Trasmissione GABA-ergica

Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel
amminoacido neurotrasmettitore inibitorio 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)

SINAPSI GABA-ergica

GAD= glutammato decarbossilasi

Il GABA presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca

Recettori per il GABA

GABAA

recettori canale permeabili allo ione Cl

agonista: muscimolo antagonista: bicuculina

GABAB

recettori accoppiati a proteine G inibitorie

agonista: baclofene
In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B

Meccanismo dazione del recettore GABA-A

Legame del GABA al proprio recettore
apertura del canale al cloro
Iperpolarizzazione
(zona somato-dendritica)

Depolarizzazione
(terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali)

INIBIZIONE

Recettore GABA-A

E un pentamero costituito da differenti subunit polipeptidiche. Sono state identificate:

6 subunit 4 3 1 1

La molteplicit delle subunit e delle loro possibili combinazioni e la variet della loro distribuzione suggerisce che queste Differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse.

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

Benzodiazepine

Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicit e ridotti effetti collaterali

Farmacoterapia dellansia e di altri disturbi emotivi

Insonnia Epilessia e in altre manifestazioni convulsive

Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

Struttura chimica

Composti eterociclici costituiti da:

A B

un anello benzenico (A) un anello diazepinico (B) un gruppo arilico (C)

Classificazione chimica delle BDZ

1- 4 benzodiazepine :

2-chetobenzodiazepine 3-idrossibenzodiazepine 7-nitrobenzodiazepine

diazepam, clordesmetildiazepam lorazepam, oxazepam, temazepam clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam clobazam triazolam, alprazolam, estazolam

1- 5 benzodiazepine : Triazolobenzodiazepine :

Principali BDZ

Recettore delle BDZ

E funzionalmente correlato al recettore GABA A Il recettore delle BZD localizzato a livello della subunit del recettore GABA Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

Benzodiazepine
Aumentano la frequenza di apertura del canale al Clin presenza di GABA

GABA
5 mV

1sec

GABA + diazepam Iniezione

Relazioni Dose-Risposta
Coma
Barbiturici

Effetti sul SNC

Depressione midollare
Benzodiazepine

Anestesia Ipnosi Sedazione, disinibizione, ansiolisi Dosi crescenti

Possible selective anticonvulsant & musclerelaxing activity

Differenti affinit per il recettore (potenza) ed attivit intrinseca (efficacia) delle BDZ
Farmaco

IC50 (nM)

Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00

AGONISTI TOTALI : buona attivit intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam

AGONISTI PARZIALI : debole attivit intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido ANTAGONISTI : debolissima o nulla attivit intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono linterazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil
AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore. AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile alleccitazione. bcarboline

Eterogeneit del recettore delle BDZ

Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ:
BZ1 (1): effetto sedativo -ipnotico

BZ2 (2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3 (3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione sconosciuta.

I recettori contenenti la subunit 1 sembrano mediare lattivit dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunit 2 sembrano mediare lattivit ansiolitica
Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131

A
AA 1

B
HIS 101 ARG 101 456 456
1 WILD-TYPE MUTANTE 1(His101Arg)

HIS 101

AA 1

Subunit 1

Modulazione positiva

DIAZEPAM

Nessun effetto modulatorio

Recettori GABAA con 1 WILD-TYPE

Recettori GABAA con 1 (His101Arg) MUTANTE

Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nellazione delle BDZ

Effetto farmacologico Sedazione Amnesia Anticonvulsivante Ansiolitico Miorilassante Tolleranza 1 + + 2 + + 3 + 5 + +

Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

Effetti farmacologici

SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attivit anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

Effetti farmacologici

Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha unazione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attivit epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che gi ne soffrono

Effetto del Diazepam sul Midollo Spinale

Diazepam deprime i riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

Farmacocinetica
Vie di somministrazione :
orale: la pi comune nel trattamento dellansia intramuscolare: meno usata, dolorosa endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia rettale: nei bambini

Assorbimento :
dopo somministrazione orale praticamente completo, si differenziano in base alla velocit di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle propriet fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare variabile ed imprevedibile Legame alle proteine plasmatiche: alto

Farmacocinetica

Distribuzione : modello a due compartimenti - distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in

altri organi ad alta perfusione muscolare ed adiposo) : molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilit Il volume di distribuzione delle BDZ elevato ed aumentato negli obesi e negli anziani. le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno.

- fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt

Farmacocinetica

Metabolismo :
- ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. i processi ossidativi possono essere influenzati dallet, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina) - glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi

Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.

Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita

BDZ a lunga durata dazione : BDZ a durata dazione intermedia : BDZ a breve durata dazione : BDZ a durata dazione brevissima :

emivita > 48 h emivita 24-48h emivita <24 h emivita 1-7 h

Triazolam Midazolam Brotizolam

lorazepam oxazepam alprazolam temazepam lormatezepam

flunitrazepam nitrzepam bromazepam estazolam

diazepam prazepam clordiazepossido flurazepam desmetildiazepam

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ

Et Sesso Epatopatie Terapie farmacologiche

Effetti collaterali e tossici

A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Turbe mnesiche Atassia Vertigini Ipotensione Effetti paradossi In gravidanza Teratogenesi ??? Alterazioni dellembriogenesi Sindrome dastinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Pu essere letale lassociazione con farmaci deprimenti del SNC

Tolleranza

Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi pu risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi dansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come lalcolismo cronico

Dipendenza
Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi dastinenza

La crisi dastinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni

I sintomi sono pi comuni: iperattivit del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani

Meno comuni: dolori muscolari vomiti pi raramente convulsioni e sintomi psicotici

La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attivit intrinseca inducono crisi dastinenza pi severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attivit intrinseca

Indicazioni terapeutiche delle BDZ

Terapia dei disturbi dansia Terapia dellinsonnia

Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di male epilettico

Premedicazione in anestesia

Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche

Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticit di origine centrale

Flumazenil
Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ Attivit intrinseca di scarsa rilevanza clinica Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ

Farmacocinetica del flumazenil

Disponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la pi bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)

Indicazioni duso del flumazenil

Annullamento delle BDZ:

0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg NOTA BENE: La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ pi potenti sono richieste dosi pi alte. Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finch si raggiunge il livello desiderato di annullamento.

Effetti collaterali:

Nausea e vomito, agitazione psicomotoria. Pi raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico

Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici

O
N H3C N O H3C N CH 3 CH3

CH3

H3C

N N

Zaleplon Pirazolopirimidina

CN

Zolpidem Imidazopiridina

Triazolam

Tolleranza
Lorazepam

INDUCONO
Flurazepam Bromazepam

Dipendenza fisica Sindrome dastinenza

Potente effetto ipnotico

Zaleplon Zolpidem
BZ ?????

Elevata selettivit per BZ1/1

Ridotti effetti collaterali