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Le benzodiazepine sono ancora il

farmaco di scelta nel trattamento


sia nell’insonnia che dell’ansia.
Hanno un indice terapeutico
molto elevato e anche in
sovradosaggio, non sono in grado
di condurre ad anestesia, coma e
infine morte, come invece si
verifica per i barbiturici. Il motivo
è da associare al loro
meccanismo d’azione. Esistono
specifici antagonisti, e vengono
somministrati come terapia in
caso di sovradosaggio. In
funzione della dose possono
esserci degli effetti specifici, leggermente diversi. Tutte le benzodiazepine producono la gamma
degli effetti che stiamo considerando ma può capitare che non tutte le loro azioni siano desirate
contemporaneamente.
L’ansia è uno stato caratteristico di risposta dell’organismo a stress, e non è necessariamente una
cosa negativa. L’organismo mette in gioco tutte le sue risorse per rispondere. Ci sono situazione in
cui l’ansia può addidrittura essere qualcosa di benefico che dà una risposta positiva, e succede
quando la causa dello stress è nota, è una causa affrontabile e quindi l’organismo reagisce. Quando
invece c’è una sensazione di oppressione, una sensazione non necessariamente derivabile da cause
identificabili, oppure dovuta a cause di forza maggiore è necessario il trattamento con ansiolitici.
Il termine ansiolitico può essere sostituito dal termine “serenizzante”. Si tratta di molecole che non
fanno perdere all’individuo la coscienza del problema ma dissociano dal problema stesso. In questo
modo viene prodotta una sensazione di benessere. Questo tipo di farmaci ha un largo mercato nel
mondo nordoccidentale, dove approcci terapeutici e farmacologici hanno sconfitto patologie più
gravi e questo ha portato ad un innalzamento della vita media, e ad una maggiore attenzione sulla
sua qualità.

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La composizione più frequente dei recettori del GABA è di due subunità α1, due subunità β2 e una
subunità γ2. Il GABA si lega all’interfaccia tre le subunità α e β, per cui avremo una stechiometria di
2:1, due molecole di GABA per un complesso recettoriale. Le benzodiazepine invece si legano
all’interfaccia tra le subunità α e γ. Questo aspetto è importante perché la subunità γ non è sempre
presente, infatti esiste un centro di controllo bulbare della respirazione in cui il recettore ha solo
subunità α e β. A questo livello si legano solo i barbiturici, mentre le benzodiazepine no. Nel caso in
cui questo centro di controllo bulbare venga inibito, viene inibita anche la respirazione perché il
cervello non invia più stimoli periferici di contrazione della gabbia toracica. L’individuo muore per
depressione respiratoria. Il motivo per cui le benzodiazepine sono più selettive è la necessità della
subunità γ, assente a livelo bulbare, e sono più sicure perché al contraio dei barbiturici non danno
apertura del canale dose-dipendente (anche in assenza del GABA). Si può avere comunque overdose
ma le concentrazioni dovranno essere davvero molto elevate.

Modulazione allosterica positiva → biliardo europeo vs. biliardo americano


Le buche dei biliardi americani sono grandi una volta e mezzo le buche dei biliardi europei. Se la
buca è poco più grande della palla, l’allineamento della stecca e delle biglie deve essere quasi
perfetto e le possibilità sono poche. Con una buca più grande sono possibili più traittorie, quindi si
hanno più possibilità. Il GABA è la palla e il sito di legame è la buca.
Il GABA che si lega in assenza di benzodiazepine → dieci molecole di GABA si avvicinano al recettore
ma arrivano nella conformazione opportuna e con un impatto tale da legarsi solo cinque molecole.
Il GABA che si lega in presenza di benzodiazepine → quando le benzodiazepine legano il recettore
del GABA producono una deformazione conformazionale che allarga la cavità del canale, quindi di
quelle dieci molecole riescono a legarsene nove (sempre nell’unità di tempo).
In definitiva, le benzodiazepine rendono più efficace il legame del GABA nell’unità di tempo.
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Un agonista inverso produce la reazione opposta, e risulterà essere un proconvulsivante o un
ansiogeno. Molecole del genere non hanno alcuna utilità dal punto di vista di terapeutico ma
possono essere utilizzate in laboratorio per realizzare un modello sperimentale per studiare l’ansia.
Un antagonista è una molecola che occupa il recettore ma è priva di attività intrinseca. Non entra
nel canale ma semplicemente lo chiude.

Qui vediamo l’effetto di varie molecole appartenti alla classe delle benzodiazepine, in relazione a
diverse composizioni recettoriali del GABAA. La differenza è in termini di isoforme della subunità α.
Possiamo notare una diversa selettività nei confronti delle varie subunità α. I diversi livelli di affinità
possono portare ad una maggiore azione ipnotica piuttosto che miorilassante, e viceversa, oppure
a maggiore o minore incidenza di effetti collaterali.
Il Flumazenil è l’antagonista specifico delle benzodiazepine ma lo vedremo più avanti.
Zolpidem agisce sullo stesso recettore, sullo stesso sito di legame, non ha una struttura
benzodiazepinica.
Possiamo distinguere:
- BDZ di tipo I che interagiscono con recettori che hanno subunità α1;
- BDZ di tipo II che interagiscono con recettori che hanno subunità α2, α3 e α5;
- BDZ di tipo III che interagiscono con recettori che hanno subunità α4 e α6.

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Uno degli effetti collaterali
sono i deficit cognitivi che
si verificano in maniera
simile a quanto accadeva
per gli anestetici, dove
invece era un effetto
desiderato.
Avere BDZ selettive per α1
e α2, rispetto ad α5 diventa
fondamentale per riurire a
separare gli effetti.

Hoffmann-La Roche voleva


realizzare molecole come il
Meprobamato, che
avessero proprietà simili a
quelle degli
anticonvulsivanti generati
dai barbiturici.
Avevano progettato
molecole chiamate
ossadiazepine oppure dei
chinolinossidi. L’approccio
sintetico prevedeva la
formazione dell’N-ossido
per arrivare ad un
meccanismo di chiusura.
Quello che in realtà si è
verificato è stato un
riarrangiamento inatteso.
1 L’anello si è aperto per migrazione di questo legame N-C sul carbonio con il gruppo uscente Cl,
assistita dal lone pair dell’amminogruppo esterno. L’intermedio isomerizza con un doppio legame
endociclico e si forma l’NHCH3 esociclico. Quindi invece di ottenere una sostituzione del Cloro con
NHCH3, si è verificata l’espansione dell’anello da sei a sette atomi.
Sternbach si rese conto che la molecola aveva proprietà interessanti dal punto di vista delle
proprietà ipnotico-sedative, e fu messa in commercio come Librium. La ricerca portò a tutta una
serie di derivati che consentiro lo studio delle relazioni struttura-attività. Sul Lorazepam fu inserito
un gruppo polare ossidrilico, sul Clorazepato potassico un gruppo carbossilico salificato. Un ulteriore
modifica portò alle benzodiazepine tricicliche in cui c’è un terzo ciclo azolico che è bioisosterico.

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Consideriamo le posizioni nel ciclo diazepinico:
Posizioni 1 e 2 → è necessario un gruppo che sia accettore di protoni. Non è importante il sostituente
sull’N, perché come abbiamo visto può anche non esserci o far parte del ciclo. Proprio la
condensazione di questa porzione con un eterociclo elettron-ricco porta ad un aumento di affinità
per il ciclo recettoriale.
Posizione 3 → l’ossidrile o il carbossile, come abbiamo precedentemente visto, posta ad una
diminuzione della lipofilia e quindi ad una variazione delle caratteristiche farmacocinetiche.
Posizione 4 → l’N e l’insaturazione tra 4 e 5 non sono importanti.
Posizione 5 → è importante che l’anello fenilico in questa posizione non abbia sostituenti in
posizione 4. Eventuali sostituenti in 4 portano ad una perdita dell’attività. Sostituenti in 2 sono
invece ben tollerati. Tollerati vuol dire che l’attività non viene ridotta.
Posizioni 6 e 7 → sono condensate ad un anello aromatico importante perché deputato a interazioni
π-π stacking con amminoacidi aromatici, e siccome questi ultimi sono elettron-ricchi, questa
porzione aromatica deve avere gruppi EWG in posizione 7 per essere elettron-povera.

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Il Diazepam può subire N-dealchilazione, mentre il Clorazepato può essere decarbossilato, ma
entrambi diventano Nordiazepam, il può essere ossidrilato in posizione 3 ad Ossazepam.
L’ Ossazepam, il Lorazepam, così come la maggiore parte dei derivati del metabolismo di fase I delle
BDZ, possono dare prodotti di coniugazione con l’acido glucuronico, che verrano eliminati.
Diverso è il caso in cui ci dovesse essere un’idrossilazione in posizione 4. Questo tipo di reazione di
fase I conduce a molecole non più attive, come prima suggerito dalle SAR, le quali espongono un
gruppo nucleofilo che dà luogo a glucoronazione.

La formazione di derivati ossidrilati può avvenire anche in altre posizioni, purchè non avvenga su
questo benzene, anche se avviene su un metile di derivati triciclici si ottengono degli α-
idrossiderivati, che ancora sono attivi, e quindi solo dopo glucoronazione le molecole vengono
inattivate ed eliminate.

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Rispondono al nome
collettivo di farmaci Z, e
sono α1 selettivi, quindi
hanno attività sedativa
e anticonvulsivante.
(Es davanti a Zoplicone
sta ad indicare
l’enantiometo S).
Non c’è una struttura
benzodiazepinica, ma
nel loro insieme hanno
un farmacoforo tale che
lega lo stesso recettore.
(Recettore inteso come
una macromolecola che
interagisce con un
ligando di interesse
biologico).
Non c’è tolleranza, quindi non c’è bisogno di aumentare la dose nel tempo, se non in minimi termini.
Non danno dipendenza biochimica, ma per quanto riguarda quella psicologica è un altro discorso in
quanto correlato al benessere dato dalla sostanza che si assume.

Queste due molecole


hanno un particolare
profilo farmacologico
perché danno effetti
anticonvulsivanti e
ansiolitici senza dare
effetti sedativi o di
amnesia. Non sono
ancora in commercio
perché i trials clinici non
sono stati completati.

La depressione respiratoria
non è dovuta ad apertura
diretta del canale ma a
quantità esagerate. Quando
c’è la scarica cerebrale che
porta a rilascio di GABA,
anche nella zona bulbare,
l’effetto di inibizione della
respirazione è cosi forte che
dà un’azione massiccia, non
necessariamente mortale.
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Il Flumazenil è la
molecola specifica, con
elevata affinità per il
recettore delle
benzodiazepine, che
infatti è in grado di
spiazzare.
Non ha la stessa
struttura delle
benzodiazepine, infatti
non innesca la risposta
biologica che potenzia il
GABA.
Viene utilizzato per
ricreare un modello di
ansia, per ricreare il
bonding di molecole simili, o come terapia per l’overdose da BDZ.

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BENZODIAZEPINE COME ANSIOLITICI

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Per la sintesi del Diazepam sono possibili diverse vie alternative:
a. Il 2-ammino-5-clorobenzofenone ha una porzione anilinica poco nucleofila e una porzione
carbonilica mediamente elettrofila. Questo sintòne, facilmente preparabile, viene fatto reagire con
la glicina etilestere nella forma di sale cloridrato. Quello che succede, in esclusiva presenza di
Piridina stechiometrica (che blocca l’HCl, quindi rende base libera la glicina etilestere) è la reazione
della funzione amminica dell’amminoacido (che è più nucleofila rispetto all’anilina) con il gruppo
carbonilico. (Nelle condizioni di Knoevenagel, quindi Piridina in AcOH, accadrebbe che questo C con
H acidi reagirebbe con quest’altro C, per formare un doppio legame C=C.) Viene formalmente
eliminata H2O, per riscaldamento, con setacci molecolari, o per distillazione azeotropica, si sposta
l’equilibrio verso destra e quindi si ottiene la base di Schiff. A questo punto avremo l’anilina che è
si trova in prossimità di un gruppo estero elettrofilo e forzando (cioè scaldando), poiché la porzione
anilinica ha un gruppo Cloro EWG in 4 che ne diminuisce ulteriormente il carattere nucleofilo, i due
possono reagire per dar luogo alla formazione di un legame ammidico, per eliminazione di EtOH. A
questo punto bisogna metilare, si utilizza il dimetilsolfato in presenza di sodio metossido, e si ottiene
il Diazepam. Per quale motivo non abbiamo utilizzato un bromuro di metile al posto del
dimetilsolfato? Bisogna ricorrere alla teoria dei nucleofili e degli elettrofili hard e soft. Questa
struttura intermedia possiede il tautomero NH e il tautomero OH, due punti nucleofili che hanno
delle caratteristiche di hardness differenti, cioè uno è hard e uno è soft, in particolare quello hard è
l’O, mentre quello soft è l’N. Se utilizzassimo un elettrofilo hard come il bromuro di metile, avremmo
la metilazione dell’O, o al massimo la metilazione di entrambi. Per avere l’esclusiva metilazione

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dell’N, dobbiamo utilizzare il dimetilsolfato, il quale mantiene una situazione di delocalizzazione
della carica e per questo è classificabile come un elettrofilo soft.
b. Si fa reagire il 2-ammino-5-clorobenzofenone con il p-toluensolfonilcloruro in modo tale che
NH2 venga protetto sottoforma di derivato tosilico, quindi la solfonammide corrispondente. Per
quanto l’anilina sia poco nucleofila in queste condizioni reagisce facilmente. A questo punto tratto
con una base sufficientemente forte come il NaH, che strappa il protone solfonammidico e
successivamente il dimetilsolfato darà metilazione sull’N. Infine, l’idrolisi dell’N-metilderivato
con H2SO4 elimina il gruppo tosile. Non facciamo direttamente la metilazione dell’anilina perché, in
queste condizioni, non riusciremmo a fermarci alla monometilazione. Il derivato N-metilato può
reagire con la glicina etilestere per dare il Diazepam.
c. L’ultima via è relativamente simile alla precedente perchè parte dal derivato N-metilato che
reagisce con il cloroacetilclurouro e invece di un estere otteniamo un cloruro acilico. A questo punto
CH2Cl e C=O reagiscono con l’urotropina per dare il Diazepam. L’urotropina è il reattivo utilizzato
nella classica sintesi del Cloramfenicolo. Di fatto l’urotropina è una forma solida di ammoniaca, più
maneggevole, che può reagire in quanto equivalente di un NH2.

Il primo passaggio prevede la reazione tra il 2-ammino-2,5-diclorobenzofenone con glicina etilestere


in piridina. Il nucleo diazepinico che si viene a formare ha un atomo di Cl in più, sul fenile, rispetto a
quello della sintesi precedente. La funzione lattamica viene trasformata in funzione tiolattamica
(C=O → C=S) tramite il pentasolfuro di fosforo, che a differenza di quanto dice il nome, nella forma
cristallina è dimerico, quindi P4S10. Il derivato tioxodiazepinico reagisce con acetilidrazina, in
particolare con l’N distale della funzione idrazinica, che è il più nucleofilo dei due. Ha luogo la
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formazione del legame C=N che si può scrivere nella forma tautomerica con il doppio legame
endociclico invece che esociclico. il questo step, il butanolo è un solvente. I solventi, in gran parte
dei casi, giocano un ruolo chiave perché possono consentire una migliore o peggiore separazione
delle specie sia reagenti che prodotti, quindi in funzione di ciò che deve reagire hanno un ruolo.
L’altro ruolo fondamentale dipende dal punto di ebollizione del solvente. Dal momento che una
miscela raggiunge la temperatura massima del punto di ebollizione finchè non c’è una transizione
di fase completa. Se è necessaria una temperatura più alta per far avvenire la reazione, perché il
gap energetico dallo stato fondamentale a quello di transizione è tale da richiedere più energia, si
ricorre ad un solvente altobollente che consente di fornire più energia. Il butanolo ha questo ruolo,
quello di fornisce l’energia necessaria a far avvenire la reazione. (Esempio: nella sintesi dei chinoloni,
la reazione con EMME e quella successiva vengono condotte in solventi altobollenti come glicole o
dimetiletere.) A questo punto, scaldando ulteriormente, l’N endociclico reagisce con il carbonio
carbonilico dell’acetilidrazina. Si avrà un riarrangiamento, in cui verrà eliminata acqua, per ottenere
l’aromaticità dell’anello triazolico. Abbiamo ottenuro il Triazolam, una benzodiazepina triciclica.

Si parte dal solito benzofenone, si fa reagire con la glicina etilestere cloridrato in piridina, e si ottiene
il nucleo benzodiazepinico. Il derivato viene fatto reagire con l’acido peracetico CH 3COOOH, un
perossiacido, e la reazione che avviene è un’endossidazione, per cui si formerà l’N-ossido. A questo
punto si tratta con anidride acetica, un elettrofilo. L’N-ossido, che ha una separazione di carica
perché si tratta di un legame dativo, è un buon nucleofilo e viene quindi O-acetilato. L’intermedio
che si forma è racchiuso da parentesi quadre perché non si isola, in quanto spontaneamente si
verifica un riarrangimento chiamato “Trasposizione di Polonovski”. In maniera concertata si rompe
il legame C-H, gli elettroni di legame si spostano verso l’O, quindi si formerà un legame O-H, si apre
il legame C=O con spostamento di elettroni, e si rompe il legame N-O, quello da cui inizia tutto
perché c’è l’N carico positivamente che comincia a richiamare elettroni di legame e tutto il resto

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sarà di conseguenza. Ne risulta in derivato acetilato, che in seguito ad idrolisi alcalina a temperatura
ambiente, conduce ad Ossazepam.

SINTESI LORAZEPAM

Il benzofenone reagisce con l’idrossilammina cloridrato che conduce alla formazione di un’ossima.
L’ossima reagisce con il cloroacetilcloruro. L’ammina dell’anilina reagisce con il gruppo acilico e si
forma l’ammide. L’NOH dell’ossima ha un lone pair che si troverà in prossimità di carbonio
carbonilico con il quale reagirà, e per eliminazione dell’acqua darà l’N-ossido. A questo punto ha
luogo la stessa reazione che ha portato Sternbach alla scoperta del Clordiazepossido: reazione con
metilammina ed espansione dell’anello da sei a sette termini. Segue il trattamento con anidride
acetica, la “Trasposizione di Polonovski” e infine l’idrolisi alcalina per avere il Lorazepam.

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Le altre BDZ che hanno una funzione polare in posizione 3 sono quelle sostituite con il gruppo
carbossilico. Invece che dal benzofenone, si parte da un’immina già formata. Il vantaggio è che la
reazione è spostata verso destra perché il gruppo uscente è un gas, cioè l’ammoniaca, che si
allontana spontaneamente. Invece della glicina viene utilizzato il 2-amminodietilmalonato. Attacco
del nucleofilo sulla funzione insatura con eliminazione di NH3, si forma un intermedio
amminomalonato in cui un gruppo estereo viene a trovarsi adiacente al gruppo anilinico, reagiscono
e si chiude il ciclo a sette. In posizione 3 è già presente un gruppo carbossilato, che idrolizzato con
potassa alcolica, darà saponificazione e formazione dell’acido carbossilico.

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Le specie 2-deossi come il Medazepam, si ottengono per reazione del solito benzofenone con
aziridina, un ciclo a tre fortemente teso, in cui uno degli atomi è l’N. Il ZnCl 2 può fungere da
catalizzatore come acido di Lewis. L’aziridina è una base di Lewis quindi l’N sposterà il lone pair verso
gli orbitali vuoti dello Zinco e si caricherà positivamente, questo effetto si trasferirà anche ai carboni
adiacenti che saranno molto più elettron-deficienti, e potranno subire facilmente un attacco
nucleofilo da parte dell’anilina. Nell’aziridina, l’N e i C adiacenti avranno una carica δ+, per cui l’N
dell’anilina attaccherà un carbonio elettron-povero e gli elettroni si sposteranno sull’N aziridinico,
che li richiama in virtù della sua carica. La successiva idrolisi porterà alla formazione di una funzione
amminica primaria che reagirà con il carbonile elettrofilo del benzofenone, per formare la base di
Schiff con eliminazione di acqua, si è quindi ottenuto l’anello diazepinico. A questo punto si effettua
la metilazione con il dimetilsolfato per ottenere il Medazepam.

SINTESI DEGLI Z DRUGS

La sintesi di Zolpidem parte dalla 2-ammino-5-metilpiridina che reagisce con il 4- metilfenilchetone


bromometile. Il primo è un nucleofilo bidentato (N,N) mentre il secondo è un elettrofilo bidentato,
quindi reagirranno. Reagirà prima l’NH2 con il gruppo carbonilico C=O, per formare la base di Schiff,
e più o meno contemporaneamente avviene la reazione dell’N endociclico con il CH2 legato al Br. Si
forma il secondo ciclo aromatico per opportuno riarrangiamento.

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L’intermedio si fa reagire con formaldeide e dimetilammina (reazione di Mannich:
formazione di uno ione imminio per reazione di un’ammina e formaldeide in
ambiente acido, dopodichè il tautomero enolico del composto carbonilico può
attaccare lo ione imminio elettrofilo) e la specie elettrofila risultante darà addizione
nucleofila sulla posizione adiacente all’N a ponte tra i due anelli.
Il trattamento con metile ioduro, nucleofilo hard, porta alla quaternizzazione dell’N esociclico,
elettrofilo hard, che si carica positivamente. Se facciamo reagire questa molecola con un nucleofilo
come NaCN, questo attaccherà il CH2 perché legato ad un ottimo gruppo uscente (una volta libero
sarà una specie neutra, la trimetilammina) per formare acetonitrile. I nitrili C≡N possono essere
idratati per trattamento con acidi acquosi, ed è come se formalmente aggiungessimo acqua tramite
l’inserimento di un O sul C e due H sull’N, per ottenere l’ammide. Se dopo questa reazione di tratta
con cloruro di fosforile POCl3, l’ammide viene monoclorurata, cioè il tautomero enolico viene
trasformato in Cl, e a questo punto può subire attacco nucleofilo da parte della dimetilammina per
avere la formazione di Zolpidem.

La sintesi di Zaleplon parte da un derivato acetammidico, la N-(3-acetilfenil)-acetammide, che


reagisce con la dimetilformammide dimetilacetale, più maneggevole della specie da cui parte. Per
riscaldamento, questa funzione aldeidica della formammide può reagire per dare luogo alla
formazione di legami C-C, così come avviene nella Robinson o nella Knoevenagel. Avremo che due

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composti carbonilici reagiscono tra di loro perché questo il C=O del benzofenone ha in α dei protoni
relativamente acidi. Quindi si formerà un legame C=C per eliminazione di due unità di metanolo,
che due protoni provenienti appunto dal metile. A questo punto si tratta con CH3CH2I e soda:
l’etileioduro è più grande quindi, in queste condizioni, dà un controllo agevole e si riesce ad avere
una buona resa di etilazione. Il derivato N-etil-sostituito viene fatto reagire con il pirazolo che a sua
volta ha già una funzione amminica e una funzione nitrilica. La funzione elettrofila è rappresentata
dal C=O e reagirà con l’N in 2 del pirazolo. L’altro nucleofilo è l’NH2 che reagisce con il C legato alla
porzione N-dimetilica, in cui l’N in presenza di catalisi acida si protona e diventa quaternario per
protonazione. Nello specifico, si aggiunge AcOH per protonare e poi goccia a goccia il nucleofilo,
l’NH2 reagisce su questo C per eliminazione di dimetilammina, l’altro N endociclico reagisce con
questo C ed eliminazione di acqua, e per riarrangiamento degli elettroni si forma il Zaleplon.

Zopiclone si prepara a partire dalla 2-ammino-5-cloropiridina e da un derivato pirazinico che è


l’anidride dell’acido pirazinico-2,3-dicarbossilico. L’anidride è una specie carbossilica attivata quindi
reagisce con l’NH2 e si forma l’ammide. A questo punto si tratta con SOCl2 che trasforma l’acido
carbossilico nel suo corrispondente cloruro acilico, il quale subisce attacco nucleofilo dall’NH che si
ritrova vicino e si chiude il ciclo con formazione di un legame ammidico. A questo punto l’intermedio
pirazinico con gruppi carbonilici ammidici può essere ridotto parzialmente per un aggiunta

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stechiometrica di un borano, che in questo caso è il potassio boroidruro. Non possiamo utilizzare
LiAlH4 o effettuare idrogenazione catalitica. LiAlH4 a caldo avrebbe rotto anche il legame ammidico
e non si avrebbe avuto controllo per ottenere il mono-derivato alcolico, oppure sarebbe potuta
verificarsi la dealogenazione, per allontanamento del cloro dall’anello aromatico . La stessa cosa
sarebbe successa tramite idrogenazione catalitica, ammesso che fosse stato possibile farla, perché
tutti questi azoti, anche aromatici, in parte avvelenano il catalizzatore. Con il KBH 4 riusciamo ad
ottenere un controllo stechiometrico, con l’aggiunta H gassoso molto meno. A questo lo facciamo
reagire il derivato mono-alcol con una piperazina che ha un N metil-sostituito in 4 e un N con una
funziona carbonilica attivata sottoforma di cloruro acilico (è di fatto un acido clorocarbammico), l’1-
clorocarbonil-4-metilpiperazina. È necessaria la presenza di una base forte come NaH, perché un
alcol non è di suo così acido, se però gli strappiamo il protone con il NaH che è piccolo e
sufficientemente forte come base, otteniamo la formazione di carbammato, quindi Zopiclone.
Avevamo detto che la forma attiva è la S, quindi si fa la risoluzione del racemato e si può fare
facilmente perché questa molecola ha un N terziario, quindi è basica, e se noi la facciamo reagire in
un acido otticamente attivo come l’acido tartarico sostituito all’O con due gruppi benzoici,
otteniamo la separazione dei due diasteroisomeri, dopodiché facciamo idrolisi con soda e
riotteniamo la base libera Eszopiclone.

Nella seconda possibilità di sintesi si evita di fare una risoluzione alla fine perchè a livello industriale
è sconveniente. Nelle aziende farmaceutiche è molto spesso praticata la risoluzione cinetica, che
può essere fatta con gli enzimi, macromolecole che hanno un sito catalitico che reagisce con un solo
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enantiomero. In questo caso è stara utilizzata la lipasi B di candida antartica. Una volta arrivati al
derivato monoalcolico, questo viene fatto reagire con il vinilcloroformiato, un cloruro acilico in cui
un O è legato ad un vinile C=C. In presenza di candida antartica, solo l’OH con il cuneo vuoto reagisce
con il vinilcloroformiato, infatti il microorganismo riesce a metabolizzare il sintone II e a trasformarlo
nel sintone III ma solo nella forma in cui l’estere ha la configurazione assoluta che vediamo. L’OH
con cuneo spesso resterà un alcol. L’enantiomero III viene fatto reagire con la metilpiperazina per
ottenere Eszopiclone.
Un’altra molecola facente parte degli Z-drugs potrebbe essere l’Etifossina, visto che si lega ad un
sito adiacente e un po’ diverso da quello delle BZD e dei barbiturici, e funge da modulatore
allosterico dal profilo interessante perché sembra essere molto selettivo e quindi in grado di dare
molti meno effetti collaterali. Tuttavia, in Italia non è una sostanza molto diffusa perché spesso
dipende dall’ente governativo che approva il farmaco e noi ne conosciamo almeno tre: AIFA, EMA,
FDA ed ognuna può decidere di quale farmaco approvare il trial e poi l’immissione in commercio,
spesso e volentieri è dovuto al fatto che l’azienda sviluppatrice americana piuttosto che europea.
Detto ciò, tale molecola è abbastanza diffusa in Francia e molto meno in Italia, ma ha un meccanismo
peculiare che vale la pena citare.

La sintesi parte da un sintone, identico ad alcuni di quelli visti prima, che reagisce con un Grignard
che è l’etil-magnesio-cloruro (i quali reagiscono in soluzioni eteree anidre e ridistillate, perché
sappiamo che in acqua reagiscono violentemente = pirofosforici) e si forma un intermedio O- legato
al Mg, all’aggiunta di un solvente protico si formerà l’alcol; a sua volta esso può reagire con etile
tiocianato e dare un attacco nucleofilo da parte di NH2 su NCS (facendo attenzione che non è come
il cianuro, cioè una specie a separazione di carica, ma c’è l’etile che col proprio C lega con un doppio
legame l’N, che si lega ancora con un doppio legame allo S) che in funzione dell’elettronegatività
darà una separazione in δ+ e δ- dove c’è il C elettron-deficiente che subisce attacco nucleofilo,
quindi gli e- dal C vanno verso lo S con formazione di SH; dopodiché si ha il trattamento con biossido
di Mn e acetonitrile e va via SH. Il motivo è che MnO2 è un composto del Mn (che sappiamo avere
vari nox in funzione dello stato della specie considerata, così come i vari conseguenti equilibri, che
dipendono anche dal pH), quindi posso controllare la reazione; infatti se avessimo usato il
permanganato di potassio si sarebbero ossidati sia S che CH3, mentre la specie scelta ha un
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potenziale molto più basso e controllabile (esso può pure ossidare selettivamente gli alcoli, anche
quelli benzilici, al corrispondente derivato carbonilico) e trasforma lo S in gruppo solfonico (gruppo
uscente come i tosilati) suscettibile ad attacco nucleofilo da parte del lone pair dell’O a dare un
eterociclo a 6 stabile, a questo punto uso acetone ed etilacetato in HCl per ottenere una specie
salificata solida, manipolabile e formulabile, grazie proprio alla soluzione di solventi organici saturi
di HCl gassoso.

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