Appunti Di Farmacologia Speciale 2

ANTIPSICOTICI
I disturbi psicotici sono:

SCHIZOFRENIA
DISTURBO SCHIZOAFFETTIVO
DISTURBO DELIRANTE
DISTURBO PSICOTICO
I sintomi dei disturbi psicotici sono:
SINTOMI POSITIVI
Allucinazione
SINTOMI NEGATIVI
Alogia (= mancanza della parola)
Delirio
Appiattimento affettivo
Comportamento bizzarro
Assenza di volizione (= apatia)
Disturbi formali del pensiero
Deficit dellattenzione
I farmaci antipsicotici sono:
NEUROLETTICI
NEUROLETTICI ATIPICI (benzamidi sostituite)
CLOZAPINA e farmaci simili come olanzapina e quietiapina
ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA (risperidone)
STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO

(aripirazolo)
NEUROLETTICI
I primi farmaci antipsicotici furono i NEUROLETTICI, che presentavano i seguenti vantaggi e
svantaggi:
VANTAGGI
- efficacia nel trattamento degli episodi psicotici acuti

- ritardano il manifestarsi di un successivo episodio psicotico
SVANTAGGI
- 30% di pazienti non risponde

- scarsa efficacia nel migliorare le funzioni sociali ed interpersonali
- scarsa efficacia sui sintomi negativi
- effetti collaterali neurologici di tipo extrapiramidale
- effetti collaterali endocrini
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I neurolettici si dividono in:
FENOTIAZINE, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

ALIFATICHE (cloropromazina, levomepromazina, promazina, trifluopromazina)
PIPERIDINICHE (tioridazina, perciazina)
PIPERAZINICHE (flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifuperazina)
TIOXANTENI, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

ALIFATICI (clorprotixene)
PIPERAZINICI (clopentixolo, flupentixolo, tiotixene)
BUTITTOFENONI (alperidolo)
I neurolettici sono antagonisti dei recettori della dopamina della classe D2.
Effetti:
v Comportamentali:
Inibizione della risposta condizionata di evitamento
Inibizione dellattivit locomotoria spontanea
Inibizione delle stereotipie indotte da dopamino-agonisti (es. sbadiglio o masticazione)
Catalessia
Antagonismo degli effetti emetici dellapomorfina
v Biochimici:
Antagonismo selettivo per i recettori D2
Antagonismo della stimolazione dopaminergica delladenilatociclasi
Aumento della velocit di turnover della dopamina
v Elettrofisiologici:
Aumento dellattivit bioelettrica dei neuroni della substatia nigra (tramite blocco di
recettori presinaptici)
Antagonismo dellinibizione indotta da dopamina dellattivit bioelettrica delle cellule
dopaminergiche
v Endocrini:
Aumento della secrezione di prolattina
C una perfetta correlazione tra laffinit di legame dei neurolettici ai recettori D2 e la potenza di
questi farmaci.
I neurolettici si possono dividere in:
NEUROLETTICI A BASSA POTENZA (es. cloropromazina) bassa affinit, Kd elevata,

dose 100 mg/die
NEUROLETTICI AD ALTA POTENZA (es. cloropromazina) alta affinit, Kd bassa, dose

2-20 mg/die
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Il sistema dopaminergico si compone di:

> SISTEMA NIGROSTRIATALE
> SISTEMA MESOLIMBICO
> SISTEMA MESOCORTICALE
> SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE e TUBERO-IPOFISARIO
I neurolettici bloccano i recettori D2 in tutti questi sistemi con diverse conseguenze:
Blocco sistema mesolimbico
effetto antipsicotico
Blocco sistema mesocorticale
appiattimento affettivo
deficit cognitivo
Blocco sistema nigrostriatale
Blocco sistema tubero-infundibolare
effetti extrapiramidali
iperprolattinemia
inibizione del rilascio di GH e GRH
effetto poichilotermico
Blocco area chemorecettrice grilletto

Blocco area ponte e bulbo
effetto antiemetico
riduzione riflessi vasomotori centrali
Alcuni degli effetti dei neurolettici sono utili dal punto di vista terapeutico, altri sono effetti
collaterali. Leffetto antipsicotico terapeutico, cos come leffetto antiemetico per i neurolettici
che non attraversano la barriera emato-encefalica (BEE).
I principali effetti collaterali sono:
-
effetti extrapiramidali
appiattimento affettivo
psicosi da supersensibilit
alterazioni della temperatura corporea
Gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale si possono dividere in:

A BREVE INSORGENZA (giorni / settimane)
> Distonia acuta ( spasmo muscoli viso e collo)
> Acatasia ( irrequietezza motoria)
> Parkinsonismo ( bradicinesia, rigidit, tremore, difficolt ad iniziare movimenti)
> Sindrome neurolettica maligna (catatonia, febbre, aumento della pressione arteriosa; pu
portare a morte)
Questi effetti possono essere corretti con la somministrazione di farmaci anti-Parkinson
A LENTA INSORGENZA (mesi / anni)
> Tremore periorale
> Acinesia tardiva (si manifesta in seguito alla sospensione del trattamento per alterazione
compensatoria dei recettori; generalmente regredisce, ma pu essere irreversibile
costringendo a continuare il trattamento a vita)
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I neurolettici possono bloccare altri recettori, oltre ai D2, provocando altri effetti collaterali:
Blocco recettori 1 adrenergici
vertigine
ipotensione ortostatica
disfunzioni sessuali
Blocco recettori H1
aumento peso
sedazione
Blocco recettori M1
secchezza fauci
stipsi
annebbiamento visivo
disturbi cognitivi
I neurolettici ad alta potenza provocano maggiori effetti collaterali di tipo extrapiramidale, ma

minori effetti collaterali di altro tipo perch hanno maggiore affinit per i recettori D2 rispetto agli
altri recettori; i neurolettici a bassa potenza provocano minori effetti collaterali di tipo
extrapiramidale, ma maggiori effetti collaterali di altro tipo perch sono meno selettivi per i
recettori D2.
Altri effetti collaterali, indipendenti dalla struttura molecolare dei farmaci e dal blocco dei recettori,
possono essere:
- aritmie
- allergie (con eruzioni cutanee, agranulocitosi ed altro)
I parametri farmacocinetici comuni ai vari neurolettici sono:
Assorbimento incompleto, ma migliorato dalle preparazioni liquide
Emivita di circa 24 ore
Picco plasmatico dopo 8 ore
Alto legame alle proteine plasmatiche
No metaboliti attivi (eccetto pochi casi)
Esistono delle preparazioni di deposito che sono utili quando manca la compliance del
paziente
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Le interazioni con altri farmaci sono:

FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
EFFETTO
SEDATIVI
ANALGESICI
Potenziamento effetto sedativo
ANTISTAMINICI
ETANOLO
MEPERIDINA
Aumento depressione respiratoria
L-DOPA
Blocco effetti farmacologici
DOPAMINA
GUANETIDINA
Blocco azione antiipertensiva
DIGITALICI
Blocco parziale effetto inotropo positivo
ANTICOLINERGICI
Potenziamento
effetti
centrali e periferici
SEDATIVI ANTICONVULSIVANTI
Aumento metabolismo dei neurolettici
INIBITORI SELETTIVI DELLA

RICAPTAZIONE DELLA
SEROTONINA
Riduzione metabolismo dei neurolettici
antimuscarinici
Impiego terapeutico:
Schizofrenia ed alti disturbi psicotici
Episodi maniacali
Disturbi neuropsichiatrici da iperattivit dopaminergica (es, Corea di Hunghinton)
Singhiozzo ostinato
Nausea e vomito
Cinetosi
Controindicazioni:
> Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca
> Epilessia
> Pazienti anziani
> Insufficienza epatica
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NEUROLETTICI ATIPICI
I principali neurolettici atipici sono le BENZAMIDI SOSTITUITE il cui capostipite il
SULPIRIDE.
Bloccano i recettori D2.
Ad alte dosi bloccano i recettori D2 post-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi positivi dei
disturbi psicotici.
A basse dosi bloccano i recettori D2 pre-sinaptici per cui sono efficaci sui sintomi negativi dei
disturbi psicotici.
Altri effetti di questi farmaci sono:
Effetto antiemetico e procinetico sulla peristalsi intestinale
Prolattinemia
Effetto antidepressivo
Meno effetti collaterali di tipo extrapiramidale rispetto ai neurolettici
Lassorbimento lento ed incompleto.
La capacit di attraversare la BEE e raggiungere il SNC bassa per cui i neurolettici atipici hanno
scarsa efficacia come antipsicotici, ma alta efficacia come antiemetici ed iperprolattinemici.
CLOZAPINA
La clozapina fu introdotta in terapia negli anni 20, poi ritirata dal commercio a causa dei suoi gravi
effetti collaterali, poi reintrodotta ma prescrivibile solo dagli psichiatri.
Blocca i recettori D2, D1 e D4 (questultimo espresso prevalentemente nelle regioni limbiche),
inoltre blocca i recettori 5HT2 A e C, 5HT3, 1, H1 ed M1.
E un farmaco efficace sia verso i sintomi positivi, sia verso i sintomi negativi delle psicosi ed
efficace anche in unalta percentuale di pazienti resistenti ai neurolettici.
Provoca effetti collaterali di tipo extrapiramidale solo con bassa incidenza, ma nello 0, 5-1% dei
pazienti provoca una grave agranulocitosi (e questo il motivo per cui fu ritirato dal commercio ed
oggi la sua somministrazione deve essere attentamente controllata). Questo effetto non sembra
essere correlato al blocco di un certo tipo di recettori.
Gli effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1, H1 ed M1 sono:
-
Ipotensione
Sedazione
Vertigine
Tachicardia
Stipsi
Ipersalivazione
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I parametri farmacocinetici della clozapina sono:

Assorbimento rapido dopo somministrazione orale
Emivita di 5-15 ore
Alto legame a proteine plasmatiche
Metabolismo epatico con produzione di metaboliti attivi
Escrezione renale
FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
EFFETTO
ANTICOLINERGICI
ANTISTAMINICI
Potenziamento degli effetti
ANTIIPERTENSIVI
MIELOSOPPRESSORI
Grave agranulocitosi
SEDATIVI e BENZODIAZEPINE
Potenziamento della sedazione
SALI DI LITIO
Sindrome maligna da neurolettici
La clozapina blocca contemporaneamente i recettori di dopamina e serotonina provocando cos

minore incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e maggiore efficacia come antipsicotico.
Questo perch, a livello della corteccia limbica, il blocco dei recettori della dopamina ha effetto
antipsicotico, mentre, a livello del corpo striato, il blocco dei recettori della dopamina ha effetti
extrapiramidali; ovviamente la clozapina blocca i recettori della dopamina sia a livello limbico che
striatale provocando effetti antipsicotici, ma non extrapiramidali perch, nello striato, i neuroni
dopaminergici sono controllati da quelli serotoninergici per cui il rilascio di serotonina inibisce il
rilascio di dopamina ed un farmaco che blocchi il rilascio di serotonina aumenter il rilascio di
dopamina. Quindi, nello striato, il blocco dei recettori della dopamina sar compensato da un
aumento del rilascio della dopamina stessa dovuto al contemporaneo blocco dei recettori della
serotonina e per questo non si avranno effetti extrapiramidali, invece, nella corteccia limbica, non
essendo i neuroni dopaminergici controllati da quelli serotoninergici, si avranno solo gli effetti del
blocco dei recettori della dopamina, cio gli effetti antipsicotici.
Meccanismo dazione simile a quello della clozapina ce lhanno anche OLANZAPINA e
QUIETIAPINA, che sono farmaci nuovi.
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ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA

Gli antagonisti dopamina / serotonina, il cui capostipite il RISPERIDONE, sono stati sviluppati in
modo da migliorare la capacit che gi apparteneva alla clozapina, di bloccare contemporaneamente
i recettori D2 (della dopamina) e 5HT2 (della serotonina). Inoltre sono antagonisti anche dei8
recettori 1 ed H2.
Rispetto ai neurolettici, questi farmaci (come gi la clozapina) hanno maggiore efficacia sui sintomi
psicotici negativi e minori effetti extrapiramidali.
Altri effetti prodotti da questi farmaci sono:
Effetto antiemetico
Effetto iperprolattinemico
Ipotensione ortostatica
Sedazione
I parametri farmacocinetici di questi farmaci sono:
Assorbimento rapido e completo dopo somministrazione orale
Metabolismo epatico ad opera del Cyt P450 con produzione di metaboliti attivi
STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO
Si tratta di nuovi farmaci il cui il capostipite lARIPIRAZOLO.
Agiscono come
agonisti parziali dei recettori D2

antagonisti dei recettori 5HT2 A
agonisti parziali dei recettori 5HT1 A
antagonisti dei recettori D3 e D4
antagonisti dei recettori 1
antagonisti dei recettori H1
antagonisti dei recettori M1
Il fatto che agiscano come agonisti parziali dei recettori D2 importante perch gli agonisti parziali
agiscono come agonisti sui sistemi ipostimolati e come antagonisti sui sistemi iperstimolati e nelle
psicosi ci sono sistemi ipostimolati e sistemi iperstimolati. Laripirazolo agisce come antagonista
nel sistema mesolimbico dove si ha uniperattivit dopaminergica e non ha sostanzialmente effetto
sul sistema mesostriatale dove lattivit dopaminergica regolare.
Agendo non solo sui recettori D2, ma anche sui D3 ed i D4, questi farmaci hanno elevata efficacia
come antipsicotici e, non avendo sostanzialmente effetto sul sistema mesostriatale, hanno bassa
incidenza di effetti extrapiramidali.
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Tra gli effetti collaterali:

-
Sonnolenza
Cefalea
Agitazione ed ansia
Nausea
Il metabolismo avviene a livello epatico ad opera dei Cyt P2D6 e Cyt P3A4 e questo importante
per linterazione con altri farmaci.
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FARMACI PER I DISTURBI

DELLUMORE
I disturbi dellumore si dividono in:

DISTURBI DEPRESSIVI
> DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE
> DISTURBO DEPRESSIVO DISTIMICO
> DISTURBO DEPRESSIVO NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO
DISTURBI BIPOLARI
> DISTURBO BIPOLARE PRIMARIO
> DISTURBO BIPOLARE SECONDARIO
> DISTURBO BIPOLARE CICLOTIMICO
> DISTURBO BIPOLARE NON ALTRIMENTI CLASSIFICATO
ALTRI
> DOVUTI A CONDIZIONI MEDICHE GENERALI
> INDOTTI DA SOSTANZE
> NON ALTRIMENTI CLASSIFICATI
DISTURBI DEPRESSIVI
I primi antidepressivi (ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI TCA) furono scoperti in modo fortuito
cercando degli antipsicotici. Successivamente vennero scoperti gli IMAO, ovvero INIBITORI
DELLE MONOAMINOSSIDASI.
TCA ed IMAO agiscono entrambi aumentando la concentrazione sinaptica di monoamine, in
particolare:
TCA
IMAO
aumento serotonina e dopamina
aumento noradrenalina e dopamina
blocco della ricaptazione

inibizione del catabolismo
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Poich questi farmaci avevano importanti effetti collaterali, furono in seguito sviluppati nuovi
farmaci antidepressivi classificabili
in base al sistema monoaminergico su cui agiscono:
#
ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU SEROTONINA
SSRT
SART
AGONISTI PARZIALI DEI 5HT1 A
ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU NORADRENALINA
AGONISTI DI 2
ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU DOPAMINA
ANTAGONISTI DI D2
DRI
ANTIDEPRESSIVI MISTI
NDRI (agiscono su NA e DA)
SNRI (agiscono su NA e SER)
RIMA (agiscono su NA e SER)
in base al meccanismo con cui aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine:

#
BLOCCO DELLA RICAPTAZIONE
TCA
SSRI
SNRI
NDRI
DRI
SARI
BLOCCO DEL CATABOLISMO
RIMA
IMAO
BLOCCO AUTORECETTORI PRESINAPTICI
2 ANTAGONISTI
D2 ANTAGONISTI
Tutti questi antidepressivi aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine, ma ciascuno pu

aumentare la concentrazione di una sola monoamina, di due o di tutte e tre.
Nonostante leterogenicit dellazione biochimica, leffetto terapeutico simile a tutti questi
farmaci.
Leffetto terapeutico antidepressivo si manifesta solo dopo 2-3 settimane di trattamento.
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Gli effetti sul sistema noradrenergico sono:

diminuzione della tirosina idrossilasi ( ridotta sintesi di NA)
desensibilizzazione degli autorecettori 2
down regolation dei recettori adrenergici (effetto indotto da tutti gli antidepressivi)
up regolation dei recettori 1
desensibilizzazione delladenilato ciclasi stimolata da NA
Questi effetti fanno pensare che leffetto terapeutico non sia dovuto tanto ad una riduzione della
concentrazione sinaptica di NA, quanto ad una sua ridotta attivit.
Gli effetti sul sistema dopamininergico sono:
desensibilizzazione dei recettori pre-sinaptici
sensibilizzazione dei recettori post-sinaptici
Gli effetti sul sistema serotoninergico sono:
desensibilizzazione dei recettori 5HT1 A pre-sinaptici
sensibilizzazione dei recettori 5HT1 A post-sinaptici
desensibilizzazione dei recettori 5HT1 D e B
desensibilizzazione dei recettori 5HT2
riduzione del numero dei trasportatori di membrana per la ricaptazione di serotonina
Questi ultimi effetti ( aumento dellattivit elettrica dei neuroni serotoninergici e della
disponibilit di serotonina) sono probabilmente alla base delleffetto terapeutico.
Il trattamento cronico con questi farmaci provoca un adattamento dei neuroni con uninibizione dei
meccanismi di feed-back negativo ed un potenziamento della trasmissione serotoninergica e
dopaminergica.
Si ipotizza che gli effetti dovuti al trattamento cronico con questi antidepressivi non coinvolgano
solo recettori ed enzimi, ma anche alcuni sistemi di trasduzione; per esempio sono stati accertati i
seguenti effetti:
> alterazione dellattivazione delladenilato ciclasi
-
aumentato accoppiamento a Gs
aumentata espressione di G0
> aumentata attivit della PKA

> aumentata traslocazione nel nucleo di PKA e PKC
> aumentata attivit del promotore del gene del recettore per i glucocorticoidi (coinvolto nella
patogenesi della depressione
Complessivamente, il meccanismo dazione di questi antidepressivi non totalmente chiaro.
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INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO)

Sono inibitori non selettivi ed irreversibili; inibiscono sia le MAO A che le MAO B.
A questo gruppo di farmaci appartengono:
IRAZINE e IRAZIDI (fenalzina, isocarbossiazide, iproniazoide)
CICLOPROPILAMIDE (tranilcipromina)
Bloccano la ricaptazione di NA, serotonina e dopamina.

Gli effetti collaterali sono:
-
agitazione
insonnia
vertigine
tachicardia
disturbi sessuali
gravi crisi ipertensive quando il paziente assume bevande o cibi che contengono
TIRAMINA che un parasimpaticomimetico contenuto per esempio nei formaggi; viene
normalmente metabolizzata dalle MAO epatiche, ma, se si assumono IMAO, la tiramina non
pu pi essere metabolizzata e si accumula provocando gravi crisi ipertensive
danni cellulari del parenchima epatico

Metabolismo epatico tramite acetilazione
Durata dazione lunga
Emivita di 2-3 ore
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INIBITORI SELETTIVI E REVERSIBILI PER LE MAO A (RIMA)

Inibendo solo le MAO A, agiranno solo sulla trasmissione serotoninergica.
Tra questi ci sono:
MOCLOBENIDE (600-1200 mg/die)
TOLOXATONE (300-600 mg/die)
Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.

Gli effetti farmacologici sono paragonabili a quelli degli IMAO, ma gli effetti collaterali sono
minori (perch il blocco delle MAO reversibile). Gli effetti collaterali dei RIMA sono legati al
potenziamento della trasmissione serotoninergica: - nausea
- cefalea
- agitazione ed insonnia
Metabolismo epatico
No metaboliti attivi
Emivita di 2-12 ore
Linibizione delle MAO A dura 12-16 ore
68
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Si dividono in due gruppi principali:
#
AMINE TERZIARIE
IPIRAMINA (50/200 mg/die)
AMITRIPTILINA (50-150 mg/die)
CLOMIPROMINA (75-200 mg/die)
AMINE SECONDARIE
DESIPRAMINA (30-150 mg/die)
NORTRIPTILINA (30-150 mg/die)
Bloccano la ricaptazione di NA e serotonina.

La differenza fondamentale tra i due gruppi di TCA sta nella selettivit nel blocco dei trasportatori:
le amine terziarie hanno una maggiore selettivit per i trasportatori della serotonina; le amine
secondarie hanno una maggiore selettivit per i trasportatori della NA.
Gli effetti collaterali sono simili a quelli dei neurolettici perch sono intrinseci alla struttura
triciclica (comune ai due tipi di farmaci) e sono:
-
secchezza fauci
stipsi
ritenzione urinaria
disturbi cognitivi
tachicardia
a causa del blocco dei recettori M1
vertigine
ipotensione posturale
problemi eiaculatori
a causa del blocco dei recettori 1
aumento ponderale
sonnolenza
disturbi cognitivi
a causa del blocco dei recettori H1
tremore
mania
disturbi ritmo cardiaco
effetti complessi
Dunque, le controindicazioni alluso di TCA sono:

> infarto miocardico recente
> disturbi della conduzione cardiaca
> ipertrofia prostatica
> glaucoma ad angolo chiuso
> epilessia
> gravidanza ed allattamento al seno
Queste sono limitazioni importanti perch non rendono somministrabili questi farmaci a soggetti
anziani, tipicamente soffrono dei disturbi sopra indicati come controindicazioni, ma gli anziani
spesso necessitano di antidepressivi.
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Assorbimento gastro-intestinale
Picco plasmatico dopo circa 8 ore
Metabolismo di 1 passaggio
Produzione di metaboliti attivi da parte delle amine terziarie ( nortriptilina, desipramina,
deseticlorimipramina)
FARMACI CON CUI
INTERAGISCONO
IMA
EFFETTO
Potenziamento reciproco
Ipertensione
Iperpiressia
Convulsioni
Coma
AMINOSIMPATICOMIMETICI
DIRETTI
Potenziamento delleffetto
AMINOSIMPATICOMIMETICI
INDIRETTI
Blocco delleffetto
ETANOLO ed altri depressori del SNC
Sedazione tossica
CLORIDINA
Antagonismo delleffetto antiipertensivo
ANTIARTIMICI CHINIDINO-SIMILI
Sinergismo
ANTISTAMINICI ANTISPASTICI
Potenziamento delleffetto
Gli impieghi terapeutici sono:

Disturbi depressivi
Disturbi ipercinetici del bambino
Enuresi notturna nei bambini e negli anziani ( imipramina)
Disturbi dellalimentazione (bulimia nervosa o anoressia nervosa)
Disturbi ossessivo-compulsivi ( clonipramina)
Panico ed agorafobia ( imipramina)
Stress post-traumatico
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INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA (SSRI)

La scoperta di questi farmaci ha portato ad una rivoluzione nel campo degli antidepressivi.
Tra gli SSRI ci sono:
CITALOPRAM
FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
PAROXETINA
SERTRALINA
La loro azione farmacologica deriva esclusivamente dai loro effetti sulla trasmissione
serotoninergica.
La loro efficacia paragonabile a quella dei TCA nel trattamento della depressione maggiore e
nella prevenzione della ricorrenza della depressione.
Hanno ampio spettro di attivit terapeutica e vengono impiegati anche nel trattamento di disturbi
dansia, di personalit, di alimentazione e psicotici.
Sono ben tollerati perch, agendo solo sulla trasmissione serotoninergica, non provocano effetti
collaterali anticolinergici, antimuscarinici, antistaminici; dunque labbandono della terapia minore
rispetto a quello che si ha con altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono:
-
ansia, tremore, nervosismo, agitazione ( stimolazione recettori 5HT2)
disfunzioni sessuali (anorgasmia, eiaculazione ritardata, diminuzione della libido) (

stimolazione recettori 5HT2)
disturbi gastrointestinali (nausea, perdita di peso) ( stimolazione recettori 5HT3)
cefalea ( stimolazione recettori 5HT4)
viraggio alla mania
convulsioni
dipendenza fisica DISCONTINUATION SYNDROM
Gli SSRI sono comunque farmaci abbastanza sicuri in cui non molto alto il rischio di tossicit in
overdose, per cui si ha una minore frequenza di suicidi e tentativi di suicidio con questi farmaci ed
essi sono indicati anche per il trattamento di pazienti anziani o malati.
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SERTRALINA PAROXETINA FLUOXETINA
FLUVOXAMINA
CITALOPRAM
Emivita
1g
1g
1-4 gg
17-22 ore
33 ore
Metaboliti attivi
No
No
Norfluoxetina
No
No
Livelli
plasmatici
proporzionali
alla dose
Si
No
No
No
Si
Alterazioni
farmacologiche
et-dipendenti
No
Si
Si
No
Si
Inibizione enzimi epatici clinicamente rilevante

Cyt P450 IID6
No
Si
Si
No
No
Cyt P450 IA2
No
No
No
Si
No
Cyt P450 IIIA4
No
No
Si
Si
No
La fluoxetina il SSRI con emivita pi lunga (fino a 4 giorni) ed il suo metabolita attivo
(NORFLUOXETINA metabolita metlilato) pu avere emivita addirittura di 15 giorni, per cui la
sua durata dazione molto lunga.
Linibizione dei citocromi epatici da parte di alcuni SSRI clinicamente rilevante perch, se gli
SSRI vengono somministrati insieme ad altri farmaci che dovrebbero essere metabolizzati di
citocromi inibiti, il metabolismo di questi ultimi farmaci risulter ovviamente alterato; dunque si
avranno interazioni farmacologiche tra:
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IID6 e
analgesici
antiaritmici
antipsicotici
bloccanti
oppiacei
TCA
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IA2 e
antiaritmici
atidepressivi
atistaminici
atipsicotici
benzodiazepine
Ca++ antagonisti
SSRI che inibiscono il Cyt P450 IIIA4 e
antidepressivi
antipsicotici
bloccanti
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INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DI SEROTONINA e NORADRENALINA (SNRI)

Tra gli SRRI ci sono:
VENLAFAXINA
DULOXETINA
MINACIPRAN
Bloccano con maggior potenza i trasportatori di serotonina, poi quelli della noradrenalina, poi quelli
della dopamina.
Non bloccano i recettori H1, 1 ed M1.
Leffetto insorge dopo 7-10 giorni.
Sono molto efficaci per il trattamento delle depressioni resistenti.
Sono molto usati perch hanno pochi effetti collaterali e questi sono:
-
nausea
cefalea
insonnia e sonnolenza
aumento della pressione arteriosa

Assorbimento gastrointestinale
Picco plasmatico dopo 2 ore
Produzione di un metabolita attivo da parte della venlafaxina
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE SEROTONINERGICA ANTAGONISTI 5HT2
TRAZODONE
NEFAZODONE
Questi farmaci sono stati realizzati per ridurre gli effetti collaterali dovuti alla stimolazione della
serotonina sui recettori 5HT3 e 5HT2 (conseguenza, oltre alleffetto antidepressivo, dellinibita
ricaptazione e quindi dellaumentata concentrazione della serotonina). Questi sono farmaci
antagonisti dei recettori 5HT2, per cui linibizione della ricaptazione di serotonina provocata da
questi farmaci non sar associata ad ansia, agitazione e disturbi sessuali, dovuti alla stimolazione
dei recettori 5HT2; restano possibili i disturbi gastrointestinali e la cefalea (non dovuti alla
stimolazione dei recettori 5HT2).
Il capostipite di questo gruppo di farmaci il trazodone, la cui efficacia potenziata dal fatto che
un suo metabolita attivo, lMCPP, potenzia linibizione della ricaptazione serotoninergica.
I problemi correlati alluso di trazodone sono:
-
effetto sedativo (dovuto al blocco dei recettori H1)
effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori 1 ed M1
Il nefazodone non ha effetti antimuscarinici e anti-M1; ha un effetto anti-1. Leffetto principale

quello antidepressivo e gli effetti collaterali, come i disturbi gastrointestinali e la cefalea, sono
dovuti alla stimolazione dei recettori 5HT3 e 5HT4.
73
2 ANTAGONISTI
Gli antagonisti degli autorecettori presinaptici 2 agiscono solo sul sistema noradrenergico.
MIANSERINA, i cui effetti sono:

-
effetto antidepressivo (!) ( blocco degli autorecettori alfa2)
sedazione ( blocco dei recettori H1)
ipotensione ( blocco dei recettori 1)
MIRTAZAPINA, i cui effetti sono:

-
effetto antidepressivo e potenziamento della trasmissione noradrenergica (!) (

blocco degli autorecettori alfa2)
debole sedazione ( blocco H1)
stimolazione del rilascio di serotonina ( blocco degli eterorecettori presinaptici

alfa2)
riduzione degli effetti collaterali mediati da 5HT2 e 5HT3 ( blocco di tali recettori)
( no effetti collaterali gastrointestinali come nausea e vomito)
Sia la mianserina che la mirtazapina vanno incontro ad un metabolismo di primo passaggio dopo
somministrazione orale.
La mianserina ha unemivita plasmatica di almeno 20 ore, per cui necessita di una sola
somministrazione giornaliera di almeno 90 mg/die (mentre la somministrazione giornaliera di
mirtazapina devessere tra 15-45 mg/die).
RIBOXETINA, che tra i farmaci sviluppati pi recentemente. E un inibitore selettivo della

ricaptazione della noradrenalina. Ha dimostrato unefficacia clinica paragonabile a quella
degli SSRI nel trattamento di tutti i gradi di depressione e nella prevenzione della ricorrenza
degli episodi depressivi.
Blocca solo gli autirecettori 1quindi gli effetti collaterali sono limitati, anche la tossicit in
overdose bassa.
74
ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SUL SISTEMA DOPAMINERGICO (DRI e D2

ANTAGONISTI)
AMINEPTINA
Blocca la ricaptazione della dopamina.
Gli effetti collaterali sono tutti legati ad un aumento della trasmissione dopaminergica (ansia,
agitazione, tremore, difficolt di concentrazione e insonnia).
BUPROPIONE
Non propriamente un antidepressivo, utilizzato per smettere di fumare.
Blocca la ricaptazione della dopamina e della noradrenalina.
Lunico grave effetto collaterale nei pazienti predisposti labbassamento della soglia
convulsiva.
AMILSULPRIDE
E una benzamide sostituita.
Agisce come antagonista dei recettori D2 in modo dose-dipendente ( a basse dosi blocca i
recettori D2 presinaptici, ad alte dosi quelli postsinaptici). Nella terapia antidepressiva, la
dose di 50 mg al giorno.
Effetti collaterali: - iperprolattinemia
- aumento ponderale
Dal 1980 ad oggi la depressione viene trattata con TCA, IMAO, ma soprattutto con SSRI e RIMA.
DISTURBI BIPOLARI
Per il trattamento dei disturbi bipolari ( alternanza di fasi depressive e fasi maniacali), vengono
impiegati farmaci stabilizzanti dellumore:
SALI DI LITIO
CARBAMAZEPINA (antiepilettico)
ACIDO VALPROICO (antiepilettico)
I sali di litio vengono utilizzati nella prevenzione della ricorrenza degli episodi maniacali.
Hanno un meccanismo dazione molto complesso e non ben definito e conosciuto. Sono antagonisti
dei recettori -adrenergici e sono anche inibitori della fosfatasi che defosforila linositolo
monofosfato ad inositolo.
La FOSFOLIPASI C la fosfolipasi c scinde il PIP2 in DAG e IP3; per entrare nel ciclo dei
fosfolipidi di membrana, lIP3 viene metabolizzato ad INOSITOLO DIFOSFATO (IP2), poi ad
INOSITOLO MONOFOSFATO (IP) ed infine ad INOSITOLO, dal quale verr poi formato il
FOSFATIDILINOSITOLO. I sali di litio bloccano proprio lultima defosforilazione che da IP porta
ad inositolo.
In definitiva, isali di litio inibiscono la via di trasduzione PIP2-dipendente (via che sembrerebbe
molto attiva nei disturbi bipolari).
75
Il litio strettamente correlato al sodio e pu sostituirlo nel generale potenziali dazione e nei
sistemi di trasporto trasmembrana.
I parametri farmacocinetici sono:
Assorbimento (p. o.) rapido
Picco plasmatico in 1-2 ore
Nessun legame a proteine plasmatiche
Diverso accumulo in muscolo, osso e tiroide
Escrezione urinaria
Tasso plasmatico efficace 0. 8-1. 0 mEq/l
Tasso plasmatico tossico >1. 2 mEq/l
Tasso eritrocitario efficace 0. 30-0. 40 mEq/l
Indice terapeutico molto basso
E molto importante eseguire il monitoraggio della concentrazione plasmatica

Il litio entra nelle cellule attraverso i canali del sodio e tende ad accumularvisi.
Effetti sistemici:
RENE alterazione della funzionalit renale
SNC tremore (!), astenia e debolezza muscolare
TIROIDE riduzione della produzione di OT, perch il litio compete con lassorbimento
di iodio. Pu verificarsi comparsa del gozzo ed aumento di peso
SISTEMA CARDIOVASCOLARE alterazioni della conduzione cardiaca
CUTE manifestazioni allergiche
SISTEMA GASTROINTESTINALE nausea
76
MORBO DI PARKINSON
Il morbo di Parkinson una malattia che colpisce soltanto luomo e che si manifesta in et presenile
e senile (dai 50 anni in su). E caratterizzato da deficit motori e neurologici di tipo extrapiramidale.
Sono presenti 4 SINTOMI CARDINALI:
1)
RIGIDITA posizione rigida con resistenza alla mobilizzazione passiva (se si prova a
muovere il paziente egli oppone resistenza)
2)
BRADICINESIA lunga latenza ad iniziare o terminare i movimenti
3)
TREMORE, che colpisce gli arti superiori ed inferiori
4)
INSTABILITA POSTURALE
Spesso il Parkinson associato anche a SINTOMI ACCESSORI di tipo fisico e/o cognitivo.
I deficit di tipo motorio possono provocare deformit ossee, difficolt respiratorie, disturbi
neurovegetativi e morte per polmonite ab ingestis.
Oltre al morbo di PARKINSON IDIOPATICO, di cui non si conosce leziopatogenesi, esistono
degli altri parkinsonismi detti PARKINSONISMI SECONDARI o SINTOMATICI che possono
essere dovuti a:
>
insulti vascolari
>
traumi (famoso il parkinsonismo dei pugili)
>
encefalite (von Economo)
>
interventi medici (Parkinson iatrogeno)
>
malattie degenerative
Il morbo di Parkinson colpisce il sistema nervoso motorio extrapiramidale, che costituito da

diverse vie:
-
NIGRO-STRIATALE e STRIATO-NIGRALE, che collegano la substantia nigra al corpo

striato
CORTICO-STRIATALE, che collega la corteccia al corpo striato
TALAMO-CORTICALE, che riporta alla corteccia il messaggio che stato integrato dal
sistema extrapiramidale
La funzione del sistema extrapiramidale quella di coordinare i riflessi per la deambulazione ed il

mantenimento della posizione eretta, contribuisce anche ad indurre e coordinare il movimento
volontario che responsabile della mimica faciale e dei movimenti espressivi.
Il movimento pu essere stimolato da una via diretta (corteccia striato sost. nera talamo) ed
inibito da una via indiretta (striato pallido ncl. subtalamico talamo). I neuroni dopaminergici,
che originano nella pars compatta della substantia nigra e proiettano allo striato, stimolano la via
diretta attraverso lattivazione dei recettori D1 ed inibiscono la via indiretta attraverso la
stimolazione dei recettori D2. Leffetto finale della dopamina quindi sempre la facilitazione del
movimento.
77
A livello dello striato ci sono anche degli INTERNEURONI COLINERGICI che hanno la funzione
di stimolare la via indiretta. Questi neuroni sono sotto il controllo inibitorio dopaminergico, quindi,
la dopamina anche in grado di inibire la via indiretta tramite il controllo inibitorio esercitato su
questi interneuroni colinergici.
Nel morbo di Parkinson si ha una degenerazione progressiva dei neuroni dopaminergici della via
nigro-striatale.
Intorno agli anni 80 stata scoperta lesistenza di una tossina, lMPTP (che veniva prodotta
casualmente nella preparazione di un oppioide) in grado di provocare sintomi molto simili a quelli
che si osservavano nel Parkinson; la differenza fondamentale che nel Parkinson la malattia si
sviluppa nel giro di una decina danni, mentre lMPTP in grado di produrre lo stesso tipo di effetti
nellarco di una settimana. In realt lMPTP un profarmaco, nel senso che attraverso la BEE
raggiunge lencefalo e, nelle cellule della glia (astrociti), viene trasformato da un enzima, la MAO
B, nella sostanza attiva, lMPP+. Questa molecola viene poi rilasciata e viene captata dal
neurotrasportatore della dopamina.
Quando si cominci a testare questa tossina sugli animali, si pens che essa fosse specie-specifica
perch i ratti trattati non presentavano nessuno dei sintomi che invece si osservavano nei primati. In
realt i topi in laboratorio sono albini e, quindi, privi della neuromelanina. I neuroni dopaminergici
che originano dalla substantia nigra sono pigmentati e contengono neuromelanina. LMPP+ si lega
alla neuromelanina e, quindi, si va ad accumulare solo nei neuroni che contengono questo
pigmento. Giunto allinterno di questi neuroni lMPP+ interferirisce con la catena respiratoria,
determinando in particolare delle anormalit mitocondriali nel trasporto di elettroni e stress
ossidativo, che associato alla produzione di radicali liberi che si verifica durante il catabolismo
della dopamina stessa. Leffetto finale la morte di tali neuroni.
Il trattamento farmacologico del morbo di Parkinson esclusivamente di tipo sintomatico, cio i
farmaci hanno solo lo scopo di attenuare i sintomi, ma questo possibile solo finch la gravit dei
sintomi non ha raggiunto un livello tale per cui i farmaci non risultano pi efficaci.
I primi farmaci elaborati per il trattamento del Parkinson furono degli AGONISTI MUSCARINICI,
che bloccando i recettori muscarinici impedendo la stimolazione colinergica della via indiretta
inibitoria del movimento.
Oggi i principali farmaci sono:
LEVODOPA precursore della dopamina
TOLCAPONE ed ENTACAPONE inibitori reversibili delle COMT
BROMOCRIPTINA e PERGOLIDE agonisti dei recettori della dopamina
SELEGILINA o DEPRENYL inibitore delle MAO B, quindi del catabolismo della

dopamina
AMANTADINA inibitore della ricaptazione di dopamina e stimolante del rilascio
BIPERIDENE ed altri ANTICOLINERGICI
78
LEVODOPA
E un precursore della dopamina (viene convertita in dopamina dalla DOPA DECARBOSSILASI);
non viene somministrata direttamente dopamina perch non sarebbe in grado di attraversare la BEE.
Di solito associata a farmaci INIBITORI DELLE DOPA DECARBOSSILASI PERIFERICHE
perch non venga trasformata in dopamina prima di aver attraversato la BEE. Questo permette di
diminuire la dose di levodopa giornalmente richiesta (fino al 75%) e gli effetti collaterali dovuti alla
stimolazione dopaminergica fuori barriera.
Viene metabolizzato in ACIDO IDROSSIFENILACETICO e ACIDO OVOVALINICO,
normalmente metabolizzato solo al 5% dalle COMT in 3-ossimetildopa, il resto trasformato in
dopamina; ovviamente lazione delle COMT aumenta se sono associati degli inibitori delle
decarbossilasi (dose tra 350 e 750mg, anche in preparazioni a lento rilascio).
Migliora i sintomi psichici quali depressione, bradicineia e confusione mentale, ma scarsamente
attiva sui tremori.
Gli effetti collaterali sono dovuti alla stimolazione periferica dei recettori dopaminergici:
-
Effetti gastro intestinali: nausea e vomito
Effetti cardiovascolari: ipotensione ortostatica ( per effetto

dopamina)
Effetti endocrini: diminuita produzione di prolattina ed aumentata produzione di ormone

della crescita.
Effetti comportamentali: allucinazioni e paranoie
vasodilatatore della di
La levodopa assorbita come un aa, per questo a livello dellintestino tenue va a competere con gli
aa del cibo; perci poco opportuno assumerla dopo un pasto abbondante.
Ha unemivita di circa 3 ore.
Ne primo periodo di somministrazione (definito come LUNA DI MIELE) il farmaco
efficacissimo, ma dopo 3-5 anni il 35% dei pazienti non risponde pi al farmaco e manifesta una
serie di effetti motori altamente invalidanti che non sono dovuti ad un aggravamento della
patologia, ma al trattamento con levodopa; linsieme di questi sintomi prende il nome di
PARKINSON COMPLICATO ed caratterizzato da due tipi di alterazioni:
ACINESIA DA FINE DOSE o FENOMENO DEL WEARING OFF acinesia che

compare interrompendo il trattamento
FENOMENI ON-OFF, caratterizzati da intensa acinesia seguita da periodi di ottima

motilit che si alternano nel giro di poche ore; ci sembra essere pi correlato al
progredire della malattia che non allassunzione di levodopa
Il meccanismo di funzionamento della levodopa legato ai neuroni ancora vivi che sono molti
allinizio della malattia; in questi neuroni la levodopa arriva, trasformata in dopamina ed
immagazzinata. Man mano che la malattia progredisce e i neuroni vivi diminuiscono, laccumulo
non pu pi avvenire. Ci causa dei fenomeni on-off e di alterazioni a livello recettoriale che sono
alla base di movimenti involontari detti anche discinetici. Normalmente la dopamina e rilasciata in
modo tonico ed in modo tonico stimola i recettori, ma, quando la malattia progredisce, si ha rilascio
di dopamina tutta insieme in un periodo e poi periodi in cui questa non rilasciata ed anche i
recettori non sono stimolati; si determinano dunque alterazioni recettoriali compensatorie che
provocano discinesia. Questi sono i motivi per cui si tende a posticipare il trattamento con levodopa
usando invece farmaci che possono mantenere i livelli plasmatici elevati o almeno costanti nella
prima fase per poi intervenire con levodopa quando gli altri farmaci non sono pi efficaci.
79
INIBITORI REVERSIBILI DELLE COMT

In piccola percentuale la levodopa viene metabolizzata dalle COMT (catecol-ossi-metiltransferasi)
in 3 OSSIMETILDOPA (3 OMD), ma questa percentuale aumenta se le dopa decarbossilasi
periferiche sono inibite.
Elevati livelli di 3 OMDcausano insufficiente risposta terapeutica alla levodopa perch la 3 OMD
compete con la levodopa per il passaggio attraverso la mucosa intestinale e la BEE.
Per limitare la formazione di 3 OMD, vengono impiegati inibitori reversibili delle COMT come
tolcapone (che agisce a livello centrale) ed entacapone (che agisce a livello periferico).
Tra gli effetti collaterali si pu avere un aumento degli effetti discinetici per stimolazione dei
recettori dopaminergici.
AGONISTI DEI RECETTORI DELLA DOPAMINA
Bromocriptina agonista D2
Pergolide agonista D1 e D2
Lapomorfina non pu essere usata, pur essendo il pi potente agonista dei recettori dopaminergici,
perch ha un emivita bassissima di circa mezzora. Essa pu essere usata solo nel trattamento delle
fasi off del parkinson complicato ed somministrata per via orale o per infusione associata a
donperidone in quanto un potente emetico.
Bromocriptina e pergolide vengono impiegati in ogni tipo di parkinson, sia rigido che tremolante,
inizialmente in mono terapia e poi associati con levodopa.
Effetti collaterali:
-
nausea vomito ( associazione allantiemetico donperidone)
effetti psichici
Controindicazioni assolute si hanno in pazienti con disturbi cognitivi e allucinazioni, insufficienza

coronarica e scompenso cardiaco.
INIBITORI DELLE MAO B
Gli inibitori della MAO-B bloccano il catabolismo della dopamina e si pensava che, oltre a
potenziare la trasmissione dopaminergica endocrina, avessero anche un effetto neuroprotettivo, ma
ci non mai stato confermato.
Il principale inibitore delle MAO B la selegilina, che per viene metabolizzata ad anfetamina.
80
AMANTADINA
Farmaco antivirale di cui fu scoperta casualmente la funzione antiparkinsoniana; ha meccanismo
per lo pi sconosciuto, stimola il rilascio e blocca la ricaptazione di dopamina ed ha attivit
antimuscarinica lieve.
Farmacocinetica:
Assorbita rapidamente per via intestinale
Emivita di 2-4 ore
-
edema periferico
livedo reticularis
effetti antimuscarinici su recettore C3 come depressione, irritabilit, agitazione, insonnia
Viene somministrata quando si sospende periodicamente il trattamento con levodopa e nel

parkinson iatrogeno.
ANTICOLINERGICI (antimuscarinici)
Usati solo inizialmente, in monoterapia.
Comprendono orfenadrina, procilidina e biperidene.
Inibiscono i recettori muscarinici ed aumentao la disponibilit sinapttica di dopamina, migliorando
tremore e rigidit.
-
diminuzione della peristalsi
diminuzione assorbimento di levodopa
sonnolenza, torpore mentale, irrequietezza, allucinazioni ( effetti anticolinergici centrali)
ritenzione urinaria e stipsi
aritmie
Controindicati assolutamente in pazienti anziani, con turbe cognitive, glaucomata ed ipetrofia

prostatica.
81
FARMACI USATI PER IL

TRATTAMENTO DELLE CEFALEE
La cefalea una patologia molto diffusa nella popolazione (circa 1/8 della popolazione in Italia),
ma ancora non totalmente compresa.
C una stretta relazione tra cefalea ed insonnia.
La forma pi dolorosa di cefalea lEMICRANIA che caratterizzata da intenso dolore che
interessa generalmente solo met della struttura cranica, ma che pu anche essere bilaterale.
Esistono varie forme di emicrania, una delle pi gravi lEMICRANIA A GRAPPOLO in cui,
dopo un periodo privo di episodi di emicrania, improvvisamente se ne presenta uno, seguito da altri
in successione, e poi pi nessuno per un nuovo periodo di tranquillit.
Il dolore della cefalea e dellemicrania non deriva dal cervello (privo di terminazioni nervose), ma
prevalentemente dalla stimolazione dei terminali nervosi nocicettivi dei vasi aracnoidei.
La cascata degli eventi che provoca cefalea :
anomala scarica neuronale
attivazione neuroni noradrenergici
AURA
attivazione neuroni serotoninergici
vasocostrizione cerebrale (in particolare dei vasi aracnoidei)

disturbi visivi
infiammazione perivascolare
rilascio neuropeptidi (sostanza P, CGRP, VIP, )
rilascio prostaglandine
rilascio citochine
vasodilatazione
sensitizzazione terminali nervosi nocicettivi

eccitazione terminali nervosi nocicettivi
DOLORE
Lanomala scarica neuronale che d il via al tutto interessa generalmente il GANGLIO DEL
GASSER (trigeminale) e negli anni 90 sembrato di averne individuato il nucleo generatore nel
rafe.
82
Il primo effetto dellanomala scarica neuronale la cosiddetta aura che una dispercezione
prevalentemente visiva (scotomi, mosche volanti, immagini sfuocate, ecc. ), ma anche olfattiva.
La vasocostrizione cerebrale causa disturbi visivi veri e propri (alterazioni visive), ma anche
fotofobia, lacrimazione, dolore periorbitario.
E importante notare come, nella cascata degli eventi che provoca cefalea, ci sia uniniziale
vasocostrizione ed una seguente vasodilatazione, la quale determina compressione dei recettori
algogeni e quindi dolore.
E degli ultimi giorni lidentificazione delle principali cause scatenanti cefalea in odori, profumi ed
attivit sessuale (questultima discutibile).
Il trattamento della cefalea dipende dalla sua gravit:
LIEVE
comuni analgesici (es. ac. Cetilsalicidico o paracetamolo)

antiemetici (in caso di nausea)
MEDIA
combinazione di analgesici
antiemetici (perch la nausea sintomo comune)
derivati alcaloidi della segale cornuta
triptani
SEVERA
derivati alcaloidi della segale cornuta

triptani
antiemetici
La cefalea severa quando si hanno 3 o pi episodi di cefalea al mese con intensa nausea e vomito.
Nella seconda met degli anni 90, c stata una rivoluzione nella terapia della cefalea perch sono
stati introdotti i TRIPTANI:
SUMATRIPTAN (capostipite)
NARATRIPTAN
RIZATRIPTAN
ZOLMITRIPTAN
Strutturalmente sono costituiti da un anello benzenico legato ad un anello pentatomico perch
derivati dal triptofano (come la serotonina).
I triptani competono come agonisti per i recettori della serotonina 5HT1 B e 5HT1 D e svolgono
unazione modicamente serotonino-simile e quindi determinano una modesta vasocostrizione;
questo sembrerebbe un paradosso: perch usare dei serotonino-simili per trattare una patologia
causata da unanomala stimolazione dei neuroni serotoninergici? In realt, la serotonina stimola
indifferentemente tutti i suoi recettori, mentre i triptani agiscono solo sui 5HT1 B e 5HT1 D e
determinano una vasocostrizione minore rispetto a quella indotta da serotoniona, ma pi prolungata
alla quale non segue la vasodilatazione che la vera fase algica della cefalea. Dunque i triptani sono
farmaci della profilassi della crisi di cefalea e vengono assunti dal paziente quando esso avverte
laura che precede la crisi dolorosa.
83
I triptani sono altamente efficaci verso tutte le forme di cefalea e fenomeni di intolleranza si hanno
solo in una minoranza di soggetti, per cui sono oggi i farmaci di prima scelta per il trattamento della
cefalea. Precedentemente, i farmaci pi usati erano:
FLUNARIZIMA riduce la liberazione di serotonina impedendo la vasodilatazione
Ca2+ ANTAGONISTI impediscono la vasocostrizione iniziale
CIPROEPTADINA antiserotoninergico aspecifico; impedisce lanomala scarica

neuronale
5-IDROSSITRIPTOFANO precursore della serotonina; aumenta la serotonina

disponibile desensibilizzando il tono vasale
ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA agonisti / antagonisti dei recettori

serotoninergici; determinano una ridotta risposta vasale e quindi impediscono la
vasodilatazione.
Per capire limportanza di questi farmaci, basti pensare che il loro precursore lAC.
LISERGICO, da cui deriva anche lLSD (dietilamide dellac. Lisergico) che allucinogeno
per la sua azione come agonista sui recettori serotoninergici.
DIIDROERGOTAMINA
METISERGIDE (era molto usato, ma poteva provocare fibrosi retroperitoneale e
retropleurica)
LISURIDE
METERGOLINA
PIZOTIFENE antagonista dei recettori 5HT2 ed antagonista dei canali del Ca2+; previene
la fase vasodilatativa
BLOCCANTI determinano una blanda vasodilatazione che desensibilizza il tono

vascolare
PROPANOLOLO
METOPROLOLO
TIMOLOLO
ANTIDEPRESSIVI hanno azione antalgica ed aumentano la concentrazione di

serotonina o la sua permanenza nello spazio sinaptico desensibilizzando il tono vascolare
TCA
SSRI
LITIO
IMAO
84
INIBITORI DELLE PROSTAGLANDINE

AC. ACETILSALICIDICO
IBUPROFENE
NAPROSENE
INIBITORI DELLECCITABILITA
AC. VALPROICO
BACOFLEN
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
85
FARMACI ANTINAUSEA ed
ANTIEMETICI
Numerosi sono gli stimoli che possono indurre nausea o vomito, per esempio la percezione di
particolari odori o gusti, particolari posture o movimenti (v. cinetosi mal dauto, mal daereo,
ecc. ). Questi stimoli convergono ad una zona del IV ventricolo detta AREA POSTREMA o ZONA
GRILLETTO CHEMORECETTRICE (chemoreceptor trigger zone), che, di per s non
responsabile del vomito, ma lo innesca. In questa zona la BEE praticamente inesistente perch i
capillari sono molto permeabili. Strettamente connesso a questa zona il CENTRO EMETICO (che
si trova nel bulbo). Quindi il riflesso emetico sottoposto ad un doppio controllo.
Il riflesso emetico particolarmente complesso e le vie attraverso cui viene indotto sono:
CENTRI SUPERIORI
CERVELLETTO
CENTRO EMETICO
movimento
aminoglicosidi
ZONA GRILLETTO
CHEMORECETTRICE
memoria, paura, anticipazione
NCL. TRATTO SOLITARIO
afferenze simpatiche e parasimpatiche

imput sensoriali
STOMACO e PICCOLO INTESTINO
(dolore, odore, vista)
afferenze glossofaringee e trigeminali

chemioterapici antitumorali
oppioidi
FARINGE
colino-mimetici
glicosidi cardio-attivi
irritanti locali
L-DOPA
chemioterapici antitumorali
bromocriptina
Cu4SO4 (solfato di rame)
apomorfina
radiazioni
emetina
batteri e virus
Nausea e vomito possono essere anche collegati a meccanismi psicologici (per esempio in seguito
ad evocazione di particolari eventi o in caso di intensa paura o rabbia), per questo c una notevole
variabilit interindividuale.
Il vomito un meccanismo fisiologico di difesa verso sostanze tossiche ingerite, ma anche in caso
di pericolo imminente quando liberarsi del peso del pasto ingerito potrebbe agevolare la fuga.
86
Esiste, per, anche il vomito patologico, per esempio a causa di acidosi a seguito di scompenso
cardiaco.
I farmaci antiemetici sono:
CATEGORIA
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI 5HT3
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI della DOPAMINA
CAPOSTIPITE
TIPO DI VOMITO SU CUI

AGISCONO
Vomito da farmaci citotossici
ONDANSETRON
METOCOPRAMIDE
PROMETAZINA
DOMPERIDONE
ALOPERIDOLO
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI dellISTAMINA
CICLIZINA
Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI MUSCARINICI
SCOPOLAMINA
Vomito da movimento
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI delle
NEUROCHININE
AGONISTI DEI RECETTORI dei
CANNABINOIDI
ancora in studio
DRONABINOLO
Molti di questi farmaci non sono antiemetici specifici, ma quella antiemetica solo una delle loro
funzioni; addirittura laloperidolo stato per lunghissimo tempo il miglio farmaco antipsicotico,
mentre il domperidone nacque come antipsicotico, ma poi si dimostr migliore come antiemetico
perch attraversa poco la BEE per cui agisce bene sullarea grilletto chemorecettrice senza produrre
effetti centrali. Linconveniente degli antiemetici ad azione mista che attraversano la BEE e
possono provocare sedazione. Anche gli antimuscarinici attraversano la BEE e possono provocare
confusione mentale ed addirittura amnesia.
I derivati della metocopramide attraversano poco la BEE e migliorano anche la mobilit intestinale
per cui sono anche impiegati come EUCINETICI.
Gli antagonisti dei recettori H3 hanno azione periferica ( apparato digerente), pi che centrale.
Quello con maggiore azione periferica sembra essere il GRANISETON.
Le neurochinine sono neurotrasmettitori il cui ruolo non stato ancora ben definito e per i quali
esistono almeno due tipi di recettori.
Limpiego di agonisti dei recettori dei cannabinoidi stato un po contestato perch ad alcuni
sembrava un modo per sdoganare limpiego di droghe leggere.
Esistono antiemetici che possono essere usati in caso di vomito incoercibile provocato da farmaci
citotossici o da grave tossicosi endogena; sono questi alcuni cortisonici ed alcuni progestinici. Per
questa ragione, questi farmaci vengono impiegati nella terapia adiuvante antitumorale perch i
chemioterapici antitumorali sono citotossici ed inducono il vomito.
87
ANTISTAMINICI
Listamina un neurotrasmettitore centrale e periferico, autacoide, bifasico che a basse

concentrazioni ha azione stimolante e ad alte concentrazioni azione inibente.
Lazione dellistamina si sviluppa prevalentemente a livello vasale dove blandamente
vasocostrittiva sui vasi di grosso calibro e fortemente vasodilatativa su quelli di piccolo calibro.
Inoltre listamina aumenta in maniera aspecifica la permeabilit vasale determinando un imponente
passaggio di liquido, talvolta con proteine, dal letto ematico ai tessuti circostanti con formazione di
essudato e trasudato.
La lesione caratteristica dovuta ad inoculazione dermica di istamina il PONFO URTICALOIDE
che segue una particolare evoluzione ed associato a prurito e bruciore. Nel mondo animale e in
quello vegetale, ci sono veleni in grado di indurre la liberazione di istamina, il caso di quello
dellortica, delle processionarie e delle meduse. Se le lesioni da istamina sono diffuse, si possono
avere effetti gravissimi come ledema della glottide e lo shock anafilattico.
Listamina una sostanza-pompiere che, nel tentativo di allontanare un rischio dallorganismo e
circoscrivere larea di flogosi, spesso produce allorganismo stesso danni non indifferenti.
La reazione flogistica dellistamina coinvolge i recettori H1.
Listamina contenuta in piccoli granuli dei mastociti e viene liberata nel torrente ematico in caso
di stimoli flogogeni. Lavvicinamento dei granuli di istamina alla membrana del mastocita e poi la
fusione del granulo con la membrana per la liberazione di istamina mediata da un aumento di
Ca++ nel mastocita e questo mediato dallinterazione tra aptene-complemento con un recettore
specifico.
Piuttosto tardiva stata lidentificazione di neuroni istaminergici nel SNC. Essi si trovano
prevalentemente nel NCL. TUBERO-MAMMILLARE ed inviano efferenze alle strutture midollari
e cerebellari ed alla corteccia (ippocampo e amigdala in particolare) attraverso il FASCIO
MEDIALE ANTERIORE.
Ancora non si conosce bene il ruolo dellistamina a livello centrale, ma sicuramente controlla gli
effetti periferici ed il neurotrasmettitori della catastrofe avvenuta che predispone lorganismo a
reagire ai danni. E coinvolta nella risposta organizzata allo stress sovrintendendo allazione di
vasopressina ed ossitocina (che controllano lequilibrio idrico e salino). Listamina potrebbe anche
essere coinvolta nella morte di terminali neuronali (soprattutto a livello ippocampale) per avere una
sorta di sospensione dalla coscienza della catastrofe avvenuta, ma questo potrebbe provocare
patologie dissociative come la schizofrenia perch, quandanche i terminali venissero rigenerati, i
nuovi contatti sarebbero anomali.
Nei terminali sinaptici, listamina si trova contenuta in vescicole che hanno stretta analogia con i
granuli eosinofili dei mastociti (che possono essere considerati come una sorta di cellule neuronali
circolanti). Il V-MAT 2 il trasportatore che permette linvescicolazione di istamina.
I primi antistaminici furono introdotti in terapia prima di sapere che listamina avesse pi recettori e
per questo ci si stup nellosservare che alcuni degli effetti dellistamina non venissero contrastati;
solo nel 1976 furono individuati i recettori H2 che sono quelli responsabili delle azioni
istaminergiche non bloccate dai comuni antistaminici, in particolare la secrezione acida gastrica.
88
Cos sono stati sviluppati farmaci bloccanti i recettori H2 che sono stati impiegati nelle terapie
gastriche ipersecretive come ulcera gastrica e gastroduodenale, che prima erano trattabili solo
chirurgicamente.
In tempi pi recenti, si sono individuati nel SNC recettori istaminergici H3 che hanno
prevalentemente localizzazione pre-sinaptica e sono coinvolti nei meccanismi di liberazione e
ricaptazione dellistamina e di altri neurotrasmettitori a struttura aminica (NA, dopamina,
serotonina) e aminoacidica (Ach) ( inibizione della liberazione); sono anche coinvolti nel favorire
la liberazione di GABA ed inibire la liberazione di glutammato.
Nel 2003 sono stati individuati anche recettori H4.
In definitiva, i recettori per listamina sono:
RECETTORE
H1
H2
H3
LOCALIZZAZIONE Muscolatura
Cuore (isotropo e SNC (inibizione

cronotropo +)
sintesi e
liberazione di
Stomaco
istamina;
(secrezione acida)
inibizione
Utero
liberazione
(contrazioni)
neurotrasmettitori
Cuore (isotropo e
SNC (processi
Polmone
cronotropo +)
neuroendocrini)
(inibizione sintesi
istamina)
(ed effetto della liscia

(contrazione)
stimolazione)
SNC
(sonnoveglia;
termoregolazione)
H4
midollo osseo
(aumento
diapedesi delle
cellule)
milza
(emocateresi)
eosinofili,
neutrofili,
monociti
mast cell
Intestino
cell CD4+
(inibizione
(produzione
liberazione
neurotrasmettitori anticorpi)
(funzioni ancora
Stomaco
non
ben
(inibizione
secrezione acida) conosciute)
EFFETTORE
IP2DAG
AGONISTI
2TIAZOLETIMINA
CAMP ()
CAMP ()
CAMP ()
Ingresso Ca++ ()
DIMAPRIT
R- () ETILSTAMINA
Ingresso Ca++ ()
IMETIT
IMPROMIDINA
2FENILISTAMINA
ANTAGONISTI
MEPIRAMINA
CINETIDINA
TIOPERAMIDE
TRIPROLIDINJA
RANITIDINA
CLOBENPROPIT
89
ANTISTAMINICI DI I GENERAZIONE
Hanno struttura simile agli anestetici generali: presentano unestremit aromatica, una breve catena
ed un radicale con un N che tende a polarizzarsi.
Appartengono a questa categoria:
ETANOLAMINE
DOXEPINA (sinequam) (anche antidepressivo)
DIFENIDRAMINA (benadril)
ETILENDIAMINE
PIRILAMINA
TRIPELENNAMINA
PIPERAZINE
IDROXIZINA
CICLIZINA (marezin) (spesso usata in associazione ad ansioloitici o sedativi ipnotici)
MECLIZINA (antivert) (impiegata nelle patologie vertiginose)
FENOTIAZINE
PROMETAZINA (fenergan)
PIPERIDINE
CIPROEPTADINA (peniactin) (venne ampiamente somministrato ai bambini che non
mangiavano perch ha anche effetto oressizzante)
FENINDAMINA
Il grosso inconveniente di questi farmaci che provocano sonnolenza. Inoltre possono avere effetto
oressizzante e causare aumento di peso.
90
ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE
Attraversano poco o nulla la BEE quindi non hanno effetti centrali e leffetto oressizzante ridotto.
Questo permette di prolungare le terapie (anche se terapie troppo prolungate possono provocare
squilibri pericolosi).
Appartengono a questa categoria:
ALCHILAMINE
ACRIVASTINE
PIPERAZINE
CETIORIZINA
FTAZELONI
AZELASTINA
PIPERIDINE
LORATADINA (claritin)
LEVOCABASTINA (livostin)
FEXOFENADINA (allegra)
91
FARMACI ANTIULCERA
Lulcera peptica causata da uno squilibrio tra fattori aggressivi e protettivi.

FATTORI AGGRESSIVI
FATTORI PROTETTIVI
Acido cloridrico
Bicarbonati
Pepsina
Muco
Infezioni da Helicobacter Pilori
Prostaglandine
92
Ci sono poi delle sostanze che favoriscono la formazione di unulcera peptica, per esempio
letanolo che determina una vasodilatazione gastrica (per liberazione di NO) ed espone le cellule
della mucosa ai fattori aggressivi, oppure i farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine.
Insomma, favoriscono la formazione di unulcera peptica tutte quelle sostanze che potenziano i
fattori aggressivi e/o riducono o annullano i fattori protettivi.
La terapia antiulcera si basa sul ripristino dellequilibrio tra fattori aggressivi e fattori protettivi ed i
suoi obiettivi sono:
Sollievo dal dolore (il dolore da ulcera molto forte, ma non la conseguenza pi grave,
peggio il sanguinamento, che pu anche causare la morte del paziente)
Cura dellulcera
Prevenzione delle ricadute (lulcera peptica ha un forte indice di recidiva)
La prima necessit, in caso di ulcera peptica, quella di ridurre lacidit dello stomaco, per cui
bisogna conoscere i meccanismi di secrezione di ac. Cloridrico; questi sistemi sono tre:
1. Stimolazione vagale liberazione Ach interazione di Ach con recettori muscarinici (M3)
attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della FASE CEFALICA)
2. Stimolazione vagale liberazione di istamina interazione di istamina con recettori H2
aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente ( meccanismo della
FASE INTERDIGESTIVA notturna)
3. Stimolazione vagale liberazione di gastrina liberazione di istamina interazione di
istamina con recettori H2 aumento cAMP attivazione pompa idrogenionica K+-ATPdipendente ( meccanismo della FASE DIGESTIVA)
Esiste anche un meccanismo che inibisce la secrezione di ac. Cloridrico:
Stimolazione vagale liberazione di somatostatina inibizione della liberazione di
istamina non attivazione pompa idrogenionica K+-ATP-dipendente
(lucido)
Detto ci, appare chiaro che, da un punto di vista farmacologico, si pu trattare lulcera peptica
impiegando farmaci:
ANTAGONISTI MUSCARINICI (anche non selettivi)
ANTIGASTRINICI
antisecretivi
ANTI-H2
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
TAMPONANTI antiacidi, per quando lac. Cloridrico gi stato secreto
ANTIBATTERICI attivi contro H. Pylori
CITOPROTETTORI, stimolanti la produzione di muco
(lucido)
93
Fondamentalmente, i farmaci anti-ulcera si dividono in:

#
RIDUCENTI I FATTORI AGGRESSIVI
ANTICLORIDRICO-PEPTICI
ANTISECRETIVI
ANTIACIDI
INIBENTI IL REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO

PROCINETICI
ANTI-HELICOBACTER PYLORI
POTENZIANTI I FATTORI DIFENSIVI
CITOPROTETTORI
CICATRIZZANTI
TROFICI
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTISECRETIVI
ANSIOLITICI
AD AZIONE ANTIVAGALE (antimuscarinici anti-M1) (pirenzepina, telenzepina)
ANTIGASTRINICI (proglumide, ossitetraciclina, somatostatina)
ANTISTAMINICI ANTI-H2
SOMATOSTATINA ed ANALOGHI
Gli ansiolitici, gli antimuscarinici anti-M1 e gli antigastrinici furono i primi farmaci anti-ulcera.
Gli ansiolitici hanno azione indiretta e sono coadiuvanti nelle prime fasi della terapia in quanto
riducono la stress che un fattore scatenante delle crisi ulcerose a causa di un'iperattivit
noradrenergica.
Gli antimuscarinici anti-M1 inibiscono solo la fase digestiva della secrezione acida e, cos
facendo, rallentano la fase digestiva e lo svuotamento gastrico causando una dilatazione gastrica e
laumento della secrezione di angiotensina. Quindi la loro efficacia terapeutica limitata e i loro
effetti collaterali sono maggiori di quelli benefici.
Quando si cap che il mediatore comune alla secrezione di ac. Cloridrico listamina, si tent di
usare gli inibitori dei recettori H1 come anti-ulcera, ma questo non funzion. Si postul allora
lesistenza dei recettori H2 ed in Inghilterra vennero sintetizzate e sperimentate sostanze con
struttura analoga allistamina, le quali si mostrarono in grado di bloccare i recettori H2, ma non gli
H1 essendo quindi capaci di bloccare gli effetti dovuti alla stimolazione di H2 e senza gli effetti
collaterali dovuti al blocco degli H1. Gli antistaminici anti-H2 furono quindi anti-ulcera
rivoluzionari.
Fondamentale per il blocco dei recettori H2 la presenza di un NUCLEO IMIDAZOLICO (gli antiH1, invece, fondano la loro azione antagonista sulla catena laterale).
94
Gli anti-H2 sono:

#
IMIDAZOLICI
CIMETIDINA
FURANICI
RANITIDINA (!)
NIPEROTIDINA
TIAZOLICI
FAMOTIDINA (!)
NIZATIDINA
PIPERIDINICI
ROXATIDINA
La cimitidina fu il primo anti-H2 introdotto in terapia e fu rivoluzionaria perch permise per la

prima volta di trattare lulcera farmacologicamente senza rendere necessaria la chirurgia, ma oggi
non viene pi usata in quanto il gruppo ciano era responsabile di importanti affetti avversi.
Propriet farmacologiche degli anti-H2:
Inibizione della secrezione acida interdigestiva
Inibizione, in misura minore, della secrezione acida cefalica e digestiva
Riduzione del volume di succo gastrico e della produzione di gastrina
Il grado di inibizione correlato alla concentrazione plasmatica del farmaco per cui molto
importante che il paziente non dimentichi di assumerne una dose.
Propriet farmacocinetiche degli anti-H2:
Assorbimento per os rapido
Distribuzione alta (si ritrovano anche in latte e liquor)
Eliminazione renale
Produzione di metaboliti attivi
Legame a proteine plasmatiche basso
Lanti-H2 con maggiore biodisponibilit la nizatidina.
Lanti-H2 con pi basso metabolismo di primo passaggio la ranitidina.
Lanti-H2 con maggiore potenza la famotidina, che anche lanti-H2 con pi lunga durata
dazione.
Avendo alta potenza e lunga durata dazione, la posologia della famotidina di soli 20-40 mg per
sera (una sola dose) (contro i 400-800 mg per sera della cimetidina, che era poco attiva e di breve
durata).
Un altro limite della cimetidina era che veniva metabolizzata dal Cyt p450, quindi si aveva
unestrema variabilit individuale della concentrazione plasmatica del farmaco e cera un forte
rischio di interazioni farmacologiche (anche considerando che un soggetto con ulcera, tipicamente,
assume diversi farmaci). Per gli anti-H2 pi recenti, invece, il rischio di interazioni farmacologiche
ridotto (lucido).
95
Effetti secondari (positivi o negativi) degli anti-H2 sono:

Effetto scavenger ( inattivazione radicali liberi)
Aumento metabolismo istamina
Effetti colino-mimetici disturbi gasto-intestinali
(lucido completo)
I veri effetti indesiderati degli anti-H2 sono:
Comuni (legati allaumento del PH):
-
disturbi digestivi
eccessiva carica batterica gastroenterica ( agevolazione dellinfezione da H. Pylori)
Tipici della cimetidina:

> causati dal blocco dei recettori per gli androgeni ed alliperprolattinemia
-
perdita della libido

impotenza
galattorrea
> causati dal gruppo cianoguanidinico

-
mialgie
eruzioni cutanee
> causati dal passaggio nel SNC

-
mal di testa
vertigini
nausea
Gli effetti collaterali degli anti-H2 di ultima generazione sono talmente limitati, che nessuno
interrompe il trattamento. Un inconveniente per che c effetto rimbalzo alla sospensione del
trattamento.
Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono:
#
IRREVERSIBILI
OMEPRAZOLO
PANTOPRAZOLO
LANSOPRAZOLO
RABEPRAZOLO
REVERSIBILI
SAVEPRAZOLO
Una volta scoperti, non furono subito introdotti in terapia perch circolava la voce che inducessero
carcinoma gastrico; in seguito, studi accurati dimostrarono che nelluomo ci non accade.
Sono profarmaci formati da un ANELLO PIRIDINICO
BENZIMIDAZOLICO con un PONTE SULFOSSIDO.
legato
ad
un
ANELLO
96
La pompa protonica H+/K+ ATPasi che essi inibiscono non si trova solo a livello gastrico, eppure
questi farmaci inibiscono solo quella gastrica. Ci dipende dal fatto che solo nello stomaco si ha il
pH acido che permette lattivazione del profarmaco ( selettivit dorgano e dambiente, non di
recettore o di isoforme).
Il profarmaco viene trasformato in AC. SULFENICO e poi nella forma attiva (SULFENAMIDE),
lunica in grado di legare lenzima. (lucido)
Con gli inibitori della pompa protonica, la secrezione acida viene impedita rapidamente, per un
tempo prolungato ed in misura indipendente dallo stimolo. Inoltre non c effetto rimbalzo alla
sospensione della terapia.
La velocit di inibizione della pompa protonica dipende dallinstabilit degli inibitori in ambiente
acido e questa dipende dalla loro pKa: maggiore la pKa, pi rapida linibizione. Il rabenazolo
linibitore pi rapido, il pantoprazolo il meno rapido.
Il rabenazolo anche il pi efficace nel ridurre il dolore gastrico.
Dallomeprazolo (primo inibitore della pompa protonica creato) al rabeprazolo (IPP di ultima
generazione), passando per lansoprazolo e pantoprazolo, si osserva un notevole miglioramento delle
propriet farmacocinetiche:
aumenta la biodisponibilit
aumenta la rapidit dazione
diminuisce il legame a proteine plasmatiche
non si ha pi metabolismo Cyt P450 dipendente
Tutti gli IPP sono facilmente somministrabili per os.
Oltre a bloccare la pompa protonica, questi farmaci hanno altri importanti effetti utili alla terapia
dellulcera:
Effetto antibatterico anti-H. Pylori (soprattutto rabeprazolo) ( la sulfenamide attiva blocca
anche degli enzimi batterici) ( eliminazione della causa principale dellulcera)
Stimolazione della secrezione di muco (soprattutto rabeprazolo)
Riduzione della secrezione di pepsina
Aumento della secrezione di bicarbonati
Stimolazione della cicatrizzazione della mucosa danneggiata
Tutto ci ha reso gli IPP i farmaci di prima scelta per la terapia dellulcera gastrica e duodenale,
anche perch gli IPP si sono dimostrati anche capaci di ridurre lindice di recidive gi dopo 6 mesi
di terapia.
Un unico trattamento con IPP potrebbe essere gi efficace per il trattamento dellulcera in acuto,
subacuto e cronico ed essere anche utile nella profilassi e per evitare le ricadute.
97
Gli effetti indesiderati sono minimi:

Causati dallinnalzamento del pH gastrico
-
disturbi digestivi
(no eccessiva carica batterica perch, come gi appurato, gli IPP sono antibatterici)
Indipendenti dallinnalzamento del pH gastrico

-
cefalea
eruzioni cutatanee (probabilmente causate da metaboliti che inducono false reazioni

allergiche reagendo con proteine endogene)
aumento transaminasi epatiche
In caso di manifestazioni acute di ulcera con emorragie gravi in atto, necessario lintervento
chirurgico, ma anche una particolare terapia farmacologica a base di somastatina che, agendo sui
recettori ST2, inibisce la secrezione cloridrico-peptica.
Lazione pi nota della somatostatina quella di inibire la secrezione di GH, ma in realt le sue
azioni sono molteplici:
Inibizione della sintesi di numerosi ormoni gastro-intestinali e pancreatici
Inibizione della proliferazione tumorale (su cellule tumorali e non)
Regolazione della motilit gastrica e duodenale
Vasocostrizione arteriolare splancnica e renale
Stimolazione della produzione di muco ( effetto citoprotettivo)
(lucido completo)
La somatostatina non pu essere considerato propriamente un anti-ulcera, ma pu essere
indispensabile nella terapia dellulcera, specialmente in caso di emorragia profusa, soprattutto per la
sua azione emodinamica.
La somatostatina per un peptide e come tale ha un azione fugace. Esistono tuttavia degli analoghi
della somatostatina (per esempio OCREOTIDE, VAPREOTIDE e LANREOTIDE) che ne mimano
gli effetti, ma sono pi stabili ed hanno maggiore durata dazione.
Somatostatina ed analoghi possono essere impiegati per la terapia di patologie endocrine
(acromegalia, vipomi, insulinomi) e digestive (principalmente emorragie digestive del distretto
splancnico e pancreatite acuta).
98
ANTICLORIDRICO-PEPTICI ANTIACIDI
Sono gli anti-ulcera tradidionali.
Si dividono in:
#
TAMPONANTI (basi che si complessano con HCL)

v SISTEMICI, che vengono assorbiti e, andando in circolo, raggiungono tutti i distretti
dellorganismo
BICARBONATO DI SODIO
CITRATO DI SODIO
v NON SISTEMICI, che vengono poco assorbiti per cui si ritrovano nel sangue in quantit
minime (in realt non c grossa distinzione tra sistemici e non sistemici)
CARBONATO DI CALCIO
IDROSSIDO DI ALLUMINIO
IDROSSIDO DI MAGNESIO
MAGNESIO-ALLUMINIO IDROSSIDO SOLFATO
ADSORBENTI (si complessano con H+)
CAOLINO
ATTAPULGITE ATTIVATA
Bicarbonato di sodio e carbonato di calcio sono solubili in acqua e reagiscono rapidamente con
HCl, ma la loro durata dazione breve e producendo anidride carbonica (CO2) che causa fastidiose
eruttazioni e dilatazione gastrica che pu aumentare la secrezione di gastrina ( effetto rimbalzo).
Una volta assorbito, il bicarbonato pu anche causare alcalosi. Il calcio, invece, pu complessarsi
con altre sostanze (fosfati, sali biliari, ) a livello gastro-intestinale svolgendo unazione protettiva
e cicatrizzante.
Lidrossido di magnesio e quello di alluminio neutralizzano lHCl senza produrre CO2. I sali di
magnesio stimolano la motilit intestinale e richiamano acqua nel lume del colon provocando
diarrea. Lidrossido di alluminio produce cloruro di alluminio che si complessa con fosfati ed acidi
biliari formando un film protettivo, ma causando anche stipsi. Magnesio ed alluminio possono
essere associati in un composto (MAALOX)che pi potente dei singoli prodotti e non d disturbi
intestinali perch leffetto costipante e quello diarroico si annullano. Bisogna per ricordare che il
magnesio pu essere assorbito e provocare ipermagnesia che causa problemi renali.
(lucido)
I sali di magnesio ed alluminio rappresentano indubbiamente i principi terapeutici anti-ulcera pi
economici.
La somministrazione deve avvenire a stomaco pieno (1 ora dopo i pasti) per prolungarne la durata
dazione.
La forma farmaceutica migliore sono le sospensioni a cui possono essere associati anche degli
alginanti che creano un film protettivo sulla mucosa gastrica.
Leffetto rapido e dura 3-4 ore, per cui la somministrazione deve essere ripetuta almeno 3 volte al
giorno.
99
Come anti-ulcera, gli antiacidi hanno efficacia nettamente minore rispetto agli anti-H2, ma hanno
anche effetto cicatrizzante (gli anti-H2 no), quindi il trattamento con antiacidi pi o meno analogo
a quello con anti-H2, ma molto meno efficace rispetto a quello con IPP.
Per tutti gli anticloridrico-peptici, bisogna tenere conto delle possibili interazioni farmacologiche;
infatti essi, innalzando il PH, possono modificare lassorbimento di farmaci ionizzati. Gli antiacidi,
inoltre, possono complessarsi con altri farmaci creando dei precipitati non assorbibili
ANTI-ELICOBACTER PYLORI
La vera svolta nella terapia anti-ulcera si avuta con la scoperta dellH. Pylori come agente
primario dellulcera, esso causa unatrofia della mucosa gastrica, riduce le secrezioni protettive ed
espone la mucosa allazione corrosiva dellac. cloridrico. LHelicobacter pu anche essere
coinvolto nella trasformazione tumorale di cellule.
Leradicazione di questo batterio non facile perch esistono numerosi ceppi molti dei quali
chemioresistenti e comunque sempre necessario un trattamento di lunga durata. Farmaci antiHelicobacter Pylori di provata efficacia sono:
BISMUTO COLLOIDALE
AMOXICILLINA
TETRACICLINE
METRONIDAZOLO
CLARITROMICINA
Questi farmaci, per tanto, possono essere impiegati nella terapia anti-ulcera se associati ad altri antiulcera in una politerapia.
CITOPROTETTORI
I citoprotettori potenziano i fattori difensivi.
Si dividono in:
#
CICATRIZZANTI
COMPOSTI DEL BISMUTO
POLISACCARIDI SOLFATATI
TROFICI
ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE

ANALOGHI DELLA PGE1 (misoprostol)
ANALOGHI DELLA PGE2 (enprostil)
DERIVATI DELLAC. GLICIRRIZICO
I cicatrizzanti formano un gel insolubile che aderisce allepitelio ulcerato e sono utili nella terapia
di mantenimento. I sali di bismuto hanno anche azione anti-Helicobacter, ma sono un po pericolosi
perch possono essere assorbiti e sono neurotossici.
100
Gli analoghi delle prostaglandine stimolano la produzione di muco e bicarbonati ed inibiscono

quella di HCl.
Lac. Glicirrizico estratto dalla radice della liquirizia e stimola la sintesi di glicoproteine
gastriche, ma, avendo struttura steroidea, pu interagire con i recettori per i mineralcorticoidi con
effetto sodio-ritentivo.
I citoprotettori non possono essere impiegati da soli nella terapia anti-ulcera, ma sono utili in
associazione ad altri farmaci.
(per le associazioni dei vari anti-ulcera in terapia vedi lucido)
101
SOSTANZE DABUSO
Un tempo si definivano sostaze dabuso quelle in grado di indurre tolleranza e crisi di astinenza in
seguito alla sospensione del trattamento. Oggi si giunti a precisi criteri di definizione di
dipendeza; d dipendenza una sostanza che induce:
Tolleranza
Astinenza
Assunzione in quantit maggiore o per periodi pi prolungati rispetto a quanto previsto
Desiderio di persistere nellassunzione e tentativo infruttuoso di interromperla
Continua assunzione nonostante gli effetti negativi che essa induce da un punto di vista
fisico, psichico e di interazione sociale
_ Modello psicofarmacologico della dipendenza
Effetti avversi
RICERCA
COMPULSIVA
Propriet
discriminativa
Variabili indipendenti
dalla sostanza
Stimoli condizionati
associati allassunzione
Effetti rinforzanti
positivi
Meccanismi
neuronali
Variabili dipendenti
dalla sostanza
Effetti positivi (euforia)
Fattori genetici
Effetto ansiolitico
Contesto sociale
Miglioramento performance
Storia farmacologica
Sollievo dalla crisi di astinenza
Storia comportamentale
Hanno effetto positivo:
PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)
Hanno effetto ansiolitico:
OPPIACEI (etanolo, sost. cannabinoidi, benzodiazepine)
Potenziano la performance:
PSICOSTIMOLANTI (cocaina, anfetamina)
PSICOTOMIMETICI (LDS)
DOPING (steroidi, anabolizzanti, gh, somatomedine, EPO)

102
SOSTANZE PSICOSTIMOLANTI
#
PSICOSTIMOLANTI AD IMPRONTA CATECOLAMINERGICA
COCAINA
ANFETAMINA e SOSTANZE ANFETAMINO-SIMILI
ANTIDEPRESSIVI, che inibiscono il reuptake di dopa
DECONGESTIONANTI NASALI
FARMACI ANORESSIZZANTI
DERIVATI SINTETICI DELLANFETAMINA, ad attivit sia psico stimolante che

psicoticomimetica poich agiscono anche sulla trasmissione serotoninergica
ECSTASY
NICOTINA
CAFFEINA
In generale le sostanze psicostimolanti agiscono a livello del sistema Fight/Freight/Flight (lotta,

paura o fuga) attivando a livello
centrale
Aumento dello stato di allerta (attenzione, veglia, euforia)
Aumento attivit psicomotoria
Insonnia
Diminuzione del senso di appetito
periferico
Attivazione del sistema ortosimpatico
Gli psicostimolanti hanno alto potenziale tossicomanigeno e possono provocare:

-
benessere
aumento vigilanza
riduzione del senso di fatica
aumento di ogni tipo di piacere
senso di saziet
euforia
disforia
attivit motorie incontrollate
panico
irritabilit
dose crescente
103
SOSTANZE ANSIOLITICHE
I principali ansiolitici sono i CANNABINOIDI, che inducono profondo senso di benessere e relax.
Hanno inoltre effetto psicotropico e analgesico, oressizzante (favorente cio lappetito e per questo
sono usati per i pazienti con AIDS ), antiemetico. C anche un effetto dose-dipendente di tipo
regolatorio sul sistema locomotore (in America sono usati sperimentalmente come antispastici).
Gli effetti delle sostanze cannabinoidi sono mediati da due tipi di recettori (CB1 e CB2) sensibili a
due tipi di sostanze endogene:
ANANDAMIDE
2-ARACHIDIONIL-GLICEROLO
recettori CB1 livello centrale (ippocampo, corteccia associativa, cervelletto)

recettori CB2 livello periferico su tutte le cellule del sistema immunitario
ECSTASY
E un derivato sintetico dellanfetamina ad azione psicostimolante.
Appartiene ad una nuova classe di sostanze dabuso, dette RECREATIONAL DRUGS, la cui
struttura ha propriet sia anfetamino simili che mescalino simili contenute in una soluzione
racemica.
Il meccanismo dazione coinvolge la via dopaminergica, serotoninergica ( effetti psichici) e
noradrenergica ( effetti fisici).
Lassunzione avviene tramite compresse che hanno forma e composizione molto variabile.
Si ha un picco dopo 2h e metabolismo epatico.
Gli effetti acuti sono di tipo psicostimolante, con un aumento del desiderio sessuale, euforia, effetto
empatogeno (maggiore socialit ed estroversione).
Gli effetti indesiderati dopo somministrazione acuta sono :
-
tensione muscolare
bruxismo (movimenti involontari del volto)
movimento continuo delle gambe
ipertermia (potenziato dallambiente caldo e chiuso delle discoteche)
aumento della pressione
tachicardia
effetti gastrointestinali (nausea, vomito)
allucinazioni
depersonalizzazione
ansia ed agitazione
attacchi di panico
episodi psicotici
crash 20h dopo lassunzione come nellastinenza da cocaina
104
Gli effetti tossici sono di 4 tipi:
TOSSICITA EPATICA, per diminuzione di glutatione e conseguente morte cellulare;

possibili epatiti con ittero
TOSSICITA CARDIOVASCOLARE, in seguito a stimolazione simpatica, con ipertensione

e tachicardia che possono portare ad emorragie intracraniche e retiniche
TOSSICITA CEREBRALE, con crisi epilettche ed edemi cerebrali conseguenti ad emorragie

cerebrali aggravate da assunzione di liquidi (favorente lambiente caldo e chiuso delle
discoteche); possibile soppressione dei centri respiratori e vascolari del bulbo
TOSSICITA PER IPERPIRESSIA, tipo rabdomiolisi
Gli effetti cronici sono dovuti ad alterazioni della via serotoninergica con diminuzione della
serotonina, del suo trasportatore e dei neuroni serotoninergici.
Si possono inoltre ossservare effetti psichiatrici imputabili ad ipoattivit dei neuroni serotoninergici:
-
deficit mnemonici,
deficit di funzioni esecutive di capacit logica e problem solving,
aumento di impulsivit e diminuzione autocontrollo
depressione severa resistentie ai farmaci
attacchi di panico,
paranoia,
allucinazioni,
EFFETTI RINFORZANTI POSITIVI

Nello studio degli effetti rinforzanti positivi delle sostanze dabuso sulle cavie animali vengono
utilizzati due tipi di modelli sperimentali:
1)
AUTOSOMMINISTRAZIONE DI SOSTANZA cavia collegata a siringa contenente la

sostanza che viene iniettata in risposta alla pressione su di una leva esercitata dalla cavia
stessa.La cavia si autoiniettava tutti i tipi di sostanze dabuso tranne la nicotina in alte dosi
(perch tossica) ed i cannabinoidi (perch la cavia poco sensibile agli effetti dei
canabinoidi). Gli studi dimostrano come le stesse sostanze producano gli stessi effetti su
diversi tipi di animali
2)
PREFERENZA CONDIZIONATA PER AMBIENTE gabbia con due ambienti ben

distinguibili tra loro (per es grazie ad elemeni decorativi) in uno dei quali veniva sempre data
la sostanza. Esiste una memoria che permette lassociazione di un ambiente preciso
allassunzione di sostanze dabuso. Leffetto prodotto da tutte le sostanze ad esclusione
della fenciclidina (un anestetico dissociativo con funzione inibitoria sui recettori NMDA)
poich ha effetto amnesico
105
Gli effetti variano molto a seconda della sostanza ma leffetto finale quello di andare ad agire
sulla via della gratificazione che ha come neurotrasmettitore la DOPAMINA, origina dallAREA
VENTRALE TEGMENTALE (VTA) e proietta, tramite la via mesolimbica e la via mesocorticale,
al NUCLEO ACCUMBENS della CORTECCIA FRONTALE (?) importante per lattivazione di
quei comportamenti che porteranno a ripetere la sensazione ( riassumere la sostanza).
Effetto diretto sulle terminazioni dopaminergiche del ncl accumbens:
COCAINA (inibisce il reuptake di dopamina)
ANFETAMINA (aumenta il rilascio di dopamina)
Stimolazione pre-sinaptica del rilascio di dopamina:
NICOTINA (stimola i recettori nicotinici)
ETANOLO (stimola i recettori nicotinici)
Disinibizione della via dopaminergica nella VTA:
OPPIOIDI (attivano i recettori )
CANNABINOIDI (stimolano i recettori CB sugli interneuroni secernenti enkefaline)
Attivazione delle vie efferenti nel ncl. accumbens:
BENZODIAZEPINE e BARBITURICI (modulazione positiva sui recettori GABAergici

di tipoA presso il globus pallidus ventrale)
Tra gli effetti rinforzanti positivi delle sostanze dabuso presente anche il sollievo dalla crisi
dastinenza.
DIPENDENZA ed ASTINENZA
DIPENDENZA FISICA = processo neuroadattativo a causa del quale la brusca sospensione
dellassunzione di una sostanza provoca effetti indesiderati spesso opposti a quelli provocati dalla
sostanza; globalmete tali effetti concorrono a scatenare quella che definita crisi di astinenza
CRISI DI ASTINENZA = reazioni fisiche e psicologiche in risposta alla brusca interruzione
nellassunzione di una sostanza, generalmente caratterizzate da iperattivit del sistema nervoso
centrale e del sistema nervoso vegetativo
Anche la dipendenza psicologica ha basi neurobiologiche; infatti un processo neuroadattativo che
determina una serie di sintomi non rilevabili clinicamente (al contrario della dipendenza fisica che
oltre ai sintomi presenta anche dei segni) in generale caratterizzati da ipoattivit del sistema
mesolimbico di gratificazione ( ANEDONIA = riduzione dea parte dellindividuo della capacit
di provare piacere).
106
Crisi dastinenza da oppiacei:

SINTOMI
(non rilevabili clinicamente ma solamente
riferiti dal paziente)
SEGNI
( iperattivazione del sistema vegetativo)
sudorazione
smania
piloerezione
irrequietezza
tachicardia
aumentato senso del dolore
vomito
disturbi gastointestinali (nausea)
diarrea
dolori muscolari
aumento pressione
disforia
cambiamento peso
insonnia
dimnuita sensibilit dei centri respiratori
C una fase acuta, che normalmente si esaurisce in una settimana, ed una fase cronica, che ha
durata molto variabile,da mesi ad anni.
La dipendeza fisica da oppioidi ha alla base una iperattivit dei neuroni dopaminergici nel locus
coeruleus ed a questo si devono gli effetti centrali e periferici.
Morfina
K+
Recettore
per gli oppiacei
Adenilato
ciclasi
G i/o
+
Na+
cAMP
+
Eccitabilit
Regolazione
di numerosi
processi
cellulari
PKA
+
CREB (a livello nucleare)
Espressione
genica
alterata
Lo schema rappresenta un neurone noradrenergico controllato da recettori di tipo inibitorio.
107
In risposta ad assunzione acuta di oppioidi, nella cellula si verifica:

>
inibizione dellattivit delladenilato ciclasi
>
apertura dei canali per il K+ iperpoloarizzazione della cellula
In risposta ad assunzione acuta di oppioidi, la cellula si adatta:

>
aumentando in maniera comepensatoria ladenilato ciclasi
>
diminuendo la conduttanza al K+ agendo sui canali di membrana.(esiste anche un

secondo meccanismo che coinvolge la pkA grazie al quale anche i canali per il Ca2+
aumentano in sensibilit di apertura)
Dunque la cellula, a lungo andare, si trover ad essere pi depolarizzata del normale e quindi . pi
sensibile ad effetti eccitatori nel momento in cui si sospende lassunzione di oppioidi.
Meccanismi simili si hanno nel caso di tossicodipendenza da etanolo.
La crisi di astinenza da etanolo la pi grave di tutte, lunica potenzialmente mortale. Le sue
caratteristiche sono dose-dipendenti:
-
smania di alcool
tremori
irritabilit
disturbi del sonno
interessamento del sist vegetativo ( nausea, tachicardia, ipertensione)
attacchi convulsivanti (rhum fits)
delirium tremens
dose
crescente
La crisi dastinenza da benzodiazepine caratterizzata da:

-
ansia ed agitazione
aumento della sensibilit alla luce ed ai colori
crampi
convulsioni
delirio
dose crescente
I meccanismi molecolari alla base sono molto complessi, basti sapere che, come fenomeno
adattativo, cambiano le varie subunit nel recettore per il GABA.
Gli psicostimolanti (principalmente cocaina) inducono dipendenza prevalentemente psicologica e
differente a seconda della modalit di assunzione:
BINGES festini nei quali si assume cocaina appena finisce leffetto della precedente
assunzione, dunque pi e pi dosi allinterno di una stessa serata/notte/giornata
ASSUNZIONE OCCASIONALE una volta ogni tanto, magari una volta alla settimana,
per motivi ricreativi o sociali
108
BINGES a nel momento in cui termina la festa lindividuo va incontro a fasi successive di crisi:
CRASH
ASTINENZA
ESTINZIONE
(da 9 ore a 4giorni)
(da 1 a 10 settimane)
(durata indefinita)
inizialmente
lenta normalizzazione del

sonno
normale risposta al piacere
sbalzi dumore
smania solo episodica ed

spesso evocata da stimoli
condizionati
agitazione
depressione
anedonia
anoressia
smania di assumere cocaina
ansia
successivamente
riduzione del desiderio di

assumere cocaina
non pi smania di cocaina

senso di fatica
insonnia
dormire
con
delirio
di
umore eutimico
smania
esacerbata
da
stimoli
condizionati
(es:nevicata)
fame
ASSUNZIONE OCCASIONALE a invece di instaurarsi tolleranza, si instaura un fenomeno di
SENSIBILIZZAZIONE; si ha infatti un aumento della risposta allassunzione di una stessa
quantit. Questo pu portare ad una psicosi acuta paranoide indistinguibile dalla schizofrenia
I meccanismi molecolari alla base di questo fenomeno sono stati studiati su cavia murina: i livelli di
dopamina in risposta ad una stessa quantit di sostanza somministrata allanimale dopo 7 giorni
dalla prima somministrazione sono molto aumentati. Ci dipende da:
aumentata capacit della sostanza di indurre secrezione di dopamina a livello del ncl
accumbens
desensibilizzazione degli autorecettori e supersensibilizzazione a livello dei recettori

postsinaptici aumentata secrezione di dopamina ed aumentata risposta alla stessa
La dipendenza psicologica dimostrabile nel ratto tramite autostimolazione del nucleo accumbens
grazie ad elettrodi posti nel cervello. In segiuto ad assunzione cronica di psicostimolanti il ratto
interrompe lautostimolazione elettrica del sistema mesolimbico poich vi una desensibilizzazione
dei circuiti alla base della sensazione del piacere.
La VIA MESOLIMBICA sotto controllo inibitorio da parte dei RECETTORI K, che sono a loro
volta controllati da neuroni collaterali che secernono DINORFINA. I neuroni secernenti dinorfina
contengono RECETTORI D2 per la dopamina.
Laumentata secrezione di dopamina, indotta da sostanze come la cocaina, provoca aumento della
sintesi di dinorfina, che legher ed inibir i recettori K del sistema mesolimbico provocandone una
generale ipoattivit.
Gli oppiacei provocano inevce importanti alterazioni di tipo morfologico nei neuroni mesolimbici,
portando a diminuzione di numero degli stessi e delle loro ramificazioni. Alla base di ci vi sarebbe
un aumentato ingresso di calcio per aumentata espressione dei RECETTORI per questo ione.
109
Il grado di dipendenza indotto da una sostanza, dipende anche dalla forma in cui quella sostanza
viene assunta, la cocaina, per esempio, pu essere assunta in 3 forme:
FOGLIE DA MASTICARE
-
lento assorbimento attraverso la mucosa orale
importante primo passaggio a livello epatico
VIA ENDOVENOSA
-
effetto tanto rapido quanto intenso ma di breve durata
VIA INALATORIA (CRACK)

-
alto gradi di liposolubilit
effetti molto raidi e intensi per passaggio diretto dal circolo venoso al SNC
forte dipendenza
Il vero pericolo di ricaduta per i tossicodipendenti rappresentato da elementi indipendenti dalla

sostanza: gli stimoli condizionanti.
STIMOLO CONDIZIONATO = stimolo precedentemente neutro , poi associato in maniera
costante agli effetti causati da una sostanza
Il RINFORZO CONDIZIONATO aumenta il desiderio di assunzione quando si presenta uno
stimolo condizionanto associat (esempio: neve per i cocainomani).
Esiste anche il fenomeno della TOLLERANZA CONDIZIONATA, per cui si verifica un effetto di
maggiore tolleranza se una sostanza assunta in un luogo dove si gi precedentemente assunta
rispetto ad un luogo neutro.
Tutto ci dimostra che lassunzione di sostanze dabuso modifica anche alcune vie della memoria e
che necessario agire anche su queste vie, se si vuole permettere al il paziente di superare la crisi di
astinenza.
EFFETTI AVVERSI
Gli unici elementi che si oppongono alla ricerca compulsiva di una sostanza dabuso sono gli effetti
avversi della sostanza stessa, per esempio:
>
Fenilciclidina (anestetico dissociativo) sensazioni soggettive spiacevoli come la

scomparsa totale di sensibilit ad un arto
>
Lsd bad trip
>
Cocaina disforia
Gli effetti avversi di una sostanza possonoessere sfruttati nella terapia do disintossicazione dalla
sostanza stessa; il DISULFIRAM, ad esempio un farmaco che provoca accumuli di acetaldeide
bloccando il metabolismo delletanolo che cos provoca notevoli effetti tossici.
110

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ANTIPSICOTICI

I disturbi psicotici sono:

Assenza di volizione (= apatia)

Disturbi formali del pensiero

I farmaci antipsicotici sono:

NEUROLETTICI ATIPICI (benzamidi sostituite)

CLOZAPINA e farmaci simili come olanzapina e quietiapina

ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA (risperidone)

STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO e SEROTONINERGICO

- efficacia nel trattamento degli episodi psicotici acuti

- 30% di pazienti non risponde

I neurolettici si dividono in:

FENOTIAZINE, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

TIOXANTENI, con struttura triciclica e diversi tipi di catene laterali:

NEUROLETTICI A BASSA POTENZA (es. cloropromazina) bassa affinit, Kd elevata,

NEUROLETTICI AD ALTA POTENZA (es. cloropromazina) alta affinit, Kd bassa, dose

Il sistema dopaminergico si compone di:

Blocco sistema mesocorticale

Blocco sistema nigrostriatale

Blocco sistema tubero-infundibolare

Blocco area chemorecettrice grilletto

alterazioni della temperatura corporea

Gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale si possono dividere in:

I neurolettici ad alta potenza provocano maggiori effetti collaterali di tipo extrapiramidale, ma

Le interazioni con altri farmaci sono:

Potenziamento effetto sedativo

Aumento depressione respiratoria

Blocco effetti farmacologici

Blocco azione antiipertensiva

Blocco parziale effetto inotropo positivo

Aumento metabolismo dei neurolettici

INIBITORI SELETTIVI DELLA

Riduzione metabolismo dei neurolettici

I parametri farmacocinetici della clozapina sono:

Potenziamento degli effetti

Potenziamento della sedazione

Sindrome maligna da neurolettici

La clozapina blocca contemporaneamente i recettori di dopamina e serotonina provocando cos

ANTAGONISTI DOPAMINA / SEROTONINA

agonisti parziali dei recettori D2

Tra gli effetti collaterali:

FARMACI PER I DISTURBI

I disturbi dellumore si dividono in:

aumento serotonina e dopamina

aumento noradrenalina e dopamina

blocco della ricaptazione

ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU SEROTONINA

AGONISTI PARZIALI DEI 5HT1 A

ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU NORADRENALINA

ANTIDEPRESSIVI CHE AGISCONO SOLO SU DOPAMINA

NDRI (agiscono su NA e DA)

SNRI (agiscono su NA e SER)

RIMA (agiscono su NA e SER)

in base al meccanismo con cui aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine:

BLOCCO DELLA RICAPTAZIONE

BLOCCO DEL CATABOLISMO

BLOCCO AUTORECETTORI PRESINAPTICI

Tutti questi antidepressivi aumentano la concentrazione sinaptica di monoamine, ma ciascuno pu

Gli effetti sul sistema noradrenergico sono:

> aumentata attivit della PKA

INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (IMAO)

IRAZINE e IRAZIDI (fenalzina, isocarbossiazide, iproniazoide)

Bloccano la ricaptazione di NA, serotonina e dopamina.

danni cellulari del parenchima epatico