Ansia

 Nella fisiopatologia dell’ansia sono coinvolti i

principali apparati regolativi dell’organismo :
 Sistema endocrino
 Sistema immunitario
 Sistema neurovegetativo

Il disturbo ansioso corrisponde quindi a una

malattia sistemica, sia nella cronicità che
nell’acuzie e richiede un’analoga attenzione
I disturbi d’ansia: sono caratterizzati da tensione, paura e ansie infondate-irrealistiche
a) Attacchi di panico: sono caratterizzati da intensa attività del sistema nervoso autonomo
(dispnea, irregolarità del battito cardiaco e altri segni vegetativi) paura di stare per morire o
dell’imminenza di un evento disastroso. La persona è in continua vigilanza per un pericolo. Il
disturbo è in parte ereditario
b) Ansia anticipatoria: paura di sviluppare un attacco di panico. Spesso si associa la paura ad
uscire di casa e di stare in luoghi aperti (agorafobia)
c) Fattori scatenanti l’attacco di panico: sostanze stimolanti il sistema nervoso autonomo
quali caffeina, iombina, lattato (endovena) e anidride carbonica (inalazione)
d) Post traumatic disorder
 L’ansia svolge il suo ruolo all’interno di tre
aree:

 Area somatica

 Area Cognitivo-Psicologica

 Area comportamentale
Alterazioni dei parametri fisiologici somatici:

 DISTURBI CARDIOVASCOLARI
 DISTURBI GASTROINTESTINALI
 DISTURBI GENITO-URINARI
 DISTURBI APPARATO -NEUROMUSCOLARE
 DISTURBI ORGANI SENSITIVO-SENSORIALI
 L’ansia può precedere l’espressività somatica di un processo patologico,
può esserne contemporanea o può residuare una volta che la malattia
somatica sia stata stabilizzata.

Non si può quindi escludere:

 Che sia un’espressione “debole” e iniziale di un processo

ingravescente

 Che sia un’espressione collaterale di un processo in atto

 Che sia un’espressione residuale di un processo controllato sul

piano somatico ma ancora fisiopatologicamente attivo
 Valutazione del paziente con disturbi
d’ansia
 In presenza di un paziente con disturbi d’ansia non
bisogna limitarsi a considerare i suoi sintomi come
manifestazione di una crisi d’ansia pura e semplice, ma
occorre :

a) valutare la possibilità di una patologia organica

acuta coesistente

b) verificare la possibilità di una eventuale

assunzione di droghe o di una sindrome di
astinenza
Comorbidità dell’ansia

La comorbidità dell’ansia, nelle diverse patologie

organiche, costituisce un’evenienza rilevante

La prevalenza di disturbi d’ansia è elevata in

particolare nelle patologie cardiovascolari e
neurologiche.

I disturbi d’ansia determinano: un peggioramento

della qualità di vita e della prognosi.
 Comorbidità dell’ansia nelle malattie
respiratorie

L’iperventilazione è frequente nei pazienti ansiosi

ma lo è anche nei pazienti con broncopneumopatie
o con insufficienza cardiaca acuta.

L’ asma acuta è caratterizzato oltre che dalla dispnea

anche dall’ansia, che può aggravare la sintomatologia
asmatica.
 Paura e Ansia:
fisiologia o patologia
La paura e l'ansia sono componenti cruciali e adattive della risposta globale
dello "stress comportamentale e autonomo a situazioni pericolose che
minacciano di perturbare l'omeostasi dell’organismo:
a) Mantiene un adeguato grado di emotività (evitare l'ansia persuasiva
in situazioni non pericolose ANSIA FISIOLOGICA
b) Rispondere efficacemente alle potenziali minacce con una "paura"
(transitoria) proporzionale al pericolo incontrato
c) Consente risposte comportamentali adattive come fuga o evitamento
d) Ripristina rapidamente uno stato emotivo "normale" quando la
minaccia è passata
Comportamento di difesa dei
mammiferi
Stimulus control of classical defensive
reaction

 Flight/escape (Fuga)

 Freezing (Blocco, Congelamento)

 Startle and defensive threat/attack (Minaccia /

attacco spaventoso e difensivo
)
 Processing of fear related stimuli:
integration within amygdala complex

behavioral
lateral

central endocrine
basolateral

autonomic

adapted from LeDoux -96

 Processing of fear related stimuli:
cortical and subcortical pathways

sensory cortex
conscious
slow

thalamus amygdala
non-conscious
fast

fear stimulus fear responses

adapted from LeDoux -96
 Fight or Flight
STRESS ACUTO
protezione

omeostasi

STRESSOR Ritorno all’Omeostasi

STRESS CRONICO
Fight or Flight
resistenza…danno

omeostasi

STRESSOR
Ritorno all’Omeostasi
 Nella risposta di stress si verificano specifiche variazioni nel
rilascio di neurotrasmettitori, neuromodulatori e fattori
neurotrofici che modificano per breve o lungo tempo il
comportamento emozionale, affettivo, cognitivo, alimentare,
sessuale, oltre che l’attività funzionale del sistema
immunitario.
Farmaci ansiolitici
 Farmacoterapia dei disturbi
d’ansia: Benzodiazepine

 L’azione sistemica delle benzodiazepine corrisponde non soltanto alla

necessità di trattamento dell’ansia in acuto e cronico ma anche va
incontro alla fisiopatologia delle comorbidità internistiche
 Azioni benzodiazepine
 Principali azioni benzodiazepine:
 Riduzione ansia (sistema limbico)
 Azione sedativo ipnotiche (N.B. riduzione latenza
insorgenza del sonno e prolungamento fase II
non REM)
 Amnesia anterograda
 Effetto anticonvulsivante
 Effetto miorilassante (inibizione presinaptica a
livello spinale)
 Benzodiazepine vs Z-drugs vs
Antagonisti GABA-A
 Capostipite zolpidem
 Breve durata di azione
 Solo effetti ipnotici
 No effetti anticonvulsivanti e
leggeri miorilassanti
 Antagonisti
 Flumazenil
 Benzodiazepine
 Sommisnitrazione orale, rettale, endovenosa
 Altamente liposolubili e sono escrete nel latte
materno e nella saliva
Effetti avversi benzodiazepine
 Effetto Rebound da
benzodiazepine

 Ricomparsa in modo più accentuato dei sintomi ansiosi, in seguito alla

brusca sospensione del farmaco

 L’effetto rebound è più frequente ed intenso con le benzodiazepine ad

emivita breve o quando esse vengono utilizzate a dosi elevate e per lungo
tempo
Warning: Effetto REBOUND in caso di interruzione acuta
 Sistema serotonergico e disturbi d’
ansia

Il sistema serotoninergico svolge un ruolo centrale nell’ansia, in

particolare negli attacchi di panico, nell’ansia anticipatoria o
condizionata, e nei disturbi d’ansia generalizzata.

Terminali serotoninergici sono presenti nelle aree cerebrali che

controllano il comportamento emozionale ed affettivo del
soggetto

Stress cronici deprimono l’attività funzionale del sistema

serotoninergico nelle aree cerebrali deputate al controllo
dell’emozionalità e del tono dell’umore.
 FARMACI SEROTONINERGICI IMPIEGATI NEL
TRATTAMENTO DEI DISTURBI D’ANSIA
 - Buspirone

 - Specific Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

 Sia il buspirone e gli SSRI esplicherebbero il loro effetto

terapeutico desensibilizzando gli autorecettori 5-HT1A
inibitori presinaptici del nucleo del rafe, riequilibrando
pertanto l’attività funzionale del neurone serotonionergico.
 La velocità di comparsa dell’effetto
ansiolitico è rapida con le benzodiazepine e
con le fenotiazine, ritardata (2-3 settimane)
con i farmaci serotoninergici.

 I farmaci serotoninergici, e gli SSRI in

particolare, trovano impiego nei disturbi
d’ansia associati a depressione.
 : Principali effetti collaterali dei farmaci
serotoninergici

 Buspirone: nausea, vertigini, cefalea ed agitazione

psicomotoria paradossa

 SSRI: Nausea, diarrea, agitazione psicomotoria

paradossa, insonnia, disturbi della sfera sessuale ed
alimentare.
TRATTAMENTO DELLE CRISI DI
ECCITAZIONE PSICOMOTORIA

 Tranquillanti maggiori fenotiazinici :

inducono un rapido ed intenso effetto
sedativo in seguito alla loro azione
antagonista sui recettori istaminergici
cerebrali H1 e dopaminergici D2.
 Bloccanti neuromuscolari
 Bloccano trasmissione colinergica tra terminazione nervose e recettori
nicotinici sul muscolo scheletrico
 Azione come antagonisti (non depolarizzanti) o come agonisti
(depolarizzanti)
 Facilitano intubazione rapida, intubazione endotracheale e rilassamento
muscolare completo con dosi minore di anestetico
 Depolarizzazione membrana plasmatica della fibra muscolare
 Resistenti all’azione aceticolinesterasi (AChE). Depolarizzazione
persistente
Miorilassanti ad azione
centrale e periferica

Baclofen agonista GABA-B trattamento delle sindromi di tipo spastico,

specialmente se causate da lesioni del midollo spinale, diplegia
spastica, paralisi cerebrale infantile, sclerosi multipla, sclerosi laterale
amiotrofica, neuropatia periferica, nevralgia del trigemino e
nevralgia glossofaringea.

Tizanidina spasmo muscolare doloroso, in particolare in caso di disturbi a

carico della colonna vertebrale (ad esempio il torcicollo, la lombalgia acuta e
cronica, l'artrosi del rachide cervicale e lombare). Il farmaco viene spesso
utilizzato anche in caso di spasmo muscolare secondario a disordini di tipo
neurologico (come in presenza di sclerosi multipla, paralisi cerebrale
infantile, disturbi degenerativi del midollo spinale, disordini ischemici
vascolari cerebrali)
 Anestetici locali
Bloccano in modo reversibile i potenziali di azione responsabili
conduzione impulso nervoso attraverso interazione diretta o indiretta
su canali Na.
 Innalzamento eccitabilità

 Diminuzione velocità di salita potenziale di azione

 Rallentamento conduzione stimoli

 Blocco conduzione
Epilepsia
Farmaci antiepileptici
Schizofrenia
 SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA

SINTOMI POSITIVI

DISTURBI FORMALI
ALLUCINAZIONI
DEL PENSIERO

COMPORTAMENTO
DELIRI BIZZARRO
 SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA

SINTOMI NEGATIVI

APPIATTIMENTO COMPROMISSIONE
AFFETTIVO DELL’ATTENZIONE

ANEDONIA –
ALOGIA
ASOCIALITA’
ASSENZA DI
VOLIZIONE- APATIA
 EVIDENZE A FAVORE DELLA TEORIA DOPAMINERGICA
SULLA GENESI DELLA SCHIZOFRENIA

 Effetto della amfetamina

 Effetto degli agonisti del recettore D2
 Effetto della reserpina
 Correlazione tra efficacia clinica e blocco dei recettori D2
 Aumento dei livelli di dopamina nella amigdala.
 Aumento dei siti recettoriali di tipo D2
 EVIDENZE A FAVORE DELLA TEORIA SEROTONINERGICA
SULLA GENESI DELLA SCHIZOFRENIA

 Effetto della LSD

 Blocco del recettore 5HT2 da parte dei neurolettici
 Effetto della dimetiltriptamina
 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI

EFFETTI COMPORTAMENTALI

 Effetti sull’attività motoria

 Effetti sul sonno
 Effetti sulle risposte condizionate
 Effetti sui comportamenti complessi
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI

EFFETTI SU AREE SPECIFICHE DEL SISTEMA NERVOSO

 Corteccia cerebrale
 Gangli della base
 Sistema limbico
 Ipotalamo
 Midollo allungato
 Chemoreceptor trigger zone
 Sistema nervoso autonomo
 Effetti antipsicotici
Attività Effetti Ipotensione Sedazione
antipsicotica extrapiramidali
Clorpromazina ++ ++ ++++ ++++
Tioridazina + + +++ ++++
Flufenazina +++ +++ + +
Clorprotixene +++ +++ +++ ++++
Aloperidolo ++++ ++++ + +
Pimozide +++ ++++ + +
Clozapina ++++ - +++ ++++
Sulpiride +++ ++ + +
EPS
 EPS = effetti extrapiramidali indesiderati
 Distonia acuta
 Movimenti involontari (spasmi muscolari, protrusione della lingua, tosioni
del collo)
 Sindrome tipo PD
 Si manifestano nelle prime settimane poi declinanano scompaiono dopo
cessasione terapia
 Discinesia tardiva
 20-40% pazienti
 Non scompaiono dopo interruzione terapia
 Movimenti involontari a carico del viso e della lingua
 Aumento D2
 Effetti endocrini
 DA rilasciata nell’eminenza mediana dai neuroni tubercolo-infundibolari
inbiscono secrezione prolattina
 Ginecomastia
EFFETTI ANTIEMETICI DEI NEUROLETTICI
CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA TERAPIA CON CLOZAPINA

• Bassa incidenza di effetti collaterali neurologici

• Azione terapeutica sui sintomi positivi e negativi
• Efficacia nel 30-40% di pazienti schizofrenici
farmacoresistenti
• Rischio di agranulocitosi nello 0.5-1% dei pazienti
trattati
• Non induce iperprolattinemia
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI

EFFETTI SU ALTRI SISTEMI O ORGANI

 Rene
 Sistema cardiovascolare
 Fegato
 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE DEGLI ANTIPSICOTICI

EFFETTI COLLATERALI E REAZIONI TOSSICHE

 Effetti neurologici
 Ittero ostruttivo
 Discrasie e matiche
 Reazioni cutanee
Antipsicotici tipici
 Disturbi Affettivi o
dell’umore
 La depressione è una sindrome clinica caratterizzata da sintomi psichici e fisici
persistenti nel tempo consistente principalmente in una diminuzione da lieve a
grave del tono dell’umore, talvolta associata a ideazioni di tipo suicida o
autolesionista
 Tratti specifici:
 Umore depresso
 Anedonia,
 Perdita dell’energia vitale, della motivazione, e apatia
 Irriquietezza o al contrario inibizione
 Alterazioni sessuali, appetito e sonno
 Pensieri di morte
 Disturbi cognitivi (perdita concentrazione, attenzione e memoria)
 Chiusura in se stessi
 Irritabilità
 Pessimismo
 Sensi di colpa e perdita autostima
 Depressione
 Base biologica:
 Ipotesi
monaminergica
 Deficit funzionale dei
neurotrasmettitori
monaminergici in
alcune aree cerebrali
 Farmaci triciclici e
inibitori MAO
 Bersagli recettoriali antidepressivi

 IMAO inibitori delle MAO

 RIMA inibitori reversibili delle
MAO
 TCA antidepressivi triciclici
 SSRI bloccanti selettivi
ricaptazione 5HT
 SNRI bloccanti selettivi
ricaptazione 5HT e NA
 NRI inibitori della
ricaptazione della NA
 DNRI inibitori della
ricaptazione della NA e DA
 SRM modulatori recettore
5HT
 SARI antagonisti e inibitori
selettivi della ricaptazione
5HT
 NASSA antagonisti specifici
NA- e 5HT-ergici
Effetti collaterali antidepressivi
Antidepressivi e gravidanza
Tossicità da sovradosaggio
 Neurodegenerative Diseases
Queste malattie sono spesso associate a:
 Possibile trasmissione genetica
 errori di elaborazione delle proteine
 Processi ossidativi e neurotossici

 Processi infiammatori
 Esordio in età avanzata (a meno che la componente
genetica non sia forte)

Possibile ruolo del contributo atrosclerotico

 Interazioni del processo di invecchiamento

 Impatto ambientale
 Ruolo per la diagnosi precoce
 Patologie neurodegenerative

 I sintomi della malattia di Parkinson sono

principalmente correlati alla perdita di dopamina nel
cervello (più del 75% delle cellule DA viene perso):
perdita per morte neuroni Dopaminergici
 La malattia di Huntington è dovuta a errori nella
funzione della proteina huntingtina.
 I sintomi dell'Alzheimer sono principalmente dovuti
a placche e grovigli ad ampia diffusione con danni
colinergici
 Basal ganglia components
Human:
 Neostriatum
 External
segment of
the globus
pallidus
 Substantia
nigra
 Internal
segment of
the globus
pallidus
 Subthalamic
nucleus
From Purves et al.
Basal ganglia neurons and
circuits
Striatal
neurons:
 GABAergic
spiny
neuron (90-
95%)
 Cholinergic
aspiny
interneurons
intrinsic
neurons
Circuiti della base controllo
movimenti
 Other disorders in basal
ganglia
 Hemiballismus
 Hypercynetic movements disorder
 Rapid flailing movements of the limbs controlateral to damage to
the subthalamic nucleus
 Wilson’s disease
 Autosomal recessive condition associates with copper deposition
 Sydenham’s chorea
 Sequele of rhematic fever
 Choreoathetoid cerebral palsy
 Abnormal involuntary slow writing
 Parkinson’ disease
 Nel 1817 il Parkinson definì questa
malattia nel "Saggio della paralisi
tremante"
 Nel 1913 Lewy descrisse la
concentrazione dell'inclusione
citoplasmatica hyline
 Nel 1919 Tretiakoff osservò la
caratteristica lesione in SN
 Tremore e acinesia nell'antica
letteratura "ayuvedica" in India
(4500-1000 aC)
 Parkinson's Disease Signs
Signs:
 Segni fisici
 Rigidità: "ruota dentata"
 Acinesia-scarsità di movimento
 Instabilità posturale
 Alcuni cambiamenti della funzione mentale
dovuti a malattie o trattamenti,
 Può includere difficoltà di memoria, psicosi da
difficoltà di attenzione o demenza
 Qualche perdita sensoriale, in particolare
perdita dell'olfatto
I gangli basali

From Purves et al.

 Basal Ganglia loops

From Purves et al.

Left: Midbrain section showing loss of pigmented cells
of the substantia nigra in PD.
Right: Midbrain section showing normal substantia
nigra
Morte dei neuroni
 Trattamento del PD
 Riparando le perdite di DA
 Levodopa o agonisti della DA (bromocriptina)
 Controbilanciando l’ eccessiva attivita’ colinergica
nello striato
 Antagonisti colinergici benzatropina
 Inibendo degradazione della DA nei neuroni del SNC
 Seligilina

 Liberando DA
 Amantidina
 Meccanismi levodopa
 Decarbossilata a DA sia nelle fibre nigrostriatali non ancora degenerate sia in altri neuroni
monoaminergici
 Efficace nel controllo dell’acinesia, rigidita’
 Non efficace nei tremori
 In combinazione con selegilina (anti MAO-B che riduce degradazione DA) e in combinazione
con inibitori COMT (entacapone, tolcapone) o inibitore decarbossilasi (Carbidopa)
RRG1

Entocapone, tolcapone
Diapositiva 79

RRG1 Roberto Rimondini Giorgini; 16/12/2020

 Effetti indesiderati
 Sintomi precoci
 Sindrome acuta schizofrenica
 Confusione
 Disorientamento
 Insonnia e incubi
 Sintomi tardivi
 Discinesia (movimenti incontrollati)
 Effetti ON-OFF (rapide fluttuazioni fra dicinesia e ipocinesia/rigidita’)
 Effetti periferici
 Ipotensione posturale
 Nausea dovuta attivazione chemotrigger zone (possono essere
ridotti attraverso somministrazione antagonista DA domperidone che
agisce solo perifericamente)
 Inibitore dopa-decarbossilasi periferici carbamide o benserazide
 Agonisti recettori Da
 Bromocriptina
 Lisuride
 Pergolide
 Agonisti su D1, D2, D3
 Effetti collaterali simili levodopa
 Si aggiunge possibile sviluppo di ludopatie
 Bloccanti MAO (MAO A e MAO B)
Inibitori COMT

 MAO inibitori
 Seligilina (bloccante MAO B) potenzia L-DOPA
 Metaboliti amfetamina simili 0 insomnia
 Rasagilina
 Safinammide
 COMT inibitori
 Entacapone etolacpone
 Riducono sintomi Fenomeno wearing off
 Amantidina e antagonisti
muscarinici
 Amantidina agente antivirale che aumenta rilascio
DA meno efficace

 Antagonisti Muscarinici selettivi SNC

 Benzatropina
 Triesifenidile
 Effetti collaterali dovuti al blocco parasimpatico
 Sedazione e confusione
 Malattia di Alzheimer
 Demenza legata all’eta’ ed estesa atrofia del tessuto
cerebrale con perdita di neuroni a livello ippocampale e
nuclei della base e formazione placche di amiloidie aggregati
neurofibrillari
 Perdita fibre colinergiche nei nuclei della base
Amiloide APP amyloid precursor
protein cromosoma 21
 Farmaci usati per aumentare
trasmissione colinergica
 Inibizione della colinesterasi
 Tacrina (epatotossico)
 Donepezil
 Rivastigmina pochi effetti colinergici periferici
 Galantamina da bucaneve inibisce colinesterasi e attiva
recettori nicotinici per Ach nel SNC
 Inibizione della neurodegenerazione
 Alcuni antiinfiammatori FANS come ibuprofene
Huntington’s disease
Huntington’s disease
 HD
 La corea di Huntington (malattia di Huntington (HD)) è
una malattia cerebrale degenerativa ereditaria che colpisce
circa 30.000 persone negli Stati Uniti.
 150.000 persone sono a rischio negli USA.
 I sintomi non si sviluppano fino alla vita adulta
 i genitori possono trasmettere la malattia alla prole senza
saperlo.
 I movimenti anormali sono accompagnati da progressivo
deterioramento mentale, cambiamenti di personalità e
perdita della parola; la morte di solito arriva in 10-15 anni.
 I sintomi psicologici possono iniziare più di 10 anni prima
della completa insorgenza.
 Il gene dominante (cromosoma 4) colpisce uomini e donne
di tutti i gruppi etnici.
 Huntington’s disease
Loss of the output
neurons of the
striatum. Inhibition of
the STN and reduced
inhibitory outflow from
the GPi and SNr,
which lead to the
cortical areas being
GABA GABA overactivated
generating an excess
movements.

From Purves et al.

http://www.youtube.com/watch?feature=player_detailpage&v=OveGZdZ_sVs
 Pharmacology of Huntingtons’
Disease
 Non confondere la parola "trattamento" con la parola "cura",
 Attualmente non esiste una cura medica per la malattia di Huntington
(HD).
 Nessun farmaco esistente può effettivamente fermare o invertire la
degenerazione neurologica causata dalla MH
 I pazienti con MH possono trarre beneficio dalla gestione di alcuni
sintomi associati alla MH, come la corea, la psicosi e la depressione.
(frustrazione, imbarazzo e dolore emotivo che spesso accompagna la
MH).
 Una certa efficacia nel trattamento di disturbi con meccanismi patologici
simili alla MH come il morbo di Alzheimer o l'atrofia muscolare
spinobulbare (SBMA).
 Per curare la MH sarà necessaria una combinazione di trattamenti,
piuttosto che un singolo trattamento.
 Cefalea
 Cefalea primitiva
 Cefalea di tipo tensivo
 Emicrania (cefalea episodica che dura 4-72 ore)
 Cefalea trafittiva acuta idiopatica
 Cefalea da sforzo
 Cefalea a grappolo

 Cefalea secondaria
 Infezione sistemica
 Trauma cranico
 Cefalea indotta da farmaci
 Disturbi vascolari
 Tumore cerebrale
 Caratteristiche diagnostiche
 Due o più delle seguenti caratteristiche
 Dolore unilaterale
 Dolore lancinante
 Aggravamento con il movimento
 Dolore di intensità moderata o grave

 e una delle seguenti

 Nausea o vomito
 Sensibilità alla luce o al rumore (fotofobia o fonofobia)
(aura)
 Emicrania e cefalea
 Teoria vascolare
 Iniziale vasocrostrizione intercerebrale da
variazioni umorali origina aura seguita da
vasodilatazione extracerebrale che
origina cefalea
 Origine a livello meningi
 Ipotesi cerebrale
 Cortical spreading depression a livello
sperimentale applicazione locale di K+
 Onda che progredisce e che causa forte
depressione neuronale
 Ipotesi nervi sensoriali
 Attivazione terminazioni nervose del
nervo trigemino sulle meningi e dei vasi
extracranici
 Rilascio neurotrasmettitori e
neuromodulatori
Farmaci per l’emicrania e loro
meccanismo di azione