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4a lezione

METABOLISMO, SOFT DRUGS e HARD DRUGS

Il metabolismo può contemporaneamente agire sia da collaboratore, nel caso in cui il farmaco
venga metabolizzato e più facilmente eliminato oppure si possono verificare delle situazioni
nelle quali il farmaco può essere convertito in una specie più tossica rispetto alla molecola di
partenza (esempio del paracetamolo in grado di determinare una potente necrosi del
parenchima epatico, condizione che ci viene detossificata grazie all'intervento del Glutatione).

Di conseguenza possiamo vedere varie condizioni che si possono realizzare nel nostro
organismo, ovvero sia quello che una molecola attiva possa generare dei metaboliti che posso
essere più o meno attivi, ma che comunque sono dotati di un'attività farmacologica oppure
possono essere inattivati e destinati all'escrezione, oppure il caso in cui una specie inattiva che
abbiamo individuato come profarmaco possa essere convertita in una specie in cui il metabolita
è quello responsabile della vera e propria attività farmacologica, ovvero sia quella in cui il
metabolita è responsabile a determinare l'attività farmacologica. Allora possiamo riportare degli
esempi.

Ci sono farmaci che non hanno nessun metabolita attivo. Nel caso del paracetamolo tutti i
metaboliti che si vengono a formare sono dotati di nessuna attività antipiretica e quindi devono
essere semplicemente allontanati dal nostro organismo. Il paracetamolo è un esempio di
farmaco che può determinare degli effetti tossici all'interno dell'organismo.
Ci sono invece poi dei farmaci che hanno più metaboliti attivi, ad esempio come il cis-platino
che vedremo impiegato come agente alchilante nelle terapie oncologiche può essere convertito
in una specie monoidrata e in una specie diidrata e tutte e due le specie continuano a
mantenere la possibilità di formare interazione con il DNA per alchilazione e quindi sia il
farmaco che i metaboliti che si vengono a formare continuano a garantire l'attività
farmacologica.

Stesso discorso vale per la codeina che può essere convertita in morfina e il Diazapem che può
diventare Nordiazepam. Ci sono farmaci che hanno metaboliti molto più attivi rispetto alla
molecola di partenza, come il Tamoxifene, altro farmaco che si impiega nella terapia oncologica,
che viene convertito subito mediante idrossilazione operata dal citocromo P 450 nella specie
4-idrossitamoxifene che è circa 10 volte più potente del tamoxifene di partenza. Condizione
invece contraria è quella dei profarmaci che vengono attivati dal metabolismo e convertiti nella
specie reattiva.

E allora è stata definita e proposta in funzione delle capacita di metabolizzazione, una


classificazione di farmaci in SOFT DRUGS e HARD DRUGS. Cosa si intende per soft drugs?

I soft drugs sono quei composti che dopo aver portato a termine la loro azione terapeutica sono
caratterizzati da una metabolizzazione prevedibile e ad una velocità controllabile e che liberano
gruppi inattivi e non tossici. La metabolizzazione dei soft drugs avviene con una velocità
controllabile e secondo reazioni prevedibili. Quindi sono delle molecole che da un certo punto di
vista non generano problemi all'interno dell'organismo, sulla base della definizione. Però
bisogna fare attenzione, perché questi farmaci possono dare luogo a interazioni metaboliche
con altri farmaci. È vero che possiamo sapere quali saranno gli enzimi coinvolti con il loro
metabolismo, ma non possiamo co-somministrare 2 farmaci individuali della classe soft del
metabolismo, perché altrimenti si verrebbero a generare dei problemi. Inoltre il fatto che il
farmaco venga sottoposto in maniera spinta e veloce ad un metabolismo endogeno può dare
luogo ad una variabilità d'azione tra pazienti diversi perché non tutte le persone o nei diversi
momenti della giornata o comunque persone diverse possono dare luogo alla stessa reazione di
metabolizzazione. Ci possono essere degli effetti dell'attività biologica che in questo caso ci
devono iniziare ad interessare e preoccupare. Sulla base di questa condizione è stata
evidenziato il fatto che ci sono delle molecole che non sono soggette a metabolismo endogeno e
vengono individuate come Hard drugs. Ovvero sostanze che come vengono assorbite e così
come vengono distribuite, poi nello stesso modo cosi vengono eliminate.
Questo fa si che queste molecole abbiano una più lunga durata d'azione perché è il metabolismo
quello che principalmente fa diminuire la curva di concentrazione plasmatica e poi da luogo più
rapidamente a fenomeni di escrezione. Queste molecole non danno interazioni metaboliche con
altri farmaci perché si possono co-somministrare con un’ altra sostanza e siccome non ci sarà
l'occupazione degli stessi enzimi e degli stessi siti recettoriali non ci sono problematiche di
interazione con altre molecole e non c'è variabilità d'azione tra pazienti diversi. Quindi quello
che all'inizio sembrava essere una condizione che doveva generare dei problemi perché si
trattava di molecole a lunga durata d'azione che poteva lasciare immaginare qualche problema di
tossicità nell'organismo, invece è favorito da un punto di vista dell'interazione con il nostro
organismo. L'unico pericolo di quando si utilizzano queste molecole è il rischio dell'accumulo e
quindi la tossicità che ne consegue dopo la loro somministrazione, questo perché se sono delle
molecole che non vengono metabolizzate bene e che restano quindi nel nostro organismo, alle
somministrazione che verranno ripetute nel corso dei giorni si potrebbero realizzare delle
concentrazioni plasmatiche via via crescenti, e se queste concentrazioni tendono a
incrementare il corpo, si esce poi fuori dalla finestra terapeutica e dalle dosi terapeutiche
iniziando ad incontrare quelle che sono le dosi tossiche che danno luogo agli effetti secondari e
agli effetti collaterali.
In definitiva gli Hard Drugs= Molecole Stabili al Metabolismo sono caratterizzati:
 lunga durata d’azione;
 Scarse interazioni metaboliche con altri farmaci;
 Bassa variabilità d’azione tra pazienti diversi;
 Rischio di accumulo e di tossicità.

Compreso allora che ci poteva interessare lo sviluppo di Hard Drugs a partire da molecole che
subiscono un metabolismo in maniera più spinta, in chimica farmaceutica sono venuti fuori
una serie di esempi. In particolare nella classe degli anestetici locali, uno dei primi farmaci che
venne individuato è la procaina.

Questa appartiene alla classe degli amminoesteri, ricordiamo che gli anestetici locali vengono
suddivisi essenzialmente in 2 classi:
 amminoesteri
 amminoammidi

Da un punto di vista della metabolizzazione queste molecole, una volta somministrate,


subiscono attacco da parte delle idrolasi, cioè da parte di quelle esterasi che con la loro triade
catalitica possono scindere la molecola in 2 porzione. Ebbene il farmacoforo, cioè la porzione
minima e indispensabile per far funzionare un anestetico locale è costituito da un azoto
protonabile (come evidenziato nell'immagine nel caso della procaina) ad una certa distanza da
un anello aromatico. Tutto quello che li va a separare è semplicemente un linker, cioè una
catena spaziatrice, che noi possiamo andare a variare a piacimento per modulare le
caratteristiche farmacocinetiche della molecola. In qualsiasi occasione introdurremmo in una
molecola un azoto protonabile e un nucleo ingombrante avremmo la possibilità di generare un
azione anestetica locale. Questo perché gli anestetici locali bloccano il canale del sodio entrando
all'intero dello stesso e vengono riconosciuti per la carica positiva perché il sodio caricato
positivamente dovrebbe penetrare all'interno di questo canale interagendo con i residui che
costituiscono il canale per poter passare da un lato all'altro. Allora l'azoto protonabile con la sua
carica tenderà ad emulare l'effetto del sodio (la carica del sodio) quindi verrà riconosciuto e la
molecola tenderà ad entrare all'interno del canale, ma poi l'anello aromatico piuttosto
ingombrante si blocca all'interno formando un vero e proprio tappo e quindi il farmaco resta li
legato impedendo al sodio di entrare dall'esterno verso l'interno impedendo la genesi del
potenziale d'azione. Cosi funziona un anestetico locale.

Per quanto tempo dura l'attività degli anestetici locali? Dura per tutto il tempo in cui nella
molecola c’è contemporaneamente la porzione protonabile e l'anello aromatico. Per poter far
terminare questo effetto, dato che a noi interessa un azione di tipo reversibile ovviamente, è
necessario che arrivino le esterasi che sono circolanti e che scindano questo legame
determinando quindi la scissione della molecola in 2 parti. Da un lato va l'azoto protonabile, da
un altro lato va l'anello aromatico e così la molecola perde di efficacia perché il canale si riapre e
si ripristina il potenziale d'azione.
Il metabolismo contribuisce all'attività anestetica locale di tipo reversibile. Solo che per fare un
buon anestetico locale si deve avere una molecola che duri un certo numero di ore. Le prime
molecole che sono state sintetizzate appartengono alla classe degli amminoesteri, dove però le
esterasi sono più abbondanti delle amidasi all'interno del nostro organismo. Allora subito, noto
quello che era il meccanismo d'azione della procaina, sono stati creati degli analoghi della
procaina più stabili come la procainammide.

Perché la procainammide è più stabile rispetto alla procaina? E' più stabile al metabolismo
perché la sostituzione del gruppo funzionale estereo con quello ammidico fa si che innanzitutto
siano necessario le amidasi che sono meno disponibili nel nostro organismo. In secondo luogo
c'è anche un motivo prettamente chimico, ovvero che il doppietto disponibile qui sull'azoto è in
grado di donare parzialmente un pò di carica negativa al carbonio-carbonilico che è
posizionato adiacentemente. E' come se si potesse scrivere una forma tautomerica di questa
struttura in cui scriviamo OH e N- (vedi figura). Di conseguenza mentre normalmente in C=O è
polarizzato (δ+ per il carbonio e δ- per l'ossigeno, dato che quest’ ultimo è più elettronegativo)
passare dall'estere all'ammide fa si che questa polarizzazione del carbonile tende ad essere
meno spinta. E quindi le ammidi si scindono molto più difficilmente rispetto agli esteri. Si è
passati allora da un'emivita di 2-3 ore della procaina a 7-8 ore della procainammide.
Questo farmaco quindi è risultato più stabile al metabolismo, potendolo così classificarlo come
Hard Drugs (anche se in verità non appartiene completamente agli Hard Drugs perché viene
soggetto alla metabolizzazione). Infatti in realtà gli hard drugs danno una vera e propria
assenza di metabolismo o quanto meno un metabolismo quanto più limitato possibile. Una
volta compreso che le amminoammidi fossero più stabili degli amminoesteri, un'altra
progettazione razionale ha dato un ulteriore sviluppo alla classe degli anestetici locali perché si
è compreso che per scindere questo carbonio-carbonilico ( vedi figura) doveva trovarsi
all'interno dell'enzima deputato alla sua metabolizzazione con il C=O esattamente orientato
difronte a quel nucleofilo della serina che deve attaccare e scindere il legame ammidico o il
legame estereo. Allora se la molecola strutturalmente doveva avere queste caratteristiche si è
pensato di invertire l'ammide, perché andando a spostare in maniera più adiacente, più vicina,
a quello che era l'azoto protonabile, questa inversione creava una distorsione, una maggiore
distanza rispetto al gruppo che doveva portare l'attacco per produrre la scissione. Questo
rallenta ancora di più la metabolizzazione della lidocaina.

Metabolizzazione che è stata ancora di più protetta andando ad introdurre dei gruppi metilici
sull'anello aromatico. Questi gruppi metilici proteggono dal metabolismo perché agiscono
come 2 braccia che per un effetto di ingombro sterico non danno spazio e accesso a quello che
il sito di interazione di dove deve avvenire la scissione del legame ammidico. Vediamo così che
una progettazione razionale può portare da un farmaco con una bassa emivita ad una molecola
che ha un emivita notevolmente più grande, che viene molto meno metabolizzata e che quindi
può dare minore variabilità biologica nei diversi soggetti nei quali viene somministrata.
L’aumento di stabilita e l’aumento di resistenza al metabolismo potrà creare dei problemi se si
va ad esasperare questo meccanismo, perché la licodaina se resta nel sito di azione localizzato
dove viene applicata, agisce da anestetico locale, ma se inizia ad andare in circolo e trasportata
dal torrente ematico può raggiungere dei distretti non desiderati, non venendo metabolizzata, si
può così arrivare al cuore, e il farmaco da anestetico locale inizia a presentare un’ attività di tipo
antiaritmico. Quindi si può rallentare il metabolismo di un farmaco passando così da un Soft
Drugs ad un Hard Drugs.

Altro esempio riportato nelle immagini è questo della Tolbutamide


Molecola caratterizzata da un anello aromatico, un gruppo solfonammidico e un gruppo
metilico. Il sostituente metilico è un sostituente a rilascio elettronico. Tutti gli alchili sono in
grado di migliorare la densità elettronica degli anelli aromatici. Più densita elettronica c'è in
prossimià di questo solfonammide, più la molecola in quella posizione si può scindere in 2.
Allora se al posto del metile vado a mettere un gruppo elettron-attrattore che quindi impedisce
questa densità elettronica, vedete come la clorpropamide che ha sostituito e rimpiazzato
completamente la tolbutamide è caratterizzata da un'emivita notevolmente più grande.

Un altro esempio che ho riportato nelle immagini è quello dei neurolettici come l'Aloperidolo
che è un farmaco anti-schizzofrenico in grado di intervenire sui recettori dopaminergici ed è
stato ottenuto andando a fare una progettazione razionale di un neurolettico sintetizzato in
laboratorio dove c'erano 2 anelli aromatici e poi tutta la struttura farmacoforica.

Per potere interagire con i recettori della dopamina anche qui erano necessari dei requisiti
come l'azoto, il C=O, la porzione aromatica ecc. Da un punto di vista della metabolizzazione, ci si
aspetta questo tipo di metabolismo: la molecola arriva nel fegato, incontra il citocromo P450 e la
reazione che più semplicemente può avvenire è quella di idrossilazione aromatica che
dovrebbe introdurre 2 gruppi ossidrilici OH. A questo punto per poter avere un neurolettico
meno rapidamente inattivato sono stati introdotti un atomo di fluoro e uno di cloro proprio in
quelle posizioni di metabolizzazione. In questo modo allora per poter metabolizzare la molecola
è necessario o eliminare questi 2 gruppi da parte del metabolismo, oppure far avvenire la
reazione ma in posizioni meno favorite per ingombro sterico e cinetica. Questo fa si che
l'aloperidolo sia dotato di un emivita notevolmente più ampio rispetto al farmaco di partenza.

Profarmaci
Sono composti che deve subire una biotrasformazione prima di poter mostrare i suoi effetti
farmacologici. Qual è il vantaggio? Il vantaggio del profarmaco nasce soprattutto quando si ha a
che fare con molecole che hanno una farmacocinetica sfavorevole. Come nel caso
dell'ampicillina che era stato necessario fare dei profarmaci che venivano meglio assorbiti,
come la pivampicillina, che in questa forma di estere viene assorbita nel tratto intestinale,
arriva nel torrente ematico dove le esterasi eliminano la porzione in più liberando di nuovo
l'ampicillina garantendo cosi un miglior assorbimento e superando cosi una farmacocinetica
sfavorevole. Posso superare una rapida metabolizzazione, oppure superare fenomeni di
intolleranza o di irritazione che si avrebbero somministrando il farmaco nella sua forma attiva.
Perché possiamo immaginare che la forma attiva del farmaco che ci interessa per poter
interagire con il recettore sia caratterizzata da un gruppo carbossilico libero. Le molecole che
hanno un gruppo carbossilico libero danno una tossicità sull'epitelio gastrico di tipo immediata
e che non è superabile almeno che non lo andiamo a somministrare con una via diversa da
quella enterale. Ci possono essere composti insolubili in acqua e quindi non adatti ad essere
iniettati. In questo caso ci troviamo in condizioni in cui dobbiamo aumentare l'idrofilia della
molecola. Ci sono dei profarmaci che introducono gruppi funzionali polari sulla struttura della
molecola che ne favoriscono la solubilizzazione. Si possono mascherare odori e sapori
sgradevoli. Il cloroamfenicolo (antibiotico) è il caso per eccellenza, infatti questo ha un sapore
estremamente intollerabile (oggi non si utilizza più a causa di effetti collaterali troppo tossici).
Nel corso degli anni per favorire la possibilità della somministrazione sono stati fatti degli esteri.
L'estere palmitato era quello con l'acido palmitico con 16 atomi di carbonio, ottenendo così il
cloroamfenicolo palmitato che ha ottenuto una diffusione notevolmente più grande rispetto a
quello del cloroamfenicolo non palmitato. Questo per mascherare il sapore estremamente
amaro che questo antibiotico aveva.
Mancanza di selettività di azione o instabilità chimica presente nei farmaci possono essere
superati mediante l'uso dei profarmaci.
Quindi sintetizzando possiamo dire che gli inconvenienti che possono essere superati
mediante l’uso di profarmaci sono:

 farmacocinetica sfavorevole
 Rapida metabolizzazione
 Fenomeni di intolleranza o irritazione
 Composti insolubili in H2O, non adatti a essere iniettati
 Problemi di formulazione farmaceutica
 Odori o sapori sgradevoli
 Mancanza di selettività d’azione
 Instabilità chimica

Il pronotsil-rosso è un profarmaco (composto che veniva utilizzato come colorante azolico) è


stato storicamente il primo ad essere catalogato come profarmaco. In verità è una molecola che
non ha nessuna attività e che subisce una biotrasformazione a metabolita terapeuticamente
attivo. Il prontosil-rosso lo si somministrava e questo quando raggiungeva la flora batterica
intestinale (che è in grado di effettuare il suo metabolismo riduttivo) avveniva quindi la
scissione di questo legame azolico e si liberava la sulfanilammide che è il capostipite della classe
dei sulfammidici che erano dei chemioterapici dotati di un effettiva attività antimicrobica.
Per i profarmaci possiamo individuare 2 sottocategorie: bioprecursori e carrier prodrug.

 Bioprecursore
Si ottiene mediante modificazione molecolare del farmaco per dare un composto nuovo che è
substrato di enzimi metabolici. Il metabolita è il farmaco attivo.

I profarmaci cosi come li stiamo immaginando noi sono tutti dei bioprecursori perché sono
delle vere e proprie entità chimiche diverse che poi sottoposte a metabolismo endogeno sono in
grado di smascherare il farmaco dopo la reazione di metabolizzazione.

 Carrier prodrug
Temporaneo legame di una molecola attiva con un frammento che ha la sola funzione di
trasportatore.

Il carrier prodrug è un legame tra la nostra molecola attiva e solamente un frammento che ha
funzione di trasportatore. Un esempio è lo iodopovidone dove esiste una matrice polimerica
sulla cui superficie sono esposti questi gruppi in grado di determinare l'azione farmacologica e
che quindi libereranno iodio una volta a contatto con la cute, ma in cui la superficie del
polimero trasportatore non va in contra a reazione di metabolizzazione ma agisce solamente da
trasportatore da carrier, per poter poi liberare il farmaco una volta a contatto con l'organismo.

Quindi ricapitolando si può dire che progettare un profarmaco è vantaggioso in tutte le


direzioni:

 fase farmaceutica
 fase farmacocinetica
 fase farmodinamica

Nella fase farmaceutica, che è quella della liberazione del principio attivo dalla formula
farmaceutica, ci può essere miglioramento della solubilità, della stabilita chimica, delle proprietà
organolettiche, come abbiamo visto per il cloroamfenicolo, diminuzione dell'irritazione o del
dolore. Tutto questo ci consente di migliorare la compliance del paziente che altrimenti non
assumerebbe il farmaco nella frequenza e per tutta la durata per il quale il farmaco gli viene
prescritto.
Gli obbiettivi farmacocinetici sono più importanti, cioè si incrementa l'assorbimento della via di
somministrazione diversa da quella orale. Infatti si può fare una molecola più solubile, più
idrosolubile e somministrabile per via parenterale. Si migliora il profilo cinetico
incrementandola durante l'azione e si può diminuire il metabolismo presistemico del farmaco.
Questa è una condizione però molto più rapida perché se io realizzo un profarmaco e lo faccio
proprio perché voglio che sia il metabolismo a liberare la molecola faramacologicamente attiva.
Quindi si può fare un profarmaco che inibisca e ne diminuisca il metabolismo ma solo per
rallentare la liberazione del farmaco, poi il farmaco una volta liberato sarà soggetto a tutte quelle
che sono le reazioni che normalmente avverrebbero nel soggetto del nostro organismo. Però
motivo fondamentale per il quale si fanno i profarmaci è il superamento dell'assorbimento
orale. Infatti abbiamo visto che l'epitelio pluristratificato gastrico e monostratificato intestinale
molto spesso rappresentano una barriera non superabile. Esistono soltanto 2 farmaci antivirali
e antinfluenzali: l' Oseltamivir e lo Zanamivir. Venne storicamente commercializzato prima lo
Zanamivir il cui nome commerciale era Relenza ed era un dispositivo da dare con un discus
inalatorio. Bisognava mettere la polverina nel sistema di inalazione e bisognava inalarla
attraverso un operazione complicata e comunque con un costo perché bisognava vendere
l'apparecchio specifico per la somministrazione di questa polvere. In realtà questa polvere di
Zanamivir non si assorbe, arriva direttamente nel tratto polmonare dove deve determinare la
sua azione sulle cellule impedendo la progressione del virus dell'influenza. Modificata un poco la
struttura dello Zanamivir si è ottenuto l'Oseltamivir (nome commerciale tamiflu) che è il
farmaco che oggi si è sentito molto nel caso dell'influenza H1N1, perché era l'unico farmaco
antinfluenzale veramente efficace e lo si può somministrare a compresse perché si tratta di una
forma più lipofila dello Zanamivir di partenza, ha garantito quindi di poter andare in contro
all'assorbimento, cosa che invece la polvere iniziale non faceva, e poi successivamente
disponibile sottoforma di un sale fosfato in capsule che vengono cosi commercializzate. Il
farmaco poi si libera una volta entrato nel torrente ematico liberando la forma attiva che è in
grado di determinare l'attività antinfiammatoria.
Gli obiettivi farmacodinamici sono invece quelli di realizzare in vivo la trasformazione in
composto attico ed un esempio di questo tipo è il Clopidogrel. Questo è un farmaco che oggi
sta ricevendo sempre più attenzione nel mercato degli antiaggreganti piastrinici ed il motivo
per il quale è stato fatto il profarmaco del Clopidogrel possiamo vederlo nelle immagini.

tiofene tioestere

il farmaco antiaggregante Clopidogrel è attivato ad un metabolita instabile che blocca irreversibilmente i


recettori ADP piastrinici attraverso la formazione di un ponte S-S

Il Clopidogrel così come viene somministrato non agisce nel nostro organismo. La struttura è
caratterizzata dalla sua porzione farmacoforica che è questo nucleo in questo tiofene che viene
sottoposto a metabolizzazione per circa l'85 % in una molecola completamente inattiva. Qual è
il motivo della metabolizzazione ?E' che c'è l'estere metilico che viene scisso facilmente dalle
idrolasi. Ricordiamo infatti che gli esteri durano poco nel nostro organismo, vengono facilmente
scissi. Circa l'85%della dose somministrata si scinde, però solamente una piccolissima
percentuale della dose di farmaco che viene somministrata sfugge alla metabolizzazione per
idrolisi e va incontro alla più potente metabolizzazione del citocromo P450. In particolare il
CYP3A4 è in grado di ossidare la nostra molecola. Ricordiamo che i citocromi introducono gli
atomi di ossigeno sulle molecole così da questa struttura del tiofene si ottiene questo tioestere. Il
tioestere è una struttura che si può scindere, si può aprire, e infatti così come gli esteri, va
incontro ad idrolisi nel nostro organismo. Quando avviene questa ossidazione la molecola si
rompe in questa porzione e si libera questo gruppo tiolico. Il tiolico è quello responsabile poi
dell'interazione con il sito di bersaglio che corrisponde al sito per l'ADP all'interno delle
piastrine. Quest'ultime hanno una tasca all'interno del loro recettore in cui l'ADP si deve andare
a calare. La somiglianza di questo gruppo tiolico con i gruppi reattivi sulla parte finale del
fosfato fanno si che questa molecola crei come se ci fossero 2 cariche negative, una con il COO -
l'altra con l'S- e la molecola viene riconosciuta come ADP, viene messa all'interno del sito della
tasca dell'ADP e di conseguenza la piastrina non è più in grado di determinare il suo effetto di
coagulazione.
Da una modificazione che si realizza solamente su una piccola dose di farmaco ne viene fuori
l'attività farmacodinamica. Vedete come questo è un profarmaco dove si ha una variazione della
farmacodinamica, un effetto sull'attività farmacologica conseguente dovuta a un pattern
metabolico di tipo specifico.
Abbiamo detto allora che è vantaggioso quando possibile fare un profarmaco da dover
somministrare in modo tale da migliorare tutte quelle che sono le caratteristiche
farmacocinetiche e farmacodinamiche che non sono sufficienti, soddisfacenti a garantire una
buona somministrazione.
Ma quali sono i gruppi funzionali che io posso andare a sfruttare sulla molecola per poter fare
un profarmaco?
I più comuni gruppi funzionali disponibili per creare dei profarmaci sono i gruppi:
carbossilici, idrossilici, amminici, fosfati e carbonilici.
Attraverso la modifica di tali gruppi, si possono ottenere esteri, carbonati, carbammati, ammidi,
fosfati e ossime.
Non possiamo introdurre gruppi chimici in tutte le posizione dello spazio, su tutte le parti di una
molecola. I gruppi che si possono sfruttare sono quelli reattivi, quindi sulla nostra molecola per
potersi immaginare dei profarmaci, devono essere presenti dei gruppi carbossilici, idrossilici,
amminici, fosfati, dei gruppi derivatizzabili, perché se non ho dove aggiungere una ulteriore
porzione chimica, chiaramente non potrò fare un profarmaco.

Sono stati studiati, comunque, anche altri gruppi funzionali meno comuni. Ad esempio, i tioli
reagiscono come gli alcoli e possono essere derivatizzati in tioesteri, mentre le ammine possono
generare anche immine.
A questo punto il farmaco legato a questa porzione aggiuntiva, si scinderà in una molecola attiva
e la posizione aggiuntiva non esplicherà alcuna attività all'interno del nostro organismo. Allora
abbiamo visto che questi gruppi funzionali li possiamo sfruttare e li possiamo classificare a
seconda del gruppo funzionale.

Ci sono molecole che presentano nella loro struttura un gruppo funzionale carbossilico. Queste
possono essere convertite per produrre un profarmaco subito in esteri e tioesteri. Questo può
avvenire facendo reagire la funzione carbossilica con un alcool o con un tiolo in modo tale da
andare a formare il corrispondente estere e tioeste. Questo sarà meglio assorbito e
probabilmente meglio distribuito e poi scisso dalle idrolasi e dalle esterasi e quindi libererà di
nuovo il farmaco con il gruppo carbossilico libero che esplica la sua attività. Allo stesso modo se
voglio farlo ancora più stabile vado a realizzare un ammide facendolo reagire con un ammina,
oppure lo posso convertire in un carbammato. Vedete che si ha un legame particolare: O-C=O-
NH (vedi immagine). Nelle immagini sono riportate dall'alto verso il basso in funzione di quella
che è la loro stabilità. I carbammati sono più stabili delle ammidi che sono più stabili degli esteri.

Se invece sulla vostra struttura è presente il gruppo tiolico lo possiamo convertire sicuramente
in eteri e tioeteri. Il gruppo SH infatti può andare incontro alla sintesi di Williamson che porta
alla formazione degli eteri. E' un analogo dell'OH, quindi se ho l'OH si forma l'etere. Se ho l'SH si
forma il tioetere. I gruppi carbossilici molto spesso vengono convertiti in esteri fosforici, in
fosfati che sono molto più solubili in acqua. I gruppi amminici si possono convertire invece in
immine (ossime o basi di shift) che sono quei gruppi funzionali che derivano dall'interazione
tra l'ammina e l'aldeide, o tra l'ammina e il chetone. Allo stesso modo i chetoni e le aldeidi vanno
a reagire con le ammine per formare le ossime.

Esempio allora di profarmaci ottenuti su questi principi è Enalapril, uno dei farmaci più
importanti tra gli ACE-inibitorisono.

Questo è un profarmaco appartenente alla classe degli acidi inibitori, inibitori dell'enzima di
conversione dell'angiotensina. Noi abbiamo fisiologicamente questo enzima che è in grado di
convertire l'angiotensina I in angiotensina II. Quest'ultima è responsabile dell'innalzamento dei
valori della pressione. Se andiamo ad inibire l'enzima di conversione tra la prima struttura
proteica e la seconda otteniamo un effetto di tipo di antipertensione. L'Enalapril non è altro che
il profarmaco ed è cosi che viene commercializzato.
La funzione esterea viene molto spesso utilizzata nella progettazione di un profarmaco per
incrementare la lipofilia, e quindi la permeabilità attraverso le membrane, di farmaci solubili in
acqua, mascherandone i gruppi carichi come quelli carbossilici. Una volta che il profarmaco è
entrato nell’organismo, il legame estereo viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi
ubiquitarie presenti nel plasma, nel fegato e in altri organi.

È semplicemente l'estere monoetilico dell'enalaprilato, monoetilico perché ci sarebbe la


possibilità di fare l'estere dietilico anche dall'altro lato (su quest’altro gruppo carbossilico).

Questa molecola una volta somministrata incrementa la lipofilia, incrementa il passaggio nelle
membrane, ne maschera in pratica la carica netta negativa che si verrebbe a realizzare su
questa funzione carbossilica e quindi la molecola viene assorbita un pochino meglio. Diciamo
perché la struttura scritta con entrambi i gruppi carbossilici è proprio poco assorbita
(praticamente zero), l'Enalapril ha un assorbimento tuttavia scarso (30%-40%) perché resta
comunque l'altro gruppo carbossilico che determina una parziale ionizzazione in soluzione
acquosa e quindi un bassa biodisponibilità. Però non è possibile mascherare anche quest'altra
funzione perché altrimenti il metabolismo interviene troppo tardi e si ha una diminuzione
dell'effetto farmacologico conseguente. Quindi è necessario lasciarla libera, non protetta e
somministrarla in questa forma. Il profarmaco entra nell'organismo, si rompe l'estere e libera la
molecola che esplica l'azione farmacologica e la libera ovunque: nel fegato, nel plasma e negli
altri organi perché le esterasi sono ubiquitarie all'interno del nostro organismo e quindi sono in
grado di dare la reazione in tutti i tessuti. I gruppi fosfato si possono introdurre sulle molecole
per renderle più solubili e quindi renderle somministrabili per via iniettiva. I cortisolici
rappresentano una classe di molecole che normalmente venivano somministrate
esclusivamente per via orale perché sono tutte caratterizzate da un nucleo di base ciclopentano-
peridro-fenantrenico.

Prednisolone fosfato: un profarmaco creato per incrementare l’idrofilia, cioè un risultato


opposto al precedente che nello specifico favorisce comunque la biodisponibilità. Gli esteri
fosforici sono generalmente progettati per le funzioni idrossiliche e amminiche di farmaci poco
solubili in acqua, allo scopo di incrementare la loro idrofilia e permetterne così la
somministrazione per via orale o parenterale. I profarmaci creati con esteri fosforici
generalmente presentano una elevata stabilità chimica ma vengono rapidamente riconvertiti
nei farmaci di partenza dalle fosfatasi presenti a livello intestinale o epatico

Fenantrene

Guardando le immagini: ciclopentano è la struttura a 5 termini che non possiede alcun doppio
legame. Il fenantrene è invece la struttra triaromatica, cioè con 3 anelli aromatici condensati tra
di loro. La dicitura periidro significa che non c'è nessun doppio legame. A questo punto la
struttura che ne viene fuori e che caratterizza lo scaffold di base dei cortisolici è estremamente
lipofila. Ha 4 anelli tutti completamente saturi e quindi è una molecola che non si
solubilizzerebbe bene in soluzione acquosa. Per poterne garantire una miglior
somministrazione (salva vita), perché i cortisonici per via iniettiva rappresentano una delle
terapie, come nel caso dello shok anafilatico non possiamo pensare di dare una compressa e di
aspettare 30 min per vedere se inizia ad assorbirsi qualcosa, quindi è necessario creare dei
gruppi fosforici che rendano la molecola più solubile in acqua. Ci rendiamo immediatamente
conto che l'introduzione di questo gruppo che costituisce soltanto un profarmaco ha un
vantaggio, ovvero crea 2 cariche nette negative in soluzione acquosa, la molecola si solubilizza
immediatamente in acqua e in questa forma la posso somministrare al giusto valore del Ph
anche all'interno del torrente plasmatico. Gli esteri fosforici sono quindi progettati li dove però
c'è un OH, un NH, un qualcosa di derivatizzabile per poter introdurre questo gruppo fosfato
all'interno della nostra struttura. Aumenta l'idroflia e così quindi si shifta dalla via orale alla via
parenterale. Un'altra possibilità l'abbiamo vista nelle immagini precedenti, ovvero quella di
realizzare delle ossime, immine, basi di shift. Queste però sono molto meno sfruttate in chimica
farmaceutica. Questo perché sono relativamente stabili al metabolismo ma sono anche
facilmente scisse dall'ambiente acquoso, quindi è possibile immaginare la protezione di un
gruppo carbonilico sia esso aldeidico che chetonico attraverso l'interazione con un'ammina in
modo tale da formare un derivato nuovo, un profarmaco, ma questo profarmaco è poco stabile
nel mezzo acquoso e di conseguenza si scinde rapidamente, semplicemente per l'intervento
delle molecole d'acqua. Sono quindi derivati di aldeidi e chetoni che ci possono far creare dei
profarmaci, sono più o meno stabili, andrebbero idrolizzate dagli enzimi idrosomiali epatici ma
soffrono generalmente di quella scarsa stabilità del mezzo acquoso. Solo quelle che sono stabili
o relativamente stabili, perché poi il gruppo che andiamo ad aggiungere può influenzare la
stabilità di questo legame.

Le ossime: tipologia di profarmaco usata solo raramente

Le ossime sono derivati di aldeidi e chetoni e offrono la possibilità di disegnare dei profarmaci
anche nel caso di molecole che mancano di una funzione OH, NH2 o COOH. Esse possono essere
semplici o sostituite e sono biologicamente abbastanza stabili. Vengono idrolizzate da enzimi
microsomiali epatici facenti parte del complesso del Citocromo P450.

Una piccola percentuale di ossime sono stabili a idrolisi acquosa e quello è il caso in cui
possiamo immaginare di creare un profarmaco che si affidi a questo gruppo funzionale, perché
poi questo gruppo funzionale sarà poi scisso dall'azione del citocromo P450 di tipo ossidante.

Abbiamo quindi concluso quelle che sono le possibilità di derivatizzazione delle molecole per
generare dei profarmaci. Abbiamo visto l'importanza del metabolismo sia da un punto di vista
tossico che da un punta di vista della metabolizzazione e dell'escrezione. Ci resta da dire che
queste reazioni che abbiamo preso in considerazione, quelle di fase 1 e 2 non avvengono in
tutti gli individui con la stessa velocità e non avvengono all'interno dello stesso individuo con la
stessa velocità in diverse condizioni della propria vita o in diverse condizioni addirittura della
giornata. Esistono quindi dei fattori inter-individuali, cioè che sono costanti nel singolo
individuo ma che sono variabili nella popolazione e invece ci sono Fattori intra-individuali
variabili in un dato organismo. Quindi i fattori che cambiano all'interno della popolazione sono
costanti all'interno di un singolo individuo. La presenza delle esterasi è una condizione che
abbiamo descritto come ubiquitaria e di grande attività all'interno di un organismo perché sono
dipendenti dal genoma che caratterizza la persona.

Io avrò un determinato numero di enzimi in grado di operare quella reazione metabolica in


funzione di quello che c'è scritto all'interno del mio patrimonio genetico e avrò un pool di
enzimi deputati alla metabolizzazione epatica, una certa quantità di alcool deidrogenasi, una
certa quantità di esterasi e così via. Però ci sono delle differenze, differenze che sono presenti
tra le specie animali e siccome gli studi che precedono i traience clinici vengono condotti su
specie differenti è stato condotto uno studio delle differenze del patrimonio genetico tra il topo,
il ratto, lo scimpanzé, il cane, l'uomo, perché i saggi in vivo si possono fare su diverse specie
animali. Ci possono essere poi differenze nel sesso, perché il pattern di enzimi metabolici
dell'uomo è diverso da quello della donna e ci possono poi essere differenze addirittura di razza
all'interno della stessa specie. E questa è una condizione che prendiamo in considerazione in
maniera più significativa con un esempio che è lampante, cioè quello dell'Isoniazide.
L'Isoniazide è il farmaco antitubercolare per eccellenza. L'unico farmaco antitubercolare dotato
sia di azione batteriostatica che battericida, è il farmaco quindi di prima scelta nel caso della
tubercolosi, sia da una tubercolosi ossea, sia renale, esistono infatti varie tipologie, si utilizza
comunque l'Isoniazide come farmaco di prima scelta. Questa una volta somministrata viene
sottoposta a metabolismo. Qual è la posizione che può subire metabolismo in questa molecola?

L 'Isoniazide è l'idrazide dell'acido isonicotinico. Vediamo che significa: (vedi figura)l'idrazina:

NH2-NH2. Se ne faccio l'ammide si parla di idrazide. Di quale acido? dell'acido isonicotinico


perché la piridina con il COH in questa posizione in meta si chiama acido nicotinico, se lo sposto
di posizione in para si chiama acido isonicotinico. Quindi l'isominoazide è l'idrazide dell'acido
isonicotinico. Viene sottoposta ad acetilazione e per fortuna non a solfatazione. Ricordiamo
infatti che la solfatazione delle ammine da luogo allo ione nitrenio e quindi a possibili effetti
cancerogeni. Invece la molecola viene sottoposta ad acetilazione e si forma il derivato acetilico
dell'ammina libera che sta la esposta e quindi immediatamente viene soggetta a questo tipo di
reazione. A questo punto la molecola si può scindere liberando acetilidrazina, si rompe questo
legame e si libera nuovamente l'acido isonicotinico. Per regolare la posologia del farmaco è
necessario a questo punto valutare la possibilità della velocità di acetilazione all'interno dei
diversi individui, perché se do l'isoniazide a un europeo avrò che la popolazione caucasica è
dotata di un pool enzimatico per la reazione di acetilazione piuttosto scarso e quindi si hanno
come intera popolazione europea individuata come caucasica, degli acetilatori lenti. Circa il
60% della popolazione è lenta nel fare questa reazione. Se invece prendiamo in considerazione
la popolazione latino-americana o quella asiatica con prevalenza sui giapponesi o eschimesi,
sono popolazione che hanno una elevatissima velocità di acetilazione. Questo si è selezionato
probabilmente per dei fattori di tipo geografico perché poi in determinati distretti il patrimonio
genetico tende a rimanere più o meno costante. Per questa reazione è stato fatto uno studio
approfondito in quanto è stato osservato che la capacità di acetilazione dipende dal gruppo
etnico di appartenenza.

Per regolare la posologia di un farmaco che viene metabolizzato per acetilazione bisogna
dunque conoscere se il soggetto è un acetilatore lento o rapido.
Questo fa si che ci sia in effetti per la velocita di acetilazione una distribuzione di tipo bimodale.
Cioè dare l'Isoniazide a delle persone europee fa si che in media ci sia una certa velocita di
metabolizzazione e quindi si raggiungano determinate concentrazioni plasmatiche. Al contrario
invece ci sarà un altra fetta di popolazione mondiale che ha una maggiore velocità di
metabolizzazione e quindi darà luogo a concentrazioni plasmatiche più basse. Questo cosa
significa? Che la dose di Isoniazide che viene suggerita all'interno dei protocolli terapeutici deve
essere necessariamente adeguata in funzione del soggetto che deve ricevere il farmaco. Questo
perché nel caso degli acetilatori lenti si avrà una buona risposta dell'Isoniazide che entra bene
nel nostro organismo, si metabolizza poco e poi si accumula pure e corriamo più il rischio che
compaiano gli effetti collaterali del farmaco. Gli effetti collaterali dell'Isoniazide sono
essenzialmente delle neruopatie, delle nevralgie alle estremità. Cioè si inizia ad avere formicolio
alle dita delle mani e dei piedi fino ad arrivare alla perdita del senso tattile all'estremità. Quando
iniziano a comparire questi segni classici dell'effetto collaterale del farmaco significa che questo
si sta accumulando e o ne diminuiamo la dose o somministriamo qualcosa che possa consentire
che possa eliminare il farmaco piu velocemente. Al contrario invece all'acetilatore veloce,
all'eschimese non gli posso dare la stessa dose che vado a somministrare a una persona
caucasica perché altrimenti corro il rischi che si ha una grandissima metabolizzazione del
farmaco e non funziona da un punto di vista antitubercolare, quindi in quel caso l'adeguamento
della dose deve essere effettuata innalzandola e non diminuendola.

Quindi Nella popolazione umana ci sono due fenotipi di acetilazione: veloce e lenta. L’isoniazide
(battericida antitubercolare) è inattivata per acetilazione. Acetilatori veloci (fast): scarsa
risposta all’isoniazide, rari effetti collaterali. Numero pazienti Acetilatori lenti (slow): buona
risposta all’isoniazide, frequenti effetti collaterali (neuropatie periferiche).
Gli acetilatori lenti hanno livelli ridotti di enzima NAT (N-acetil transferasi), pertanto presentano
alta incidenza di effetti collaterali anche da altri farmaci e sono più suscettibili a vari
cancerogeni (ad es. fumo di tabacco).
Ci sono altri fattori che devono interessare gli acetilatori lenti perché abbiamo riportato
l'Isoniazide come esempio classico di metabolizzazione per acetilazione ma in realtà l'enzima
che opera l'acetilazione si chiama N-acetiltransferasi che è un enzima in grado di introdurre
gruppi acetilici sulle ammine e quindi pensate quante ammine ci possono essere come farmaci.
L'Isoniazide rappresenta solamente l'esempio più eclatante di una serie di considerazioni che
dobbiamo fare su quelle molecole che vengono metabolizzate per il processo di acetilazione e
che possono portare a degli effetti collaterali più spinti o meno spinti, o si può portare ad essere
più o meno suscettibili a dei cancerogeni. Nel fumo del tabacco ci sono una serie di sostanze che
sono ammine aromatiche che sono responsabili, insieme all'epossido del benzoapirene, di
meccanismi di cancerogenicità. Queste ammine vengono metabolizzate per acetilazione. E'
allora chiaro che in determinate popolazione si ha un minore insorgenza del tumore al
polmone, dovuto al fumo di sigaretta, rispetto ad altri. Questi sono studi epidemiologici basati
sulla velocità enzimatica, sulla velocità del metabolismo endogeno, anche dei fattori cancerogeni
contenuti all'interno del fumo di sigaretta. Abbiamo detto quindi che esistono dei fattori che
sono variabili nella popolazione e abbiamo preso in considerazione quello più eclatante , ovvero
quello dell'acetilazione, ma ci sono dei fattori che sono variabili all'interno dello stesso
organismo. Queste possono essere dovute a diverse condizioni nelle quali ci possiamo venire a
trovare in determinati momenti della nostra vita. Ad esempio l'età, il ritmo biologico piuttosto
che la gravidanza, sono delle condizioni che alterano le capacità metaboliche di un determinato
soggetto. Se pensiamo di dare ad un bambino di 10 anni la stessa dose di farmaco che diamo ad
un adulto di 38 o di 98 anni, sicuramente ci troveremmo difronte ad effetti collaterali di tipo
diverso che saranno molto più spinti nel bambino e nell'anziano e molto meno evidenti nel
soggetto adulto. Questo perché ci possono essere questi fattori fisiologici che possono alterare
il pattern di metabolizzazione del farmaco. Ci possono essere poi delle condizioni patologiche,
una malattia concomitante o una condizione di stress accentuato che mi può portare a un
condizione di aumentato o diminuito fabbisogno endogeno e quindi di un'aumentata o
diminuita capacita di metabolizzazione dei farmaci. In più ci possono essere dei fattori esterni,
come l'alimentazione che è quella più evidente. Normalmente i farmaci si danno a stomaco
vuoto perché si garantisce un miglior assorbimento del principio attivo e si preferisce una
posologia mezz'ora prima, 2 ore dopo i pasti, in modo tale da essere certi di quello che sarà il
tempo di svuotamento gastrico e di Ph gastrico che si viene a realizzare. Alcuni alimenti vanno
a dare proprio una interazione con i farmaci, per cui la presenza di una particolare
alimentazione può favore o sfavorire l'assorbimento del farmaco, così come può favorire o
sfavorire la metabolizzazione del farmaco, perché se io vado a somministrare insieme alla
Levodopa una dieta ricca di proteine andrò sicuramente a sfavorire il passaggio della Levadopa
nei carriers che la portano oltre la barriera ematoencefalica, e quindi l'alimentazione, fattore
esterno, influenzerà tutta quella che è l'attività farmacologica. Quindi nello stesso individuo, a
secondo di quello che gli somministro come alimentazione posso avere un effetto farmacologico
più o meno spiccato. Il fattore più evidente che può provocare variazioni nell'efficacia
all'interno dello stesso organismo è l'induzione o l'inibizione enzimatica da parte di
xenobiotici cioè che possono provocare determinati farmaci.
Che cosa si intende per induzione o inibizione enzimatica? Per induzione metabolica si intende
che l'attività degli enzimi di metabolizzazione può essere stimolata da parte della presenza di
alcuni farmaci, un esempio classico sono i barbiturici. I barbiturici determinano un effetto
ipnotico sedativo dopo la loro somministrazione ma quando raggiungono il fegato vengono
spiccatamente sottoposti al metabolismo da parte del citocromo P450 che li va ad idrossilare e i
barbiturici vengono convertiti in 4-idrossitiobarbiturici che sono più polari e pertanto non
superano la barriera ematoencefalica e perdono di efficacia. Questo fenomeno di
metabolizzazione è inducibile, ovverosia il nostro organismo alla presenza del barbiturico
risponde andando a liberare la sintesi di nuovi enzimi di metabolizzazione, tant'è che la volta
dopo, se una dose di 10 mg era responsabile dell'effetto del 50% dell'efficacia terapeutica, la
volta dopo se do di nuovo 10 mg, siccome il farmaco viene più metabolizzato perché sono di più
gli enzimi che sono preposti alla sua metabolizzazione, quella efficacia inizia a diminuire. Allora
per potere mantenere la stessa attività terapeutica sono costretto ad un riarrangiamento della
dose da dover somministrare, un adeguamento che deve contenere in debita considerazione di
questo fattore. Questo fattore è vero ed è valido entro determinati limiti perché poi
all'incrementare costante della dose possono iniziare a comparire degli effetti collaterali e di
conseguenza non posso adeguare la dose all'infinito. Infatti oltre a incrementare gli effetti
collaterali possono esserci fenomeni che in maniera esterna influenzavano la capacita di
metabolizzazione e allora ci possiamo trovare difronte a delle interazioni tra farmaci che
possono provocare degli effetti tossici.
Altri aspetti legati all'età →Il feto, pur essendo parzialmente protetto dall’organismo materno,
può andare incontro a pericoli di tossicità, nel caso di farmaci che attraversano facilmente la
barriera placentare, a causa della mancanza di molti enzimi metabolizzanti. Il feto ad esempio
perché subisce in maniera spinta la tossicità dei farmaci? Perché non sono proprio presenti gli
enzimi disposti alla metabolizzazione dei farmaci, manca completamente di un pool enzimatico
che noi invece nell'età adulta possediamo. Un esempio eclatante è l'alcool deidrogenasi che non
si sviluppa all'interno degli organismi se non prima di un anno, un anno e mezzo di età

Allo stesso modo abbiamo detto che la dose va adeguata in funzione dell'età: i bambini
soprattutto nelle prime settimane di vita, sono caratterizzati da un corredo enzimatico
abbastanza povero con conseguente maggiore esposizione ai rischi di un sovradosaggio.
Durante la crescita, la capacità di metabolizzare gli xenobiotici migliora, fino a raggiungere il
suo apice nell’età adulta. Con l’invecchiamento, l’efficacia dei sistemi enzimatici tende di nuovo
al peggioramento, a causa soprattutto delle alterazioni del sistema circolatorio tipiche della
senescenza.
Durante la crescita abbiamo una migliore capacità di metabolizzazione, ed è chiaro invece che
nel caso della senescenza si hanno alterazioni del sistema circolatorio, del parenchima epatico
stesso e questo fa si che ci sia una minore e più lenta capacità di metabolizzazione. Ce ne
rendiamo conto addirittura dalla capacità di replicazione cellulare che il metabolismo tende a
rallentare nell'età avanzata. Questo che stiamo dicendo è vero in senso assoluto, nel senso che la
dose che andiamo a somministrare è massima nell'età adulta e poi deve essere diminuita
nell'anziano e nel bambino, però di quanto deve essere diminuita? Se andiamo a considerare e
fare un rapporto tra la dose di farmaco che si da ai bambini e quella che si dovrebbe dare in
funzione del peso che i bambini hanno, ci rendiamo conto che ai bambini si danno dose di
farmaco enormi. Per intenderci: Io peso 70 kg, ad un bambino di 10 kg io non gli do la settima
parte della dose di farmaco che dovrei assumere io come adulto ma normalmente si da la metà,
la terza parte. Questo perché il bambino ha una capacità di metabolizzazione che sicuramente è
molto più spiccata della mia in termini di velocità, però non posso esagerare con la dose perché
il pool enzimatico è costituito da un basso numero di enzimi e da una velocità di replicazione
cellulare che è più spinta rispetto che a un adulto. Quindi adeguamento della dose in funzione
dell'età ma in funzione anche della velocità di replicazione cellulare e pool enzimatici che sono
posseduti dalle diverse fasce di età.
Ritornando invece ai concetti di induzione e inibizione metabolica, l’attività degli enzimi può
aumentare in seguito al trattamento con sostanze estranee come: farmaci, pesticidi, etanolo, etc.
L'effetto è detto induzione farmaco-metabolica ed è il risultato di un aumento nella sintesi di
enzimi biotrasformativi.
Nel caso di cosomministrazione di farmaci diversi ad esempio, se somministro infatti 2 farmaci
diversi (A e B) che vengono metabolizzati dallo stesso sistema enzimatico possiamo avere il
seguente problema: prendiamo ad esempio il citocromo P450, questo l'abbiamo visto come
protagonista di quasi tutte le reazioni di biotrasformazione del nostro organismo.
Il farmaco A (barbiturici, rifampicina, etanolo) in grado di determinare un induzione
enzimatica, aumentano il loro stesso metabolismo e contemporaneamente alterano il
metabolismo del farmaco B, riducendo così l’efficacia terapeutica dei farmaci cosomministrati.
Il dosaggio del farmaco B deve essere aumentato per compensare il fenomeno, ma se il farmaco
A viene sospeso la dose di farmaco B deve essere ridotta per evitare una tossicità
potenzialmente pericolosa.
Facciamo un esempio pratico per capire: abbiamo un caso i cui il primo farmaco lo prendo per
5 giorni, l'altro farmaco lo prendo per tutta la vita (come nel caso delle terapie croniche). A
questo punto io vado ad adeguare la dose perché mi sto prendendo per 5 giorni anche un altro
farmaco, ma poi nel momento in cui il farmaco che ho preso per 5 giorni viene a mancare la
metabolizzazione tende ad ritornare alla velocità tradizionale e io mi ritrovo con la dose più
elevata del farmaco cosomministrato. Questo è il caso soprattutto delle terapie croniche perché
ci sono i farmaci antipertensivi o quelli antidiabetici che vengono somministrati per tutta la
vita. Il medico se ne dimentica e quindi nel caso in cui si trova di fronte a delle patologie
batteriche o virali vi prescrive pure contemporaneamente alla terapia che fate di tipo cronico
come antipertensivo lo zitromax a compresse che è un derivato appartenente ai macrolidi. Lo
zitromax è leggermente induttore metabolico e questo farà si che il farmaco antipertensivo
cosomministrato se sfrutta gli stessi enzimi di metabolizzazione funziona di meno e la
pressione si alza leggermente per quei giorni che viene cosomministrato. Quindi attenzione alla
cosomministrazione di farmaci diversi, sopratutto in caso di terapie croniche perché ci può
essere una errata valutazione degli effetti del metabolismo dei farmaci che vengono
cosomministrati.
Il fumo di sigaretta è un esempio classico di sostanze in grado di determinare induzione
metabolica. Al suo interno ci sono idrocarburi policiclici aromatici che agiscono come induttori
enzimatici a livello del citocromo P450 aumentando la velocità del loro metabolismo epatico
attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica. Le persone che fumano normalmente sono
anche più magre perché c'è un effetto di induzione metabolica, di accelerazione del
metabolismo, tant'è vero che quando si smette di fumare si mangia e si ingrassa. Questa
induzione metabolica è una condizione di interferenza con la cosomministrazione dei farmaci.
I soggetti fumatore e non fumatore non dovrebbero in teoria ricevere la stessa dose di farmaco
perché il soggetto fumatore potrebbe avere una capacita di metabolizzazione più spiccata in
quanto è più abituato a ricevere sostanza xenobiotiche all'interno del suo organismo e di
conseguenza è come se l'organismo fosse predisposto a metabolizzare e eliminare più
rapidamente quello che non è di endogeno all'interno dello stesso organismo. Tutto quello che
abbiamo detto è vero anche al contrario. Infatti ci sono delle sostanze che agiscono da induttori
metabolici ma poi ci sono delle sostanze che agiscono da inibitori metabolici, ovverosia sono
sostanze che sono in grado di interagire con l'enzima e ne rallentano notevolmente l'efficacia.
Il fenomeno può avere luogo con diversi meccanismi quali:

 l'inibizione della sintesi di enzimi;


 la distruzione di enzimi preesistenti;
 la loro inattivazione, mediante competizione.

Alcune sono talmente in grado di rallentarle che se cosomministrate occupano l'enzima e l'altro
farmaco non si metabolizza per niente. Di conseguenza dobbiamo fare attenzione perché ci può
essere una inattivazione completa mediante competizione: il farmaco A entra all'interno del
sito catalitico dell'enzima di metabolizzazione e ci permane per 3 ore, in quel caso se la
reazione di metabolizzazione è molto lenta l'enzima viene completamente bloccato e tutte le
altre molecole che quell'enzima dovrebbe necessariamente trasformare con una sua elevata
velocità non si possono metabolizzare. Quindi un primo meccanismo è quello di competizione.
Il secondo meccanismo con cui invece più frequentemente compare l'inibizione enzimatica è la
diminuzione della produzione degli enzimi. Questo è il fenomeno che abbiamo descritto prima
ma al contrario dei barbiturici. Questi infatti sbloccano sul DNA una vera e propria over-
produzione degli enzimi di metabolizzazione. Si liberano delle sequenze responsive che sono in
grado di facilitare trascrizione e traduzione di quei enzimi di metabolizzazione. Al contrario ci
sono delle sostanze che sono in grado di inibire e di sopprimere quelle sequenze, per cui gli
enzimi della metabolizzazione da un certo numero che è quello che fisiologicamente sta nel
nostro organismo tende a diminuire. Di conseguenza la contemporanea somministrazione a
dose standard fa comparire gli effetti collaterali. Un esempio di inibizione metabolica molto
spinta è quella della Cimetidina. Questo è un farmaco anti H2 che agisce come antistaminico sui
recettori H2 dell'istamina ed è in grado di determinare una riduzione degli effetti di acidità
gastrica e quindi viene utilizzato come protettore della mucosa gastrica. La Cimetidina però
inibisce potentemente le vie metaboliche ossidative e quindi fa si che se vengono
contemporaneamente somministrati altri farmaci, questi farmaci, che pur dovrebbero essere
soggetti alle stesse reazioni della Cimetidina non saranno metabolizzati e compaiono
maggiormente gli effetti collaterali dovuti alla cosomministrazione.
La cimetidina inibisce le vie metaboliche ossidative e può incrementare l'azione dei farmaci metabolizzati
attraverso di esse (es., la carbamazepina, la teofillina)

Questo è vero in senso generale per tutti i farmaci ma è vero anche per una serie di alimenti di
cui sul foglietto illustrativo di tutti i farmaci troverete molto spesso richiamate determinate
sostanze che sono il succo di pompelmo e le acciughe, i prodotti essiccati e affumicati perché
rispettivamente agiscono da inibitori metabolici (il succo di pompelmo) e da induttori
metabolici (nel caso dei prodotti essiccati) e quindi pompelmo, arancia amara, possono
determinare variazione importanti di concentrazione del farmaco nel sangue di numerosi
farmaci perché sono in grado di inibire il citocromo CYP3A4 che è quello importante nella
metabolizzazione del farmaco (nel 95% dei casi). Quindi tutte quelle sostanze che sono in grado
di far variare la sua velocità o la sua espressione genetica sono quelle sostanze che
potenzialmente possono dare un interazione, un rischio di interazione. Tra queste troviamo in
maniera evidente:

L 'Atorvastatina era stata oggetto di una serie di polemiche nel corso di anni, questa era una
sostanza che si utilizzava per ridurre i livelli di colesterolo. Il potenziale rischio dell'utilizzo dell'
Atorvastatina è la rabdomiolisi ovvero lo sfaldamento del tessuto muscolare. Se vado a
cosomministrare l'Atorvastatina con il succo di pompelmo, questa non si metabolizza più ed è
chiaro quindi che compaiono in maniera evidente tutti i fenomeni di tossicità dell'Atorvastatina,
conducendo potenzialmente anche alla morte alcune persone. La ciclosporina invece si utilizza
invece nel caso del trapianto di reni. Quando si fa un trapianto, soprattutto di tipo eterologo
(cioè tra soggetti diversi dichiarati compatibili) è possibile il fenomeno del rigetto. Per ridurre
questo fenomeno si utilizzano dei farmaci immunosoppressori che sono in grado si spegnere
momentaneamente la risposta di tipo immunitaria. La ciclosporina ha come effetto collaterale,
dose dipendente e spinto in maniera evidente, la tossicità renale. Tant'è vero che quando
somministrato il medico vi prescriverà contestualmente di dover monitorare la clearance della
creatinina. Questa è la strategia terapeutica che si applica alla somministrazione della
Ciclosporina. Perché bisogna vedere se inizia a comparire il danno renale in maniera evidente.
Se la clearance della creatinina si mantiene stabile allora vuol dire che la ciclosporina noi vi sta
producendo danni al rene, se invece si hanno delle variazione della clearance della creatinina
significa che contemporaneamente sta comparendo il danno renale e dobbiamo interrompere
immediatamente la somministrazione dell'immunosoppressore. Questo può creare poi
svantaggio al trapianto e tutto questo bilancio è quello che si prenderà in considerazione nel
caso del trapianto.
Quindi in definitiva alcuni alimenti come il succo di pompelmo interagisce con l'organismo
come inibitore metabolico e i farmaci non vanno assolutamente cosomministrati insieme a
questi alimenti.

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