REAZIONI AVVERSE

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO

“Effetto nocivo e non voluto conseguente

all’uso di un medicinale”
Regolamento UE 1235/2010, 2 luglio 2012

Con tale definizione, che è indipendente dal tipo di uso del

medicinale, saranno oggetto di segnalazione anche le
reazioni avverse derivanti da errore terapeutico, abuso,
misuso, uso off label, sovradosaggio ed esposizione
professionale.
 REAZIONE AVVERSA GRAVE
–  È a esito fatale
–  Minaccia la sopravvivenza
–  Determina una invalidità, incapacità persistente o
significativa
–  Provoca o prolunga il ricovero in ospedale
–  Determina una anomalia congenita o un difetto alla
nascita

REAZIONE AVVERSA INATTESA

“La reazione avversa di cui non sono previsti nel

riassunto delle caratteristiche del prodotto la natura, la
gravità o l’esito.”
Incidenza di reazioni avverse in relazione
al numero di farmaci assunti

N° di farmaci assunti % reazioni avverse

>5 4.2
6-10 7.4
11-15 24.2
16-20 40.0
>21 45.0
GLI ORGANI MAGGIORMENTE INTERESSATI
DALLE ADR SONO:

•  APPARATO DIGERENTE
•  CUTE
•  APPARATO CARDIOVASCOLARE
•  SISTEMA NERVOSO CENTRALE
•  RENE
•  FEGATO
•  APPARATO EMATOLOGICO
I MEDICAMENTI CHE PIÙ FREQUENTEMENTE
CAUSANO REAZIONI AVVERSE GRAVI SONO:

•  Anestetici generali o locali

•  Sangue ed emoderivati
•  Chemioantibiotici
•  Anticoagulanti
•  Antimicotici
•  Antiflogistici
•  Psicofarmaci
•  Antiipertensivi
 ADR Classificazioni
•  Meccanicistica: •  Sec. la frequenza:
- Tossiche - Comuni (>1/100, <1/10)
- Allergiche - Non comuni (>1/1.000, <1/100)
- Idiosincrasiche
- Rare (>1/10.000, <1/1.000)
- Molto rare (<1/10.000)
•  Sec. Rawlins e Thomson:
- Tipo A (“Augumented”)
- Tipo B (“Bizzarre”) •  Sec. la successione cronologica:
- Tipo C (Chronic) - Immediate
- Tipo D (Delayed) - Tardive
- Tipo E (End of use)
- Tipo F (Failure) Classificazione DoTS (Aronson e Ferner,
BMJ 2003):
•  Sec. la gravità:
- Dose-dipendenza (Do)
- Lievi
- Moderate - Tempo di insorgenza della reazione (T)
- Gravi - Suscettibilità del paziente (S)
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI (1)

TIPO DI CARATTERISTICHE ESEMPI

REAZIONE

TIPO A • Comune • Effetto anticolinergico degli

Dose-dipendente • Correlata alle caratteristiche antidepressivi triciclici
farmacologiche del farmaco
• Prevedibile
• Bassa mortalità
TIPO B • Rara • Shock anafilattico da penicilline
Non dose- • Non correlata alle • Idiosincrasie
dipendente caratteristiche farmacologiche
del farmaco
• Imprevedibile
• Alta mortalità
TIPO C • Rara • Inibizione asse ipotalamo-ipofisi-
Dose e tempo • Associata a fenomeni di surrene da cortisonici
dipendente accumulo del farmaco • Sordità da aminoglicosidi

Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000
CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI FARMACI (2)

TIPO DI CARATTERISTICHE ESEMPI

REAZIONE

TIPO D •  Rara •  Teratogenesi (talidomide, farmaci

Tempo- •  Normalmente dose- antitumorali)
dipendente dipendente •  Carcinogenesi (estrogeni)
•  Si manifesta a distanza di •  Discinesia (DOPA)
tempo dalla sospensione del
farmaco
TIPO E •  Rara •  Astinenza da oppiacei
Sospensione •  Si manifesta subito dopo la •  Ischemia cardiaca da sospensione
sospensione del farmaco di β-bloccanti
•  Ipertensione per sospensione di
clonidina
TIPO F •  Comune •  Antiepilettici
Fallimento •  Dose-dipendente •  Anticoncezionali
della terapia •  Spesso correlata ad •  β2 stimolanti
un’interazione tra farmaci
Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000
 REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

•  Reazioni idiosincrasiche
•  Farmacoresistenza
•  Farmacoallergia
•  Tolleranza
•  Interazioni tra farmaci
 Idiosincrasia

Anormale reazione dell’organismo a determinate

sostanze chimiche

§ 
Meccanismo: alterazioni congenite del patrimonio
enzimatico di alcuni individui.

§  Comparsa di fenomeni tossici alle dosi

terapeutiche: manifestazioni patologiche anche
mortali
 Idiosincrasia

• La reazione tende a manifestarsi in seguito a

somministrazione di normali dosi terapeutiche del farmaco
(sovradosaggio non necessario)

• Dipende dalla costituzione genetica dell’individuo

(polimorfismi genetici)

• Può essere reversibile, irreversibile o letale

• Generalmente si manifesta come reazione acuta già alla

prima somministrazione del farmaco
 Idiosincrasia
I) ridotta sintesi enzimatica. favismo: deficit di glucosio-6 forfato
deidrogenasi (importante per riduzione del glutatione) ⇒
assunzione di farmaci “ossidanti” – sulfamidici, aspirina, ecc – e
fave determina grave emolisi. Gli eritrociti perdono loro capacità di
riduzione e l’assunzione di sostanze ossidanti provoca la
formazione di H2O2 che non può essere ridotta.

II) alterata sintesi enzimatica. Apnea da succinilcolina. Alterata

pseudocolinesterasi, minore affinità per il farmaco ⇒ effetto
miorilassante prolungato fino ad apnea.

III) Proteine trasportatrici alterate (qualitativa e/o quantitativa).

Alterazione nella distribuzione di un farmaco
 EFFETTI INDESIDERATI DA FARMACI SU BASE
GENETICA (IDIOSINCRASIA)

ALTERAZIONE FARMACI
REAZIONE TOSSICA
GENETICA COINVOLTI
Assenza di
catalasi Acatalasia: ulcere
H2O2
cangrenose (bocca)
eritrocitaria
Paracetamolo,
Deficit di G6P-
sulfamidici, Crisi emolitiche
deidrogenasi
aspirina, vit. K
Carenza di Lidocaina,
Cianosi da
metaemoglobina sulfamidici,
metaemoglobinemia
-reduttasi nitriti
Ridotta sintesi di
DNA nel midollo cloramfenicolo Aplasia del midollo
osseo
Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6SG)

La G6PD è la fonte principale di NADPH, cofattore per la

glutatione riduttasi, che trasforma il glutatione ossidato
(GS-SG) in quello ridotto (GSH)

Il GSH:
- mantiene i gruppi sulfidrilici delle proteine allo stato
ridotto
- previene, quindi, la denaturazione di proteine ed
emoglobina
- preserva l’integrità delle membrane degli eritrociti
Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)

Aumentata suscettibilità all’emolisi da farmaci

Un farmaco o un metabolita possono ossidare il

glutatione ridotto (GSH) o formare GS coniugati

Riduzione di [GSH]
(la rigenerazione del GSH richiede G6PD)

La mancata riduzione di GSH causa emolisi

 Colinesterasi atipiche

Apnea da succinilcolina

Succinilcolina
- bloccante neuromuscolare, usato in anestesia generale
- induce rilassamento muscolare di breve durata poiché è
degradata in modo rapido dalle colinesterasi plasmatiche ed
epatiche
 Colinesterasi atipiche

Apnea da succinilcolina

- Colinesterasi atipiche (ridotta affinità) idrolizzano la

succinilcolina a velocità molto ridotta
- Risposta bizzarra alla succinilcolina: prolungato rilassamento
muscolare e apnea (diverse ore) dopo l’interruzione
dell’infusione
 Farmacoresistenza

L’assenza della risposta alla

somministrazione di un farmaco può
dipendere da cause geneticamente
determinate

- mancato assorbimento
- alterazioni recettoriali
- aumentata escrezione
- ridotta sintesi enzimatica
Mancato assorbimento

Es.: assenza del fattore intrinseco per l’assorbimento

intestinale della vitamina B12 (resistenza alla
somministrazione orale della vitamina)

Alterazioni recettoriali

Es.: recettore β2 adrenergico

Polimorfismi a singolo nucleotide sono stati identificati

nella regione codificante e correlati con una ridotta
espressione del recettore (down regulation o ridotto
accoppiamento con la proteina Gs) nelle vie aeree di
pazienti asmatici.
(resistenza ai farmaci β2-stimolanti)
 Farmacoallergia

Reazione sfavorevole a un farmaco dovuta ad una

precedente sensibilizzazione dell’individuo allo
stesso farmaco
(mediata da meccanismi immunitari)

- predisposizione genetica: individui (atopici) con

aumentata suscettibilità alle reazioni allergiche

- non è dipendente dalla dose

- manifestazioni: da lesioni della cute a shock

anafilattico fatale
 Farmacoallergia
Ø Alcune reazioni allergiche sono causate da impurità non eliminate
durante la preparazione del farmaco, oppure dagli eccipienti.
Ø  I farmaci generalmente sono apteni, devono coniugarsi a proteine
per essere allergeni. Alcuni (ormoni, siero, destrano) sono
immunogeni.
Ø Le penicilline sono i farmaci che più frequentemente provocano
allergie (sia per largo impiego che per la presenza negli alimenti)
REAZIONE TIPO I Penicilline, ormoni peptidici
(insulina, ACTH), anestetici locali
REAZIONE TIPO II Penicilline, FANS, cloranfenicolo,
eparina, diuretici tiazidici
REAZIONE TIPO III Penicilline, FANS, sulfamidici, sieri
eterologhi, barbiturici
REAZIONE TIPO IV anestetici locali, disinfettanti,
Dermatiti da contatto creme
m. autoimmuni
DIFFERENZE TRA IDIOSINCRASIA E FARMACOLLERGIA

IDIOSINCRASIA FARMACOALLERGIA

È presente dalla nascita Si può manifestare in qualunque

periodo della vita
I farmaci che la provocano I farmaci che la provocano
NON sono antigeni hanno caratteristiche di antigeni
È presente la relazione Le manifestazioni allegiche sono
dose-effetto in genere dose-indipendenti

Terapia con antagonisti Terapia standard (es. nello

quando possibile shock anaf: adrenalina,
cortisonici, antiistaminici)
Le manifestazioni sono Le manifestazioni allergiche
diverse da farmaco a sono uniformi (es. shock
farmaco e spesso ripetono anafilattico, asma bronchiale)
g l i e f f e t t i d e l indipendenti dal farmaco
sovradosaggio
 Tolleranza

Stato di diminuita risposta all’effetto

farmacologico come conseguenza di una
somministrazione continuata

- Tolleranza di tipo farmacodinamico:

modificazioni del numero o proprietà dei
recettori

- Tolleranza di tipo farmacocinetico: ridotto

assorbimento, aumento della velocità di
metabolizzazione o di eliminazione
FARMACOVIGILANZA
SPERIMENTAZIONE
 I dati pre-marketing sono poco
trasferibili alla realtà Mondo reale
Mondo «irreale»

•  Numero limitato di pz •  Tutta la popolazione

•  Durata limitata degli studi •  Durata variabile di terapia
•  Pazienti selezionati •  Pazienti non selezionati
•  Strutture specializzate •  Polipatologie, politerapie
•  Condizioni « controllate» •  Condizioni non controllate
 ADR gravi non sono spesso evidenziabili prima
dell’immissione in commercio per diverse ragioni:

ü  esposizione al farmaco di un numero ristretto di pazienti

(generalmente tra 400-4000) e per un periodo di tempo
limitato;

ü  gli studi controllati e randomizzati tengono conto della

variabilità relativa alla malattia, ma generalmente non della
risposta individuale;

ü  la maggior parte delle ADR gravi sono poco frequenti o

addirittura rare (≥1/10.000, <1/1.000). Per identificare tali ADR
sarebbe necessario arruolare almeno 30.000 pazienti.

Il 3,0-3,5% delle nuove molecole immesse sul mercato viene

ritirato a causa di ADR gravi.
 Perché è importante la
farmacovigilanza
•  Sempre più farmaci nuovi a disposizione, alcuni
con rapporto COSTO/BENEFICIO molto basso
•  Molti studi registrativi sono di NON INFERIORITA’
e quindi la valutazione della tossicità diventa
fondamentale
•  Possibilità di usi “off-label”
•  I pazienti assumono spesso altri farmaci, con
possibilità di interazioni non note
 Perché è importante la
farmacovigilanza
• Il 5% di tutti gli accessi in ospedale sono dovuti ad
una reazione avversa da farmaco (ADR)
• Il 5% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale
presenta una ADR
• Le ADR sono al quinto posto tra le cause di morte in
ospedale
• In EU sono state stimate circa 197.000 morti per anno
per ADR
• Il costo sociale delle ADR in EU è di circa 79 miliardi di
euro all’anno
 FARMACOVIGILANZA

La farmacovigilanza si interessa dell'individuazione,

valutazione e prevenzione delle reazioni avverse da
farmaci.

Complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa

tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad
assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto beneficio/
rischio favorevole per la popolazione.

Regolamento UE 1235/2010, 2 luglio 2012

 SCOPI DELLA FARMACOVIGILANZA
•  Uso razionale e sicuro dei prodotti medicinali
•  Precoce identificazione di reazioni avverse ed interazioni
precedentemente sconosciute
•  Identificazione degli aumenti nella frequenza di reazioni
avverse note
•  Identificazione dei fattori di rischio e dei possibili meccanismi
alla base delle reazioni avverse
•  Valutazione degli aspetti quantitativi delle analisi rischio/
beneficio e disseminazione delle informazioni necessarie per
migliorare la prescrizione dei farmaci e le regolamentazione
dei farmaci
•  Valutazione e comunicazione dei rischi e dei benefici dei
farmaci sul mercato
•  Educazione e informazione dei pazienti
 FARMACOVIGILANZA
=
PREVENZIONE

Il principale scopo della segnalazione di un evento

avverso è quello di “imparare dalla esperienza” e
condividere tale esperienza in modo che altri
“possano evitare” che lo stesso evento indesiderato
accada.
(Leape LL et al.,“Reporting of adverse events”, NEJM 2002, 347: 1633-8)
 Quale metodica utilizzare per
la sorveglianza delle ADR?

Andiamo fuori e Nooo.. chiama

vediamo se sta dentro il cane e
piovendo… vedi se è bagnato!
 Metodologie della Farmacovigilanza

Segnalazione spontanea
Approccio descrittivo Segnalazione spontanea organizzata
Monitoraggio intensivo

Record linkage
Studi caso-controllo
Approccio analitico Studi di coorte
non sperimentale Studi caso-coorte
Banche dati su morbilità/mortalità
Meta-analysis

Approccio analitico
Trials clinici randomizzati
sperimentale
 FARMACOVIGILANZA ATTIVA

•  Monitoraggio intensivo (DM 21 nov 2003)

•  Monitoraggio attivo dei farmaci innovativi

•  Attuazione di programmi volti a ridurre il

rischio da farmaci in ospedale e sul
territorio
 FARMACI E MONITORAGGIO
INTENSIVO

Devono essere segnalate TUTTE le sospette

reazioni avverse non solo quelle gravi e/o
inattese

Farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo

•  Vaccini;
•  farmaci di nuova registrazione;
•  farmaci di uso consolidato per i quali siano state
autorizzate nuove indicazioni d’uso;
•  nuove associazioni di principi attivi già in uso da
tempo.
 LA SEGNALAZIONE SPONTANEA

La segnalazione spontanea, un sistema che

copre una regione o uno stato per segnalare le
sospette reazioni avverse da farmaci, è la
principale metodica della farmacovigilanza, e
sicuramente l’approccio che svolge il ruolo più
importante nel rilevare le ADR con il miglior
rapporto costo/efficacia.
Esempi di ADR individuate tramite
la segnalazione spontanea
Farmaco Reazione avversa
Alendronato Reazioni esofagee
Cerivastatina Rabdomiolisi
Cisapride Cardiotossicità
Clozapina Ostruzioni GI
Fluorochinoloni Tendiniti
Grepafloxacina Cardiotossicità
Kawa-kawa Epatotossicità
Terfenadina Aritmie fatali
Tolcapone Epatotossicità
 La nuova legislazione di
farmacovigilanza

q  In tutti i paesi dell’UE i pazienti potranno segnalare

direttamente le sospette reazioni avverse. In Italia
questa possibilità è già prevista da anni mediante
modulo cartaceo, ma d’ora in avanti, in accordo anche
alla nuova direttiva, le segnalazioni potranno essere
effettuate anche via web.

q  Tutte le segnalazioni di reazioni avverse

confluiranno nel database europeo Eudravigilance ma
con una tempistica diversificata a seconda della
gravità della stessa e saranno accessibili al pubblico.
SCHEDA DI SEGNALAZIONE ADR
SCHEDA DI SEGNALAZIONE ADR
SCHEDA ELETTRONICA DI SEGNALAZIONE
SCHEDA ELETTRONICA DI SEGNALAZIONE
 EFFETTO DEI PROGETTI SULLA
FARMACOVIGILANZA

q  Miglioramento della capacità di diagnosticare la patologia

iatrogena

q  Miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva

(identificazione di ADR da interazioni, in setting specifici, in
popolazioni a rischio)

q  Sviluppo e promozione di reti di patologia, con

elaborazione di feed-back informativi, protocolli,
raccomandazioni

q  Promozione di studi sull’appropriatezza d’uso e sugli esiti

clinici
FLUSSO DELLE INFORMAZIONI
 ADR  

EVITABILI   FARMACOGENOMICA   NON  EVITABILI  

59-­‐90%  
Dose  individuale!  

Esposizione  a    
Meccanismo     Meccanismo    
Dife0  del  prodo6o   elevate  dosi  di    
d’azione   d’azione   Fa6ori  gene:ci    
 o   farmaco  
(farmacodinamica     (farmacodinamica     non  no:    
 errori  terapeu:ci   (farmacocine:ca    
nota)   non  nota)  
nota)  

Varian:  gene:che     Varian:  gene:che    

Fa6ori  non    
note  a  carico  di     note  a  carico  di    
gene:ci  
enzimi  che     proteine  che    
(terapie  concomitan:,  
metabolizzano  i     trasportano  i    
dieta…)  
farmaci   farmaci  

Source:  Personalized  Medicine  ©  2010  Future  Medicine  Ltd  

 Fattori di variabilità nella risposta ai farmaci

Genetici Fisiologici
-  enzimi metabolizzanti -  età
-  trasportatori -  sesso
-  recettori

FARMACOCINETICA
Risposta
FARMACO
FARMACODINAMICA farmacologica

Patologici Ambientali
-  malattie epatiche -  terapie concomitanti
-  malattie renali -  dieta
-  fumo
-  alcool