SPECIALITA

MEDICO CHIRURGICHE I
Salve a tutti!
Questo file comprende tutti gli appunti che sono riuscita a prendere a lezione, integrati con slide e materiale vario
dal web.
Nel caso notaste errori (sia di forma che di contenuto) non esitate a contattarmi!
Buono studio

Giulia Cardilicchia

ENDOCRINOLOGIA E CHIRURGIA RELATIVA

MALATTIE METABOLICHE

DIABETE MELLITO
IL DIABETE MELLITO E UNA MALATTIA (uno o pi organi si ammalano a seguito di uno o pi eventi patogeni)
NON UNA SINDROME (pi malattie che sono distinte e separate ma che concorrono a determinare levento
morboso).

CRITERI DIAGNOSTICI
ADA (1997) WHO (1998)
NGT (normale tolleranza glucidica): glicemia basale (a digiuno)<110 mg/dl; negli USA questo valore stato
abbassato a 100 mg/dl.
DM (diagnosi di diabete mellito): glicemia basale maggiore o uguale a 126 mg/dl, oppure glicemia >200
mg/dl a 120 dellOGTT (carico di glucosio orale: 75 gr di glucosio diluito 1:1 con acqua), glicemia
occasionale (casuale nellarco della giornata)>200 mg/dl. Se allOGTT la glicemia maggiore di 200 mg/dl
si fa diagnosi di diabete anche se la glicemia a digiuno minore di 126 mg/dl (criterio diagnostico).
IGT (inadeguata tolleranza al glucosio): glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120 dellOGTT (si parla
di tolleranza e ci vuole un evento stimolatore).
IFG (inadeguata glicemia a digiuno): glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl E glicemia a 120
dellOGTT <140 mg/dl (la curva fondamentale: si deve escludere IGT).

Per diagnosi di diabete: mai glicemia subito dopo un pasto completo! Un pasto infatti richiede tempo per essere
digerito e assimilato! Il discorso differente per il carico di glucosio: viene immediatamente assorbito!

Pi recentemente stato proposto di utilizzare i prodotti di avanzata glicosilazione (AGE, in particolare

lemoglobina glicata, per fare diagnosi di diabete (emoglobina glicata>6,6 mmol).
Lemoglobina glicata infatti indice del valor medio della glicemia negli ultimi due mesi (vita media globulo rosso).
Grado di compenso della malattia diabetica: emoglobina glicata inferiore a 7.

CLASSIFICAZIONE
Diabete di tipo 1 (NO GIOVANILE!)
Estrema carenza o assenza di insulina
Forma autoimmune (pi comune nella popolazione caucasica)

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 Forma idiopatica (somiglia dal punto di vista clinico alla forma autoimmune ma non si dimostra la
presenza di anticorpi; pi comune nella popolazione afroamericana)
Diabete di tipo 2
Le cause sono due: la concomitante presenza di uninsulino resistenza e uninadeguata secrezione
insulinica (non c la quantit giusta nel momento giusto: di solito c tanta insulina a digiuno e poca dopo
i pasti)
Obeso (in Italia circa l83% dei soggetti affetti da DM tipo2)
Non obeso (Attenzione! Bisogna esser certi che sia un DM tipo 2 e non una forma particolare
delluno)
Altri specifici tipi di diabete
Difetti genetici di funzione della b-cellula (rarissimi)
Difetti genetici di azione insulinica (rarissimi)
Patologie del pancreas esocrino (Causa pi frequente; pancreatiti: determinano liberazione di
enzimi proteolitici che vanno a digerire pancreas endocrino e esocrino; pancreasectomie.
Attenzione: in queste forme la distruzione riguarda anche le cellule che producono altri ormoni
come glucagone e somatostatina. Queste sostanze sono molto importanti per proteggere il
soggetto diabetico dalle ipoglicemie a cui pu andare incontro.)
Endocrinopatie (morbo di Cushing, feocromocitoma, acromegalia)
Farmaci e agenti chimici (sono stati identificati; estremamente raro al giorno doggi che
vengano somministrati)
Diabete legato a malnutrizione
Infezioni
Forme autoimmunitarie meno comuni
Altre sindromi genetiche associate al diabete
Diabete gestazionale (GDM)
Da distinguere da donna in gravidanza che diventa diabetica e da una donna diabetica in gravidanza.
Insorge in donne sane, solitamente tra il secondo e terzo semestre di gravidanza. Il diabete scompare
dopo il parto.

Disglicidemie
Intolleranza ai Carboidrati (IGT) (prevalente espressione di uninadeguata secrezione insulinica)
Impared fasting glucose (IFG) (prevalente espressione di una resistenza allinsulina)

Classi di rischio statistico

1. Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT) (la persona ha presentato diabete che poi
scomparso. Es. diabete gestazionale o causato da endocrinopatie gi curate)
2. Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT) (familiarit per diabete oppure paziente
obeso; spesso gli obesi presentano insulinoresistenza)
(Attenzione! In questi pazienti screening con curva di carico!)

DIABETE MELLITO TIPO 1

BETA CELLULA

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DEFINIZIONE
Disordine del metabolismo glicidico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base
autoimmunitaria, delle cellule del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti
Domanda: ma il diabete mellito di tipo 1 una malattia geneticamente ereditabile? In realt no. Questo perch la
predisposizione genetica non riguarda il diabete mellito tipo1, ma la tendenza a sviluppare malattie
autoimmunitarie soprattutto organo specifiche (es. tiroidite di Hashimoto, morbo di Basedow, alopecia areata)!

EPIDEMIOLOGIA
una malattia piuttosto rara (2 per mille della popolazione generale) anche se la sua frequenza in aumento.

SUSCETTIBILITA GENETICA

AGGREGAZIONE FAMILIARE
Familiare con DM tipo 1 rischio (%)
Gemello omozigote 35
Padre 6
Madre 2
Popolazione generale 0,4

*Sistema HLA (1 e 2) (crom 6)

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 HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO
HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO
Laumentato rischio di dm tipo 1 per hla-dr3 e hla-dr4 sembra legato a un linkage disequilibrium con
alcuni aplotipi DQ.
APLOTIPO HLA-DQ-B1
Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso
dallacido aspartico (57 non Asp)
Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di
acido aspartico (57 Asp)
APLOTIPO HLA-DQ-A (meno importante)
Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ
Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso
dallarginina (52 non Arg)

HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

*Geni non HLA probabilmente implicati nella predisposizione DM tipo1

CROM 2: gruppo Kidd
CROM 14: catena pesante Ig
CROM 7: recettore per T linfociti
CROM 11: insulina
CROM 21: recettore IFN

FATTORI DIETETICI: mimetismo molecolare

Alcune molecole hanno differenze di pochi aminoacidi.
Se il sistema immunologico non ha la capacit di distinguere bene queste differenze possono svilupparsi dei
problemi.
Nel pancreas sono presenti degli antigeni ICA 69 sulle cellule beta.
Il soggetto confonde ICA69 con peptide ABBos dellalbumina sierica bovina contro cui ha formato degli anticorpi
(probabilmente formatisi per esposizione precoce a latte vaccino) e produce anticorpi anche contro ICA69.

FATTORI AMBIENTALI: sempre implicato un processo di mimetismo molecolare

Insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo
GAD proteina PC2 di Coxsackievirus
38K citomegalovirus
52K virus rosolia

STORIA NATURALE

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Asse ordinate: numero di beta cellule.

Il Dm tipo 1 il risultato di effetti sinergici di fattori genetici, ambientali e immunologici che alla fine distruggono
le beta cellule pancreatiche.

Insulite: presenza di anticorpi contro cellule beta del pancreas e infiltrato linfocitario!
Dallinsulinite al DM1 intercorrono poche settimane (esordio brusco).

STRESS/fattore precipitante: produzione di catecolammine che antagonizzano in vivo lazione dellinsulina.

QUADRO CLINICO
Soggetti Normopeso
Insorgenza prevalentemente infanto(introduzione di nuovi alimenti?)-giovanile(specialmente in et peri-
puberale)
Esordio acuto
Perdita di peso notevole (linsulina serve anche per far entrare i trigliceridi dentro le cellule adipose; si ha
lipolisi; il glicerolo si frammenta in zuccheri semplici e peggiora la glicemia; gli acidi grassi entrano
allinterno delle cellule e si trasformano in corpi chetonici: chetoacidosi)
Poliuria (il glucosio supera la quota di riassorbimento renale e passa nelle urine e richiama acqua),
polidipsia, polifagia
Disidratazione
Chetoacidosi di grado variabile fino al coma
C-peptide (eliminato dal rene) indosabile

VARIANTI
LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult) o NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes)
Patogenesi autoimmune (anticorpi contro carbossilasi acido glutammico)
Insorgenza nelladulto (40-50aa)
Esordio lento (pu durare anche diversi anni)
C-peptide basso o indosabile
Da non trattare con farmaci che incentivano la secrezione insulinica: le cellule subiscono un ulteriore
danno e la situazione precipita
Da trattare con insulino sensibilizzanti

TERAPIA
Nel diabete di tipo 1, si ha un deficit assoluto di insulina. La terapia si basa sulla somministrazione di insulina
esogena.
Linsulina, ormone proteico, deve essere somministrata per via parenterale (sottocutanea).
Per la terapia del diabete di tipo 1, disponiamo di:
1. Insulina umana, in varie preparazioni farmaceutiche diverse tra loro per cinetica di assorbimento
2. Analoghi dellinsulina (per sostituzione di un aminoacido), con lo stesso effetto biologico dellinsulina
umana, ma con assorbimento pi rapido o pi lento ma comunque pi riproducibile.

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La sostituzione insulinica deve idealmente mimare la funzione della beta cellula, utilizzando due tipi di insulina per
soddisfare le esigenze basali e post-prandiali.
Per fare questo sono in commercio diversi tipi di insuline (anche formulazioni miscelate).

La lispro, laspart o linsulina regolare possono anche essere somministrate in infusione continua utilizzando una
pompa insulinica.

DIABETE MELLITO TIPO 2

DEFINIZIONE E EZIOPATOGENESI
Disordine metabolico causato dalla contemporanea presenza di insulino-resistenza ed inadeguata secrezione
insulinica, che induce iperglicemia.

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Durante la notte la continua produzione di glucosio da parte del fegato (mancata cessazione dellazione del
glucagone a causa dellinsulinoresistenza).

Queste condizioni portano a glucotossicit e lipotossicit. Se non corrette la glucotossicit e la lipotossicit

portano direttamente a danno delle cellule beta.

INADEGUATA SECREZIONE INSULINICA

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Il pasto determina lassorbimento di glucosio e aminoacidi e la secrezione di entero-ormoni (GLP-1, GIP). Questi
ormoni sono responsabili del primo picco della secrezione insulinica ma vengono rapidamente inattivati da un
enzima, la dipeptidasi 4, che stacca 4 aminoacidi dal peptide e li rende inattivi.
Il secondo picco di insulina (pi basso e pi prolungato) guidato dallassorbimento dei nutrienti di cui abbiamo
parlato prima.

La prima fase della secrezione insulinica nei soggetti diabetici DM2 alterata (inadeguata secrezione insulinica).

INSULINO-RESISTENZA
La condizione di una cellula, di un tessuto o di un organo legata alla necessit di maggiori quantit di insulina per
ottenere risposte normali.

MECCANISMO DI SVILUPPO
Linsulino resistenza dovuta a un deficit POST RECETTORIALE.
La figura successiva mostra le diverse vie di trasduzione del segnale.
IRS 1 tramite la fosforilazione della fosfoinositolo 3 chinasi attiva i trasportatori del glucosio (GLUT 4).
Determina anche la sintesi della proteine e agisce in parte sulla crescita cellulare e sullespressione genetica.
Viene attivato anche il sistema Ras, che a sua volta attiva le MAP kinasi. Leffetto finale quello di favorire la
sintesi di glicogeno e di lipidi.
Linsulino resistenza blocca solo la via di trasduzione di IRS-1; la via di Ras invece continuamente stimolata. Il
soggetto tender quindi a essere in sovrappeso.

INSULINO-RESISTENZA CORRELATA AD ALTRE MALATTIE

Linsulino resistenza (isolata) presente anche in altre malattie
Obesit
Il soggetto obeso che si mette a dieta senza fare esercizio fisico non riesce ad agire sullIR e quindi brucia
calorie prendendole solo dal muscolo (non incentivato lutilizzo dei lipidi)
Sindrome ovaio policistico
Ipertrigliceridemia
Ipertensione arteriosa

FATTORI DI RISCHIO
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 Fattori genetici
Fattori ambientali
o Adiposit viscerale (Attenzione a BMI e circonferenza vita!) (Citochine/adipochine vanno a
causare direttamente insulino-resistenza. Queste sono ladiponectina, lamiloide A, lAGRP e il
TNF alfa) (N.B. ladiposit viscerale fa anche s che aumentino le LDL e si abbassino le HDL/
dislipidemia aterogena)
o Sedentariet
o Iperglicemia

DETERMINAZIONE DI IR
Clamp euglicemico-iperinsulinemico (indaginoso, complesso)
Per via endovenosa si somministrano al soggetto grandi quantit di glucosio e di una quota ben
precisa di insulina. Si calcola la quantit di zucchero assorbita dal soggetto.
Insulinemia basale (poco precisa)
OGTT-IR (Matsuda &De Fronzo)
Con carico di glucosio. Linsulina a 60 e a 120 minuti pu essere fino a 6 volte il valore normale
Modello HOMA (ambito epidemiologico)
Tiene conto della glicemia a digiuno e dellinsulinemia basale.

EPIDEMIOLOGIA

Da notare la prevalenza negli indiani dAmerica. Probabilmente dovuta a un Trifty genotipe genotipo
risparmiatore. Questa popolazione era infatti composta da nomadi che vagavano nel deserto e aveva
probabilmente sviluppato un assetto genetico che le permettesse di conservare calorie. La loro relegazione nelle
riserve (con il cambio di alimentazione e di abitudini) ha probabilmente determinato linsorgenza del DM tipo 2 in
molti di essi.

FATTORI DI RISCHIO
Et
BMI
Familiarit

QUADRO CLINICO
Insorgenza in et adulta
80 90 % pazienti sovrappeso od obesi
Esordio subdolo e per lungo tempo asintomatico (IFG, IGT)
In fase conclamata perdita di peso di lieve entit (se presente)

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 Poliuria, polidipsia
Disidratazione di modesta entit
Non tendenza alla chetoacidosi (linsulina presente e non ha problemi con la via delle MAP kinasi)

TERAPIA
La secrezione insulinica tende a peggiorare nel tempo.
La sensibilit allinsulina tende a diminuire con il progredire dellet.
Per questi motivi, il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 tende spontaneamente a peggiorare nel corso del
tempo; pazienti inizialmente controllati con un solo farmaco hanno spesso bisogno, in seguito, di aggiungere una
seconda terapia.
o FARMACI INSULINO-SENSIBILIZZANTI
Biguanidi
Agiscono aumentando la glicolisi muscolare e inibendo la gluconeogenesi epatica (effetto
finale: riduzione glicemia). Provocano laumento del lattato
Metformina
o Riduce la glicemia ed al tempo stesso linsulinemia, migliorando la
sensibilit allinsulina.
o Dose: 1500-3000 mg/die in 2-3 somm.
o Effetti collaterali: gastrointestinali (10-15%), acidosi lattica (rarissima)
o Controindicazioni: insufficienza renale, scompenso cardiaco classe III-IV,
insufficienza respiratoria grave
o Meccanismo dazione
Soppressione produzione epatica di glucosio
Aumento uptake periferico di glucosio
Riduzione acidi grassi liberi circolanti
Riduzione assorbimento intestinale di glucosio
Stimolazione secrezione GLP-1
o Azioni extraglicemiche
Riduzione dellinsulinemia
Riduzione del peso corporeo
Riduzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL; aumento del
colesterolo HDL
Tendenziale riduzione della pressione arteriosa
Riduzione del PAI-1
Tiazolidinedioni (pioglitazone)
Provocano un aumento dellossidazione del glucosio a livello muscolare e uninibizione
della gluconeogenesi epatica (leffetto finale la riduzione della glicemia)
o Riduzione glicemia e insulinemia, per aumento della sensibilit insulinica
epatica e muscolare
o Indicazioni
In associazione a metformina: pazienti obesi inadeguatamente
controllati con la sola metformina
In associazione a sulfaniluree: pazienti non controllati con le sole
sulfaniluree, con controindicazioni o intolleranza alla metformina
In monoterapia: in caso di controindicazioni o intolleranza alla
metformina e/o alla sulfaniluree
o Controindicazioni: scompenso cardiaco classe II-IV NYHA, grave
insufficienza renale

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 o Effetti collaterali: epatotossicit grave (troglitazone), ritenzione idrica,
edemi periferici, aumento di peso(con ridistribuzione prevalentemente
sottocutanea della massa grassa), aumento del colesterolo LDL
o Meccanismo dazione: attivazione del recettore nucleare PPAR-gamma
o Azioni extraglicemiche: riduzione trigliceridi e pressione arteriosa,
aumento del colesterolo HDL, possibile azione antiflogistica
o FARMACI STIMOLATORI DELLA SECREZIONE INSULINICA IPOGLICEMIZZANTI ORALI
Sulfaniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, glimepiride)
o Riducono la glicemia attraverso la stimolazione della secrezione insulinica
o Effetti collaterali: ipoglicemia (variabile), aumento di peso (variabile);
effetto antabuse, ritenzione idrica (clorpropamide); tossicit miocardica
(?). Raramente: fenomeni di epatotossicit
o Controindicazioni: diabete di tipo 1, insufficienza epatica, insufficienza
renale (per pericolo di accumulo)
Derivati dellacido benzoico
Repaglinide
Stesso meccanismo dazione delle sulfaniluree, ma durata dazione pi breve.
Rispetto alla sulfaniluree, danno un maggiore controllo della glicemia post-
prandiale e sono meno efficaci sulla glicemia a digiuno.
Nateglinide
o FARMACI INIBENTI LASSORBIMENTO DEI GLUCIDI
Acarbose
o Inibisce alfa glucosidasi intestinale, rallentando lassorbimento post-
prandiale dei carboidrati
o Dose: 50-100 mg 1-3 volte al giorno
o Effetti collaterali: meteorismo, dolori addominali (frequenti)
o Controindicazioni: malattie gastrointestinali in atto

SINDROME METABOLICA
Obesit addominale: waist>102 cm in M e>88 cm in F
Trigliceridi150 mg/dl
HDL<40 mg/dl in M e<50 mg/dl in F
PA 130/85 mm Hg
Glicemia a digiuno 110 mg/dl

COMPLICANZE DEL DIABETE MELLITO

Acute

Ipoglicemia

Coma Ipogligemico

Chetoacidosi diabetica

Coma Chetoacidosico

Coma Iperosmolare
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 Avviene in soggetti di tipo 2, abbastanza avanti nellet, non trattati con insulina, che vanno incontro a
patologie che provocano disidratazione. Si ha unipersodiemia relativa alla disidratazione.
Mai somministrare insulina come prima cosa. Innanzitutto dobbligo somministrare acqua distillata.

Croniche
Tutte le classificazioni delle complicanze sono basate su pazienti con DM tipo 1, gli unici di cui conosciamo con
certezza linizio della malattia.

FATTORI DETERMINANTI
Iperglicemia cronica
Genetica
Fattori ambientali

MECCANISMI PATOGENETICI
Glicazione non enzimatica di proteine strutturali ed enzimi
Attivazione della via dei polioli ed accumulo di sorbitolo
Attivazione (secondaria alliperglicemia) della sintesi di proteine della membrana basale
Possibili effetti trofici dellinsulina

Retinopatia diabetica
Lesioni microangiopatiche (

o Assenza di RD: assenza di lesioni

o RD non proliferante
Lieve
Microaneurismi e/o emorragie retiniche puntiformi.
Moderata
Essudati duri (stravaso nellinterstizio di proteine e lipidi).
Noduli cotonosi (espressione di necrosi) non associati ad altre lesioni della retinopatia
non proliferante grave.
Avanzata (preproliferante)
Emorragie retiniche numerose; Noduli cotonosi numerosi; IRMA (Anomalie
Microvascolari Intraretiniche); Irregolarit del calibro venoso; Anse venose.
o RD proliferante (VEGF)
Neovasi della papilla ottica o della retina; Emorragie pre-retiniche (i capillari neoformati sono
molto fragile e tendono a rompresi); Membrane fibro-gliali (causate dallo stravaso di fibrina dai
vasi neoformati).
La RD proliferante pu essere con o senza:
Maculopatia edematosa: edema maculare non clinicamente significativo, edema
maculare clinicamente significativo
Maculopatia ischemica
o Oftalmopatia diabetica avanzata
Distacco della retina da trazione o lacerazione (bisogna intervenire aspirando lumor vitreo e
riattaccando la retina); Rubeosi delliride; Glaucoma neovascolare.

Patogenesi
Lesioni da effetto osmotico,
Polioli

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 Glicazione delle proteine ed effetto degli AGE
Alterazioni dei componenti della membrana basale con alterazione della
permeoselettivit
Perdita dei periciti
Neoproliferazione vascolare
Alterazioni della coagulazione

Prevenzione e terapia
Visione del fundus in midriasi almeno una volta allanno, pi frequentemente se
c interessamento maculare
Fluorangiografia retinica
OCT tomografia ottica di coerenza che d unidea dello spessore retinico
Terapia con ACE-i; PKC-i (?)
Fotocoagulazione con Argon-Laser
Vitrectomia e terapia del distacco di retina
Nelledema maculare inizioni intravitreali di cortisone o anticorpi monoclonali
contro il VEGF

Nefropatia diabetica
Classificazione Mogensen
o 1 STADIO: ipertrofia, iperfunzione renale
Aumento della Creatinina Clearance
Aumento del volume renale
o 2 STADIO: danno anatomico glomerulare (pu durare per tutta la vita purch si diagnostichi e si
intervenga farmacologicamente)
Membrana basale ispessita (DIZIONE IMPROPRIA la membrana basale costituita
essenzialmente da proteine; con listologia tradizionale viene eseguita una colorazione
PAS e si colorano le proteine; la membrana basale della nefropatia al secondo stadio
dilatata e lo spessore della colorazione PAS positiva dilatato: questo per non vuol dire
che la membrana pi dura e pi impermeabile le sue maglie di collagene si allargano e
diventa meno selettiva)
Filtrato glomerulare aumentato
Microalbuminuria (20-200 ug/min) (si perdono anche altre proteine)
o 3 STADIO: nefropatia diabetica incipiente (pu durare diversi anni)
Filtrato normale
Macroalbuminuria
Aumento della PA
o 4 STADIO: nefropatia diabetica conclamata
Filtrato glomerulare ridotto (<30 ml/min)
Macroalbuminuria
Ipertensione
o 5 STADIO: insufficienza renale terminale
Filtrato glomerulare < 10 ml/min
Glomerulosclerosi (proliferazione delle cellule mesangiali, equivalenti ai periciti)
Riduzione della proteinuria (la glomerulosclerosi porta a un aumento della pressione nella
capsula del Bowmann: c un ostacolo alla normale filtrazione glomerulare)
Ipertensione

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 Diagnosi e follow up
Parametri funzionalit renale, microalbuminuria e proterinuria, PA, ecografia renale.

Evoluzione
Assenza di nefropatia
Iperfiltrazione con assenza di microalbuminuria
Microalbuminuria con PA normale
Microalbuminuria con PA alterata
Proteinuria con PA alterata
Insufficienza renale end-stage

Terapia
Ace-inibitori (a dosi basse nel secondo stadio)
Antagonisti recettore AT1 dellAngiotensina II (usati al posto degli ACE inibitori se
i primi provocano tosse come effetto collaterale; questi farmaci in pi possiedono
un effetto benefico sul rimodellamento del cuore)
Alfa litici
Calcio-antagonisti (diminuiscono un po le resistenze periferiche: possono dare
edemi declivi)
Alfa-bloccanti
Diuretici (no farmaci di scelta: tendono ad aumentare la glicemia; possono per
essere utili nel caso in cui ci siano problemi cardiaci legati allaumento del
precarico)
Beta-bloccanti (anche questi tendono ad aumentare la glicemia)

Neuropatia diabetica
E la pi frequente ed insidiosa complicanza cronica del DM.
Mette insieme una serie di sintomi neurologici correlabili on la presenza del diabete (pi spesso periferici
che centrali).

o Polineuropatia simmetrica distale (>80%)

Sensitiva
Motoria
Mista
Autonomica
o Neuropatia simmetrica prossimale:
Craniale
Truncale (radicolopatia)
Mononeuropatia o neuropatia dei plessi
Mononeuropatie multiple
Neuropatie da intrappolamento (STC)
o Neuropatia asimmetrica

Caratteri clinici:
Dolori acuti trafittivi e profondi ad arti inferiori (i nervi degli arti inferiori sono pi
lunghi))
Sindromi da intrappolamento agli arti superiori (STC)

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 Ipoestesie, disestesie, ridotta sensibilit termo-dolorifica agli arti inferiori (piede
diabetico)
Ipotensione ortostatica, alterata FC, denervazione cardiaca, ischemie cardiache
silenti (dead in bed syndrome)
Deficit della vis, disfunzioni vescicali
Alterara motilit gastro-esofagea (gastroparesi) e intestinale (incontinenza)
Alterate risposte oculari alla luce

Patogenesi
Eccesso di sorbitolo (via dei polioli) (inibizione e alterazione della conduzione)
Deficit di mioinositolo e della pompa ATP- asi Na/K con ridotti trasporti assonali
Glicazione di proteine substrato (mielina) (alterazione della conduzione
saltatoria)
Macroangiopatia (vasa nervorum): ischemie
Ridotto trasporto assonale di NGF
Danni assonali da autoimmunit

Diagnostica
Anamnesi
Misurazione della sensibilit pallestesica (diapason e/o biotesiometro)
Misurazione sensibilit tattile (monofilamento)
Misurazione sensibilit termica
Valutazione riflessi rotuleo e achilleo
EMG/ENG arti superiori-inferiori
Tests autonomici: postural hypotension test, deep breathing, lying-to-standing,
standing-to-lying, manovra di Valsalva, hand-grip sustained test
Misurazione intervallo QT in ECG a riposo
Analisi spettrale della variazione di FC (Heart Rate Variability: HRV) su ECG a
riposo o su ECG Holter

Terapia
FANS e antidolorifici
Acido alfa-lipoico (nelle prime fasi; ha unazione antiossidante che pu aiutare)
Gabapentin (fasi avanzate, specie in caso di dolori notturni)
Carbamazepina (fasi avanzate, specie in caso di dolori notturni)
Capsaicina (pomate per uso topico)
Inibitori di aldoso-reduttasi (Tolrestat derivati) (?) (per inibire la sintesi di
sorbitolo)
NGF ricombinante (?)
Migliorare il controllo glicemico

Macroangiopatia diabetica
Lesione di carattere aterosclerotico, che interessa i vasi arteriosi di medio e grosso calibro

Ne sono espressione quadri clinici variabili, a seconda del distretto colpito:

o Coronaropatia Miocardiopatia ischemica e infarto miocardico
Lesioni pi estese, spesso multisegmentarie, coinvolgenti i tre vasi (malattia dei tre vasi)
Episodi infartuali pi estesi, multipli

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 IMA silenti per innalzamento della soglia dolorifica dovuta alla neuropatia viscerale
Comparsa di aritmie anche mortali per linteressamento del sistema di conduzione da
parte della neuropatia autonomica
o Vasculopatia cerebrale ictus ischemico
Pi spesso dovuta a fenomeni di natura tromboembolica, oltre che allipoafflusso
conseguente allaterosclerosi carotideo-vertebrale
Episodi ischemici transitori (TIA) od ictus ischemici con tendenza alla recidiva
o Vasculopatia periferica arteriopatia obliterante degli arti inferiori
Interessamento prevalente delle arterie distali di minor calibro (aa. tibiali, peroneali, rami
arteriolari del piede) in maniera multisegmentaria e bilaterale
Possibile interessamento anche delle arterie di maggior calibro (aa. femorali, iliache) con
ischemia critica dellarto
Claudicatio intermittens, assenza dei polsi periferici, cute fredda, pallida e/o cianotica,
alterazioni distrofiche della cute e degli annessi, dolore a riposo (specie notturno),
tendenza alla formazione di ulcere, facilit alla sovrammissione infettiva, gangrena delle
estremit (i batteri competono per il poco ossigeno a disposizione con i tessuti
dellorganismo)

Le lesioni sono morfologicamente simili nei soggetti diabetici e non diabetici

Caratteristicamente, nei soggetti diabetici:

Incidenza maggiore e comparsa pi precoce (5-6 decade di vita) rispetto alla
popolazione generale
Interessamento frequente dei vasi arteriosi pi distali, spesso con carattere
multisegmentario
Pi frequente nel sesso femminile, specie dopo la menopausa (ruolo protettivo
degli estrogeni)

Fattori di rischio non modificabili:

Predisposizione genetica
Et
Sesso
Durata della malattia diabetica
Fattori di rischio modificabili (metabolici):
Iperglicemia cronica
Disfunzione endoteliale
Dislipidemia
Disordini emoreologici in senso protrombotico
Insulino-resistenza
Ipertensione arteriosa
Fattori di rischio ambientali:
Sedentariet
Disordini nelle abitudini alimentari, in senso qualitativo e/o quantitativo
Tabagismo, potus

Strategie preventive:
Controllo glicometabolico adeguato: HbA1c < 7.0%, glicemie a digiuno < 120
mg/dl, glicemie postprandiali < 140 mg/dl

16
 Correzione della dislipidemia: col-LDL < 100 mg/dl in assenza di fattori di rischio
associati, < 70 mg/dl con fattori di rischio aggiuntivi, trigliceridi < 150 mg/dl
Riduzione dei valori pressori: PAD < 80 mmHg, PAS < 130 mmHg
Riduzione dello stato di sovrappeso: BMI < 27 kg/m2, circonferenza della vita <
88-102
Riduzione del sovrappeso mediante un regime dietetico ipocalorico ed un
programma di attivit fisica adeguati.
Abolizione dellabuso di tabacco ed alcolici,
Trattamento del diabete con dietoterapia, eventualmente associata a terapia
antidiabetica orale (metformina, sulfaniluree, acarbose, tiazolidinedioni, GLP-1
an. o DPP4 in) e/o insulinica.
Correzione della dislipidemia con un regime alimentare ipolipidico, o con impiego
di statine, fibrati, Omega 3 alte dosi, Acido Nicotinico.
Correzione dei disordini emocoagulativi con farmaci anticoagulanti e/o
antitrombotici.
Monitoraggio periodico dellHbA1c e delle glicemie capillari
Monitoraggio elettrocardiografico periodico
In caso di segni ECG o sintomi sospetti per ischemia miocardica, esecuzione di
ecodoppler cardiaco, ECG sotto sforzo o approfondimento cardiologico invasivo
In caso di aritmie, monitoraggio ECG delle 24 ore secondo holter
Misurazione periodica della pressione arteriosa: in caso di valori pressori alterati o
di insufficiente risposta alla terapia antiipertensiva, monitoraggio pressorio delle
24 ore mediante pressurimetro
Esecuzione di ecodoppler carotideo-vertebrale, specie se coesiste dislipidemia
Esecuzione di doppler arterioso degli arti nferiori, specie in presenza di segni e/o
sintomi indicativi di arteriopatia obliterante

Piede diabetico
Insieme di lesioni del piede la cui insorgenza favorita dal diabete.
Deformit osteoarticolari (neuropatia)
Ulcere e gangrene (neuropatia e arteropatia)
Le ulcere a seconda della loro origine possono essere divise in neuropatiche,
arteriopatiche e miste. Lesame clinico e la diagnostica strumentale consentono di fare la
diagnosi differenziale.
Le ulcere plantari sono prevalentemente neuropatiche perch c carico in un piede
neurodistrofico (trattamento: stivaletto gessato).
Le ulcere arteriose interessano prevalentemente le dita: iniziano come una cianosi.
Infezioni fungine (disturbo metabolico: nellinterstizio c zucchero)
Infezioni batteriche complicanti le ulcere

Turbe della vis

o Vascolare (lesioni del microcircolo)
o Neurologico (neuropatia autonomica o somatica)
o Psicogeno
o Misto

Screening delle complicanze croniche del diabete mellito

Microalbuminuria notturna
17
 Creatinemia cleareance creatinina
Visita oculistica con esame del fundus
Test neurologici
Elettromiografia arti inferiori
Doppler arterioso arti inferiori
Elettrocardiogramma

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Lobesit una malattia che interessa un organo: quello adiposo (non pi da considerarsi un tessuto)

MISURE DELLOBESITA
Lobesit viene misurata con il BMI.
BMI= peso/altezza al quadrato
Normopeso 18,5-24,9
Sovrappeso 25-29,9
Obesit di prima classe 30- 34,9
Obesit di seconda classe 35-39,9
Obesit di terza classe o morbigena >40
Si classifica lobesit secondo la probabilit statistica del paziente di morire.

Cut off di Framingam: il rischio cardiovascolare aumenta quando il BMI maggiore di 27.

Ma il BMI ha valore anche per gli sportivi molto muscolosi (es. giocatori di Rugby)?
In teoria non molto in questi individui la percentuale della massa grassa bassissima!
Ma allora come facciamo per individuare la percentuale di grasso pericoloso, ovvero quello viscerale?
Usiamo la circonferenza vita!
La circonferenza vita deve essere inferiore a 88 cm nella donna e inferiore a 102 negli uomini.

Altri metodi per la misurazione dellobesit sono:

Plicometria (oggi non pi usata, totalmente inaffidabile!)
Bio-impedenziometria (si riesce a calcolare la percentuale della massa magra e della massa magra)
TC o RM (non per giusto dal punto di vista etico utilizzarle; ci sono delle patologie pi gravi che
meritano questi esami e che non possono attendere)

TERAPIA
La terapia pi efficace non ingrassare!
Occorre seguire unalimentazione sana e eseguire un esercizio fisico aerobico quotidiano.

MODIFICAZIONE DEL WAT NEL PROCESSO DI INGRASSAMENTO E DIMAGRIMENTO

Gli adipociti aumentano di volume, ma non oltre un certo limite.

19
 Quando gli adipociti sono troppo voluminosi viene stimolata la replicazione e differenziazione dei
preadipociti.
Quando si riduce il contenuto di trigliceridi negli adipociti il loro volume si riduce, ma non sotto un certo
volume predefinito.
Non stata dimostrata lapoptosi degli adipociti.

CONSEGUENZE DELLOBESITA

PATOGENESI OBESITA

MECCANISMI MOLECOLARI

20
MECCANISMI CENTRALI
Purtroppo i meccanismi centrali dello sviluppo della fame sono stati descritti solo nel ratto e sono completamente
diversi da quelli delluomo.

I sistemi per la regolazione della saziet e della fame sono molto complessi nelluomo.

Il cuore di tutto il sistema lipotalamo (tutti i nuclei secernono sostanze implicate nel controllo
dellalimentazione! Non c come nel topo il centro della fame e della saziet!).
Vi sono poi anche vari nuclei para-ipotalamici implicati nel controllo della fame.

La figura sottostante mostra lasse centrale di tutto il sistema.

In verde sono evidenziati i neurotrasmettitori oressizanti, in rosso gli anoressizanti.

21
Ovviamente, associata alla percezione della fame e della saziet, esiste anche quella gustativa. Le aree gustative
centrali (la primaria, la secondaria e anche le aree olfattive, tattili etc.) ricevono impulsi dal talamo, che a sua
volta li riceve dal tratto del nucleo del tratto solitario (tramite il settimo, nono, undicesimo paio di nervi cranici).

SEGNALI PERIFERICI
Segnali meccanici: distensione gastrica (perch arrivi questo stimolo ci vogliono 20 minuti: importante
mangiare lentamente!); trasmissione dellinformazione mediata dalla grelina
Segnali metabolici
o Glicemia, FFA, corpi chetonici
o Tardivi (la glicemia pu dare anche un senso di saziet immediato di solit per non raggiunge
mai un picco cos alto da fare ci) e mediati per via epatica (nervo vago).
Segnali endocrini
o Ormoni adipocitari
Leptina
TNF alfa
o Ormoni gastrointestinali
GLP-1
GIP
CCK
Insulina
o Altri ormoni
Ormoni tiroidei
cortisolo
Segnali gustativi, olfattivi

DISPENDIO ENERGETICO E TESSUTO ADIPOSO BRUNO

Metabolismo a riposo (70%)
Regolato da tessuto adiposo bruno.
Il tessuto adiposo bruno sfrutta lesecuzione dei cicli futili da parte dei mitocondri. C lattivazione di
recettori adrenergici di tipo beta 3. Da una parte si ha lattivazione della lipolisi, dallaltra lattivazione
della proteina di disacoppiamento UCP-1 (idrogenioni sottratti dal ciclo dellATP e dispersi allesterno). Il
risultato la termogenesi.

Termogenesi indotta dal cibo (15%)

Dispendio energetico indotto dallesercizio fisico (15%)
Gli obesi soffrono di obesit sarcopenica ipometabolica.
22
 Per prima cosa si deve ricostruire massa muscolare!!! Se i soggetti obesi hanno bassi valori di bassa
muscolare (magra) hanno poche probabilit di dimagrire.

OBESITA VISCERALE
Una diversa distribuzione di adipe condiziona differenti caratteristiche cardio metaboliche.

Perch il grasso viscerale pi pericoloso?

Le vene mesenteriche provenienti dai visceri sono tributarie della porta. La porta raggiunge il fegato.
Si ha quindi un trasporto di notevoli quantit di acidi grassi al fegato.

Lobesit viscerale porta inoltre alla formazione di un grasso disfunzionale.

Si comincia con insulino restistenza e alterato metabolismo acidi grassi con iperinsulinemia, intolleranza al
glucosio, ipertrigliceridemia etc
Poi si ha laumento di IL6 e TNF a e calo delladiponectina (si formano delle forme di adiponectina meno attive) e
altri adipochine con insulinorestistenza; si instaura uno stato proinfiammatorio (macrofagi richiamati da
citochine), protrombotico e proipertensivo.
C poi la deposizione di grasso in diversi organi (fegato, cuore, muscolo, pancreas).

Olio di cocco e palmitico (merendine): peggioramento stato infiammatorio grasso nei bambini.

TERAPIA DELLOBESITA
LIMITI DELLA DIETA
La restrizione calorica riduce il dispendio energetico. Questo limita lefficacia della sola restrizione
calorica, se non associata ad adeguato esercizio fisico.
La semplice prescrizione non in grado di modificare abitudini di vita consolidate
La prescrizione potrebbe favorire fenomeni di perdita di controllo
Lincapacit di seguire fedelmente la prescrizione genera sentimenti di inadeguatezza che inducono
allabbandono del programma
TERAPIA COGNITIVO COMPORTAMENTALE
Presupposti-modello ABC: Gli antecedenti (Antecedents) o cause ambientali determinano o comunque influenzano
un determinato comportamento (Behaviour) sbagliato. La conseguenza (Consequence) di questo comportamento
rinforza e perpetua nel tempo il verificarsi di esso.
Lautomonitoraggio alimentare
Tecniche di controllo degli stimoli
Problem solving
ESERCIZIO FISICO
Aumento della massa magra
Aumento della insulinosensibilit
Aumento del dispendio energetico

23
 Riduzione del rischio cardiovascolare
Miglioramento del tono dellumore

24
PANCREAS ENDOCRINO

INSULINOMA
Il pi frequente TNE (adenoma) pancreatico funzionante
Incidenza: 2-4/milione/anno
Il 5% sono legati a MEN
La sopravvivenza a 5 anni del 95% (la maggior parte sono benigni)

Secrezione tonica o intermittente e ipoglicemia aggravata dal digiuno (i malati possono andare incontro
neuroglicopenia e rischiano il coma)
Meccanismo di compenso: ipersecrezione adrenergica per preservare dal coma
Sintomatologia classica: triade di Whipple
o Sintomi da ipoglicemia
o Glicemia inferiore a 40 mg/dl
o Risoluzione clinica immediata con assunzione di glucosio

In genere sono singoli e molto piccoli. Possono essere difficili da trovare.

Esami strumentali: ecografia, ecoendoscopia (per via duodenale), scintigrafie con vari traccianti,
arteriografia (in casi disperati; siccome il tumore ha un metabolismo molto alto sar molto vascolarizzato;
oggi questa tecnica stata soppiantata dallangioTC)

La maggior parte dei tumori affiora sul pancreas. Spesso la terapia chirurgica pu essere effettuata
tramite laparoscopia e senza togliere il pancreas (pancreasectomia laparotomica totale e parziale quando
il tumore meno superficiale, pi voluminoso o quando multiplo). In questi pazienti pu essere utile
anche una citoriduzione che, riducendo il numero di cellule che producono insulina, migliora la
sintomatologia.

25
IPOFISI POSTERIORE - NEUROIPOFISI

Lipofisi posteriore non sintetizza nessun ormone.

un serbatoio di ormoni prodotti a livello dellipotalamo (nucleo sopraottico e sopraventricolare) e li secerne.
Ormone antidiuretico ADH
Ossitocina

Questi due ormoni sono molto simili dal punto di vista strutturale ma hanno poi azioni molto diverse.
Emivita plasmatica molto breve
Secrete legate a neurofisina 1(ossitocina) e 2 (ADH)

Lo stesso gene sintetizza sia lormone (primo esone) che la sua proteina di trasporto (ultimi due esoni).

Presenza di granuli di secrezione

OSSITOCINA
Non trattata in questo corso. Non esistono patologie legate a deficit o eccesso di ossitocina.
Lossitocina ha una funzione soprattutto durante il parto. Si attacca a recettori su muscolatura liscio dellutero e
stimola contrazioni.

ADH
Azione vasocostrittrice a livello della muscolatura liscia dei vasi (recettore V1)
Recettori V2 (dotti collettori a livello renale): riassorbimento di acqua (circa 15-20 l di acqua al giorno).
Il riassorbimento di acqua nel rene avviene a diversi livelli. Buona parte dellacqua viene riassorbita a
livello renale anche per altri meccanismi.
Meccanismo dazione dellADH a livello del dotto collettore
Recettore a sette domini transmembrana associato a proteine G. accoppiato alla cascata dellamp
ciclico che attiva una PKA. Leffetto finale la fosforilazione e lattivazione di acquaporine che
migrano verso la membrana luminale.

LADH presenta dei livelli basali di secrezione che subiscono poi una regolazione da parte di diversi fattori:
o Osmolarit plasmatica
Variazioni del 2% dellosmolarit (percepite da osmocettori ipotalamici; sede vicina a quella di produzione
di ADH) stimolano la secrezione di ADH (soluti stimolanti: Na, urea, mannitolo).
Meccanismo molto sensibile e poco potente.
o Barocettori/ recettori di volume
Occorre una riduzione della pressione arteriosa di almeno il 10% per avere una secrezione maggiorata di
ADH. Per una pressione arteriosa in calo del 40% determina un innalzamento del rilascio di ADH di circa
100 volte.
Meccanismo poco sensibile e molto potente.

PATOLOGIE DELLA NEUROIPOFISI

DEFICIT DI ADH E RESISTENZA: DIABETE INSIPIDO

Diabete insipido si sospetta quando il paziente lamenta poliuria e quindi polidipsia (attenzione: non il contrario!
Altrimenti siamo di fronte a un caso di polidipsia primaria idiopatica, abituale, congenita).

CLASSIFICAZIONE

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Diabete insipido di origine centrale
Autoimmune
Post traumatico o post chirurgico
Tumori cranici (pi frequentemente craniofaringioma o germinoma)
Granulomatosi
Infezioni primitive (neuroinfundiboloipofisite) o secondarie
Cause vascolari
Familiare (legato a mutazioni del gene AVP)
Diabete insipido di origine renale
Malattie renali croniche
Malattie metaboliche (ipercalcemia, ipopotassiemie, iperglicemia)
Farmaci (es. litio)
Ereditario: legato al cromosoma X e causato da un difetto del recettore V2; autosomico dominante o
recessivo e causato da difetto del gene codificante acquaporina 2

DIAGNOSI
Non si dosa lADH perch lesame richiede procedure ben precise e i risultati sono molto sensibili a perturbazioni
esterne.

Occorre effettuare un test della sete per la diagnosi di diabete insipido

Con questo test il paziente con diabete insipido anche se sta senza bere continua a urinare (pi o meno, a
seconda dellordine del deficit).
Il test dura 8 ore(ci sono dei livelli di sicurezza che fanno s che il test venga interrotto quando la disidratazione a
cui va incontro il paziente eccessiva).
Per discriminare se il diabete insipido di origine centrale o renale si somministra desmopressina (analogo
modificato dellADH con emivita pi lunga) per via intramuscolare e si guarda se la situazione migliora (origine
centrale) o rimane stabile (origine renale: recettori insensibili).

TERAPIA
o Desmopressina per le forme di origine centrale (via sublinguale, orale, spray nasale, parenterale)
o Problematica per le forme di origine renale (soprattutto per forme ereditarie/ si manifestano alla nascita
e il neonato rischia anche turbe mentali). Si usano farmaci che come effetto collaterale danno un
riassorbimento di acqua (FANS, diuretici tiazidici).
Nel lungo termine ipotonia muscolatura liscia, distensione vescicale, talora necessit di ricorrere ad
autocateterismo vescicale.

ECCESSO DI ADH O AUMENTATA SENSIBILIT: SINDROME DA INAPPROPRIATA

SECREZIONE DI ADH (vedi dopo: trattata con iponatriemie)
SECREZIONE ECTOPICA DI ADH
Es. ETP polmone a piccole cellule, pancreas, duodeno, vescica, prostata, linfoma.
MALATTIE DEL SNC
Es. tumori, trombosi, emorragie, infezioni virali/batteriche
IPOTIROIDISMO, IPOSURRENALISMO
FARMACI
o Morfina, carbamazepina, clofibrato, vincristina, vinblastina, aloperidolo, bromocriptina; (>
secrezione ADH)
o FANS, ciclofosfamide, clorpropamide (> sensibilit allADH)
MALATTIE POLMONARI

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 Es. tumori, polmoniti, TBC, fibrosi cistica, asma
ALTRO: nicotina, stress, dolore, nausea

IPONATRIEMIA

DEFINIZIONE
Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodio al di sotto di 135 mEq/L.

EPIDEMIOLOGIA
Iponatriemia nel 15-30% dei pazienti ricoverati.

CLASSIFICAZIONE
IPOTONICHE
Espressione di un eccesso di H2O rispetto al contenuto di Na+ che pu essere normale, incrementato o
diminuito. Leccesso di H2O pu derivare da:
o Un eccessivo intake di H2O con normale capacit escretoria (polidipsia primaria)
o Unalterata capacit escretoria renale di H2O.
Questa categoria di iponatriemie ipotoniche pu essere classificata in base al volume
extracellulare.

NON IPOTONICHE
o Con aumentata osmolarit plasmatica
Iperglicemia (ogni innalzamento di 100 mg/dl oltre 100 provoca abbassamento della
natriemia di circa di 2 mEq/L)
o Con osmolarit plasmatica normale
Pseudoiponatriemia (artefatto di laboratorio dovuto allaumento della fase solida del
plasma)
Presenza di concause di iponatriemia

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SIAD(H)
La terminologia cambiata: da SIADH (s. da inappropriata secrezione di ADH) a SIAD (s. da inappropriata
antidiuresi) (esistono anche forme da alterata sensibilit del recettore).

CAUSE
NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH)
ETP polmone (microcitoma), pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi
DISORDINI NEUROLOGICI
Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici
MALATTIE POLMONARI (ridotto tono inibitorio vagale sulla secrezione di ADH)
Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva
MISCELLANEA
Psicosi acute, AIDS (legata a infezioni di tipo opportunistico), idiopatica, genetiche, nicotina, stress,
dolore, nausea
FARMACI (uso prolungato e a alte dose; presenza di altri cofattori)
o Aumentano la secrezione di ADH
Oppioidi (morfina)
Inibitori re-uptake serotonina
Antidepressivi triciclici (es. amitriptilina)
Antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni)
Antitumorali (vincristina, vinblastina, ciclofosfamide e.v.)
Bromocriptina
Carbamazepina
Ecstasy
amiodarone
o Aumentano la sensibilit ad ADH
FANS
Sulfaniluree I generazione (clorpropamide,tolbutamide)
Ciclofosfamide e.v.
Carbamazepina
Inibitori pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo)
Amiodarone

CRITERI DIAGNOSTICI (N.B. in paziente non trattato!)

Iponatremia ipotonica
Inappropriata osmolalit urinaria (>100 mOsm/kg H20) (DD con polidipsia primaria)
Inappropriata eliminazione urinaria di Na+ (>30 mEq/L) con normale assunzione Na+ e H20
(effetto del peptide natriuretico atriale)
Clinicamente euvolemia (assenza di edemi o segni deplezione volume)
Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea
No recente uso di diuretici
MINORI
Test carico idrico (20 ml/Kg) (escrezione <90% in 4h o osmolarit urinaria> 100mOsm/Kg)
Livelli di ADH (Inappropriatamente elevati per losmolarit plasmatica) (Non detto che lADH non
sia nella norma! Non nella norma per losmolarit plasmatica che il paziente ha!) (Attenzione! Ha
quindi poco senso misurare lADH!)

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DIAGNOSI

CLINICA

TERAPIA
Valutazioni fondamentali:
Caratterizzazione del tipo di iponatremia.
Individuazione della eziologia.
Se possibile, rimuovere la causa.
Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia dallentit del deficit di Na che dalla
rapidit con cui il deficit si instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi neurologici pi o meno
marcati per Na <120-125 mEq/l

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RESTRIZIONE IDRICA: il paziente pu bere 500ml in meno delle urine del giorno precedente.

VELOCITA DI CORREZIONE
In linea di massima provocare un aumento del Na+ pl. di 0.5 mEq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1-2 mEq/L/h,
nelle fasi iniziali).
Per la sicurezza non si deve eccedere il limite di 8mEq/L/24h.
Altrimenti c un rischio elevato di provocare danni alle cellule neuronali (sindrome da demielinizzazione
osmotica).

Ad oggi nella terapia medica lendocrinologo pu essere aiutato anche da farmaci che agiscono come antagonisti
(non peptidici) del recettore V2. Questi farmaci sono chiamati vaptani (tolvaptan) e hanno un effetto acquaretico
(eliminazione di H2O pura e non elettroliti; da distinguere da quello diuretico).

31
IPOFISI ANTERIORE - ADENOIPOFISI
A differenza dellipofisi posteriore produce ormoni propri.
La produzione per sotto stretto controllo ipotalamico.

La produzione segue un ritmo circadiano.

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IPOPITUARISMI

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TUMORI IPOFISARI

CLASSIFICAZIONE e PRODUZIONE

EPIDEMIOLOGIA

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CONSEGUENZE: DEFICIT DI UNO O PIU ORMONI IPOFISARI
Al di l di segni di produzione e sintesi di ormoni da parte del tumore, possono esserci segni di deficit di altri
ormoni. Il tumore infatti occupa spazio e pu bloccare la secrezione di ormoni.

La figura mostra la sequenza delle possibili carenze di ormoni che si possono presentare (prima vengono colpiti gli
ormoni prodotti da cellule periferiche).

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CONSEGUENZE: SEGNI DA COMPRESSIONE
Emianopsia bitemporale: campo visivo limitato per compressione del tumore sul chiasma ottico.

IPERPROLATTINEMIE
N.B. non esistono patologie legate alla carenza di prolattina!!!!

Di solito la produzione di prolattina tenuta sotto stretto controllo dalla dopamina.

CAUSE
Ci sono alcune situazioni in cui la prolattina pu essere aumentata anche in assenza di un prolattinoma:
Gravidanza (gli estrogeni fanno s che aumenti la produzione di prolattina)
Uso di contraccettivi orali o terapia estrogenica post menopausa
Ipotiroidismo (laumento del TSH accompagnato da un aumento del TRH che stimola la produzione di
prolattina)
Uso di farmaci con azione antidopaminergica (es. procinetici, antipsicotici)
Scarsa eliminazione o metabolizzazione (gravi insufficienze renali o epatiche)

MACROPROLATTINEMIA: in laboratorio vengono conteggiati anche aggregati di molecole di prolattina (oppure

prolattina e anticorpi anti prolattina) senza azione biologica.
Esistono delle metodiche che consentono la distinzione tra prolattina vera e macroprolattina e che prevedono la
precipitazione del campione su PEG.

In caso di prolattinoma la prolattina potrebbe essere anche falsamente normale per il cosiddetto hook effect.

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Questo accade perch gli anticorpi utilizzati per il dosaggio sono tutti saturati e non permettono una valutazione
esatta del valore dellormone.
In questo caso da effettuare la diluzione del campione.

SINTOMI E SEGNI CLINICI DI PROLATTINOMA

Azione inibitoria su gonadotropine e GnRH!

DIAGNOSI DI PROLATTINOMA
DOSAGGIO
Nelle donne il dosaggio da effettuare nei primi giorni della mestruazione (i valori di riferimento sono
riferiti alla fase follicolare precoce).
E importante ripetere il dosaggio pi volte (dosaggio iniziale, secondo dosaggio dopo 20-30minuti
mantenendo il soggetto in una situazione di calma e tranquillit assoluta). La produzione della prolattina
risente infatti dello stress del soggetto.
RM encefalo

TERAPIA DEL PROLATTINOMA

Attenzione! La terapia da effettuare in pazienti affetti da prolattinoma! Non negli altri in cui la prolattina
aumenta per altri motivi.
FARMACOLOGICA
SI usano farmaci dopamino-agonisti (bromocriprina, cabergolina).
Questi farmaci hanno anche un effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare delladenoma.
Possono occasionalmente provocare insufficienze valvolari (di solito questa evenienza si verifica quando sono
assunti a dosi molto alte; spesso queste dosi non sono prescritte ai pazienti con prolattinoma ma con altre
patologie tipo il morbo di Parkinson).
CHIRURGICA: rarissima.

ACROMEGALIA
N.B. gigantismo se leccesso del GH avviene in et prepuberale.

AZIONI DEL GH
Molte delle azioni del GH sono mediate da IGF1 (insuline like growth factor 1) prodotto da vari organi (fegato,
intestino) sotto leffetto del GH.

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CAUSE
Lacromegalia non sempre causata da tumori GH secernenti.
Spesso causata da un assunzione di GH a scopo estetico e di doping (es. culturismo) (il GH provoca infatti
aumento forza e massa muscolari)

PATOGENESI DEL TUMORE GH SECERNETE

Spesso sono causati da mutazioni che fanno s che il meccanismo di trasduzione cellulare che porta alla
produzione di GH sia sempre attivato.
La maggior parte delle mutazioni (30%) a carico della subunit alfa della proteina Gs. C una produzione di AMP
ciclico costante.
I tumori GH secernenti sono monoclonali.

EFFETTI TUMORI GH SECERNENTI

38
SEGNI E SINTOMI CLINICI TUMORI GH SECERNENTI

39
DIAGNOSI TUMORI GH SECERNENTI
DOSAGGIO
Dosaggio del GH (Attenzione! Spesso questa misurazione non dirimente! Il GH ha un andamento
circadiano!) e dellIGF1 (Molto meno variabile rispetto al GH; lunico problema legato al fatto che non
sempre gli esami di laboratorio sono affidabili al 100%).
RM ENCEFALO

MORTALITA TUMORI GH SECERNENTI

La mortalit nel paziente acromegalico circa il doppio rispetto a quella attesa nella popolazione sana.
La mortalit legata soprattutto a:
Malattie cardio-vascolari
Malattie respiratorie
Macroglossia, ispessimento delle mucose respiratorie, alterazione dei centri del respiro
Pi probabilit di apnee notturne.
Peggiora la qualit del sonno e i pazienti tendono a essere pi sonnolenti durante il giorno (possono
essere pericolosi alla guida).
Malattie cerebro-vascolari
Malattie neoplastiche
Es. carcinoma del colon.

TERAPIA TUMORI GH SECERNENTI

La terapia degli adenomi ipofisari GH-secernenti pu essere chirurgica, radioterapica o medica. Essa finalizzata
a:
Rimuovere la neoplasia o ridurne il volume;
Sopprimere l'ipersecrezione ormonale;
Risolvere o almeno limitare insorgenza e progressione delle complicanze;
Correggere eventuali deficit ipofisari associati mediante adeguato trattamento sostitutivo.

La terapia chirurgica rappresenta tuttora il trattamento di prima scelta.

Lapproccio per via trans-sfenoidale.
Guarigione > 80% dei casi se microadenoma (< 1 cm diametro),< 50% se macroadenoma (> 1 cm diametro)
Guarigione =
GH < 2.5 ng/ml
Normalizzazione IGF-1
GH (nadir) < 1 (0.3) ng/ml dopo OGTT (il GH si sopprime dopo carico di glucosio)

La radioterapia stata per lungo tempo considerata lopzione terapeutica di seconda scelta e generalmente
proposta nelle situazioni in cui le condizioni del paziente non consentano lintervento o se il tumore
profondamente infiltrato a livello della regione ipotalamica.
La radioterapia pu essere effettuata con metodica convenzionale, frazionata a campi contrapposti o
stereotassica.
Il limite principale di questopzione terapeutica rappresentato dallefficacia assai tardiva (anche 10 anni o pi) e
dalle possibili complicanze (es. frequente ipopituitarismo).
Oggi spesso opzione di terza scelta.

La terapia farmacologica utilizzata come trattamento di seconda linea (dopo chirurgia o in attesa di risultato
della radioterapia).
40
Ci sono tre classi di farmaci disponibili:
Analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide) (successo circa 70% pz.)
Dopamino-agonisti (successo < 10% pz).
Antagonisti recettore GH (pegvisomant) (NB per verificare effetto terapia in questo caso dosare IGF1)
(molecola con emivita ancora breve; necessarie iniezioni giornaliere)
Questultimo indicato per pazienti resistenti agli altri trattamenti (circa 30%).

La terapia medica pu essere trattamento di scelta in casi in cui le dimensioni e lestensione sia tale da non
rendere possibile un successo chirurgico o in presenza di controindicazioni alla chirurgia legate ad et e/o
comorbidit del paziente.

CONTROLLO ORMONALE DELLA CRESCITA

CRESCITA CORPOREA
Vita fetale
o Fattori genetici
o Fattori materni
Nutrizione
Ossigenazione (NB fumo in gravidanza)
Vita extrauterina
o Alimentazione
o Ormoni
GH=>IGF1
La secrezione del GH regolata da GHIF (somatostatina; inibente) e GHRF (ormone che ne
incentiva il rilascio) prodotti dallipotalamo.
La secrezione del GH segue un ritmo circadiano: il picco maggiore avviene durante le
prime ore di sonno.
Azioni del GH
o Dirette (azione anti-insulare iperglicemizzzante) (libera substrati
energetici e aumenta la glicemia; nellacromegalia infatti c una
maggiore incidenza di IGT e diabete) (altri ormoni iperglicemizzanti sono
glucagone, cortisone e adrenalina)
Aumento lipolisi
Aumento neoglicogenogenesi
Aumento chetogenesi
Aumento ritenzione di Na e H2O
o Indirette (mediate da IGF1; IGF1 viene chiamato anche somatomedina:
questo nome deriva dal fatto che il GH anche chiamato ormone
somatotropo)
Aumento sintesi proteiche
Aumento masse muscolari
Aumento crescita cartilagini
Aumento crescita ossea
Aumento sintesi DNA e RNA
Ormoni tiroidei
Steroidi sessuali
Vitamina D

41
VELOCITA DI CRESCITA
NB curve di altezza, curve di peso, curve di velocit di crescita postnatali per verificare la crescita del bambino
(percentili)
1 anno: + 50%
2 anno: + 1cm/mese
3 anno pubert: 5 cm/anno
Spurt Puberale: 8-12 cm/anno (lo spurt puberale nelle femmine anticipato di circa due anni rispetto a
quello del maschio: per questo che le donne sono pi basse)

PARAMETRI CLINICI UTILI PER LA VALUTAZIONE DELLA CRESCITA

Et anagrafica/cronologica
Biometria
o Altezza (da misurare con statimetro di precisione) (altezza staturale: et per la quale laltezza
corrisponde al 50 percentile)
o Peso (et ponderale: et per la quale il peso corrisponde al 50 percentile)
o Proporzioni (rapporto segmenti corporei: tronco/arti inferiori)
Et scheletrica (et ossea: et per la quale la maturit ossea corrisponde al 50 percentile)
o Rx mano non dominante (valutazione dei nuclei di crescita del carpo)
Altezza bersaglio (calcolo altezza finale di previsione; la si calcola in base allaltezza dei genitori; altezza
media dei genitori +6,5cm nei maschi/-6,5 cm nelle femmine)
Velocit di crescita
Esami di laboratorio
o Biochimici
o Ormonali
o Citogenetici

CAUSE DI DIFETTO STATURALE

BASSA STATURA FAMILIARE
RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA
MALATTIE INTERCORRENTI
o Cardiopatie (minore ossigenazione)
o Malassorbimento (difetto di nutrienti)
o Insufficienza Renale Cronica
o Malattie del sangue
o Epatopatie croniche
o Malattie polmonari croniche
o Malattie dismetaboliche (es. DM)
RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINA
MALATTIE GENETICHE DELLOSSO
ANOMALIE CROMOSOMICHE: (S. Turner, S. Down)
RITARDO DI CRESCITA SU BASE PSICOSOCIALE (nanismo psicologico: avviene in bambini sottoposti
cronicamente a stress notevoli)
MALATTIE ORMONALI
o Deficit azione GH/ NB diagnosi differenziale con ipopituarismo ipotalamico
Epidemiologia
Incidenza: 1:4000
Prevalenza nel sesso maschile

42
 Caratteristiche
Nanismo armonico
Il bambino mantiene il suo aspetto paffutello (adiposit facio-cervico
tronculare) perch manca lazione glicolitica del GH
Acromicria (tratti somatici poco marcati)
Ritardo sviluppo puberale
Sviluppo intellettivo non compromesso
Riduzione della massa muscolare e debolezza muscolare
Cuore e altri organi di dimensioni ridotte
Crescita lenta dei capelli e delle unghie
Classificazione eziopatogenetica
Cause ipotalamiche e sovraipotalamiche
Lesioni organiche
Deficit idiopatico
Disfunzione neurosecretoria idiopatica di GH
Bassa statura psicosociale
Cause genetiche
Cause ipofisarie
Lesioni organiche
Sindromi genetiche
Deficit idiopatico
Anomalie della molecola di GH(nanismo di kowarski))
Sindromi da insensibilit al GH(alterazione dei meccanismi responsabili della
generazione di somatomedine)
Primitiva - nanismo di Laron (alterazione della funzione del recettore per il
GH)
Secondarie - es. Atb anti-GH in corso di trattamento con GH; pigmei;
malnutrizione
Deficit dellazione periferica somatomedinica
Test di valutazione della secrezione di GH
GH basale (pulsatilit diurna/notturna)
Stimoli
Esercizio
Ipoglicemia insulinica
Arginina
Clonidina
GHRh
GHRh+arginina
Attenzione! In alcuni pazienti dobbligo anche analizzare la secrezione di IGF1!
Ha emivita pi lunga ed il vero mediatore delle azioni biologiche del GH!
o Ipotiroidismo
o Pubert / pseudopubert precoce
o S. Cushing
o Pseudoipoparatiroidismo

CAMPI DI IMPIEGO DELLA TERAPIA CON GH IN ETA PEDIATRICA

Bambini con bassa statura da deficit di GH (0,025-0,025 mg/kg/die per via sottocutanea)
Pazienti con sindrome di Prader Willi
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 Pazienti con sindrome di Turner (0,05 mg/kg/die per via sottocutanea)
Pazienti con ritardo della crescita secondario a insufficienza renale cronica (0,05 mg/kg/die per via
sottocutanea)

Il GH ricombinante molto caro. Ci sono quindi dei registri in cui sono iscritti i pazienti idonei alla cura.

44
SURRENE
La surrene composta da due parti: la corticale e la midollare.
La corticale si divide in una zona glomerulare, una zona fascicolata, una zona reticolata.
A livello della zona glomerulare vengono prodotti mineralcorticoidi (in particolare laldosterone).
La zona fascicolata produce glicorticoidi (cortisone e cortisolo) (attenzione: questi ormoni in particolare risentono
del controllo effettuato dallACTH ipofisario!).
La zona reticolata produce androgeni.
La midollare produce catecolamine.

EMBRIOLOGIA
Lo sviluppo del surrene inizia durante la 5 settimana di vita intrauterina ma finisce solamente intorno ai tre anni
di et.
La corticale origina dal mesoderma.
La midollare origina dall

SINDROME DI CUSHING

DEFINIZIONE
Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di glicocorticoidi.
Attenzione! La parola cronico molto importante! Il cortisolo pu variare in maniera acuta a seconda dello stress
del momento.

CLASSIFICAZIONE
FORME ACTH-DIPENDENTI
o Morbo di Cushing
Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti
Predilige il sesso femminile (F:M 8:1)
Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti
Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per:
Globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del ritmo circadiano
(soprattutto del calo produttivo serale-notturno)
ridotta sensibilit delle cell. corticotrope allazione inibente del
cortisolo (mancata soppressione di ACTH/cortisolo con basse dosi
di Dxm, ma soppressione con alte dosi)
Mancata risposta dellasse allipoglicemia insulinica
C spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici
o Secrezione ectopica di ACTH(sindrome paraneoplastica) e/o CRF (di origine ipotalamica: stimola
la secrezione di ACTH)
Prevale nel sesso maschile ed in et compresa tra 50-70 aa
sostenuta da neoplasia che producono ectopicamente tali ormoni:
Microcitomi polmonari (i pi frequenti)
Carcinomi cellule insulari pancretiche
Carcinoidi (polmone, intestino, pancreas, ovaio)
Carcinomi midollari della tiroide
Feocromocitomi
Da un punto di vista fisiopatologico:
Secrezione di ACTH/cortisolo pi spiccata rispetto al M. di Cushing
Mancata soppressione anche con alti dosi di Dxm
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 Secrezione di androgeni surrenalici pi spiccata rispetto al M. di Cushing
o Terapia con ACTH (rara)
FORME ACTH-INDIPENDENTI
o Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi)
Pu trattarsi di adenomi (pi frequentemente) o carcinomi cortisolo secernenti
Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1)
Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per:
Elevati livelli di cortisolo (pl. ed ur.) con livelli indosabili di ACTH
Mancata risposta ai test funzionali dinamici (Dxm, CRF, etc)
Androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi, (bassi valori di
DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi
o Displasia surrenalica micronodulare (rara)
o Terapia steroidea (la causa pi frequente)
Iperplasia surrenalica nodulare

CLINICA
Per comprendere la clinica del Cushing occorre ricordare le azioni biologiche del cortisolo.

Il quadro clinico della S. Cushing caratterizzato da una estrema variabilit.

I segni ed i sintomi sono di entit variabile e variamente associati fra di loro.
Tale variabilit dipende:

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 Dallentit dellipercortisolismo
Dalla durata dellipercortisolismo
Dalla sensibilit individuale al cortisolo
Dalle secrezioni steroidee associate
Obesit tronculare/centripeta
Gibbo di bufalo
Faccia a luna piena
Ipertensione arteriosa
Intolleranza glicidica, diabete
Irsutismo, acne
Disfunzioni sessuali: Amenorrea, Impotenza
Osteoporosi
Rachialgie
Calcolosi renale
Astenia muscolare (soprattutto a caso degli arti; lastenia muscolare si manifesta anche a livello del retto
delladdome che non riesce pi a sostenere il grasso cutaneo), debolezza muscolare e precoce esauribilit
muscolare
Strie purpuree (la cute pi sottile; si manifestano nelle zone esposte a maggiore pressione: zona
addominale dove le anse intestinali spingono un retto delladdome ipotonico; zona sotto ascellare)
Fragilit vasale, ecchimosi
Alterazioni psichiche (il cortisolo ha un effetto anche a livello del SNC)
Scompenso cardiaco

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Attenzione! Dopo leventuale trattamento il paziente pu stare peggio. Oltre ai sintomi del Cushing stesso si
aggiungono quelli da deprivazione improvvisa della dose di cortisolo.

Attenzione a diagnosi differenziale tra Cushing e sindrome metabolica!

DIAGNOSI
TEST DI SCREENING:
Attenzione! Non effettuare dosaggio del cortisolo plasmatico! Il cortisolo segue un ritmo circadiano e la
mattina presto pu essere alto (anche sopra i limiti) anche in un soggetto normale!
Cortisolo libero urinario: eseguire almeno tre raccolte delle urine, data la possibilit di trovare in un 10%
di soggetti affetti da Cushing, un valore normale di CLU
Soppressione con Dxm (desametazone) 1 mg per os overnight: con dosaggio il mattino seguente di ACTH
e cortisolo (il desametazone non blocca la secrezione di cortisolo nei soggetti Cushing)
TEST DI CONFERMA:
Ripetere CLU
Eseguire ritmo del cortisolo plasmatico/salivare (8-24)
Soppressione con Dxm 2 mg per 2 gg (test di Liddle)
TEST DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
ACTH
Soppressione con Dxm 8 mg per 2gg (nelle forme centrali di Cushing si riesce a ottenere un effetto di
soppressione solo per dosi molto alte; ci non succede invece nelle sindromi da ACTH ectopico)

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 CRF test (test di stimolo con CRF; se il Cushing di origine centrale il CRF fa s che si innalzino sia ACTH sia
cortisolo; in caso di sindromi paraneoplastiche da produzione di ACTH ectopico il CRF non produce alcun
effetto) e/o DDAVP test
INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE:
1) Quando lACTH dosabile:
RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing)
TC torace/addome
Nel sospetto di sindrome da ACTH ectopico
Octreoscan
Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma conRMN sella negativa): si
va alla ricerca di un gradiente centro periferia
2) Quando lACTH indosabile:
TC/RMN addome + eventuale scintigrafia surrenalica con I-colesterolo

TERAPIA
CHIRURGICA
ipofisaria (transfenoidale o transcranica)
surrenalica (laparoscopia o a cielo aperto)
in sede di secrezione ectopica di ACTH e/o CRF
RADIOTERAPICA
esclusiva: in alternativa alla chirurgia ipofisaria nei casi inoperabili
post-operatoria: in residuo dopo chirurgia o nelle forme invasive
trattamento recidive ipofisarie
Tre opzioni terapeutiche:
o RT conformazionale con fasci esterni
o Curieterapia
o RT stereotassica
MEDICA

INSUFFICIENZA SURRENALICA

EZIOLOGIA

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CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
PRIMITIVA: Morbo di Addison
DEFINIZIONE
Condizione clinica causata da deficit di produzione di glicocorticoidi, androgeni e/o mineralcorticoidi
conseguente ad alterato sviluppo, danneggiamento o distruzione delle cellule corticosurrenaliche, ovvero
riconducibile ad alterazioni della steroidogenesi.
EZIOLOGIA
o Disgnenesia surrenalica
Ipoplasia surrenale congenita (mutazione dax-1)
Mutazione fattore steroidogenetico 1 (sf-1)
Mancata responsivita allacth (deficit glicocorticoide familiare)
o Distruzione surrenalica (deve essere distrutto almeno il 90%% della ghiandola; altrimenti il deficit
si manifesta solo in casi di stress particolare)
M. di addison autoimmune (sporadica; aps tipo 1 e 2)
Adrenoleucodisrofia
Alterazione del metabolismo degli acidi grassi. Questi si accumulano a livello della
sostanza bianca del SNC e della surrene e a lungo andare danno distrofia di questi tessuti.
Infezioni (tbc, miceti, micobatteri atipici etc.)
Emorragia
Metastasi
Altro (emocromatosi;amiloidosi)
o Alterata steroidogenesi (lorganismo tenta di bilanciare la situazione producendo pi ACTH; si pu
quindi avere iperplasia della ghiandola)
Iperplasia surrenale congenita (deficit 21idrossilasi/aumenta il 17 idrossiprogesterone che
un precursore anche degli androgeni: nel paziente aumenta la produzione di
questultimi/nei maschi si avr un quadro di pubert precoce, nelle bambine uno
pseudoermafroditismo con sviluppo di caratteri maschili; deficit 3 hsd; deficit star)
Disordini mitocondriali

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 Ipercolesterolemia familiare omozigote
Smith-lemli-opitz syndrome
Farmaci (ketoconazolo; metirapone;mitotane)
SECONDARIA (deficit di ACTH e/o CRF/ NB in questo caso non c melanodermia e non si hanno problemi
della produzione di mineralcorticoidi) (la forma di solo deficit di ACTH a livello ipofisario raro: il quadro
di solito associato ad altri deficit di ormoni ipofisari)

CLASSIFICAZIONE CLINICA
FORMA ACUTA (crisi surrenalica)
Pu derivare da un evento veloce e improvviso o da una riacutizzazione di una forma cronica.
tipica nella sindrome di Waterhouse- Federickon: emorragia bilaterale massiva che si ha in corso di sepsi
meningococcica. Si arriva velocemente alla distruzione delle surreni.
o Debolezza, apatia, stato confusionale
o Ipotensione grave shock ipovolemico
o Nausea, vomito, dolore addominale (con un quadro di addome acuto non chirurgico)
o Febbre
Dal punto di vista laboratoristico non grandi segni si osservano solamente grandi differenze nel dosaggio
degli ormoni:
Iperpotassiemia
Iponatriemia
Iperazotemia
Ipoglicemia
Linfocitosi, eosinofilia
FORMA CRONICA
o Astenia, facile affaticabilit
o Perdita di peso
o Disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali)
o Ipotensione (blocco mineralcorticoidi)
o Melanodermia (perch lACTH secreto come POMC; questo ha una componente che tende a
stimolare i melanociti); si pu avere melanodermia anche nel Cushing legato a produzione di
ACTH ectopico
o Oligo-amenorrea nella donna e calo desiderio sessuale nelluomo
o Perdita di peli pubici ed ascellari (nelle donne) (mancano gli androgeni surrenalici)
o Tendenza a mangiare salato (manca laldosterone e, nel tentativo di compenso, aumentano
renina e angiotensina II. Questa agisce a livello centrale stimolando lassunzione di Sali)

DIAGNOSI LABORATORISTICA
Valori basali:
ACTH
Cortisolo plasmatico
PRA
Aldosterone plasmatico
Test dinamici:
ACTH test (ACTH endovena: si valuta se aumenta il cortisolo)

DIAGNOSI EZIOLOGICA
Anticorpi anti-surrene (ACA, Ab anti 21 idrossilasi, SCA)
Dosaggio VLCFA (nei maschi) RMN del SNC

51
 TC addome per studio surreni
Indagini genetiche (mutazioni ACTHr; DAX-1; SF-1)

TERAPIA
In considerazione di quelli che sono gli ormoni secreti dalla surrene, la terapia sostitutiva dellinsufficienza
surrenalica primitiva prevede la somministrazione di:
o Sostanze ad azione glicoattiva
o Sostanze ad azione mineralattiva (non nella forma dovuta a mancanza di ACTH e CRF)
o Androgeni deboli (dibattuta)
Il deficit di adrenalina invece non viene corretto anche se la carenza di epinefrina predispone allipoglicemia

TERAPIA GLICORTICOIDE
In un soggetto normale la produzione giornaliera di cortisolo si aggira intorno ai 20 mg/die con un ritmo
circadiano sincronizzato con le fasi di sonno-veglia (acme poco prima del risveglio, pi bassi livelli nella tarda
serata/notte).
Per tale motivo allo scopo di mimare il pattern circadiano di secrezione, la terapia con sostanze ad azione
glicoattiva viene frazionata in 2-3 dosi a seconda del glicocorticoide utilizzato.
Solitamente la dose sostitutiva viene frazionata in 2/3 al mattino, 1/3 nel pomeriggio.
Sono recentemente usciti anche preparati particolari a rilascio lento/differenziato.
Attenzione! Il dosaggio della terapia va rivisto in caso di situazioni di stress particolari o di infezioni.

TERAPIA MILERALCORTICOIDE
Da prescrivere soltanto nellinsufficienza surrenalica primitiva.
Si utilizza il 9-fluoroidrocortisone (azione mineralattiva pi potente), disponibile come preparato galenico in
compresse da 0.1 mg.
La dose sostitutiva giornaliera va da 0.05 a 0.2 mg/die a seconda di:
o Tipo di glicoattivo utilizzato (come gi detto di solito viene utilizzato 9alfa idrocortisone; idrocortisone e
cortone acetato hanno azione sodio-ritentiva)
o Condizioni climatico/ambientali (in estate, in paesi caldo-umidi, e durante il III trimestre di gravidanza il
fabbisogno aumenta)

IPERTENSIONE ARTERIOSA ENDOCRINA

Lipertensione arteriosa ha una prevalenza de 25% in tutti gli adulti, del 60% dei soggetti di et superiore a 60
anni
Lipertensione endocrina rappresenta pi del 5% delle varie forme ipertensive.

CLASSIFICAZIONE DELLE IPERTENSIONI

Ipertensione secondaria
o Renale
Si ha ipoperfusione renale. Il rene tenta di compensare questa situazione con lattivazione del
sistema renina angiotensina. Questo fa s che la perfusione renale torni ad essere normale ma che
si abbia un aumento della pressione sistemica
Nefrovascolare
Malattie parenchimali
o Endocrina
Eccesso di renina (reninoma)
Aumentata azione glicoattiva (cushing)
Eccesso di catecolamine (feocromocitoma)

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 Eccesso di azione mineralattiva (renina bassa, soppressa) (situazione pi comune)**
Ipertensione essenziale
o PRA (attivit plasmatica reninica) bassa (inizialmente in questa categoria erano inseriti anche gli
ipertesi da eccesso di mineralcorticoidi; questo perch era pi difficile diagnosticarli)
o PRA normale
o PRA alta

FISIOLOGIA DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE

La renina viene secreta da cellule mioepiteliali differenziate che si trovano a livello dellarteriola afferente del
glomerulo.
La secrezione avviene in base a tre fattori: pressione murale arteriola afferente, stimolo da parte cellule
dellapparato iuxtaglomerulare (chemocettori sensibili a sodio), stimolazione da parte del nervoso simpatico
(noradrenalina; recettore beta 1).
La renina agisce sullangiotensinogeno epatico e lo trasforma nellangiotensina I.
Langiotensina I viene trasformata in angiotensina II dagli enzimi ACE (passaggio a livello del polmone).
Langiotensina II provoca vasocostrizione e liberazione aldosterone dalla glomerulosa del surrene (pi, come
dicevamo prima, agisce a livello centrale stimolando il desiderio di sale).
Il rilascio di aldosterone controllato positivamente anche da ACTH, serotonina, potassio e negativamente da
ANP e dopamina.
Laldosterone uno steroide con un gruppo emiacetalico. A livello dei tubuli collettori corticali e midollari
determina un riassorbimento di sodio a scambio con potassio o idrogenoni. Insieme al sodio viene riassorbita
anche acqua (aumento volume circolante, aumento pressione). Ovviamente provoca anche la soppressione della
renina.

IPERTENSIONE ARTERIOSA DA MINERALCORTICOIDI

EZIOLOGIA
Iperaldosteronismo primario
o Adenoma
o Iperplasia monolaterale
o Carcinoma
o Idiopatico
o Sopprimibile con desametazone (FM-I)
Il gene che codifica per lACTH sta vicino al gene che codifica per laldosterone sintasi. Se questi si
uniscono a formare un gene chimerico si ha una situazione in cui laldosterone viene regolato in
maniera preponderante dallACTH
o Familial (FM-II)
Pseudoiperaldosteronismo
Condizione in cui si assumono delle sostanze che hanno un azione mineralattiva.
Eccesso di mineralcorticoidi apparente
Inizialmente si scopr che il cortisolo presentava anche unaffinit anche per i recettori mineralattivi.
Venne poi dimostrato che la selettivit dellaldosterone per il suo recettore minerlattivo non data da
una maggiore affinit ma dal fatto che il recettore minerlattivo accoppiato ad un enzima (11betaHSD2)
il quale capace di attaccare il cortisolo e trasformarlo in cortisone (metabolita inattivo ) mentre invece
non attacca laldosterone a causa della presenza del gruppo emiacetalico.
Se per c una situazione in cui lenzima non funziona (difetto genetico, inibizione da parte della
liquirizia, dei flavonoidi/succo di pompelmo) il cortisolo assume anche la funzione di mineralcorticoide.
In questa situazione laldosterone basso, la renina bassa.

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 Sindrome di Liddle
Mutazione del recettore per i mineralcorticoidi
Sindrome di Gordon
Tumori DOC secernenti

Iperaldosteronismo primario o primitivo

CLINICA
Ci possono essere sintomi associati ma sono molto sfumati.
I sintomi di accompagnamento sono legati allo squilibrio idroelettrolitico (perdita potassio e idrogenioni).
La perdita di potassio e linnalzamento del sodio determinano ipoeccitabilit delle cellule (astenia, parestesie,
paralisi, tetania, segno di Chvostek, segno di Trusseau).
Si hanno anche poliuria e polidipsia (sembra un paradosso perch laldosterone causa il riassorbimento di acqua;
in realt la sensibilit del tubulo collettore del rene viene a risentire della situazione e diviene meno sensibile a
ADH).

DIAGNOSI E ALTRI REPERTI DI LABORATORIO

PRA bassa (anche in condizioni di stimolo: ortostatismo)
Aldosterone plasmatico elevato
Rapporto aldosterone/PRA>40
Aldosterone urinario elevato
Ipopotassiemia
Rara: la deplezione prima di manifestarsi a livello plasmatico deve essere ingente.
Alcalosi metabolica (perdita di idrogenioni)
Maggiore quantit di urine. Le urine inoltre sono ipostenuriche con pH alcalino. Le urine sono alcaline
perch leccesso di idrogenioni escreti viene compensato con lescrezione di altrettanta ammoniaca.

Quali pazienti sono da sottoporre a screening?

Ipertesi con ipopotassiemia
Ipertesi con marcata ipopotassiemia indotta da diuretici
Pazienti con ipertensione resistenti al trattamento ipertensivo di base(ACE inibitori,
sartanici, beta-bloccanti, calcio antagonisti)
Pazienti con incidentaloma surrenalico
Bambini o giovani ipertesi con o senza storia familiare di ipertensione
molto importante fare diagnosi di ipertensione da iperaldosteronismo primario. Esami epidemiologici hanno
mostrato che questo tipo di ipertensione molto pericoloso (maggiore incidenza di fibrillazioni e infarto).

CONFERMA DIAGNOSTICA
Aldosterone dopo infusione di soluzione salina>8
Test di soppressione con florinef (mineralattivo; E un test che non viene pi effettuato perch molto
costoso . Infatti il test, avendo come effetto collaterale quello di provocare la deplezione di potassio, ha
bisogno che il paziente rimanga ricoverato per tutta la sua durata, ovvero per 4 giorni.)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLEZIOLOGIA

Non esiste alcun esame di laboratorio basale o dinamico che permetta di effettuare con certezza la diagnosi
differenziale tra iperaldostenormismo primario da iperplasia monolaterale o da adenoma/carcinoma.
Si pu utilizzare la TC per la ricerca delladenoma. Spesso per gli adenomi sono molto difficili da visualizzare.

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Oggi si usa cateterismo selettivo delle vene surrenaliche. Si valuta il gradiente di aldosterone verso la periferia (si
controlla anche la concentrazione di cortisolo per essere sicuri di aver cateterizzato la vena surrenalica).

FEOCROMOCITOMA

INTRODUZIONE
Nella vita embrionale cellule della cresta neurale che vanno a formare gangli parasimpatici della testa e del collo,
i gangli simpatici toracici e addominali e la midollare del surrene.

DEFINIZIONE
Il feocromocitoma un tumore della linea simpatica che si trova a livello della surrene e produce
catecolammine (il tumore raro e benigno; per pericoloso proprio a cause della liberazione di
catecolammine).

Quando questo tumore non si trova nella surrene ma in uno dei gangli simpatici prende il nome di paraganglioma.

Sarebbe pi corretto dire che il feocromocitoma un paraganglioma a livello della surrene.

Con il termine di paraganglioma vengono indicati per anche tumori che si trovano a livello del glomo carotideo,
glomo vagale, glomo giugulare e glomo simpatico (gangli simpatici).

Paragangliomi secernenti: secernono catecolamine

Paragangliomi della testa e del collo: non secernono catecolamine

EZIOLOGIA
Queste forme di paragangliomi sono dovute a mutazioni geniche (e sono quindi familiari) in una percentuale che
si aggira attorno al 40-50% dei casi.
Forme familiari:
MEN 2A, 2B (mutazione protoncogene Ret)
M. von Hippel Lindau (mutazione oncosoppressore VHL)
M Von Recklinghausen (mutazione gene NF 1)
Paragangliomi collo/testa (mutazioni geni subunit B C o D della succinato deidrogenasi ubiquinone
mitocondriale) associati anche a paragangliomi secernenti

Attenzione! Le forme familiari sono importanti perch necessitano di un trattamento di monitoraggio

supplementare (analisi genetica).
I parenti di un paziente con forma familiare necessitano inoltre di uno screening precoce.

CLINICA
Ipertensione (sintomo pi frequente): stabile, oscillante o tipicamente in forma parossistica (crisi
ipertensiva) non infrequente anche il riscontro di ipotensione ortostatica.
Lipertensione pu anche mancare ma quello che non manca mai una mancata discesa della pressione
durante la notte.
N.B. le complicanze ipertensive costituiscono la causa pi frequente di morte.
Durante le crisi possono associarsi anche altre manifestazioni (Attenzione! Nota la similitudine con le
manifestazioni degli attacchi di panico):
o Palpitazioni

55
 o Cefalea
o Sudorazione
o Tremori
o Ansia
o Nausea
o Dispnea
o Vertigini
o Dolore addominale
o Dolore toracico
o Diarrea o costipazione
o Spossatezza febbre
Segni metabolici (in caso di ipersecrezione di adrenalina)
o IGT DM
o ASINTOMATICO

La diagnosi comunque molto difficile e unalta percentuale di feocromocitomi (30-50%) non vengono
diagnosticati ma ritrovati solo sul tavolo autoptico.
Quando sospettare la presenza di un feocromocitoma?
o Ipertensione (parossistica o meno) resistente
o Massa surrenalica, specialmente in caso sia associata a ipertensione

INDAGINI DI LABORATORIO per conferma diagnostica

Le catecolamine vengono liberate dal feocromocitoma in maniera irregolare e hanno un emivita in due minuti.
quindi fortemente sconsigliabile effettuale un loro dosaggio plasmatico.
Leggermente meglio sarebbe una raccolta delle urine delle 24 h.
Oggi vengono misurate metanefrina e normetanefrina, derivati metilati (MAO O COMT) delle catecolamine. Al suo
interno il feocromocitoma metabolizza continuamente le catecolamine a metanefrine e le rilascia continuamente.

Insufficienza cardiaca: alta attivazione compensatorio simpatico: alti livelli catecolamina ma soprattutto
metanefrine: falsi positivi.

LOCALIZZAZIONE DEL FEOCROMOCITOMA

TC
RM
Scintigrafia con I-123-MIBG
PET
PET f dopa
Cateterismo a vari livelli dellalbero venoso per cercare un gradiente delle catecolamine e delle
metanefrine (se il feocromocitoma non individuabile con gli altri esami)

TERAPIA

MEDICA
Si usano alfa bloccanti.
In preparazione alla chirurgia
Per il controllo delle crisi ipertensive
In caso di complicanze intra e post-operatorie (vasodilatazione e ipotensione grave conseguente a
mancanza di catecolammine)
56
 Nei casi inoperabili

CHIRURGICA
Rappresenta la terapia di scelta. La via di approccio preferenziale quella laparoscopica.

ANATOMIA CHIRURGICA
Le surreni sono ghiandole retroperitoneali.
La surrene destra adesa al polo superiore del rene, la surrene sinistra scende leggermente di pi in senso
mediale.
La surrene destra in rapporto superiormente con il peritoneo e con il fegato, con la vena cava.
La surrene di sinistra ha rapporti meno problematici ma la vena surrenalica di sinistra non va nella cava ma nella
vena renale.
ATTENZIONE! Durante interventi laparoscopici, essendo il paziente operato in pneumoperitoneo, se si fa una
lesione alla vena cava si rischia lembolia.

CHE COSA TRATTA IL CHIRURGO NEL SURRENE?

Patologia tumorale benigna o maligna; patologia iperplastica.

Massa surrenalica
o Benigna
Secernente (N.B. se la secrezione deriva da uniperplasia provocata da un altro tumore
che secerne un ormone di controllo per prima cosa si toglie il tumore)
Ormoni sessuali
Cortisolo
Aldosterone
Catecolamine (INTERVENTO DI NUOVA GENERAZIONE: nella Men si sviluppano
feocromocitomi bilaterale; si tolgono entrambe le midollari e si impianta la
corticali nel sottocutaneo)
Non secernente
Adenomi
Mielolipomi
Altri
o Maligna
Primitiva
Carcinomi
Secondaria
Metastasi (Prima di poter dire che la massa rappresenta una metastasi dobbiamo
aver escluso tutte le altre cause e aver eseguito una biopsia. Lago biopsia
esclusa in tutti gli altri casi perch i tumori primitivi della surrene sono molto
fragili)

Attenzione a patologie bilaterali! sempre preferibile salvare almeno un surrene (vengono prodotte
catecolamine molto importanti nella risposta allo stress)
ATTENZIONE! IL GOLD STANDARD E LA TERAPIA LAPAROSCOPICA!

QUANDO SI OPERA?

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 Quando la tumefazione funzionante (iperincrezione documentata) va tolta.
Nelle masse non funzionanti, se sono maggiori di 4,6 cm o se hanno qualche dato di TC o RM sospetta va
eseguita loperazione (Attenzione! Possono esserci casi dubbi!)
Le metastasi vanno operate solo se monolaterali e in assenza di malattia diffusa.

DIAGNOSTICA PREOPERATORIA
I livello
o Ecografia
o Ecocolor doppler
o Valutazione attivit ormonale e natura RX torace
o ECG
o Valutazione anestesiologica
II livello
o TC
o RM
o Scintigrafia
o PET
o PET f dopa

COME SI OPERA?
Surrenectomia laparoscopica (convenionale solo in caso di masse grandi e maligne).
Ad oggi si tenta di fare interventi il pi conservativi possibile.

REGIME DI RICOVERO
Ordinario>48h
Short stay<48h

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TIROIDE

CARATTERISTICHE ANATOMICHE
Ghiandola costituita da due lobi congiunti da un itsmo.
Situata davanti alla trachea, al di sotto della cartilagine cricoidea.
In alcuni casi la tiroide pu avere una localizzazione anomala: pu rimanere ad esempio a livello della basi
della lingua (mancata discesa durante la vita fetale).
Ha un peso variabile da i dieci ai venti grammi (il peso dipende dalla quantit di iodio assunta da soggetto;
la quantit di iodio assunta inversamente proporzionale al peso della tiroide).
una ghiandola molto vascolarizzata (basti pensare che il flusso tiroideo circa il doppio di quello renale)
RAPPORTI
Dietro la tiroide sono poste le paratiroidi (4, ognuna ad un polo diverso). Le paratiroidi regolano
lequilibrio del calcio (attenzione a non toglierle completamente durante u intervento chirurgico
demolitivo
Accanto alla tiroide decorrono anche i nervi laringei ricorrenti. Il chirurgo deve stare bene attento a non
danneggiarli durante le operazioni altrimenti il soggetto rischia la disfonia
ISTOLOGIA
La tiroide composta da follicoli delimitati da cellule follicolari.
Allinterno dei follicoli conservata la colloide, contenente la tireoglobulina.
La tiroide contiene anche cellule parafollicolari: sono cellule del sistema endocrino che producono
calcitonina
INDAGINI MORFOLOGICHE
Palpazione della tiroide (la tiroide palpabile se aumentata di volume)
Ecografia con powerdoppler
Scintigrafia tiroidea con tecnezio (non si usa lo iodio radioattivo perch troppo costoso e con unemivita
troppo lunga): essendo il tecnezio un equivalente dello iodio pu servire a chiarire se eventuali noduli
sono freddi o caldi (ipo o ipercaptanti)
ORMONI TIROIDEI
Anello fenilalanina, anello tirosina e atomi di iodio (3 nel T3 e 4 nel T4)
T3 (triiodotironina), T4 (tiroxina, precursore inattivo), rT3 (reverse T3, ormone non attivo con diversa
disposizione degli atomi di iodio)
Per sintetizzare gli ormoni tiroidei occorre avere a disposizione iodio (introdotto nellorganismo con
lalimentazione; lo iodio si trova essenzialmente nellacqua marina; in alcuni paesi la disponibilit di iodio
modesta): il fabbisogno di iodio si aggira intorno a 150 grammi al giorno per gli adulti, ai 90 grammi al
giorno per gli adulti e ai 200 grammi al giorno per le donne in gravidanza. La tiroide immagazzina circa il
95% dello iodio.
Lo ioduro circolante viene trasportato allinterno della cellula attraverso il sistema NIS (13 domini
transmembrana; mutazioni di NIS si accompagnano a diverse patologie; accoppiamento con Na+;
necessario anche lintervento dellATPasi Na+/K+). Lo ioduro incontra il sistema della tireoperossidasi che
catalizza le tappe successive (trasformazione ioduro in iodio molecolare e formazione tirosine iodinate).
Le tirosine iodinate vengono poi immagazzinate nella colloide tramite la tireoglobulina.
Vengono poi recuperate grazie a un sistema di endocitosi e immesse in circolo grazie allintervento dei
lisosomi.
Gli ormoni tiroidei viaggiano nel sangue prevalentemente attaccati a proteine di trasporto (TBG,
transtiretina, albumina)(le proteine di trasporto possono variare in condizioni particolari: es. gravidanza
aumenta TBG). La quota libera della T3 della T4 quella biologicamente attiva.
Lemivita del T3 di 0,75 giorni, lemivita del T4 di 7 giorni.

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 La tiroxina viene desiodata a T3 nel fegato nel rene e nella tiroide. Esistono anche altre deiosidasi che
trasformano la tiroxina in rT3 e si trovano nella placenta, nel SNC e nel fegato fetale
I recettori tiroidei sono di 4 tipi (grado di attivit diversa)
Se presente il T3, il sistema recettore-acido retinoico incentiva la trascrizione genica.
Gli ormoni tiroidei intervengono nella crescita e nella maturazione tissutale, nella respirazione cellulare e
nel ricambio di tutti i substrati essenziali.
A livello del tessuto adiposo stimolano la lipolisi e la termogenesi
A livello del SNC hanno effetti sullo sviluppo e sulla crescita assonale e larborizzazione dendritica
Un eccesso di ormoni tiroidei deleterio. Stimola la funzione cardiaca (tachicardia, aumento consumo di
ossigeno a livello cardiaco).
Un difetto di ormoni tiroidei pu provocare bradicardia, e, nei casi pi gravi, pu portare a versamento
con blocco della pompa cardiaca per compressione.
REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE TIROIDEA
La tiroide regolata dal TSH ipofisario (glicoproteina: subunit alfa e beta; la glicosilazione importante
per garantire lattivit biologica e unemivita sufficiente), a sua volta regolato dal TRH ipotalamico
(sistema a feedback). Il TSH regolato in minima parte anche dalla somatostatina e dalla dopamina(-),
dagli estrogeni (+), dai glicorticoidi(+) e dal TNFalfa e linterleuchina1(-).
Il recettore del TSH (accoppiato a proteine G con attivazione adenilato ciclasi, aumento cAMP e
attivazione PKA) presenta omologie con recettori per FSH e LH (la subunit alfa a comune tra questi
ormoni)

MALATTIE FUNZIONALI DELLA TIROIDE

EPIDEMIOLOGIA
Incidenza ipotiroidismo congenito: 1:4000 nati
Incidenza annuale ipotiroidismo autoimmune conclamato: 4:1000 nella donna e 1:1000 nelluomo
Prevalenza ipotiroidismo subclinico 6-8% nelle donne e 3% negli uomini
Prevalenza morbo di Graves: 2% nelle donne, 0,2% negli uomini, incidenza annuale 1:1000 nelle donne

SOSPETTO PATOLOGIA FUNZIONALE TIROIDE

Lormone principe da misurare il THS. Se gli ormoni tiroidei circolanti sono pochi il TSH sale, se sono
tanti scende. La misurazione del TSH pu per variare anche in caso di problemi a livello ipofisario (es.
tumori.
Se il TSH aumentato si misura poi lFT4. Se lFT4 scende o normale ci troviamo di fronte ad un
ipotiroidismo. Se aumentato ci troviamo
Anche se il TSH diminuito si misura lFT4. Se questo aumentato o normale ci troviamo di fronte a un
ipertiroidismo.

MALATTIE NODULARI (PATOLOGIA NODULARE) DELLA TIROIDE

6% femmine e 1% maschi: nodulo/i tiroide palpabili
44% femmine e 20% uomini reperto ecografico; 50% reperto autoptico
Nella grande maggioranza sono benigni (>95%)

TIREOTOSSICOSI
ECCESSO DI ORMONI TIROIDEI (NON LEGATA SEMPRE A IPERTIROIDISMO!)
1. Associata ad iperfunzione tiroidea secondaria (forme rare)
a. Maggiore produzione di TSH (ipertiroidismo secondario)
i. Adenoma ipofisario TSH secernente
ii. Resistenza agli ormoni tiroidei
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 b. Maggiore produzione di HCG (ipertiroidismo secondario)
i. Tumore secernente HCG
ii. Tireotossicosi gestazionale (spesso associata a iperemesi gravidica)
2. Associata ad iperfunzione tiroidea primitiva (forme frequenti)
a. Maggiore produzione di stimolatori anomali (ipertiroidismo primitivo)
i. Malattia di Graves (Basedow) (con anticorpi anti recettore TSH stimolanti)
b. Autonomia intrinseca della tiroide (ipertiroidismo primitivo)
i. Adenoma tossico e gozzo multinodulare tossico
c. Ipertiroidismo da iodio (ipertiroidismo primitivo)
3. Non associata ad iperfunzione tiroidea
a. Da aumentata liberazione
i. Tiroidite subacuta di De Quarvain
ii. Tiroidite silente e/o post partum
iii. Radiazioni
b. Da assunzione esterna di ormoni
i. Tireotossicosi factitia
ii. Tireotossicosi da hamburger (pezzi di tiroide nella carne)

IPERTIROIDISMO

CLINICA
MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI DELLIPERTIROIDISMO
Segni e sintomi
Tachicardia con cardiopalmo
Aumento gittata sistolica e riduzione del tempo di circolo
Aumento della PA differenziale (la diastolica pi bassa
Polso ampio e celere
Itto aumentato
Click mesosistolico alla punta
(dispnea da sforzo)
(angina pectoris con calo della riserva coronarica
(scomperso cardiaco ad alta gittata
Ecg
Tachicardia sinusale
Spesso tachicardia sopraventricolare (fibrillazione atriale)
MANIFESTAZIONE METABOLICHE DELLIPERTIROIDISMO
Aumento del metabolismo basale
Aumento della produzione di calore (febbricola, intolleranza al caldo, aumento della sudorazione)
Calo ponderale
Ipocolesterolemia
Maggiore catabolismo proteico
MANIFESTAZIONI GASTRO INTESTINALI DELLIPERTIROIDISMO
Diarrea e/o aumento della frequenza dellalvo
Iperemesi (gravidanza)
MANIFESTAZIONI NEUROPSICHICHE DELLIPERTIROIDISMO
Nervosismo
Insonnia
Agitazione psicomotorie (psicosi)
61
 Fini tremori
MANIFESTAZIONI NEURO-MUSCOLARI DELLIPERTIROIDISMO
Astenia, facile stancabilit
Retrazione palpebra superiore

DIAGNOSI
Primitivo (il pi frequente)
o Frazioni libere di T4 (e T3) elevate
o TSH basso
Secondario (raro)
o Frazioni libere di T4 (e T3) elevate
o TSH elevato

MORBO DI GRAVES

EPIDEMIOLOGIA
1-2% popolazione
10 volte pi frequente nella femmina
pi frequente nellet 40-60 anni

PATOGENESI

CLINICA
Gozzo di dimensioni variabili
Oftalmopatia basedowiana
Processo autoimmune legato alla presenza di un autoantigene analogo agli antigene tiroidei a livello
retro-orbitale.
Questo autoantigene stimola la produzione di citochine e la migrazione di linfociti. Questi a loro volta
causano la proliferazione dei fibroblasti retrooculari che incentivano laccumulo di glicosaminoglicani.
I glicosaminoglicani fanno aumentare di volume il globo oculare e, essendo locchio una camera chiusa
posteriormente, il bulbo oculare viene spinto in avanti.

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 o Sintomi oculari del morbo di Basedow
Semplice protusione bulbo (estetica)
Congestione congiuntivale(arrossamento, sensazione corpo estraneo, lacrimazione)
Chemosi(sporgenza della congiuntiva del bulbo oculare dai tessuti sottostanti), fotofobia
Oftalmoplegia con diplopia
Lagoftalmo (impossibilit a chiudere la palpebra) cheratiti
pressione retrobulbarestasi venosa, neurite ottica, atrofia ottica
Dislocazione del bulbo
o Semeiotica oculare del morbo di Basedow
Segno di Graefe (facendo fissare al paziente un dito che venga abbassato dallalto verso il
basso, la palpebra superiore del pz non segue tratto di sclera rimane scoperto)
Segno di Moebius (facendo fissare un dito che venga lentamente avvicinato davanti e
verso il naso, uno dei due occhi o entrambi deviano allesterno abbandonando la
convergenza)
Dermopatia basedowiana: accumulo lipopolisaccaridi a livello del sottocutaneo dellarto inferiore

ESAMI DI LABORATORIO
Anticorpi anti-tireoglobulina
Anticorpi anti-tireoperossidasi
Anticorpi antirecettore del TSH (stimolanti e inibenti)

ISTOLOGIA
La tiroide si presenta con follicoli iperplastici e infiltrati di cellule linfatiche

SCINTIGRAFIA
Tiroide ipercaptante.

TERAPIA
MEDICA
Farmaci antitiroidei/tionamidi: metimazolo, propiltiouracil (ritirato dal commercio); propanololo solo
come sintomatico (frequenza cardiaca)
Si esegue per 12-24 mesi
Remissione nel 30-50% dei casi
Possibili ricadute
Effetti collaterali (prurito, rush, artralgia; rari: epatite, LES, agranulocitosi)
RADIOIODIO (I131)
Determina progressiva distruzione delle cellule tiroidee iperattive
Spesso si accompagna a ipotiroidismo (pu essere desiderato)
Pu determinare una tiroidite attinica
Pu peggiorare oftalmopatia (prednisone)
Da evitare in gravidanza e allattamento
Non rischio di cancro
CHIRURGICA (TIROIDECTOMIA)
Totale (o subtotale)
Determina ipotiroidismo
Non peggiora (migliora?) oftalmopatia
Possibili danni a paratiroidi e n. laringeo ricorrente
Importante chirurgo esperto
63
GOZZO NODULARE TOSSICO

PATOGENESI
Mutazioni somatiche del TSHR (o Gs)adenoma e gozzo multinodulare tox
Mutazioni germinali del TSHRipertiroidismo familiare autosomico dominante non autoimmune

DIFFERENZE TRA BASEDOW E GOZZO NODULARE TOSSICO

Quadro scintigrafico essenzialmente normale
Aumento pi contenuto di FT4
Assenza di anticorpi
Assenza di esoftalmo
Presenza di noduli

IPERTIROIDISMO DA IODIO
Pi frequente in aree a carenza iodica
Insorge in persone predisposte (gozzo)
FT4 > FT3
Difficile da trattare
Ioduria molto aumentata
(bassa captazione alla scintigrafia)

64
 AMIODARONE E TIROIDE
Farmaco antiaritmico molto usato nei cardiopatici
Circa 30% di iodio (75 mg/capsula)
Farmaco lipofilico: si accumula anche per 6-9 mesi
Effetti acuti dellamiodarone sulla tiroide
o Inibisce la conversione del T4 in T3
o Inibisce la sintesi e secrezione di T4 e T3
Quadri clinici
o Ipotiroidismo
Frequente in paesi che non hanno carenza di iodio. Si tratta facilmente (tiroxina).
o Ipertiroidismo
Quadro clinico pessimo perch aggrava la situazione di pazienti gi cardiopatici. La ioduria
molto aumentata.
Tipo I
Pi frequente nelle zone a carenza iodica
Spesso tireopatiasottostante
Aumentata sintesi e produzione T4 e T3
Captazione radioiodio normale o aumentata
Terapia: antitiroidei (+ perclorato potassio)
Tipo II
Quadro tipo tiroidite (distruzione)
Non aumentata produzione T3 e T4
Bassa captazione radioiodio
Terapia: glicocorticoidi
Attenzione! Forme miste!

IPERTIROIDISMO SUBCLINICO
DEFINIZIONE
TSH basso con mormale FT3 e FT4.
CLASSIFICAZIONE
Endogeno (aumentata sintesi ormoni tiroidei)
Esogeno (ingestione di ormoni tiroidei)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Ipotiroidismo secondario iniziale (ormoni tendono ad essere bassi).
SINTOMI
Nessuno (eventualmente tachicardia, osteoporosi e altri sintomi sfumati di ipertiroidismo)

IPOTIROIDISMO

CLASSIFICAZIONE
N.B. forme congenite e forme acquisite!
1. IPOTIROIDISMO PRIMITIVO (pi frequente)
a. Congenito
Disgenesia 85%, disormonogenesi 15%.
b. Iatrogeno
i. Tiroidectomia
ii. Terapia con I131
65
 iii. Farmaci
1. Tionamidi
2. Iodio
3. Citochine
4. Litio
5. Amiodarone
c. Tiroiditi autoimmuni (la maggior parte) (anticorpi anti-tireoglobulina, anticorpi anti-
tireoperossidasi, anticorpi anti recettore del TSH principalmente inibenti; attenzione a
associazione con altre malattie autoimmuni)
i. Hashimoto
ii. Tiroidite silente
iii. Hashitossicosi
iv. Tiroidite post-partum
d. Tiroiditi non autoimmuni
i. De Quervain
ii. Riedel
2. IPOTIROIDISMO SECONDARIO (poco frequente)
a. Ipotalamico
Tumori, traumi, processi infiltrativi, idiopatico.
b. Ipofisario
i. Isolato (raro)
ii. Panipopituarismo
1. Tumori
2. Post-chirurgico, radiazioni
3. Trauma
4. Congenito
5. Proc. infiltrativo
c. Farmaci
i. Somatostatina
ii. Dopamina

CLINICA
Congenito: nanismo e/o cretinismo (estremamente grave! Screening neonatale con TSH o T4)
Acquisito: variabile a seconda dellentit e della durata ma in genere molto meno grave
SINTOMI
Stanchezza, debolezza
Pelle secca
Aumento della sensibilit al freddo
Perdita di capelli
Difficolt a concentrarsi, perdita di memoria
Stipsi
Modesto aumento di peso, scarso appetito
Dispnea
Raucedine
Disturbi del ciclo mestruale
Parestesie
Difficolt di apprendimento
SEGNI

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 Diminuzione dei riflessi
Pelle secca, ruvida
Estremit fredde
Alopecia
Bradicardia
Edema periferico
Mixedema (viso, estremit)
Sindrome del tunnel carpale
Effusione sierose nelle cavit
MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI DELLIPOTIROIDISMO
Segni e sintomi:
Bradicardia
Polso debole e tardo
Itto ridotto
Aia cardiaca ingrandita, toni cardiaci parafonici
Ecg
Appiattimento/inversione onda T
Riduzione diffusa dei voltaggi
Anomalie della conduzione
Reperti ecografici/radiologici
Cardiomegalia
Versamento pericardico
Cardiomiopatia ostruttiva

DIAGNOSI
Primitivo (il pi frequente)
o Frazione libera di T4 bassa
o TSH elevato
Secondario (raro)
o Frazione libera di T4 bassa
o TSH basso/normale

TERAPIA
o Levotiroxina
o Dose: 1.5-2.1 g/Kg/die
o Approccio dello scalare lento(25 g - 150 g)
o Monitoraggio con controllo TSH
Si deve alzare la dose:
Gravidanza
Farmaci che diminuiscono lassorbimento (colestiramina, ferro solfato, idrossido
alluminio, sulcraftato)
Farmaci che aumentano il metabolismo (fenitoina, carbamazepina, rifampicina)
Si deve diminuire la dose:
Recupero spontaneo Hashimoto
Riattivazione Graves
Nodulo autonomo
Et avanzata
Ingestione fattizia
67
IPOTIROIDISMO SUBCLINICO
DEFINIZIONE
TSH alto con normale FT4.
PROBLEMI CORRELATI
Rischio di sviluppare franco ipotiroidismo (TPOAb +)
Ipercolesterolemia ?
Calo performance cardiaca ?
Alterazioni mestruali?, aborti ricorrenti? (ad oggi gli aborti ricorrenti sembrano confermati)

IPOTIROIDISMO (SECONDARIO) TRANSITORIO NELLE MALATTIE NON TIROIDEE

Il 15-20% dei pazienti ospedalizzati e il 50% dei pazienti delle terapie intensive hanno:
Bassi livelli di Tiroxina (T4)
Bassi livelli di TSH
Bassi livelli di Triodotironina (T3) e aumentati livelli di ReverseT3
Reazione di difesa! Attenzione a non fare diagnosi e terapia di ipotiroidismo!

Resistenza agli ormoni tiroidei

Mutazionepuntiformeesone9 o 10 TR
Tramiss. Autosomica dominante(eterozigosi dominante neg.)
Gozzo con TSH = o , e comunque inappropriato per FT4 elevato
Nessun sintomo oppure ritardo di crescita, BMI, QI, deficit acustico, tachicardia, osteopenia.
Descritti circa 600 pazienti

TIROIDITI

TIROIDITI NON AUTOIMMUNI

Tiroidite piogenica
Rara
Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco)
Rara per via ematogena
Facilitata da persistenza dotto tireoglosso, fistola del seno piriforme (malformazioni congenite; pi
comune nei bambini)
Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie linfonodi circostanti+ cute calda
VES e G. Bianchi molto alti + febbre
Agobiopsiae coltura
Funzione tiroidea spesso normale
Terapia antibiotica

Tiroidite subacuta (granulomatosa) di de Quervain

Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, adenovirus); probabilmente facilitata da alcuni genotipo
HLA
Et tipica: 30-50 anni
Sesso: femmina 3:1 maschio
Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate
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 Sintomi: dolore al collo (deglutizione) irradiato verso lorecchio, faringite, malessere, atralgia
Segni: tiroide ingrandita e dolente, febbre, aumento VES e globuli bianchi, ormoni tiroidei variabile
Decorso (2-6 mesi)
o Fase di tireotossicosi
Distruzione follicoli e rilascio T4 e T3
TSH basso
FT3 e FT4 alti
Scarsa e irregolare captazione
Segni simili a quelli del Basedow
o Fase di eutiroidismotransitorio
o Fase di ipotiroidismo
Riparazione follicoli
TSH alto
FT3 e FT4 bassi
Normale captazione, elevata captazione
o Fase di recupero e eutiroidismo
La non risoluzione rara
Terapia: aspirina o FANS, corticosteroidi se il dolore intenso (prednisone 40-60 mg/die), nella fase di
ipertiroidismo possono essere usati beta bloccanti, nella fase di ipotiroidismo si pu dare la levotiroxina
(raramente la si utilizza, spesso lipotiroidismo breve e subclinico)

Tiroidite cronica fibrosa

Malattia rara, caratterizzata da infiltrazione fibrosa primitiva, macrofagica e eosinofila della tiroide con
estensione ai tessuti adiacenti.
Associata spesso a fibrosi retroperitonealee mediastinica
Gozzo a volte voluminoso, asimmetrico, duro con associati segni di compressione sullesofago: disfagia
e/o dispnea (DD con carcinoma tiroideo: biopsia)
Di solito eutiroidismo
Terapia: cortisonici o chirurgia

TIROIDITI AUTOIMMUNI

FATTORI DI SUSCETTIBILITA
Basedow nel 20-30% di genelli omozigoti
Rischio di autoimmunit tiroidea (ipo o Basedow) aumentato in familiari
Sindrome polighiandolare autoimmune tipo 2 (+ insuff. Surrenalica)
HLA-DR3 per Basedow (e Hashimotoatrofica)
HLA-DR5 per Hashimoto
Sesso femminile
Terapia con interferone o interleuchina2
Aumentata ingestione di iodio
Stress?
Infezione virale? (rosolia congenita)

CLASSIFICAZIONE
A.T. tipo 1 (M. Hashimototipo 1)
o 1A con gozzo

69
 o 1B senza gozzo
TSH ; TPOAb, TgAb aumentati
A.T. tipo 2 (M. Hashimototipo 2)
o 2A con gozzo
o 2B senza gozzo (TSHRAb)
TSH aumentato; TPOAb, TgAb sale
o 2C con transiente aggravamento
TSH aumentato o diminuito; TPOAb, TgAb aumentati
A.T. tipo 3 (Malattia di Graves)
o 3A con ipertiroidismo
o 3B con eutiroidismo
TSH diminuito; TSHRAb aumentati; TPOAb, TgAb leggermenti aumentati
o 3C con ipotiroidismo
TSH aumentato; TSHRAb aumentati; TPOAb, TgAb leggermente aumentati

Tiroidite di Hashimoto

ISTOLOGIA
Infiltrazione diffusa (a volte pu essere presente anche una tiroidite focale) linfociti e plasmacellule
Distruzione dei follicoli e fibrosi
Presenza di centri germinativi
Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle (possono essere assenti in tiroidite giovanile)

CLINICA
Gozzo
o Assente
o Semplice
o Uninodulare
o Multinodulare
Quadro clinico di:
o Eutiroidismo
o Ipotiroidismo subclinico
o Ipotiroidismo franco
o Ipertiroidismo subclinico
o Ipertiroidismo franco (Hashitossicosi)
AutoAbanti-tiroide
o TPOAb90-95%
o TgAb meno frequenti
o TSHRAb possono essere positivi(stimolanti o bloccanti)

Tiroidite silente (o t. sub- acuta senza dolore)

Pazienti giovani, femmine (2:1)
o Associata ad uso di:
Citochine
Amiodarone
Litio
Quadro istologico e anticorpale simil-Hashimoto (ma pi attenuato) e decorso simil-DeQuervain
o Ipertiroidismo (2-9 sett.)
70
 o Eutiroidismo
o Ipotiroidismo 40% (4-10 sett.)
o Eutiroidismo(pu non esserci)
Tiroide non captante alla scintigrafia!
Terapia:
o Spesso non necessaria
o Bloccante (iper)
o Tiroxina (ipo)

Tiroidite post-partum
Insorgenza entro 1 anno dal parto
Circa 5-10% % delle donne (da 1 a 27% nei vari studi)
Circa 25% delle donne con diabete tipo 1 e di donne con autoatc antitiroidei
Quadro clinico:
o Ipertiroidismo transitorio
o Ipotiroidismo transitorio
o Ipertiroidismo seguito da ipotiroidismo e poi eutiroidismo
o 25-50% delle donne con tiroidite post-partum=>ipotiroidismo permanente
Terapia:
o Spesso non necessaria
o -Bloccante (iper)
o Tiroxina (ipo)

PATOLOGIA NODULARE DELLA TIROIDE

1% maschie 6% femmine: nodulo/itiroide palpabili

44%e 20% reperto ecografico; 50% reperto autoptico
Nella grande maggioranza sono benigni(>95%)
Nodulo singolo pi sospetto di noduli multipli

CLASSIFICAZIONE
Caldo
Freddo

Cistico
Solido
Misto

ITER DIAGNOSTICO
Nodulo
o Con TSH basso (nodulo caldo): scintigrafia (Oggi la scintigrafia caduta in disuso; spesso si
preferisce analizzare il nodulo dal punto di vista ecografico e citologico/utilizzando vari markers/ e
eseguire lintervento basandosi solo su questi dati. La scintigrafia rimane utile nel post-
operatorio)
o Con TSH normale (nodulo freddo): ecografia
Parametri di sospetto: ipoecongenicit, microcalcificazioni, margini irregolari, alone assente o
discontinuo, vascolarizzazione intranodulare
Se nodulo alleco si dimostra cistico seguito con follow up
71
 Se nodulo alleco si dimostra solido-misto: esame citologico con ago aspirato
Se benigno: follow up
Se maligno-sospetto: chirurgia
N.B. lelenco mostra che i noduli benigni sono solamente tenuti sotto controllo con il follow up; pu essere
eseguita una terapia in caso di compressione trachea o esofago, crescita del nodulo, problemi estetici, eccessiva
ansia per il nodulo.

CARCINOMA DELLA TIROIDE

Tumore che pu essere curato anche in fase avanzata (disponibile terapia selettiva chemioterapica con iodio
radioattivo)

EPIDEMIOLOGIA
Incidenza9,6/100.000
M:F = 2:1
Micro carcinomi tiroidei (<1 cm) in 5-36% autopsie: questo dato dimostra che spesso il carcinoma non si
evolve!

CLASSIFICAZIONE
A cellule follicolari
o Differenziati
Papillifero (80-90%)
Puro
Variante follicolare
Variante sclerosante diffuso
Variante a cellule colonnari
Follicolare (5-10%)
Minimamente invasivo
Altamente invasivo
Oncocitico
Insulare
o Anaplastico (1-5%): estremamente invasivo
Carcinoma midollare della tiroide (10%) /non cattura iodio! Terapia pi difficile
o Sporadico
o Familiare
o MEN-2
Altri (linfomi, sarcomi, metastasi) (1-5%)

FATTORI DI RISCHIO
Radiazioni al collo durante linfanzia (conferma data da incidente di Chernobyl)
Et
Storia familiare positiva
La somministrazione TERAPEUTICA di I131 non aumenta il rischio di cancro

FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI PER CARCINOMA TIROIDEI

Del paziente
o Sesso: maschile
o Et avanzata
Del tumore
72
 o Grandi dimensioni
o Capsula infiltrata
o Metastasi a distanza
o Multifocalit
Del trattamento
o Resezione incompleta
o Non trattamento con I131
Del follow up
o Aumento TG dopo chirurgia o trattamento con I131

EVENTI GENETICI NELLA TUMORIGENESI TIROIDEA

Mutazioni del recettore del TSH e della Gs nei noduli iperfunzionanti
Mutazioni di RAS in adenomi e carcinomi follicolari
Il riarrangiamento PPAR-PAX8 solo nei carcinomi follicolari
Riarrangiamenti di recettori di membrana con attivit tirosino-chinasica (geni RET, TRK) solo nei carcinomi
papilliferi
Mutazioni puntiformi inattivanti di P53 solo nei carcinomi tiroidei anaplastici

RAS
Oncogene che codifica per p21 che transduce segnale dalla membrana cellulare al nucleo e media proliferazionee
inibisce differenziazione cellulare.
20-30% neoplasie tiroide
Non correlazione con fenotipo
Tutte le mutazioni di RAS sono frequenti in:
o Adenomi tiroidei non funzionanti (benigni)
o Carcinomi follicolare
o Carcinoma anaplastico
o (carcinoma papillifero)

RET
Oncogene che codifica per recettore transmembrana per fattore neurotrofico derivato da cellule gliali(GDNF) con
attivit tirosino-kinasica. Non normalmente espresso da tireociti
RET/PTC prodotto chimerico del gene ret. RET/PTC manca del dominio extracellularee transmembranarioe
determina unattivazione illegittima dellatrasduzionedel segnale di crescita

P53
Gene che codifica per proteina che induce P21. P21inibisce lespressione della chinasi ciclina dipendente (CDK) che
favorisce la fosforilazione di Rb e quindi il passaggio da G1 a S.
Coinvolto in ciclo cellulare, riparazione DNA, apoptosi.
Mutazioni puntiformi, delezioni o inserzioni sono caratteristiche del carcinoma anaplastico.

73
Mutazioni di BRAF (implicato anche nello sviluppo del melanoma) aggravano la prognosi del carcinoma tiroideo.

PRINCIPI DI TERAPIA DEL CARCINOMA TIROIDEO

CHIRURGICA
Tiroidectomia totale o quasi-totale
Linfadenectomia del compartimento centrale + sopraclaveare ipsilaterale e 1/3 inf. Carotidei
Lobectomia solo in pazienti a basso rischio (K)
RADIOIODIO POST-OPERATORIO
Distrugge residui, migliore follow-up(scinti, TG)
Distrugge metastasi o carcinomi occulti
Dopo 4-6 sett. dalla chirurgia, con TSH alto (non T4)
30-100 mCi
Si pu non fare in pazienti a basso rischio (K)
MEDICA
T4 2.2-2.8 g/Kg peso TSH = 0.1 U/ml
(oggi ci si sta orientando verso dose un po pi basse se non ci sono indicazioni prognostiche negative)

Carcinoma papillifero
70-90 % dei casi
Papille(abbozzi di follicoli) con presenza di nuclei a vetrino di orologio
Non capsulato, a crescita locale lenta+ linfonodi
II e III decade + anziani
Insorge dopo radiazioni del collo(multicentrico)
Metastasi via linfatica; a distanza(polmone) possibili
Variante follicolare incapsulata(OK) e sclerosante(-OK)
Facile diagnosticare con FNA

Carcinoma follicolare
5-15% dei casi
Differenziazione in follicoli
Capsulato con invasione della capsula e dei vasi(frecce)
Pazienti anziani
74
 Variante a cellule di Hurtle pi invasiva
Metastasi a distanza polmone+ ossa(via ematogena)
Pi frequente se bassa assunzione di iodio
Difficile diagnosticare con FNA

Carcinoma anaplastico o indifferenziato

1-5 % dei casi
Cellule anaplastiche fusate, giganti
Positivo per citocheratina ma non per TG o CT
Pazienti anziani
Molto invasivo per via locale o ematogena
Diagnosi differenziali con linfomi o CMT
Prognosi infausta

Linfoma tiroideo
5% dei casilinfoma linfoblasticodonne 55-75 anni con pregressa tiroidite

Carcinoma midollare della tiroide

o FORMA SPORADICA (70-80%)
Tutte le et (> 50-60 anni)
o FORMA EREDITARIA (20%)
FMTC
MEN 2A
MEN 2B
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei origina dalle cellule parafollicolari o cell. C neuroendocrine
CT+CGRP1% di tutte le cellule tiroidee
Presentazione clinica: massa nel collo + linfonodi, normale tiroide, diarrea (CGRP, VIP)/ vampate TAC
Istologia: monomorfo tappeto di cellule, presenza di amiloide(75%), positivit per CT e CEA, iperplasia
cellule C
Diagnosi di laboratorio: CT basale, CT dopo pentagastrina, CEAIstologia
Scintigrafia: MIBG, Octreoscan ossea
TAC, RMN: collo, torace,fegato
Terapia meno efficace (lo I131 non funziona; le cellule midollari non captano lo iodio)

GOZZO
AUMENTO DI VOLUME DELLA TIROIDE.

Associato a disfunzione tiroidea

o Difetti della biosintesi degli ormoni tiroidei (rari): da aumento compensatorio del TSH
o M. di Graves (1-2% nelle donne): da anticorpi stimolanti il recettore del TSH
o Tiroidite cronica di Hashimoto (6-8% nelle donne; in fase iniziale gozzo per infiltrazione linfocitaria
e > TSH)
o Gozzo nodulare tossico (mono o plurinodulare)

Gozzo semplice
Il gozzo semplice definito come un ingrandimento diffuso o nodulare della tiroide che non risulta da un
processo infiammatorio o neoplastico e si accompagna ad eutiroidismo.

75
 o Gozzo endemico
(>5% della popolazione)
Da carenza iodica (+ agenti gozzigeni)
Attenzione: si pu determinare cretinismo endemico nel bambino se la madre presenta
una carenza iodica durante la gravidanza. Il cretinismo endemico si manifesta con danni
uditivi, motori, intellettivi.
Cretinismo neurologico (ipotiroidismo materno allinizio gravidanza) (+ frequente)
o Gozzo
o Ritardo mentale
o Sordomutismo da ipoacusia percettiva
o Paralisi spastica
o Ipotiroidismo conclamato nel 10%
Cretinismo mixedematoso (ipotiroidismo a fine gravidanza e dopo la nascita) (+
raro)
o Assenza di gozzo
o Ritardo psico motorio
o Non sordomutismo
o Bassa statura
o Ipotiroidismo congenito
o Gozzo sporadico
(0.4-5% della popolazione)
Da fattori genetici predisponenti (+agenti gozzigeni: cavolo, radici cassava)

o Gozzo diffuso
o Gozzo nodulare
Multinodulare
Uninodulare

SINTOMATOLOGIA
Endocrina: assente (eutiroidismo)
Locale: compressione strutture vicine (es. trachea)
(danno estetico)

TERAPIA
NESSUNA
MEDICA
Tiroxina (limitata efficacia e recidiva dopo la sospensione)
CHIRURGICA
Indicazioni: volumetriche (complicanze meccanico-ostruttive), funzionali (nel caso in cui la terapia medica
abbia fallito), oncologiche (rischio tumore)
Tiroidectomia
RADIOIODIO
40-50% riduzione

76
 Ripetere eventuali esami per certezza diagnostica.

Tecniche
Preferibile eseguire tiroidectomia totale (2lobi+itsmo+lobo piramidale) rispetto a loboistemectomia
(1lobo+itsmo+lobo piramidale)e tiroidectomia subtotale(lasciando alcuni residui)
Valutare se associare linfadenectomia (es. cancro)

Tiroidectomia convenzionale (incisione simile a quella a collare di Cocker-12 cm; resezione dei muscoli;
molto invasiva; oggi non viene pi fatta)
Tiroidectomia mininvasiva (incisione di 1,5-2cm; senza incisione dei muscoli: solo divaricamento; non
necessita di punti di sutura per essere richiusa ma solo di una colla speciale; molto meno invasiva e
dannosa; remissione in circa 24-48h)
o Videoassistita
o Con miniincisione
Tiroidectomia totalmente endoscopica (transascellare, inframmamaria, infraclaveare, sconsigliata perch
costosissima e non vantaggiosa rispetto alla miniinvasiva)
Tiroidectomia robotica (transascellare; sconsigliata perch costosissima e non vantaggiosa rispetto alla
miniinvasiva); la chirurgia robotica mostra vantaggi rispetto a quella tradizionale e laparoscopica solo in
tre tipi di intervento: isterectomia per cancro, prostatectomia, pancreasectomia

Complicanze
Ematoma compressivo (evento raro)
Ipocalcemia transitoria da disfunzione transitoria delle paratiroidi (succede nel 10% dei casi)
Ipoparatiroidismo permanente (non supera l1%)
Disfonia transitoria
Disfonia permanente
Disfonia laringeo superiore
Claude-Bernard-Horner
Mortalit post-operatoria=0%

77
PARATIROIDI

OSSA

STRUTTURA DELLE OSSA

ARCHITETTURA DELLOSSO

NB la deposizione del tessuto osseo compatto preceduta da quella di tessuto osseo spugnoso.

CELLULE OSSEE
OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimalimidollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, producono FAO,
collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea.
OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti intrappolati nella matrice ossea

78
 OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria.
Sono specializzate nel riassorbimento osseo.

COMPONENTI DELLOSSO
Il peso dellosso rappresentato per 2/3 da minerale.
La forma di minerale predominante costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE Ca5(PO4)3(OH).
La componente organica costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi,
osteonectina, osteopontina, ecc.).

CALCIO

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI

Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl
Calcio ionizzato:4.4-5.2 mg/dl
Calcio legato a proteine:4-4.6 mg/dl
Calcio complessato (es. fosfato calcio):0.7 mg/dl

CORREZIONE VALORI CALCEMIA

Il calcio legato a proteine legato per l80% allalbumina e per il 20% alle globuline.
Per ogni g/dl di riduzione dellalbumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore
riscontrato (viceversa se lalbumina aumentata).
Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato
(viceversa se le globuline sono aumentate).

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

Neonati: 400-600 mg
Bambini: 800-1200 mg
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 Adolescenza: 1000-1300 mg
Gravidanza: 1500 mg
Allattamento: 2000 mg
Pre-menopausa: 800-1000 mg
Post-menopausa/senilit: 1500 mg

CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO

FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)
LATTE 120 mg/100 g
PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g)
ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g)
FRUTTA SECCA(mandorle 234 mg/100g nocciole 250 mg/100 g)

REGOLAZIONE ORMONALE DELLOMEOSTASI DEL CALCIO

Paratormone (PTH)
E un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa.
Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11.
I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per lattivit biologica e per il legame al recettore
La sintesi del PTH controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca++nei fluidi extracellulari (Ca
PTH).
Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G
1. Lega il PTH ed il PTHrP: il legame attiva la via cAMP-dipendente e la PKC
2. Lega il PTH ed attiva la via cAMP-dipendente
Azioni del PTH:
o Aumenta il riassorbimento di Ca e diminuisce il riassorbimento di P nei tubuli renali
o Aumenta il riassorbimento di Ca dallosso
o Stimola la formazione di vit. 1,25(OH)2D3 nei tubuli prossimali renali
PTHrP
E una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie.
E sintetizzata e secreta per anche da cellule non neoplastiche.

80
 La porzione NH2-terminale simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto
della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi).
Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139).
Calcitonina
E un polipeptide di 32 aaprodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide.
Il principale effetto biologico della CT quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti.
Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana incerto; infatti lassenza di CT (tiroidectomia) o
leccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sullosso.
Vitamina D

Favorisce lassorbimento di Ca e P a livello intestinale.

Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti).
Aumenta la capacit del PTH di riassorbire Ca a livello renale.
Ha un effetto netto positivo sullosso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato.

IPERCALCEMIA

CAUSE
Associata ad alterazioni PT
o IperPTH primitivo
Sporadico
Incidenza 0,5/1000 con picco nella V/VII decade
Donna/uomo=> 2:1

Dovuto a delezioni 1p, 6q, 9p, 11q, 15q

Adenoma (75-80%)
Iperplasia (20%)
Carcinoma (1-2%)

Diagnosi di iperparatiroidismo primitivo

PTH e calcemia
Fosforemia
Aumentata attivit1-idrossilasica
Calciuria =/
Fosfaturia
Possono esservi dei quadri di difficile interpretazione, dovuti ad esempio a pre-esistente
deficit di vit D (iperparatiroidismo mascherato).
81
 Lecografia e la scintigrafia (SestaMIBI) possono fare visualizzare paratiroidi patologiche.

Indicazioni chirurgiche

Familiare
MEN-1
MEN-2
FIHP
NSHPT/(FHH)
HPT-JT
o Litio
o Familial Hypocalciuric Hypercalcemia
FHH una sindrome caratterizzata da una solitamente asintomatica alterazione dei valori della
calcemia, con relativa ipocalciuria e valori inappropriatamente nella norma di PTH.
E caratterizzata da un alterato set-point della sensibilit del PTH ai valori della calcemia
(resistenza delle paratiroidi alleffetto inibitorio del Ca++ sulla secrezione di PTH) e da aumentato
riassorbimento renale di Ca++.
FHH trasmessa con carattere ereditario, in maniera AD, ed esistono rare forme con mutazione
in omozigosi, che determinano quadri di severo iperPTH neonatale.
FHH causata da mutazioni inattivanti del recettore delCa++ (CaR).
CaR (3q 13.3-21) un recettore accoppiato a proteine G. La sua stimolazione da parte del
Ca++porta ad attivazione PLC ed inibizione adenilatociclasi, con riduzione della secrezione di PTH.
Si trova espresso in molti tipi cellulari, incluse le paratiroidi, la tiroide (cellule C) ed il rene
Sono state descritte anche mutazioni attivanti, che determinano ipocalcemia ipercalciurica (AD).
Associata a neoplasie
o Metastasi litiche tumori solidi (mammella, polmone, rene) (osteolisi e rilascio di Ca)
o Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) (attivazione osteoclasti tramite citochine)
o Ipercalcemia umorale neoplastica (polmone, rene) (sintesi PTHrp)
Dovuta ad un aumento della vitamina D
o Intossicazione da vitamina D
o Malattie granulomatose
o IperCa idiopatica dellinfanzia
Dovuta ad un aumento del turnover osseo
o Ipertiroidismo
o Immobilizzazione
o Tiazidici
o Intossicazione da vitamina A
Associata a malattie renali
o IperPTH terziario
o Alluminio
o Sindrome latte-alcali

MANIFESTAZIONI CLINICHE
Sintomi generali

82
 o Debolezza
o Disidratazione
o Calcificazioni ectopiche
Osso
o Osteopenia/osteoporosi
SNC
o Depressione, confusione, letargia, coma
Sintomi gastrointestinali
o Anoressia, nausea, vomito, stipsi,ulcera, pancreatite, polidipsia
Sintomi renali
o Poliuria, calcolosi, nefrocalcinosi, funzione
Sintomi cardiovascolari
o QT, ipertensione

TRATTAMENTO IPERCALCEMIE SEVERE

Reidratazione (salina isotonica) 250-1000 ml/h e.v.
Furosemide20-80 mg ogni 2-4 h e.v.
Bifosfonati (es. ac. clodronico)300 mg/die e.v.
Calcitonina4-8 UI/kg ogni 6-12 h i.m./s.c.

IPOCALCEMIA

CAUSE
PTH dipendente
Dovuta a ipoparatiroidismo
o Chirurgico
Transitorio
Permanente
o Autoimmune
o Mutazioni attivanti del recettore del calcio (ipocalcemia ipercalciurica familiare)
o Anomalie di sviluppo delle paratiroidi
o Ipocalcemia neonatale
o Da malattie infiltrative e granulomatose
o Radiazioni
o Ipomagnesia severa
o Ipermagnesia
PTH indipendente
Dovuta a resistenza al PTH
o Pseudoipoparatiroidismo (calo calcemia, aumento fosfatemia, PTH elevato)

83
 Tipo 1a
E una situazione caratterizzata da resistenza ormonale multipla (es. ormoni tiroidei ed
ovarici), determinata da mutazioni inattivanti della proteina Gs(subunit ). I pazienti
spesso hanno peculiari caratteristiche somatiche come bassa statura, obesit, faccia
rotondeggiante brevit IV/V metacarpo (osteodistrofia di Albright). Alcuni pazienti di
famiglie affette possono avere le caratteristiche somatiche, ma non le alterazioni
metaboliche dello pseudoipoparatiroidismo. Questa condizione detta pseudo-
pseudoipoparatiroidismo.
Tipo 1b
Caratterizzato da resistenza selettiva al PTH. Ipotizzata alterazione del recettore del PTH,
ma non identificata tuttora.
Tipo 1c
Caratterizzato da alterazioni biochimiche e da fenotipo analogo al tipo 1a, ma senza
alterazione Gs. Ipotizzata alterazione a carico delladenilato ciclasi.
Tipo 2
I pazienti con pseudoipoparatiroidismo tipo 1 hanno mancato aumento della produzione
di cAMP urinario in risposta al PTH.
Vi sono pazienti con normale risposta in termini di cAMP, ma con deficit di risposta
fosfaturica TIPO 2.
o Ipomagnesia severa
Dovuta a alterazioni del metabolismo della vitamina D
La patologia che deriva da deficit di vitD, da alterato metabolismo della vitD o da mancanza di Ca/P nei siti
di mineralizzazione prende il nome di OSTEOMALACIA.
In questa situazione si ha una alterata mineralizzazione dellosso ed un eccesso quindi di matrice ossea
non mineralizzata (osteoide).
Se questa condizione si verifica prima della saldatura delle ossa si parla di RACHITISMO.
Clinicamente questi pazienti presentano dolore osseo, occasionalmente fratture, debolezza muscolare,
talora deformit (soprattutto nei pazienti con rachitismo).
o Deficit acquisiti di vitamina D
Inadeguata esposizione alla luce solare
Inadeguata assunzione di vitamina D con la dieta
Malassorbimento
Insufficienza renale
Anticonvulsivanti
o Disordini ereditari del metabolismo della vitamina D
Deficit di 1alfa idrossilasi
Resistenza allazione della vitamina D (mutazioni VDDR): rara

84
 Ipofosfatemia X linked (XLH)
Si tratta della forma pi frequente di rachitismo ereditario, caratterizzata da escrezione
renale di fosfati, ipofosfatemia e produzione di vit1,25(OH)D3 (relaUva alla
ipofosfatemia)
E trasmessa con la cromatina sessuale (crom. X) ed il gene responsabile stato
identificato alcuni anni fa: denominato PHEX(Xp22.1) e codifica per una endopeptidasi
associata alla membrana cellulare.
La terapia si basa sullassociazione di vit1,25(OH)D3 (1-3 g/die) e fosfato (1-4 g/die).
I meccanismi patogenetici che portano allo sviluppo di XLH non sono del tutto chiari:
lipotesi corrente che normalmente PHEX inattivi il fattore fosfaturico
fosfatonina(FGF23) e che mutazioni inattivanti di PHEX portino ad aumentata attivit
della fosfatonina.
Dovuta a alterazioni del legame calcio
o Iperfosfatemia
o Massive emotrasfusioni
o Malattie acute
Dovuta allaumento dellattivit osteoblastica
o Sindrome dellosso affamato
Pu verificarsi in seguito ad interventi per iperparatiroidismo primitivo, dovuta allavidit
dellosso per il calcio, non contrastata dal PTH.
o Metastasi osteoblastiche
Dovuta a farmaci ipocalcemizzanti
In acuto il Mg si comporta nei riguardi della secrezione del PTH come il Ca (efficacia 30-50% vsCa): pertanto del
Mg riducono la secrezione di PTH ipocalcemia.
Deficit cronici di Mg per riducono la secrezione di PTH (il Mg un fattore fondamentale per generare energia).

MANIFESTAZIONI CLINICHE DI IPOCALCEMIA

TETANIA
o Latente
Pu precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico, allattamento.
Per evidenziarla in condizioni normali sono necessarie due manovre:
SEGNO DI CHVOSTEK contrazione dei mm ai margini delle labbra prodotta da percussione
del n. facciale (2.5 cm al davanti dellorecchio).
SEGNO DI TROUSSEAU contrazione dei mm della mano indotta dal bracciale di uno
sfigmomanometro mantenuto ad una pressione di 20 mm Hg superiore alla pr. Sistolica
per 3 min.
o Manifesta
Tipicamente possono essere presenti crampi e parestesie.
S. PSICHICI riduzione capacit mnemoniche, irritabilit,atteggiamenti psicotici
COMPLICAZIONI CARDIACHE fino allo scompenso
CATARATTA SOTTOCAPSULARE (ipoparatiroidismo primitivo)

TRATTAMENTO DELLE IPOCALCEMIE

IPOCALCEMIA ACUTA GRAVE
200 mg Ca elementare e.v. da ripetersi pi volte nelle 24 h.
IPOCALCEMIA ACUTA NON GRAVE E IPOCALCEMIA CRONICA
Supplementazioni di calcio (1-2 gr/die) + eventuale vitD (0.5-2 g 1,25(OH)2D3) + Mg (se concomitante
deficit).

85
E una malattia del rimodellamento osseo, caratterizzata da alterazioni istologiche dellosso dovute ad una
alterazione dei meccanismi che regolano il riassorbimento (eccessiva attivit osteoclastica) e la formazione
(eccessiva attivit osteoblastica) di tessuto osseo.

EPIDEMIOLOGIA
Incidenza: 3% circa
Sesso maschile pi colpito (3:2), pi frequente dopo i 40 anni.
Distribuzione geografica: es. in Europa max Italia, Germania, Francia, pi rara nei paesi scandinavi

CLASSIFICAZIONE
Sporadica
o Et maggiore
o Mono/poliostotiche
Familiare
o Et media minore
o Pi frequente poliostotica (85%)

EZIOPATOGENESI
Lipotesi pi accreditata che alla origine della malattia vi sia una infezione virale (es. paramixovirus)
FATTORI A FAVORE DI QUESTA IPOTESI

86
 Riscontro di cellule sinciziali multinucleate (origine osteoclastica), simili a quelle presenti in infezioni virali.
Inclusi intranucleari simili ai nucleocapsidi virali e presenza di Ag virali negli osteoclasti attivi nelle aree
Pagetiche.

ANATOMIA PATOLOGICA
La caratteristica principale la struttura a mosaico del tessuto osseo, che presenta abnorme incremento del
turn-over, con conseguente alterazione della architettura haversiana.

CLINICA
Le forme monostotiche spesso sono asintomatiche.
Le forme poliostotiche sono pi frequentemente sintomatiche.
Dolore
Deformit ossee
Segni di flogosi

COMPLICANZE
FRATTURE PATOLOGICHE
NEUROLOGICHE: da compressione
REUMATOLOGICHE: osteoartrite, gotta
NEOPLASTICHE: osteosarcoma
CARDIACHE: scompenso ad alta gittata (raro), per aumentato flusso ematico a livello osseo

DIAGNOSI
Ca, P, calciuria, fosfaturia, PTH di solito =
Piridinoline ur ed idrossiprolinuria spesso
FAO
Rx: aree di osteolisi alternate ad osteosclerosi; riassorbimento a V delle ossa lunghe; aspetto a lana di
cotone delle ossa del cranio; vertebra davorio.
Scintigrafia: ipercaptazione

TERAPIA
Indicazioni al trattamento farmacologico (bifosfonati, calcitonina)
Paziente sintomatico
Paziente asintomatico, ma con lesioni in sedi critiche (es. cranio, colonna vertebrale)
Scopo del trattamento
Normalizzazione turn-over osseo.
Sospensione se mancata normalizzazione o se normalizzazione stabile in 3 controlli successivi
Ripresa se FAO >30% dopo sospensione
Chirurgia per fratture, sarcoma

E una patologia ad eziopatogenesi multifattoriale, causata da una patologica riduzione della massa ossea
(componente minerale + osteoide) e da alterazioni microarchitetturali del tessuto osseo, che diventa fragile e
maggiormente esposto al rischio di frattura.

FATTORI CHE CONTRIBUISCONO ALLO SVILUPPO DI OSTEOPOROSI

Calo picco massa ossea
Calo formazione massa ossea
Aumento del riassorbimento
87
FATTORI DI RISCHIO
Et
Razza bianca o asiatica
Storia personale di fratture dopo i 45 anni
Storia familiare di osteoporosi o fratture
Immobilizzazione prolungata o inattivit fisica
Indice di massa corporea <19 Kg/m2, o condizione di sottopeso o perdita di peso
Deficit estrogenico
Alcolismo, tabagismo, abuso di caffeina
Scarso apporto di calcio e vitamina D3
Terapie prolungate con cortisonici (es pi di 3 mesi al dosaggio minimo di 7.5 mg/die diprednisolone),
tiroxina a dosi TSH sopressive, anticonvulsivanti
Disendocrinie di lunga durata: ipercortisolismo, tireotossicosi, iperparatiroidismo

CLASSIFICAZIONE
Osteoporosi primaria
TIPO 1 - osteoporosi postmenopausale
o Associata alla ridotta secrezione di estrogeni
o Riscontrabile nel 5-29% delle donne dopo la menopausa
o Compare entro i primi 20 anni dallinizio della menopausa
o La perdita ossea, molto accelerata nel periodo perimenopausale, pu raggiungere una perdita del
5% della massa ossea totale allanno
o Interessa prevalentemente l'osso trabecolare con effetti particolarmente evidenti a livello della
colonna vertebrale, dove il turn-over osseo elevato-le fratture vertebrali rappresentano la
situazione clinica pi comune in questi casi.
TIPO 2 - osteoporosi senile
o Pu colpire entrambi i sessi dopo i 70 anni di et-pu interessare fino al 6% della popolazione
anziana
o La perdita di massa ossea interessa sia l'osso trabecolare che quello corticale
o Le fratture possono interessare non solo la colonna vertebrale, ma anche le ossalunghe, il bacino
e altre sedi
o Le tipiche complicanze sono rappresentate dalle fratture del collo femorale,dell'estremit distale
del radio, dell'omero.
Osteoporosi secondaria
Ipogonadismo e malattie endocrino-metaboliche (sindrome di Cushing, tireotossicosi, iperparatiroidismo)
Malattie neoplastiche e terapie correlate
Alcune malattie croniche (insufficienza renale cronica, broncopneumopatia cronica ostruttiva,
insufficienza cardiaca cronica congestizia)
Le connettivopatie e le malattie infiammatorie croniche (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, ecc)
Alcune malattie gastrointestinali (morbo di Crohn, celiachia)
Deficit nutrizionali, abuso alcolico cronico-uso cronico di farmaci (corticosteroidi, immunosoppressori,
ormoni tiroidei, anticonvulsivanti)
Immobilit prolungata.

INDICAZIONI ALLO SCREENING

Storia personale di frattura periferica non dovuta ad un trauma maggiore (sono escluse le fratture delle
dita delle mani e dei piedi, del cranio e del rachide cervicale)

88
 Storia personale di patologie che possono complicarsi con l'osteoporosi (iperparatiroidismo e
ipercortisolismo primitivi, ipertiroidismo non trattato, ipogonadismo di lunga durata)
Diagnosi radiografica di frattura vertebrale non dovuta a traumi o neoplasie evidenti
Storia familiare (parente di primo grado) di frattura vertebrale o del collo del femore non dovuta ad un
trauma maggiore
Indice di massa corporea <19 Kg/m2
Anoressia nervosa
Intolleranza al lattosio, malassorbimento
Menopausa prima dei 40 anni, non seguita da adeguata terapia ormonale sostitutiva (indipendentemente
dalle cause)
Storia personale di terapia con corticosteroidi prolungata

MINERALOMETRIA OSSEA COMPUTERIZZATA (MOC)

E un semplice esame che permette di valutare la densit ossea.
Attualmente lesame praticato soprattutto con la metodica DEXA (DualenergyX-rayAbsorptiometry), una
metodica che utilizza raggi X.
La densit ossea espressa sia in funzione del picco di massa ossea teorico di un giovane adulto di 30 anni circa
(T-score) ed in funzione dei valori medi per un collettivo della stessa et del paziente(Z-score).
LOrganizzazione Mondiale della Sanit definisce normale una densit ossea fino al 10% inferiore alla norma,
osteopenia una riduzione della densit ossea tra il 10% ed il 25% ed osteoporosi una densit ossea ridotta di oltre
il 25% (rispetto ai valori medi della persona giovane, cio rispetto al picco di massa osseo teorico).
Le definizioni di osteopenia e di osteoporosi dell'Organizzazione Mondiale della Sanit si riferiscono solo alla
densit ossea misurata con un'apparecchiatura DEXA al collo del femore e alla colonna lombare.

MINERALOMETRIA AD ULTRASUONI
Rappresenta l'ultima novit nel panorama delle metodiche densitometriche. Si basa sulla modificazione che un
fascio di ultrasuoni, a frequenza relativamente bassa (0.2 0.6 MHz), subisce attraversando l'osso (calcagno). Ha
una discreta precisione d'indagine (inferiore rispetto alla DEXA). Non sono possibili misurazioni della densit ossea
della colonna vertebrale e del femore.

PRINCIPALI MARCATORI DEL TURNOVER OSSEO

OSTEOSINTESI
o Osteocalcina (S)
Prodotta dagli osteoblasti, la principale proteina della matrice ossea. Lega il Ca ed ha affinit per
la idrossiapatite. Interviene nel processo di mineralizzazione.
ad es. in Paget, metastasi ossee addensanti, se clear creat<30 ml/min
ad es. in corso di terapia con steroidi
o Fosfatasi alcalina ossea (S)
Glicoproteina che idrolizza monoesteri fosforici. Si trova negli osteoblasti ed interviene nel
processo di mineralizzazione.
ad es. in Paget, pazienti dializzati, metastasi ossee, iperparatiroidismo primitivo
o Frammenti terminali procollagene tipo 1 (S)
Rappresenta il 90% della componente organica dellosso. Prodotto dagli osteoblasti ed anche
dalle cellule endoteliali.
OSTEOLISI
o Fosfatasi acida tartrato resistente (S)
Prodotta dagli osteoclasti, ma anche dalle cellule ematiche. Pertanto pu essere aumentata
anche in caso di condizioni emolitiche.

89
 o Piridolina/desossip (U)
Derivano dalla digestione del collagene e non sono influenzati dalla dieta. La deossipir. pi
specifica del tessuto osseo. Livelli molto elevati si osservano ad es. in Paget e metastasi
osteolitiche.
o Idrossiprolina (U)
Si libera durante il riassorbimento osseo. Ha dei limiti come marcatore di osteolisi: infatti si libera
anche durante la formazione di collagene (neoformazione osso). Pu inoltre essere assunta con la
dieta (alimenti di origine animale).

PREVENZIONE
La prevenzione deve essere effettuata a tutte le et:
Adeguato rapporto di Ca e vit D
Astensione dal fumo
Attivit fisica
Evitare abuso di alcol
Nella donna in menopausa eventuale terapia ormonale

TERAPIA DELLOSTEOPOROSI
Calcio
Vitamina D
Bifosfonati
Terapia ormonale sostitutiva
Selective estrogen receptor modulators (SERMs)
Calcitonina
Norme comportamentali

90
NEOPLASIE MULTIENDOCRINE (MEN)

MEN 1
E una patologia endocrina che si manifesta con neoplasie a carico di paratiroidi, ipofisi, pancreas
endocrino(occorrono almeno 2 sedi interessate).
Si definisce familiare un caso di MEN-1 che si associ ad uno o pi parenti di primo grado con neoplasie in una delle
tre localizzazioni tipiche.

La malattia si trasmette geneticamente con modalit AD.

Nel 1997 stato identificato il gene MEN1 dallidentificazione di mutazioni in soggetti affetti dalla malattia
(Attenzione! Non c una mutazione principe ma molte mutazioni diverse).
Il gene, localizzato sul cromosoma 11 (11q13), un oncosoppressore ed costituito da 10 esoni ed origina una
proteina chiamata menin(610 aa).

Menin una proteina a localizzazione nucleare e questa localizzazione ha fatto ipotizzare una sua funzione nei
processi che regolano lespressione genica, la replicazione del DNA, il ciclo cellulare
Menin interagisce in effetti con fattori coinvolti nei meccanismi di proliferazione cellulare (ad es. lega,
inattivandolo, JunD).

MEN1- prevalenza tumori neuroendocrini

Iperparatiroidismo primitivo/adenoma (90%)
Tumori pancreatici Gastrinoma (40%)
Insulinoma (10%)
Altri (VIPoma, PPoma, SSoma, Glucagonoma) (2%)
Non-funzionanti (20%)
Adenoipofisi Funzionanti: PRLoma (20%) GH-, GH/PRL-, TSH-, ACTH-secernenti,
91
 Non funzionanti (17%)
Altri Timici (2%)
Bronchiali (2%)
Gastrici (ECLoma) (10%)
Surrene Non-funzionanti (20%)

MEN1-prevalenza tumori NON neuroendocrini

Tumori cutanei Lipomi (30%)
Angiofibromi facciali (85%)
Collagenomi (70%)
SNC Meningioma (5%)
Altri Leiomiomi (10%)

SCREENING DEI PAZIENTI DIAGNOSTICATI MEN 1

MEN 2
MEN 2A
una sindrome caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide (100%)
feocromocitoma (50%) e iperparatiroidismo (20%).
provocata da mutazioni a carico di una specifica tirosin chinasi RET.
Le mutazioni sono solitamente a carico del dominio extracellulare del recettore e comportano la
dimerizzazione del recettore e la fosforilazione dei residui di tirosina sullo stesso in assenza di ligando
endogeno.
MEN 2B
una sindrome caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide (100%%),
feocromocitoma (50%) e spesso habitus marfanoide.
provocata da mutazioni a carico di una specifica tirosin chinasi RET.

92
BREVE INTRODUZIONE ALLAPPARATO GENITALE

Clonaggio o partenogenesi: riproduzione asessuata.

Per la specie umana non esiste la riproduzione asessuata. Sarebbe terribilmente noiosa e non efficiente (darebbe
origine ad un individuo pi vulnerabile).

La base della riproduzione sessuata la meiosi. Vengono creati dei gameti, con la met del patrimonio genetico
della cellula madre, destinati ad unirsi con altri gameti provenienti da un individuo di sesso diverso.

La riproduzione di coppia pu per causare dei problemi (medicina della sessualit):

Infertilit di coppia
Malattie a trasmissione sessuale
Disfunzione sessuale di coppia

Per la riproduzione sessuata occorrono tre requisiti

1. Le gonadi: per la produzione dei gameti
2. I genitali: per facilitare lincontro dei gameti
3. Il comportamento sessuato: per favorire luso dei genitali

Questi requisiti hanno caratteristiche tra maschio e femmina.

Ma come si fa a definire il sesso di un individuo?

Sesso cromosomico/genetico (XX, XY)
Sesso gonadico (T, DHT, AMH)
Sesso fenotipico (caratteri esteriori)
Sesso anagrafico (dipende da un fattore ambientale: lostetrica o i genitori che segnano il bambino
allanagrafe)

Identit di genere: percezione di s stessi come maschio o femmina

Identit sessuale: categorizzazione oggettiva di uno stato psicologico di una persona come maschio o
femmina

Preferenza sessuale o orientamento sessuale (omosessuale, eterosessuale, bisessuale)

Eterosessuale= maschio che si sente maschio ed attratto da femmine

(fallimento riproduttivo=10%)
Omosessuale=maschio che si sente maschio ed attratto da maschi
(fallimento riproduttivo=100%)
Travestito=maschio che si sente maschio e si comporta da femmina per attrarre i maschi
(fallimento riproduttivo=100%)
Transessuale=maschio (senza anomalie organiche o cromosomiche) che si sente femmina e si comporta
da femmina indipendentemente dallattrarre i maschi(perch si sente persistentemente e fortemente
cos)e ne ha profondo disagio
(fallimento riproduttivo=100%)

93
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

GENITALI INTERNI
Formazione della cresta genitale
Migrazione delle cellule germinali
Formazione della gonade bipotente(WT-1, SF-1)

Formazione del testicolo(SRY, SOX9DAX-1) Formazione Sertoli(WT-1,SF-1)MIS

Formazione Leydig(SF-1) T & DHT Formazione ovaio(DAX-1,germinali)

GENITALI ESTERNI

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE

DISORDINI DEI CROMOSOMI SESSUALI

o S. Turner(45X, o 46,XX/45,X)
o S. Klinefelter (47, XXY o 46,XX/47,XXY)
o Disgenesie gonadiche miste (46,XY/45,X):
o Ermafroditismo vero (46,XX/46XY)

DISORDINI DEL SESSO GONADICO E FENOTIPICO (NB: ormoni!)

94
PSEUDOERMAFRODITISMI: INTERSESSO (pi comuni in luoghi in cui non avvengono sufficienti incroci
sessuali tra patrimoni genetici differenti)

o Femminili (XX) (ipervirilizzazione per eccesso di androgeni funzionanti in un feto

femmina)
Iperplasia surrenale congenita virilizzante da deficit della 21 idrossilasi
Autosomica recessiva, cromosoma 6
La 21 idrossilasi serve per formare mineralcorticoidi e glicorticoidi. Lipofisi reagisce alla
carenza di questi ormoni (meccanismo feedback) producendo pi ACTH. La maggiore
produzione di ACTH va a incrementare la produzione di androgeni.
FORMA CLASSICA
Incidenza 1:15-20.000
Aldosterone ridotto, cortisolo ridotto, renina aumentata, 17OHP elevato (marker
per diagnosi; da cercare nella fase follicolare precoce in quanto cross-reagisce
con il progesterone; gli esami effettuati in altre fasi del ciclo possono dare falsi
positivi)
Attivit enzimatica= 0%.
CLINICA
Nella femmina: virilizzazione alla nascita associata a segni di insufficienza
surrenalica (vomito incoercibile per squilibrio idro-elettrolitico legato alla
mancanza di mineralcorticoidi); poi pseudo pubert precoce
eterosessuale (compaiono segni di stempiatura e acne)
Nel maschio: alla nascita solo segni di insufficienza surrenalica; poi
pseudo pubert precoce isosessuale
TERAPIA
Nella femmina: cortisonici (+ chirurgia ricostruttiva)
Nel maschio: cortisonici
95
 FORMA VIRILIZZANTE SEMPLICE
Incidenza 1:60.000
Aldosterone normale, cortisolo ridotto, renina aumentata o normale,17OHP
elevato
Attivit enzimatica = 1%
CLINICA
Nella femmina: virilizzazione alla nascita, poi pseudo pubert precoce
eterosessuale (anche qui stempiatura e acne)
Nel maschio: alla nascita ndn, poi pseudo pubert precoce isosessuale
TERAPIA
Nella femmina: cortisonici (+ chirurgia ricostruttiva)
Nel maschio: cortisonici
FORMA NON CLASSICA (O LATE ONSET)
Incidenza 1:1.000
Aldosterone normale, cortisolo normale, renina normale,17OHP aumentato sotto
stimolo con ACTH
Attivit enzimatica = 20-50%
Nella femmina: ipertricosi, disturbi mestruali
Nel maschio: ndno oligospermia
TERAPIA
Nella femmina:
o Non desiderata gravidanza:
Estro-progestinici(+ antiandrogeni)
Cortisonici
o Desiderata gravidanza:
Cortisonici
Nel maschio: nessuna terapia
Tumori virilizzanti durante la gravidanza
Forme iatrogene (rare)

o Maschili (XY) (con mancata virilizzazione per carenza di androgeni funzionanti in un feto
maschio)
Difetto del recettore dellLH/HCG
Difetti enzimatici nella sintesi degli androgeni
Errori congeniti della sintesi del testosterone e dei corticosteroidi
o Deficit di Star
o Deficit di P450scc (side chain cleavage)
o Deficit di 3HSD tipo II
o Deficit di P450 c17 (17-idrossilasi e 17 -20 liasi)
Errori congeniti della sintesi di testosterone a livello testicolare
o Difetto della P450 c17,20 liasi
o Difetto della 17HSD tipo III
Da difetto di azione (diminuita bioattivit) degli androgeni
Resistenza agli androgeni
o Completa/sindrome di Morris (la maggior parte, circa l80%)
Genitali esterni femminili
Presenza di testicoli addominali o inguinali (la discesa del testicolo
regolata dagli androgeni)
96
 Assenza di strutture mulleriane (vagina a fondo cieco; necessaria
vaginoplastica per reintegrare il terzo mancante della vagina)
Assenza di struttura wolffiane
Assenza di peli pubici e ascellari (sindrome delle donne senza peli)
Normale sviluppo mammario (testosterone trasformato in
estrogeni dallenzima aromatasi)
Livelli di LH, FSH e testosterone normali/aumentati
TERAPIA
Informare la paziente
Asportazione testicoli ritenuti (rischio trasformazione neoplastica)
Terapia con estrogeni per mantenere trofismo mammario
o Parziale
Cariotipo 46 XY
Genitali esterni: ambigui (vari livelli di mascolinizzazione)
Presenza di testicoli addominali o inguinali
Assenza di strutture Mulleriane (pseudovaginaa fondo cieco)
Assenza di strutture wolffiane
Presenza di peli pubici e ascellari
Vario grado di sviluppo mammario
Livelli di LH, FSH e testosterone normali/aumentati
Difetto della 5-alfa reduttasi tipo 2
(sindrome di Santo Domingo: dal nome del luogo in cui stata studiata la prima
volta)
Derivati wolffiani normali
Derivati mulleriani: assenti
Genitali esterni DHT-dipendenti femminilizzati
Genitali interni T-dipendenti normali

Alla nascita: fenotipo genitale esterno femminile, vagina a fondo

cieco, testicoli ritenuti
Alla pubert: virilizzazione somatica e dei genitali esterni per
aumento del rapporto testosterone/diidrotestosterone(spesso
con cambiamento identit sessuale), non ginecomastia, pelosit
corporea ridotta, non recessione bitemporale dei capelli
Deficit di aromatasi (carenza estrogeni)
Fenotipo maschile
Alta statura
Mancata chiusura delle cartilagini di coniugazione
Sindrome da persistenza dellinibitore mulleriano
Difetti della sintesi/secrezione di AMH (antagonista inibitore mulleriano)
Difetti del recettore dellAMH
Fenotipo maschile
Genitali interni femminili
Criptoorchidismo bilaterale
NB: Gli pseudoermafroditismi maschili sono pi frequenti di quelli femminili

97
FISIOPATOLOGIA DELLA PUBERTA

La pubert un periodo della vita caratterizzato da:

Sviluppo dei caratteri sessuali secondari
Maturazione delle gonadi (gametogenesi)
Modificazioni psicologiche e comportamentali (libido)

Lipofisi produce gonadotropine. In caso di eugonadismo le gonadi rispondono producendo spermatozoi e

testosterone nelluomo e uova e estrogeni+progestinici nella donna.
Luomo produce anche un po di estrogeni (importanti per il metabolismo osseo; vedi sopra cosa pu provocare la
carenza di estrogeni legata a deficit dellenzima aromatasi) e la donna un po di androgeni (importanti per il
desiderio sessuale e per lo sviluppo dei peli).

MECCANISMI CHE CONTROLLANO LINIZIO DELLA PUBERTA

Rimozione di freno centrale della secrezione gonadotropinica esistente nellinfanzia;
Riduzione della sensibilit del feed-back;
Attivazione del sistema GnRH -gonadotropine-gonadi nelle ore notturne

Per lattuazione di questi meccanismi sono necessari fattori genetici.

Su questi fattori genetici agiscono:

Stimoli esterni
Agiscono tutti in maniera negativa
o Stato nutrizionale (ruolo della leptina)
o Stress fisico (ruolo degli ormoni dello stress)
o Tensione di ossigeno
o Inquinanti ambientali
o Stress psichico
Stimoli interni

Inibiscono GnRH
o Maggiori regolatori (feed-back negativo su neuroni KISS del nucleo arcuato)
Estrogeni
Testosterone
o Minori regolatori
CRH
98
 Oppiacei
(GABA)
Stimolano GnRH
o Maggiori regolatori
Estrogeni (feed-back positivo SOLO nella donna: agiscono su neuroni Kiss del nucleo
periventricolare antero-ventrale)
o Minori regolatori
Leptina (Attenzione a mangiare troppo o troppo poco!)
Kiss-1/recettoreGPR54 (nucleo arcuato e AVPV)
Glutammato
(noradrenalina)
NPY

ANDAMENTO DELLE GONADOTROPINE E DELLLH NELLA VITA/donna

TEMPI DI SVILUPPO PUBERALE

Femminile

99
 Inizio tra 8 e 13 anni (media 10.5 anni)
Menarca mediamente dopo 2 anni dal telarca
Spurt puberale B2/B3
Durata complessiva media 4.2 anni

Comparsa peli ascellari e anali e sviluppo ghiandole sudoripare: 12-13 anni

Vagina
o Aumento della lunghezza da 8 a 11 cm
o Cornificazione epitelio vaginale
o Comparsa secrezione vaginale
o Calo del pH
o Crescita, ispessimento e rugosit grandi labbra e piccole labbra
Utero
100
 o Aumento della lunghezza (da 2-3 a 5-8 cm)
o Aumento del volume (da 0,4-1,6 a 3-15 ml)
Ovaio
o Aumento del volume da 0,2-1,6 a 2,8-15 ml)
o Nei primi due anni del menarca i cicli anovulatori sono il 55%; si attestano attorno al 20% dopo 5
anni)

Cambiamento rapporto massa magra e massa grassa a favore di questultima

Aumento dellosso a livello della superficie endocorticale (con conseguente minore aumento di diametro)

Guadagno di statura: 25 cm (spurt puberale pi precoce)

Maschile

Inizio tra 9.5 e 13.5 anni (media 11.5 anni)

101
 Spurt puberale G3/G4
Durata complessiva media 3.5 anni

Comparsa peli ascellari e anali e sviluppo ghiandole sudoripare: 14 anni

Aumento di volume del testicolo >4ml (normale volume testicolare: 15-25 ml) (uso di orchidometro di
Prader)

Aumento della lunghezza delle corde vocali

Cambiamento rapporto massa grassa massa magra a favore di questultima

Aumento dellosso a livello della superficie periostale (con conseguente aumento di diametro)

Guadagno di statura: 28cm (spurt puberale pi tardivo)

DISORDINI DELLA PUBERT

La figura mostra gli effetti dellobesit infantile sulla pubert (ritardo nel maschio, anticipazione nella femmina).

Pubert precoce

DEFINIZIONE
Nel maschio
o Caratteri sessuali secondari prima dei 9 anni
Nella femmina
o Telarca prima degli 8 anni
o Menarca prima dei 9 anni

CLASSIFICAZIONE
Isosessuale (=sesso cromosomico)
o Vera (GnRH dipendente)
Idiopatica (90% , raro )
Tumori ipotalamici o del SNC (>)
Lesioni infiammatorie del SNC (>)

102
 NB la pubert precoce vera isosessuale molto pi frequente nelle femmine rispetto ai maschi ed
spesso idiopatica(il mondo si sta lentamente estrogenizzando). La pubert precoce nei maschi
un fenomeno sporadico e spesso dovuta a eventi infausti (es. tumori)
o Falsa (GnRH indipendente)
Tumori secernenti hCG ()
Mutazioni attivanti recettore LH
Sindrome Mc-Cune-Albright
Estrogeni esogeni (pillola)
Androgeni esogeni
Iperplasia surrenale congenita
Tumori o cisti ovariche(frequente)
Tumori testicolari (leydigioma)
Tumori surrenalici
Ipotiroidismo primitivo non trattato
Resistenza ai glicocorticoidi
Eterosessuale (diversa dal sesso cromoscomico)
Iperplasia surrenale congenita
Tumori surrenalici secernenti androgeni
Tumori ovarici secernenti androgeni
Estrogeni esogeni
Androgeni esogeni
Deficit di aromatasi

PROBLEMI DELLA PUBERTA PRECOCE ISOSESSUALE VERA

Malattia di base (tumore etc.)
Problemi di comportamento non appropriato per let cronologica
Inizialmente statura elevata, poi saldatura precoce delle cartilagini di coniugazione e bassa statura

TERAPIA DELLA PUBERTA PRECOCE ISOSESSUALE VERA

Idiopatica: analoghi del GnRH
Terapia causale (rimozione neoplasia ipotalamica, terapia sostitutiva nella iperplasia surrenale
congenita)

Ritardo di sviluppo puberale

DEFINIZIONE
Assenza dei segni iniziali di maturazione sessuale a unet > di:
14 anni per i maschi
13 anni per le femmine
(2-2.5 DS rispetto alla media della popolazione di riferimento)

CAUSE
I ritardi puberali sono molto pi frequenti nel maschio che nella femmina.
Ritardo costituzionale crescita e pubert (60%, storia familiare)
Ipogonadismo ipogonadotropo funzionale(20% malattie croniche, stress) (>)
Ipogonadismo ipogonadotropo vero (10% es. Tumore SNC, Sindrome di Kallmann)
Ipogonadismo ipergonadotropo vero (10% es. Sindrome d Klinefelter)

103
DIAGNOSI
La diagnosi tra la forma costituzionale o funzionale e la forma patologica organica difficile. Nel maschio: provare
terapia con basse dosi di androgeni per breve tempo.

104
APPARATO GENITALE MASCHILE
Genitali esterni
Pene: serve per la penetrazione in vagina e la deposizione del seme.
Scroto: contiene i testicoli e li mantiene ad una temperatura pi bassa di quella intra-addominale. Gli
epididimi sono due tubuli con-voluti che raccolgono i semi prodotti e li finiscono di maturare. Gli
epididimi partecipano allemissione del seme, che pro-segue negli adiacenti vasi deferenti.
Genitali interni
Vescichette seminali: contribuiscono al 70%del bolo seminale
Prostata: contribuisce al 29% del bolo seminale

TESTICOLO

FUNZIONI DEL TESTICOLO

Vita fetale dierenziazione sessuale
o testosterone (cellule di Leydig)
o inibitore mulleriano (cellule di Sertoli)
o controllo prima hCGplacentare, poi gonadotropine
Pubertdierenziazione carajeri sessuali secondari e inizio gametogenesi
Vita adulta produzione di spermatozoi e di testosterone

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TESTICOLO

105
PRODOTTI DEL TESTICOLO

TUBULI SEMINIFERI
Lunghi 600 metri
60% cellule germinali
106
 Recettore FSH su cellule del Sertoliche le stimola
Cellule del Sertoli nutrici delle germinali e inibinaB (inibisce FSH); producono anche inibina A: ruolo
fisiologico non fondamentale
Cellule miodi peritubulariperistalsi dei tubuli
Spermatogoni tipo A cellule staminali
Spermatogonio tipo B spermatocita
Spermatocita(meiosi) spermakdispermatozoi
FSH molto importante ma non essenziale per la spermatogenesi
Alti livelli di androgeni (>1000 volte sangue) essenziali

Il numero di spermatogoni che entra in meiosi circa di 3 milioni al giorno (la donna completa una meiosi
al giorno)
Il numero di spermatozoi che deriva da ogni spermatogonio 64
La produzione media giornaliera di spermatozoi di circa 200 milioni/24 ore
Il tempo necessario per la formazione di spermatozoi da spermatogoni di circa 70 giorni (ogni
eiaculazione riflette quello che successo 70 giorni prima le terapie in questo campo quindi sono molto
lente)

Spermatozoi: non hanno introni ma protammine. Le protammine fanno d che si abbia il silenziamento dei geni.

TESTOSTERONE

Il testosterone non circola libero se non in una minima quantit (NB: la parte che circola libera lunica dotata di
attivit biologica).
Per la maggior parte legato a una Sex Hormon Binding Globulin (patologie legate alla produzione di questo
trasportatore).
Il calcolo del testosterone totale si basa sulla quantit si SHBG.
In presenza di una elevata SHBG il testosterone totale pu apparire normale ma in realt pu esserci
ipogonadismo.
In presenza di bassa SHBG il testosterone totale pu apparire basso ma in realt pu esserci eugonadismo
Aumentano SHBG: antiepilettici, estrogeni, ipertiroidismo, epatopatie, invecchiamento.
Diminuiscono SHBG: obesit, iperinsulinismo, ipotiroidismo, GH/IGF1/acromegalia, androgeni, glicocorticoidi
In minima parte il testosterone circola legato anche a albumina e cortisol binding protein

Il testosterone agisce o direttamente (forma libera) o trasformandosi in DHT e estrogeni. Il DHT e il testosterone
stimolano un recettore androgenico (per vedere le varie azioni guarda la figura). Gli estrogeni stimolano recettori
estrogenici alfa e beta ed hanno un ruolo essenziale per quanto riguarda il metabolismo osseo.

107
ANDAMENTO DELLE CONCENTRAZIONI DI TESTOSTERONE DURANTE LA VITA
Condizioni metaboliche durante la vecchiaia (obesit e insulinoresistenza) causano calo di testosterone.

IPOGONADISMI MASCHILI

DIMINUITA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE

o Ipogonadismo ipogonadotropo (calano le gonadotropine, calano spermatozoi e

testosterone) (per il ripristino della fertilit possono essere somministrate gonadotropine)

IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO CONGENITO

Modalit di trasmissione:
-Forme sporadiche (circa i 2/3)
108
-Forme familiari ( circa 1/3, autosomichedominanti e autosomicherecessive, legate allX )
Quadro ormonale:
-testosterone
-FSH e LH = o e con ridoXa/assente pulsaUlit
-Variabile risposta al GnRHtest, in genere ridotta
Clinica
-Cariotipo46XY
-Prevalenza alla nascita: 1:7500 nei maschi ( 1:50.000 nelle femmine)
-Mancato sviluppo puberale, infantilismo genitale, assenza di virilizzazione, habitus eunucoide
(alta statura e arti lunghi), mancata saldatura cartilagini di coniugazione, osteoporosi
-Ginecomastia non costante
-Testicoli piccoli
-Azoospermia(eiaculato ridotto o assente)
-50% dei casi associati ad anosmia/iposmia(S. di Kallmann).

Patologie ipotalamiche
Congenite
o Sindrome di Kallmann(incluso KAL 1, FGFR1, PROK2, PROKR2 Mutazione)
Il gene KAL codifica lanosmina, proteina coinvolta nel processo di
migrazione degli assoni olfattivi e dei neuroni GnRH-secernenti che
durante la vita embrionale migrano dal placode olfattivo verso il bulbo
olfattivo.
Problemi legati a questo gene comportano la mancata migrazione delle
cellule ipotalamiche nella loro sede finale. I pazienti non sentono odori
(anosmia).
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza: 1:10.000 nel maschio
1:50.000-70.000 nella donna
Forme sporadiche: circa il 65%
Forme familiari: circa il 35 %
CARATTERI TIPICI
Ipogonadismo ipogonadotropo e anosmia
MANIFESTAZIONI CLINICHE PRECOCI
Criptorchidismo e micropene
MANIFESTAZIONI CLINICHE TARDIVE
Assenza o arresto di progressione puberale
MODALIT DI TRASMISSIONE:
KAL-1: X-Linked(OMIM 308700)
Sintomi e segni accessori:
movimenti a specchio
agenesia renale unilaterale
anomali movimenti oculari
disfunzione cerebellare
brachimetacarpia
palatoschisi
palato arcuato
sordit
KAL-2: Autosomicadominante (OMIM 147250)
109
 Sintonie segni accessori:
Palatoschisi
palato arcuato
agenesia dentale
sordit
brachimetacarpia
movimenti a specchio
solo HH e anosmia
forma reversibile
KAL 3 Altre forme autosomiche recessive:
Prochinetina
Recettore di prochinetina
o Delezione di GnRH gene
o Mutazione di Leptina e Leptina recettore
o Mutazione di GPR54
o Mutazione di SF-1
o Mutazione di DAX-1
o Mutazione di Proormoneconvertasi1
o Displasia setto-ottica(inclusomutazioneHesx-1)
o Sindrome di Prader-Willi
o Sindrome di Lawrance-Moon
o Sindrome di Bardet-Biedl
o Ritardo Costutuzionale di Pubert
Acquisite
o Tumori ipotalamici
Germinomi e altri tumori germinali
Gliomi
Astrocitomi
Craniofaringiomi
o Disordini infiltrativi e infettivi
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide
Encefaliti
o Traumi cranici
o Idiopatico
o Disordini funzionali
Iperprolattinemia (prolattinoma, ipotiroidismo, farmaci
antidopaminergici e serotonergici, oppiacei)
Nutrizionale
Malattie critiche
Esercizio fisico eccessivo
Diabete Mellito
Sindrome Metabolica (insulina regola secrezione di GnRH:
attenzione a insulino resistenza!)
Malattia di Cushing
o Farmaci
Estrogeni

110
 Steroidi anabolizzanti (non possono essere convertiti a DHT; dopo
un p si accumulano e vanno a formare
estrogeni=>ginecomastia)
Progestinici(incluso ciproterone acetato)

Patologie ipofisarie
Congenite
o Deficienze ormonali multiple (incluso mutazione di Prop1, LHX3, DAX-1)
o Aplasia o ipoplasia ipofisaria
o Emocromatosi (accumulo ferro)(Molto frequente in Italia a causa dellalto
numero di trasfusioni effettuate a causa della talassemia. In realt un
ipogonadismo misto: sia ipofisario, sia testicolare)
o Mutazione di GnRH recettore (o del sistema di riciclaggio che lo riporta
verso la membrana)
o Mutazione di FSHe LH
Acquisite
o Tumori ipofisari
Adenomi funzionanti e non-funzionanti ipofisari
Craniofaringiomi
Metastasi
Neoplasie ematologiche
Cisti di Rathkes (variante benigna craniofaringiomi)
o Lesioni infiltrative
Ipofisite primitiva (autoimmunit)
Sarcoidosi, tubercolosi, sifilide
Infezioni da funghi, parassiti, virus
o Traumi cranici (il 50% dei pazienti che subiscono cadute di motorino
presentano problemi allipofisi, in quanto essa non protetta dalle
meningi le cellule gonadotrope sono quelle pi sensibili il recupero
possibile e di solito avviene)
o Sella Vuota (meningi che si erniano dentro la sella turcica e schiacciano
lipofisi)
o Lesioni Vascolari
o Farmaci
GnRH analoghi(agonisti e antagonisti) (desensibilizzano il
recettore; gli antagonisti non hanno fleur up iniziale che fa salire
le concentrazioni di testosterone: sono quindi pi sicuri)
Estrogeni
Steroidi anabolizzanti
Progestinici(incluso ciproterone acetate e spironolattone)
o RadiazioniX

o Ipogonadismo ipergonadotropo (aumentano le gonadotropine, calano spermatozoi e

testosterone) (non pu essere usato testosterone per la terapia dellinfertilit: impossibile
riportare il testosterone testicolare a livelli adeguati; la somministrazione di testosterone agisce
inoltre negativamente sulla produzione di gonadotropine. Possibile contraccezione maschile:
somministrazione di testosterone)

111
Patologie testicolari
Congenite
o Sindrome di Klinefelter
Cariotipo47XXY (80% dei casi, mosaicismo47XXY/46XY nel 20%)
Prevalenza: da 1: 500 a 1:700 nati maschi
Fenotipo maschile con vari livelli di ipoandrogenismo. A volte
habitus eunucoide. Di solito gli individui sono molto alti perch lo
spurt puberale ritardato.
Ginecomastia nel 50% dei casi
Azoospermia
Testicoli piccoli e duri
Quadro ormonale: testosterone normale-basso, inibinaB bassa,
FSH ed LH elevati (ipogonadismo primitivo).
o Difetti della biosintesi di testosterone (STAR, 20-22 desmolase, 3-HSD,
17-HSD, 17-20 desmolase,17-HSD)
o Disgenesia gonadica(46 XX e 46 XY)
o Anorchia congenita
o Ipoplasia delle cellule di Leydig (incluso tipo I e II)
o Distrofia miotonica(incluso tipo I e II) (sindrome di Steiner)
o Criptorchidismo (inclusomutazionidiINSL3 e LGR8)
o Aplasia germinale (Sindrome di Del Castillo, Sindrome a sole cellule di
Sertoli)
o Microdelezioni del Cromosoma Y
o Resistenza alle gonadotropine (incluso mutazionidiLHR e FSHR)
o Adrenoleucodistrofia (si accumulano acidi grassi a catena lunga)
In grigio le patologie dove usalmente presente solo il danno alla linea
germinale.
Acquisite
o Orchiti (incluso parotite in et adulta e forme autoimmuni)
o Chemioterapia (raccolta e congelamento spermatozoi prima della
terapia!)
Agenti alchilanti
Metotrexato
o Inibitori della sintesi di testosterone
Ketoconazolo (da ricordare. un atifungino molto usato nella
terapia del Cushing grave perch blocca la produzione di steroidi)
Aminoglutetimide
Mitotano
Metirapone
o Irradiazione del testicolo
o Torsione bilaterale (riduzione afflusso di sangue/valutazione in eco color
doppler)
o Varicocele
o Trauma grave bilaterale
o Patologie sistemiche (includenti insuff. Renale cronica, cirrosi, diabete
mellito)
In grigio le patologie dove usalmente presente solo il danno alla linea
germinale.

112
 DIMINUITA BIOATTIVITA DEL TESTOSTERONE (si alzano gonadotropine e testosterone, calano
gli spermatozoi)
Congenite
o Deficienza Aromatasi (mancano gli estrogeni)
o Deficienza 5 reductase tipo II (sindrome di Santo Domingo) (manca il
DHT)
o Alterazioni recettore androgenico
Sindrome di completa resistenza agli androgeni (Sindrome di
Morris)
Sindrome di parziale resistenza agli androgeni
Sindrome di Kennedy e altre estensioni del tratto
poliglutamminico esone 1 del recettore androgenico (il recettore
meno dinamico e il suo riciclaggio sulla membrana funziona
peggio)
Acquisite
o Blocco del recettore androgenico da farmaci
Antiandrogeni sterodei (ciproterone acetate, spironolattone)
Antiandrogeni non-steroidei (flutamide, bicalutamide,
nilutamide)
o Inibizione della5reduttasi (blocco metabolismo; usati nellipertrofia
prostatica)
Finasteride (tipo II) (usata anche nella calvizia androgenica)
Dutasteride (tipo I e II)
o Blocco del recettore estrogenico da farmaci
Clomifene, tamoxifene, raloxifene
o Inibizione della aromatasi da farmaci
Letrozolo, anastrazolo, exemestano
o Aumento della Sex Hormone Binding Protein
Farmaci(antiepilettici, estrogeni, ormoni tiroidei)
Ipertiroidismo
Patologie epatiche
Invecchiamento

CLASSIFICAZIONE IPOGONADISMO BASATA SU ETA DI INSORGENZA

Very-Early-Onset Hypogonadism (VEOH)
(ipogonadismo fetale)
Uomo Donna pseudoermarfrodita
1/10000
Early-Onset Hypogonadism (EOH)
(ipogonadismo prepubere) (silente per tutta let infantile, il quadro clinico si manifesta durante la
pubert) (Es Klinefelter)
Uomo Bambino eunucoide
1/1000
Late-Onset Hypogonadism (LOH)
(ipogonadismo delladulto, andropausa)
Uomo = Uomo (), fenotipo difficilmente visibile
(infertilit)
113
 Disturbi della sessualit (triade della sessualit: disfunzione erettile, calo
desiderio sessuale, calo erezioni notturne)
Disturbi della mineralizzazione ossea (osteoporosi)
Diminuita forza muscolare
Alterata distribuzione del grasso
Alterazioni del tono dellumore
Riduzione dei peli e della barba
Modesta anemia
1/100

114
APPARATO GENITALE FEMMINILE
Vagina e vulva: organi della sessualit e della deposizione del seme
Utero: fondamentale per lannidamento e la gravidanza
Tube: in continuit con lutero e in contiguit con le ovaie (fimbrie)
Ovaie: importanti per la follicogenesi e la steroidogenesi
Ipotalamo-ipofisi: controllori dellattivit delle ovaie

CICLO MESTRUALE

NB lispessimento dellendometrio si divide in una fase proliferativa e in una secretiva

NB la teca fa androgeni, la granulosa li aromatizza!

ESTROGENI
o Sviluppo caratteri sessuali femminili
o Crescita utero
o Sviluppo dei duttuli della ghiandola mammaria
o Ispessimento mucosa vaginale
o Fluidit muco cervicale
o Azione centrale sul feedback delle gonadotropine variabile (inibizione a basse concentrazioni,
stimolo a concentrazioni elevate)
o Azioni sullosso
115
PROGESTERONE
o Trasformazione secretoria dellendometriodopo impregnazioneestrogenica
o Inibizione motilit uterina
o Sviluppo della ghiandola mammaria
o Ispessimento mucosa vaginale
o Fluidit muco cervicale
o Azione natriuretica
o Azione centrale di inibizione sul feedback delle gonadotropine
o Aumento della temperatura corporea

AMENORREE
Assenza di menarca dopo i 15 anni.
Assenza di mestruazioni per pi di 6 mesi.
Oligomenorrea: meno di cicli lanno

Primaria (non ha mai mestruato)

Secondaria (ha mestruato precedentemente)

MAP TEST (medrossiprogesterone acetato) x diagnostica amenorree

DA DIFETTI ANATOMICI
DA INSUFFICIENZA OVARICA
Gonadotr. , estrog.
MAP -
WHO 3
o IPOGONADISMO IPERGONODOTROPO
Da alterata funzione delle gonadotropine
Da alterata sintesi FHS
Da alterata funzione FSHR
Da alterata funzione del LHR
Da ovarite autoimmune
APS 1-4 (difficili da dosare)
Isolata
Da alterazioni del cromosoma X
Sindrome di Turner e varianti
Disgenesia gonadica pura
Sindrome dellX fragile
Da danno ovarico
116
 Chemioterapia (agenti alchilanti
Radioterapia
Interventi chirurgici
Da deficit enzimatici: 17alfa idrossilasi
Idiopatica
DA ANOVULAZIONE CRONICA
Gonadotropine = o
o Con estrogeni = o , deficit feedback positivo
MAP +
WHO 2
Menopausa precoce o SINDROME DELLOVAIO POLICISTICO
DIAGNOSI
Per fare diagnosi presenza di almeno due delle seguenti condizioni:
o Irregolarit mestruali: amenorrea o oligomenorrea(< 9 cicli/anno)(con
anovulazione o oligo-ovulazione)
o Iperandrogenemia(eccesso di androgeni circolanti) o iperandrogenismo
(alopecia, ance, irsutismo)
o Dimostrazione ecografica di PCO
Per fare diagnosi assenza delle seguenti condizioni:
o Iperprolattinemia
o Iperplasia surrenale congenita (anche ad inizio tardivo)
o Cushing
o Tumori secernenti androgeni
o Acromegalia
PATOGENESI

CARATTERISTICHE
5-10% della popolazione femminile in et fertile
Pu essere ereditaria
Sintomi: alterazioni cicli mestruali, sintomi da iperandrogenismo, obesit
I sintomi possono iniziare sin dal menarca
Il menarca pu essere anticipato (pi androgeni)
TERAPIA
Terapia delliperandrogenismo
o Ormonale: estroprogestinico

117
 antiandrogeno (ciproterone acetato: 50 mg/die per 10 giorni al mese;
spironolactone50-200 mg/die o flutamide125-250mg/die senza
interruzione)o inibitore 5-alfa-reduttasi tipo II (finasteride) (SHBG, LH,
blocco AR)
o Insulino-sensibilizzante: Metformina (500 mg x3) e/o massa grassa e
massa magra(sportdieta)
o Locale per irsutismo(depilazione, ceretta, elettrolisi, laser, eflornitina)
Terapia della anovulazione cronica
o Insulino-sensibilizzante: Metformina (500 mg x3) e/o massa grassa e
massa magra (sportdieta)
o Ormonale:
antiestrogeni (clomifene) o inibitori aromatasi
induzione ovulazione con gonadotropine sotto guida ecografica
o Chirurgia ovarica laparoscopica
o Ultima chanche: gonadotropina attenzione perch queste donne hanno
uniper riposta! Durante il trattamento vanno tenute sotto controllo
tramite ecografia.
o Con estrogeni , deficit feedback negativo
MAP -
WHO 1
Corrisponde a ipogonadotropismo ipogonadotropo maschile
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IPOTALAMICO
Funzionale (acquisito?) una sorta di stato letargico: cala T3, aumenta rT3
o Prepubert
o Anoressia nervosa
DEFINIZIONE
Sindrome caratterizzata da:
Perdita di pi del 15% del peso corporeo per et
Intensa paura di diventare grassi
Alterata immagine del corpo: dismorfofobia
Amenorrea
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza 0.5-10/1000 donne(maxa 15-19 anni)
Mortalit: 2-18% (50% suicidi)
SEGNI COMPORTAMENTALI
Diete rigide o digiuno
Rituali quali: contare i morsi di cibo; tagliare il cibo in piccoli
pezzi; preparare il cibo per altri, senza mangiarlo

118
 Paura profonda di diventare grassi, anche se magri
Paura del cibo e delle situazioni conviviali
Rigidit di pensiero
Vestirsi a strati per mascherare la perdita di peso
Uso di lassativi, diuretici, purganti per liberarsi del cibo
Uso di pillole dietetiche
Atteggiamento perfetto/ paura degli eventi sociali
SEGNI FISICI
Perdita di peso
Emaciazione
Pallore
Freddo
Vertigini
Anomalie dellalvo
Capelli secchi
Disidratazione
Palpitazioni
Difficolt a concentrarsi
Calo del potassio (vomito)
Calo della sessualit
Osteoporosi
Ipotensione
(morte)
o Legata allesercizio fisico (es. danza)
o Da stress
o Da malnutrizione
Da alterato GnRH
o Sindrome di Kallmann
o Sindrome di Prader-Willi
o Sindrome di Laurence-Moon-Bield
o Ipogonadismo ipogonadotropo isolato
o Resistenza al GnRH (recettore)
o Mutazione DAX-1
o Mutazione GPR54
Da danno anatomico (acquisito)
o Craniofaringioma
o Germinoma
o Glioma
o Hand-Schuller-Christian
o Malattie granulomatose
IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO IPOFISARIO
Da farmaci (acquisita) (analoghi GnRH/estroprogestinici)
Da iperprolattinemia (acquisita)
La misurazione della prolattina da effettuare in fase follicolare precoce perch
questa cross reagisce con progesterone prodotto nelle fasi pi tardive.
o Fisiologica
Gravidanza

119
 Allattamento
Stress (venopuntura)
Orgasmo
Estrogeni
Nel promoter del gene per la prolattina ci sono due responsive
estrogen elements.
o Farmaci
Antidopaminergici
Bloccanti recettore
o Fenotiazine
o Butirrofenoni
o Benzamidi (antiemetici)
Bloccanti sintesi
o Metil-dopa
o Reserpina
Oppiacei
Altri
Antidepressivi triciclici
SSRI
Anti H2
Verapamile
o Patologica
Da iperproduzione
Micro-prolattinoma (<1cm)
Macro-prolattinoma (>1cm)
Isolati o MEN-1.
Incidenza annuale 1:100000 persone
50% di tutti i tumori ipofisari secernenti
Sintomi
o Nella donna: infertilit,
oligomenorrea/amenorrea, galattorea, sintomi
da ipostrogenismo, sintomi da massa ipofisaria
o Nelluomo: deficit libidico, sintomi da massa
ipofisaria, deficit della vis, sintomi da
ipogonadismo
Terapia con DA agonisti
o Bromocriptina
o Cabergolina
Necessaria chirurgia transfenoidale se la neoplasia non
viene curata preventivamente.
Da lesione/deconnessione del peduncolo ipofisario
Da irritazione mammaria/toracica (evoca lo stesso riflesso
neuroendocrino dellallatamento)
Da aumento del TRH (ipotiroidismo primitivo) (THR stimola anche
la produzione di prolattina)
Da altre cause
Insufficienza renale cronica
Cirrosi epatica
120
 Lesioni del midollo
Idiopatica (?)
Da lesioni ipofisarie (acquisita)
o Tumori ipofisari funzionanti o non funzionanti
o Radiazioni/chirurgia
o Emorragia (post partum)
Da alterato sviluppo (congenito)
o Displasia setto-ottico (HESX-1)
o PROP-1
o LHX3
o HESX1

121
Fase appetitiva del comportamento sessuale
Motivazione sessuale, desiderio sessuale o libido: impeto che origina da stimolazioni sia interne che
esterne(visive, uditive, tacttili e olfattorie) a trovare o creare occasioni per iniziare unattivit sessuale.

Fase consumativa
Eccitazione sessuale (erezione nelluomo)
Plateau
Orgasmo
Risoluzione
Ciclo della risposta sessuale nelluomo

Ciclo della risposta sessuale della donna

122
EFFETTO DEGLI ANDROGENI SULLA SESSUALITA
Desiderio sessuale (libido)
Inizio eccitamento (erezione)
Fine delleccitamento (perdita dellerezione)

FISIOLOGIA EREZIONE DEL PENE E TUMESCENZA DEL CLITORIDE

Premessa: nella donna c tumescenza ma non c erezione del clitoride perch manca il plesso venoso sub
albugineo. Inoltre la donna sentirebbe dolore durante il rapporto se avesse lerezione del clitoride: il pube
delluomo ci schiaccerebbe sopra.

Il fenomeno dellerezione legato alla particolare vascolarizzazione del pene, il quale riceve uninnervazione
neurovegetativa che penetra nei corpi cavernosi, corpo spongioso e glande per regolare il flusso ematico durante
lerezione e la detumescenza. Lo stato di flaccidit dellorgano dovuto ad uno stato di semi contrazione del
muscolo liscio del corpo cavernoso risultante dallattivit di fattori contratturanti locali (endoteline, prostaglandina
F) e dalla neuro-trasmissione adrenergica. Il principale mediatore implicato nella risposta erettile invece
rappresentato dal monossido dazoto (NO), liberato dai terminali di tipo non adrenergico-non colinergico (fibre
NANC) e dalle cellule endoteliali. Questo, agendo tramite il sistema del GMPc induce una riduzione della
concentrazione cellulare di Ca2+ a cui consegue un rilasciamento del muscolo liscio del corpo cavernoso e una
vasodilatazione arteriolare, che consentono un aumento notevole del flusso ematico con conseguente
riempimento es espansione del sistema sinusoidale dellorgano. Un adeguata disponibilit di NO essenziale per
il mantenimento della funzione erettile; lespressione sia della NO sintetasi endoteliale che di quella neuronale
stimolata dagli ormoni androgeni, ed sostanzialmente ridotta dopo castrazione.
Le attuali conoscenze sulla fisiopatologia della funzione erettile consentono oggi di tracciare un quadro
sufficientemente esauriente dei possibili punti di attacco per i farmaci della DISFUNZIONE ERETTILE.
I meccanismi implicati nellazione di tale gruppo di farmaci sono schematizzabili come segue:
Potenziamento della risposta del muscolo liscio al NO per inibizione dellenzima (fosfodiesterasi 5, PDE5)
che degrada il GMPc => SILDENAFIL, VARDENAFIL, TALADAFIL
Azione antagonista sui recettori alfa adrenergici che mediano la contrazione del muscolo liscio del corpo
cavernoso => alfa simpaticolitici come la YOHIMBINA
Induzione di un effetto rilasciante NO indipendente tramite stimolazione di recettori legati al sistema
dellAMPc => analoghi della prostaglandina E1 come lALPROSTADIL
123
DISTURBI DELLA SESSUALITA
UOMO DONNA
DESIDERIO Desiderio sessuale ipoattivo Desiderio sessuale ipoattivo
Persistente o ricorrente carenza o Vedi accanto
assenza di fantasie sessuali, e/o
desiderio, o recettivit per
lattivit sessuale che provochi
personal distress.
Cause:
-intrapsichiche
-relazionali
-organiche (ormonali, farmaci,
malattie psichiatriche)
la forma pi comune di disfunzione
sessuale.
Spesso si accompagna a ridotta
eccitazione ed infrequente orgasmo.
Cause:
-intrapsichiche (sintomatologia
depressiva, ansia)
-relazionali (conflitto, calo del
desiderio/orgasmo patner)
-organiche
-ormonali (iperprolattinemia,
ipogonadismo)
-farmaci (antidepressivi
serotoninergici)
-malattie psichiatriche
(depressione)
ECCITAZIONE Disfunzione erettile Disturbo delleccitamento:
La consistente incapacit a -soggettivo
raggiungere e mantenere -genitale (oggettivo)
unerezione -misto
sufficiente per avere un rapporto
sessuale soddisfacente.
Cause:
-intrapsichiche (ansia da prestazione,
stress)
-relazionali (conflitto, calo del
desiderio/orgasmo patner)
-organiche
-vascolari (senescenza, diabete,
aterosclerosi)
-neurogene
-centrali (ictus, sclerosi
multipla)
-periferiche (diabete,
prostatectomia radicale,
sclerosi multipla)
-ormonali (ipogonadismo)
-da farmaci (tiazidici?, beta
bloccanti?)
ORGASMO Eiaculazione precoce Ipo/anorgasmia
Persistente o ricorrente inizio Persistente o ricorrente difficolt a
dellorgasmo e eiaculazione con raggiungere lorgasmo, nonostante un
minima stimolazione sessuale adeguato stimolo ed eccitamento, che
124
 prima di, o subito dopo, la
penetrazione e prima che il
soggetto lo voglia che causa
importante imbarazzo e difficolt
interpersonale
Cause:
-intrapsichiche (ansia da prestazione)
-organiche
-ormonali (ipertiroidismo?)
-prostatiti
Eiaculazione ritardata
DOLORE SESSUALE
causa personal distress.
Primario se mai raggiunto un orgasmo
Secondario a traumi e/o patologie
Vaginismo
Persistente o ricorrente spasmo
involontario della muscolatura vaginale
che impedisce la penetrazione vaginale e
causa personal distress.
Dispareunia
Persistente o ricorrente dolore genitale
associato al rapporto sessuale che causa
personal distress
125
Linfertilit della coppia riguarda coppie che cercano la gravidanza da almeno un anno con una normale frequenza
di rapporti sessuali. (15% della popolazione generale dopo un anno) (7% della popolazione generale dopo due
anni).

CAUSE
38% puramente femminile
20% puramente maschile
27% mista
15% apparentemente inspiegata

PROBLEMI MASCHILI
Parametri seminali anomali
o Numero (azooospermia: assenza; oligozoospermia: riduzione)
o Motilit (astenozoospermia) (necrozoospermia/spermatozoi morti/ o problemi della coda legati
ad esempio a sindrome di Cartaginer)
o Morfologia (teratozoospermia)
Spesso casi combinati.
Problema del deposito del seme durante i rapporti
o Eiaculazione retrogado in mieloleso o paziente affetto da neuropatia diabetica
Disturbi delleccitazione/ disfunzione erettile
Disturbi dellorgasmo
o Eiaculazione precoce
Ipospadia grave non risolta con intervento chirurgico

EZIOLOGIA DEI PROBLEMI MASCHILI

Pre-testicolari (15%)
o Ipogonadismo ipogonadotropico congenito o acquisito
o Disturbi erezione
Testicolari (75%)
o Varicocele (?)
o Criptoorchidismo (aggravanti: forma bilaterale, correzione tardiva)
o Farmaci, radiazioni, orchiti, torsioni
o Chirurgia inguinale
o Anomalie genetiche
o Idiopatiche (probabile meccanismo epigenetico: nella spermatogenesi sono coinvolti pi di 2000
geni!)
Post-testicolari
o Occlusioni o subocclusioni a livello prossimale o distale
o Infezioni, infiammazioni
o Autoimmunit
o Agenesia dei vasi deferenti (si associa spesso anche a agenesia delle vescichette seminali)
Volume molto basso delleiaculato
pH sotto 7 (pi acido)
Assenza di spermatozoi e cellule spermatogenetiche
Fruttosio e maltosio (funzioni vescichette seminali) non dosabili

126
 In questo caso bisogna eseguire un test genetico per la fibrosi cistica: la malattia pu essere infatti
provocata da un malfunzionamento di CFTR del 50% (gene della fibrosi cistica conservato perch
leterozigosi conferisce un vantaggio selettivo: la protezione contro il colera).

APPROCCIO DIAGNOSTICO
Esami di I livello
o Anamnesi medica e sessuale
Attivit sessuale
Familiarit per: infertilit, aborti ricorrenti, malformazioni
Libido, volume delleiaculato, crescita della barba
Orchite, trauma testicolare, chirurgia inguinale
Malattie sessualmente trasmesse
Criptoorchidismo
Malattie sistemiche, chemio/radioterapia
Alcol, fumo, droghe.
o Esame obbiettivo
Abitus, ginecomastia, androgenizzazione
Esame scrotale (volume testicolare, epididimite, varicocele / dilatazione vene (vena
spermatica a sinistra va a finire nella renale ad angolo retto: facile che le valvole delle
vene si schiantino a sinistra: situazione frequente: 1/3 dei maschi ha varicocele:
inspirazione a glottide chiusa/manovra di Valsalva esalta varicocele)
Pene (micropene causato da ipogonadismo in et fetale, ipospadia, induratio penis
plastica)
Esplorazione rettale (prostata)
o Spermiogramma
Ripetere pi volte lesame: la diagnosi fatta su due spermiogrammi.
Attenzione a vari problemi di raccolta e di trasporto!
Attenzione anche a patologie e uso di antibiotici nei mesi precedenti!
Attenzione! DD tra azoospermia e criptozoospermia (non si trovano spermatozoi nel liquido
seminale ma solo sedimento)!
Valori di riferimento: 5 percentile/50 percentile
Volume: maggiore o uguale a 1,5 ml/3,7 ml
pH: maggiore o uguale a 7,2
Viscosit
Problemi legati a:
Vescichette seminali (secernono un liquido con pH basico e il marker il fruttosio)
Prostata (secerne un liquido acido e i marker possono essere fosfatasi alcalina e zinco)
Concentrazione: maggiore o uguale a 15*106 spz/ml/73*106
Numero totale: maggiore o uguale a 39*106 spz/eaiculato/255*106
Motilit (60): maggiore o uguale al 40% motilit totale/61%
Morfologia: maggiore o uguale del 4% di forme normali/15%
Vitalit maggiore o uguale al 50%
Leucociti: minori di 106/ml
Immunobead test: minore del 50%
MAR test: minore del 50%
Esami di secondo livello
o Dosaggi ormonali
Testosterone

127
 LH
FSH (1,7-8)
Sex hormonebindingglobulin
InibinaB
PRL
Funzione ipofisaria

o Esami batteriologici
o Ecografia scrotale
o Markers seminali biochimici
o Test funzionali spermatozoari
o Esami genetici (gli oligoazoospermici spesso sono affetti da sindrome di Klinefelter o da problemi
che riguardano il cromosoma Y)

OPZIONI TERAPEUTCIHE
TERAPIA EZIOLOGICA
o Gonadotropine (ipogonadismo ipogonadotropo)
o Antibiotici in caso di infezione
o Varicocelectomia (di discussa efficacia)
TERAPIA EMPIRICA
o Antiossidanti, vitamine e simile
TERAPIA SINTOMATICA
Tecniche di fecondazione assistita
o I livello
Inseminazione intra-uterina
o II livello (successo 20,30%: insuccesso legato allimpianto)
Fecondazione in vitro (FIVET) (turbe pervie ma pochi spermatozoi) (attenzione: per
valutare perviet tube: isterosalpingografia)
Iniezione intracitoplasmatica del singolo spermatozoo (ICSI) (tube occluse e pochi
spermatozoi)
Biopsia testicolare + ICSI (spermatozoi assenti nello spermiogramma)
Per prelevare luovo nella donna=> Prima viene trattata con la pillola anticoncenzionale.
Dopo la mestruazione viene somministrato GnRH per mantenere stabili i livelli di FSH e LH.
Vengono poi somministrati in sequenza FSH e LH a dosi massiccie per mimare un ciclo
superpotente.

128