Farmacologia_Esonero Psichiatria

25 ottobre 2012
Laura De Luca_Veronica Pensabene
BENZODIAZEPINE
Le benzodiazepine sono dei farmaci che hanno diverse indicazioni. Si usano come:
ipnotici sedativi (per indurre il sonno e per sedare)
ansioliotici
antiepilettici (in particolare sono attivi nel grande male epilettico caratterizzato da una
successione di crisi senza soluzione di continuit, crisi molto lunghe che non si arrestano)
miorilassanti ad azione centrale
Si chiamano benzodiazepine perch hanno questa struttura:
2 anelli aromatici (A e B) uniti da un ciclo che contiene 2 atomi di N. Il
ciclo si numera a partire dall'azoto in senso orario. Quindi queste sono le
5 aril (l'anello aromatico non costituente si chiama arile) 1-
4dibenzodiazepine (2N). Questa la struttura base delle benzodiazepine.
Le diverse benzodiazepine differiscono in base ai sostituenti presenti
sugli anelli che costituiscono la struttura di base. Sono particolarmente
importanti i sostituenti in posizione 1, 2, 3, 4, 7. Sono posizioni in cui
particolari sostituenti individuano delle benzodiazepine con effetti un po
diversi tra di loro. Non differiscono tanto nella farmacodinamica in
quanto tutte le benzodiazepine si legano a Recettori GABA
A
, ma i differenti costituenti conferiscono
diverse caratteristiche farmacocinetiche.
Esistono benzodiazepine che hanno la posizione sul ciclo 1-2 condensata in un anello.
L'anello pu essere un imidazolo o un triazolo.
Imidazolo: contraddistingue:
o MIDAZOLAM
o FLUMAZENIL, l antagonista delle benzodiazepine, cio antagonizza
l'effetto delle benzodiazepine. In clinica si usa nella intossicazione da
benzodiazepine: quando ho preso dose troppo elevata, o per avere pi effetti, o
per suicidarmi associandole con altri sostanze deprimenti del SNC. Infatti
molto difficile uccidersi con le benzodiazepine perch sono farmaci molto sicuri
per facilissimo uccidersi se le prendo con grandi quantit di alcool, cio una
sostanza che deprime il SNC quindi sommando le due azioni si arriva a coma e
morte. Fortunatamente in questo caso ho un antidoto il flumazepil che viene somministrato in
bolo per via endovenosa, fino al risveglio del paziente.
Triazolo contraddistingue:
o ALPRAZOLAM
o ESTAZOLAM
o TRIAZOLAM
Le benzodiazepine con imidazolo o triazolo possono avere anche un sostituente sull anello anello
condensato in posizione alfa (il C accanto all'azoto dell'anello). Il sostituente pu essere o un
idrogeno o un metile. Il MIDAZOLAMl'ALPRAZOLAM e il TRIAZOLAM hanno il metile sul
carbonio alfa. La presenza del metile accelera il metabolismo.
Le benzodiazepine sono metabolizzate da alcune isoforme della famiglia del CYP450: pi
frequentemente il CYP3A4, alcune dal 2C9, in minima parte dal CYP2D6.
Che reazioni vengono catalizzate da questi CYP?
1. La prima reazione avviene se c' un sostituente in posizione N1 (un alchile) avviene una
DEALCHILAZIONE: viene tolto l'alchile. una reazione che avviene velocemente e che
genera dei composti che si chiamano desalchil+nome della benzodiazepina e che hanno
ancora attivit di benzodiazepine. Le benzodiazepine che vengono dealchilate vengono
metabolizzate velocemente ma in composti ancora attivi (hanno un emivita pi lunga).
2. La seconda reazione porta all'aggiunta di gruppo OH in posizione C3, oppure un OH
sull' anello condensato in presenza del sostituente metilico, cio porto un OH sul metile
sostituente alfa dell'anello condensato. Questa reazione un po pi lenta e porta a
metaboliti anch'essi attivi, quindi se una benzodiazepina viene prima dealchilata e poi
idrossilata continuer ad agire a lungo. La presenza del gruppo OH serve a aumentare
idrofililicit.
3. Infine terza reazione la GLUCURONOCONIUGAZIONE sull ossidrile. una reazione di
fase 2, di detossificazione, che porta a formazione di metabolita inattivo escreto.
Se in posizione R7 abbiamo un nitrogruppo, N
2
, (CLONAZEPAM, NITRAPEMAN,
FLUNITRAZEPAM) questo viene ridotto in NH
2
: si forma un'ammina. un composto inattivo
che viene successivamente eliminato con una reazione di fase 2 N-ACETILAZIONE.
Il clonazepam molto usato come antiepilettico e ha indicazione sia per le epilessie degli adulti e
per le epilessie dei bambini, tranne forme gravi genetiche.
Esistono poi delle benzodiazepine che non vanno incontro a reazioni di fase 1 (hanno gi l OH) ma
vengono direttamente glucuronate. Queste benzodiazepine sono metabolizzate molto velocemente,
inattivate velocemente quindi hanno emivita pi breve.
Vengono immediatamente glucuronate in particolare due benzodiazepine:
OXAZEPAM
LORAZEPAM
inoltre la glucuronoconiugazione la reazione pi frequente per il TEMAZEPAM: questa
pu essere o direttamente glucuronoconiugata. (pi frequente) o demetilata e trasformata in
oxazepam e quindi poi glucuronoconiugata.
Come agiscono: si legano ala recettore del GABA
A
.
Esistono recettori tre tipi di recettori per il GABA. Il GABA
A
e il GABA
C
sono dei recettori
accoppiati a canale. Quando il GABA (acido gamma-ammino-butirrico principale
neurotrasmettitore inibitorio del SNC) si lega al recettore si apre il canale accoppiato, un canale
permeabile agli ioni cloro. Il GABA
A
un pentamero (5 subunit a scelta tra alfa beta gamma delta
epsilon e pi). La forma pi espressa nel SNC formata da 2alfa 2 beta 1gamma. Il recettore GABA
C
formato da subunit ro. Le benzodiazepine si legano solo al recettore GABA
A
. GABA
C
presente
nel SNC e particolarmente sulla retina dove implicato nell elaborazione del processo visivo.
Il recettore GABA
B
accoppiato a proteina Gi. A e C sono dei canali ionici, B un GPCR
accoppiato a protena Gi.
L'agonista del GABA
B
si chiama baclofene un miorilassante, non una benzodiazepina.
Il GABA si lega all'interfaccia tra subunit alfa e beta. Le benzodiazepine si legano in un altro
punto, all interfaccia tra le subunit alfa e gamma. Quindi non sono agonisi del GABA, ma sono dei
modulatori allosterici positivi: sono sostanze che si legano al recettore GABA
A
in un sito diverso
rispetto al GABA e potenziano l'azione dell'agonista. Questo significa che perch possano agire il
recettore deve avere il GABA legato. Ci spiega perch sono farmaci piuttosto sicuri e non danno
facilmente in over dose coma e morte. Possono agire solo se il GABA legato, ma visto che noi
produciamo il GABA non potremo produrne cos tanto, anche se eccedo nella dose il massimo dei
recettori che possono essere attivati dal GABA endogeno sempre lo stesso. Quindi sono farmaci
piuttosto sicuri perch hanno bisogno che il recettore leghi il GABA. Se ci sono 2 subunit alfa e 2
beta, il recettore potr legare 2 molecole di GABAal massimo.
Se il recettore lega solo un GABA, le benzodiazepine legandosi a loro volta al recettore
potenziano l attivit del recettore perch aumentano la frequenza di apertura del canale.
Se ci sono 2 molecole di GABA legate al recettore le benzodiazepine ritardano la
desensibilizzazione del recettore, cio il recettore resta attivo per pi tempo.
In entrambi i casi le benzodiazepine si comportano da modulatori positivi, potenziano l'attivit del
recettore stesso.
Il recettore GABA
A
ha anche un sito di legame dove si legano i barbiturici. Questi si legano
all'interno del canale per il Cl-, e quando si legano aumentano il tempo di apertura del canale, cio
aumentano il tempo nel quale in recettore resta aperto, stabilizzandolo nella conformazione aperta.
Hanno bisogno di GABA per agire a basse dosi, ma se aumento la dose possono agire anche in
assenza di GABA. Mentre le benzodiazepine per agire hanno sempre bisogno del GABA, i
barbiturici no. Chiaramente le benzodiazepine sono farmaci molto pi sicuri. Inoltre mentre per le
benzodiazepine ho un antidoto, il flumazepil, per i barbiturici non ho un antidoto. Quindi da quando
ho le benzodiazepine non si usano pi i barbiturici come ansiolitici e come sedativi perch sono
pericolosi, ma si usa ancora un barbiturico come antiepilettici: il fenobarbital.
Se c un recettore che lega le benzodiazepine e uno che lega i barbiturici il nostro corpo deve
produrre sostanze simili ai barbiturici e alle benzodiazepine. Le sostanze simili a sostanze esogene
che legano il loro recettore sono gli ENDOCOIDI. Un endocoide una sostanza endogena che lega
dei recettori per sostanze esogene.
Qual l endocoide delle benzodiazepine?
L'endocoide identificato fin ora delle benzodiazepine sono degli agonisti inversi (non veri e propri
endocoidi), cio sostanze prodotte che si legano allo stesso sito delle benzodiazepine ma che
invecedi essere ansiolitici e sedare inducono ansia: esteri carbossilici delle beta carboline. Sono
degli agonisti inversi delle benzodiazepine. Queste sostanze potrebbero sintetizzate in stati
depressivi per far reagire l'organismo (ma solo un'ipotesi). Un'altra sostanza che agisce come
agonista inverso il DBI: inibitore del legame del diazepam (diazepam binding inhibitor). Non si
lega direttamente al recettore GABA
A
ma viene metabolizzato in un peptide pi piccolo ODN (Octa
Deca Neuropeptide) che ansiogeno. Il nostro corpo produce una sostanza simile al diazepam, il 4-
cloro diazepam, ma si lega a siti leggermente diversi dal diazepam.
Poi ci sono gli endocoidi dei barbiturici che sono stati bene identificati. Questi sono delle sostanze
che vengono prodotte dalla glia e da cellule di tessuti che rispondono agli ormoni steroidei. Il
principale endocoide il PREGNANOLONE (steroide). Viene prodotto a partire dal colesterolo. Il
colesterolo viene metabolizzato nei mitocondri. Per essere metabolizzato deve essere trasportato all
interno del mitocondrio. La membrana esterna permeabile, sulla membrana interna presente un
trasportatore, il recettore periferico delle benzodiazepine. Questo prende colesterolo e lo porta
dentro. Il colesterolo dentro viene trasformato in pregnenolone (diverso dal pregnanolone perch ha
un doppio legame). Il pregnenolone va nel citosol e viene trasformato in progesterone, e
successivamente attraverso una serie di trasformazioni che si susseguono viene trasformato in
pregnanolone. Il pregnanolone lega il recettore GABA
A
nel sito di legame dei barbiturici e ne
potenzia l'azione. Il pregnenolone si pu formare anche dal progesterone. Nella donna abbiamo
molto progesterone nella prima fase del ciclo, invece durante la fase mestruale abbiamo la caduta
dei livelli di progesterone. La produzione di pregnanolone varia a seconda delle fasi del ciclo, in
particolare diminuisce molto durante la fase mestruale. Poich il pregnanolone agisce sui recettori
GABA
A
tale riduzione predispone le donne epilettiche ad una maggiore frequenza di attacchi
epilettici: l epilessia catameniale (a cadenza mensile). Ugualmente nella sindrome premestruale
(caratterizzata da nervosismo e agitazione) si pensa che sia la caduta del progesterone e del
pregnenolone a causare riducendo l attivit inibitoria a livello del SNCl'ansia e il nervosismo.
Il recettore GABA
A
un pentamero costituito da differenti subunit che conferiscono diversa
affinit per le benzodiazepine. Esistono 6 tipi di subinit alfa (da 1 a 6)
Se presente la subunit alfa 1abbiamo il recettore di tipo 1 per le benzodiazepine, che lega
le benzodiazepine. Ha una distribuzione molto vasta nel SNC, espresso in particolare nel
cervelletto e nel tronco encefalico. Nel tronco encefalico media l attivit ipnotico-sedativa
delle benzodiazepine. A livello del cervelletto media invece un effetto collaterale delle
benzodiazepine: l incoordinazione motoria, fino raramente ad atassia. L'incoordinazione non
rara e pericolosa soprattutto per le persone anziane perch possono avere gi deficit motori
e se abusano di benzodiazepine possono avere incoordinazione motoria che pu causare
cadute con fratture allettamento che porta complicanze fino morte. Quindi bisogna fare
attenzione alla somministrazione di benzodiazepine alle persone anziane. Essendo sedativi
ipnotici possono essere somministrate agli anziani per migliorare il sonno. Normalmente
accade che le persone anziane continuano a prenderle a lungo per abitudine e tendono ad
abusarne e facendola diventare una terapia cronica: assolutamente controindicato fare
terapia cronica con benzodiazepine per gli effetti collaterali. Inoltre i pazienti anziani
prendono il farmaco prima di andare a dormire poi si alzano per andare in bagno e
facilmente possono cadere. Si perde il controllo di questi pazienti, continuano a prenderle
perch si abituano e danno dipendenza.
Le subunit alfa2-alfa3 si trovano in recettori espressi nel sistema limbico, chiamati recettori
di tipo2 per le benzodiazepine. Alivello del sistema limbico il legame con le benzodiazepine
media l'effetto ansiolitico.
Se il recettore contiene le subunit alfa 4 alfa 6 non lega benzodiazepine, o le lega a
bassissima affinit . La subunit alfa 6 il sito di legame per etanolo.
Se il recettore ha una subunit alfa 5 lega benzodiazepine con minore affinit.
Se faccio una terapia prolungata con benzodiazepine si verifica un riarrangiamento delle subunit
del recettore GABA
A
: pu succedere che un recettore che aveva una subunit alfa 1 o 2 o 3 e che
legava le benzodiazepine sostituisca la subunit alfa1 con alfa 5 che lega le benzodiazepine con una
minore affinit quindi dal punto di vista clinico l effetto delle benzodiazepine diminuisce
(ABITUDINE). Non si deva mai fare terapia cronica perch porta ad abitudine. Una dose di
benzodiazepine che prima era efficace dopo un po non pi efficace. un abitudine di tipo
farmacodinamico: minore affinit (se le subunit alfa1, 2 o 3 vengono sostituite con subunit alfa 5
o peggio alfa 4 o 6) quindi minore effetto delle benzodiazepine.
Il CLORDIAZEPOSSIDO (librium) l unica benzodiazepina che induca il suo metabolismo,
induca il CYP3A4 a quindi d un abitudine farmacocinetica mediata dall induzione del suo
metabolismo mentre nell altro caso l abitudine farmacodinamica mediata da una modificazione del
recettore.
INDICAZIONI
Ipnotici sedativi
Ansiolitici
Antiepilettici
Miorilassanti
AZIONE IPNOTICO SEDATIVA
Come fanno le benzodiazepine ad indurre il sonno? Attivano il recettore GABA
A
, si apre il canale,
entra il cloro e la membrana si iperpolarizza, abbiamo quindi una inibizione della trasmissione.
Come agiscono sul sonno? Modificano alcune fasi del sonno. Il sonno formato da 2 fasi principali:
REMe NON REM(a sua volta suddivisa in 4 fasi). La fase 4 la fase del sonno pi profondo del
sonno non rem. Le benzodiazepine aumentano fase 2 NON REM, riducono la fase 4, riducono
durata e aumentano frequenza del sonno REM. Alterano la fisiologia del sonno. Soprattutto all
inizio pu portare a un sonno percepito come meno riposante, per un effetto che va rapidamente
in tolleranza. Dopo un po di tempo le fasi del sonno non vengono pi alterate e non si ha pi la
sensazione di non aver riposato bene.
Vengono classificate in base all emivita:
Breve emivita < 6 ore
o TRIAZOLAM ha breve emivita perch ha il triazolo con metile, viene velocemente
idrossilato e poi glucuronoconiugato, non viene dealchilato. L emivita 2h. molto lipofilo e
molto potente: dosi 0, 125 -0,250mg. Si usa unicamente come ipnotico per indurre il sonno.
Pu dare insonnia al mattino presto quando termina l azione
o MIDAZOLAM: come ipnotico non viene usato per l insonnia ma viene usato in
preanestesia in pazienti chiurgici che devono fare anestesia: viene usato per un effetto
collaterale di alcune benzodiazepine che sfruttato in terapia. Induce amnesia anterograda:
incapacit di memorizzare eventi che devono avvenire. Prima di sedare il paziente si da
midazolam per non far ricordare le sensazioni spiacevoli che si accompagnano all
intervento chirurgico. Seda e allo stesso tempo non consente di ricordare. Perch i neuroni
gabaergici controllano (inibiscono) i neuroni glutamatergici che mediamo i processo di
apprendimento e memori. Infatti come effetti collaterali hanno la capacit di diminuire le
funzioni cognitive, in particolare quelle con breve emivita, molto lipofile e molto potenti.
Anche questo effetto dopo un po' va in tolleranza. Si usa anche nelle crisi convulsive,
stato da poco approvato nelle crisi convulsive ripetute del bambino, buccolam, contiene
midazolam: una somministrazione oromucosale, si usa nel bambino mettendolo in bocca
attaccato alla guancia durante una crisi convulsiva in cui si hanno manifestazioni tonico
cloniche e uno spasmo del massetere, quindi non posso dare farmaci per os. Si pu usare
questa formulazione efficace nella crisi convulsiva in atto. Questa indicazione del buccolam
stata registrata solo nei bambini, e ci creer problemi di utilizzo offlebel nei ragazzi (nel
senso che se uso il buccolam fino a 17 anni non smetto di usarlo a 18). Altra
benzodiazepina che si usa nella crisi convulsiva in atto del bambimo il DIAZEPAM per
via rettale (anche ev, ma pi conveniente per via rettale) ma crea problemi di accettazione
soprattutto per l'adolescente. Sono le uniche due che hanno indicazione nei bimbi.
o ZOLPIDEMe ZOPICLONE: non sono benzodiazepine, si legano al recettore GABA
A
ma
non hanno la struttura benzodiazepinica. E hanno sempre effetti ipnotico sedativi ma danno
meno alterazioni delle fasi del sonno.
Emivita Intermedia: 6-24h. ipnoinducenti
o ESTAZOLAM a potenza intermedia: 7, 5-15mg, ha anche l'anello condensato ma non ha il
metile in posizione alfa. Quindi ha un'emivita un po' pi lunga, perch viene metabolizzato
pi lentamente. Essendo a potenza intermedia bisogna dare dosi un po' pi ampie.
o TEMAZEPAM. Pu essre dirett glucurono coniug o trasformato in oxazepam. Ha
anch'esso un'emivita intermedia tra le 6 e le 24h. A bassa potenza il che significa che si da
una dose tra i 15-30mg. Mentre una potenza intermedia per capirsi si somministra tra i 5 e i
7.5 mg, poi dipende dalla benzodiazepina.
Lunga emivita>24h
o QUAZEPAM: ha nella molecola un atomo di S e viene metabolizzato trasformando lo
zolfo in ossigeno e poi l'ossigeno vien usato per la glucurono coniugazione. E una
benzodiazepina a potenza intermedia.
o FLURAZEPAM: viene prima demetilato poi viene aggiunto oh e poi glucuronoconiugato.
una benzodiazepina a bassa potenza.
Allora perch vi sto dividendo le benzodiazepine in base alla potenza ed emivita: perch in base a
potenza e emivita variano alcuni effetti collaterali. Le benzodiazepine molto potenti quindi quelle
che si utilizzano a basse dosi, e breve emivita danno pi frequentemente effetto di rebound: che
vuol dire che alla cessazione se la terapia viene interrotta bruscamente, cio fino a oggi la prendo e
domani non la prendo pi, si pu avere la ripresentazione dei sintomi per i quali si presa la
benzodiazepina per aumentati di intensit . Mentre le benzodiazepine che sono a pi lunga emivita
danno meno frequentemente effetto rebound e se lo danno, lo danno con sintomatologia attenuata.
Allora se faccio una lunga terapia con benzodiazepine a breve emivita o scalo la dose prima di
interrompere. O anche se penso che il pz sia molto a rischio di effetto rebound si pu sostituire la
benzodiazepine a breve t/2 con una a pi lunga t/2 e poi scalare quest'ultima. Come si riduce la dose
della benzodiazepina: si riduce di un quarto ogni settimana. L'astinenza diversa dal rebound,
invece la presentazione al momento della cessazione della terapia di sintomi che si avevano prima
della terapia ma anche di altri sintomi nuovi.
I sintomi nuovi sono di norma:
GI(=gastrointestinali): nausea e vomito
fotofobia,
miocloni e tremori.
Anche l'astinenza sar maggiormente data da benzodiazepine molto potenti e a breve emivita. La
possono dare anche quelle a lunga emivita, per mentre quelle a breve emivita danno una sindrome
da astinenza che si manifesta precocemente dopo l'interruzione, ed grave all'inizio ma poi recede,
quelle a lunga emivita danno sintomi d'astinenza che si prensentano pi tardivamente e con sintomi
meno gravi.
Oltre che come ionoinducenti le benzodiazepina hanno indicazione come ansiolitici:
AZIONE ANSIOLITICA:
quali sono i disturbi d'ansia per i quali si utilizzano le benzodiazepine? Abbiamo diversi disturbi
d'ansia. Intanto l'ansia si definisce come una paura senza oggetto. Mentre la paura in s ha un
oggetto specifico. L'asia la paura senza oggetto, cio, non c' un motivo reale per cui si genera
ansia.
Come ansiolitici uso le seguenti benzodiazepine:
o DIAZEPAM: nome commerciale VALIUM. una benzodiazepina che si utilizza
soprattutto per sedare l'ansia, conveniente perch presente in commercio in diverse
soluzioni: per os, retale, ecc. una benzodiazepina a potenza intermedia. Ha un Tmax
(tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica) di un'ora, molto
rapido questo tmax, questo vuol dire che la benzodiazepina agisce velocemente, quindi pu
essere utilizzato nelle circostanze in cui si vuole una risoluzione veloce, non per negli
attacchi di panico. Ha anche una lunga t/2, perch viene metsbolizzato per dealchilazione in
nordazepam, che attivo e ha t/2 >24h. A sua volta il nordazepam poi idrossilato in
oxazepam, che poi come sapete viene glucuronoconiugato. Quindi questo vuol dire che la t/2
del diazepam >48h. Ma cmq, anche se ha un'emivita >48h, non lo posso dare un giorno s
e uno no, perch le benzodiazepine hanno una cinetica di distribuzione nel nostro organismo
che dipende dalla loro lipofilicit. Sn sostanze lipofile (alcune come il clonazepam la
meno lipofila). Questa cinetica di distrbuzione funziona cos: prendo la benzodiazepina che
passa nel sangue e dalla circolazione sistemica si distribuisce ai tesuti, in particolare va nei
tessuti ricchi di lipidi (in quanto appunto sono sostanze lipofile): quindi in un primo
momento nei tessuti ricchi di lipidi ma che sn anche molto irrorati: quindi il nel cervello:
ricco di lip e molto irrorato; musc scheletrico, e infine nel t adiposo molto poco irrorato.
Allora che succede: prendo la benzodiazepina va prima al cervello, il resto che rimane in
circolo pi lentamente va al muscolo scheletrico e poi al tessuto adiposo. man mano quindi
che il resto rimasto in circolo si distribuisce al tessuto adiposo e scheletrico, le
benzodiazepine che erano andate al cervello ritornano in circolo, perch si riequilibrano, si
riduce la concentrazione sistemica. Quindi escono dal cervello ridistribuendosi agli altri
tessuti ricchi di grasso e l'azione delle benzodiazepine recede, anche se sono dotate di lunga
emivita. Ecco perch non possono essre somministrate un giorno s e uno no: erch cessa
l'effetto: in quanto escono dal snc che il loro sito di azione. Non devo fare
somministrazione n troppo lontane n troppo vicine(basandomi solo sull' effetto terapeutico).
Infatti se io faccio una seconda somministrazione di benzodiazepine perch l'effetto finito,
io do una seconda dose che riva di nuovo in circolo. Questa si pu ridistribuire e andare
nuovamente al cervello, insieme alla dose precedente che era rimasta, per cui io posso avere
degli effetti avversi inaspettati, perch penso che la benzodiazepina non ci sia pi, in realt
quella c' ancora e alla dose successiva, che stata troppo ravvicinata mi da un aumento
degli effetti tossici. Quindi bisogna stare attenti a non fare somministrazioni troppo lontane
ma neanche troppo vicine. Il diazepam abbiamo visto ha diverse vie di somministrazione e
una benzodiazepina che ha una potenza intermedia, con una lunga emivita. Il primo
metabolita del diazepam, il nordazepam, anche un metabolita di altre benzodiazepine.
Queste altre benzodiazepine che vengono trasformate in nordazepam sono:
o ALAPRAZAM,
o PRAZAPAM,
o CLORDIAZEPATOche particolare perch viene trasformato in nordazepam per azione
dei succhi gastrici. Ed l'unica benzodiazepina che non viene assorbita come tale, ma viene
metabolizzata prima di essere assorbita.
Sono tutte benzodiazepine che vengono usate come ansiolitici. Ma non sono molto utilizzate.
Invece molto utilizzato il
o LORAZEPAM=TAVOR: una benzodiazepina molto potente, che viene direttamtente
glucuronoconiugata, quindi ha un'emivita piuttosto breve. Quindi una di quelle
benzodiazepine che da pi facilmente rebound e dipendenza, e essendo molto lipofila da
anche pi frequentemente alterazioni cognitive: riduzione della memoria, riduzione della
capacit di concentrazione. Questo effetto sulle capacit cognitive si aggrava nel soggetto
anziano, perch gia il soggetto anziano ha un fisiologico decadimento delle capacit
cognitive correlato all'et, e se quando diamo questa benzodiazepina, questa viene abusata
possiamo avere un peggioramento delle funzioni cognitive, che in un soggetto anziano pu
essere sottovalutato perch ci si pu dire che sia normale. Anche qui bisogna stare attenti, e
bisogna indagare se questi prendono le benzodiazepine basta togliere le benzodiazepine e le
funzioni cognitive automaticamente migliorano. una benzodiazepina che posso anche
usare negli attacchi di panico. Ha una insorgenza veloce dell'effetto, quindi utile in
situazioni in cui utile un controllo molto veloce dell' ansia.
o ALPRAZOLAM=XANAX: una benzodiazepina che ha varie formulazioni, che quindi
pu essere data per os, IM, Ev, e viene usata negli attacchi di panico. molto attiva per
controllare l'ansia anticipatoria, cio l'ansia di avere un altro attacco di panico. Ma non
bisogna fare la terapia cronica con le benzodiazepine, questa deve essere fatta con gli SSRI.
Si danno le benzodiazepine fino a che gli SSRI non cominciano a fare effetto e poi si
continua con gli SSRI. Ha un metabolismo di velocit intermedia perch ha il triazolo nella
sua molecola, ma non ha un sostituente, il cloro in posizione 2, e quindi viene metabolizzato
un pochino pi lentamente. Quindi ha una emivita meno veloce rispetto al triazolam,
intermedia.
o CLONAZEPAM: una delle benzodiazepine si usa negli attacchi epilettici e anche nei bimbi.
Ha caratt di avere N2 che viene metabolizzato in un H2 e quindi meno lipofila rispetto alle
altre benzodiazepine, quindi non da alter cognitive e sintomi da rebound e da astinenza.
per questo piuttosto maneggevole, che qiundi si utilizza parecchio. Si usa anche nella terapia
degli attacchi di panico.
o BROMAZEPAM=LEXOTAN: piuttosto usata come benzo. Ha in posizione c2 un chetone,
in c5 ha una piridina. Ha una lunga emivita e una potenza intemedia. Molto usata come
ansiolitico.
DISTURBI D'ANSIA:
gad=disturbo d'ansia generalizzato,
fobie sociali, det da situazioni accettate normalmente. Paura per insetti, per esempio la paura del
vuoto, la claustrofobia, agorafobia. Bisogna stare molt attenti perch a volte si scambia per fobia
sociale una timidezza eccessiva.
disturbo post-traumatico dastress: un tipo di disturbo d'ansia che si genera in sogg che hanno
subito stress particolari molto internsi: per esempio piuttosto comune in militari che sono stati
in zone di guerra, oppure incidenti gravi. E consiste nel fatto che il pz rivive la situzione che gli
ha provocato lo stress sotto forma di incubi nel sonno ma addirittura sotto forma di visioni
durante il giorno. Questo lo porta a comportamenti di evitamento nei cfr di tutto ci che gli
ricorda la situazione. Per esempio un militare che andato in guerra evita rumori di motori, o
nei giorni in cui ci sn date che ricordano particolari situzioni vengono vissute in modo intenso, e
molto sofferto. un disturbo oscillante: Ci sn fasi in cui il soggetto interrompe i contatti con
l'esterno. E altre in cui evita il ricordo, sn fasi di attivit , cio sono attivit volte soprattutto ad
evitare il ricordo. In questo disturbo assolutamente non dare le benzodiazepine, perch le
benzodiazepine peggiorano.
attacco di panico: paura acuta, e una sensazione di paura molto intensa caratt dalla presenza di
almeno 4 sintomi che ricadono in questi domini
1. CV: dispnea, dolore precordiale, palpitazione,
2. SNC: tremori, parestesie;
3. SNA: sudorazione, brividi, vampate;
4. sintomi psichiatrici: sentimento di morte imminente, sentimenti di depersonalizzazione:
perdita del controllo di s, il pz non sa pi chi , (il pz riferisce proprio sentivo che stavo per
diventare matto , hanno davvero la sensazione di perdere il controllo di s);
5. GI: nausea vomito, crampi addominali, dolori addominali
la malattia da attacco di panico (che non va confusa con l'attacco di panico visto poc'anzi): sono
attacchi di panico ripetuti, e tra un attacco di panico e l'altro il pz per la paura che gli venga un
altro attacco, modifica i suoi comportamenti in modo da evitare l'attacco di panico. L'attacco di
panico pu essere scatenato dall' agorafobia, quando cio il pz si trova tra la folla pu sviluppare
l'attacco.
distubo ossessiv o compulsivo. Consta di due fasi: Ideazione che avviane in modo in evitabile e
si presenta ripetutamente nella mente del soggetto, quindi improvvisamente in modo ripetuto si
presenta una ideazione nella mente del pz, e questa ideazione causa un comportamento
compulsivo ripetuto che mirato ad evitare l'ideazione stessa. Per esempio un comportamento
ossessivo-compulsivo il classico comportamento che porta il soggetto a un eccessiva o
maniacale pulizia, per esempio quelli che si lavano in continuazione. Oppure che puliscono la
casa in modo ossessivo, sono comportamenti compulsivi che mirano a purificare la persona e
l'ideazione quella dell'impurezza. Quindi c' un'ideazione che l'ossessione e un
comportamento compulsivo che viene messo in atto dal soggetto per evitare questa ossessione.
Il comportamento ossessivo nel disturbo ossessivo viene percepito dal soggetto come estraneo
alla propria personalit, quindi per esempio il comportamento ossessivo compulsivo non
quello del giocatore d'azzardo, per il quel caso il soggetto lo percepisce come piacevole e quindi
proprio alla propria personalit. Invece nel comportamento ossessivo-compulsivo il soggetto
comprende che l'ideazione altro da s ma purtroppo gli si presenta in modo inevitabile e lui
per cercare di risolverla mette in atto questo comportamento ossessivo-compulsivo, che per lui
stesso comprende che l'ideazione non ha un vero valore, e che comprende anche che questo
comportamento compulsivo non la cosa che gli procura pi piacere, ma che si trova a doverlo
fare per ovviare a quella ossessione.
Le benzodiazepine possono essere utilizzate in tutti questi disturbi tranne che nel disturbo post
traumatico da stress e nelle fobie sociali.
La terapia cronica di questi disturbi si fa con degli antidepressivi, e la classe che si utilizza sono gli
inibitori della ricaptazione della serotonina: SSRI. Le benzodiazepine si usano in acuto. Perch
SSRI hanno bisogno di tempo per agire, bisogna aspettare 4-5 settimane dall' inizio della terapia per
vedere dei risultati. Allora se devo trattare un attacco acuto di panico, posso somministrare le
benzodiazepine che agiscono immediatamente sedando il pz.
EFFETTI COLLATERALI
incoordinazione motoria
alterazione cognitive:
memoria,
diminuizione della capacit di attenzione,
cefalea,
abbassamento della concentrazione,
tremori
CV
depressione della f cardiaca
riduzione di tutti indici cardiaci
un pz con BPCOnon dovrebbe prendere le benzodiazepine perch aumenta il rischio di OSAS
Perch le benzodiazepine possono essere abusate?
Perch possono dare: DIPENDENZA(condizioni mediate da meccanismi molecolari e da luoghi
diversi del SNC), che pu essere:
Fisica: quella dipendenza che si instaura perch quando prendo un farmaco il mio organismo
mette in atto meccanismo di compenso contro l'azione del farmaco stesso, e questi meccanismi
di compenso, finch io prendo il farmaco non li vedo perch sono bilanciati dall'azione del
farmaco stesso, ma li vedo quando interrompo la terapia, perch non c' pi l'azione del farmaco
e i meccanismi di compenso vengono alla luce. Si manifesta con la sindrome di astinenza.
Quindi la dipendenza fisica io la vedo solo quando interrompo la terapie e mi si manifestano i
sintomi di astinenza, perch i sintomi di astinenza non sono altro che i sintomi che vengono alla
luce perch i meccanismi di compensazione che il mio organismo aveva messo in atto come
risposta ai cambiamenti indotti dal farmaco non sono pi controbilanciati dal farmaco, e si
manifestano nella sindrome da astinenza. Si presenta come un ritorno dei sintomi per cui le
benzodiazepine erano state somministrate pi nuovi sintomi: fobie...
Psichica (si discute se ci sia no): un meccanismo che porta alla ricerca del farmaco (faccio di
tutto per averlo), e si manifesta nell' abuso del farmaco, cio nel desiderio di riprendere il
farmaco, cio di fare di tutto per riprenderlo: o perch il farmaco provoca piacere o per evitare
gli effetti negativi dati dalla mancanza del farmaco. Il meccanismo d'azione della dipendenza
psichica diverso da quello della dipendenza fisica. La dipendenza psichica mediata
dall'attivazione di una via dopaminengica che consiste di neruroni che hanno il corpo cellulare
nell'area del VTAe che proiettano all'accumbens. Quindi mediata principalmente dalla via di
trasmissione dopaminergica che dalla VTA, dall'area del segmento orientale, dove ci sono i
corpi cellulari dei neuroni dopaminergigici, proietta all'accumbens e rilascia dopamina
sull'accumbens. la cd via MESOLIMBICAperch la VTAsi trova nel mesencefalo e
l'accumbens si trova nel sistema limbico. Questi neuroni dopaminengici che proiettano
all'accumbens fanno sinapsi con dei neuroni che hanno il corpo cellulare nell' accumbens sono i
neuroni gabaergici, e poi hanno l'assone che proietta in varie zone. Tutte le sostanze d'abuso
hanno come rischio di aumentare la quantit di dopamina che viene rilasciata nell'accumbens.
Tutte le sostanze d'abuso: dalla droga, dal cibo, dal sesso, tutto ci che provoca piacere e induce
il soggetto a ricercare quella determinata sostanza/attivit tanto da concentrare tutta la sua
attenzione nel procurarsi la sostanza. Le benzodiazepine hanno il rischio quindi di essere
abusate, perch abbiamo visto che le benzodiazepine agiscono potenziando l'azione dei recettori
GABA
A
. Una sostanza d'abuso aumenta la quantit di dopamina, che si lega ai recettori
dopaminergici che si trovano sui neuroni gabaergici. E in particolare al recettore D2 che un
recettore accoppiato Gi. Quindi quando aumenta la dopamina succede che il recettore D2 viene
attivato, accoppiato Gi, e quindi determina lo spegnimento del neurone gabaergico. Si ha
dipendenza psichica quando la via gabaergica del mesolimbo inibita. La benzodiazepine si
legano al rgaba che si trova sul neurone gabaergico, quindi legandosi spengono i neuroni, cio
fanno la stessa cosa che fanno le sostanze d'abuso, cio che fa la dopamina quando viene
rilasciata sull' accumbens in seguito ad assunzione delle sostanza d'abuso, per non aumentano la
dopamina, ma fanno la stessa cosa che fa la dopamina sul neurone gabaergico che si trova nel
mesolimbo.
Quindi la terapia con benzodiazepine non deve essere mai una terapia cronica. Deve essere una
terapia di al massimo un mese, se prolungata pu dare gli effetti collaterali che abbiamo detto quindi
va attentamente monitorata. Nella terapia dei disturbi d'ansia devono essere sostituite dagli SSRI.
Nell'insonnia le benzodiazepine devono essere utilizzate solo nel periodo in cu c' l'insonnia e
cercare di non superare il mese.
Possono anche essere abusate da determinati gruppi:
tossicodipendenti che prendono il metadone per disintossicarsi. Perch il metadone viene
utilizzato nella disintossicazione da oppiacei ma da anch'esso, con un'emivita molto pi lunga,
sensazioni che danno gli oppiacei ma attenuate. Allora per potenziare queste sensazioni
vengono abusate le benzodiazepine. E cio vengono prese circa due h dopo l'assunzione di
metadone per potenziare l'eccitazione da metadone. Le benzodiazepine che vengono pi abusate
sono quelle che hanno un tmax breve, cio che immediatamente danno l'effetto: diazepam,
lorazepam, alprazolam (nell' ordine che vi ho detto). Non il clorazepam perch ha un tempo
molto pi lungo per dare l'effetto.
astinenza da oppiacei e da cocaina per ridurre il sintomi dell'astinenza, anche qui sempre queste
che hanno un tmax breve.