidi. La maggior parte dei pazienti con carcinoma surrenale muore nei 3 anni successivi alla diagnosi. possono essere usati farmaci antitumorali. Iperplasia bilaterale – il trattamento primario per i tumori secernenti ACTH o CRH, sia ipofisari sia ectopici è la rimozione chirurgica.

Iperaldosteronismo. È una sindrome associata all’ipersecrezione dell’aldosterone. Iperaldosteronismo primitivo – eccessiva produzione di aldosterone dal surrene. Iperaldosteronismo secondario – causa extrarenale. La continua ipersecrezione di aldosterone aumenta lo scambio a livelli del tubulo renale distale tra gli ioni di potassio e idrogeno secreti e il sodio intratubulare, determinando una progressiva deplezione di potassio e lo sviluppo di ipokaliemia.

Iperaldosteronismo primitivo in presenza di tumore surrenale. Un adenoma surrenale secernente aldosterone (sindrome di Conn). La maggior parte dei casi è dovuta a un adenoma unilaterale. È 2 volte più frequente nelle donne.

Iperaldosteronismo primitivo in assenza di tumore surrenale. Iperplasia nodulare corticale bilaterale o iperaldosteronismo idiopatico e/o iperplasia nodulare. La causa è ancora sconosciuta.

Segni e sintomi.

Ipertensione diastolica – dovuto all’aumentato riassorbimento di sodio e dall’espansione del volume extracellulare.

Cefalea.

Debolezza muscolare – per la deplezione di potassio.

Poliuria – incapacità di concentrare le urine.

Ipertrofia ventricolare – secondario all’ipertensione.

Cambiamenti elettrocardiografici – onda U prominente, aritmie, extrasistoli.

Dati di laboratorio. Dipendono sia dalla durata sia dalla gravità della perdita di potassio. Test di concentrazione notturna mette in evidenza l’incapacità di concentrare le urine. Il pH urinario è neutro o alcalino (per l’escrezione di H + e HCO 3 - ). L’ipokaliemia può essere grave.

Alcalosi metabolica e aumento di HCO 3

- plasmatici.

Diagnosi. La diagnosi di iperaldosteronismo di entità moderata-grave è suggerita dalla persistente ipokaliemia in un paziente non edematoso con normale apporto di sodio e che non assume diuretici. Se l’ipokaliemia associata all’assunzione di diuretici, essi devono interrotti. I criteri per la diagnosi primitivo sono:

1. Ipertensione diastolica non associata a edema.

2. Iposecrezione di renina.

3. Ipersecrezione di aldosterone che non si riduce adeguatamente in risposta all’espansione del volume circolante.

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Diagnosi differenziale.

I pazienti con ipertensione e ipokaliemia possono essere affetti da iperaldosteronismo primitivo o secondario.

La valutazione dell’attività reninica plasmatica è utile per distinguere.

Iperaldosteronismo primitivo – livelli di renina plasmatica soppressi.

L’iperaldosteronismo secondario – elevati livelli di renina plasmatica.

Nei pazienti con concentrazione plasmatica di potassio inferiore a 2,5mmol/l un elevato rapporto fra

aldosterone plasmatico e attività reninica plasmatica in un campione occasionale è generalmente sufficiente per diagnosticare iperaldosteronismo primitivo.

Terapia. Iperaldosteronismo primitivo dovuto a un adenoma viene trattato chirurgicamente. In molti casi una dieta iposodica associata ad antagonisti dell’aldosterone.

Iperaldosteronismo secondario. Un’aumentata produzione di aldosterone in risposta all’attivazione del sistema renina-angiotensina.

La

produzione di aldosterone è spesso più elevata nei pazienti con iperaldosteronismo secondario.

Di

solito si presenta in associazione con la fase accelerata dell’ipertensione.

Durante la gravidanza l’iperaldosteronismo secondario è una risposta agli estrogeni che aumentano il substrato della renina. Negli ipertensivi l’iperaldosteronismo secondario può essere dovuto a:

Una primitiva iperproduzione di renina.

Un’iperproduzione di renina secondaria alla riduzione del flusso ematico renale o della pressione di perfusione (ostruzione delle arterie renali per placche arteriosclerotiche). L’iperaldosteronismo secondario può essere associato a tumori secernenti renina.

Ipofunzione della corticale surrenale.

I casi di insufficienza renale possono essere divisi in 2 categorie:

1. Incapacità del surrene di elaborare sufficienti quantità di ormone.

2. Un’insufficienza secondaria dovuto a inadeguata produzione o secrezione di ACTH.

Insufficienza corticosurrenale primitiva (malattia di Addison). Debolezza generale e debilitazione, spossatezza, ridotta funzione cardiaca, irritazione gastrica e modificazione del colore della cute.

Incidenza.

Le forme acquisite sono relativamente rare. Possono verificarsi a ogni età e interessare entrambi i

sessi sulla stessa misura.

Eziologia e patogenesi.

La malattia di Addison è il risultato di una progressiva distruzione del surrene, che deve coinvolgere

più del 90% delle ghiandole prima che si manifestino i degni e i sintomi dell’insufficienza surrenale. Il surrene è spesso interessato da malattia croniche granulomatose, soprattutto tubercolosi. Oggi la maggior causa è idiopatica, probabilmente dovuta a un meccanismo autoimmunitario (probabilmente dovuta ai linfociti T citotossici). Alcuni anticorpi causano l’insufficienza surrenale impedendo il legame fra l’ACTH e i suoi recettori. Nei pazienti con AIDS dovrebbe essere tenuta in considerazione la possibilità di un’insufficienza surrenale. Il citomegalovirus (CMV) coinvolge le ghiandole surrenali.

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Segni e sintomi. Ha un’insorgenza insidiosa, con progressiva affaticabilità, astenia (sintomo principale), anoressia, nausea e vomito, perdita di peso, iperpigmentazione della cute e delle mucose, ipotensione, ipoglicemia.

Dati di laboratorio.

Stadi iniziali – la stimolazione surrenale con ACTH rileva anomalie, con risposta insufficiente dell’incremento dei livelli di cortisolo rispetto ai livelli basali.

Stadi avanzati – riduzione plasmatica di sodio, cloro e bicarbonato, con aumento del potassio. L’ipernatriemia è dovuta alla perdita di sodio con le urine per la carenza di aldosterone, questa perdita extravascolare riduce il VLEC e accentua l’ipotensione. I livelli basali di cortisolo e aldosterone sono inferiori alla norma e no aumentano dopo la somministrazione di ACTH.

Diagnosi. Test di stimolazione con ACTH per valutare la capacità della riserva surrenale di produrre steroidi. Test di screening è la risposta del cortisolo 60 minuti dopo la somministrazione intramuscolare.

Diagnosi differenziale. La presenza di disturbi gastrointestinali associati a perdita di peso, anoressia e aumento della pigmentazione rappresentano u’indicazione all’esecuzione del test di stimolazione con ACTH per escludere un’eventuale insufficienza surrenale.

Terapia. Terapia sostitutiva per correggere il deficit sia dei glucocorticoidi sia dei mineralcorticoidi. L’idrocortisone rappresenta il cardine della terapia. Assunzione dei glucocorticoidi durante i pasti.

Insufficienza corticosurrenale secondaria. Il deficit di ACTH causa un’insufficienza surrenale secondaria, esso può essere selettivo, come nel

caso di somministrazione prolungata di glucocorticoidi in eccesso, o può verificarsi in associazione con deficit multipli di ormoni ipofisari.

I pazienti affetti da ipofunzione corticosurrenale secondaria presentano numerosi segni e sintomi

simili a quelli dei pazienti con insufficienza primitiva, ma non presentano un’iperpigmentazione cutanea.

I livelli di ACTH sono diminuiti (rispetto al primitivo che sono aumentati).

I livelli di aldosterone sono normali.

I pazienti trattati a lungo con terapia steroidea o una presenza della sindrome di Cushing, possono

sviluppare insufficienza surrenale a causa della soppressine ipotalamico-ipofisaria e dell’atrofia surrenale per la perdita di ACTH endogena.

La terapia sostitutiva è uguale a quella della primitiva.

Ipoaldosteronismo. Un deficit di aldosterone in presenza di una normale secrezione di cortisolo si può verificarsi:

In associazione di iporeninemia.

Difetto biosintetico ereditario.

Conseguenza postoperatoria della rimozione di un adenoma secernente aldosterone. Terapia. Calettamento del deficit di mineralcorticoidi.

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Feocromocitoma.

I feocomocitomi e i paragangliomi sono tumori producenti di catecolamine. Derivano dal sistema nervoso simpatico o parasimpatico. Possono essere sporadiche o ereditari.

Epidemiologia. L’incidenza è 2-8 casi per milione di persone all’anno. L’età media è di 40 anni. La “regola del 10”: 10% è bilaterale, 10% extrasurrenalico, 10% è maligno.

Eziologia e patogenesi. I feocomocitomi e i paragangliomi sono tumori ben vascolarizzati che insorgono da cellule derivanti dai paragangli simpatici o parasimpatici. Feocromocitoma – tumori sintomatici producenti catecolamine, compresi quelle localizzati in sedi extrasurrenaliche quali il retro peritoneo,la pelvi e il torace. Paraganglioma – tumori producenti catecolamine localizzati nella testa e nel collo. L’eziologia dalla maggior parte dei feocomocitomi e dei paragangliomi sporadici non è nota.

Manifestazioni cliniche. Triade classica: palpitazioni, cefalea, sudorazione profusa. Quando essi si manifestano con ipertensione arteriosa è possibile di un feocromocitoma. Il segno clinico dominante è l’ipertensione episodica. Le crisi da ipersecrezione di catecolamine possono portare a scompenso cardiaco, edema polmonare, aritmie ed emorragia intracranica. Durante il rilascio ormonale i pazienti si presentano ansiosi, pallidi lamentano tachicardia e cardiopalmo.

Diagnosi. Si basa sulla documentazione dell’eccesso di catecolamine medianti test biochimici e sulla localizzazione del tumore con diagnostica per immagini.

Test biochimici. Elevati livelli plasmatici e urinari dei catecolamine e dei loro metaboliti metilati sono fondamentali per la diagnosi.

Diagnosi per immagini. TC, RM.

Terapia. Rimozione del tumore preparazione peroperatoria con bloccanti α adrenergici.

Feocromocitoma maligno. Circa il 5-10% dei feocromocitomi e dei paragangliomi è maligno. Il termine feocromocitoma maligno è ristretto a tumori con metastasi a distanza (a livello polmonare, ossa o fegato). La terapia è: riduzione della massa tumorale, α-bloccanti, chemioterapia, radioterapia nucleare.

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Diabete mellito.

Il diabete mellito (DM) comprende un gruppo di disturbi metabolici comuni che condividono il fenotipo dell’iperglicemia. Esistono diversi e distinti tipi di diabete mellito causata da una complessa interazione di fattori genetici e ambientali. I fattori che contribuiscono all’iperglicemia:

Ridotta secrezione di insulina.

Riduzione dell’utilizzo del glucosio.

Incremento della produzione di glucosio.

Classificazione. Il diabete è classificato sulla base del meccanismo patogenetico attraverso il quale insorge l’ipoglicemia piuttosto che sui precedenti criteri, quali l’età di esordio o il tipo di terapia. Le 2 più importanti categorie comprendono il diabete di tipo 1 e di tipo 2. Entrambi i tipi sono preceduti da una fase di alterata omeostasi del glucosio.

Il diabete di tipo 1 è la conseguenza di una carenza insulinica totale o pressoché totale.

Il diabete di tipo 2 è un gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzate da gradi variabili di insulinoresistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio. Il diabete di tipo 2 è preceduto da una fase di alterazione dell’omeostasi glucidica a digiuno, o alterata tolleranza glucidica.

Epidemiologia. La prevalenza del DM in tutto il mondo è aumentata drammaticamente negli ultimi 2 decenni. Il tipo 2 sta aumentando più rapidamente a causa dell’incremento dell’obesità e dei ridotti livelli di attività fisica.

Diagnosi.

La glicemia a digiuno e la risposta a un carico orale di glucosio variano tra i soggetti normali.

Il DM è definito come il livello di glicemia al quale si manifestano le complicanze specifiche della malattia e non in base al livello di elevazione della glicemia rispetto ai valori medi riscontrati nella popolazione normale. La tolleranza glucidica è classificata in 3 categorie basate sulla glicemia a digiuno:

1. Glicemia a digiuno < 100mg/dl – normale.

2. Glicemia a digiuno ≥ 100mg/dl, ma < 126mg/dl – alterata glicemia a digiuno.

3. Glicemia a digiuno ≥ 126mg/dl conferma la diagnosi di DM.

In base all’OGTT (oral glucose tolerance test):

L’alterata glicemia a digiuno definita come livelli di glicemia tra 140-199mg/dl. Il diabete come livelli di glicemia = 200mg/dl o più, 2 ore dopo un carico orale di 75g di glucosio.

Una glicemia ≥200mg/dl, associata ai classici sintomi del DM (poliuria, polidipsia, calo ponderale), è sufficiente per la diagnosi di DM.

Biosintesi, secrezione e azione dell’insulina. Biosintesi. L’insuline è prodotta della cellule β delle isole pancreatiche. Inizialmente come un precursore da una singola catena, la proinsulina. La scissione crea le 2 catene legati poi con ponti disolfuro dell’insulina.

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Secrezione.

Il glucosio è il regolatore della secrezione insulinica dalle cellule β pancreatiche. Livelli di glucosio

superiori a 70mg/dl incrementano la sintesi insulinica. Il glucosio stimola la secrezione insulinica

iniziando con il suo trasporto all’interno della cellula β mediante il trasportatore GLU2. L’ulteriore metabolismo del glucosio inibisce l’attività del canale K + -ATP-dipendente. L’inibizione induce la depolarizzazione della membrana delle cellule β, a cui conseguono l’apertura di canali del Ca +2 voltaggio dipendenti e la stimolazione della secrezione insulinica. L’insulina viene secreta in modo pulsatile con picchi ogni 10 min. Le incretine (GLP-1) secrete dall’apparato GI in seguito l’ingestione di cibo stimolano la secrezione

di insulina glucosio-mediata, mentre sopprimono la secrezione dei glucagone.

Azione. Una volta l’insulina è stata secreta nel sistema portale circa 50% subisce “effetto di primo passo”. L’insulina rimane entra nel circolo dove si lega ai recettori nei tessuti bersaglio.

Il legame stimola l’attività tirosinica che stimola la traslocazione dei trasportatori di glucosio alla superficie cellulare.

In digiuno, bassi livelli di insulina aumentano la gluconeogensi epatica e la glicogenolisi, e

riducono la captazione di glucosio nei tessuti insulino-sensibili.

Patogenesi. Diabete mellito di tipo 1. Il DM di tipo 1 è il risultato di interazioni fra fattori genetici, ambientali e immunologici, che portano alla distruzione delle cellule β pancreatiche e a una carenza di insulina. Alcuni presentano marker immunologici contro le cellule β, altri sviluppano la carenza insulinica attraverso meccanismi ignoti, non autoimmuni. Gli individui con suscettibilità genetica hanno una massa di cellule β normale alla nascita, poi uno stimolo immunologico inizia il processo autoimmune che avviene nell’arco di mesi o anni. Nella maggior parte i marker compaiono dopo l’evento scatenante, ma prima che il diabete diventi clinicamente manifesto.

Fisiopatologia. Quando si ammalano le isole pancreatiche vengono infiltrate da linfociti. Dopo che le cellule sono state distrutte il processo infiammatorio si arresta, le isole diventi atrofiche e la maggior parte dei marker scompare.

Marker immunologici. Gli anticorpi diretti contro le cellule insulari sono un gruppo di diversi anticorpi diretti contro molecole delle isole pancreatiche coma il GAD, l’insulina.

Fattori ambientali. Numerosi fattori ambientali sono potenzialmente scatenati il processo autoimmune, ma nessuno è stato conclusivamente associato al diabete.

Diabete di topo 2. L’insulinoresistenza e l’anomala secrezione insulinica sono gli elementi centrali nello sviluppo del DM di tipo 2. La DM 2 ha una forte componente genetica.

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Fisiopatologia. Il DM 2 è caratterizzato da:

Alterata secrezione insulinica.

Insulinoresistenza.

Eccessiva produzione epatica di glucosio.

Alterato metabolismo dei grassi.

Obesità, in particolare quella viscerale o centrale, è molto comune nel DM 2.

Nella fasi precoci della patologia la tolleranza glucidica è normale nonostante la resistenza insulinica per il compenso delle cellule β. Quando l’insulinoresistenza e l’iperinsulinismo compensatorio progrediscono, le isole pancreatiche incapaci di mantenere lo stato iperinsulinemico.

Compare quindi intolleranza glucidica, finche appare l’insufficienza delle cellule β.

Alterazioni metaboliche. Alterazioni del metabolismo muscolare e dei grassi – l’espressione del recettore insulinico e l’attività tirosinochinasica nel muscolo appiano ridotte. Si ritiene che difetti “postrecettoriali” nel fosforilazione/defosforilazione regolata all’insulina svolgono il ruolo principale nell’insulinoresistenza (ex. un difetto della traslocazione del GLUT4 verso la membrana) tra le alterazioni vi è l’accumulo di lipidi nei miociti, un‘alterata ossidazione degli acidi grassi. L’obesità aumenta i livelli circolanti di acidi grassi liberi e altri prodotti delle cellule adipose. L’adipochine controllano la sensibilità insulinica. Alterazione della secrezione insulinica – inizialmente la secrezione insulinica aumenta in risposta alla resistenza insulinica al fine di conservare la normale tolleranza glucidica. Successivamente il difetto della secrezione insulinica progredisce verso una secrezione inadeguata. Aumento della produzione epatica di glucosio – l’insulinoresistenza al livello epatico riflette l’inefficacia dell’iperinsulinemia nel sopprimere la gluconeogensi, che provoca iperglicemia a digiuno e ridotto accumulo di glicogeno da parte del fegato nella fase postprandiale.

Sindromi da resistenza all’insulina. Iperglicemia. Sindrome metabolica, sindrome dell’insulinoresistenza e sindrome X sono termini usati per descrivere una costellazione di alterazioni metaboliche che comprendono:

Insulinoresistenza.

Ipertensione dislipidemia.

Obesità di tipo centrale, DM 2.

Alterata tolleranza glucidica/alterata glicemia a digiuno.

Prevenzione. Modifiche di stilo di vita e farmaci possono prevenire o ritardare l’insorgenza della malattia.

Forme monogeniche geneticamente definite di diabete mellito. Diverse forme monogeniche di DM sono state identificate. 6 differenti varianti di MODY, dovute a mutazioni nei geni codificanti fattori di trascrizione o glucochinasi a livello delle cellule insulari. Sono trasmesse con modalità autosomica dominante. MODY1, MODY3, NODY5 sono causati da mutazioni nei fattori di trascrizione nucleari degli epatociti. Il diabete neonatale transitorio p fermamente può essere causato da diverse mutazioni genetiche e richiede il trattamento con insulina. Mutazioni nelle subunità del canale del potassio-ATP-sensibile rappresentano la causa principale del diabete neonatale permanente.

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Complicanze acute del diabete mellito. La chetoacidosi diabetica (CAD) e lo stato iperosmolare iperglicemico (SII) sono complicanze acute del diabete. Entrambi le patologie sono associate a:

Carenza assoluta o relativa di insulina.

Deplezione di volume.

Alterazioni dell’equilibrio acido-base.

Si possono manifestarsi in presenza di un ampio intervallo di livelli iperglicemici, con o senza

chetosi.

Chetoacidosi metabolica. Caratteristiche cliniche. I segni e sintomi si sviluppano in arco di 24 ore. La CAD può essere il complesso di sintomi iniziali che portano alla diagnosi della DM 1, ma più frequentemente si manifesta nei soggetti con diabete. Nausea, vomito, dolore addominale può essere grave. L’iperglicemia determina glicosuria con deplezione del volume plasmatico e tachicardia. Ipotensione (per la deplezione plasmatica). Respiro di Kussmaul e l’alito con odore di acetone (secondari all’acidosi metabolica). Letargia e depressione del SNC possono evolvere fino a coma. Edema cerebrale, una gravissima complicanza della CAD.

Fisiopatologia. La CAD è il risultato della combinazione di carenza insulinica relativa o assoluta ed eccesso di ormoni contro regolatori (glucagone, catecolamine, cortisolo GH). Il ridotto rapporto insulina/glucagone promuove la gluconeogensi, la glicogenolisi e la formazione dei corpi chetonici. Il metabolismo del piruvato è spostato verso la produzione di glucosio, deviandolo dalla glicolisi. La glicogenolisi è stimolata dagli elevati livelli di glucagone e catecolamine. I bassi livelli di insulina riduce i livelli del trasportatore del GLUT4 che altera l’utilizzo del glucosio. La chetosi deriva da un marcato aumento del rilascio di acidi grassi liberi dagli adipodiciti, che determina uno spostamento del metabolismo epatico verso la sintesi dei corpi chetonici. I ridoti livelli di insulina con l’incremento delle catecolamine e del GH determinano un aumento della lipolisi e del rilascio di acidi grassi liberi. Quando il bicarbonato è esaurito compare l’acidosi metabolica. La CAD può essere scatenato da inadeguati livelli di insuline mia, di solito in presenza di aumentata richiesta di insulina.

Alterazioni di laboratorio e diagnosi. La CAD è caratterizzata da: iperglicemia,chetosi e acidosi metabolica (gap anionico aumentato). La concentrazione di bicarbonati sierici inferiori, il pH varia tra 6,8-7,3. Elevati livelli di azoto ureico ematico e di creatinina. Leucocitosi, ipertriglicerimia, iperlipoproteinemia. Il corpo chetonico acido β-irosibutirrico è sintetizzato a una velocità 3 volte superiore a quella con cui viene sintetizzato l’acido acetoacetico.

Terapia. Ripristino dei liquidi EV, terapia insulinica, ripristino degli elettroliti.

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Stato iperosmolare iperglicemico. Caratteristiche cliniche.

Di solito sono pazienti anziani, affetto da DM 2 con anamnesi di alcune settimane di poliuria,

perdita di peso e riduzione dell’apporto orale dei liquidi, letargia o coma. Disidratazione, ipotensione, tachicardia e alterazioni dello stato mentale. Lo SII è spesso precipitato da una grave malattia concomitante.

Fisiopatologia. Il deficit insulinico e l’inadeguato apporto idrico sono le cause dello SII.

La carenza insulinica aumenta la produzione epatica di glucosio. L’iperglicemia induce una diuresi

osmotica che determina una deplezione del volume intravascolare.

Alterazioni di laboratorio e diagnosi. Iperglicemia (può essere >1000mg/dl). Iperosmolarità (>350mOsm/l). Iperazotemia.

Terapia. Ripristino dell’apporto idrico, terapia insulinica.

Complicanze croniche del diabete mellito.

Le complicazione croniche colpiscono molti apparati e sono responsabili della maggior parte della

mortalità associata a questa malattia.

Complicanze sono vascolari:

o

Microvascolari (retinopatia, neuropatia e nefropatia).

o

Macrovascolari (coronaropatia, arteriopatia, malattia cerebrovascolare)

Non vascolari – gastroenterici, infezioni e alterazioni cutanee.

Il rischio di complicanze aumenta in funzione della durata dell’iperglicemia. Le complicanze vascolari derivano dall’iperglicemia cronica.

Complicanze oculari del diabete mellito.

La cecità è il risultato di una retinopatia diabetica progressiva e di un edema maculare. La

retinopatia è classificata in 2 studi:

1. Retinopatia diabetica non proliferativa – inizia nella fine del primo decade di malattia e caratterizzato di microaneurismi della retina, emorragie puntiformi ed essudati cotonosi. La retinopatia progredisce verso una malattia più estesa, caratterizzata di modificazioni del calibro dei vasi venosi, anomalie microvascolari intraretiniche, microaneurismi ed emorragie.

2. Retinopatia proliferativa – la comparsa di neovascolarizzazione in risposta all’ipossia è il carattere distintivo dalla retinopatia non proliferativa. Questi neovasi possono svilupparsi in corrispondenza del nervo ottico e/o della macula possono rompersi facilmente determinano emorragia e infine distacco della retina.

Terapia. Prevenzione. Fotocoagulazione con laser.

Complicazioni renali del diabete mellito.

La nefropatia diabetica è la causa principale di insufficienza renale terminale (end stage renal

disease, ESRD). Nei soggetti con DM sia la micro sia la macroalbuminuria sono associate a marcato aumento di rischio di malattia cardiovascolare. Anche la nefropatia è un complicazione

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dell’iperglicemia cronica. I meccanismi attraverso i quali l’iperglicemia cronica determina ESRD sono:

Effetti dei fattori solubili (GH, angiotensina II).

Alterazioni emodinamiche nel microcircolo renale (iperfiltrazione o ipoperfusione glomerulare, aumentata pressione capillare glomerulare).

Modificazioni strutturali nel glomerulo (aumento della matrice extracellulare, ispessimento della membrana basale) Una volta che si instaura la microalbuminuria, vi è una costante riduzione del GRF e circa 50% dei pazienti va incontro ESRD. Quando si sviluppa la microalbuminuria la pressione arteriosa aumenta lentamente e le alterazioni istopatologiche diventano irreversibili.

Terapia. Prevenzione. Farmacologico con ACE-inibitori e ARB.

Neuropatia e diabete mellito. La neuropatia diabetica compare in circa 50% degli individui con DM di lunga durata. Si può manifestare come polineuropatia, mononeuropatia e/o neuropatia autonomica. Tranne i soliti fattori

di rischio, qui anche il BMI è un fattore di rischio (più elevato più rischio) e il fumo.

Vengono perse sia le fibre mieliniche sia quelle amieliniche.

Polineuropatia/mononeuropatia. La forma più comune di neuropatia diabetica è la polineuropatia simmetrica distale. Perdita di sensibilità distale. Possono comparire iperestesia, parestesia e disestesia.

I sintomi comprendono sensazione di intorpidimento, formicolo, bruciore o dolore neuropatico. La poliradicolopatia è una sindrome caratterizzata da grave dolore nel territorio di distribuzione di una o più radici nervose. La mononeuropatia si presenta con dolore e debolezza motoria nel territorio di distribuzione di un singolo nervo.

Il coinvolgimento del 3° paio dei nervi cranici è molto comune, e viene segnalato dalla diplopia.

Neuropatia autonomica. Gli individui con DM di lunga durata possono sviluppar segni di disfunzione autonomica che coinvolge i sistemi colinergici, noradrenergico e peptidergico. La neuropatia autonomica coinvolge diversi apparati, sistema cardiovascolare, gastrointestinale, genitourinario.

Terapia. Prevenzione, controllo della glicemia.

Disfunzioni gastrointestinali e genitourinari. La DM di lunga durata può alterare la motilità e la funzione degli apparati gastrointestinali e genitourinari. I principali sintomi gastrointestinali sono il ritardo svuotamento gastrico e l’alterata motilità dell’intestino tenue e crasso (stipsi o diarrea). Le disfunzioni genitourinari sono cistopatia (incapacità ad avvertire il riempimento della vescica e svuotarla completamente, aumento capacità vescicale, residuo postminzionale), disfunzione erettile e disfunzione sessuale femminile.

Terapia. Gastrointestinale, pasti piccoli e frequenti più digeribili con basso contenuto di grassi. Eritromicina per lo svuotamento gastrico. Urogenitale, autocateterizzazione per svuotare la vescica. Betanecolo per stimola il muscolo detrusore della vescica.

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Complicanze a carico degli arti inferiori.

Il DM è la principale causa di amputazione non traumatica degli arti inferiori. Le ulcere ai piedi e le

infezioni sono anche la fonte principale di morbilità negli individui affetti. Le ragioni sono combinazione di:

Neuropatia – interferisce con i meccanismi di protezione e consente al paziente a subire la trauma senza avvertire il dolore. alterazioni biomeccaniche dei piedi.

Arteriopatia periferica – mette in difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite per un apporto povero

di ossigeno.

Terapia.

Prevenzione.

Trattamento a lungo termine. Principi generali. Gli obiettivi terapeutici sono:

1. Eliminare sintomi correlati all’iperglicemia.

2. Ridurre o eliminare complicanze micro macrovascolari.

3. Permettere uno stile di vita più normale possibile.

I sintomi di solito si risolvono quando la glicemia è sotto 200mg/dl.

Il trattamento integrato del diabete, è la terapia che include controllo glicemico integrato con

educazione del paziente. Educazione – automonitoraggio della glicemia, monitoraggio della chetanuria, somministrazione di insulina, trattamento di diabete in corso delle altre malattie, gestione della ipoglicemia, la cura dei piedi e della cute. Alimentazione – mantenere la dieta, e basi livelli contenuti grassi, per prevenzione di obesità. Attività fisica. Monitoraggio del livello di controllo glicemico – misurazione da parte del paziente a lungo termine

e misurazione del medico curante del HbA1c.

Automonitoraggio della glicemia – la frequenza deve essere individualizzata e adattata sulla base degli obiettivi della cura del diabete.

Valutazione del controllo glicemico a lungo termine – quando la glicemia è costantemente elevata,

si assiste a un incremento della glicosilazione non enzimatica dell’Hb, questa riflette l’andamento

glicemico dei precedenti 2-3 mesi poiché gli eritrociti hanno una vita media di 120 giorni. Nella misurazione devono essere considerate diverse patologie (anemie, trasfusioni, in sufficienza renale) che possono cambiare il valore reale. Un valore di 6% equivale a 135mg/dl. Un incremento di 1% equivale a un incremento di 35mg/dl.

Terapia. Determinazione del livello ottimale del controllo glicemico – le complicanze del DM sono correlate

al controllo glicemico. L’obiettivo è arrivare a un valore di HbA1c inferiore a 7% con obiettivi

rigorosi di <6%.

DM di tipo 1. Trattamento intensivo – ha l’obiettivo di raggiungere l’euglicemia o una glicemia quasi normale. Tramite educazione e diari sia glicemici che alimentari, e regime insulinico adatto.

Preparazioni insuliniche – esistono formule di U-100 (100 unità/ml) o di U-40 U-500 (per insulinici resistenti). L’insulina può essere a rapida o lenta azione.

Il fabbisogno insulinico di base è soddisfatto dalle formulazioni di insulina ad azione lenta. Queste

vengono combinate con l’insulina rapida.

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DM di tipo 2. La cura degli individui con DM include anche il trattamento delle condizioni associate (obesità, ipertensione, dislipidemie, malattie cardiovascolari) e riconoscimento e trattamento delle complicanze. La riduzione del rischio cardiovascolare è di primaria importanza. Il trattamento inizia con la terapia nutrizionale ed essere seguito da un programma di esercizio per aumentare la sensibilità insulinica. Il trattamento farmacologico comprende i farmaci ipoglicemizzanti orali, l’insulina e altri agenti che migliorano il controllo glicemico .

Ipoglicemia. L’ipoglicemia è comunemente causata da terapie farmacologiche, soprattutto quelle utilizzati nel trattamento del DM, o da latri farmaci, così come l’abuso di alcol. Anche altre malattie possono causare ipoglicemia, come insulinoma. Insufficienza acuta d’organo, tumori delle cellule non-β. L’ipoglicemia caratterizzata dalla triade di Whipple:

1. Sintomi compatibili con ipoglicemia.

2. Bassa concentrazione di glucosio plasmatico misurata con metodica precisa (non capillare).

3. Risoluzione dei sintomi dopo aumento del livello di glicemia.

I limite inferiore della concentrazione plasmatica di glucosio è 70mg/dl.

L’ipoglicemia dovrebbe essere considerata in ogni paziente con episodi di confusione mentale, alterato livelli di coscienza o epilessia.

Bilancio sistemico e controregolazione del glucosio. Appena il livello di glucosio arterioso scende al di sotto il range fisiologico, il trasporto sangue-

cervello diventa insufficiente per supportare ola funzione energetica e metabolica del cervello. E si attivano meccanismi di protezione e controregolazione. Quando i livelli di glucosio arterioso si riducono:

1. Il pancreas riduce la produzione di insulina, aumenta la produzione di glucagone.

2. Il cervello attiva l’ipofisi che secerne:

a. GH che agisce a livelli del midollare del surrene aumenta i livelli di adrenalina che agisce si fegato e rene producendo glucosio.

b. ACTH, essa a sua volta agisce sulla corteccia surrenale che secerne cortisolo.

3. Il fegato produce glucosio (gluconeogensi) aumenta i livelli di glucosio arteriosi.

4. Il rene in risposta l’insulina produce anch’essa glucosio.

Manifestazioni cliniche.

I sintomi neuroglicopenici dell’ipoglicemia sono dovuti al deprivazione di glucosio dei SNC. Essi

comprendono:

Cambiamenti comportamentali.

Confusione.

Astenia.

Epilessia.

Perdita di coscienza.

Decesso.

I sintomi neurogenici (autonomini) sono il risultato della secrezione midollare surrenalica, scatenata

dall’ipoglicemia sono fondamentalmente sintomi adrenergici:

palpitazioni.

Tremori e ansietà.

Sintomi colinergici:

Sudorazione.

Fame e parestesie.

Sudore a pallore sono i segni più comuni dell’ipoglicemia.

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Ipoglicemia nel diabete. I pazienti di DM 1 soffrono in media 2 episodi di ipoglicemia alla settimana e hanno almeno un episodio all’anno di grave ipoglicemia. Nei pazienti con DM 2 l’evento è meno comune, e può essere per un deficit insulinico che richiede terapia insulinica futura.

Fattori di rischio convenzionali. Nel diabete l’eccesso di insulina relativo o assoluto sia l’unico determinante del rischio. Esso so verifica quando:

1. Le dosi di insulina sono eccessive.

2. Influsso di glucosio esogeno è ridotto.

3. Aumenta l’utilizzo insulino-indipendente di glucosio.

4. Aumenta la sensibilità all’insulina.

5. È ridotta la produzione endogena di glucosio.

6. È ridotta la clearance dell’insulina.

Ipoglicemia a digiuno (postassorbitiva). I farmaci sono di gran lunga la causa più comune. Quelli utilizzati per il trattamento del DM sono tra i più frequenti, cosi come l’assunzione di alcol. La sepsi è la più comune fra le malattie gravi che causano ipoglicemia. Deficit ormonali rilevanti, tumori non β-cellulari. Iperinsulinemia endogena. Astrazioni ipoglicemiche a esordio infantile o pediatrico, sono rari.

Ipoglicemia reattiva (postprandiale). Avviene esclusivamente dopo i pasti. La sua diagnosi richiede la documentazione della triade di Whipple dopo un pasto misto. La diagnosi non dovrebbe essere effettuata sula base di bassi livelli di glicemia dopo un test al carico orale di glucosio. Definita anche come ipoglicemia alimentare, è dovuta alla precoce iperinsulinemia causata da rapidi incrementi di glicemia e aumentata secrezione dell’incretina intestinale GLP-1, e alla conseguente soppressione della secrezione di glucagone. L’ipoglicemia reattiva avviene anche in pazienti con anticorpi anti-insulina e nella sindrome da ipoglicemia pancreatogena noninsulinomica.

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Vitamina D. Sintesi e metabolismo. L’1,25-diidrossivitamina D [1,25(OH) 2 D] è il principale ormone steroideo coinvolto nella regolazione dell’omeostasi minerale. Le radiazioni ultraviolette nella cute la convergono in vitamina D. La produzione della vitamina D e ridotta dalla melanina e dalle creme solari ad alto fattore di protezione. La vitamina D assorbita dall’intestino o sintetizzata nella cute, è presente in circolo legata alla proteina legante la vitamina D (α-globulina). Nel fegato la vitamina D viene idrolizzata. Il PTH e l’ipofosforemia sono i principali fattori stimolanti per gli enzimi microsomiali a trasformare il 1,25(OH) a 1,25(OH) 2 D. La principale via di inattivazione dei metaboliti della vitamina D è un’idrossilazione aggiuntiva enzimatica. La 1,25(OH) 2 D è il principale induttore e promuovere la sua propria inattivazione.

Azione della 1,25(OH) 2 D. La 1,25(OH) 2 D esercita i suoi effetti legandosi al recettore della vitamina D (recettore nucleare). Questo recettore si lega direttamente al DNA. Il VDR (recettore della vitamina D) è espresso in numerosi tipi cellulari e tessuti. L’1,25(OH) 2 D è un potente induttore delle proteine legante il calcio espresse nell’intestino che trasferiscono il calcio nell’enterocita, anche gli altri trasportatori i calcio epiteliali sono sensibili alla vitamina D. l’1,25(OH) 2 D repressa la produzione delle proteine della matrice ossea da parte ei osteoblasti. L’1,25(OH) 2 D come il PTH, stimola la differenziazione e l’attività degli osteoclasti inducendo l’assorbimento osseo. L’1,25(OH) 2 D repressa la produzione del PTH.

Carenza di vitamina D. La sindrome clinica di carenza di vitamina D può essere la conseguenza di:

Insufficiente produzione di vitamina D nella cute.

Inadeguato apporto alimentare.

Perdita accelerata.

Alterata attivazione o della resistenza ai suoi effetti biologici.

Sono a rischio gli anziani e gli ospiti strutture assistenziali , da quando la sintesi intestinale è

diminuita. Malattia intestinali e assunzioni dei barbiturici causano un’inattivazione dei metaboliti della vitamina D a livello epatico. Una carenza di vitamina D lieve a moderata è asintomatica. Una carenza di lunga durata determina ipocalcemia con iperparatiroidismo secondario, ridotta mineralizzazione dello scheletro e miopatia prossimale.

Rachitismo e osteomalacia. Nei bambini prima della fusione delle epifisi, la carenza di vitamina D determina un ritardo della crescita associato a un allargamento delle cartilagini di accrescimento – rachitismo. Il rachitismo dovuto a una ridotta azione della vitamina D è caratterizzato da un ampliamento dello strato ipertrofico dei condrociti. L’ipocalcemia e l’ipofosforemia che si associano alla carenza di vitamina D determinano una ridotta mineralizzazione delle proteine della matrice ossea – osteomalacia. L’osteomalacia può derivare anche da un’ipofosforemia di lunga durata da una perdita renale o da uso cronico di etidronato o di antiacidi che legano fosfato. Nei pazienti con carenza di vitamina D e calcio si osservano incurvamento della ossa. Una miopatia prossimale è una caratteristica della grave carenza di vitamina D.

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Diagnosi di carenza di vitamina D, rachitismo e osteomalacia. L’esame più specifico per la diagnosi di carenza di vitamina D è la misurazione dei livelli sierici di 25(OH)D. Livelli inferiori a 37nmol/l si associano con aumento dei livelli di PTH e una ridotta densità ossea. La carenza di vitamina D determina un ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale , quindi ridotti livelli sierici di calcio. Questa ipocalcemia porta a iperparatiroidismo secondario.

Terapia. Somministrazione di vitamina D di 800 UI. La tossicità da vitamina di è da assunzione di 40000 UI al giorno.

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Malattie delle paratiroidi e altre condizioni ipercalcimiche e ipocalcimiche.

Le 4 ghiandole paratiroidei, localizzate posteriormente alla ghiandola tiroide, producono il paratormone (PTH), che svolge ruolo primario nella regolazione del metabolismo del calcio. Il PTH agisce direttamente sul tessuto osseo induce un riassorbimento di calcio e sintesi di 1,25(OH) 2 D che incrementa l’assorbimento intestinale di calcio. I livelli sierici di PTH sono strettamente controllati da un feedback negativo. La sintesi e rilascio di PTH sono inibiti dal calcio e dalla vitamina D.

Paratormone. La funzione principale del paratormone (PTH) è quella di mantenere la concentrazione del calcio nel LEC nella normalità.

L’ormone agisce direttamente sul tessuto osseo e sul rene e indirettamente sull’intestino, favorendo la sintesi dell’1,25(OH) 2 D , e aumentando cosi la concentrazione sierica di calcio. Il PTH ha gli effetti:

1. Aumenta la velocità di riassorbimento osseo (aumenta il flusso del calcio dal tessuto osseo al sangue).

2. Riduce la clearance renale del calcio (aumentando il riassorbimento tubulare).

3. Incrementa l’assorbimento intestinale di calcio stimolando la produzione di 1,25(OH) 2 D.

Ipercalcemia. L’ipercalcemia può essere una manifestazione clinica di una patologia grave, cm una neoplasia maligna. L’iperparatiroidismo è una causa frequente di ipercalcemia, ma essa può essere una manifestazione precoce di un tumore. Sono varie le cause di ipercalcemia ma 90% sono essiccate a tumori maligni e iperparatiroidismo. L’ipercalcemia se non è causata da un timore maligno o iperparatiroidismo, può essere causata da un aumento dell’azione della vitamina D, da un incremento del turnover osseo secondario. L’ipercalcemia dovuta a qualsiasi causa si manifesta con astenia, depressione, confusione, anoressia, nausea, vomito, stipsi, difetti tubulari, poliuria, riduzione del intervallo QT nel ECG.

Iperparatiroidismo primitivo. L’iperparatiroidismo è un’alterazione generalizzata del calcio, del metabolismo del fosforo e dell’osso, dovuta a un’aumentata secrezione di PTH. L’incremento dei livelli di PTH determina ipercalcemia e ipofosforemia. I pazienti manifesto segni e sintomi come nefrolitiasi ricorrente, ulcera peptica, modificazioni comportamentali, e riassorbimento dell’osso.

Eziologia. I tumori paratiroidei sono nella maggiore parte dei casi costituiti da adenomi isolati, senza altre endocrinopatie. Altri posso svilupparsi in ambito ereditario come la MEN. Adenoma solitario – in 80% dei pazienti la malattia è causata dall’alterazione di una sola ghiandola. L’anomalia è di solito adenoma. Sindromi ereditarie e tumori paratiroidi multipli – l’iperparatiroidismo può presentarsi anche in mancanza di altre patologie endocrine. Più frequentemente fa parte del MEN (neoplasia endocrina multipla). la sindrome iperparatiroidismo-tumore mandibolare.

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Segni e sintomi. Più della metà sono asintomatici. Le manifestazioni coinvolgono principalmente il rene e lo scheletro. La manifestazione ossea caratteristica è l’osteite fibroso-cistica, aumento degli osteoclasti giganti multi nucleati nelle aree di riassorbimento osseo e sostituzione dei normali elementi cellulari e del midollo osseo con tessuto fibroso. Quando presenti i sintomi neuromuscolari possono comprendere debolezza muscolare, facile affaticabilità e atrofia.

Diagnosi. La diagnosi si basa su riscontro di un elevato livello sierico di PTH immunoreattivo in un paziente con ipercalcemia asintomatica.

Terapia. Monitoraggio clinico e trattamento chirurgico, asportazione paratiroidea.

Altre cause di ipercalcemia correlate alle paratiroidi. Terapia con litio – il litio agendo sullo sensore di calcio aumenta la secrezione del PTH. Patologie genetiche – ipercalcemia ipocalciurica familiare LHH aumenta la secrezione del PTH. La malattia di Jansen causa da iperattività biologica dei recettori del PTH.

Ipercalcemia associata a neoplasie maligne. Si osserva nei 20% dei pazienti con cancro. È difficilmente distinguibile dall’iperparatiroidismo primitivo. L’ipercalcemia associata a cancro è dovuta a 2 meccanismi:

1. Molti timori che causano ipercalcemia producono e secernono PTHrP, che aumenta il riassorbimento osseo e media l’ipercalcemia tramite azioni sistemiche sullo scheletro.

2. Nel ipercalcemia neoplastica umorale, tumori solidi in cui le metastasi ossee siano assenti o minime o non rilevabili clinicamente, secernono PTHrP che attiva la PTH1R determinano un quadro fisiopatologico simile a quello dell’iperparatiroidismo.

Terapia. Controllo dello sviluppo del tumore. La riduzione massa tumorale.

Ipercalcemia associata a insufficienza renale.

Grave iperparatiroidismo secondario. L’iperparatiroidismo secondario si sviluppa quando una resistenza parziale all’azione del PTH porta

a iperproduzione di questo ormone.

L’iperplasie delle paratiroidi realizza in conseguenza della resistenza periferica ai normali livelli di PTH, con conseguente ipocalcemia. L’iperparatiroidismo secondario è caratterizzato nei pazienti con insufficienza renale e osteomalacia dovuta a diverse cause. La differenza fra l’iperparatiroidismo primitivo e secondario è che nel primitivo vi è una crescita autonoma delle paratiroidi, mentre nel secondario vi è una risposta adattiva delle paratiroidi.

I

pazienti con iperparatiroidismo secondario possono avere dolore osseo, calcificazioni epatopatiche

e

prurito.

Terapia. Riduzione dell’Iperfosoremia con dieta adeguata.

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Ipocalcemie. L’ipocalcemia cronica è meno comune dell’ipercalcemia. Le cause comprendono l’insufficienza renale cronica, ipoparatroidismo ereditario e acquisito, deficit di vitamina D, iatrogena. I pazienti con pancreatite acuta presentano ipocalcemia che persiste durante la fase di infiammazione acuta. L’ipocalcemia cronica è solitamente sintomatica e richiede un trattamento. I sintomi neuromuscolari e neurologici dell’ipocalcemia comprendono gli spasmi muscolari, lo spasmo carpopedale, smorfie del viso, nei casi gravi spasmi laringei e convulsioni. L’intervallo QT dell’ECG è allungato. L’ipocalcemia rappresenta dei un alterazione dell’azione omeostatica del PTH. Esso può essere secondario a un’insufficienza ereditaria o acquisita delle paratiroidi o a inefficacia del PTH sugli organi bersaglio.

Assenza di PTH. L’ipoparatroidismo ereditario e acquisito ha un certo numero di componenti comuni. I sintomi dell’ipocalcemia son presenti in entrambi i tipi di ipotiroidismo, anche se l’insorgenza dell’ipoparatiroidismo ereditario è più gradualmente ed è spesso associata ad altri deficit di crescita. La calcificazioni dei nuclei della base e le sindromi extrapiramidali sono più comuni e di più precoce nell’ipoparatiroidismo ereditario.

Terapia. Somministrazione di un supplemento di vitamina D o di 1,25(OH) 2 D 3 (calciferolo)associata a una dieta a elevato contenuto di calcio.

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Alterazioni del metabolismo delle lipoproteine.

Le lipoproteine sono complessi di lipidi essenziali per il trasporto di colesterolo, trigliceridi e vitamine liposolubili. Con il termine dislipidemia o iperlipoproteinemia si intende l'alterazione della quantità di grassi o lipidi normalmente presenti nel sangue. Clinicamente, un segno comune delle dislipidemie è la presenza di depositi di grasso nel tessuto sottocutaneo, chiamati xantomi, localizzati ai tendini, soprattutto a livello dei gomiti, od in sede parapalpebrale (in questo caso vengono chiamati xantelasmi); oppure sono situati in zone d'appoggio del corpo. In quest'ultimo caso i grassi in eccesso sono prevalentemente trigliceridi.

Metabolismo delle lipoproteine. Classificazione e composizione delle lipoproteine. Le lipoproteine contengono un nucleo di lipidi idrofobici (trigliceridi, esteri di colesterolo) circondato da lipidi idrofili (fosfolipidi e colesterolo no esterificato), e proteine che interagiscono con i liquidi corporei. Le lipoproteine sono divise in 5 classi principali, in base alla loro densità relativa:

1. Chilomicroni - trigliceridi e, in quantità minore, colesterolo e fosfolipidi). Si formano in seguito all'emulsione di gocce di lipidi che lasciano l'intestino prendendo la strada dei dotti linfatici. I chilomicroni vengono assunti dal fegato che li metabolizza e li trasforma per essere successivamente immagazzinati come grasso di deposito. Hanno la funzione di trasportare le vitamine liposolubili (solubili in grasso): A, D, E, K.

2. VLDL – lipoproteine a densità molto bassa - contengono una maggiore percentuale di lipidi e di colesterolo e una minore quantità di proteine.

3. IDL – lipoproteine a densità intermedia.

4. LDL – lipoproteine a bassa densità - manifestano un'affinità per le cellule endoteliali arteriose, liberano colesterolo in questa sede dove, può essere parzialmente ossidato o partecipare ad un processo di proliferazione cellulare e aterosclerosi.

5. HDL – lipoproteine ad alta densità - Sono prodotte a livello epatico e del piccolo intestino. Sono denominate "colesterolo buono" perché rimuovono il colesterolo dalla parete arteriose e lo riportano al fegato “trasporto inverso del colesterolo”dove viene usato per la formazione della bile.

Alterazioni del metabolismo lipoproteico.

Classificazione di Frederickson

Iperlipoproteinemia di tipo I : aumento dei chilomicroni, aumento dei trigliceridi provenienti dalla dieta, xantomi eruttivi.

Iperlipoproteinemia di tipo II a : aumento delle LDL, quindi del colesterolo, xantomi tendinei, tuberosi.

Iperlipoproteinemia di tipo II b : aumento delle LDL e VLDL, quindi sia del colesterolo che dei trigliceridi, non esistono xantomi.

Iperlipidemia di tipo III : aumento del chilomicroni e VLDL residui quindi colesterolo e dei trigliceridi totali, non accompagnato dall'aumento di lipoproteine, per aumento di prodotti intermedi derivanti dalla scissione delle VLDL prima di formare le frazioni LDL, xantomi palmari, eruttivi.

Iperlipoproteinemia di tipo IV : aumento delle VLDL e quindi dei trigliceridi, provenienti dal metabolismo dei carboidrati

Iperlipoprotidemia di tipo V : aumento dei chilomicroni e delle VLDL, quindi dei trigliceridi provenienti dalla dieta e da quelli sintetizzati a partire dai carboidrati a livello del fegato, xantomi eruttivi.

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FENOTIPO I

deficit di lipoproteinlipasi a trasmissione recessiva

Lipoproteinlipasi – sull'endotelio di muscolo e tessuto adiposo.

Deficit dell'APO CIII (contenuta in HDL, è un cofattori delle lipoproteinlipasi) a trasmissione recessiva con fenotipo V.

Quadro clinico:

trigliceridemina maggiore 1000 mg% (Normale max 160 mg/dl).

Pancreatite per attivazione delle lipasi

Epatosplenomegalia

Xantomi eruttivi per accumulo del grasso nel palmo della mano

Non c'è grande rischio vascolare per l'aumento dei TG, colesterolo normale.

FENOTIPO II

Ipercolesterolemia familiare, trasmissione dominante, deficit dei recettori delle LDL o mutazioni ApoB 100

Quadro clinico:

50% parenti di grado, gli eterozigoti hanno colesterolemia aumentata, circa 350-400 mg/dl

Colesterolemia maggiore di 300-500 mg/dl

Mortalità precoce per cardiopatia ischemica (infarto anche in infanzia; eterozigoti: prima di 50 anni)

Xantomi tendinei

80% ipercolesterolemia primitive

Ipercolesterolemia poligenica a trasmissione recessiva

Riguarda il 10% dei parenti di primo grado

Xantomi tuberosi (a livello del ginocchio), colesterolemia maggiore di 300 mg%; xsantelasmi a livello oculare. Arco corneale.

Rischio cardiovascolare elevato

FORME SECONDARIE.

• ipotiroidismo: c'è sempre ipercolesterolemia perché c'è minore sintesi proteica quindi di recettori di LDL; bisogna indagare se ci sono forme primitive.

• Cushing

• Sindrome nefrosica, proteinuria e stimolo al fegato a sintetizzare lipoproteine.

• Colestasi per difficoltà nello smaltimento del colesterolo.

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FENOTIPO IIb

Iperlipidemia combinata familiare, rapporto TG/C a favore del colesterolo.

trasmissione dominante, simile a fenotipo IIb, IIa, IV. L'iperlipidemia è combinata per aumento di colesterolo e/o aumento TG.

O

nel soggetto o nei parenti stretti c'è elevati livelli di colesterolo o di trigliceridi o di entrambi.

Il

siero è lattescente tipico del tipo IIb.

10% delle iperocolesterolemie primitive. Alta familiarità, 50% parenti di 1° grado.

Quadro clinico.

Colesterolemia maggiore di 240/300 mg%.

La sindrome metabolica è obesità viscerale e/o diabete tipo II.

È aumentato il rischio cardiovascolare.

FORME SECONDARIE.

• Diabete • Ipotiroidismo • Cushing • Sindrome nefrosica

• iatrogena per diuretici tiazinici.

FENOTIPO III

Il difetto riguarda l'allele ε2 dell'ApoE a trasmissione recessiva; questo è contenuto nei

chilomicroni.

ε3 è il più comune, ε2 e 4 un po’ meno frequente. La probabilità di avere i due alleli omozigoti è piuttosto bassa.

Quadro clinico.

Quando si verifica determina iperlipoproteinemia tipo III.

Prevalenza bassa, banda β larga, colesterolo/TG x VLDL > 0,3.

Mortalità precoce per cardiopatia ischemica.

Xantomi tuberosi

Xantomi piani palmari per depositi di lipidi nel palmo.

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FENOTIPO IV

Iperlipidemia combinata a trasmissione dominante, il fenotipo è di IIa, IIb, IV.

Ipertrigliceridemia familiare a trasmissione dominante, --"--, il difetto genetico è sconosciuto.

Colesterolo/trigliceridi = 0,2.

Quadro clinico. 50% in parenti di 1° grado.

Trigliceridemia maggiore di 200 mg%

Mortalità precoce per cardiopatia ischemica CHP.

Xantomi eruttivi

Sindrome metabolica

Gli esteropregestinici e l'alcool peggiorano il quadro clinico/fenotipo.

FORME SECONDARIE.

• Diabete (aumento TG, ridotto HDL stt in DM2)

• acromegalia (colesterolo totale/TG = 0,2)

• Uremia, • Alcool, • diuretici, • estrogeni.

FENOTIPO V

Colesterolo totale/trigliceridi < 0,4

Ipertrigliceridemia familiare, iperchilomicronemia familiare

Queste due forme degenerano verso il fenotipo V quando oltre ai chilomicroni aumentano le VLDL.

FORME SECONDARIE.

• Diabete, • alcool, • estrogeni, • glicogenosi, • sindrome nefrosica

Quadro clinico: pancreatite, epatosplenomegalia, xantomi eruttivi.

Dislipidemie familiari

Le dislipidemie familiari sono dovute a mutazioni di un singolo o di più geni, e sono ereditarie.

Possono essere presenti difetti nella sintesi delle apolipoproteine, difetti di sintesi o di attività dei recettori delle lipoproteine LDL, difetti della funzionalità delle lipasi. Nella dislipidemia di tipo I e

IV si ha inoltre rischio di sviluppare pancreatite. L'aumento importante di trigliceridi (superiore a

1000 mg/dl), causa di sofferenza pancreatica per accumulo dei chilomicroni nei vasi.

Aterosclerosi ed ipercolesterolemia Elevato livello di colesterolo plasmatico rappresenta una delle cause di insorgenza dell'aterosclerosi. Il danno dipende dalla dimensione dei tessuti colpiti e dalla possibilità di formare circoli collaterali. Più colpite sono le coronarie, l'aorta, i vasi del circolo cerebrale, i vasi del rene e degli arti inferiori, l'apparato gastroenterico. Il meccanismo legato all'insorgenza della patologia dipende anche dalla formazione di trombi ed emboli, quando il danno si sviluppa in breve tempo e non ha il tempo di organizzare sistemi collaterali, diversamente dal caso di un processo aterosclerotico. Meccanismi "non lipidici" che sono coinvolti nella aterosclerotica: processi infiammatori ed i mediatori dell'infiammazione (macrofagi e linfociti T), il legame fra fibrinogeno e piastrine, e a livello della parete vasale.

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L'importanza dell'alimentazione nel processo aterosclerotico Il 60-75% del colesterolo è trasportato dalle proteine LDL e si è visto che questa frazione è importante nella formazione della placca aterosclerotica. Per questo motivo si ritiene che i livelli di LDL nel sangue siano direttamente correlati con il rischio cardiovascolare.

Dislipidemie secondarie Queste presentano quadri clinici simili alla dislipidemia primitiva, ma meno chiari oltre ai segni e sintomi caratteristici della patologia di base.

Terapia Due sono le classi di farmaci ipolipemizzanti più utilizzate: le statine ed i fibrati. Statine – agiscono inibendo un enzima implicato nella biosintesi del colesterolo: HMG-CoA- reduttasi. Le statine hanno ridotto la mortalità coronarica: normalizzando la colesterolemia e quindi riducendo l'evoluzione delle placche aterosclerotiche. Fibrati – vengono utilizzati nelle dislipidemie in cui prevalgono i trigliceridi. Oltre a provocare la diminuzione di livelli circolanti dei trigliceridi, queste sostanze aumentano la frazione delle HDL, modificano le LDL, rendendole meno aterogene, e diminuiscono i livelli di fibrinogeno, che rende più denso il sangue. È peraltro sempre prescritto come prevenzione secondaria, successivamente l‘evento trombotico. È fondamentale ricercare la presenza di patologie che determinano una modificazione del quadro lipidico, come ad esempio l'ipotiroidismo.

Nei soggetti già portatori di patologia coronarica, si parla di prevenzione secondaria, cioè intesa a prevenire la comparsa di un nuovo episodio e rallentare l'evoluzione della malattia, e di prevenzione terziaria, il cui obiettivo è impedire la comparsa o rallentare la progressione delle complicanze. Le patologie che predispongono ad un aumento della formazione delle LDL sono:

diabete mellito

ipotiroidismo

obesità

alcolismo

malattie renali contraccettivi orali malattie epatiche disordini genetici

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Emocromatosi.

L’emocromatosi è una comune malattia ereditaria del metabolismo del ferro nella quale un esagerato assorbimento intestinale del ferro provoca il deposito in quantità eccessiva nelle cellule parenchimali, con possibile danno tissutale e insufficienza funzionale degli organi interessati. L’emocromatosi determina un progressivo sovraccarico di ferro che provoca la fibrosi e l’insufficienza funzionali degli organi.

Le principali manifestazioni sono la cirrosi, diabete mellito, artrite, miocardiopatia e ipogonadismo ipogonadotropo.

1. L’emocromatosi ereditaria . causata da una mutazione sul cromosoma 6.

2. Il sovraccarico di ferro secondario – è il risultato di un’anemia con sovraccarico di ferro, come la talassemia o l’anemia sideroblastica, in cui l’emopoiesi è aumentata ma inefficace.

Prevalenza. L’emocromatosi ereditaria è una delle malattie genetiche più comuni. Tuttavia l’espressione della malattia è variabile e modificata da diversi fattori: consumo d’alcol, e apporto di ferro con la dieta,perdite ematiche associate con il flusso mestruale e gravidanza.

I livelli di ferro possono raggiungere anche 20 volte di più, e il ferro si deposita nel fegato, pancreas

e cuore. Il danno per il tessuto dipende dalla distruzione dei lisosomi carichi di ferro e della stimolata sintesi di collagene stimolata dal ferro. Il sovraccarico secondario di ferro con deposito negli organi parenchimatosi si verifica in corso di malate croniche che coinvolgono l’eritropoiesi, e in particolare quelle dovute a difetti della sintesi Hb. Un’eccessiva assunzione di ferro ance se prolungata raramente porta a emocromatosi.

Manifestazioni cliniche.

I sintomi iniziali sono aspecifici e includono: letargia, alterazioni del colore cutaneo, calo della libido e diabete mellito.

I segni fisici più evidenti: epatomegalia, iperpigmentazione, angiomi “a ragno”, splenomegalia,

ascite, insufficienza cardiaca congestizia, perdita dei pelli corporei, atrofia testicolare e ittero. Il fegato è il primo organo colpito.

Diagnosi. La diagnosi è suggerita dall’associazione di:

1. Epatomegalia.

2. Iperpigmentazione cutanea.

3. Diabete mellito.

4. Cardiopatia.

5. Artrite.

6. Ipogonadismo.

L’anamnesi deve valutare la presenza della malattia in altri membri della famiglia, l’ingestione di

ferro o di dosi elevate di acido ascorbico. Si deve valutare la presenza di anemia o una eritropoiesi anomala. Il grado di aumento del ferro può essere determinato:

1. Dosaggio del ferro sierico.

2. Misurazione della concentrazione sierica di ferritina.

3. Biopsia epatica.

4. RM del fegato.

Terapia. Consiste alla rimozione dell’eccesso di ferro dall’organismi e in un trattamento si supporto agli organi colpiti.

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Alterazioni del metabolismo delle purine e delle pirimidine.

Metabolismo dell’acido urico. L’acido urico è il prodotto finale del catabolismo delle purine nell’uomo. Le forme ionizzate dell’acido urico sono leggermente presente nel plasma, nel LEC. Il pH delle urine può influenzare la solubilità dell’acido urico. Il rene ripulisce il plasma dagli urati tramite i trasportatori di anioni organici.

Iperuricemia. L’iperuricemia può dipendere da un’aumentata produzione o da una ridotta escrezione dell’acido urico, o da una combinazione di entrambi questi processi. In presenza di iperuricemia, il plasma e il compartimento extracellulare sono sovra saturi e la concentrazione corporea di urati è aumentata. Un’iperuricemia prolungata predispone all’insorgenza di manifestazioni renale.

Cause dell’iperuricemia. L’iperuricemia può essere primitiva e secondaria. Si basa sulla classificazione di aumento produzione o ridotta secrezione.

Aumentata produzione di acido urico –

o

mutazioni legate alla cromosoma X.

o

accelerata degradazione dei nucleotidi purinici può causare iperuricemia.

o

Sempre a un’aumentata degradazione dell’ATP sono legate le iperuricemie.

Ridotta escrezione di acido urico – più di 90% dei soggetti con elevata iperuricemia ha un difetto del metabolismo dell’acido urico. Hanno una secrezione 40% inferiore dalla norma. Essa può essere causata da:

o

una filtrazione glomerulare ridotta.

o

una ridotta secrezione tubulare.

o

un aumento del riassorbimento tubulare.

Complicanze. Artrite gottosa – la complicanza più frequente, le sue complicanze correlate con la durata e la gravita della malattia. Disturbi renali:

Nefrolitiasi – calcolosi renale, di solito nei pazienti con gotta.

Nefropatie da urati – nefrosi da urati, una manifestazione tardiva di forme gravi di gotta, caratterizzata da un deposito nell’interstizio midollare e nelle piramidi renali di cristalli di urato monosodico circondanti da una reazione infiammatoria.

Nefropatia da acido urico – una forma reversibile di insufficienza renale acuta dovuta alla precipitazione di acido urico nei tubuli renali e nei dotti collettori con ostruzione del flusso urinario. Sindrome metabolica – l’obesità causa alla resistenza insulinica con iperinsulinemia, ipertrigliceridemia, aumento del colesterolo LDL, diminuzione del HDL e iperuricemia. L’iperinsulinemia riduce l’escrezione renale di acido urico e di sodio.

Terapia. Trattamento con agenti antiperuricemici è indicata nei pazienti con artrite gottosa e calcolosi uratica. Aumento dell’apporto liquido per aumentare il flusso urinario a 2 litri al giorno. Nella nefropatia da acido urico la nefropatia è evitabili e una terapia adeguata e precoce riduce la mortalità . idratazione per EV e somministrazione di furosemide.

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Disturbi ereditari del metabolismo egli aminoacidi nell’adulto.

Iperfenilalaninemie. Sono causate dalla mancata conversione della fenilalanina in tirosina. La più comune e clinicamente importante è la fenilchetonuria, un’alterazione autosomica recessiva caratterizzata da aumento della concentrazione di fenilalanina e dei suoi metaboliti nei liquidi organici, associata a un grave ritardo mentale so non trattata durante l’infanzia. La malattia deriva da una ridotta della fenilalanina idrossilasi. L’accumulo di fenilalanina inibisce il

trasporto di altri aminoacidi necessari per la sintesi di proteine o neurotrasmettitori, riduce la sintesi

e aumenta la degradazione della mielina e causa una formazione di inadeguata di noradrenalina e

serotonina.

I bambini affetti de fenilchetonuria non sottoposto a una terapia appiano normali alla nascita ma

non raggiungono le prime tappe evolutive, sviluppano microcefalia e mostrano un progressiva compromissione delle funzioni cerebrali. Più avanti iperattività, crisi epilettiche e grave ritardo mentale, odore particolare della cute, capelli e urine.

I bambini che vengono trattati dalla nascita non evidenziano alcuna di queste anomalie.

Terapia. Per evitare il ritardo mentale, trattemento dietetico nelle prime settimane di vita, ridotta quantità di fenilalanina e supplementazione di tirosina. Un screening neonatale della fenilalanina.

Fine.

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