FARMACI ANTIPSICOTICI

SCHIZOFRENIA = disturbo dello sviluppo neurologico, associato ad importanti anomalie strutturali

e funzionali del cervello
o anche
sindrome dissociativa che riflette un disturbo di base dei circuiti neuronali
|
sintomi classicamente divisi in due gruppi:
1) Positivi  sintomi tipici della psicosi come
a. anomalie nella percezione (= allucinazioni)
b. pensieri fissi (= manie)
c. eloquio disorganizzato e incoerente

2) Negativi  riflettono assenza di alcune normali qualità dell’essere umano come

a. diminuita espressione emotiva, segno di un appiattimento degli affetti
b. povertà di linguaggio e di creatività mentale (= alogia)
c. mancanza di motivazione e interessi
d. incapacità di provare piacere (= anedonia)
e. isolamento sociale
Gli antipsicotici classici hanno effetto sptt su sintomi positivi, con poco beneficio ai negativi
Vari neurotrasmettitori giocano un ruolo importante in questo disturbo:
 ruolo della DOPAMINA
|
teoria dopaminergica della schizofrenia = disturbo deriva da una regolazione difettosa del
sistema dopaminergico, il ché causa un’iperattività della dopamina
|
teoria formulata sulla base di due evidenze:
 abuso di sostanze che aumentano la concentrazione sinaptica di dopamina
(es. amfetamine) provocano sindrome simile alla schizofrenia (nella sua
forma paranoide)
 farmaci antipsicotici sono antagonisti dei recettori dopaminergici, inibendo
gli effetti che normalmente la dopamina produrrebbe
|
principale problema = la dopamina (rilasciata dai gangli della base) è fondamentale per una
normale capacità di movimento e coordinazione motoria
| (infatti morte neuroni dopaminergici porta all’insorgenza del Parkinson)
V
bloccando i recettori dopaminergici, gli antipsicotici hanno effetti collaterali simili ai
sintomi parkinsoniani
 sintomi extrapiramidali (EPS) e possibile discinesia tardiva (TD)
|
tuttavia
antipsicotici di seconda generazione mantengono una buona efficacia antipsicotica
riducendo molto la probabilità di sviluppare EPS o TD
  ruolo della SEROTONINA
|
anche se non ha un ruolo importante nell’eziologia della schizofrenia, l’antagonismo del
recettore 5-HT2 è responsabile di alcuni degli effetti benefici degli antipsicotici
|
come per la dopamina (con amfetamine)
V
le ricerche sul ruolo della serotonina nell’eziologia della schizofrenia nascono dall’evidenza
che l’LSD provoca allucinazioni (e altri sintomi tipici del disturbo) e agisce come agonista
dei recettori 5-HT2

 ruolo del GLUTAMMATO

|
disfunzione glutammatergica (blocco recettori NMDA) sembra essere un fattore importante
nell’eziologia della schizofrenia
-- in particolare  ipofunzionalità dei recettori NMDA
|
provoca un eccessivo rilascio di neurotrasmettitori eccitatori (glutammato
e acetilcolina sptt) nella corteccia frontale, danneggiando i neuroni
| corticali e causando il deterioramento tipico dei pz schizofrenici
|
come per la dopamina (con amfetamine)
e per la serotonina (con LSD)
V
le ricerche sul ruolo del glutammato nell’eziologia della schizofrenia nascono dall’evidenza
che due agenti psichedelici (fenciclidina o PCP e ketamina) provocano sintomi schizofrenici
(allucinazioni, esperienze extracorporee, carenze cognitive,…)
e la loro azione consiste in un potente blocco dei recettori NMDA dal glutammato

 (ACETILCOLINA) – non ha un ruolo nell’eziologia della schizofrenia ma da menzionare

perché molti antipsicotici ne influenzano l’attività agendo sui recettori colinergici
- nicotinico  ionotropico
| - muscarinico  metabotropico
V
interviene in molte funzioni fisiologiche come regolazione contrazioni cardiache e pressione
sanguigna, peristalsi intestinale, secrezione ghiandolare
|
blocco di questi recettori è tipico di alcuni antipsicotici e causa sintomi fisici come
costipazione, tachicardia, visione confusa
ma anche alterazioni cognitive (es. deficit mnemonici e d altre FE)

CENNI STORICI:
1) prima categoria di farmaci antipsicotici  FENOTIAZINE
|
inizialmente
la loro azione leggermente sedativa era usata per rendere l’anestesia più
 profonda e per ridurre paure e ansie del pz  prometazina
|
prometazina subito seguita da clorpromazina  riduceva quantità di anestetico necessario per
le operazioni e induceva un particolare stato detto stato neurolettico:
- stato di calma
- sedazione cs
- perdita di interesse
- distacco dagli stimoli esterni
MA, oltre a questo,
la clorpromazina era molto efficace nell’alleviare le manifestazioni cliniche della psicosi

2) cercando di aumentare l’efficacia e di ridurre gli effetti collaterali, sono state sviluppati farmaci
alternativi alle fenotiazine detti BUTIRROFENONI
|
FGA più efficaci contro i sintomi positivi della schizofrenia, con capacità
di bloccare specificamente i recettori dopaminergici D2
|
però
questo antagonismo dei recettori D2 aumenta molto la probabilità di EPS

3) primo antipsicotico di seconda generazione = CLOZAPINA

 efficace in molti pz che non rispondevano ai trattamenti convenzionali
 provoca pochi o nulli effetti collaterali motori (EPS o TD)
|
però
clozapina provocava altri effetti collaterali molto seri che ne hanno limitato l’uso
ai soli pz non responder ad altri trattamenti convenzionali
|
V
in ogni caso, a partire dalla clozapina sono stati sviluppati altri SGA –come risperidone,
olanzapina, quetiapina, aripiprazolo (quest’ultimo considerabile ThirdGA)
I SGA differiscono farmacologicamente dai FGA perché hanno un’affinità relativamente bassa per i
recettori D2 |
questo permette
V
una migliore separazione tra l’effetto terapeutico antipsicotico e l’effetto
collaterale motorio con induzione di EPS o TD
|
se inizialmente i SGA sembravano più efficaci dei FGA verso i sintomi negativi
V
ora sappiamo che non è così  un apparente miglioramento dei sintomi negativi non deriva tanto
da effetto terapeutico diretta quanto da cause indirette come
- l’assenza (o comunque la riduzione) di EPS
 - miglioramento nella socializzazione
- miglioramento nella cognizione

ANTIPSICOTICI DI PRIMA GENERAZIONE

Dalla fine anni ’50 ai primi anni ‘60
FENOTIAZINE
- Farmacocinetica
Assorbimento:
assorbite dal tratto intestinale in modo variabile e imprevedibile  nonostante questo,
la via di somministrazione orale è quella più utilizzata
|
iniezione intramuscolare sarebbe più efficace ma scomoda (considerando anche che
i pz devono assumere il farmaco per periodi di tempo lunghi)
Emivita:
da 24 a 48h  ridotta velocità di eliminazione spiegata dal fatto che si legano ampiamente ai
tessuti dell’organismo (livelli di fenotiazine nel tessuto cerebrale sono più bassi
| rispetto a quelli negli altri tessuti)
V
lenta eliminazione può contribuire a rallentare la frequenza con cui gli episodi psicotici ricorrono
dopo la cessazione della terapia farmacologica
- Farmacodinamica
effetto principale = blocco recettori D2
altri effetti = blocco recettori serotoninergici, noradrenergici, colinergici e istaminergici

effetti sul tronco encefalico  soppressione centri coinvolti nelle reazioni di eccitazione
comportamentale (e anche centri responsabili del vomito, infatti alcune fenotiazine sono usate per
trattare la nausea es. post intervento) |
V
conseguenza = indifferenza agli stimoli esterni, riducendo passaggio degli stimoli
sensoriali ai centri cerebrali superiori

effetti su asse ipotalamo-ipofisi (asse in cui si estendono i circuiti dopaminergici)

- ipotalamo = coinvolto in processi vegetativi  cambiamenti nell’appetito, nella
temperatura corporea e nel controllo di alcune funzioni ipofisarie
- ipofisi = regola secrezione ormoni sessuali  incremento rilascio di prolattina,
eiaculazione inibita, calo libido e possibile blocco ovulazione e cicli mestruali

effetti sui gangli della base  blocco dei recettori dopaminergici nei gangli della base provoca due
disturbi motori (neurologici non muscolari)
  REAZIONI EXTRAPIRAMIDALI  si manifestano precocemente nel corso del
trattamento nel 90% dei pz

o Acatisia = sensazione di ansia che si manifesta con irrequietezza, movimenti ritmici,

oscillazioni avanti e indietro, e altri movimenti ripetitivi non finalizzati
|
trattamento acatisia prevede riduzione dosaggio fenotiazina, assunzione antagonisti
adrenergici o antagonisti serotoninergici 5-HT2

o Distonia = spasmi muscolari involontari e prolungate posture anormali di arti,

tronco, faccia e lingua

o Parkinsonismo indotto da neurolettici = tremori a riposo, rigidità arti, movimenti a

scatti, rallentamento movimenti con riduzione attività spontanea
|
trattamento prevede somministrazione di farmaci antiparkinsoniani

 DISCINESIA TARDIVA  si manifesta molto più tardi, possibile anche dopo la cessazione
di un trattamento cronico con fenotiazine, nel 20% dei pz (ma ha un’incidenza inferiore con
farmaci SGA) in modo spesso irreversibile

o movimenti ipercinetici involontari (spesso di faccia e lingua ma possibili anche di

arti e tronco)
es. schioccare labbra, protrudere o torcere lingua, movimenti laterali
della mandibola,…

o movimenti coreiformi (simili a una danza) delle estremità

effetti sul sistema limbico (a cui proiettano i neuroni dopaminergici regolando l’intensità della
percezione e dell’espressione emozionale)  ridotta intensità di fissazioni e di allucinazioni tipiche
della schizofrenia, con diminuzione paura, paranoia, agitazione e ostilità |
inoltre
V
fenotiazine utili nel trattare attacchi schizofrenici acuti,
tipicamente associati a irrequietezza e iperattività
Effetti collaterali
- effetti derivati dal blocco dopaminergico D2  EPS, aumento prolattina
- effetti derivanti dal blocco noradrenergico  ipotensione posturale
- effetti derivanti dal blocco istaminergico  sedazione e sonnolenza
- effetti derivanti dal blocco colinergico  peggioramento o mantenimento delle disfunzioni
cognitive e delle FE (tipiche della schizofrenia – fino al 60% dei pz schizofrenici)
insieme a
effetti più propriamente fisici come costipazione, tachicardia, visione confusa
Una possibile (anche se rara) reazione alle fenotiazine è la sindrome neurolettica maligna:
- febbre
- disturbi vegetativi
- fluttuazioni pressorie
- alterazioni dello stato di cs che possono progredire fino al coma e
risultare fatali
Però
una caratteristica positiva delle fenotiazine è che non provocano tolleranza (= non serve aumentare
il dosaggio con il tempo) e non provocano dipendenza fisica/psicologica ( non portano ad abuso
compulsivo)

ANTIPSICOTICI DI PRIMA GENERAZIONE ALTERNATIVI

Essendo risultati evidenti i limiti delle fenotiazine, si è cercato di trovare farmaci strutturalmente
diversi che mantenessero l’efficacia ma mostrassero meno effetti collaterali (sptt motori)
|
scopo che in realtà verrà raggiunto solo negli anni ‘90
 nel frattempo vengono sviluppati altri FGA non fenotiazinici
ALOPERIDOLO
Strutturalmente diverso dalle fenotiazine ma con effetti farmacologici e collaterali molto simili
(da un lato riduce ansia, paranoia e iperattività
| dall’altro provoca EPS (sptt parkinsonismo, sedazione e indifferenza agli stimoli esterni)
V
questo perché, anche se strutt diverso, il maccanismo d’azione è lo stesso delle fenotiazine
||
antagonista dei recettori D2 (che vengono quindi bloccati competitivamente)
Vantaggio  effetto insorge velocemente (sptt se somministrato endovena) quindi efficace per
trattare pz con psicosi acuta

ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE

Dagli anni ’90
CLOZAPNA
Clinicamente superiore ai FGA perché:
- efficace in un terzo dei pz resistenti
- non causa EPS
riduce maggiormente il rischio di suicidio in pz con schizofrenia o
disturbi schizoaffettivi
Cenni storici:
sviluppata già negli anni ’70 ma ritirata dal mercato dopo che alcuni pz trattati con clozapina
morirono per aver sviluppato agranulocitosi (= diminuzione globuli bianchi nel sangue)
 |
clozapina ripresa in considerazione quando è stato dimostrato che l’agranulocitosi è una condizione
reversibile al momento di dismissione del farmaco
- Farmacocinetica
Assorbimento:
ben assorbita oralmente,
livelli plasmatici di clozapina raggiungono il picco in 1-4h,
adeguata dose giornaliera = 200-400mg, anche se si può arrivare fino a 900mg
Emivita:
9-30h
- Farmacodinamica
Antagonizza recettore D2 in modo meno marcato rispetto a FGA,
antagonizza anche recettori 5-HT1e2, recettore istaminergico, colinergico e adrenergico
- Effetti collaterali
 sedazione  nel 40% dei pz
 forte incremento del peso corporeo  nel 80% dei pz
 abbassamento soglia convulsiva  più facile che si manifestino convulsioni, sptt con
dosaggi alti (600-900mg)
 ipersalivazione e costipazione (antagonista colinergico)
 possibile agranulocitosi  1-2% dei pz, potenzialmente letale anche se reversibile
|
la clozapina viene metabolizzata non solo nel fegato ma anche dai leucociti
|
un composto intermedio derivante dal processo metabolico risulta essere tossico per il
leucocita, portando alla distruzione della stessa cellula che l’ha prodotto

RISPERIDONE
- Farmacocinetica
Assorbimento:
ben assorbito oralmente, disponibile anche una formulazione iniettabile a livello intramuscolare ad
azione prolungata (una singola iniezione rimane attiva anche 2 settimane)
metabolita intermedio attivo  9-idrossi-risperidone detto anche paliperidone (Invega nome
commerciale) approvato per uso farmaceutico |
V
- farmaco da somministrare oralmente una volta al giorno o in forma iniettabile una volta al mese
- non essendo metabolizzato a livello epatico, può essere assunto tranquillamente anche dai pz
con insufficienza epatica
- efficace nel trattamento acuto e nel mantenimento –anche se costo elevato ne limita l’uso
Emivita:
3h risperidone
23h paliperidone ( responsabile della maggior parte degli effetti)
 - Farmacodinamica
Antagonista del recettore D2 e del recettore 5-HT2
Essendo un farmaco molto potente (6mg/die bastano per produrre gli effetti farmacologici),
permette una riduzione drastica di EPS e altri sintomi motori
--anche se ovviamente probabilità di parkinsonismo e altri effetti dovuti al
blocco dopaminergico aumenta con l’aumentare del dosaggio
Tabella di comparazione:

Efficacia Effetti collaterali

Aloperidolo Uguale Meno EPS
Clozapina Minore Più sicuro (no agranulocitosi)

- Effetti collaterali
Sonnolenza, agitazione, insonnia, mal di testa, nausea
SOLO ad alti dosaggi  prolattina elevata, EPS

OLANZAPINA
- Farmacocinetica
Assorbimento:
ben assorbita oralmente, molto efficace anche somministrazione intramuscolare nel trattamento di
comportamenti agitati e aggressivi (spesso usata in situazioni di pronto soccorso)
livelli plasmatici raggiungono il picco in 5-8h,
metabolizzata nel fegato
Emivita:
27-38h
- Farmacodinamica
Anche con dosaggi bassi (5mg/die), completo blocco dei recettori 5-HT2
Intensità del blocco del recettore D2 aumenta all’aumentare della dose
Assomiglia strutturalmente e farmacologicamente alla clozapina senza però mostrare la stessa
tossicità sui leucociti (agranulocitosi)  eliminando necessità di controllarne la conta favorisce
l’adesione alla terapia
--ma costi molto elevati
- Effetti collaterali
Causa maggior aumento di peso corporeo,
se somministrata tramite iniezione, possibile sindrome di delirio/sedazione post-iniezione ( pz
dev’essere tenuto sotto controllo per almeno 3h dopo l’iniezione)

QUETIAPINA
- Farmacocinetica
Emivita:
6h
- Farmacodinamica
Blocco recettoriale D2 e 5-HT2, efficace quanto aloperidolo nel ridurre i sintomi positivi ma con
pochi EPS
Approvata per il trattamento di
- schizofrenia
- depressione bipolare acuta e maniacale
- mania in adolescenti
- terapia di mantenimento del disturbo bipolare come farmaco aggiuntivo
Potente azione sedativa e ansiolitica può portare ad un forte abuso, sptt in ambienti come ad es.
quello carcerario in cui viene usata per tranquillizzare e indurre il sonno

ARIPIPRAZOLO
- Farmacocinetica
Emivita:
75h
- Farmacodinamica
Potrebbe essere considerato il PRIMO TGA perché ha un meccanismo d’azione diverso da quello di
FGA e SGA ||
agonista parziale dei recettori 5-HT1 e D2
antagonista del recettore 5-HT2
|
in questo modo riesce a “stabilizzare” il sistema dopaminergico  anche se si lega con alta affinità
al recettore D2 ha un’efficacia minore della dopamina come neurotrasmettitore endogeno
||
quando i livelli di dopamina sono troppo alti, può legarsi al suo recettore
producendo però un effetto meno marcato rispetto a quello della dopamina stessa
quando i livelli sono bassi, può indurre un aumento dell’attivazione dopaminergica
inoltre,
l’agonismo del recettore 5-TH1 ha una funzione ansiolitica e antidepressiva  in pz con bassa
risposta ai SSRI, l’aripiprazolo ne aumenta l’efficacia
|
oltre al trattamento della schizofrenia (acuta e mantenimento)
V
è stato approvato nel trattamento di
- depressione maggiore come farmaco aggiuntivo
- disturbo bipolare quando episodi maniacali non sono mitigati da
litio o valproato
- terapia di mantenimento nel disturbo bipolare
- irritabilità associata ai disturbi nello spettro dell’autismo
 - Effetti collaterali
Aripiprazolo non causa
- innalzamento livelli di prolattina
- aumento di peso corporeo
- anomalie dei livelli di glucosio
in alcuni casi può però causare
- sindrome neurolettica maligna
- disturbi motori come acatisia

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI SGA

SGA sono sì associati a minori EPS rispetto a FGA ma presenta effetti collaterali come aumento
peso corporeo, aumento incidenza diabete e iperglicemia, anomalie elettrocardiografiche che
possono anche essere molto gravi ||
V
effetti collaterali complessivamente denominati sindrome metabolica
1) Aumento peso corporeo
 ++ clozapina e olanzapina
| -- aripiprazolo
V
meccanismo alla base = antagonismo istaminergico aumenta la quantità di AMPK
||
protein chinasi ipotalamica legata alla regolazione dell’ingestione di cibo (più

AMPK attivo, più sensazione di fame), di cui l’istamina riduce l’attività

2) Diabete e iperglicemia
 maggiore incidenza con SGA rispetto a FGA
| ++ clozapina e olanzapina
| -- risperidone
V
per quanto riguarda l’iperglicemia, piccoli incrementi di glicemia potrebbero portare nel
lungo periodo a un maggior rischio cardiovascolare

3) Anomalie elettrocardiografiche
|
nel ciclo elettrico di un ECG, l’intervallo QT è il tempo che intercorre tra inizio della
variazione elettrica nei ventricoli (depolarizzazione e contrazione meccanica che spinge il
sangue nell’aorta) e fine della ripolarizzazione ventricolare
|
intervallo normalmente della durata di
- 350-430ms nell’uomo
- 350-450ms nella donna
 Allungamento di questo periodo aumenta fortemente il rischio di manifestare un’aritmia
detta torsades de pointes  che può portare a morte improvvisa
|
V
aritmia causata da molti antipsicotici (il SGA sertindolo è stato tolto dal mercato per questo
motivo), antidepressivi, ansiolitici e stimolanti
|
inoltre
i SGA non sono più sicuri del FGA per quanto riguarda il rischio di morte improvvisa dopo
aver sviluppato torsades de pointes (con un incremento dose-dipendente in entrambi i casi)

USI DEI SGA per disturbi NON PSICOTICI

|
eccetto per il disturbo bipolare e DDM, sono tutte applicazioni off label = non hanno ricevuto
l’approvazione di enti regolatori (FDA) per quella specifica applicazione
|
ma
ci sono molti casi clinici che descrivono i benefici dei SGA in diverse condizioni (depressione
resistente, distimia, problemi comportamentali associati a demenza, autismo,…)

 tenendo comunque presente che la maggior parte delle evidenze disponibili deriva dalla
| valutazione dell’azioni di SGA come adiuvanti di altri farmaci psicoattivi
V
per queste condizioni non psicotiche, i farmaci non vengono indicati come antipsicotici ma con il
termine di stabilizzatori timici
 DISTURBO BIPOLARE
|
eccetto clozapina, tutti SGA approvati da FDA per il trattamento di alcuni aspetti del
disturbo bipolare |
in particolare
V
risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo terapia mania bipolare acuta
risperidone, olanzapina, aripiprazolo terapia episodi misti
quetiapina terapia episodi depressivi bipolari
risperidone, olanzapina, quetiapina terapia mania bipolare come farmaco aggiuntivo in caso
di bassa risposta a monoterapia
 DEPRESSIONE UNIPOLARE
|
stabilizzatori timici usati come terapia aggiuntiva
|
in particolare
aripiprazolo e quetiapina primi agenti (adiuvanti) approvati dalla FDA per trattare DDM

 DEMENZA
|
farmaci ampiamente usati per trattare manie, aggressività e agitazione nei pz anziani
 |
SGA più utilizzati di FGA perché questi hanno più probabilità di causare EPS,
abbassamento pressione sanguigna e rischio di cadute
MA
dati clinici suggeriscono che olanzapina e quetiapina possono peggiorare la demenza in pz
anziani che ne sono già affetti  forse per potente azione anticolinergica
(= peggioramento capacità cognitiva e FE)
inoltre
uso di FGA o SGA per trattare demenze in pz anziani sembra essere associato a un leggero
aumento della mortalità (sptt per eventi cardiaci es. infarto o infezioni es. pneumonia)

 AUTISMO E DISTURBO PERVASIVO DELLO SVILUPPO

|
risperidone e olanzapina sono i più efficaci
|
farmaci vanno ad agire su agitazione, aggressività, iperattività, tendenza a mettere in atto
comportamenti stereotipati e labilità affettiva |
V
sono invece meno interessate le alterazioni della comunicazione e della socialità

Le principali criticità riguardano possibili effetti collaterali a lungo termine in bambini

trattati con questi farmaci
 preoccupanti sptt gli effetti che l’aumento di prolattina può avere
||
effetti sulla pubertà, riduzione massa ossea, rischio di infertilità,
cancro al seno, problemi cardiaci e anomalie prostatiche

 DISTURBO DA STRESS POST-TRAUMATICO

in particolare, trattamento dei sintomi psicotici associati a PTSD
|
risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo  ridurre ipereccitazione, rivivere
| costantemente l’evento traumatico, incubi, flashback
V
terapia standard prevede somministrazione di antidepressivi, ma stabilizzatori timici
possono essere utili pz che non rispondono o rispondono ad essi solo parzialmente

Farmaci usati anche per trattare donna con diagnosi di PTSD derivante da violenza
domestica o da abuso sessuale

 DOC
|
risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo efficaci nell’aumentare risposta clinica in
pz DOC che rispondono poco al trattamento con antidepressivi
|
SGA (sia come monoterapia che come terapia aggiuntiva) si sono rivelati utili anche nel
trattamento di ansia sociale, ansia generalizzata e disturbo da crisi di panico
 DISTURBO BORDERLINE DI PERSONALITÀ
(= brevi e intensi episodi di impulsività, ostilità e rabbia – spesso con
| comportamenti di autolesionismo – oltre ad ansia e depressione pervasive)
V
clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo
 anche se nei disturbi di personalità gravi gli antipsicotici hanno effetti
blandi mentre sono molto efficaci gli stabilizzatori dell’umore