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FARMACOLOGIA LEZ.

4 11/11/2020

Abbiamo due ordini di canali:

I CANALICI IONICI REGOLATI DA LIGANDI che sono dei veri e propri recettori perché l’apertura di questi canali è
regolata da un agonista. Vi sono recettori di vario tipo:

-Recettore nicotinico per l’acetilcolina (Ach). Quest’ultima possiede sia recettori canali (ionotropi) sia recettori
legati a G proteina (che non sono canali e che si chiamano metabotropi).

Nel caso dell’acetilcolina i recettori ionotropi vengono chiamati nicotinici, mentre quelli metabotropi sono quelli
muscarinici.

Localizzazione:
I recettori nicotinici per l’acetilcolina li troviamo nella placca della giunzione neuromuscolare nel muscolo
scheletrico che costituisce una struttura in cui i motoneuroni rilascia l’acetilcolina. Li troviamo nei gangli del sistema
nervoso autonomo ovvero struttura che contiene il corpo cellulare di un altro neurone da cui parte una fibra che
andrà a innervare una struttura somatica come una ghiandola, il cuore, ecc.
Anatomicamente il suo percorso è il seguente: i nuclei dei sistema nervoso vegetativo si trovano nel sistema nervoso
centrale, da qui parte la fibra pre-gangliare che arriva nel ganglio e trova il neurone post gangliare, l’acetilcolina
agisce sulla membrana post-gangliare attraverso recettori nicotinici.
Inoltre i recettori nicotinici si trovano nel SNC, tipicamente nella corteccia.

Struttura:
Il recettore nicotinico è costituito da 5 subunità, indicate da lettere greche, che si assemblano e delimita un “poro”
attraverso cui può passare il sodio. Quest’ultimo entrando determina depolarizzazione, a cui poi segue la liberazione
di calcio nel reticolo sarcoplasmico e quindi l’attivazione del sistema contrattile.
Le proteine di membrana hanno sempre una porzione idrofobica che si “incastona” nella membrana, quindi anche
nei recettori muscarinici è così. Ognuna delle subunità che lo compone è costituita da una singola catena
polipeptidica con 4 segmenti di α elica (ricca di amminoacidi idrofobici come la leucina, glicina, ecc.). Le estremità
ammino-terminale e carbossi-terminale dei segmenti di alpha elica sono sempre fuori dalla membrana.
Da un punto di vista funzionale possiamo studiare questi canali con la tecnica di Patch Clamp che ci permette di
vedere graficamente le deflessioni elettriche e quindi valutarne la conduttanza.

Classificazione:
In particolar modo i recettori muscarinici che si trovano nelle giunzioni neuromuscolari sono costituiti da due
subunità α, una subunità β, una γ e una δ. Essi prendono il nome di M-type.
I recettori muscarinici che si trovano nei gangli del sistema nervoso autonomo. Essi prendono il nome di N-type.
Esistono farmaci bloccanti gangliari (gangliopleggici) che si utilizzavano molto in passato, meno al giorno d’oggi per
trattare le crisi ipertensive poiché erano antagonisti dei recettori dell’acetilcolina a livello dei gangli. Il loro
funzionamento era basato sul fatto che vanno a bloccare sono i recettori situati nel ganglio altrimenti si avrebbe
una paralisi muscolare generalizzata che porterebbe i soggetto a morte per soffocamento.
I recettori muscarinici che si trovano nel SNC, in particolare nella corteccia celebrale sono di diverso tipo. Ad
esempio ne troviamo un tipo costituito da 5 subunità α (omopentamero). Esso, insieme ad altri tipi, si trovano
esclusivamente nel cervello. La conseguenza di ciò si ripercuoterà anche a livello farmacologico perché è necessario
un trattamento diverso.
Un altro recettore molto importante e diffuso, è il recettore per il GABA (acido gamma amminobutirrico).
Quest’ultimo viene prodotto dalla decarbossilazione del glutammato. Lo troviamo solo nel SNC dove è il principale
neurotrasmettitore inibitorio. Il GABA ha 2 tipi di recettori: ionotropi (GABA A) e metabotropi (GABA B).
-Recettore GABA A. E’ un canale per il cloro, quindi tende a mettere a riposo i neuroni per questo motivo è inibitorio.

Farmacologia:
Dal punto di vista farmacologico questo canale assume molta importanza perché vi sono siti di legame per diversi
farmaci come le benzodiazepine, barbiturici, anestetici (propofol), sostanze d’abuso come l’etanolo.

Le benzodiazepine e i barbiturici sono classi di farmaci che si somigliano; in realtà non sono agonisti perché non si
legano allo stesso sito in cui si lega il GABA, ma si legano ad un sito allosterico aumentando l’affinità del GABA
(modulatori allosterici positivi). Esempi di farmaci appartenenti alle benzodiazepine sono il Valium, Lexotan, Xanax,
Lorazepam (tipicamente indicati come ansiolitici e ipnoinducenti ovvero sonniferi). L’azione più importante delle
benzodiazepine è quella anti-epilettica, non nel trattamento cronico poiché inducono anche sonnolenza, ma nello
stato di male epilettico in cui rappresentano un farmaco salva vita (diazepam alias valium per via endovenosa).

I barbiturici aumentano l’efficacia del GABA ovvero la conduttanza del canale. Hanno gli stessi effetti sull’uomo e
quindi le stesse indicazioni cliniche. In realtà sono stati soppiantati dalle benzodiazepine, infatti essi si utilizzavano
massicciamente all’inizio del XX secolo rispetto ad ora, perché si è scoperto che danno effetti collaterali come
tolleranza (l’effetto si riduce se il farmaco viene utilizzato per un acro di tempo prolungato), intossicazione
provocando anche coma. Sono dei farmaci che necessitano un indicazione specifica e non possono essere venduti
liberamente.
Un farmaco che si usa come miorilassante centrale che si lega ai recettori GABA B come agonista è il batrafen.

-Recettore per il glutammato. Costituisce un altro importante gruppo di recettori ionotropi. Esso è il
neurotrasmettitore eccitatorio più importante, quando viene rilasciato agisce sia su recettori ionotropi che su
recettori metabotropi. I recettori canali per il glutammato sono agonisti artificiali e vengono identificati con AMPA,
Kainato e NMDA. Questi recettori sono importantissimi nei processi cognitivi, in quanto il meccanismo base della
memoria (LTP) è legato ai recettori sopraelencati.

I CANALI IONICI VOLTAGGIO-DIPENDENTI non sono recettori in senso stretto, in quanto non anno agonisti endogeni
ma sono canali la cui apertura dipende dalla differenza di potenziale che c’è attraverso la membrana. Il canale si
apre quando la cellula si depolarizza.

Localizzazione:
Li troviamo nel sistema nervoso, nel cuore, nel muscolo scheletrico e in quello liscio (che si trova nella tonaca media
dei vasi), e in alcune cellule endocrine come le β del pancreas.

Farmacologia:
Assumono importanza dal punto di vista farmacologico, perché esistono una serie di molecole artificiali in grado di
legarsi a questi canali. Questi farmaci si usano per esempio come anestetici locali, antiaritmici. Ad esempio la
lidocaina ha entrambi questi effetti e viene usata spesso per trattare aritmie ventricolari gravi che possono
insorgere nel miocardio ischemico. Hanno effetto anche anti-epilettico e anti-ipertensivo.

Struttura:
I canali per il sodio e per il calcio hanno una subunità più grossa che si chiama α1 nel caso dei canali al calcio, mentre
si chiama α nei canali al sodio. Essi hanno un omologia della struttura, la subunità α è la più importante perché è
quella che fisicamente forma il poro ionico. E’ costituita da 4 domini ripetitivi (simili ma non uguali), ognuno
comprendente 6 segmenti di α elica e che fanno parte di un'unica catena polipeptidica, le cui estremità
(amminoterminali e carbossiterminali) sono sempre intracellulari. Il segmento più importante dei 6 è il 4°, viene
chiamato “voltage sensor”. Esso siccome possiede un certo numero di residui amminoacidici carichi positivamente,
è il più sensibile alle variazioni di potenziali attraverso la membrana e deformandosi trasmette la sua variazione agli
altri segmenti.
I canali per il potassio sono più antichi evolutivamente parlando e sono anche una famiglia eterogenea. Molto
spesso abbiamo diverse subunità che danno vita a diverse tipologia di canali per il potassio. Alcuni sono molto piccoli
costituita da 4 subunità, ognuna con due segmenti transmembrana.
I canali KATP sono importanti perché li troviamo nei vasi arteriosi e nei bronchi, nel pancreas endocrino in quanto
sono responsabili della secrezione dell’insulina. Sono ATP dipendenti e associandosi a una subunità SUR1 va a
inibire il canale al potassio che tende a determinare depolarizzazione (al contrario l’apertura di questi canali
determina iperpolarizzazione). La depolarizzazione impatta sull’apertura dei canali al calcio, il quale entra all’interno
della cellula dove si lega alle proteine responsabili dell’esocitosi che rilascia l’insulina nel sangue. Oltre al glucosio,
un altro stimolo alla secrezione di insulina sono le Sulfaniluree. Esse sono dei farmaci che in passato sono stati
ampiamenti utilizzati per il diabete di tipo 2 al fine di aumentare la secrezione di insulina.
Nella muscolatura liscia dei vasi i canali KATP sono importanti perché se vengono utilizzati dei agonisti e quindi delle
sostanze che aprono questi canali, si determina iperpolarizzazione e quindi si inibiscono i canali al calcio
determinando rilasciamento della cellula, che nel caso dei bronchi è broncodilatazione e nel caso dei vasi è
vasodilatazione.
Vi è un farmaco, il diazossido, che determina vasodilatazione nei vasi di resistenza e quindi viene usato anche nelle
crisi ipertensive.

In realtà i canali voltaggio dipendenti possono oscillare non tra due stati (chiuso e aperto) ma tra 3 stati. Nello stato
di riposo (iperpolarizzazione) il canale è chiuso ma disponibile ad aprirsi ovvero quando la cellula si depolarizza. La
depolarizzazione prolungata determina inattivazione del canale, quindi da stato aperto passa a chiuso però in
questo caso non è disponibile all’ apertura (si dice poco disponibile). Esso costituisce la base molecolare della
refrattarietà, ovvero quel arco di tempo in cui la cellula è indisponibile ad eccitarsi.

Meccanismi d’azione farmacologico: L’interazione dei farmaci con i canali voltaggio-dipendenti dipende dallo stato
del canale. Vi sono due meccanismi che condizionano le indicazioni cliniche.

La prima modalità viene chiamata use-dependency, ciò significa che l’effetto dei farmaci dipende dall’uso che la
cellula fa del canale, ovvero quante volte si apre nell’unità di tempo. Questa tipologia di farmaci si legano ad un sito
sulla proteina che si trova nella parte interna del canale, per cui devono avere accessibilità a questo sito. Questo
fenomeno è noto sia ai canali al calcio che per quelli al sodio.

Per i canali al calcio un farmaco molto importante che si lega con un meccanismo use-dependency è il Verapamil
(nome commerciale Isoptin), calcio-antagonista, esso agisce sia sul cuore che sui vasi. Su questi ultimi determina
vasodilatazione, quindi può essere utilizzato come anti-ipertensivo, sul cuore determina sia effetti elettrici che
meccanici (sulla contrazione). In particolar modo quelli che determina sulla contrazione sono un po' effetti
collaterali in quanto tende a ridurre la contrattilità cardiaca mentre per quanto riguarda l’aspetto elettrico è usato
come anti-aritmico generalmente nelle tachiaritmie sopraventricolari mentre è controindicato nelle tachicardie
ventricolari. I canali al calcio sono importanti nella genesi del potenziale d’azione del nodo seno atriale e di quello
atrio-ventricolare, se essi vengono bloccati riduciamo la frequenza dei nodi.La controindicazione del Verapamil per
le tachiaritmie ventricolari dipende da fatto che poiché questo farmaco riduce la contrattilità quindi si ridurrebbe
ancora di più la gittata cardiaca.

Per i canali al sodio, vi è la chinidina è un bloccante di questi canali. Anch’essa ha un effetto di tipo use-dependency,
utilizzato nelle tachiaritmie sia sopraventricolari che ventricolari.

Nel meccanismo voltage-dependency i farmaci si legano con maggiore affinità al canale inattivato che ha una forma
diversa dal canale nello stato di riposo. Ciò crea un sito molto affine per alcuni farmaci calcio-antagonisti.
Per i canali al calcio, vi è il DHP (diidropiridina) che ha azione calcio-antagonista. Esse sono una famiglia di molecole
che non hanno azione diretta sul cuore , hanno solo un’azione diretta sui vasi, infatti a seguito della vasodilatazione
periferica determinano indirettamente sul cuore tachicardia. In altri termini la depolarizzazione delle cellule
cardiache ha una durata molto limitata, ciò significa che i canali al calcio nello stato inattivato si trovano meno e per
un tempo molto ridotto, quindi non c’è il tempo per i farmaci di legarsi a questi canali. Invece nei vasi, le cellule
muscolari lisce, che si trovano nella tonaca media, vanno incontro a delle depolarizzazioni che durano parecchio
tempo (addirittura minuti) permette di avere una proporzione di canali al calcio allo stato inattivato per un tempo
sufficientemente lungo per legare il DHP in maniera significativi, determinandone l’effetto vasodilatatorio, il che fa
sì che questi farmaci vengano usati per il trattamento dell’ipertensione.

Per quanto riguarda i canali al sodio, un farmaco che si lega con meccanismo voltage-dependency è la lidocaina.
Essa come dicevamo prima si usa come antiaritmico nelle aritmie ventricolari gravi in ambito prettamente
ospedaliero, ad esempio in circostanze rianimatorie. In particolare voltage-dependency perché nelle aritmie
ventricolari post-ischemiche non essendoci ossigeno, quindi neanche ATP, le pompe sodio-potassio non funzionano
e quindi le cellule tendono ad avere un potenziale meno negativo e quindi conseguentemente tendono ad avere
canali per il sodio inattivati.

Nomenclatura:
Secondo la vecchia nomenclatura, i canali al calcio erano classificati in: L-type che costituiscono il bersaglio dei
calcio-antagonisti e che si trovano nel cuore e nei vasi; T-type si trovano un po' dappertutto e si aprono per tempi
molto ridotti; N-type, come dice il nome si trovano soprattutto nei neuroni e sono importanti per la liberazione di
neurotrasmettitori (fenomeno calcio-dipendente); P-type che fa riferimento alle cellule di Purkinjie del cervelletto;
Q-type e R-type prevalentemente neuronali. Questa era una distinzione su base funzionale, farmacologica, della
localizzazione cellulare.
Secondo la nomenclatura moderna che prevede una classificazione molecolare. Questi canali vengono identificati
con l’iniziale dello ione (nel caso del calcio Ca), v come pedice che indica il fatto che sono voltaggio-dipendenti, e
poi vengono indicate le varie isoforme (da numeri puntati).

Recettori accoppiati a G-proteine (a 7 domini transmembrana): ciò significa che hanno tutti come trasduttore una
G-proteina. I 7 domini transmembrana significa che hanno 7 α eliche che attraversano la membrana che costituisce
una singola catena polipeptidica. Il recettore deve essere accessibile dall’esterno della cellula dall’agonista,
legandosi al sito ortosterico e determinandone una modifica conformazionale che attiva il recettore in modo tale
che le porzioni intracellulari possano interagire con il trasduttore (G-proteina).
Oltre il trasduttore (G-proteina) vi è un effettore, ovvero un enzima che produce un secondo messaggero (il primo
messaggero è l’agonista). Ad esempio nel caso dell’acetilcolina che oltre ad avere recettori ionotropi ha anche
effettori metabotropi, il primo messaggero è l’acetilcolina stessa mentre il secondo messaggero è l’AMP ciclico.
Come secondi messaggeri abbiamo anche l’IP3 (inositolo 1,4,5 trifosfato) e il DAG (diacil glicerolo).

La cascata degli eventi comprende: legame farmaco-recettore, attivazione di una G-proteina di membrana,
attivazione/inibizione di un enzima di membrana e/o attivazione/inibizione di un canale ionico,generazione del
secondo messaggero e infine attivazione di kinasi intracellulari.

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