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LIPIDI

Introduzione

La patologia clinica è la professione sanitaria che offrendo test di laboratorio è
volta alla diagnosi, prevenzione o trattamento del paziente. Uso e razionale del
laboratorio:
• Le analisi richieste erano appropiate
• Hanno portato benefici
• Erano economiche
• Hanno raggiunto la massima utilità
• Aumento della domanda provoca aumento dei costi

Il laboratorio nella malattia metabolica: profili lipemici

Destino dei lipidi: i chilomicroni trasportano grassi dalla mucosa
intestinale al fegato; nel fegato i chilomicroni rilasciano trigliceridi e parte del
colesterolo e diventano “low-density lipoproteins” (LDL). Le LDL quindi
portano grassi e colesterolo alle cellule dell’organismo, mentre le “High-
density lipoproteins” (HDL) portano grassi e colesterolo indietro al fegato
per l’escrezione. Quando le LDL vengono ossidate la colesterolemia si alza e si
forma l’ateroma nelle pareti delle arterie portando all’aterosclerosi. Il
colesterolo HDL può andare e rimuovere il colesterolo dall’ateroma, per cui il colesterolo aterogenico
comprende LDL, VLDL, IDL ma non HDL.

Cause di iperlipidemia:
• Dieta
• Ipotiroidismo • Epatite acuta
• Sindrome nefrosica • Lupus
• Anoressia nervosa eritematoso
• Patologia epatica sistemico
ostruttiva • AIDS (da terapia
• Obesità con inibitori di
• Diabete mellito proteasi)
• Gravidanza

Cause ereditarie di iperlipidemia:
• Ipercolesterolemia familiare: malattia genetica codominante che compare in forme
eterozigoti con incidenza 1/500 individui. Mutazioni dei recettori delle LDL portano a elevati
livelli di LDL alla nascita e per la vita. Si ha un alto rischio di aterosclerosi, xantomi tendinei
(75% dei pazienti), xantomi tuberosi e xantelasmi oculari.
• Iperlipidemia familiare combinata: autosomica dominante, è caratterizzata da aumentata
secrezione di VLDL.
• Disbetalipoproteinemia: colpisce 1 su 10 000 ed è dovuta a una forma defettiva nel legame del
apo E (che di solito è importante nel catabolismo dei chilomicroni e VLDL). Si ha un rischio
aumentato di aterosclerosi e patologia vascolare periferica. Manifestazioni tipiche sono xantomi
tuberosi e strie palmari.

Controllo dei lipidi: si può fare o l’assetto lipidico non a digiuno (per misurare HDL e colesterolo totale)
o l’assetto lipidico a digiuno (per HDL, colesterolo totale, trigliceridi). Il colesterolo LDL è calcolato con
la formula -> colesterolo LDL = colesterolo totale – (HDL + trigliceridi/5) (formula di Friedewald).
Raccomandazioni per il controllo dei lipidi:

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-Adult Treatment Panel (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) -> a partire da 20
anni misurare il profilo lipidico sierico (colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi) a digiuno (9-12 h di
digiuno). Ripetere il test ogni 5 anni se i valori sono accettabili.
-United States Preventative Services Task Force: donne dai 45 anni, uomini dai 35 anni si devono
sottoporre a screening per le HDL totali ogni 5 anni. Se il colesterolo totale è maggiore di 200 mg/Dl o
le HDL sono minori di 40 mg/dL è necessario misurare l’assetto lipidico a digiuno. Lo screening per il
colesterolo dovrebbe iniziare a 20 anni in pazienti con storia di rischio cardiovascolare multiplo, diabete
o storia familiare di colesterolo elevato o di malattia cardiovascolare precoce.
Lipidi e colesterolo: il valore plasmatico ottimale per un adulto di mezza età senza cardiopatia
ischemica (“Coronary Artery Disease”, CAD) è probabilmente £200 mg/dL (£ 5.18 mmol/L).
Ipercolesterolemia è normalmente definita come un valore al di sopra del 95° percentile per la
popolazione, che è compreso tra 210 mg/dL (5.44 mmol/L) in americani sotto i 20 anni e >280 mg/dL
(>7.25 mg/dL) in quelli sopra i 60 anni. Comunque si pensa che questi limiti siano eccessivi perché è
noto il rischio elevato di malattia cardiovascolare a questi livelli. Un consensus del National Cholesterol
Education Program (NCEP) definisce i valori di colesterolo totale < 200 mg/dL (< 5.18 mmol/L) come
desiderabili, tra 200 e 240 mg/dL (5.18-6.22 mmol/L) come alti al limite e > 240 mg/dL (> 6.22 mmol/L)
come alti. Nel determinare l’obiettivo del colesterolo bisogna ricercare fattori di rischio: fumo di
sigaretta, ipertensione (pressione arteriosa ³ 140/90 o in trattamento antipertensivo), basso
colesterolo HDL (< 40 mg/dL), storia familiare di “coronary heart disease” (CHD) precoce (CHD in
parenti di primo grado maschi al di sotto di 55 anni o femmine al sotto di 65 anni), età (> 45 anni in
maschi, > 55 anni in femmine). Equivalenti di rischio di CHD sono la malattia vascolare periferica,
accidenti cerebrovascolari, diabete mellito.
Concentrazioni plasmatiche di colesterolo e lipidi
ADULTO:
• Trigliceridi: < 150 mg/dL desiderabile, 150- 199 mg/dL borderline, 200-499 mg/dL rischio
maggiore
• Colesterolo HDL: ³ 40 mg/dL desiderabile (in assenza di CHD), < 40 mg/dL rischio maggiore
• Colesterolo LDL (calcolato): < 100 mg/dL desiderabile in pazienti con CHD, < 130 mg/dL
desiderabile, 130-160 mg/dL borderline, > 160 mg/dL rischio maggiore.
BAMBINI e ADOLESCENTI (cut-offs):
• Chilomicroni: negativi (valore desiderabile)
• Apparenza: chiara (desiderabile)
• Colesterolo VLDL (calcolato): desiderabile £ 30 mg/dL
• Colesterolo totale: < 170 mg/dL desiderabile, 170-200 mg/dL borderline, > 200 mg/dL rischio
maggiore
• Colesterolo LDL: < 110 mg/dL desiderabile, 110-130 mg/dL borderline, > 130 mg/dL rischio
maggiore
Spesso una valutazione utile dei lipidi può essere fatta determinando colesterolo total, colesterolo HDL
e livelli di trigliceridi dopo digiuno di almeno 12 ore. Bisogna anche osservare i campioni ricercando
aspetto lattescente dei chilomicroni dopo un overnight in refrigeratore a 4 °C.

Tecniche di laboratorio: l’assetto lipidico (colesterolo e trigliceridi) viene misurato tramite assay
enzimatici o colorimetrici. Il colesterolo HDL e LDL sono misurati entzimaticamente dopo
solubilizzazione con detergente selettivo. La quantità di colesterolo VLDL è calcolata a partire da queste
misurazioni come: VLDL = colesterolo totale – (HDL + LDL).
Determinazione colesterolo LDL: gran parte dei laboratori stima il colesterolo LDL utilizzando
formule approssimative: per decenni il modo più semplice e meno costoso per determinare il colesterolo
LDL è stato stimarne il livello in base al fatto che il colesterolo totale è pari alla somma di HDL, LDL e
VLDL. Colesterolo totale, HDL e trigliceridi sono relativamente semplici ed economici da misurare. Nel
1972 Friedwald ha osservato una relazione tra i livelli di trigliceridi misurati e i livelli di particelle VLDL
(ricche in trigliceridi). A partire da questa osservazione il colesterolo LDL è calcolato dalla formula di
Friedwald:
LDL = Colesterolo totale – HDL – (Trigliceridi)/5

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assunto che i trigliceridi totali divisi per 5 siano approssimativamente pari al valore del colesterolo
VLDL. Determinazione diretta del colesterolo LDL: enzimatica. La misurazione del colesterolo LDL
richiede una solubilizzazione selettiva delle particelle non-LDL e la degradazione enzimatica del loro
colesterolo. Un detergente specifico solubilizza il colesterolo LDL, che viene misurato con un assay
enzimatico. Altre tecniche: elettroforesi, ultracentrifugazione.

HDL standard, LDL non sono abbastanza. Le linee guida attuali per misurare il colesterolo a partire
da valori di HDL e LDL potrebbero misclassificare circa il 50% dei pazienti con CHD. Fattori di rischio
“nuovi” o non tradizionali comprendono:
• proteina C reattiva (PCR)
• fosfolipasi A2 associata a lipoproteina (Lp-PLA2)
• numero di particelle LDL (LDL-P)
• fibrinogeno
• lipoproteina (a) [Lp(a)]
• LDL piccole e dense
• trigliceridi (TG) e particelle ricche in trigliceridi
• inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1)
• interleuchina-6 (IL-6).
Anche quando i valori target di colesterolo LDL sono raggiunti, più della metà dei pazienti continua ad
avere la progressione della malattia e eventi cardiovascolari. Questo rischio residuo è una grande
preoccupazione e molte fonti di rischio esistenti comunque rimangono. Anche se la evidenza clinica è
ancora incompleta, si cerca comunque di cambiare o alzare i livelli di colesterolo HDL. Sottoclassi di
misurazioni più tradizionali possono fornire informazioni diagnostiche migliori: HDL e LDL non sono
omogenee per cui identificarne le diverse sottoclassi può fornire informazioni aggiuntive richieste. In
particolare LDL IIIa e IIIb forniscono informazioni sul rischio coronarico; HDL II e IIb possono fornire
informazioni sulla progressione della CAD; IDL (“intermediate density lipoprotein”) sono direttamente
correlate all’ispessimento della parete medio-intimale. Al giorno d’oggi si possono differenziare sette o
più tipi di LDL, mentre le HDL sono divise in base a grandezza e densità (HDL 2, divise in a e b; HDL 3,
divise in a, b, c). Le particelle HDL 2 portano via il colesterolo per l’eliminazione. Elevati livelli di certi
tipi HDL 3 riflettono un contenuto di trigliceridi aumentato in maniera anomala in particelle HDL.
Piccole LDL sono un marker di rischio significativo per futuro CHD. Studi in vitro hanno mostrato che
piccole LDL vengono ossidate più rapidamente di LDL più grandi, cosa che contribuisce all’aumento
della disfunzione endoteliale e può portare a aterosclerosi e altre complicanze. Colesterolo “non-high-
density lipoprotein” (NHDL-C), apolipoproteina B (apoB) e numero di particelle LDL (LDL-P) sono
misurazioni alternative di rischio LDL-relato.
Innalzamento isolato dei livelli di trigliceridi sono di solito secondari a difetti genetici non
comunemente testati in quanto tali. Alti livelli di trigliceridi (> 200 mg/dL) sono una manifestazione di
diabete o altri problemi sottostanti che coinvolgono le particelle LDL. Aumenti ulteriori di tali livelli
dovrebbero richiedere ulteriori test.
Apoproteina B o “atherogenic lipoprotein profile” (ALP): questa malattia colpisce il 50% dei pazienti
con cardiopatia e comporta un rischio di malattia del 300-400%. È il prodotto di disordini multigenici.
Insieme ai livelli elevati di LDL, ALP è la più grande causa di cardiopatia. Il test del Apoproteina B
fornisce un’evidenza circostanziale più accurata riguardo la presenza di particelle LDL piccole e dense.
Il test della sottoclasse b misura la grandezza e la distribuzione della grandezza delle particelle.
Le isoforme dell’apoproteina E si trovano nei “remnants” dei chilomicroni, VLDL, HDL e IDL. Ci sono in
tutto 4 varianti del gene dell’apoE. Nei tessuti periferici apoE è primariamente prodotta dal fegato e dai
macrofagi e media il metabolismo del colesterolo in una maniera isoforma-dipendente, determinando
come il sangue venga ripulito dalle particelle LDL. ApoE è il principale trasportatore di colesterolo nel
cervello ed è coinvolto nel morbo di Alzheimer e nella malattia cardiovascolare.
Apoproteina A o Lp(a): la sua presenza nel sangue può interferire con la normale dinamica di
aggregazione piastrinica e promuovere l’aggregazione attorno alle placche aterosclerotiche; in più si
ossida più rapidamente e migra nella parete arteriosa rispetto anche alla LDL a bassa densità. 1/3 dei
pazienti con CAD hanno elevata Lp(a) e tali innalzamenti comportano un rischio aggiuntivo. Tale rischio
è aumentato dalla presenza di alti livelli di colesterolo LDL, sottoclasse LDL b, elevata omocisteina e

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elevati livelli di fibrinogeno. Un Lp(a) > 20 è un fattore di rischio e un livello di 30 in certe popolazioni
equivale al danno di una colesterolemia totale di 240 mg/dL. È anche un fattore di rischio
particolarmente pericoloso per le persone che hanno avuto recentemente interventi di
rivascolarizzazione coronarica con tecniche invasive (es. angioplastica PTCA: apertura di una coronaria
occlusa tramite l’insufflazione di un palloncino infilato a livello della stenosi. Forzando la riapertura
della coronaria in questo modo non solo ristabilisce il flusso sanguigno, ma danneggia anche la parete
interna dell’arteria già danneggiata. Ciò rende l’arteria particolarmente suscettibile alla riostruzione da
trombi).

Report del American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA), Task
Force on Practice Guidelines 2008-2014

Nel 2008 il National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) ha iniziato a elaborare linee guida
sponsorizzando reviews dalla evidenza sistematica rigorosa. Nel giugno 2013 la NHLBI ha iniziato a
collaborare con l’ACC e la AHA per lavorare con altre organizzazioni per completare la pubblicazione di
nuove linee guida e renderle disponibili a strati di popolazione più ampi possibile. Le società hanno
aggiornato tali linee guida a partire dal 2014.
Da J Am Coll Cardiol. 2013: è passato più di un decennio da
quando il Adult Treatment Panel (ATP) ha emesso il terzo
report per l’individuazione, la valutazione e il trattamento
del colesterolo elevato e nove anni da quando tali
raccomandazioni sono state aggiornate. Nuove linee guida
dal American College of Cardiology (ACC) e dal American
Heart Association (AHA) sviluppate in collaborazione con
National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) sono ora
disponibili online sia nel Journal of the American College of
Cardiology and Circulation. Esse contengono alcuni
cambiamenti sostanziali dal ATP III. A differenza di un
compendio esteso di informazioni cliniche, questi
documenti sono significativamente più limitato
focalizzandosi su domande critiche precise in ciascun
campo, basate sulla più alta evidenza disponibile. Le
raccomandazioni sono state desunte dal RCT, metanalisi e
studi osservazionali valutati per qualità e non sono state
formulate quando non c’era evidenza sufficiente. Il testo che
accompagna ogni raccomandazione è succinto e riassume
l’evidenza per 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline.
Modificazioni dello stile di vita (es. aderire a una dieta
salutare per il cuore, esercizio regolare, astensione dal fumo
di tabacco e mantenimento di un peso salutare) sono ancora
un componente critica della promozione della salute e della riduzione del rischio aterosclerotico
cardiovascolare sia prima che insieme alla terapia farmacologica di riduzione della colestrelomia. Per
stimare il rischio aterosclerotico cardiovascolare a 10 anni in individui con o senza diabete sono
disponibili un foglio elettronico scaricabile che stima tale rischio o un calcolatore online
(www.my.americanheart.org/cvriskcalculator).
Identificazione di 4 gruppi con beneficio dall’uso di statine – in cui la riduzione del rischio della
potenziale malattia aterosclerotica cardiovascolare porta a un beneficio che chiaramente supera le
potenziali reazioni avverse in adulti con:
• Individui con malattia aterosclerotica cardiovascolare clinica
• Individui con elevazioni primarie di LDL-C ³ 190 mg/dL
• Individui di 40 – 75 anni con diabete e LDL-C di 70-189 mg/dL
• Individui senza malattia aterosclerotica cardiovascolare o diabete di 40-75 anni con LDL-C di
70-189 mg/dL e un rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare a 10 anni ³ 7.5%.

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Questa strategia è stata ampiamente adottata negli
ultimi 15 anni, ma ci sono problemi con questo
approccio: i trial clinici attuali non indicano quale
dovrebbe essere il target; l’entità della riduzione del
rischio di malattia aterosclerotica cardiovascolare che
verrebbe raggiunto con un target più basso di un altro è
sconosciuto; i potenziali effetti avversi da una terapia
multifarmaco che potrebbe esser necessaria per
raggiungere un obiettivo specifico non sono stati presi in
considerazione. In assenza di tali dati tale approccio è
meno utile di quanto sembri. È possibile che trial clinici
futuri possano fornire informazioni che giustifichino una
riconsiderazione di tale strategia.
Prevenzione primaria corrisponde alla prevenzione dell’insorgenza della malattia in persone senza
sintomi, la prevenzione primordiale corrisponde alla prevenzione di fattori di rischio che causano la
malattia in modo tale da ridurre la probabilità di sviluppo della malattia, la prevenzione secondaria si
riferisce alla prevenzione della morte o ricorrenza della malattia in coloro che sono già sintomatici. Nella
prevenzione primaria i fattori di rischio vanno distinti in fattori di rischio non modificabili che
comprendono età, sesso, razza e storia familiare di CVD che può identificare popolazioni ad alto rischio;
fattori di rischio comportamentali che comprendono stile di vita sedentaria, dieta non salutare, alto
consumo di alcol o sigarette; fattori di rischio fisiologici che comprendono ipertensione, obesità,
problemi lipidici e diabete, i quali possono essere conseguenze di fattori di rischio comportamentali.
Programmi di prevenzione di CVD in comunità: lo Stanford 3-Community Study (1972-) ha mostrato
che mass media rispetto alla mancanza di intervento in soggetti a alto rischio portano a una riduzione
del 23% dello score di CHD. North Karelia (1972-) ha mostrato la campagna di educazione pubblica nella
riduzione del tabagismo, del consumo di grassi, della pressione sanguigna e del colesterolo. Lo Stanford
5-City Project (1980-86) ha mostrato riduzioni nel tabagismo, colesterolo, pressione sanguigna e rischio
CHD. Il Minesota Heart Health Program (1980-88) ha mostrato alcuni incrementi in attività fisica e
riduzioni nel tabagismo in donne.
Risk assessment individuale: assessment attento dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dei test di
laboratorio; storia di tabagismo, dieta e attività fisica; pressione arteriosa, altezza/peso, vita/anca o
girovita, profilo lipidico; determinazione di score di rischio globale (per determinare la probabilità di
rischio CHD a 10 anni).
Prevenzione secondaria: i tassi di eventi CVD in coloro con malattia pre-esistente sono 5-7 volte
maggiori che in individui sani. I diabetici corrono un rischio simile a coloro con precedente infarto
miocardico (Haffner). La modificazione dei fattori di rischio è la pietra miliare dei tentativi di
prevenzione secondaria. Le categorie di pazienti con tentativi di prevenzione secondaria sono:
• pazienti con CHD stabile
• pazienti con angina instabile
• pazienti con infarti miocardici pregressi
• pazienti con precedente bypass (CABG)
• pazienti con precedente angioplastica (PTCA)
Le linee guide del AHA Secondary Prevention Statement hsnno raccomandato la valutazione, gestione e i
livelli target di fattori di rischio. Strategie dimostrate comprendono:
• riduzione del colesterolo (4S, CARE, LIPID, HIT)
• riduzione della pressione arteriosa (HDFP, HOT)
• trattamento antipiastrinico (Antiplatelet Trialists Collab)
• abolizione di fumo (CASS)
• terapia dietetica e esercizio fisico (Lifestyle Heart Trial, Heidelberg)
Beneficio probabile: gestione del diabete (4S, HOT, trial NIH in corso) e di basso colesterolo HDL e
trigliceridi (HIT). Beneficio dubbio: terapia ormonale sostitutiva (studi osservazionali più vecchi e trial
di regressione hanno suggerito un beneficio, ma studi più recenti quale HERA e ERA hanno messo in
dubbio il beneficio) e antiossidanti (studi osservazionali più vecchi e trial clinici erano promettenti, ma
trial su larga scala come HOPE, PHS e CARET hanno messo in dubbio il beneficio).

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A seconda della categoria di rischio:
• CHD o rischio CHD equivalente -> obiettivo LDL <
100 mg/dL
• ³2 fattori di rischio -> obiettivo LDL < 130 mg/dL
• 0-1 fattori di rischio -> obiettivo LDL < 160 mg/dL
Nel novembre 2016 la USPSTF ha rilasciato le
raccomandazioni definitive e l’evidenza complessiva èer
l’uso di statine per la prevenzione primaria di CVD in
adulti.
-Dosi di statine basse-moderate in adulti di 40-75 anni
che non hanno una storia di CVD ma che hanno ³ 1 fattori
di rischio CVD (dislipidemia, diabete, ipertensione o
fumo) e che hanno un rischio ³ 10% di avere un evento CVD (infarto miocardio o ictus) a 10 anni
(raccomandazione B).
-In base a discussione con i pazienti, i medici dovrebbero selettivamente offrire una dose basso-
moderata di statine a adulti di 40-75 anni che non hanno storia di CVD ma hanno ³ 1 fattori di rischio
cardiovascolare e un rischio di 7.5-10% di evento cardiovascolare a 10 anni (raccomandazione C).
L’evidenza non è sufficiente riguardo ai benefici e i danni nell’iniziare il trattamento con statine in adulti
con 76 o più anni. I medici ricevono consigli nel determinare il rischio CVD a 10 anni usando l’equazione
sviluppata dal ACC/AHA. Le nuove raccomandazioni non si applicano a pazienti a rischio molto alto
come individui con ipercolesterolemia familiare o coloro con LDL ³ 190 mg/dL. C’è un forte dibattito
riguardo le statine per la prevenzione primaria, ma i dati sono deboli. In una serie di editoriali, esperti
hanno valutato le nuove raccomandazioni. Il loro responso rivela un contenzioso dibattito circa le
statine per la prevenzione CVD e enfatizza i gap di evidenza ancora presenti. Le linee guida differiscono
in merito ai target di valori per le LDL e alle soglie per l’inizio del trattamento specifico principalmente
perché manca evidenza di supporto. I gap della ricerca esistono anche in merito ai benefici di statine
nella prevenzione di CVD.

Statine 2017: recommendation highlights

-Per gli adulti di 45-75 anni senza storia di CVD (malattia coronarica sintomatica o ictus ischemico), ³ 1
fattore di rischio CVD (dislipidemia, diabete, ipertensione e/o fumo) e un rischio di evento
cardiovascolare calcolato a 10 anni di almeno il 10 %, l’USPSTF raccomanda una dose basso-.moderata
di statine per prevenire eventi CVD e mortalità (raccomandazione livello B: con tale raccomandazione
c’è alta certezza che il beneficio è moderato o moderata certezza che il beneficio è da moderato a
sotanziale).
-Adulti di 40-75 anni dovrebbero sottoporsi allo screening del profilo lipidemico completo per
identificare dislipidemia e calcolare il rischio di CVD a 10 anni.
-Per gli adulti tra 40 e 75 anni senza storia di CVD, ³ 1 fattori di rischio CVD e rischio CVD a 10 anni
calcolato di 7.5-10% i medici possono scegliere di offrire un trattamento con dose basso-moderata di
statina. È una raccomandazione di classe C.
-Statine possono essere benefiche per la prevenzione primaria di eventi CVD in alcuni adulti con un
rischio di evento CVD a 10 anni inferiore al 10 %, ma probabilità di beneficio è inferiore data una minore
probabilità di malattia e incertezza nella predizione del rischio individuale.
-Per gli adulti con 76 o più anni senza storia di CVD l’USPSTF ha concluso che l’evidenza attuale è
insufficiente per pesare la bilancia di benefici e danni associati all’inizio di una terapia statinica per la
prevenzione primaria di eventi CVD e mortalità.
-Le raccomandazioni sopracitate si applicano a adulti di 40 anni o più senza storia di CVD o segni e
sintomi correnti di CVD, anche se le persone con modificazioni aterosclerotiche non individuate
asintomatiche potrebbero essere inclusi.
-Queste raccomandazioni non si applicano ad adulti con livelli di colesterolo molto alti (colesterolo LDL
> 190 mg/dL o nota ipercolesterolemia familiare) che potrebbero richiedere uso di statine.
- La decisione se il paziente dovrebbe ricevere statine per prevenire un primo evento CVD richiede il
calcolo del rischio del paziente per un futuro CVD

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- Lo strumento migliore per calcolare il rischio CVD attualmente disponibile usa l’equazioni da linee
guida del 2013 ACC/AHA, ma tale strumento ha mostrato di sovrastimare il rischio corrente in coorti
multiple di validazione
- Perciò, un’identificazione accurata del reale rischio del paziente è imperfetto anche se le ragioni che
sottendono a una possibile sovrastima non sono ancora state determinate
- Siccome le equazioni sono state derivate da coorti prospettiche di volontari negli anni ’90, esse
potrebbero essere carenti di generalizzabilità alla pratica clinica corrente.
- Data l’imprecisione delle equazioni, lo strumento di stima del rischio dovrebbe essere utilizzato come
un punto di partenza per discutere con i pazienti il possibile rischio di evento CVD e i benefici e rischi
attesi associati con l’uso di statine per determinare la loro intenzione di iniziare un trattamento a vita
con statine.
- Pazienti per i quali i benefici potenziali superano i potenziali danni e inconvenienti di trattamento
giornaliero possono scegliere di iniziare un trattamento con statine per diminuire il rischio CVD.
- Dati i gap nella ricerca e o problemi metodologici inerenti l’evidenza sottostante e le preoccupazioni
serie riguardo i danni nell’affidarsi alle statine per la prevenzione primaria, editoriali raccomandano
sforzi maggiori nel promuovere una dieta sana, attività fisica regolare e astensione dal fumo.


Morbidità di malattia aterosclerotica cardiovascolare e qualità di vita in anziani: nella
prevenzione primaria non è più fattibile focalizzarsi solo sulla longevità e sulla mortalità per ogni causa,
siccome la morbidità per malattia aterosclerotica cardiovascolare e i costi del trattamento sono in
aumento. La maggioranza degli eventi cardiovascolari aterosclerotici in anziani sono eventi non fatali e
la proporzione di anziani con più di 65 anni che vivono con malattie croniche è in aumento. Le
preferenze del paziente sono importanti criticamente per prendere una decisione condivisa ben
documentata. Se in un paziente si valuta solo la longevità, ci sono pochi dati nel supportare la
prevenzione primaria con statine in pazienti con più di 65 anni. Dall’altra parte se si previene l’infarto
miocardico non fatale e potenzialmente disabilitante o l’ictus è d’importanza per il paziente e potrebbe
essere ragionevole iniziare una terapia statinica. Da questo punto di vista è degno di nota il fatto che
l’importanza relativa che le persone attribuiscono all’evitare la morte rispetto agli eventi non fatali

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sembra essere molto dipendente dall’età. Anche se soggetti con meno di 65 anni danno più peso a evitare
la morte, gli individui più anziani danno più peso all’evitare infarto o ictus piuttosto che morte. Queste
differenze sono compatibili con il fatto che gli anziani si focalizzano di più sulla qualità della vita e
nell’evitare la disabilità piuttosto che allungare la vita.
Dislipidemia e diabete: cambiamenti nella triade lipidica aterogenica rappresentano probabilmente
uno dei più efficaci metodi nel ridurre il rischio cardiovascolare. La terapia per la dislipidemia diabetica
è spesso diretta prima a ridurre i livelli di LDL sierici con inibitori di HMG-CoA reduttasi. Comunque, i
derivati dell’acido fibrico (es. fenofibrato, benzafibrato e gemfibrozil) sono potenzialmente adatti per il
trattamento della dislipidemia (trigliceridemia) che è in genere associata a diabete mellito di tipo 2 e
sindrome metabolica. Sono spesso più efficaci di statine nel normalizzare i livelli sierici di HDL e
trigliceridi.
[Nota slide: therapy for diabetic dyslipidemia is often directed to first lowering serum LDL-C levels with a
HMG-CoA reductase inhibitor. This may leave substantial excess risk for cardiovascular disease in patients
with these types of dyslipidemia. The results of recent trials evaluating HMG-CoA reductase inhibitors have
been mixed, with two showing no significant effect on cardiovascular outcomes in subgroups of diabetic
patients. The recent CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) showed that atorvastatin can
reduce cardiovascular events in a trial specifically designed for a diabetic population, though the
population had to have at least one other risk factor in addition to diabetes mellitus. The FIELD
(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) trial, a clinical outcomes trial specifically
designed to evaluate fenofibrate in a large population of patients with type 2 diabetes mellitus, many of
whom have the metabolic syndrome, is underway. The FIELD trial results should shed light on the efficacy
and safety of fenofibrate in reducing cardiovascular morbidity in diabetic and metabolic syndrome
patients. Promising results have been obtained from the (Bezafibrate Infarction Prevention) study].

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MARCATORI NELLA MALATTIE CARDIOVASCOLARI E ISCHEMIA CARDIACA
ACUTA

Definizione di malattie cardiovascolari (WHO)

Le malattie cardiovascolari sono un gruppo di malattie del cuore e dei vasi sanguigni che comprendono:
• Coronaropatie (“Coronary Heart Disease”, CHD): malattie dei vasi sanguigni che irrorano il cuore
• Malattie cerebrovascolari: malattie dei vasi che irrorano il cervello
• Malattia periferica arteriosa (“Peripheral Arterial Disease”, PAD): malattia dei vasi che irrorano
braccia e gambe
• Malattia reumatica: danno al miocardio e alle valvole cardiache dovuto a febbre reumatica
causata da streptococchi
• Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare: trombi nelle vene delle gambe che si
distaccano e migrano verso il cuore e polmoni.
Gli infarti e gli ictus sono di solito eventi acuti e sono caudati
principalmente da un’ostruzione che impedisce al sangue di scorrere
a livello cardiaco o cerebrale. La causa più comune è l’accumulo di
depositi grassi nell’intima dei vasi sanguigni. Gli ictus possono essere
causati da un sanguinamento a partire da un vaso nel cervello o da
trombi. [Nota slide: Figura a destra in alto -> Vascular disease is a progressive process.
Poor control of blood pressure, cholesterol, diabetes, and smoking can all accelerate the
process. The patient with diabetes may not have symptoms, even with advanced disease.
Nota slide: figura a destra in basso -> il triangolo del rischio cardiovascolare mostra la
relazione con prevenzione primaria e secondaria]








Il concetto di “rischi cardiovascolari” è nato con lo studio di Framingham, comprendendo tra i rischi cardiovascolari: età, sesso,
ipertensione, iperlipidemia, fumo, diabete, (storia familiare), (obesità).

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Test di laboratorio clinici nell’infarto del miocardio

L’infarto del miocardio è la principale causa di morbidità e mortalità globale, la prima causa di morte
nei paesi a benessere economico medio-alto e la seconda causa di morte dopo le infezioni delle basse
vie respiratorie nei paesi in via di sviluppo. In tutto il mondo ci sono stati circa 8.6 milioni di infarti
miocardici nel 2013. Al mondo ogni anno più di 3 milioni di persone hanno infarti con tratto ST
sopraslivellato (STEMI) e 4 milioni hanno infarti senza tratto ST
sopraslivellato (NSTEMI). Gli infarti STEMI avvengono due volte
più frequentemente nei maschi rispetto alle femmine; nei paesi
sviluppati il rischio di morte per chi ha avuto uno STEMI è di circa
il 10%. I tassi di infarto miocardico in base all’età tuttavia sono
diminuiti globalmente tra il 1990 e il 2010. Le cause di morte sono
state ben definite, ma l’insorgenza di un attacco cardiaco massivo
è difficilmente prevedibile soprattutto ai primi stadi della
progressione della malattia quando la prevenzione è ancora
possibile.

I principali fattori di rischio sono:
• Fumo di sigaretta (fumo passivo?)
• Valori elevati di colesterolo LDL
• Ipertensione (pressione arteriosa ³ 140/90 mmHg o in trattamento antipertensivo)
• Basso colesterolo HDL (< 40 mg/dL) (valori ³ 60 mg/dL sono un fattore di rischio “negativo”
tale per cui la loro presenza rimuove uno dei fattori di rischio nel punteggio totale)
• Storia familiare di CHD precoce (CHD in un parente di primo grado maschio < 55 anni o femmina
< 65 anni)
• Età (maschio ³ 45 anni o femmina ³ 55 anni)
• Diabete è un equivalente di CHD e definisce pazienti come “ad alto rischio”
Altri fattori di rischio identificati:
• Obesità: Body Mass Index (BMI = peso (kg)/altezza (m2)2) viene definito come sovrappeso per
valori pari o superiori a 25 e inferiori a 30
• Obesità addominale: girovita ³ 101 cm in maschi e ³ 89 cm in femmine
• Inattività fisica: molti esperti raccomandano almeno 30 minuti di attività moderata almeno 4-5
giorni a settimana.
I valori di colesterolo totale in persone con cardiopatia nello studio di Framingham originario erano
20 punti inferiori rispetto ai controlli sani. I test standard per i livelli di colesterolo, HDL, LDL e
trigliceridi identificano solo circa il 20% di tutti i pazienti con coronaropatia, il restante 80% può essere
possibilmente identificato differenziando i particolari sottogruppi che insieme costituiscono la
colesterolemia totale. [Note slide: Total cholesterol distribution: CHD vs non-CHD population: In the Framingham Heart
Study, as many as one third of all coronary heart disease (CHD) events occurred in individuals with total cholesterol <200
mg/dL. Considering that the average U.S. cholesterol level is approximately 210 to 220 mg/dL, almost half of all heart attack
events and all stroke events that will occur in the United States next year will in fact occur among individuals with below-average
lipid levels. For this reason, our research group has sought in our large-scale prospective epidemiologic studies to understand
better other markers associated with cardiovascular risk. Note slide: Beyond cholesterol: predicting cardiovascular risk in the
21st century. Clearly cholesterol is important but we are finding more and more risk factors for CVD (Supercourse): As
we understand more about the biology of atherothrombosis, we need to move beyond standard cholesterol screening if we are to
appreciate the promise of preventive early intervention therapies. While hyperlipidemia, hypertension, and diabetes, as well as
the behavioral risk factors of smoking and diet, remain major critical modifiable risk factors for vascular disease, we have learned
over the years that many hemostatic and thrombotic markers such as lipoprotein(a), D-dimer, and homocysteine, inflammatory
markers such as C-reactive protein (CRP), fibrinogen, and interleukin-6, and genetic markers are all part of the evolving
understanding of cardiovascular risk.]


2



Infiammazione e aterosclerosi

L’infiammazione può portare all’instabilità di placca aterosclerotica: le placche instabili hanno un
aumento di infiltrati leucocitari, i macrofagi e i linfociti T prevalgono nei siti di rottura, le citochine e le
metalloproteasi influenzano sia la stabilità che la degradazione del cappuccio fibroso. L’abbassamento
dei lipidi potrebbe ridurre l’infiammazione della placca con riduzione del numero di macrofagi,
riduzione dell’espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1), aumento del collagene interstiziale,
riduzione dell’espressione del E-selectina e riduzione del deposito di calcio. [Note slide: Inflammation and
atherosclerosis: Why study inflammation in heart disease? Two general hypotheses emerging from the basic science community
have driven this research. The first is the concept that inflammation itself may determine plaque stability. Unstable plaques have
increased leukocytic infiltrates in them, and T-cells and macrophages predominate at the rupture sites in these plaques. Also,
cytokines and metalloproteinases may influence plaque stability and the degradation of the fibrous cap. But in addition to the idea
that atherosclerosis is fundamentally an inflammatory disorder is the recognition in the basic science literature that lipid lowering
in general may reduce plaque inflammation. That is to say, experimental studies have now demonstrated reduced macrophage
number within atherosclerotic plaques treated with lipid-lowering statin therapy as well as decreased expression of collagenolytic
enzymes and the attenuation of other markers of the inflammatory process.].

Altri marker oltre al colesterolo

Al giorno d’oggi si possono differenziare sette o più tipi di LDL, mentre le HDL sono divise in base a
grandezza e densità (HDL 2, divise in a e b; HDL 3, divise in a, b, c). Le particelle HDL 2 portano via il
colesterolo per l’eliminazione. Elevati livelli di certi tipi HDL 3 riflettono un contenuto di trigliceridi
aumentato in maniera anomala in particelle HDL. Innalzamento isolato dei livelli di trigliceridi sono
di solito secondari a difetti genetici non comunemente testati in quanto tali. Alti livelli di trigliceridi (>
200 mg/dL) sono una manifestazione di diabete o altri problemi sottostanti che coinvolgono le particelle
LDL. Aumenti ulteriori di tali livelli dovrebbero richiedere ulteriori test. Apoproteina B o “atherogenic
lipoprotein profile” (ALP): questa malattia colpisce il 50% dei pazienti con cardiopatia e comporta un
rischio di malattia del 300-400%. È il prodotto di disordini multigenici. Insieme ai livelli elevati di LDL,
ALP è la più grande causa di cardiopatia. Il test del Apoproteina B fornisce un’evidenza circostanziale
più accurata riguardo la presenza di particelle LDL piccole e dense. Il test della sottoclasse b misura la
grandezza e la distribuzione della grandezza delle particelle. L’isoforma dell’apoproteina E è un test
genetico fatto al giorno d’oggi per determinare l’attività del recettore delle LDL che si lega alle
apoproteine localizzate su varie particelle lipidiche. La struttura dell’apoproteina E è il risultato di un
paio di geni (uno da ciascun genitore) che la codificano. In tutto ci sono 4 varianti del gene. Un individuo
eredita uno dei sei pattern di isoforma permanente che riflette le combinazioni degli alleli che codificano
per l’apoproteina E. La struttura dell’apoproteina E determina come le particelle LDL sono rimosse dal
circolo sanguigno e come la dieta influenzerà tale clearance. Può influenzare il rischio di cardiopatia del
30-40%. Apoproteina A o Lp(a): la sua presenza nel sangue può interferire con la normale dinamica di
aggregazione piastrinica e promuovere l’aggregazione attorno alle placche aterosclerotiche; in più si
ossida più rapidamente e migra nella parete arteriosa rispetto anche alla LDL a bassa densità. 1/3 dei
pazienti con CAD hanno elevata Lp(a) e tali innalzamenti comportano un rischio aggiuntivo. Tale rischio
è aumentato dalla presenza di alti livelli di colesterolo LDL, sottoclasse LDL b, elevata omocisteina e
elevati livelli di fibrinogeno. Un Lp(a) > 20 è un fattore di rischio e un livello di 30 in certe popolazioni
equivale al danno di una colesterolemia totale di 240 mg/dL. È anche un fattore di rischio

3
particolarmente pericoloso per le persone che hanno avuto recentemente interventi di
rivascolarizzazione coronarica con tecniche invasive (es. angioplastica PTCA: apertura di una coronaria
occlusa tramite l’insufflazione di un palloncino infilato a livello della stenosi. Forzando la riapertura
della coronaria in questo modo non solo ristabilisce il flusso sanguigno, ma danneggia anche la parete
interna dell’arteria già danneggiata. Ciò rende l’arteria particolarmente suscettibile alla riostruzione da
trombi). L’omocisteinemia (alti livelli di omocisteina) è determinata dall’amminoacido omocisteina.
Questa è una condizione genetica che aggrava quasi ogni meccanismo coinvolto nell’aterosclerosi. Circa
il 20-30% delle persone con coronaropatia ha questa malattia. Il fibrinogeno normalmente ha un range
di valori ampio che circola nel sangue per essere trasformato in un reticolo delicato di fibre legate
insieme a un coagulo in una massa solida. Molte persone hanno costantemente alti livelli di tale proteina
e una risposta troppo sensibile allo stimolo che normalmente incrementa tali livelli eccessivamente. Ciò
è un risultato della genetica e condizioni fisiche sottostanti come diabete (che è noto aumenti i livelli di
fibrinogeno). Le persone con i range più elevati di fibrinogeno hanno un rischio aumentato del 30% di
sviluppare coronaropatia. Altri marker: bassi folati sierici, proteina C reattiva aumentata, infezioni
(es. Cocksackie Virus). [Note slide: Relative risks of future MI among
apparently healthy middle-aged men: Physicians' Health Study: Of
potential importance in coronary heart disease risk assessment is the issue of
CRP screening. In this prospective evaluation of middle-aged men in the
Physicians' Health Study, the single strongest predictor of risk was high-
sensitivity CRP (hs-CRP) level, but the best marker overall was the
combination of hs-CRP and the total cholesterol: HDL-C ratio. These data
suggest consistency between large-scale studies, which is an important issue
for clinical consideration.]. Diabete: glicemia a digiuno, i livelli
insulinici a digiuno, i livelli di glicemia o insulina due ore
dopo il pranzo, il test di tolleranza al glucosio, i livelli di
emoglobina glicata. Spesso il primo segno di diabete è un
attacco di cuore. Il diabete è collegato alla sottoclasse B delle LDL, ad alti trigliceridi, a basse HDL, alto
fibrinogeno e a una serie di altre anormalità non facilmente misurabili che predispongono fortemente
all’aterogenesi. Questo rischio complesso è stato definito “sindrome cardiovascolare dismetabolica”.
[Note slide: Speaker’s Notes/Talking Points: The treatment of cardiovascular risk factors in patients with diabetes is
controversial, with some investigators suggesting that such patients should be treated as though they had established coronary
heart disease (CHD).1 To determine whether diabetic patients who have not had
myocardial infarctions (MIs) should be treated as aggressively for cardiovascular risk
factors as diabetic patients who have had MIs, Haffner and colleagues compared the 7-year
incidence of MI (both fatal and nonfatal) among 1,378 nondiabetic subjects with the MI
incidence among 1,059 subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in
a Finnish population-based study.2 The probability of death from CHD was estimated
among diabetic and nondiabetic subjects, with and without prior MI. As this slide shows,
the probability of death from CHD was highest among diabetic subjects with prior MI and
was lowest among nondiabetic subjects without prior MI. Diabetic subjects without prior
MI and nondiabetic subjects with prior MI had intermediate survival rates as well as
similar outcomes. These findings suggest that cardiovascular risk factors should be treated
in diabetic patients as aggressively as in nondiabetic patients with prior MI.]

Infarto del miocardio

Il 25% degli infarti del miocardio sono asintomatici. La sintomatologia tipica è il dolore toracico
similanginoso, ma più intenso, più duraturo (> 30 minuti) e non completamente allievato da misure
palliative (es. riposo e nitroglicerina per 3 dosi consecutive). È spesso accompagnato da sintomi
sistemici come nausea, sudorazione e agitazione. I segni caratteristici sono il pallore, la diaforesi e la
tachicardia. Criteri per infarto miocardio acuto in evoluzione o recente: ciascuno dei seguenti criteri
è sufficiente alla diagnosi di un IMA acuto in evoluzione o recente -> innalzamento e caduta dei
marker biochimici di necrosi miocardica e almeno uno tra:
• Sintomi ischemici
• Sviluppo di onde Q patologiche all’ECG
• Variazioni dell’ECG indicative di ischemia (sopraslivellamento o depressione ST)
• Intervento su arterie coronarie (es. angioplastica)
• Ritrovamenti patologici di IMA

4
La valutazione iniziale di pazienti che si presentano con dolore toracico di solito richiede 4 step:
• Anamnesi (che comprenda fattori di rischio rilevanti per coronaropatia)
• Esame obiettivo
• ECG a 12 derivazioni
• Analisi del sangue (che comprendano i markers cardiaci)
Le attuali linee guida ACC/AHA raccomandano un protocollo ED che dia la precedenza a un esame
obiettivo e ECG entro 10 minuti e a marker cardiaci entro 30 minuti.
Biomarkers di infarto miocardico
OBSOLETI: CONSOLIDATI:
• Aspartato • Troponina T EMERGENTI:
aminotransferasi • Troponina I • Heart fatty acid-
• CK totali • Frazione miocardica binding protein
• Lattato deidrogenasi di CK • BNP
(LDH) • Mioglobina • Albumina modificata
dall’ischemia
• Pregnancy-
associated plasma
protein A
• Copeptina
• Growth
differentiation
factor–15


Biomarkers di necrosi miocardica: misurare la troponina a 0 ore, 8 ore e 16
ore; misurare la CK-MB a 0 ore, 8 ore e 16 ore. La sensibilità di tale protocollo
combinato è > 98% a 8 ore, la specificità tra 80 % e 95% a 8 ore.
La troponina si alza in 3-6 ore, ha il picco a 20 ore e perdura per 14 giorni. Le
subunità della troponina misurate sono la T e la I (> 1.0 è indicativo di IMA).
Le troponine sono un complesso di 3 subunità proteiche chiamate troponina
C, troponina T e troponina I localizzate sui filamenti sottili di fibre di muscolo
cardiaco e scheletrico. La troponina C è la componente che lega il calcio, la
troponina T è la componente che lega la tropomiosina e la troponina I è la
componente inibitoria. Siccome le isoforme di troponina C sono identiche neo
muscolo cardiaco e nel muscolo scheletrico, la troponina C non è molto specifica di danno miocardico.
Le isoforme di troponina T e troponina I sono diverse nel muscolo cardiaco e nel muscolo scheletrico
perciò sono estremamente specifiche di necrosi del tessuto cardiaco. La troponina I ha una sensibilità
del 100% (si positivizza in tutti gli infarti cardiaci) e una specificità bassa (è presente nel 36% delle
angine instabili). I vantaggi sono che è più specifica della troponina T e non si alza nell’insufficienza
renale cronica. Nella valutazione della sindrome coronarica acuta bisogna fare 2 misurazioni dei valori
della troponina a distanza di 6 ore. Nell’interpretazione livelli > 1.0 fino a 1.2 sono indicativi di infarto
miocardico mentre 2 valori negativi a distanza di 6 ore hanno un alto valore predittivo negativo (bassa
probabilità di sindrome coronarica acuta). La troponina T ha una sensibilità del 94% e una specificità
bassa (positiva nel 22% di angine instabili). I vantaggi sono che è molto sensibile nel rilevare infarto del
miocardio, i livelli possono anche aiutare nella stratificazione del rischio e il test qualitativo si fa in 10
minuti. Gli svantaggi invece sono che è meno specifica della troponina I (si alza nella angina instabile e
nell’insufficienza renale cronica) e i livelli rimangono elevati per giorni per cui non è capace di
discriminare un evento coronarico che sia acuto.
La creatina fosfochinasi (CPK-MB) si alza in 4-6 ore, ha il picco a 12-24 ore e perdura per 4-5 giorni.
Una CK-MB sopra al 5% delle CPK totali indica danno miocardico. Le creatinfosfochinasi (CK-MM, CK-
MB, CK-BB, CPK) fisiologicamente sono una classe di enzimi transferasi attivati dal magnesio che
consumano i depositi di energia sottoforma di ATP come fosfocreatina. La fosfocreatina è depositata nel
muscolo e nel cervello e mantiene i livelli di ATP costanti all’inizio dell’esercizio fisico. Essa può
aumentare in corso di infarto miocardico, miocardite, rabdomiolisi e miositi, incidenti stradali o traumi,

5
dermatomiosite e polimiosite, esercizio fisico strenuo, distrofia muscolare, mixedema, convulsioni,
ipertermia maligna, iniezioni intramuscolo, accidenti cerebrovascolari, infarto polmonare, embolia
polmonare e dissezione aortica acuta. Gli isoenzimi sono l’MB (cardiaco), l’MM (muscolo scheletrico) e
BB (cervello, infarto intestinale e neoplasie di prostata, tratto gastrointestinale, mammella, ovaio,
polmone e cervello). Nel protocollo di valutazione della sindrome coronarica acuta bisogna ottenere in
maniera seriale le CPK ogni 6 ore per un totale di 3 misurazioni: un valore di CK-MB > 5% del totale
delle CPK è indicativo di infarto miocardico.
La mioglobina si alza in 1-2 ore, ha un picco a 4-6 ore e perdura per 1-2 giorni.
La proteina C reattiva (PCR)è una proteina di fase acuta secreta dagli epatociti durante uno stimolo
infiammatorio.
La pentraxina 3 (PTX-3) della famiglia delle PTX sono un marker specifico di infiammazione vascolare
prodotto dalle cellule endoteliali vascolari, dal muscolo liscio vascolare, dai macrofagi e dai neutrofili in
risposta a stimolo infiammatorio.
L’interleuchina 6 (IL-6) è un altro marker di aterosclerosi precoce che un ruolo centrale nel
reclutamento e attivazione delle cellule infiammatorie in risposta a ischemia e poi durante la
riperfusione del miocardio infartuato.
La mieloperossidasi (MPO) è una metalloproteasi prodotta dai polimorfonucleati e dai macrofagi. Dà
inizio alla produzione di specie reattive dell’ossigeno che sono importanti per lo sviluppo dell’ateroma
e della rottura della placca.
La proteina plasmatica A associata alla gravidanza (“Pregnancy-associated plasma protein A”, PAPPA)
è anch’essa una metalloproteasi che ha un ruolo attivo durante la rottura della placca aterosclerotica.
Il TNF-a è una citochina pleiotropica prodotta dalle cellule endoteliali, dal muscolo liscio e dai
macrofagi. I livelli di TNF-a sono marcatamente elevati nell’insufficienza cardiaca avanzata.
Le caratteristiche ideali di un biomarker cardiaco sono:
• Alto contenuto cardiaco
• Assenza in tessuti non cardiaci
• Rilascio rapido nel sangue e altri fluidi corporei dopo infarto
• Alta sensibilità e specificità
• Rapida clearance
• Determinazione tramite assay rapidi, economici e semplici

Secondo le linee guida ACC/AHA il laboratorio dovrebbe effettuare dei test di marker cardiaci in base
a un continuo accesso random con un target di Turn Around Time (TAT) di £ 1 ora. Il TAT è definito
come il tempo che intercorre tra il prelievo di sangue e i risultati riportati. Le istituzioni che non sono in
grado di dare i risultati dei biomarker cardiaci con un TAT di circa 1 ora dovrebbero implementare i
loro strumenti di Point-of-Care (POC) per i test. I cut-off per le concentrazioni di questi strumenti
dovrebbero essere settate al 97.5% del limite di riferimento maggiore così che gli strumenti possano
rilevare la prima comparsa di un vero danno miocardico. Si dovrebbero usare 2 markers biochimici per
la diagnosi di routine di IMA: un marker precoce (aumentato in maniera affidabile nel sangue entro 6
ore dalla comparsa dei sintomi) e un marker definitivo (aumentato dopo 6-9 ore, ma che ha alta
sensibilità e specificità per danno miocardico e rimane alterato per alcuni giorni dall’esordio). Gli assay
per i marker cardiaci dovrebbero avere un’imprecisione < 10% nel decidere il limite per IMA e una TAT
< 30 minuti. La disponibilità rapida di misurazione dei marker sierici cardiaci in gran parte degli
ospedali assieme alle importanti evoluzioni nelle tecniche di rapida misurazione dei markers che si
alzano a un valore anormale in meno di 6 ore (es. mioglobina, isoforme CK-MB, troponina I e T specifiche
cardiache) permettono ai medici di diagnosticare o escludere l’infarto miocardico in casi dubbi entro 8-
12 ore dalla comparsa del dolore toracico.
La mioglobina è un marker più adeguato effettivamente come marker precoce. Infatti si può rilevare un
innalzamento della mioglobina nel sangue in 1-2 ore dall’esordio e può essere estremamente efficace
per escludere l’IMA.
La troponina cardiaca (T o I) è il GOLD STANDARD per la diagnosi di infarto miocardico e per la
rilevazione del danno alle cellule miocardiche e ha sostituito la CK-MB. Le troponine compaiono nel
siero relativamente presto dall’esordio dei sintomi (4-12 ore) e rimangono alterate per 4-10 giorni. C’è
bisogno di due limiti decisionali per un utilizzo ottimale di marker cardiaci specifici e sensibili come la

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troponina T o I. Un livello basso anormale stabilisce la prima comparsa di un vero danno miocardico e
un valore più alto è indicativo di un danno esteso classificato come IMA.

Approcci per la prevenzione

Prevenzione primaria corrisponde alla prevenzione dell’insorgenza della malattia in persone senza
sintomi, la prevenzione primordiale corrisponde alla prevenzione di fattori di rischio che causano la
malattia in modo tale da ridurre la probabilità di sviluppo della malattia, la prevenzione secondaria si
riferisce alla prevenzione della morte o ricorrenza della malattia in coloro che sono già sintomatici. Risk
assessment individuale: assessment attento dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dei test di
laboratorio; storia di tabagismo, dieta e attività fisica; pressione arteriosa, altezza/peso, vita/anca o
girovita, profilo lipidico; determinazione di score di rischio globale (per determinare la probabilità di
rischio CHD a 10 anni). Nella prevenzione primaria i fattori di rischio vanno distinti in fattori di rischio
non modificabili che comprendono età, sesso, razza e storia familiare di CVD che può identificare
popolazioni ad alto rischio; fattori di rischio comportamentali che comprendono stile di vita
sedentaria, dieta non salutare, alto consumo di alcol o sigarette; fattori di rischio fisiologici che
comprendono ipertensione, obesità, problemi lipidici e diabete, i quali possono essere conseguenze di
fattori di rischio comportamentali. La US Preventive Services Task Force (USPSTF) ha aggiornato le sue
raccomandazioni de 2008 suggerendo l’uso di statine per la prevenzione di CVD e ha stabilito le
raccomandazioni definitive ampiamente in linea con le raccomandazioni abbozzate del 2015 e i
riassunti sull’evidenza. A differenza delle linee guida del 2008 che non suggerivano l’uso esteso di
statine per prevenire la malattia cardiovascolare, le linee guida aggiornate estendono tali indicazioni
per l’intervento. Statine per la prevenzione primaria:
-Dosi di statine basse-moderate in adulti di 40-75 anni che non hanno una storia di CVD ma che hanno
³ 1 fattori di rischio CVD (dislipidemia, diabete, ipertensione o fumo) e che hanno un rischio ³ 10% di
avere un evento CVD (infarto miocardio o ictus) a 10 anni (raccomandazione B).
-In base a discussione con i pazienti, i medici dovrebbero selettivamente offrire una dose basso-
moderata di statine a adulti di 40-75 anni che non hanno storia di CVD ma hanno ³ 1 fattori di rischio
cardiovascolare e un rischio di 7.5-10% di evento cardiovascolare a 10 anni (raccomandazione C).
L’evidenza non è sufficiente riguardo ai benefici e i danni nell’iniziare il trattamento con statine in adulti
con 76 o più anni. I medici ricevono consigli nel determinare il rischio CVD a 10 anni usando l’equazione
sviluppata dal ACC/AHA. In una serie di editoriali esperti hanno valutato le nuove raccomandazioni. Le
loro conclusioni rivelano un dibattito contenzioso circa l’uso di statine per la prevenzione della malattia
cardiovascolare e enfatizzano i gap rimanenti circa l’evidenza. L’evidenza nel trattare persone
asintomatiche con statine non sembra meritare una raccomandazione di grado B o addirittura di grado
C. C’è evidenza di possibili danni associati all’uso di statine. Tutti i trials inclusi nella review sull’evidenza
tranne uno sono stati finanziati dall’industria, la quale può avere un beneficio maggiore e meno effetti
avversi di studi senza legami commerciali. Molti studi non riportano i danni comuni che possono
influenzare la qualità di vita come il dolore muscolare e la debolezza. Alcuni studi hanno suggerito
aumentati rischi per la disfunzione cognitiva e il diabete con evidenza particolarmente pronunciata per
quest’ultimo. Siccome l’aterosclerosi si sviluppa nell’arco di decenni determinare il rischio a lungo
termine piuttosto che il rischio a 10 anni in giovani adulti potrebbe aiutare a identificare coloro che
traerebbero beneficio da una terapia precoce aggressiva. Tuttavia, c’è bisogno di ulteriori ricerche per
capire i rischi cumulativi e i benefici associati con una terapia a lungo termine a base di statine in
individui di età inferiore a 40 anni.
Prevenzione secondaria: i tassi di eventi CVD in coloro con malattia pre-esistente sono 5-7 volte
maggiori che in individui sani. I diabetici corrono un rischio simile a coloro con precedente infarto
miocardico (Haffner). La modificazione dei fattori di rischio è la pietra miliare dei tentativi di
prevenzione secondaria. Le categorie di pazienti con tentativi di prevenzione secondaria sono:
• pazienti con CHD stabile
• pazienti con angina instabile
• pazienti con infarti miocardici pregressi
• pazienti con precedente bypass (CABG)
• pazienti con precedente angioplastica (PTCA)

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Le linee guide del AHA Secondary Prevention Statement hsnno raccomandato la valutazione, gestione e i
livelli target di fattori di rischio. Strategie dimostrate comprendono:
• riduzione del colesterolo (4S, CARE, LIPID, HIT)
• riduzione della pressione arteriosa (HDFP, HOT)
• trattamento antipiastrinico (Antiplatelet Trialists Collab)
• abolizione di fumo (CASS)
• terapia dietetica e esercizio fisico (Lifestyle Heart Trial, Heidelberg)

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Beneficio probabile: gestione del diabete (4S, HOT, trial NIH
in corso) e di basso colesterolo HDL e trigliceridi (HIT).
Beneficio dubbio: terapia ormonale sostitutiva (studi
osservazionali più vecchi e trial di regressione hanno
suggerito un beneficio, ma studi più recenti quale HERA e ERA
hanno messo in dubbio il beneficio) e antiossidanti (studi
osservazionali più vecchi e trial clinici erano promettenti, ma
trial su larga scala come HOPE, PHS e CARET hanno messo in
dubbio il beneficio).

Biomarkers di insufficienza cardiaca congestizia:
• Peptide natriuretico atriale (ANP), secreto da atri
cardiaci
• Peptide natriuretico cerebrale (BNP), secreto da
ventricoli cardiaci
Altri test di laboratorio in pazienti con insufficienza cardiaca:
• Emocromo -> l’anemia è una di causa di insufficienza
cardiaca ad alto output
• Albumina plasmatica -> l’ipoalbuminemia è un'altra
causa di edema
• Creatinina plasmatica -> per l’insufficienza renale
• Kaliemia -> i diuretici inducono ipokaliemia
• Test di funzionalità tiroidea -> per la tireotossicosi
• Ferritina plasmatica -> per l’emocromatosi

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MARKERS IN GASTROENTEROLOGIA

I test di funzionalità epatica (in realtà non veri test “di funzionalità”)
comprendono: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi
(AST), fosfatasi alcalina e bilirubina. Sono tutti marker di danno epatico e non
di funzione epatica e dovrebbero essere considerati come test epatici o di
caratteristiche chimiche del fegato.

La bilirubina sierica è un prodotto del catabolismo dell’eme; viene frazionata
in frazioni di bilirubina “diretta” (coniugata) e bilirubina “indiretta” (non
coniugata) dalla reazione di van der Bergh.

L’iperbilirubinemia non coniugata si riscontra L’iperbilirubinemia coniugata si riscontra in
in caso di: caso di:
• Ittero neonatale • Sindrome di Dubin-Johnson
• Ittero emolitico • Sindrome di Rotor
• Sindrome di Gilbert
• Sindrome di Crigler-Najjar


Il frazionamento della bilirubina è indicato solo quando gli altri indici
di funzionalità epatica sono normali (cosiddetta “iperbilirubinemia di
trasporto”), altrimenti il frazionamento della bilirubina non ha
conseguenza clinica. Test di laboratorio per la bilirubina: la
bilirubina è misurata utilizzando acido sulfinilico diazotizzato che
forma un complesso color rossiccio-porpora spettrofotometricamente.
La bilirubinemia totale è pari alla somma di bilirubina non coniugata,
bilirubina coniugata e d bilirubina. Bilirubina plasmatica: la
concentrazione normale accettabile di bilirubina plasmatica totale è <
20 µmol/L (1 mg/mL = 17 µmol/L),
dove i valori normali sono < 1
mg/mL (< 17 µmol/L) con < 5-10
µmol/L di bilirubinemia coniugata.
In caso di malattia emolitica non
complicata i livelli plasmatici di bilirubinemia totale raramente
superano i 100 µmol/L, mentre nella malattia epatobiliare sono stati
registrati valori anche fino a 1000 µmol/L. Il livello plasmatici di
bilirubina coniugata è aumentato (più del 85% della bilirubinemia
totale) sia in ittero epatocellulare che in ittero ostruttivo (colestasi),
mentre non è aumentata in deficit di coniugazione (sindrome di
Crigler-Najjar), in sindrome di Gilbert e nella malattia emolitica. La
bilirubina coniugata è idrosolubile e compare nelle urine se i livelli
plasmatici sono aumentati. I test per la bilirubina urinaria
compariranno perciò positivi sia nel ittero epatocellulare che
ostruttivo. Questo spesso compare prima che l’ittero diventi
clinicamente evidente (es. con bilirubina plasmatica circa di 40
µmol/L). L’urobilinogeno urinario è un metabolita della bilirubina
aumentato nell’ittero a causa della malattia epatocellulare e a causa
di parziale ostruzione delle vie biliari (mentre è assente in caso di
ostruzione completa). In genere non è utile come test di laboratorio,
tuttavia è spesso usato per indicare la progressione della malattia
epatica (es. se nella malattia ostruttiva inizialmente l’urobilinogeno
era assente nelle urine e poi vi compare probabilmente l’ostruzione è passata da completa a incompleta
con passaggio di parte della bilirubina nell’intestino). In caso di ittero neonatale (vedi tabella) se la

1
bilirubinemia non coniugata supera i 300 µmol/L si potrebbe avere kernicterus (danno cerebrale
dovuto a accumulo di bilirubina non coniugata):

La fosfatasi alcalina (ALP) è un enzima libero nel siero (non è
sinonimo di “fosfatasi alcalina leucocitaria” che si rileva con
particolari colorazioni di strisci di sangue) derivato da fonti
epatobiliari, osso e placenta; perciò può essere elevata in malattie
epatobiliari, alcune malattie dell’osso e gravidanza. Occorre quindi
usare altri test (es. GGT o 5’ nucleotidasi) per confermare l’esistenza
di malattia epatobiliare (il frazionamento della fosfatasi alcalina in
isoforme ha poca utilità pratica). Questo enzima si trova sulla
superficie sinusoidale dell’epatocita e nei microvilli dei canalicoli e
dotti biliari, aumenta in caso di colestasi. Questo è dovuto
principalmente ad un fenomeno di induzione enzimatica. I livelli
plasmatici in caso di malattia ostruttiva sono di solito molto alti (> 3 volte il limite superiore), mentre in
caso di malattia epatocellulare i livelli potrebbero essere normali o moderatamente aumentati (< 3 volte
il limite superiore). Ciò riflette una modesta colestasi dovuta all’ostruzione dei canalicoli biliari da parte
degli epatociti rigonfi. I livelli plasmatici della fosfatasi alcalina potrebbero essere aumentati anche in
malattie non epatiche (cfr. prima) per cui un paziente con alti livelli plasmatici di ALP isolati costituisce
un dilemma diagnostico. Questo problema può essere di solito risolto stimando gli isoenzimi dell’ALP.

La g-glutammil transferasi (o transpeptidasi – GGT o GGTP) è una forma inducibile di un enzima di
membrana negli epatociti; aumenta parallelamente con la fosfatasi alcalina ma può essere aumentata
dal consumo di alcol e da farmaci come la fenitoina (Dilantin), fenobarbital… Questo enzima ha un’ampia
distribuzione nel corpo (incluso il fegato) ma aumenti nei livelli plasmatici di solito indicano
un’eziologia epatica. È importante ricordare che i livelli plasmatici potrebbero essere aumentati a causa
dell’induzione dell’enzima epatico a causa di alcol e diversi farmaci (barbiturici, glutetimide, fenitoina
sodica, warfarin).

La 5’ nucleotidasi è più specifica della GGT nello stabilire l’origine epatobiliare o l’aumento della
fosfatasi alcalina, ma i costi del test ne limitano la disponibilità.

Le transaminasi AST e ALT sono aminotransferasi
(formalmente SGOT e SGPT rispettivamente); AST è
più sensibile e meno specifica, mentre l’ALT è più
specifica (ma occasionalmente è aumentata in
malattie non epatiche) e meno sensibile. Nella
malattia epatocellulare le ALT plasmatiche
aumentano prima della comparsa dell’ittero,
raggiungono livelli anche 100 volte superiori i valori
normali e calano parallelamente con la bilirubinemia
plasmatica se la malattia si risolve. Nella malattia
ostruttiva (colestatica) ci potrebbe essere solo un
danno minimo agli epatociti e le ALT plasmatiche
potrebbero non alzarsi. Comunque in gran parte delle
malattie ostruttive ci può essere in parte distruzione di
qualche epatocita (a causa della pressione della bile a
monte) e un’elevazione modesta dei livelli plasmatici di
questo enzima (di solito meno di 10 volte rispetto al
limite maggiore del range di riferimento). Le due
transaminasi plasmatiche ALT (SGPT) e AST (SGOT)
sono comunemente utilizzate per indicare la distruzione
epatocellulare. Entrambe sono presenti all’interno
dell’epatocita e vengono rilasciate a seguito di danno
cellulare. L’ALT è un enzima più specifico perché l’AST si

2
trova anche nel muscolo cardiaco, nel muscolo scheletrico e negli
eritrociti (oltre che negli epatociti). AST sono presenti sia nel
citoplasma dell’epatocita che nei mitocondri, mentre le ALT si
trovano solo nel citoplasma. Perciò se l’epatocita è gravemente
danneggiato allora il livello plasmatico di AST sarà maggiore del
livello plasmatico di ALT (es. il rapporto AST/ALT dovrebbe
essere > 1). Al contrario se c’è un danno minimo all’epatocita
solo gli enzimi citosolici potrebbero finire nel sangue e il
rapporto AST/ALT sarà circa 1 o -1. Alcuni medici usano il
rapporto AST/ALT in termini diagnostici; tuttavia nella pratica
non si è rivelato particolarmente utile.

Cause di un pattern colestatico dei test di funzionalità epatica: fosfatasi alcalina e GGT elevate ±
bilirubina associata a transaminasi.
Intraepatico (bilirubina normale): Extraepatico (bilirubina elevata):
• Trattamenti • Colelitiasi (calcoli del coledoco)
• Nutrizione parenterale totale (TPN) • Tumori della testa del pancreas
• Sepsi • Colangite sclerosante primitiva
• Post-operatorio
• Colangite biliare primitiva
• Epatite alcolica
• Metastasi epatiche
• Gravidanza associato
• Insufficienza cardiaca congestizia

GGT sono utili nel differenziare il fegato come causa di aumento della fosfatasi alcalina.

Le proteine plasmatiche e l’albumina plasmatica sono comunemente incluse
nei test di funzionalità epatica di routine ma non sono indici specifici di malattia
epatica. In alcuni casi di cirrosi epatica quiescente comunque l’ipoalbuminemia
potrebbe essere l’unica manifestazione della malattia. Elettroforesi delle
proteine sieriche: reperti caratteristici di malattia epatica comprendono una
riduzione dell’albuminemia e un aumento della g-globulina nelle forme croniche
di malattia epatica (in particolare nell’epatite cronica autoimmune e nella
cirrosi alcolica); una riduzione nelle a-globuline (nel deficit di a-1-antitripsina);
un aumento delle a-globuline (nella colestasi prolungata).

3
Il test di escrezione della bromosulfateina (BSP) e la valutazione del metabolismo dei sali biliari sono
utili solo se la malttia epatica è sospetta in pazienti senza ittero.

American College of Gastroenterology (ACG) Practice Guideline: valutazione di marker
biochimici epatici anormali

-I marker biochimici epatici quali ALT, AST, ALP e bilirubina sono marker di danno epatico e non di
funzione epatica e bisognerebbe considerarli test epatici o di caratteristiche chimiche del fegato
- L’albumina, la bilirubina e il tempo di protrombina sono marker di funzione epatocellulare che possono
essere influenzati da fattori extraepatici
- Le misurazioni di laboratorio di AST, ALT e ALP sono altamente ripetibili
- Aumenti di AST e/o ALT, di ALP e bilirubina sono indicativi di danno epatocellulare e sono i test alterati
che richiedono indagini ulteriori e eventuale valutazione
- ALT è un marker più specifico di danno epatico rispetto all’AST
- Un livello elevato di fosfatasi alcalina di origine epatica potrebbe essere confermato dall’aumento della
g-glutammil transferasi (GGT) o dal frazionamento della fosfatasi alcalina
- Un reale valore normale di ALT in popolazioni studiate in maniera prospettica senza fattori di rischio
identificabili per malattie epatiche è pari a 29-33 UI/L per gli uomini e 19-25 UI/L per le donne e i medici
dovrebbero ricercare valori superiori a questi
- ALT o AST sopra il limite superiore del normale in una popolazione senza fattori di rischio identificabili
sono associati a aumentata mortalità associata al fegato
- C’è una relazione lineare tra il livello di ALT e il Body Mass Index (BMI) che dovrebbe esser ricercata
dai medici
- Un valore normale di ALT potrebbe non escludere una patologia epatica signficativa
- I livelli di ALT sono più alti in uomo rispetto a donna
- I range di AST e ALT sopra il valore limite normale possono variare tra i diversi laboratori
- I medici potrebbero affidarsi a range dei limiti superiori di riferimento di un laboratorio locale per la
fosfatasi alcalina e la bilirubina.


Test specialistici di laboratorio per malattia epatica

• Anticorpi circolanti (non organo-specifici)
• Anticorpi antinucleo (ANA)
• Anticorpi anti-muscolo liscio (SMA): la presenza di alto titolo (> 1:160) ANA SMA aiuta a
caratterizzare una forma di epatite cronica autoimmune attiva (Tipo I).
• Anticorpi anti-mitocondriali (AMA)
• Anti-liver, kidney microsomial antibody (anti-LKM1): presenza di anti-LKM1 caratterizza il tipo
II. La presenza di un alto titolo (> 1:160) di AMA caratterizza la cirrosi biliare primitiva.

4
• Sierologie virali: anti-HAV (anticorpi anti virus del epatite A; le IgM indicano un’esposizione
recente e sono necessarie per la diagnosi di epatite A acuta), HBsAg (indicano un’infezione acuta
o cronica da virus dell’epatite B), anti-HBc IgM (indica epatite B acuta), anti-HBc totali (indica
un’infezione da HBV in corso e recente, non molto specifico), anti-HBs (indica un’infezione
pregressa da HBV, non molto specifico, o una sieroconversione positiva dopo vaccinazione),
HBeAg (indica la presenza di elevata carica virale; nell’epatite B cronica indica la fase
replicativa), HBV DNA (conferma la fase replicativa dell’infezione in un carrier cronico di
HBsAg), anti-HDV (indica l’infezione da virus dell’epatite D), anti-HCV (indica l’infezione da virus
dell’epatite C soprattutto se confermata con RIBA test), HCV RNA (indica la fase replicativa
dell’infezione da HCV), anti.HEV (indica l’esposizione dal virus dell’epatite E).
• Ceruloplasmina: proteina legante rame, fortemente ridotta in gran parte delle malattie di Wilson
• a-1-antitripsina: proteina sierica specifica il cui dosaggio conferma la presenza di un deficit di
a-1antitripsina omozigote/eterozigote
• Ferritina: quando molto aumentata è indicativo di emocromatosi (non specifica); in queste
situazioni c’è anche un’alta saturazione del ferro (ferro sierico/TIBC)
• Angiotensin-converting enzyme (ACE): valori aumentati sono suggestivi di sarcoidosi (il
coinvolgimento epatico è comune)
• a-fetoproteina: molto aumentata in carcinoma epatocellulare (usata come screening per HCC in
portatori di HBsAg cronici).
Biopsia epatica: l’esame del tessuto rimane l’approccio diagnostico definitivo nella massa di epatopatie
e potrebbe essere fondamentale nell’identificare specifici tipi di terapia. La biopsia epatica è il gold
standard per stadiare la fibrosi del fegato. Gli svantaggi della biopsia sono che è una tecnica invasiva,
richiede l’ospedalizzazione del paziente per mezza giornata, è costosa ed è associata a certi rischi (es.
dolore e sanguinamento). A causa di queste limitazioni e le preferenze dei pazienti a evitare procedure
invasive i ricercatori hanno lavorato molto negli ultimi 10 anni per sviluppare test non invasivi che
misurino la fibrosi epatica. Il fibroscan è un test utile in quasi ogni paziente nel quale si voglia stadiare
la fibrosi. Per sostituire la biopsia epatica nella stadiazione della malattia si stanno valutando anche
molti marker sierici con assetti multiparametrici dando risultati promettenti. Lo score di fibrosi epatica
aumentata (“Enhanced Liver Fibrosis”, ELF) è un marker della matrice extracellulare che comprende:
“tissue inhibitor of metalloproteinases” (TIMP-1), “amino-terminal propeptide of type III procollagen”
(PIIINP) e acido ialuronico. Esso mostra buone correlazioni con gli stadi della fibrosi nell’epatopatia
cronica.
Le tecniche della biopsia epatica possono essere: 1) biopsia del fegato con ago percutaneo (metodo
comune per ottenere tessuto epatico) -> il paziente sta sdraiato supino e si effettua una biopsia con ago
in aspirazione dopo anestesia locale sul sito di biopsia sulla linea ascellare media destra al 8-9° spazio
intercostale. Varianti di questa tecnica possono utilizzare ecografia o TC per identificare lo specifico
bersaglio (es. una massa epatica). 2) Biopsia del fegato con ago in guida laparotomica -> permette
biopsia diretta del fegato (per lesioni superficiali) e facilita la coagulazione diatermica del sito di puntura
(utile in pazienti con stato coagulativo compromesso). 3) Biopsia del fegato transvenosa -> di solito
effettuata per via di vena giugulare, utile in pazienti con stato coagulativo gravemente compromesso
(es. insufficienza epatica fulminante); è una tecnica indaginosa per ottenere tessuto adatto. 4) Biopsia
epatica aperta –> biopsia epatica a cuneo in laparotomia aperta, andrebbe fatta quando indicata come
una chirurgia di accompagnamento, ma mai come unica procedura (era di solito comune in paziente con
stato coagulativo compromesso).
La rooutine pre-biopsia prevede che si analizzi il profilo coagulativo completo in tutti i pazienti entro
48 ore dalla procedura. Esso comprende: conta piastrinica, PT e aPTT, tempo di sanguinamento. Sono
necessari un periodo di digiuno prima della procedura e raramente anche sedazione del paziente. La
procedura dovrebbe essere spiegata in maniera precisa al paziente così come le complicanze.
Per la gestione dei campioni è necessario che per ogni campione venga esaminato almeno in parte del
materiale con tecniche istopatologiche (usando colorazioni H + E, tricromiche o ferriche) immergendolo
in un fissativo. Altre porzioni potrebbero essere mandate a uno o più tra: colture batteriche o fungine,
colture e strisci per micobatteri (“acid-fast bacillus”, AFB), misurazione quantitativa del contenuto di
ferro e rame (R/O emocromatosi, malattia di Wilson), microscopia elettronica, citologia, set di enzimi in
campione (es. bilirubina UDP glucuronil transferasi ecc.), goccia di grasso (es. fegato grasso in
gravidanza, sindrome di Reyes) e/o caratterizzazione linfocitaria nella diagnosi differenziale di linfoma.

5
Il tasso di mortalità in centri che effettuano biopsie frequentemente è circa 1 su 1000, morbidità grave
è meno dell’1%. Le complicanze maggiori comprendono: sanguinamento intra-addominale, emotorace,
puntura della cistifellea, dolore, shock vagale, ematoma intraepatico, fistola artero-venosa intraepatica,
emobilia, pneumotorace, batteriemia/setticemia.

Ittero

L’ittero appare per valori plasmatici di bilirubina > 40 umol/L (> 2-2.5 mg/dL)
ed è la manifestazione clinica più comune di epatopatia. Di solito si può fare
una diagnosi pratica dopo un’indagine clinica attenta e una valutazione dei
test di routine di funzionalità epatica. La misdiagnosi può portare a
conseguenze gravi o anche fatali (es. esecuzione di una laparotomia
erroneamente per un ittero in un paziente con epatite virale acuta). Tali errori
sono destinati a presentarsi se il medico si affida troppo ai test di routine di
funzionalità epatica.

Fegato grasso non alcolico (“Non-alcoholic fatty liver disease”,
NAFLD)

Il fegato grasso normale evolve in
steatosi/steatoepatite e poi in cirrosi. La NAFLD
mostra la medesima istopatologia ma compare in
assenza di un eccessivo consumo di alcol (< 20
g/die). Nella sua storia naturale è fortemente
associato a insulino-resistenza e viene
considerato una manifestazione epatica di sindrome metabolica. A livello epidemiologico la prevalenza
è di circa il 25% nel Regno Unito (e sta aumentando a seguito della diffusione di obesità e diabete),
mentre negli Stati Uniti circa il 30%. 50% dei bambini obesi hanno NAFLD. [Note slide: Incidence of NAFLD is
underreported and subject to huge variation anywhere between 29 and 1000 cases per 100 000 patient years. Increasing in
incidence as rates of obesity and DM increase. Prevalence – again difficult to assess as liver biopsy is the current gold standard
diagnostic test and is invasive and not without risk – cannot justify this for population studies. Biopsy studies of healthy liver donors
and autopsy series’ suggest 15-50%. Non-invasive modalities suggest 5-25% (but how accurate is diagnosing NAFLD on
ALT/AST??? Or on USS???). The current upper limit of normal for aminotransferases has also been challenged and therefore the
prevalence may be higher than previously thought - Given that females tend to have lower aminotransferases and still have NAFLD,
it has been proposed that the ULN be reduced to 19U/l for women. Equally the whole spectrum of NAFLD has been seen in patients
with normal enzymes. In the US, prevalence of NAFLD is assumed to be approximately 30% as one third of the population is obese,
with histological NASH in about 3-5%. Globally the median prevalence is about 20%. In all children about 3% have NAFLD, and
50% of obese children have NAFLD]. Condizioni associate a sindrome metabolica (stato di insulin-resistenza)
comprendono: obesità centrale, diabete mellito di tipo II, ipertensione e dislipidemia (alti trigliceridi e
bassi livelli di colesterolo HDL). Anche se la NASH è fortemente associata ad obesità sono stati
identificati casi nel 3% di individui magri (lipodistrofia generalizzata). Fattori che predispongono alla
progressione della NAFLD comprendono:
• Obesità – pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica (90% steatosi, 30% NASH, 10% fibrosi
avanzata/cirrosi)
• Condizioni metaboliche quali diabete mellito di tipo II (66% avranno NAFLD) e sindrome da
ovaio policistico (50%)
• Età (può esserci una NAFLD non diagnosticata presente da tempo)
• Sesso –m più frequente nel sesso maschile (forse per ruolo protettivo degli estrogeni)
• Etnia – ispanici > altri bianchi > afroamericani
• Genetica – gene PNPLA3 (altri: NCAN, GCKR, LYPLAL1)
• Altri (HCV o HIV)

6
[Note slide: Age – increased prevalence with age and greater risk of fibrosis/cirrhosis, but does this just represent a longer duration
of disease? Older people also more likely to have other comorbidities such as DM, hypertension, hyperlipidaemia etc. Gender –
Probably commoner in men. Ethnicity – unclear why. Genetics – NAFLD noted to cluster in families but low heritability factor of
0.27. One PNPLA3 allele variant is commonly seen in Hispanics (high rates of NAFLD). Another variant of the same gene is
associated with lower liver fat content and this gene is found in higher frequencies amongst African Americans. Diabetes – About
2/3rd of patients with type 2 DM will have USS evidence of NAFLD. The liver disease may also be more progressive in this population.
PCOS – considered the ovarian manifestation of the metabolic syndrome. Approx 50% of PCOS patients will have evidence of NAFLD
on USS/elevated ALT compared to 20% in weight and age-matched non PCOS controls. Obesity – Relationship of obesity and NAFLD
is well recognised. In terms of extent, of patients undergoing bariatric surgery, approx 75% have simple steatosis, 20-30% have
NASH and 10% advanced fibrosis/cirrhosis]. Prognosi della NAFLD: aumento
della mortalità generale confrontato con controlli di popolazione
accoppiati. La causa più comune di morte in pazienti con NAFLD, NAFL
e NASH è una malattia cardiovascolare. Aumenta anche il tasso di morte
associata al fegato e in aumento l’indicazione comune per il trapianto di
fegato (15-20%).
La NAFLD è la principale causa di aumento degli enzimi epatici nel
mondo occidentale. L’80% delle persone con steatosi alla risonanza
magnetica hanno livelli di ALT normali e ciò indica che gli esami del sangue sono lo strumento meno
sensibile per la diagnosi. La prevalenza del fegato grasso cade all’8% si usa come scrrening
l’innalzamento delle ALT. La reale prevalenza della NAFLD è ignota perché né i test di imaging né gli
esami del sangue differenziano in maniera affidabile la steatosi da stadi più avanzati di fegato grasso
(NASH o cirrosi) e perché la biopsia epatica mostra a volte che la NAFLD o la cirrosi siano presenti in
individui con normali livelli di ALT. Le biopsie epatiche suggeriscono che la steatosi sia due volte più
comune della NASH e minimo il 10% dei pazienti con NASH evolvono verso una cirrosi nel tempo. Negli
Stati Uniti il 34% della popolazione adulta ha fegato grasso, 17% steatoepatite, 2% cirrosi.

Casi clinici

Interpretazione: iperbilirubinemia indiretta (diretta < Interpretazione: iperbilirubinemia diretta con aumento
50% della bilirubina totale) con AST aumentate di 3 di AST (6 volte) e ALT (modesto) e fosfatasi alcalina
volte, albumina ridotta (inversione rapporto fortemente aumentata -> colestasi in corso. La bassa
albumina/globuline) e aumento di PT e INR -> albumina è suggestiva dei epatopatia.
malattia epatica cronica








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Interpretazione: iperbilirubinemia diretta con lieve Interpretazione: transaminasi moderatamente
aumento di AST e rapporto AST/ALT 3:1 e aumento di aumentate senza altre anomalie. Bisogna fare altre
GGT -> epatopatia alcolica in corso. L’inversione del indagini per un eventuale epatopatia occulta.
rapporto albumina/globulina è indicativo di
epatopatia cronica. Gli enzimi epatici non sono tanto
elevati quanto in corso di cirrosi.
















Interpretazione: i test di funzionalità epatica di routine

in entrambi i casi mostrano lo stesso pattern (es. grave

iperbilirubinemia, fosfatasi alcalina 3 volte superiore

al limite di norma normale e ALT plasmatica più di 10

volte il limite superiore di norma). Tuttavia le cause

erano totalmente diverse: nel caso a) si tratta di

un’epatite B mentre nel caso b) di un’ostruzione del

dotto epatico comune da un colangiocarcinoma.

Non è raro in malattie epatocellulari avanzate avere un

grado di colestasi moderato-severo (alta fosfatasi

alcalina plasmatica) e viceversa se l’ostruzione

extraepatica si prolunga nel tempo potrebbe esserci

una distruzione delle cellule epatiche causando

epatopatia (con fosfatasi alcalina alta). Perciò

unìeccessiva enfasi sui test di routine di funzionalità

epatica escludendo la storia clinica e altri test di

laboratorio può portare a una malgestione del caso:

nel caso b) è necessaria la chirurgia, assolutamente

controindicata in a).

L’unico reperto positivo dal punto di vista di una considerazione eziologica è la sua esposizione a
fenilbutazone. È boto che questo farmaco sia causa di epatopatia sia epatocellulare che colestatica. Il
farmaco è stato sospeso con risoluzione della condizione del paziente nelle successive 2 settimane
anche se i suoi livelli plasmatici di ALP sono rimasti elevati per altre 2 settimane. Non è stata fatta
una biopsia epatica. La diagnosi di epatite indotta da farmaci è basata soprattutto sulla evidenza della
situazione ed è possibile che il paziente abbia avuto una epatite infettiva (es. tipo A o C). È possibile
fare una diagnosi definitiva mettendo alla prova il paziente con un’altra dose di fenilbutazone, ma
non è stato fatto.

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TEST IN ENDOCRINOLOGIA

• Significato generale e principi dei test di stimolo/soppressione
• OGTT
• GHRH + arginina
• Renina + Aldosterone in orto e clinostatismo
• Test di soppressione con desametazone (Nugent/Liddle)
• Test di stimolo con ACTH
• GnRH test

Malattie endocrine: primaria (eccesso) -> basso ormone trofico; primaria (deficit) -> alto ormone
trofico; secondaria (eccesso) -> alto ormone trofico e ormoni di ghiandola bersaglio); secondario
(deficit) -> basso ormone trofico e ormoni di ghiandola bersaglio; terziario (deficit) -> anche basso
ormone trofico e ormoni di ghiandola bersaglio.


Livelli ormonali basali o sottostimolati spesso non forniscono abbastanza informazioni diagnostiche
nell’indagine di disturbi metabolici ed endocrini. Sono disponibili una serie di test dinamici o di
provocazione per determinare le risposte dinamiche di assi ormonali e metabolici. I test possono
richiedere:
• Stimolazione di un asse ormonale da ormoni rilascianti o altri agenti (es. stimolazione con
clonidina di ormone della crescita; GnRH per LH e FSH)
• Tentativo di soppressione di un sistema ormonale (es. soppressione di cortisolo nel test di
soppressione del desametasone)
• Stimolazione fisiologica o mettere alla prova un sistema metabolico o ormonale (es.
stimolazione con esercizio fisico di ormone della crescita, digiuno per valutare l’omeostasi di
glucosio, deprivazione di acqua per valutare la regolazione dell’acqua).
Effetti collaterali: ogni test dinamico o di provocazione ha possibili effetti collaterali o reazioni avverse,
anche se queste non sono comuni in mani esperte e se vengono prese adeguate precauzioni. Le
precauzioni, controindicazioni e reazioni avverse sono indicate nei protocolli per ciascun test e
dovrebbero esser visionati prima di fare qualsiasi test. Reazioni avverse importanti in vari test
comprendono: ipoglicemia, disidratazione, reazioni minori a agenti provocanti (es. nausea, vomito),
reazioni allergiche o anafilattiche a agenti provocanti, complicazioni legate alla cannula (perdita di
sangue, infezione), ipotensione.

Esiste un equilibrio tra gli ormoni liberi e gli ormoni legati alle proteine
plasmatiche. Modifiche in proteine leganti alterano la concentrazione
dell’ormone totale o libero.

Diabete

Secondo le revisioni degli standard di trattamento medico del diabete (2014) il diabete può essere
classificato in 4 categorie cliniche:

1
• Diabete di tipo I (causato da distruzione di cellule b che di solito porta a un deficit insulinico
assoluto)
• Diabete di tipo II (causato da deficit progressivo di secrezione insulinica in una condizione di
insulino-resistenza)
• Altri tipi specifici di diabete per altre cause, es. deficit genetici in cellule b, deficit di azione
insulinica, malattie del pancreas esocrino (es. fibrosi cistica) e indotto da farmaci o agenti
chimici (es. trattamento per HIV/AIDS o dopo trapianto d’organo)
• Diabete mellito gestazionale (diabete diagnosticato durante la gravidanza che non è
chiaramente sovrapposto a un diabete preesistente)

Raccomandazioni: si dovrebbe considerare di fare test per diagnosi di diabete di tipo II e prediabete in
persone asintomatiche in caso di adulti di qualsiasi età sovrappeso o obesi (BMI > 25 kg/m2) e che hanno
³ 1 fattori di rischio addizionali per diabete. I test dovrebbero iniziare a 45 anni per colore senza questi
fattori di rischio. Se i test sono normali è ragionevole ripetere i test minimo ogni 3 anni. I test più
appropriati per testare il diabete o il prediabete sono l’emoglobina glicata, glicemia a digiuno e carico di
75 g di glucosio a 2 h. In coloro che vengono identificati con prediabete è opportuno identificare fattori
di rischio cardiovascolari e, se appropriato, trattarli.

Categorie a maggior rischio di diabete (prediabete):
• Glicemia a digiuno 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L)
• Carico di 75 g di glucosio a 2 h di 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)
• Emoglobina glicata 5.7-6.4%
Per tutti questi tre test il rischio è continuo, si estende da sotto il limite minore dell’intervallo e diviene
più grande in maniera non proporzionale ai limiti maggiori dell’intervallo.

Carico di glucosio (“Oral glucose tolerance test”, OGTT): il primo criterio per la diagnosi di diabete si
basa fortemente sul test di carico di glucosio. In questo test l’individuo deve presentarsi a digiuno, bere
uno sciroppo con glucosio e fare un prelievo di sangue 2 ore dopo. Il test andrebbe fatto come descritto
dall’OMS usando un carico di glucosio che contenga 75 grammi di glucosio anidroso disciolto in acqua.
In assenza di una iperglicemia inequivocabile questi criteri dovrebbero venir confermati dalla
ripetizione del test in un altro giorno. Il test di tolleranza al glucosio orale non è raccomandato come
test per l’uso clinico di routine o quando il diabete è già sospettato nonostante la normale glicemia a
digiuno (es. con valutazione post-partum in donne con diabete mellito gestazionale). Dopo 2 ore
dall’aver bevuto la soluzione con 75 grammi di glucosio i risultati possono essere:
• Glicemia < 140 mg/dL = tolleranza al glucosio normale
• Glicemia 140-200 mg/dL = tolleranza al glucosio compromessa
• Glicemia > 200 mg/dL = probabile diabete

Test di stimolazione GHRH-arginina

GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone) è un ormone ipotalamico essenziale per la normale
espansione della linea somatotropa durante lo sviluppo ipofisiario. Il GHRH è prodotto dalle cellule
GHRH nell’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il sistema portale ipotalamo-ipofisario. Tale
ormone è anche conosciuto come somatoliberina o con molti altri nomi. È un ormone peptidico di 44
amminoacidi prodotto dal nucleo arcuato dell’ipotalamo. Il test di stimolazione GHRH-arginina o test
GHRH+Arg è il test di conferma per la diagnosi di deficit di ormone della crescita.
Sia il GHRH che l’amminoacido arginina possono stimolare l’ipofisi nel rilasciare l’ormone della crescita.
Durante questo test si possono misurare i livelli di ormone della crescita rilasciato dall’ipofisi a intervalli
regolari. Le indicazioni al test comprendono: in transizione, dopo aver raggiunto la statura definitiva,
per confermare la persistenza di un deficit di ormone della crescita dell’infanzia; verso la fine
dell’adolescenza/inizio età adulta se il test di tolleranza all’insulina è controindicato o il paziente è
sovrappeso o è diabetico che potrebbe limitare l’interpretazione del test di tolleranza all’insulina o il
test di stimolazione con glucagone; in adulti se il test di stimolazione con glucagone o il test di tolleranza
all’insulina mostra un deficit di GH (picco GH < 5 µg/L) ed è necessario un altro test di conferma prima

2
di iniziare un trattamento con GH, specialmente se l’individuo è sovrappeso o il test di tolleranza
all’insulina è controindicato come dopo danno cerebrale traumatico. Sembra che il test GHRH+Arg sia
più affidabile del comune test di tolleranza all’insulina per la diagnosi del deficit di ormone della crescita
nell’adulto.
Metodo: vengono posizionate cannule in entrambe le braccia e vengono lasciate per 45 minuti in sede -
> si valuta i livelli sanguigni basali di GH -> iniezione di GHRH (Somatorelin, Ferring) 1 µg/kg in bolo ->
infusione di 0.5 g/kg di L-arginina monoidrocloride per 30 minuti -> prelievi di sangue seriali per
valutare il GH a 30, 60, 90, 120 e 150 minuti dopo l’inizio dell’infusione di arginina -> paziente può
mangiare dopo i 150 minuti dopo ultima analisi del sangue -> paziente deve stare a letto fino ai 240
minuti. È necessario il monitoraggio di polso e pressione sanguigna ogni 15 minuti fino ai 150 minuti e
ogni 30 minuti dai 150 ai 240 minuti. Effetti collaterali: flushing facciale è comune (gran parte dei
pazienti); parestesia, nausea e disgeusia (5-10%).

Test aldosterone + renina

I test aldosterone e renina sono utilizzati per valutare se una ghiandola surrenale sta producendo
abbastanza aldosterone e per distinguere tra le potenziali cause di eccesso o deficit. L’aldosterone può
essere misurato nel sangue nel sangue o in campione di urine delle 24 ore che misura la quantità di
aldosterone eliminato con le urine in un giorno. La renina è misurata nel sangue. Questi test sono in gran
parte utili nel testare l’iperaldosteronismo primario (noto anche come sindrome di Conn) che può
causare ipertensione. Se il test è positivo la produzione di aldosterone potrebbe esser valutate con i test
di stimolazione o soppressione. Sia i livelli di aldosterone che di renina sono massimi al mattino e
variano nell’arco della giornata. Essi possono essere influenzati dalla posizione del corpo, dallo stress,
dalla temperatura ambientale e da un’ampia gamma di trattamenti.
Background clinico: occorre indagare per aldosteronismo primario (es. adenoma/carcinoma
surrenalico e iperplasia surrenalica) e aldosteronismo secondario (malattia renovascolare, deficit di
sale, carico di potassio, insufficienza cardiaca con ascite, gravidanza, sindrome di Bartter). L’apparato
iuxtaglomerulare renale produce renina (che trasforma angiotensinogeno in angiotensina).
L’angiotensina I inattiva è convertita enzimaticamente in octapepetide attivo angiotensina II
responsabile dell’ipertensione di origine renale. L’angiotensina II stimola anche la zona glomerulare
della corteccia surrenalica a rilasciare aldosterone. La secrezione di renina da parte del rene è stimolata
dalla caduta della pressione glomerulare, dalla riduzione della concentrazione di sodio a livello della
macula densa del tubulo distale o dalla stimolazione del sistema nervoso simpatico del rene, come in
malattie vascolari. L’ipertensione è una delle malattie cardiovascolari più comuni e la ricerca di cause
trattabili e metodi diagnostici rimane una sfida per i medici. L’aldosteronismo primario è una possibile
causa di ipertensione. Attualmente, si ritiene che potrebbe colpire 5-12% dei pazienti con ipertensione.
L’aldosteronismo primario (sindrome di Conn) è causata da un’iperproduzione di aldosterone da parte
delle ghiandole surrenali. Gli alti livelli di aldosterone aumentano il riassorbimento di sodio (sale) e la
perdita di potassio da parte dei reni portando spesso a uno squilibrio idorelettrolitico. N.B. studi recenti
hanno mostrato che l’iperplasia surrenalica idiopatica bilaterale è la causa in più del 70% dei casi di
iperaldosteronismo primario. È importante differenziare tra i due siccome questo fa decidere il
trattamento da seguire. L’aldosteronismo secondario (più comune dell’aldosteronismo primario) è
causato da qualsiasi situazione porti ad un eccesso di aldosterone che non sia una malattia della
ghiandola surrenalica. Potrebbe esser causato da qualsiasi condizione che riduca il flusso sanguigno ai
reni, riduca la pressione arteriosa o riduca i livelli di natriemia. Si può rilevare anche in corso di
scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica, nefropatia e tossicosi in gravidanza (pre-eclampsia). È
comune anche in corso di disidratazione. La più importante causa di aldosteronismo secondario è la
stenosi dei vasi che irrorano i reni (stenosi di arteria renale).

Attività della renina plasmatica e concentrazione diretta della renina

Si fanno misurazioni dell’attività della renina plasmatica (PRA) o della concentrazione diretta della
renina (DRC) e concentrazione dell’aldosterone. La renina circolante è stimata tramite assay di attività
della renina plasmatica. PRA è misurata formando l’angiotensina dall’angiotensinogeno endogeno e poi
misurando tramite dosaggio radioimmunologico (RIA) l’angiotensina prodotta. Anche se tale

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misurazione con PRA è vantaggiosa per stimare l’attività biologica del sistema della renina, può non
riflettere necessariamente la reale concentrazione di renina attiva. PRA dipende non solo dalla renina,
ma anche da fattori che influenzano l’interazione con il substrato renina-renina.
Misurazione diretta della renina -> viene effettuato attraverso immunoassay con l’uso di anticorpi
monoclonali o spettrometria di massa.

Test di stimolazione posturale

L’obiettivo è quello di distinguere un adenoma che produce aldosterone da altre forme di
aldosteronismo primario.
Le indicazioni ci sono se ci sono ipertensione e/o ipokaliemia.
La misurazione di laboratorio consiste nel rapporto aldosterone/renina (“aldosterone-to-renin ratio”,
ARR) (rapporto tra aldosterone plasmatico espresso in ng/dL e attività di renina plasmatica PRA
espressa in ng/mL/h) che è il mezzo più sensibile per distinguere un adenoma secernente aldosterone
da un iperaldosteronismo idiopatico e cause di iperaldosteronismo primario da secondario.
Il test è effettuato meglio dopo un decubito di una notte. Si inserisce un catetere venoso alle 7 di mattina
e alle 8 si misurano i livelli basali di aldosterone, cortisolo e PRA. Dopo 2 ore di deambulazione si
rimisurano questi tre valori.
I risultati in un caso tipico di adenoma aldosterone-secernente sono valori non responsivi
all’angiotensina II e una caduta dell’aldosterone in 2 ore parallelamente ad una riduzione dell’ACTH
circadiano e del rilascio di cortisolo. Nell’iperaldosteronismo primario c’è una crescita dell’aldosterone
durante la deambulazione rispetto che supini perché la posizione eretta stimola la secrezione di renina.
I livelli di cortisolo vengono usati per validare il test; una crescita nel rilascio del cortisolo indica
un’ondata di ACTH, che invalida il test. 30-50% degli adenomi secernenti aldosterone rispondono alla
posizione eretta e 20% delle iperplasie surrenaliche bilaterali non rispondono. È documentatat
un’accuratezza diagnostica del 85%. L’iperaldosteronismo idiopatico è la causa più comune di
iperaldosteronismo (70%). È importante distinguere l’iperaldosteronismo da iperaldosteronismo
idiopatico rispetto a quello da un tumore discreto. Il primo è trattato con terapia medica (spironolattone
di solito), il secondo con exeresi chirurgica dell’adenoma (trattamento migliore). Distinguere queste due
malattie non è sempre facile. I fattori più importanti che possono interferire con l’affidabilità diagnostica
dei test ARR (cfr. prima) comprendono farmaci e disfunzioni renali. I b-bloccanti possono ridurre il PRA,
causando un ARR falsamente
aumentato, mentre i calcio
antagonisti diidropiridinici (es.
nifedipina) possono ridurre i livelli
di aldosterone portando
potenzialmente ad ARR falsamente
normale in alcuni pazienti con
iperaldosteronismo primario. I
diuretici possono indurre
iperaldosteronismo secondario. Lo
spironolattone (antagonista del
recettore dell’aldosterone) può
aumentare i livelli plasmatici di
renina.

Test di soppressione del desametasone (Liddle-Nugent) nella sindrome di Cushing

La sindrome di Cushing comprende numerosi sintomi associati ad un eccesso di cortisolo. La malattia di
Cushing è una sindrome di Cushing causata da ipersecrezione di ACTH da parte dell’ipofisi. Ci sono
numerose cause differenti di ipercortisolismo, compresa la sindrome di Cushing.
Cause: la causa più comune è la terapia con uso prolungato di corticosteroidi per malattie croniche (es.
asma o artrite reumatoide). Dall’altra parte gli adenomi ipofisari causano il 70% dei casi di sindromi
di Cushing endogene; questa forma della sindrome (malattia di Cushing) colpisce 5 volte più
frequentemente le donne. La sindrome ectopica ACTH è data invece da tumori benigni/cancerosi che

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producono ACTH al di fuori dell’ipofisi (più della metà dei casi tumori del polmone). Gli uomini sono
colpiti 3 volte più frequentemente delle donne. Le più comuni forme di tumori ACTH-secernenti
comprendono: carcinoma a piccole cellule (13% di tutti i tumori del polmone) e tumori carcinoidi
(piccoli tumori a lenta crescita che originano da cellule producenti ormoni in varie parti del corpo). Altri
tipi meno comuni di tumori che possono produrre ACTH sono i timomi, i tumori delle isole pancreatiche
e i carcinomi midollari della tiroide. I tumori surrenalici sono anormalità delle ghiandole surrenaliche
(che spesso sono in generale tumori). Sono 4-5 volte più frequenti nelle donne rispetto agli uomini e
l’età media è circa 40 anni. Gran parte di questi casi coinvolge le ghiandole surrenaliche che rilasciano
un eccesso di cortisolo nel sangue. I carcinomi adrenocorticali (carcinomi surrenalici) sono la causa
meno frequente di sindrome di Cushing. Con i carcinomi surrenalici le cellule cancerose secernono livelli
eccessivi di alcuni ormoni surrenalici, compreso il cortisolo e gli androgeni. Di solito ciò porta a livelli
estremamente elevati di ormone e alla rapida comparsa dei sintomi. La sindrome di Cushing familiare
è una forma rara di sindrome di Cushing che deriva da una tendenza ereditaria di sviluppare tumori in
una o più ghiandole endocrine (es. insieme alla malattia surrenalica micronodulare pigmentata primaria
i bambini e giovani adulti sviluppano tumori delle ghiandole surrenali secernenti cortisolo. Con una
neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o MEN1 ci sono tumori delle paratiroidi, pancreas e ipofisi che
secernono ormoni. Altre condizioni hanno molti
degli stessi segni della sindrome di Cushing anche
se le persone con questi disturbi normalmente non
hanno valori elevati in maniera anomala di
cortisolo: alcune malattie mediche e psichiatriche
compresa l’obesità, depressione e l’ansia sono
associate con un’iperattività dell’asse ipotalamo-
ipofisario, sindrome dell’ovaio policistico,
sindrome metabolica ecc. La distinzione di queste
condizioni rispetto alla sindrome di Cushing può
essere impegnativa.
Test per la diagnosi di sindrome di Cushing: la diagnosi è basata
sull’anamnesi del paziente, esame obiettivo e test di laboratorio. La
raggi X del surrene o dell’ipofisi possono essere utili nel localizzare i
tumori. Livelli di cortisolo libero delle 24 ore: si preleva l’urina del
paziente alcune volte in 24 ore e si testa per il cortisolo. Livelli > 50-
100 µg al giorno per un adulto sono suggestivi di sindrome di Cushing.
Misurazioni del cortisolo plasmatico a mezzanotte e del cortisolo
salivare a notte inoltrata: si misurano le concentrazioni di cortisolo
nel sangue. Normalmente la produzione di cortisolo di notte è
soppressa, ma nella sindrome di Cushing ciò non avviene. Quando i
livelli di cortisolo sono > 50 nmol/L si sospetta la sindrome di Cushing.
Il test in genere richiede un’ospedalizzazione per 48 ore per evitare
livelli di cortisolo falsamente elevati a causa dello stress. [Note slide: All
initial screening tests have good sensitivity but poor specificity. Therefor risk of false positive results. DST: Dexamethasone
Suppression test]. Test di soppressione del desametasone “Liddle-Nugent’s low dose test” (LDDST): è un
test che è stato descritto per la prima volta da Liddle nel 1960 e viene chiamato “test di soppressione
surrenalica”. Indicazioni: screening per pazienti con sindrome di Cushing sospetta. Le linee guida
pratiche attuali della società di endocrinologia raccomandano, dopo un’attenta esclusione dei pazienti
con steroidi esogeni significativi, di considerare lo screening della sindrome di Cushing per i seguenti
gruppi di pazienti:
• Pazienti con caratteristiche anomale per l’età (es. osteoporosi o ipertensione)
• Pazineti con caratteristiche multiple e progressive di sindrome di Cushing – in particolare
miopatia, pletora, strie rubrae
• Bambini con altezza percentile in riduzione e peso percentile in aumento
• Pazienti con incidentaloma surrenalico
Per i pazienti con queste condizioni è raccomandato LDDST come screening migliore. Il principio di
funzionamento si basa sul fatto che in individui sani il cortisolo endogeno è soppresso da una bassa dose
di desametasone (corticosteroide sintetico), cosa che non avviene nella sindrome di Cushing. Mentre il

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desametasone dato alle 8:00 o alle 16:00 causa una soppressione della produzione di cortisolo solo
temporanea, la stessa dose data a mezzanotte porta ad una soppressione completa per 24 ore in
individui sani. I pazienti con sindrome di Cushing non viene soppressa la produzione di cortisolo dopo
aver dato desametasone a mezzanotte (per questo il test può esser utilizzato come screening). La dose
standard per un test overnight è stata fissata a 1 mg di desametasone (bassa dose). È importante che il
paziente riceva istruzioni chiari e prenda desametasone come raccomandato e gli vengano fatti i prelievi
sanguigni al momento giusto. Metodi: somministrare 1 mg di desametasone tra le 23:00 e le 24:00; poi
fare le indagini di laboratorio del cortisolo plasmatico tra le 8:00 e le 9:00 del mattino dopo. Test di 48h:
somministrare 0.5 mg di desametasone ogni 6 ore per 48 ore partendo dalle 9:00 del primo giorno. Al
terzo giorno alle 9:00, sei ore dopo l’ultima dose, fare un prelievo sanguigno per valutare il cortisolo
sierico e, se possibile, il livello di desametasone. Interpretazione risultati LDDST: in test overnight un
valore assoluto normale di cortisolo dopo un overnight di 1 mg di desametasone è <5 µg/dL, un valore
che esclude la sindrome di Cushing è < 1.8 µg/dL (alle 8:00-9:00). Nel test LDDST di 48 ore un valore
normale di cortisolo sierico dopo desametasone per 48 ore è < 1.8 µg/dL. Questo cut-off ha alta
sensibilità, ma bassa specificità probabilmente a causa della significativa variabilità dei livelli di
desametasone a causa di differenze nell’assorbimento e metabolismo. Le linee guida attuali sanciscono
che l’evidenza complessiva mostra che LDDSST 48-ore ha un’accuratezza diagnostica simile o
leggermente minore degli altri test di screening per sindrome di Cushing (1 mg desametasone overnight,
cortisolo urinario libero e cortisolo salivare a mezzanotte).
Test di soppressione del desametasone “Liddle-Nugent’s high dose test” (HDDST): il principio è che un
tumore ipofisario corticotropo mantiene la sua sensibilità (benchè compromessa) ai glucocorticoidi,
cosa che le cellule tumorali che secernono ACTH ectopico non fanno. Liddle ha indicato di somministrare
un’alta dose di desametasone (2 mg ogni 6 ore per 48 ore) per distinguere tra ipercorticosurrenalismo
ACTH-dipendente (che tende ad essere soppresso) dalle forme con tessuto surrenalico funzionante
autonomamente (che tende a non essere soppresso). Il ruolo del HDDST è di aiutare nel differenziare la
malattia ipofisaria di Cushing dalla secrezione ectopica di ACTH. È importante che il paziente riceva
istruzioni chiari e prenda desametasone come raccomandato e gli vengano fatti i prelievi sanguigni al
momento giusto. Metodi (48 ore): test identico al test di 48 ore LDDST eccetto che per il fatto che si
usino 2 mg anziché 0.5 mg. Usando un 50% di soppressione di cortisolo sierico in confronto a cortisolo
basale ha un’accuratezza diagnostica elevata. Usando un
cut-off di soppressione del 68% come risposta normale
(più stringente) l’accuratezza diagnostica può
migliorare. Tuttavia mentre l’HDDST può rilevare
pazienti con malattia di Cushing, alcuni pazienti con
secrezione ectopica di ACTH possono avere ugualmente
soppressione tale da limitare l’uso di HDDST da solo
nella diagnosi differenziale di sindrome di Cushing
ACTH-dipendente. Nella diagnosi differenziale tra
pazienti con malattia di Cushing e secrezione ectopica di
ACTH la sensibilità e specificità nella diagnosi di malattia
di Cushing è 71 e 100% usando un cut-off del 50% e 68%
rispettivamente. L’HDDST può aiutare a differenziare tra Note slide: A: must confirm Diagnosis of Cushing’s
malattia di Cushing e secrezione ectopica di ACTH, ma Syndrome before attempting to identify source
solo quando interpretato con i risultati di altri test B/C: Related to diagnosis of DM but should address other
clinical signs and symptoms that suggest Cushing’s
biochimici come il test CRH. Syndrome
D: no role for diagnosis of Cushing’s or DM
Test di stimolazione ACTH

Obiettivo: determinare il funzionamento della risposta allo stress dei surreni misurando la risposta
surrenalica al ACTH (corticotropina) o altri agenti corticotropico (Synacthen) o alsactide (Synchrodyn).
Indicazioni: questo test è usato per diagnosticare o escludere l’insufficienza surrenalica primaria e
secondaria, il morbo di Addison e le condizioni associate. Oltre alla quantificazione dell’insufficienza

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surrenalica il test può distinguere se la causa è surrenalica (bassa
produzione di cortisolo e aldosterone) o ipofisaria (bassa produzione di
ACTH). Il test di stimolazione ACTH è il test gold standard per
l’insufficienza surrenalica sebbene sia utilizzato soprattutto per
determinare la presenza di morbo di Addison e compromissione
ipofisaria. Il test è estremamente sensibile (97% ad una specificità di
95%) per l’insufficienza surrenalica primaria, meno invece per quella
secondaria (57-61% ad una specificità del 95%).

Cause di insufficienza surrenalica primaria: Cause di insufficienza surrenalica
• Autoimmne (sporadica, sindromi secondaria:
autoimmuni poliendocrine tipo I e tipo • Terapia con glucocorticoidi esogeni (più
II) (70%) importante)
• Infezioni (tubercolosi, fungine come • Ipopituitarismo
histoplasma e cryptococcus, CMV, HIV) • Rimozione selettiva di adenoma
• Infiltrazioni (metastasi, amiloide, ipofisario secernente ACTH
emocromatosi) • Tumori ipofisari o chirurgia ipofisaria,
• Farmaci (ketoconazolo, rifampicina) craniofaringiomi
• Emorraggia intrasurrenalica (sindrome • Apoplessia ipofisaria
di Waterhouse-Friderichsen) dopo • Malattie granulomatose (tubercolosi,
setticemia meningococcica (o altre) sarcoidosi, granuloma eosinofilico)
• Adrenoleucodistrofie • Metastasi tumorali (mammella,
• Ipoplasia surrenalica congenita bronchi)
(mutazioni di DAX-1 o SF-1) • Infarto ipofisario post-parto (sindrome
• Sindromi da resistenza all’ACTH di Sheehan)
(mutazioni in MC2-R, sindrome di tripla • Irradiazione ipofisaria (effetto
A) riatardato a distanza di alcuni giorni)
• Adrenalectomia bilaterale • Deficit isolato di ACTH
• Idiopatica (ipofisite linfocitica,
mutazioni geni TRIT, deficit di
processing di POMC, mutazioni gene
POMC)


Risultati di laboratorio in insufficienza surrenalica primaria:
• Disturbi elettrolitici (92%): iponatriemia (88%), iperkaliemia (64%), ipercalcemia (6%)
• Azotemia (55%)
• Anemia (40%)
• Eosinofilia (17%)

Diagnosi di insufficienza surrenalica (test di
screening):
• Cortisolo sierico libero/totale basale del mattino
presto e corticotropina plasmatica
• Aldosterone plasmatico e attività renina
• (cortisolo salivare)
• (escrezione urinaria di cortisolo libero)
Il test di stimolazione del surrene prevede la
somministrazione di 1 o 250 µg di corticotropina (1-24),
la misurazione del cortisolo dopo 30 minuti e 60 minuti.
Un aumento del cortisolo sierico a un picco > 18 µg/dL
indica una risposta normale. Il test di stimolazione
dell’asse ipofisi-surrene prevede un’ipoglicemia indotta
da insulina (0.1 U di insulina regolare somministrate endovena) e misurazione di cortisolo e

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corticotropina (e ormone della crescita in caso di sospetto
deficit multiplo di ormone ipofisario) basale e a 30-60-90
minuti dall’inizio del test di tolleranza all’insulina. La
stimolazione con CRH permette di distinguere tra eziologia
ipotalamica o ipofisaria.

Versioni del test di stimolazione ACTH: 1) test corto a bassa
dose e test corto a dose convenzionale -> iniezione di 1 µg di
ACTH nel primo, 250 µg nel secondo. Entrambi questi test
durano circa un’ora e forniscono le stesse informazioni. Studi
hanno messo in evidenza che la risposta cortisolica dei surreni
è la stessa. 2) test di stimolazione prolungata (chiamato anche
test lungo a dose convenzionale) può durare fino a 48 ore.
Questa forma può differenziare l’insufficienza surrenalica
primaria, secondaria e terziaria. Viene effettuato raramente perché il test precoce dei livelli di ACTH e
cortisolo e il test corto possono fornire già tutte le informazioni necessarie.
Preparazione: l’individuo deve rimanere a digiuno per almeno 8 ore prima del test. Il test non andrebbe
fatto se il paziente è in terapia con glucocorticoidi o estratti surrenalici siccome questi influenzano i
risultati del test. Lo stress e scan con radioisotipi somministrati in epoca recente possono artificialmente
aumentare i livelli e invalidare i risultati del test. Anche terapie con spironolattone, i contraccettivi,
licorice, estrogeni, androgeni (incluso DHEA) e il progesterone potrebbero influenzare i test di
stimolazione sia di aldosterone che cortisolo. Le donne dovrebbero sottoporsi al test durante la prima
settimana del ciclo mestruale siccome l’aldosterone e a volte anche il cortisolo potrebbe aumentare in
maniera non veritiera durante il ciclo luteo a seguito dell’inibizione del progesterone portando ad un
aumento compensatorio nei livelli di aldosterone.
Somministrazione: i livelli di cortisolo e ACTH vengono valutati al momento 0 -> si somministra ACTH
sintetico o un altro agente corticotropico intramuscolo o endovena (a seconda di agente) -> a 30 e 60
minuti dopo l’iniezione di ACTH sintetico si prelevano 20 mL di sangue eparinato per misurare i livelli
di cortisolo. Si può misurare anche l’ACTH (i
campioni vengono conservati nel ghiaccio e
mandati subito al laboratorio).
Possibili effetti collaterali: comuni sono
nausea, sudorazione ansiosa, vertigini, prurito,
rossore e/ gonfiore nella sede di iniezione,
palpitazioni (battito rapido o oscillante) e
flushing facciale (potrebbe comprendere le
braccia e il tronco) ma di solito scompaiono in
alcune ore. Raramente ci sono stati effetti
collaterali gravi come rash, svenimenti, mal di
testa, visione offuscata, gonfiore grave, vertigini
gravi, dispnea, battitto irregolare.
Interpretazione: in individui sani i livelli di Note slide: Serial basal cortisol (total, bound, and free), ACTH
cortisolo dovrebbero essere doppi rispetto al levels, and total cortisol level responses to low- and high-dose
valore di base di 20-30 µg/dL entro 60 minuti. In ACTH stimulation tests. Mean ± SE values of cortisol (total, bound,
caso di insufficienza surrenalica primaria and free; A) and ACTH (B) levels are plotted over time. C and D:
change (delta) in cortisol levels with ACTH stimulation is shaded
(morbo di Addison) il livello di cortisolo basale è gray, between cortisol levels pre- (○) and post- (●) stimulation test.
molto < 10 µg/dL e si alza non più del 25%. Actual P values for comparisons are denoted by different symbols
Nell’insufficienza surrenalica secondaria l’ACTH explained in the key to the right of the figures
potrebbe stimolare in maniera drammatica il
cortisolo dal valore basale riscontrato in pazienti che soffrono di insufficienza surrenalica secondaria.
La stimolazione porta tipicamente il cortisolo sierico a duplicare o triplicare rispetto al valore basale;
minore è il livello basale di cortisolo, più probabilmente il cortisolo del paziente aumenterà molto.
Nell’insufficienza surrenalica terziaria il test di tolleranza all’insulina o il test di stimolazione CRH, una
volta diagnosticata l’insufficienza surrenalica secondaria, ci permettono di distinguere tra una causa
ipotalamica (terziaria) o ipofisaria (secondaria) (usati poco però in pratica clinica). Altri ormoni e agenti

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chimici che aumenteranno nel test di stimolazione dell’ACTH: progesterone (precursore di cortisolo e
aldosterone), LH (ormone ipofisario che stimola la produzione di ormoni sessuali), 21-idrossilasi, DHEA
e DHEA-S (androgeni prodotti dal surrene).

Test di stimolazione GnRH

L’ipotalamo è il sito di produzione dell’ormone peptidico “gonadotropin-releasing hormone” (GnRH) il
quale è trasportato all’adenoipofisi da un sistema venoso portale. Qui stimola la sintesi e il rilascio di
ormoni gonadotropici (LH e FSH). Il rilascio di GnRH è stagioanale (picchi in primavere), circadiano (più
alti livelli di testosterone al mattino) e pulsatile (picchi ogni 90-120 minuti). GnRH ha una emivita molto
breve nel sangue (circa 2-5 minuti). L’ipofisi è perciò esposta ad alti livelli di GnRH nel sistema portale
ipofisario solo per un breve periodo di tempo. Questo pattern pulsatile di rilascio di GnRH è
fondamentale per stimolare il rilascio di LH e FSH mentre l’esposizione costante a GnRH porta a effetti
paradossi di inibizione su tale rilascio.
Il GnRH è stato identificato dai nobel del 1977 Laureates Roger Guillemin e Andrew V. Schally. Struttura:
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Una singola dose test di GnRH non distingue
una mlattia ipotalamica da una ipofisaria. Il test del GnRH preceduto da un periodo di sostanze
gonadotrofiche ipofisarie “priming” con stimolazione ripetuta a basse dosi è utilizzato per diagnosticare
malattie ipotalamiche. Il test del GnRH con prima priming può dimostrare che risposte basse o assenti
di LH a una singola dose di GnRH in malattie ipotalamiche possono essere aumentate da dare normali
livelli di LH, mentre il priming non ha effetti sulle malattie ipofisarie. Il test del clomifene si basa
sull’osservazione che può comparire un aumento di FSH e LH dopo la somministrazione di clomifene.
Anche se il meccanismo d’azione del clomifene non è assolutamente chiaro, gran parte delle evidenze
indicano che interferisce a livello ipotalamico con il feedback inibitorio degli steroidi nella secrezione di
gonadotropine. Siccome è necessario avere una ipofisi intatta per avere una normale secrezione di LH e
FSH i pazienti adulti con difetti ipotalamici o ipofisari mostreranno una risposta al clomifene
compromessa.
Indicazioni: il test di stimolazione GnRH è fondamentale nel identificare bambini con disordini di
pubertà. È effettuato per porre diagnosi di pubertà precoce centrale, distinguere un ritardo costitutivo
della crescita e pubertà da un ipogonadismo ipogonadotropico, determinare l’adeguatezza di una
soppressione ormonale nella pubertà precoce centrale e valutare l’ipogonadismo ipogonadotropico
durante l’infanzia. È utile in pazienti pediatrici che mostrano segni di pubertà precoce per la quale il
meccanismo rimane ignoto. Il test viene utilizzato per distinguere tra pubertà precoce Gn-RH
dipendente da Gn-RH indipendente. In molti bambini il valore basale di LH può essere utilizzato per
distinguere GDPP da GIPP.
Metodi (possibili vari metodi): somministra 100 µg di GnRH (o analoghi) IV x 1 al tempo 0 -> misura
l’LH sierico al tempo -15 minuti, 0, + 15, +35, +45 e + 60 minuti dopo la somministrazione di GnRH;
somministra 25 µg/m2 di GnRH IV alle 8:00 dopo digiuno di una notte. Misura l’LH sierico e l’FSH al
tempo 0, 15 minuti, 30 minuti, 60 minuti e 90 minuti dopo l’iniezione di GnRH; somministra leuprolide
20 µg/kg x 1, misura l’LH e l’FSH al valore basale e dopo 30 e 60 minuti.
Necessità: in genere il test per LH e ormoni sessuali (estradiolo e testosterone) devono essere sensibili
abbastanza per determinare i livelli pre-puberali. LH prepubere è < 0.1 UI/L e E2 prepubere <1 pg/L
(non rilevabile con gran parte dei test). I test di immunochemioluminescenza o basati sulla
spettrofotometria di massa sono molto più sensibili della radioimmunoenzimatica.
Interpretazione: nella pubertà precoce dipendente da GnRH i livelli basali di LH sono elevati (range
puberale) e aumentano di più con stimolo di GnRH (picco > 5-8 UI/L). Nella pubertà precoce GnRH
indipendente i livelli basali di LH sono bassi (nel range prepuberale) e non aumentano con la
stimolazione del GnRH. Inoltre il rapporto LH/FSH stimolati potrebbe aiutare a distinguere la pubertà
precoce dipendente da GnRH (rapporto più alto) dalla pubertà precoce non progressiva, la quale non
richiede il trattamento con GnRH esogeno. Il test di stimolazione GnRH può anche essere usato per
determinare l’efficacia del trattamento con agonista del GnRH per la pubertà precoce GnRH dipendente;
tuttavia i cut-off standardizzati per l’interpretazione non sono ancora stati stabiliti e il giudizio clinico
deve avere la precedenza. L’ampia variabilità dei test per le gonadotropine rende l’interpretazione
fortemente dipendente dal test. Perciò è importante che sia scelto il test per il quale ci siano buoni dati
sui quali basare l’interpretazione.

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