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ANTIPSICOTICI

I farmaci antipsicotici agiscono su trasmissione


dopaminergica e serotoninergica.
Vengono definiti antipsicotici perch si usano in
una serie di psicosi, tra cui la schizofrenia, che
anche la pi frequente e che colpisce anche in
et giovanile. Per vengono utilizzati anche in

alcune fasi della demenza senile


Alzheimer
malattie maniaco depressive.

Le psicosi sono convinzioni errate personali e


soggettive (come ad esempio ritenersi un
personaggio storico, il paziente ritiene di essere
Napoleone), che gli anglosassoni chiamano
illusioni che non combaciano con la realt,
oppure avere delle allucinazioni uditive, visive, in
genere sensoriali e talvolta anche tattili ed
olfattive, avere quindi, degli input dallesterno che
non combaciano con la realt del sistema.
La psicosi caratterizzata da un pensiero
grossolanamente disorganizzato in uno stato di
sensorio alterato.
Una delle psicosi pi frequenti la schizofrenia:
caratterizzata da un sensorio inalterato e da un
notevole disturbo del pensiero e dellideazione.
La psicosi ritenuta un disturbo dello sviluppo
cerebrale con cambiamenti strutturali e funzionali
del cervello (allargamento dei ventricoli,
assottigliamento di alcuni strati cerebrali) che
alterazioni possono essere presenti anche nella
vita intrauterina ma si manifestano, poi, durante
linfanzia e nelladolescenza.
Lipotesi attuale suggerisce un disturbo genetico
con un elevato grado di ereditariet, il
coinvolgimento di geni multipli con mutazioni
multiple e rare che comprendono ampie delezioni
e inserzioni.
Viene ritenuta una malattia dovuta a
unalterazione
dello
sviluppo
cerebrale
(alterazione della citoarchitettonica cerebrale,
quindi dei circuiti cerebrali).
FARMACI ANTIPSICOTICI
Gli psichiatri utilizzano perlopi il termine di
neurolettici, specialmente per quella classe di
antipsicotici che hanno una particolare attivit
sedativa. Si distinguono dai farmaci sedativi, nel
senso comunemente detto, vengono anche
definiti tranquillanti maggiori per distinguerli dai

tranquillanti minori, che sono sedativi ipnotici


ansiolitici.
CLASSIFICAZIONI ANTIPSICOTICI
CLASSICI O TIPICI (classici perch
scoperti per primi e tipici perch
antagonisti del recettore D2)
ATIPICI O SECONDA GENERAZIONE
TERZA
GENERAZIONE:
ARIPRIPAZOLO
Malattia molto frequente (1%
dei pazienti,
soprattutto molti giovani)
Le FENOTIAZINE sono divise in tre gruppi a
seconda delle sostituzioni che avvengono sulla
loro catena laterale)
Alifatiche
Piperidiniche
Piperaziniche
Sono composti triciclici , si chiamano TIAZO
perch c un atomo di N e uno di S.
Alifatiche
Il
prototipo

la
CLORPROMAZINA
TRIFLUOROPERAZINA con tre
atomi di fluoro,
ACETOPROMAZINA
con
il
gruppo COCH3 quindi c una
catena laterale prolipilaminica
Piperidiniche : perch una
fenotiazina con catena piperidinica e
tra lazoto piperidinico e lazoto
fenotiazinico ci sono tre unit
carboniose
(Tioridazina*,
Mesoridiazina)
Piperaziniche: con anello piperazinico
vicino allN dellanello fenotiazinico.
Le pi note sono la Proclorperazina e
la Perfenazina. C anche la
Flufenazina.
TIOXANTENICI :
CLOPROTIXENE
FLUPENTIXOLO
(sono diversi dalle fenotiazine ma sono sempre
delle strutture tricicliche a tre anelli fenilici e c
sempre un atomo di S.
BUTIRROFENONI(fenillbutilpiperidinici):
il prototipo lALOPERIDOLO, primo
antipsicotico non fenotiazinico( nome
commerciale Serenase o Haldol).

Altri
analoghi
come
il
TRIFLUPERIDOLO(con tre atomi di
fluoro),
il
DROPERIDOLO
usato
nella
neuroleptoanalgesia ed associato ad un
oppioide(di solito il fentanyl) per fare le
anestesie di breve durata.

DIFENILBUTILPIPERIDINICI
(
simili
ai
butirrofenoni ma con 2 fenili):
PIMOZIDE
PENFLURIDOLO
Questi farmaci costituiscono un notevole
vantaggio terapeutico, perch dotati di una
elevata lipofilicit che li porta ad avere una
durata di azione molto lunga, anche di una
settimana. Il fatto che ci sia un emivita lunga
aiuta nella somministrazione di farmaci, di solito
ben accetti dal paziente che spesso riferisce di
non essere addirittura malato. Riducendo, quindi,
il numero di somministrazioni.
Si sviluppata una tecnica a lento rilascio che
unisce
lenantato
a
laloperidolo,
da
somministrare per via intramuscolare (possono
essere somministrate ogni 3 4 settimane). I
difenilbutilpiperidinici hanno una potente attivit
neurolettica, quindi, sono anche sedativi.
BENZAMIDI:
METOCLOPRAMIDE che regola la motilit
intestinale (PLASIL). Sono degli antagonisti dei
ricettori D2: sono caratterizzati da un'elevata
affinit per D2 e D3 e scarsa per D1; a basse
dosi reclutano recettori della corteccia temporale,
ad alte dosi recettori post-sinaptici dello striato
AMISULPRIDE
SULPRIDE
TIAPRIDE
REMOXIPRIDE
SULTOPRIDE
DIBENZAZEPINE:
con questa classe iniziano gli antipsicotici atipici.
Il primo precursore, oltre alla clozapina, la
loxapina che gi quando fu scoperta si vide che
aveva un profilo recettoriale simile. Si
suddividono in tre gruppi.
DIBENZOSSAZEPINA(loxapina,
asenapina) con ossigeno
DIBENZODIAZEPINA(clozapina,
olanzapina, quetiapina) con NH

DIBENZOTIAZEPINA(clotiapina)
con
zolfo
Sono atipici perch rispetto agli altri hanno la
capacit di antagonizzare anche i recettori
serotoninergici in particolare il sottotipo 5HT2
DERIVATI INDOLICI :
MOLINDONE
OSSIPERTINA
Sono farmaci che oltre ad agire come antagonisti
del recettore D2, agiscono anche come
antagonisti del recettore serotoninergico 5HT2

DERIVATI BENZISOSSAZOLICI:
RISPERIDONE,
OCAPERIDONE,
ZIPRASIDONE,
PALIPERIDONE,
ILOPERIDONE
LUSARIDONE
DERIVATI DELLA BENZCHINOLINA:
BENZCHINAMIDE,
TETRABENAZINA

DERIVATI
DIIDROCARBOSSILICI
:
ARIPIPRAZOLO. Si differenzia dagli altri
perch attivo sia sulla trasmissione
serotoninergica(antagonista di 5HT2) che
quella dopaminergica (D2 antagonista,
agonista parziale su D1.

ALTRI DERIVATI ETEROCICLICI :


SERTINDOLO *,
QUIETIAPINA
(* sono farmaci che sono stati ritirati dal
commercio
nella
fase
3
o
4
della
sperimentazione clinica, perch essendo molto
lipofilici come composti vanno ad interagire con i
canali del potassio, in particolar modo con i
canali R presenti sul tessuto di conduzione
miocardico e impediscono la ripolarizzazione,
causando delle fibrillazione ventricolari che
portano alle torsioni di punta e quindi possono
condurre a morte. Attualmente i composti
vengono prima valutati in vitro, in cellule che
sono trasfettate con questi canali del potassio del
cuore e, cos facendo, si valuta se sono in grado
di bloccare questi canali del potassio. Se una
propriet molto spiccata questi farmaci vengono
segnalati ed eliminati.)

ASENAPINA
stato approvato dallEMEA, ha un nucleo di
benzossetilicoipirrolico ed indicato per episodi
maniacali nel disturbo bipolare di tipo 1.
un antagonista di D2, 5HT2A e agisce anche
su altri recettori come 5HT1A, 1B, 2C, 5HT6,
5HT7, D3 e i recettori alfa2adrenergici.
Lasenapina ha un favorevole profilo di
tollerabilit caratterizzata da ridotto aumento o
riduzione del peso corporeo e dallessenza di
rischio cardiovascolare.
VIE
DOPAMINERGICHE
DEL
SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
Le fibre dopaminergiche sono prevalentemente
localizzate nel cervello; le tre stazioni di partenza
delle fibre pi importanti sono
larea
ventro-tegmentale
A10
da
cuipartono fibre dirette al tubercolo
olfattorio, al nucleus accumbens, al giro
cingolato e alla corteccia prefrontale; da
qui parte il tratto mesocorticale che
proietta alla neocorteccia frontale, in
particolare nella zona deputata alla
elaborazione
del
pensiero,
nel
collegamento delle idee, nel processo
cognitivo,
nella
comunicazione,
nellattivit sociale.
La riduzione dellattivit dopaminergica
nella corteccia frontale associata ai
sintomi negativi della schizofrenia.
la sostanza nera A9 con la pars reticolata
e pars compacta da cui partono fibre
dirette ai nuclei della base e in particolare
al caudato, al putamen e al globus
pallidus e sono quelle del sistema
extrapiramidale.
area retrorubrale A8
area A12, che si trova alla base del
cervello nella regione limitrofa al terzo
ventricolo nellipotalamo medio basale:
tali neuroni dopaminergici, molto brevi,
liberano la dopamina nei vasi portali
lunghi veicolando la dopamina sullipofisi
dove inibisce attraverso i recettori D2, la
secrezione di prolattina; gli agonisti
dopaminergici
D2,
come
la
bromoergocriptina
agiscono,
quindi,
recettori presenti sullipofisi.

Tali fibre possono arrivare ai


nuclei della base, in particolare caudato,
putamen, globus pallidus
corteccia, in particolare alla corteccia
prefrontale
varie stazioni del sistema nervoso
tubercolo olfattorio, nucleus accumbens e
ippocampo. Sono queste le tre proiezioni
pi importanti delle quali dobbiamo tenere
conto nellazione. Questo importante
perch ci colleghiamo con alcaloidi
dellergot,
Se in diamo, invece, gli
antipsicotici(antagonisti D2), stimoliamo il
rilascio di prolattina .
SCHIZOFRENIA
La schizofrenia si manifesta con due sintomi che
sono definiti
negativi: sono quelli che portano ad
allontanarsi dal contesto sociale e i
farmaci
antidopaminergici
possono
peggiorare la funzione prefrontale
provocando sintomi negativi secondari;
positivi.
TRATTI COINVOLTI NELLA SCHIZOFRENIA
Tratto mesocorticale: Secondo un'ipotesi
in questi pazienti la riduzione dellattivit
dopaminergica mesocorticale potrebbe
essere la causa dei sintomi negativi,
tuttavia i farmaci antidopaminergici
classici potrebbero peggiorare i sintomi
negativi e causare dei sintomi negativi
secondari quindi indotti dal medico.
Quindi la riduzione del tono di queste
fibre mesocorticali capace, attraverso il
reclutamento di altri circuiti neuronali di
collegamento, di sottrarre un tono
inibitorio sulle fibre che arrivano, sempre
dopaminergiche, ai nuclei della base e ai
nuclei ipotalamici.
Una disfunzione di questo sistema altera anche
le influenze modulatorie discendenti del sistema.
Il secondo tratto importante il
mesolimbico che origina nellarea A10
dalla
zona
ventrotegmentale
del
mesencefalo e proietta a strutture corticali
frontale per una piccola parte e poi va a
quelle strutture del limbico collegate (nc
accumbens, una parte dellamigdala e

allippocampo) e che ha un ruolo


importante nellazione di molti farmaci del
SNC in particolare nei farmaci dabuso.
Questo sistema ha un ruolo importante nei
processi emotivi e mnesici, nell attivit
locomotoria e nel comportamento motivazionale
oltre che nel processamento
degli stimoli
arousal(stato di vigilanza).

sostanza nucleare reticolare striato


dorsale
Queste sarebbero le aree coinvolte.

Liperattivit del sistema dopaminergico limbico


responsabile
dei
sintomi
positivi
della
schizofrenia.
sistema nigrostriatale che origina nella
pars compacta della s. nera e proietta
principalmente ai gangli della base ed
deputato prevalentemente al controllo
motorio (extrapiramidale, corticospinale)
la coordinazione dei movimenti piu fini.
Su quest'area agiscono sia antipsicotici che
antiparkinsoniani.
Quest'area coinvolta anche nei processi
cognitivi perch ci sono una serie di circuiti
riverberanti si collegano tra loro.
Sistema tubero-infundibolare importante
per la secrezione di prolattina dallipofisi,
connessa ad un importante effetto
collaterale.
RECETTORI DOPAMINERGICI
D1 e D5 (ECCiTATORI)
D2, D3, D4(INIBITORI)
Nella
schizofrenia
sono
neurotrasmettitoriali coinvolti
dopaminergico
gabaergico
serotoninergico
glutammatergico

vari

sistemi

La maggior parte dei farmaci del SNC ancora


usati sono stati scoperti per serendipit, sono
stati
modificati
nella
struttura
ma
fondamentalmente sono le stesse molecole.
Questi farmaci agivano come antagonisti
recettoriali della dopamina andando ad agire a
vari livelli:
VTA (ventral tegmental area)
corteccia prefrontale
VTA striato ventrale
Sostanza nera compatta
striato
intermedio

L'ipotesi iniziale fu che questi sistemi


dopaminergici fossero iperattivi e che i
farmaci riducessero lazione di questi
neurotrasmettitori sui recettori
Questa ipotesi stata revisionata e
lattuale che alla base vi sia una
riduzione del sistema che parte dalla VTA
che non Inibirebbe pi gli altri sistemi che
vanno incontro ad iperattivit(questa
ipotesi
viene
confermata
dalle
neuroimmagini nei pz schizofrenici.)

C un'iperattivit soprattutto dei recettori D1 e


D3
venendo a mancare lo stimolo inibitorio della via
frontocorticale su questi neuroni,questo sistema
diventa iperattivo.
In realt la situazione pi complessa perch
questi sistemi sono collegati attraverso la SN
reticolata anche col talamo che con le sue
proiezioni arriva sulla corteccia.
Quindi alla fine attraverso il legame con i D2 o i
sottotipi D2 like aumenta lattivit del
mesolimbico e mesostriato. Iperattivit (sintomi
positivi) e sensibili al trattamento con antipsicotici
tipici.
La ridotta attivit a livello prefrontale
mesocorticale che responsabile dei sintomi
negativi della schizofrenia , non risponde agli
antipsicotici classici ma sensibile a quelli
atipici.
C una ridotta attivit delle fibre prefrontali
mesocorticali che porta ad uniperattivit delle
mesostriatali e delle mesolimbiche.
Per queste fibre mesocorticali sono perche
sono coinvolte in fenomeni cognitivi e quindi
proprio la loro compromissione nella malattia
porta a una riduzione dei fenomeni cognitivi oltre
a
comportare
uniperattivit
delle
fibre
mesostriatali e mesolimbiche che sono
responsabili delle attivit positive di questa
malattia.

Accanto a queste fibre ve ne sono altre


come quelle glutammatergiche che vanno

ad agire su piccoli interneuroni che


stanno nello striato,
neuroni colinergici
Neuroni GABAergici che a loro volta
vanno a mandare influenze a livello del
mesencefalo e a loro volta su queste fibre
influenze chiaramente inibitorie.
I sistemi di queste tre aree (mesencefalo,nc della
base e corteccia sono tra di loro collegati anche
attraverso stazioni come il talamo)
Quindi la ridotta attivit delle proiezioni
mesocorticali sulla corteccia prefrontale in
condizioni normali eserciterebbe unattivit
inibitoria sui neuroni dopaminergici.
La
riduzione
dellinibizione
prefrontale
genererebbe
un'iperattivit
dei
neuroni
dopaminergici delle regioni mesolimbiche e
mesostriatali .

Sintomi positivi:
DELIRIO
ALLUCINAZIONI
LINGUAGGIO DISORGANIZZATO
COMPORTAMENTO CATATONICO.

Poi ci sono i sintomi negativi: (il


paziente tende ad allontanarsi dalla
realt, dal contesto sociale e lavorativo in
cui vive)
APATIA
INSENSIBILITA' EMOTIVA
SCARSA SOCIALIZZAZIONE
ASSENZA DI MOTIVAZIONI E
ANORMALITA' NELLE INTERAZIONI
SOCIALI
Questi pz hanno anche deficit cognitivi
Incapacit di organizzare la propria
vita,
Incapacit a lavorare in maniera
sequenziale ed efficace, anormalit
nelle interazioni sociali):
Deficit della memoria
sia della
memoria
semantica,ossia
la
comprensione di concetti basati sulla
conoscenza ma non correlati ad una
precisa esperienza,
Deficit della memoria esplicita che
permette il richiamo
cosciente e
intenzionale di esperienze proprie e
informazioni precedenti

deficit
della
working
memory
(capacit di trattenere nella mente
informazioni necessarie per effettuare
compiti
complessi
come
il
ragionamento
,comprensione
e
apprendimento)
deficit dellattenzione.
RUOLO
DELLA
TRASMISSIONE
SEROTONINERGICA
Il sistema serotoninergico ha un ruolo
importante: recettori
serotoninergici (in
particolare i 5ht2A) sono coinvolti nella genesi di
psicosi, nei sintomi creativi, disturbi dellumore e
sindromi extrapiramidali.
i derivati indolici (ossia quelli che riproducono la
serotonina), sono capaci di produrre un effetto
allucinogeno.
Numerosi studi recenti dimostrano una riduzione
dei recettori 5ht2 in diverse regioni corticali di pz
schizofrenici che non sembra essere secondaria
ad una downregoulation indotta dal trattamento
con farmaci antipsicotici.
La neurotrasmissione serotoninergica quindi pu
essere coinvolta nella schizofrenia e i farmaci
che hanno queste propriet di agire in maniera
antagonista a questi recettori in particolare 5ht2a
potrebbero avere un certo ruolo.
Tali sistemi (dopaminergico e il secondo
serotoninergico) interagiscono tra loro:
in particolare abbiamo un inibizione esercitata
dalle fibre serotoninergiche sui neuroni
dopaminergici.
Questa una duplice inibizione e pu essere
esercitata in due modi :
a livello del mesencefalo dove ci sono i
corpi dei neuroni dopaminergici che
proiettano al limbico allo striato e alla
corteccia possono subire le proiezioni che
partono dallaltro lato, il rafe dorsale, dove
ci sono invece i corpi dei neuroni
serotoninergici che proiettano alla
Sostanza nera e rilasciano serotonina la
quale a sua volta pu modulare in senso
inibitorio lattivit elettrica spontanea dei
neuroni
dopaminergici
attraverso
linterazione con i recettori 5HT2 in
particolare gli A.
Altra possibilit di interazione sul tronco
dellencefalo.
Le proiezioni dal rafe dorsale vanno allo striato e
alla corteccia dove inibiscono il rilascio e la

sintesi di dopamina attraverso linterazione con i


recettori
Quindi la serotonina esercita un duplice azione di
tipo inibitorio sui neuroni dopaminergici sia a
livello somatico che a livello delle terminazioni
presinaptiche.
Il blocco dei D2 causa la cosiddetta sindrome
extrapiramidale perch viene a mancare lazione
inibitoria della dopamina sulle fibre colinergiche e
gabaergiche
che
modulano
lattivit
extrapiramidale.
Se si blocca con un antipsicotico tipico i recettori
D2 viene rimossa l'azione inibitoria della
dopamina e quindi lacetilcolina diventa
iperattiva, viene iperliberata e quindi pu portare
poi alla sindrome extrapiramidale.
Se si danno degli antagonisti dei 5ht2 questi
liberano la dopamina dallinibizione 5ht2 e
diminuiscono gli effetti extrapiramidali.
Dato che la serotonina inibitoria sulla dopamina
se si somministra un antagonista rimuovendo
un'inibizione indotta la liberazione di dopamina
e questo pu avvenire sia a livello presinaptico
dove ci sono le vescicole di neurotrasmettitore
che somatodendritico.
Gli antagonisti 5ht2 a possono essere utili a
questo, quando c un eccesso di blocco
dopaminergico come con gli antipsicotici tipici
che porta alla sindrome extrapiramidale.
Se si d un farmaco che contemporaneamente
blocca i d2 e antagonizza i 5ht2 gli effetti
collaterali sono attenuati.
A livello della corteccia prefrontale le proiezioni
dopaminergiche sono importanti per i processi
cognitivi, nella memoria, nella rielaborazione del
pensiero e vi un deficit probabilmente dovuto
alle fibre dopaminergiche. Per nella corteccia
prefrontale a differenza dello striato i recettori piu
presenti sono i D1.
Quindi un farmaco antipsicotico che oltre a
bloccare i D2 antagonizza i 5ht2 agisce anche
su questo sistema aumentando la liberazione di
dopamina il che potrebbe modificare i processi
cognitivi.
A livello striatale c un aumento della liberazione
di dopamina e una riduzione dei sintomi
extrapiramidali e a livello della corteccia
prefrontale un miglioramento dei sintomi negativi.
Quindi leffetto importante il blocco 5ht2A.
Lelemento cruciale non il bilancio di affinit
verso luno o laltro recettore 5ht2 o D2 ma i
relativi livelli di antagonismo prodotti nei pz .

tutto dipender dalle concentrazioni da


raggiungere nel cervello e in quelle aree che
sono sensibili allazione di questi farmaci.
Quando Seamen fece analizz la letteratura
doveva stabilire quale dei due recettori (D1 o D2)
fosse coinvolto nellazione terapeutica e
farmacologica benefica degli antipsicotici tipici:
ha posto sulle ascisse le dosi in mg/die
che si davano a un paziente schizofrenico
sulle ordinate lantagonismo espresso
come Kd dello spiazzamento di un
farmaco sperimentale sch23 affine per i
rec D1.
Ogni farmaco deriva dalla dose usata dal
paziente e la costante di affinit per quel rec D1
del farmaco usato: si visto che la dose che
funziona del farmaco non correla con laffinit del
farmaco per D1.
Laltro esperimento invece metteva
sempre
farmaci che si danno per la schizofrenia ( dose in
mg pro die ) Pimozide,clorpromazina ,clozapina
sulle ascisse e sulle ordinate laffinit del
farmaco per i D2.
Si va a vedere in vitro come questo farmaco
spiazza un classico farmaco antagonista D2 e da
questo si valuta laffinit.
Tutti questi farmaci si pongono su una linea retta,
quindi c un coefficiente di relazione vicino a 1.
Questo esperimento ci
dice che i farmaci
antidopaminergici tipici hanno affinit per d2 e
che lattivit antipsicotica direttamente
proporzionale al livello di occupazione D2 ma
anche che i sintomi extraPiramidali compaiono
quando il legame col recettore supera l80%.
Questo un problema perche questi farmaci
sono attivi su recettori D2 sui sintomi positivi
per quando purtroppo pi dell'80% dei recettori
a livello striatale soprattutto ,compaiono gli effetti
collaterali.
Farmaci attivi su D1non raggiungono il
coefficiente di relazione.
I farmaci di nuova generazione ,gli atipici, oltre
ad avere un affinit per i D2 in aggiunta hanno
anche la capacit di bloccare il rec 5HT2 e un
po' meno i D1.
Questa affinit per i 5ht2 e D2 pare essere alla
base del meccanismo dazione dei farmaci
atipici.
questi farmaci legano anche altri recettori
muscarinici,

alfa1
alfa2
istaminici
Le interazioni con altri recettori spiegano alcuni
effetti avversi ed anche alcuni interventi
CLASSIFICAZIONE
antipsicotici tipici:
fenotiazine
butirrofenonici
difenilbutilpiperidinici
tioxantenici
antipsicotici
atipici
(seconda
generazione):
dibenzodiazepine
dibenzilisossazolici
terza generazione che ha un suo
prototipo che lARIPIPRAZOLO che
presenta un attivit D2 di agonista
parziale oltre all'attivit antagonista 5ht2
e D2,che pu tornare utile quando
abbiamo un eccessivo blocco sui D2

CARATTERISTICHE ANTIPSICOTICI TIPICI


Hanno una maggiore affinit D2
Sono equivalenti tra loro in termini
antipsicotici
Hanno scarsa efficacia sui sintomi
negativi, anzi avendo una certa affinit
per i D1, possono addirittura essere
tossici.
Dotati di importanti effetti collaterali
motori e psichici
CARATTERISTICHE ANTIPSICOTICI ATIPICI:
-maggiore affinit per i 5ht2a rispetto ai
d2
-Scarsi o nulli effetti extrapiramidali
perch hanno una minore affinit per i D2
sui nuclei della base facendo liberare pi
dopamina.
-Hanno azione sui sintomi negativi della
schizofrenia perche antagonizzano i 5ht2
sui neuroni dopaminergici mesocorticali
che sono coinvolti nei processi cognitivi.
Sono efficaci nei pz schizofrenici refrattari
alla terapia classica (agiscono infatti su
quel 30-40% di pazienti che non
rispondeva alla terapia canonica quindi
ladozione di questa nuova classe di
farmaci di cui la clozapina era il prototipo

consentiva di ridurre la quota di pazienti


resistenti).
Unantagonista 5ht2, la RITANSERINA, in
associazione ad antipsicotici riduce i sintomi
negativi della schizofrenia.
Agonisti diretti e indiretti sui recettori della
serotonina tra cui fenfluramina possono
esacerbare i sintomi della schizofrenia.
Farmaci antipsicotici non hanno una sola azione
sui D2 e sui 5HT3,ma hanno anche azione su
altri recettori che dobbiamo tenere presente.
In particolare i farmaci atipici (come la clozapina
e olanzapina) agiscono non solo su D2 ma
anche con 5HT2a.
Ci sono anche interazioni con recettori
del sistema colinergico,
recettori adrenergici (in particolare gli
alfa1)
recettori dell'istamina.
Molti antipsicotici, sia i tipici che gli atipici,
agiscono in maniera antagonistica sugli
alfa-1 ed H1.
FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO: irregolare per os,
con picco di concentrazione variabile:
sono molecole in genere lipofile e con un
elevato
legame
farmaco-proteico;
esistono preparazioni a lento rilascio di
aloperidolo e flufenazina per via
intramuscolare, per la somministrazione
ogni 2-4 settimane
METABOLISMO: ad opera del
citocromo p450 epatico, che effettua
ossidazione
e
per
glucuronoconiugazione
EMIVITA: 15-40 ore (eccetto quetiapina e
ziprasidone 6 h)

RUOLO
DELL'ANTAGONISMO
DEI
RECETTORI
1
E
H1
NELL'AZIONE
FARMACOLOGICA DEGLI ANTIPSICOTICI
I neurolettici che hanno alta affinit per i
recettori
alfa-1
possono
indurre
sedazione (il paziente nei suoi attacchi
acuti di psicosi, oltre ai classici sintomi,
pu avere anche uno stato di eccitazione,
quindi pu essere utile che un farmaco
utilizzato
nel
contesto
di
una
manifestazione psicotica svolga anche
un'azione sedativa).

Il blocco degli alfa-1 pu per dare


ipotensione ortostatica ed eventualmente
scatenare una sincope, perci bisogna
sapere che, se si d un neurolettico a un
paziente,
bisogna
osservare
delle
precauzioni,
come far distendere il paziente.
Tuttavia la prazosina (un composto dotato
esclusivamente di attivit alfa-1) non modifica i
sintomi psicotici. Quindi l'attivit alfa-1 pu
essere utile per l'effetto sedativo, ma non ha
effetto antipsicotico, non quadrando quindi col
blocco delle allucinazioni dato dall'azione su D2
e 5HT.
Lantagonismo dei recettori H1 da parte dei
neurolettici causa la sonnolenza peculiare degli
antistaminici.
Questi farmaci erano stati scoperti per cercare
farmaci antistaminici, (i farmaci antistaminici,
specialmente quelli di prima generazione, hanno
attivit sedativa)
Uno dei vantaggi per la terapia prolungata con
questi farmaci che alcuni effetti collaterali
dovuti al blocco dei recettori 1 ed H1 vengono
persi.

INTERAZIONE
CON
IL
SISTEMA
COLINERGICO
Il ruolo dellattivit antagonista al livello dei
recettori muscarinici centrali pu rappresentare
un vantaggio terapeutico nella sindrome
extrapiramidale (extra pyramidal syndrome,
EPS): i farmaci muscarinolitici sono terapeutici
per il Parkinson, quindi se avete un antipsicotico
che per le sue virt antagonista d2

parkinsonigeno,
chiaramente
dando
un
muscarinolitico si avr una attenuazione (questo
lo stesso effetto che si ottiene antagonizzando
il recettore 5ht2a, soprattutto con i farmaci
antipsicotico atipici, capaci quindi di aumentare
la sintesi di dopamina nello striato e di
contrastare i sintomi del Parkinson).
Tuttavia la neurotrasmissione al livello di alcune
aree cerebrali coinvolte nei fenomeni mnesici
svolta dalle fibre colinergiche, se questa viene
antagonizzata potrebbe dare a dosi terapeutiche
confusione, compromissione della memoria e
reazioni psicotiche.
Il compito del medico quello di riuscire a
discernere quando i sintomi psicotici sono frutto
dellevoluzione della malattia o dellutilizzo del
farmaco. Di fronte a questa ipotesi si interverr

con la sostituzione di questo con uno meno


provvisto di attivit anti muscarinica.
Leffetto terapeutico di un farmaco anti-psicotico
andrebbe conseguito in assenza di un
anticolinergico, perch questultimo potrebbe
mascherare un sovradosaggio del primo.

EVENTI
TIPICI

AVVERSI

DEGLI

ANTIPSICOTICI

Neurologici:
sintomi extrapiramidali che possono
essere tardivi in relazione alla terapia,
oppure precoci se si manifestano allinizio
della terapia;
discinesie,
che
corrispondono
a
movimenti del collo ma non della testa;
acatisia cio quella incapacit di stare
fermi, cio il paziente quando sta seduto
muove la gamba quasi avesse difficolt a
stare fermo
effetti proconvulsionanti (piuttosto che
epilettogeni) in quanto possono indurre
convulsioni in soggetti che sono gi
predisposti per le noxae patogene
Distonie acute (spasmi facciali o al
tronco)
Sindrome maligna da neurolettici (rigidit
muscolare,
ipertermia,
alterazioni
pressorie)
Psichiatrici:
effetti sulle capacit cognitive poich il
farmaco antipsicotico cerca di provocare
una de afferentazione dallambiente
esterno agli stimoli ambientali, effetti
dovuti al ruolo dei sistemi neuronali
dopaminergici
e
serotoninergici
nellazione dei farmaci
compromissione dei tempi di reazione
sedazione
Ematologici: (dovuti pi alla struttura chimica del
farmaco)
neutropenia,
agranulocitosi,
anemia
aplastica,
questultima
in
particolar modo caratteristica degli
antipsicotici atipici, la clozapina per
esempio, di cui sappiamo che stata
immessa, ritirata e reintrodotta nel
commercio, proprio per questo.

Endocrinologici:
funzione sessuale: il desiderio sessuale
riconosce una sua elaborazione in diversi
centri corticali e subcorticali, ma
fondamentalmente al livello ipotalamico
dove ci sono fibre dopaminergiche e fibre
serotoninergiche.
Lantagonismo
dei
recettori dopaminergici pu quindi
compromettere la funzione sessuale
Iperprolattinemia: dovuta allazione sul
sistema
dopaminergico
tuberoinfundibolare, in particolar modo sulle
cellule mammotrope vi sono i recettori
che inibiscono il rilascio di prolattina, che
sono i recettori d2, quindi inibendo
linibizione del rilascio della prolattina ne
inducono la secrezione provocando
galattorrea e ginecomastia. I nuovi
farmaci atipici, per, sono anche
antagonisti recettoriali della serotonina
che ha un effetto stimolatorio mediante
neuroni stimolatori diretti oppure tramite
un fattore liberante la prolattina. Quindi se
vi un antagonismo nei confronti di
questo sistema ( in particolar modo verso
5ht2a ) non indotto il rilascio di
prolattina.
Aumento di peso: (nel paziente che
assume cronicamente il farmaco) dovuto
al ruolo delle fibre dopaminergiche
(anche
serotoninergiche
e
noradrenergiche) nel controllo dei centri
della fame e della saziet in cui
intervengono diversi circuiti neuronali tra
cui quelli dell'ipotalamo medio basale.
non a caso i farmaci che sono
dopaminomimetici sono anoressizzanti, i
farmaci antipsicotici sono oressizanti e
aumentano l'appetito.
Cardiovascolari
Ipotensione ortostatica perch molti
(specialmente
le
fenotiazine
e
laloperidolo) hanno azione su alfa1 in
periferia, (quindi spesso quando si danno
questi farmaci si prende la precauzione di
far stare il paziente seduto).
Con i vecchi farmaci gi c'erano delle
complicanze
cardiovascolari
perch
questi sono farmaci molto lipofilici
(specialmente i butirrofenoni e le
fenotiazine: aloperidolo, clorpromazina,

droperidolo, pimozide, quetiapina) e


tendono a localizzarsi nel tratto
lipoproteico delle membrane dove sono
presenti diversi tipi di recettori e anche
canali ionici.
Questi farmaci possono infatti provocare la
sindrome del QTlungo. In particolare il canale
coinvolto il canale HERG e il suo blocco da
parte di alcuni farmaci (antipsicotici e altri)
impedisce che si abbia la ripolarizzazione. L
allungamento del QT pu a sua volta provocare
torsione di punta, che una sorta di fibrillazione
ventricolare.
Quando la patologia genetica si pu avere la
cosiddetta morte in culla dei neonati a causa
delle fibrillazioni ventricolari.
Oggi quando si sviluppa un farmaco, prima di
passare alla fase di sperimentazione clinica si
fanno degli studi in vitro per vedere se questo
farmaco in grado di legarsi potenzialmente a
questo canale, se ha questa potenzialit,
specialmente a basse concentrazioni, il farmaco
abbandonato.

Farmaci e veleni associati con la torsione di


punta:
Antistaminici
Antiaritmici
Neurolettici
Antidepressivi
Corticosteroidi
Vasodilatatori
Diuretici
Cisapride
Antibiotici
Veleni (arsenico e organofosforici)

Propriet dei singoli farmaci:


propriet
sedative,
che
sono
particolarmente presenti nella fenotiazina
classica (clorpromazina), la mesoridarina
la tioridazina, la flufenazina di meno,
invece tra i tioxantenici: clorprotixene e
tiotixene.
effetti extra-piramidali non tutti ce li hanno
(flufenazina, aloperidolo)
effetti ipotensivanti (clorpromazina i.m.
Tioridazina, clozapina, risperidone)

Con i farmaci atipici come la clozapina,


olanzapina e la quietapina, ci sono alcuni con
effetto sedativo pi o meno sviluppato: questo
perch hanno degli effetti sui recettori
istaminergici (h1).
Gli effetti extra piramidali sono quasi trascurabili.
Manifestazioni ipotensivanti sono poi presenti in
grado controverso.

Anche il recettore dellistamina pu essere


collegato ad un aumento di peso.
In ordine decrescente per affinit con i recettori
H1
CLOZAPINA > OLANZAPINA > QUETIAPINA >
RISPERIDONE
>
ARIPIPRAZOLO
>
ZIPRASIDONE
Quanto pi il farmaco sta a destra tanto meno
affine al recettore h1, cio meno antagonista
per il recettore. Sulle ordinate invece troviamo
variazioni del peso del paziente, espresso in kg,
con la terapia eseguita per 10 settimane.
Alcuni farmaci (come la clozapina, l'olanzapina,
la quietapina e il risperidone) portano un
aumento di peso che consistente, vista la loro
alta affinit( quindi elevata capacit antagonista)
nei confronti di h1. Quindi, con questi farmaci,
sebbene siano innovativi, sorto il problema
della sindrome metabolica.
I criteri per la diagnosi sono:
l'obesit addominale, in particolare la
circonferenza negli uomini>102 cm, nelle
donne >88 cm)
I trigliceridi>150 mg/dl
Le hdl <40 mg/dl negli uomini e <50 mg/dl
nelle donne
La pressione arteriosa > 130/85
I livelli di glucosio > 100 mg/dl a digiuno

Effetti collaterali degli antipsicotici atipici


Gli antipsicotici atipici sono pi utilizzati dei tipici
poich questi ultimi creano tutta una serie di
effetti avversi

EFFETTI METABOLICI:
aumento di peso per coinvolgimento degli
h1
Insensibilit all'insulina
Chetoacidosi diabetica fatale
Sindrome metabolica
EFFETTI EMATOLOGICI
: agranulocitosi (per il fenomeno della clozapina).

La percentuale di morte per le malattie


cardiovascolari molto elevata in pazienti che
sono affetti da malattie mentali.
I rischi sono molto alti per olanzapina che il
succedaneo della clozapina.
Un altro dei problemi degli antipsicotici atipici
che sono proconvulsionanti, cio favoriscono
l'evenienza di attacchi epilettici in pazienti
predisposti.
C' un pi alto rischio epilettogeno con la
clorpromazina piuttosto che con i
butirrofenoni,
l clorprotixene il cui rischio pi alto
rispetto allaloperidolo,
l'aloperidolo ha un vantaggio in merito,
non a caso questo un farmaco che
ancora molto utilizzato nei reparti di
psichiatria.

La clozapina ha invece il rischio pi alto


di tutti questi farmaci di nuova
generazione.

FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA


DELLALZHEIMER
MALATTIE NEURODEGENERATIVE:
Malattia di Huntington
Malattia di Parkinson
Sclerosi laterale amiotrofica
Malattia di Alzheimer
PROCESSO NEURODEGENERATIVO
In genere queste sono patologie caratterizzate
dalla distruzione dei neuroni e la particolarit la
selettivit dei neuroni che vengono interessati,
diversi
a
seconda
della
patologia
neurodegenerativa
che
prendiamo
in
considerazione.
Nel Parkinson ad esempio sono interessati i
neuroni dopaminergici, nella Sclerosi laterale
saranno i motoneuroni e nel caso del morbo di
Alzheimer saranno chiaramente i neuroni
acetilcolinergici (in particolar modo di ippocampo
e della corteccia). Come sappiamo i neuroni
sono cellule non capaci di riprodursi (anche se le
attuali ricerche sulle cellule staminali stanno
distruggendo questo cardine fondamentale
dell'anatomia) e nel corso della nostra vita vanno
fisiologicamente incontro a morte: ad 1 anno e
mezzo cominciamo a perdere neuroni, a 20 anni
la memoria inizia a declinare.
I neuroni diminuiscono ma le connessioni tra
quelli rimasti possono rinfoltirsi. Durante invece il
decorso delle malattie neurodegenerative non
solo c una riduzione maggiore dei neuroni ma
viene intaccata anche la capacit di interagire dei
neuroni, vengono a perdersi le interconnessioni,
le sinapsi, la rete neuronale.
Si verificano dunque processi neurodegenerativi:
ACCELERATI, SELETTIVI, CON PERDITA DI
CONNESSIONI NEURONALI
Tutto ci inoltre ha una non trascurabile rilevanza
sociale e sanitaria, in termini soprattutto
economici: basti pensare che per la malattia di
Alzheimer su 4 milioni di pazienti (ricordiamo che
insorge intorno ai 65 anni e che laspettativa
media di vita di circa 15 anni) ha unincidenza
economica di 150 miliardi di euro.
La prima paziente che venne visitata da Alois
Alzheimer e a cui venne diagnosticata questa
malattia fu Augusta Deter (1901) che si pensava
fosse affetta da una strana forma di pazzia.
Il medico la segu attentamente e accuratamente
durante la sua vita, segnando tutte le
caratteristiche del suo quadro clinico, e postmortem effettu lautopsia notando che lencefalo
della paziente era decisamente pi piccolo del
normale. Ci dovuto a quelle che sono le
caratteristiche della patologia, ovvero le tangles
(grovigli neurofibrillari) e le placche di betaamiloide.

Ad oggi lAlzheimer costituisce la causa pi


comune di demenza negli anziani; una malattia
neurologica
PROGRESSIVA,
caratterizzata
clinicamente da una PERDITA DELLA MEMORIA
e da un DETERIORAMENTO COGNITIVO fino
alla DEMENZA.
Il problema di questa patologia come per la
maggior parte delle malattie neurodegenerative
che non si riesce a capire la causa effettiva e il
trattamento
farmacologico

solamente
sintomatico senza riuscire a bloccare la
progressione della neurodegenerazione, ed un
problema abbastanza serio capire che tipo di
intervento farmacologico applicare.
Nel 2011 ci sono stati in America circa 445000
nuovi casi in soggetti di et superiore ai 65 anni
(1 nuovo caso ogni 71 secondi) ma stato
ipotizzato che nel 2050 i nuovi casi potrebbero
raggiungere il milione (1 ogni 33 secondi) in
soggetti di et superiore ai 65 anni.
In Italia i nuovi casi sono stimati intorno agli
80000.
La patologia ha una maggiore incidenza nelle
donne rispetto agli uomini, donne in un intervallo
tra i 65 e gli 85 anni.
DECORSO NATURALE DELLA MALATTIA DI
ALZHEIMER
Fase I LIEVE (2-4 anni) : lieve riduzione
dellautonomia funzionale, perdita di
memoria, cambi di personalit.
Fase II MODERATA (2-10 anni) :
autonomia funzionale compromessa,
comparsa
di
AGGRESSIVITA
,
agitazione, disturbi del sonno.
Fase III GRAVE (media 3 anni) : perdita
autonomia,
ricovero,
perdita
della
capacit di ragionamento, pz allettato,
incontinente, difficolt di deglutizione.
La diagnosi differenziale tra pazienti affetti da
demenza e quelli affetti invece da Alzheimer non
per niente semplice anche perch soprattutto
nelle fasi iniziali sono entrambe caratterizzate,
come sintomo principale, dalla perdita di
memoria recente.
Pu venirci in aiuto una caratteristica importante
nel pz affetto da Alzheimer, che al tempo
stesso un grave problema, ovvero il non
riconoscere se stesso, si guarda allo specchio e
non sa chi .
Abbiamo due forme di Alzheimer:
FAMILIARE, causata da mutazioni
genetiche, con unincidenza del 10 % dei
casi totali e che si manifesta prima dei 65
anni (tra i 30 e i 60 anni, insorgenza
precoce)
SPORADICA, che invece la forma pi
comune, ha unincidenza del 90 % dei
casi totali e si manifesta classicamente
dopo i 65 anni.

FATTORI DI RISCHIO
Sono tirati in causa il cromosoma 1, 14, 19 e 21
a cui sono associate alcune mutazioni.
Le mutazioni che ci interessano e che sono
ancora oggetto di studio continuo sono quelle
che riguardano in particolar modo 3 proteine: la
PRESENILINA,
APOE4
APP
Agli studi che si stanno svolgendo si affiancano
due filoni di pensiero circa la causa di questa
patologia neurodegenerativa:
il filone della CASCATA AMILOIDEA che
pone laccento sulla formazione di
placche di beta-amiloide, come evento
principale, le quali innescherebbero una
serie di reazioni che sono legate anche
allo stress ossidativo (ricordiamo che la
Beta-amiloide deriva da degradazione
della APP e porta alla formazione di
proteina tau)
PROTEINA TAU.
Ricordiamo che la Beta- amiloide esiste in natura
in una forma definita buona
in una definita cattiva
prodotte in equilibrio tra di loro: nel momento in
cui questo equilibrio si sposta pi da un lato si
pu incorrere nella patologia ed stato
osservato che nei pz affetti da Alzheimer la
Swedish mutation e la London mutation sono
quelle mutazioni a carico della proteina APP che
portano alla maggiore formazione di quelli che
sono i frammenti di beta amiloide.
Altri fattori di rischio :
Diabete mellito tipo II
Sindrome di Down
Elevati livelli di colesterolo
Stroke e precedenti traumi cranici
Fumo
Elevate concentrazioni di omocisteina nel
sangue (biomarker preso molto in
considerazione
per
fare
diagnosi
precoce)
Mutazione proteina APOE4
E stato inoltre visto che il basso grado di
istruzione ed occupazione accompagnati a
minore attivit cognitiva AULMENTANO il rischio
di sviluppare M.A. (Malattia di Alzheimer).
Andando a valutare la differenza macroscopica
in un cervello di una persona anziana noteremo
che non sono presenti le placche di beta
amiloide o se sono presenti sono solo puntiformi
e le dimensioni dellencefalo sono regolari,
valutabili con una RM, invece nella fase precoce
dellAlzherimer in cui cominciano a comparire i
deficit cognitivi si inizia gi ad avere a livello della

corteccia, in particolare della neocorteccia, la


formazione di placche e comincia ad accelerarsi
la progressione della morte cellulare.
Esame Macroscopico: lencefalo appare di
dimensioni ridotte rispetto al normale con atrofia
in particolar modo del lobo temporale. Le aree
associative si presentano sproporzionate rispetto
alle aree motorie e sensitive.
Latrofia simmetrica nei due emisferi, ma non
necessariamente tra lobi corrispondenti.
Morfologicamente il cervello di pazienti affetti da
Alzheimer caratterizzata dalla presenza di
placche composte da Beta amiloide e da
ammassi Neurofibrillari costituiti da filamenti di
proteina tau a livello cerebrale (principali attori).
Abbiamo parlato della proteina APP, visto che vi
possono essere mutazioni e che esiste una
produzione di Beta-amiloide che segue un
pathway fisiologico in cui sono chiamate in causa
lalfa-secretasi e la gamma secretasi che portano
alla formazione della cosiddetta beta-amiloide
buona (APP- alfa) e di una minima percentuale
di beta amiloide cattiva (APP-beta 1-42 , 140, a seconda di dove avviene il taglio
proteolitico)
che
comunque
a
basse
concentrazioni ha un ruolo fisiologico molto
importante perch paradossalmente molto utile
nella neurogenesi, nella comunicazione tra
neuroni.
Nel momento in cui si instaura un processo
patologico il pathway che viene chiamato in
causa per la sintesi della beta-amiloide quello
della beta secretasi e della gamma secretasi che
tagliano in due punti diversi portando alla
formazione di un piccolo frammento che tende
ad aggregarsi formando le placche, le quali a
loro volta innescheranno tutta una serie di
eventi :
formazione di placche inizialmente a
livello corticale(compromissione della
funzione intellettiva) le quali indurranno
un processo infiammatorio che a cascata
indurr un aumento della proliferazione e
di attivazione della microglia e degli
astrociti,
aumento dei livelli di NOsintasi (e quindi
di produzione di NO),
ingresso di Calcio (che se eccessivo pu
innescare fenomeni di eccitotossicit),
lattivazione delle MAPK,
linibizione
della
degradazione
dellUbiquitina
aumento dei livelli di metalli.
Si innescher quindi un danno ossidativo che
porter alla formazione di grovigli neurofibrillari
composti da filamenti elicoidali appaiati di una
forma alterata di una proteina microtubulare (la
TAU).

Il rilascio di tale proteina dai microtubuli


destabilizza i neuroni alterandone il trasporto
assonale e le funzioni neuronali. Tutto ci
risulter in perdita neuronale, perdita sinaptica e
alterazione di neurotrasmettitori (ACh e Glu) e
dunque in DEMENZA. Infatti le due terapie
attualmente accettate per lAlzheimer vanno a
colpire la
trasmissione acetilcolinergica e glutammatergica,
solo che nel primo caso la terapia mira ad
elevare i livelli di ACh che risultano bassissimi
nella malattia per distruzione dei neuroni
acetilcolinergici, nel secondo caso invece avendo
visto che c un aumento di calcio e quindi
possibile eccitotossicit noi dobbiamo andare a
bloccare la trasmissione glutammatergica. Non
esiste ad ogni modo una terapia per la Malattia di
Alzheimer che porti a risoluzione del quadro, ma
sono terapie sintomatiche. Sono state proposte
diverse strategie terapeutiche tese a modulare
farmacologicamente i diversi meccanismi
patologici alla base della patologia

ANNI 50 GEROVITAL (Procaina) dal


1982 stato vietato dalla FDA
1960 HYDERGINA (miscela di 4 derivati
dellErgotossina)
1980 PIRACETAM (derivato ciclico del
GABA)
Si poi successivamente scoperto, con studi pi
adeguati, che il problema base dellAlzheimer era
unalterazione
della
trasmissione
acetilcolinergica.
I recettori nicotinici in particolare regolano la
maggior parte delle funzioni cognitive, causano
la liberazione di ACh dalle terminazioni
colinergiche attraverso unazione presinaptica e
inoltre quelli localizzati a livello presinaptico su
altri neuroni sono coinvolti nella liberazione di
Dopamina, di Noradrenalina, di Serotonina, di
GABA e di Glutammato.
Si cercato allora di ripristinare i livelli di
acetilcolina che sono ridotti nei pazienti affetti da
Alzheimer ma:
LAcetilcolina pura non pu per essere
usata in quanto troppo instabile e con un
effetto limitato
Gli agonisti colinergici hanno effetti
sistemici e troppi effetti COLLATERALI
Dunque i farmaci attualmente utilizzati sono gli
INIBITORI
DELLA COLINESTERASI
che
potenziano le concentrazioni di acetilcolina nello
spazio sinaptico.
Noi conosciamo due tipi di colinesterasi:
Acetilcolinesterasi
Butirrilcolinesterasi.

Quando parliamo di SNC noi facciamo


riferimento
allacetilcolinesterasi
perch
sappiamo che la Butirrilcolinesterasi periferica:
questultima,
conosciuta
anche
come
pseudocolinesterasi , catabolizza anche lACh e
anche se normalmente pi importante in tessuti
periferici quali fegato, plasma ed intestino, nella
M.A. si trova aumentata anche nel SNC.
Negli stadi avanzati della malattia, in cui vi
morte neuronale con sostituzione gliale, aumenta
a livello gliale e ha un ruolo nella formazione
delle placche.
Quindi inibire la BuChE assume un
rilevante significato terapeutico.
Lattivit della BuChE bassa nel cervello
dei soggetti normali ma aumenta
progressivamente con la gravit della
M.A. ed correlata ad unaumentata
MATURAZIONE delle placche senili e ad
una riduzione dellattivit della AChE
Lattivit della BuChE presente nelle
placche di beta-amiloide e nei grovigli
fibrillari di tau particolarmente a livello
delle cellule gliali proliferanti
Gli enzimi ChE svolgono una funzione
peptidasica scindendo la beta-amiloide
dalla proteina precursore della amiloide
(APP) e pertanto contribuiscono alla
formazione delle placche neurotossiche
A questo punto possiamo andare ad agire
bloccando proprio questi enzimi (BuChE + AchE)
utilizzando degli inibitori delle colinesterasi,
poich evidenze sempre pi numerose
suggeriscono un ruolo di questi farmaci nel
modificare il decorso della malattia e
specialmente nel rallentare la velocit del
peggioramento sintomatologico.
Inoltre evidenze precliniche suggeriscono che gli
inibitori delle ChE modificano il metabolismo
della APP con una riduzione della secrezione di
beta amiloide 1-42. Infine gli inibitori delle ChE
provvisti di una inibizione duale sia per la AChE
che per la BuChE possono essere di interesse
terapeutico poich riducono la formazione delle
placche neurotossiche e consentono ripristino
neurotrasmettitoriale.
Il primo farmaco ad essere sintetizzato fu
la Tacrina nel 1993, la quale non
utilizzabile in Italia (vietato),
nel 1997 stato sintetizzato il Donepezil,
nel 2000 la Rivastigmina
nel 2001 la Galantamina

In genere la terapia non monofarmaco ma si


cerca di utilizzare pi soluzioni in modo tale da
ridurre quella che pu essere labitudine,
linefficacia del farmaco.

Questi sono farmaci che vanno a bloccare


lAChE qundi potenziano la concentrazione di
ACh nello spazio intersinaptico ma la
Galantamina oltre a bloccare lAChE nello stesso
tempo ha unazione di agonista a livello del
recettore nicotinico presinaptico, stimolando la
liberazione di acetilcolina.
ASPETTI PECULIARI DEGLI INIBITORI DELLE
COLINESTERASI
DONEPEZIL un inibitore selettivo della AchE
sul sito anionico, di primo impiego per il
miglioramento della memoria in pz con diagnosi
di probabile Alzheimer; inibisce reversibilmente
le colinesterasi: viene preferito nella terapia
perch va a bloccare selettivamente la AChE, ha
unazione di tipo mista e da un punto di vista
farmacocinetico ha una biodisponibilit del 100
% con scarsa distribuzione al SNC ed quello
che ha unemivita pi alta (70-80 ore), viene
metabolizzato per il 75% dal CYP450 e ha una
durata lunga; se ne sconsiglia tuttavia l'utilizzo
nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica,
ulcera peptica, aritmie e disturbi della
conduzione
Gli effetti collaterali sono nausea, vomito e
diarrea, emorragia intestinale
Interagisce con cimetidina, ketoconazolo, SSRI
RIVASTIGMINA un inibitore sia della AChE
che della BuChE pseudoirreversibile sul sito
esterasico mediante carbamilazione: inibisce
selettivamente gli enzimi situati in corteccia e
ippocampo e solo dosi pi elevate inibirebbero
quelle di altre zone del SNC.
HA un'emivita di 10 ore Ha effetti collaterali simili
al donepezil e rare interazioni
GALANTAMINA sia un inibitore competitivo
reversibile della AChE che un ATTIVATORE del
recettore nicotinico, ricavato da fiori (bucaneve,
narciso). Ha un'emivita di 5-7 ore e metabolismo
epatico per cyp450 Gli effetti collaterali sono
simili a donepezil e rivastigmina e interagisce
con SSRI

Ricordiamo che lutilizzo della Tacrina


assolutamente vietato in Italia, in compenso
sono utilizzabili
Donepezil, Galantamina e Rivastigmina
nella fase LIEVE e MODERATA della
malattia e nella fase intercorrente tra
queste due (questo perch nella fase
tardiva noi avendo distruzione neuronale
non avremo neanche pi acetilcolina
quindi non avrebbe senso utilizzare

questi farmaci). In questo modo i farmaci


rallentano levoluzione della malattia di
circa 6-12 mesi ma non hanno unazione
neuroprotettiva. Sono solo sintomatici. Il
35 % dei pazienti non rispondono alla
terapia.
Forma oro-disponibile per Donepezil
Cerotto transdermico per Rivastigmina (minori
effetti collaterali gastrointestinali)
Nella fase tardiva invece entra in gioco
unaltra
neurotrasmissione,
la
glutammatergica, e quindi si verificano
eventi di eccitotossicit (aumento di
calcio
intracellulare
mediato
dallattivazione dei recettori NMDA):
a questo punto si utilizza un altro farmaco che
la MEMANTINA (Auxura, Namenda, Ebixa) che
un antagonista NON competitivo a bassa attivit
e dipendenza duso del recettore NMDA che
regola linflusso di calcio e sostituisce gli ioni
magnesio (con effetto neuroprotettivo). Inoltre
non interferisce con lattivazione fasica del
recettore NMDA necessaria per apprendimento e
memorizzazione, non ha effetti sulla plasticit
sinaptica e sulle funzioni mnesiche e di
apprendimento. E un antagonista NON
competitivo a bassa attivit e dipendenza duso,
perch abbiamo detto che nellAlzheimer si
verificano prima di tutto problemi di memoria,
mentre nella fase media e soprattutto tardiva c
un aumento dellaggressivit del paziente; se noi
diamo un antagonista del recettore NMDA come
effetti collaterali potremmo avere allucinazioni
quindi potrebbe sembrare un non-senso
utilizzarlo, ma in questo caso la Memantina in
grado di bloccare solo recettori iperfunzionanti
non recettori che funzionino a livello fisiologico.
E approvato in Europa per moderate e
severe patologie di Alzheimer
Efficace in combinazione con Aricept
(Donepezil)
Approvazione in corso dalla FDA
Attualmente in fase di valutazione anche
per casi lievi di Alzheimer
E dotato di attivit antiossidante
Aumenta a livello corticale in maniera
dose-dipendente i livelli di mRNA per
BDNF
Migliora lapprendimento spaziale
aumenta LTP
Effetto antiapoptotico
Effetto antinfiammatorio (molti FANS
trovano
impiego
nella
terapia
dellAlzheimer)
ADR:
allucinazioni,
confusione,
affaticamento; evitare uso con alcol,
amantadina e destrometorfano; aumento
effetti agonisti dopaminergici, diminuzione
effetti neurolettici

Farmaci
che
competono
con
la
memantina per lo stesso trasportatore
renale
(cimetidina,
procainamide,
chinidina, nicotina) possono aumentarne
le concentrazioni plasmatiche

STRATEGIE FARMACOLOGICHE A LIVELLO


DEI
TERMINALI
PRESINAPTICI
E
POSTSINAPTICI COLINERGICI

Galantamina anche un modulatore


allosterico
dei
recettori
nicotinici
(agonista).
Recentemente sono stati riportati agonisti
selettivi del recettore nicotinico : ABT-418
e GTS-21 (FASE II di sperimentazione)
che hanno dimostrato di migliorare le
funzioni cognitive dei pazienti affetti dal
Morbo di Alzheimer .
Attualmente sono in fase di studio altri agonisti.
Selegilina + Vitamina E (inibitore MAO-B
+ antiossidante per grado moderato)
Prednisone
Estrogeni
Celecoxib,
Naprossene,
Rofecoxib,
Aspirina, Colchicina, Idrossiclorochina,
Ibuprofene, indometacina
Vitamina E + Donepezil
Calcio-antagonisti (nimodipina)
A proposito dellazione sul recettore
muscarinico M1, questo stimolato ha un
effetto antiossidativo e automaticamente
esercita un effetto antiapoptotico, poi
indirettamente
la
stimolazione
del
recettore M1 ha effetto a livello della
gamma-secretasi ( la inibisce) e quindi
sulla produzione della beta amiloide,
rallenta attraverso lattivazione della
proteina G, il potenziale eccitatorio
postsinaptico e quindi la conduzione del
potassio andando ad agire sulle MAPK e
nello stesso tempo agendo anche a livello
delle proteinchinasi va a stimolare lalfa
secretasi (frammenti buoni). In ultima
analisi andrebbe anche a ridurre la
formazione delle tau. Questi per sono
sempre
farmaci
in
fase
di
sperimentazione.
La panacea di tutti i farmaci utilizzabili nella
terapia della malattia dellAlzheimer il
DIMEBON
(inibitore
di
acetil
e
butirrilcolinesterasi, recettore NMDA e della
permeabilit mitocondriale e dei canali Ca) che
era passato in fase III di sperimentazione che da
solo in grado di agire su innumerevoli punti, era
il farmaco per eccellenza ma fallita la
sperimentazione
poich
presenta
effetti
collaterali troppo elevati
Esistono altre terapie sperimentali che sono

quelle che vanno ad agire direttamente a livello


degli enzimi deputati al processamento della
proteina Beta-APP quindi :
alfa-secretasi (o chiamata ADAM10 si
cercano farmaci in grado di attivarla),
beta-secretasi (o chiamata BACE1, si
cercano farmaci in grado di inibirla, per
limitare la formazione di peptidi tossici,
soprattutto beta-amiloide 1-42)
gamma secretasi (complesso costituito da
PRESENILINA-1, nicastrina, PEN2 e APH1
che si cerca di inibire o modulare): sarebbe
capace di ridurre la formazione di betaamiloide 1-42 nel plasma ma non nel LCR e
di Notch (sviluppo abbandonato)
Questi sono solo farmaci in fase sperimentale
cosi come anche quelli che agiscono a
livello della tau che sono le aspartil-proteasi che
vanno a srotolare le i grovigli di tau.

METANOLO
E' un alcol che ha diversi utilizzi
solvente
sintesi di composti organici
benzine
all'interno di contenitori riscaldabili
(thermos)
detergenti parabrezza delle auto
Causa avvelenamento da ingestione accidentale
di prodotti contenenti etanolo o all'interno di
bevande alcoliche quando usato in sostituzione
dell'etanolo
E' rapidamente assorbito dalle membrane
attraverso le vie gastrointestinale, inalatoria e
cutanea: si distribuisce nel sangue, nella bile, nei
liquidi oculari, nel cervello nel rene e nella milza.
E' metabolizzato dall'alcol deidrogenasi epatica a
formaldeide e poi acido formico, eliminabile con
le urine od ossidato a CO2.
INTOSSICAZIONE
La dose letale media varia da specie a specie e
nell'uomo dovuta alla ridotta capacit di
ossidazione dell'acido formico, con acidosi
metabolica e danni al nervo ottico
Il sintomo da intossicazione pi comune
un disturbo visivo, con la sensazione di
essere in una bufera di neve; altri sono
fotofobia, riduzione del visus fino a cecit,
preceduti da un periodo di latenza
asintomatico di circa 30 ore, alterazioni
retiniche
Altri segni sono aspecifici (formaldeide
nell'alito e nelle urine nei casi pi gravi),
con bradicardia, coma profondo, midriasi
e convulsioni indici di cattiva prognosi,
con morte per arresto respiratorio
Se c' sospetto di intossicazione si deve
misurare l'alcolemia e la concentrazione
di acido formico: livelli di metanolo > 50
mg/dl richiedono la dialisi; un altro rilievo
acidosi metabolica con alto anion gap e
riduzione della bicarbonatemia.
Il primo intervento l'assistenza
respiratoria
con
intubazione
endotracheale e lavanda gastrica
L'intervento farmacologico si basa su

inibizione
competitiva
dell'alcol
deidrogenasi mediante etanolo o
fomepizolo per i.v., che hanno
un'affinit superiore per l'enzima
rispetto al metanolo, riducendo cos la
formazione di acido formico

emodialisi
con
somministrazione
iniziale
di
etanolo
(escrezione
metanolo e metaboliti tossici)

alcalinizzazione
(per
correggere
l'acidosi metabolica) con HCO3
potrebbe risultare utile anche la
somministrazione di acido folico,

poich i sistemi folato dipendenti


convertono l'acido formico in CO2
GLICOLE ETILENICO
E' un polialcol adoperato come scambiatore di
calore (antigelo) e per la produzione di plastiche
e solventi industriali
Ha un sapore dolce ingannevole che ne causa la
facile ingestione dai bambini o per scopi suicidi.
Di per s innocuo, ma sono tossici i suoi
metaboliti (aldeidi e ossalati)
L'intossicazione passa attraverso 3 stadi
preceduti
da
un
periodo
asintomatico
(metabolizzazione glicole)
Eccitazione transitoria con depressione
del SNC
Grave acidosi metabolica (per accumulo
di metaboliti acidi e lattato) con
tachicardia, tachipnea, arresto cardiaco
ed edema polmonare
Insufficienza renale per deposizione
tubulare di ossalati
Da un punto di vista laboratoristico si caratterizza
per un'acidosi metabolica ad aumentato gap
anionico
E' metabolizzato dall'alcol deidrogenasi a
glicolaldeide e poi acido glicolico
Il trattamento prevede infusione endovenosa di
fomepizolo, approvato dalla FDA negli adulti, per
abbassare la concentrazione di glicole etilenico
negli adulti fino alla soglia tossica: gli effetti
collaterali sono di lieve entit e consistono in
cefalea, vertigini e lievi reazioni allergiche

ALCALOIDI DELL'ERGOT
LErgot il nome di un micete, in particolare un
ascomicete denominato Claviceps Purpurea.
Questo micete ha una notevole quantit di
specie, circa una cinquantina, ed ha la peculiarit
di andare a parassitare le graminacee e formare
degli sclerozi simili a cornetti o clavette che
conferiscono alla pianta che viene infettata, che
solitamente la Segale, il nome comune di
Segale Cornuta; segale perch il micete infetta la
segale, cornuta perch ha delle forme di corni.
I cornetti che spuntano dalle spighe infestate da
ergot sono costituiti dai corpi fruttiferi (sclerozi)
del fungo stesso in cui sono contenuti delle
sostanze alcaloidi, sostanze importanti dal punto
di vista tossicologico,e tra queste sostanze
chiamate ergotine c lacido lisergico o almeno
i derivati di questa sostanza.
Queste sostanze hanno gravi effetti sia sugli
animali sia sugli uomini ma da questi si sono
sviluppati composti che sono entrati in terapia.
Quando viene raccolto il cereale si raccoglie
anche il fungo con le sue sostanze
farmacologicamente attive che sono in esse
presenti.
NOTE STORICHE
E conosciuta gi dal 6000 A.C. la tossicit dei
composti presenti in questo fungo, e nel
Medioevo il pane si faceva con la segale,
essendo un cereale pi economico mentre il
grano era destinato alle fasce sociali pi abbienti
e quindi questa era unintossicazione che colpiva
in genere le popolazioni di strato sociale meno
elevato e causava gangrena e doveva essere
dunque una sostanza vasoattiva per causare
vasospasmo
e
quindi
successivamente
unanossia e una necrosi che portava a cancrena.
C' una serie di sostanza farmacologicamente
attive tra cui:
Ergotamina e la Diidroergotamina che
tuttora si usano seppur in maniera meno
diffusa poich sostituite da altri farmaci,
nellemicrania .
Ergometrina utilizzata in ostetricia per
contenere lemorragia post partum
Metisergide
ora
usata
meno
frequentemente per gli eventi avversi,
nella profilassi ovvero prevenzione degli
attacchi di cefalea [dalla slide: utilizzata
per trattare la sindrome da carcinoide e
raramente nella profilassi dellemicrania]

Bromocriptina usata nel Parkinson ed in


alcuni disordini endocrini

In genere si visto che molti di questi farmaci


hanno come bersaglio molecolare i recettori
della serotonina e gli effetti sono di tipo diverso
agonistici
agonista misto,
agonista-antagonista
antagonista
agonista parziale.
Tra gli effetti indesiderati pi comuni ci sono la
nausea, il vomito e la vasocostrizione
Lo sclerozio pu contaminare i cibi mangiati
dagli animali e dagli uomini, o cadere per terra:
e successivamente forma delle spore che
infettano e favoriscono la crescita di nuovi
funghi nei fiori e c la secrezione delle spore
che vanno nuovamente ad innescare questo
ciclo.
Gli alcaloidi dell'Ergot possono essere
amidi,
peptidi (clavine)
altre sostanze che non hanno rilevanza
farmacologica.
Le amidi sono le pi importanti, e tra queste
troviamo dei derivati dellacido lisergico come
lergometrina (il nome farmacologico
ergonovina).
Tra i peptidergici troviamo dei derivati dellacido
lisergico come
ergotamina
ergosina
ergocriptina
ergocornina
ergocristina
Derivati dellacido lisolisergico come ergotamina
ergosinina
Clavine
ergoclavina
elmoclavina
Lergotismo, ovvero lintossicazione da queste
sostanze, si pu manifestare sotto due forme:
fenomeni convulsivi, quindi fenomeni
simili allepilessia
fenomeni di cancrena
In particolare si visto come questa sindrome si
possa associare alla sindrome da iperattivit
detta sindrome serotoninergica da iperattivit
del sistema serotoninergico.
Succedevano delle epidemie perch cerano
migrazioni soprattutto di carattere religioso nel
Medioevo, e queste sindromi andavano sotto il

nome di fuoco di SantAntonio, sotto la quale


accezione va anche linfezione da Herpes Zoster
per infiltrazione del virus nei rami dei nervi
intercostali con dolore urente;
Le due sindromi (una da infezione virale, laltra da
intossicazione di Ergot) spesso sono oggetto di
confondimento a causa dei pellegrinaggi verso il
santuario di Sant'Antonio e le persone affette da
questi ergotismi, in seguito allassunzione di
sostanze tossiche assunte dal pane di segale, si
spostavano verso lItalia centrale sembravano
guarire durante questi pellegrinaggi (in effetti
smettevano di mangiare pane di segale per
mangiare pane di grano).
Questa sindrome stata oggetto di un lavoro su
Lancet di urologi nel 2003 perch c una
sindrome serotoninergica che pu essere indotta
anche da farmaci in base alla farmacologia di
questi composti.
Lultimo caso documentato in Europa risale al
1951 nella citt di Pont-Saint-Esprit dove pi di
200 persone furono affette da strane
allucinazioni, sonnolenza e altri disturbi per aver
mangiato pane contaminato. Il caso in cui sono
morte 4 persone, non stato tuttavia
definitivamente imputato ad avvelenamento da
ergot in quanto alcuni esperti hanno sollevato
lipotesi suffragata da dati scientifici che
lavvelenamento sia invece imputabile a
contaminazione da mercurio.
Tali alcaloidi posseggono un nucleo tetraciclico in
cui sono allocati due gruppi radicalici R1 e R8,
c un gruppo -H nel caso dellacido lisergico e un
gruppo -COOH
I derivati semisentintetici sono
la dietilamide dellacido lisergico dove in
posizione R8 vengono messi 2 gruppi
dietilici pi un gruppo amidico, ma la
dietilamide non altro che lLSD, un
famoso allucinogeno.
In questa classe c' anche lergonovina
con delle sostituzioni soprattutto in R8 che
va sotto il nome anche di ergometrina;
dopo il parto possibile che le arterie che
si trovano allinterno della muscolatura
uterina, rimangano pervie e una strategia
per interrompere lemorragia post partum
indurre contrazioni fibre muscolari lisce
e di occludere i vasi posti al loro interno.
La Metilsergide uno dei primi farmaci
antagonisti della serotonina che per, per
i suoi effetti collaterali indesiderati e per
lintroduzione di altre classi di farmaci
diventato
obsoleto
nella
profilassi
dellemicrania.

Gli

alcaloidi

peptidici

con

questo

radicale

vengono sostituiti con residui aminoacidici o


sostanze aminoacidiche, costituite da acido
lisergico e almeno tre aminoacidi.

Tra queste sostanze c lergotamina,


una degli alcaloidi principi nellattacco
acuto, e fin quando non sono stati
scoperti i triptani, era il farmaco attivo
nella cefalea con il suo derivato
diidroegotamina;
lergocriptina in cui c una semplice
sostituzione in R1 3 ed importante
perch da questo composto sono stati
sviluppati dei composti semisintetici
come la Bromocriptina che stato uno
dei prototipi di farmaci agonisti
dopaminergici prevalentemente di tipo II
e da questo c stata una serie di
composti successivi.

Poi ci sono le clavine con valore terapeutico


quasi nullo.
Lacido lisergico ha basso peso molecolare,
idrosolubile.
Lergonovina costituita dallacido lisergico e 2aminopropanololo. Il suo isomero noto come
ergometrina. Usata per lemorragia post partum,
causa contrazioni uterine anche violente in base
alle dosi, e pu causare aborto.
alcaloidi polipeptidici composti da acido lisergico
e da almeno 3 aminoacidi, hanno PM alto e
sono insolubili in acqua. Vedete subito
lergotamina,la
diidroergotamina,
la
bromocriptina, la ergonovina questi sono i
principali farmaci.
ERGOTAMINA
Interazione
con
recettori
della
serotonina:
agonista parziale in alcuni vasi
sanguigni,
antagonista non selettivo verso i distretti
della muscolatura liscia,
debole agonista-antagonista nel SNC.
Nessuna
azione
sui
recettori
dopaminergici
ha interazioni su quelli alfa adrenergici
Non quindi un farmaco puro per il
meccanismo dazione, perch interagisce con
pi recettori

DIIDROERGOTAMINA
Recettori serotonina: agonista parziale o

antagonista in limitati distretti della


muscolatura liscia,
pu essere
agonista nel nucleo
genicolato laterale.
Recettori adrenergici:agonista parziale nel
sistema venoso, antagonista nei vasi
sanguigni, in diversi distretti della
muscolatura liscia e a livello del sistema
nervoso centrale e periferico.
Recettori dopamina: antagonista non
selettivo nei gangli simpatici.

BROMOCRIPTINA
Recettori dopamina:agonista parziale o
antagonista in numerose aree del SNC
presunto agonista nellinibizione della
secrezione di prolattina. Ha un effetto
emetico inferiore a quello dellergotamina
(lazione emetica pu essere correlata alla
stimolazione dei recettori D2 presenti sul
pavimento del quarto ventricolo nella
chemoreceptor trigger zone)
ERGONOVINA
Recettori serotonina: agonista parziale nei
vasi sanguigni ombelicali e placentari
nelluomo (ecco perch causa aborto),
antagonisti selettivi in aree della
muscolatura liscia,
agonisti e antagonisti parziali in alcune
aree del SNC.
Sono agonisti parziali nei vasi sanguigni
legandosi a recettori adrenergici.
EFFETTI ED INDICAZIONI

Ergotamina: antagonista/agonista parziale


sul recettore 5-HT1, agisce anche da
agonista
parziale
sul
recettore
adrenergico.
Pu
dare
emesi,
vasocostrizione e va evitato durante la
gravidanza. L'uso principale contro
l'emicrania.
Diidroergotamina azione antiemicranica e
produce minor effetto emetico rispetto
allergotamina
Ergometrina causa contrazioni uterine e
previene emorragia post partum ed
anche agonista/antagonista parziale 5HT1
debole,

un
debole
antagonista/agonista parziale sul recettore
alfa adrenergico.
Bromocriptina agonista/agonista parziale
sui recettore D2 e debole antagonista
sugli alfa, pu essere usato nel Parkinson
e nei tumori prolattino secernenti. Pu
indurre vomito meno degli altri.
Metisergide un antagonista quindi pu
essere usato nella sindrome da carcinoide

e nella profilassi da emicrania. Causa


fibrosi mediastinica e retroperitoneale
per questo sono preferiti altri farmaci.
L'ergotamina costringe i vasi periferici e
possiede anche una blanda attivit ecbolica,
ossia contrazione delle fibrocellule dellutero
per blanda.

La metilergometrina o ergonovina capace di


indurre la contrazione delle fibrocellule
muscolari uterine a diverse concentrazioni
salenti in vitro.
.
LSD
Albert Hoffmann, ricercatore, lavorava per una
casa farmaceutica e a partire dallacido
lisergico, dopo averlo isolato dagli alcalodi
dellergot, aveva iniziato ad operare delle
semisintesi (modificazioni sullacido lisergico)
per ottenere dei farmaci che fossero efficaci in
qualche affezione probabilmente del SNC.
Attraverso un assorbimento accidentale sulla
sua mano cadde una goccia della sostanza che
era stata sintetizzata, questa una volta assorbita
gli provoc forti giramenti di testa e allucinazioni
e questa esperienza lo condusse a testare
personalmente gli effetti psicoattivi dellLSD
ovvero dietilamide dellacido lisergico (da lui
chiamato LSD-25 poich proveniente dal
campione numero 25).
Hoffmann raccont inoltre di aver visto un
flusso ininterrotto di immagini meravigliose,
forse straordinarie con un intenso gioco
caleidoscopico di colori.
Lesperienza dur circa due ore.
Tre giorni dopo, 19 aprile noto come giorno
della
bicicletta,
Hoffmann
assunse
intenzionalmente 250 microgrammi di LSD, da
lui considerato il dosaggio minimo efficace,
sbagliando la stima di un ordine di grandezza e
provocandosi unesperienza molto pi potente
di quanto aveva previsto.
A questo seguirono una serie di giudizi positivi
sullimpiego di farmaco perch si pensava
potesse alleviare la psicoterapia, Anche alcuni
accademici si fecero promotori e per furono
cacciati per questa ragione.
Ovviamente le autorit americane bandirono
subito limpiego di tale sostanza anche se viene
tuttora
sintetizzata
clandestinamente
in
laboratori chimici clandestini.

FARMACOCINETICA LSD
La via di assorbimento per os, dosi efficaci

oscillano tra 10-100 g/kg, il tempo di latenza di


40-60 minuti,
il picco 2-4 h e la durata delleffetto farmacologico
6-8h.
C una analogia strutturale tra la serotonina e
altri composti come:
Psilocina
Psilocibina
LSD
Psilocina
e
psilocibina
sono
sostanze
allucinogene erano usate in Sud America durante
alcune cerimonie religiose per avere un
fenomeno di carattere allucinatorio.

LSD e le feniletilamine, farmaci amfetamino simili,


anchessi sintetizzati per caso in laboratori
clandestini di chimica in composti come lEcstasy,
hanno la caratteristica di interferire con i diversi
sottotipi serotoninergici, quasi tutti i recettori;
in particolare agiscono sulla famiglia 5HT1 poi 5HT2a e 5HT2c.
Sia
lLSD
sia
le
feniletilamine
interferiscono con i sottotipi della classe
5HT2
Nessun azione su 5HT3 e 5HT4(ovvero
Emesi e azione procinetica).
azione su 5HT5a, 5HT6 e 5HT7
Alcuni
dei
farmaci
derivati
delle
amfetamine oltre a interferire con le
catecolamine, interferiscono anche con la
Serotonina

ANTIDEPRESSIVI
Epidemiologicamente
il 5-6% delle persone depressa
10% delle persone pu diventare
depresso nel decorso della vita
il 10-15% dei pazienti affetti
manifesta durante il corso della vita
un comportamento suicida
I sintomi della depressione spesso sono
subdoli e sfuggono sia al paziente e sia allo
specialista.
La depressione maggiore una delle
malattie mentali pi comuni, caratterizzata
da
disperazione
tristezza intensa
rallentamento mentale
perdita di concentrazione
senso di colpa
insonnia o ipersonnia
anoressia/bulimia
perdita della libido
Essa una malattia che coinvolge diverse
funzioni e diverse aree cerebrali:
la corteccia cognitiva ed esecutiva,
ossia la parte dorsolaterale della
prefrontal cortex
la corteccia integrativa con la parte
orbitale laterale sempre della
prefrontal cortex con la rostrale e la
mediale
le formazioni limbiche, importanti
perch bersagli di farmaci come
ippocampo, amigdala e nucleus
accumbens.
la corteccia emozionale o viscerale,
zona mediale e ventromediale della
prefrontal cortex, che hanno delle
strette correlazioni neuroanatomiche
e funzionali con lipotalamo.
I sintomi che accompagnano la depressione
interessano
larea emotiva/affettiva, sentimento
di colpa e inadeguatezza e rovina;
larea neurovegetativa, alterazione
del ritmo sonno-veglia,
dellalimentazione, del peso
corporeo;
attivit psicomotoria, nella corteccia
prefrontale, nei nuclei della base con
rallentamento, agitazione, senso di
vuoto mentale, difficolt di
espressione verbale e alterazione
della mimica

larea della cognitivit che la pi


nobile e a cui possono conseguire
alterazioni dellattenzione, della
capacit di concentrazione e della
memoria.

CLASSIFICAZIONE

Depressione reattiva: depressione


come reazione ad un avvenimento
grave( avversit, perdita, malattie o
farmaci come la reserpina, demenza
senile): rappresenta oltre il 60% dei
casi ed caratterizzata da
depressione, ansia, tensione,
disturbi somatici e senso di colpa:
pu risolversi spontaneamente o
con trattamenti specifici
Depressione maggiore o endogena:
non ha fattori precipitanti tali da
giustificare il grado della
depressione ed refrattaria ai
cambiamenti della vita, pu
presentarsi a qualunque et ed
biologicamente determinata
(l'anamnesi familiare positiva).
Rappresenta circa il 25% dei casi ed
caratterizzata da una sindrome
depressiva, responsiva a trattamenti
specifici, che si manifesta
ciclicamente durante la vita
Depressione affettiva bipolare o
mania ciclica o di tipo maniacodepressiva: caratterizzata
dall'alternarsi ciclico di episodi di
mania e di depressione (raramente
isolati); rappresenta circa il 15% dei
casi e viene spesso confusa con
quella endogena in assenza di
episodi maniacali, viene curata
efficacemente con litio, antipsicotici
(manie), antidepressivi
(depressione)

APPROCCI TERAPEUTICI
Ci sono diverse tipologie di terapie:
Psicoterapia (nelle forme lievimoderate)
Terapia farmacologica (in tutte le
forme, dalle lievi alle gravi)

Terapia elettroconvulsivante che si


utilizza sono in casi gravi in cui
hanno fallito le altre terapie. una
terapia efficace secondo le linee
guida internazionali, in particolare
dalla DSN americana psichiatrica,
solo che non deve essere data a
tutti ma a determinati pazienti gravi,
con manifestazioni suicide, psicosi e
necessit di risposta in tempi brevi

CLASSIFICAZIONE IN BASE AL
BERSAGLIO MOLECOLARE
Inibitori triciclici non selettivi del
reuptake delle monoamine (INSARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
serotonina e della noradrenalina
(SNARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
noradrenalina (NARI)
Inibitori selettivi del reuptake della
serotonina (SSRI)
Antagonisti dei recettori 5HT2A/C e
bloccanti il reuptake della serotonina
Antagonisti 2 -adrenergici e dei
recettori 5HT2A/C (NASSA)
Inibitori selettivi del reuptake della
dopamina (DARI)
Antagonisti a meccanismo vario
Inibitori delle MAO (IMAO)
Agonisti dei recettori della
melatonina MT1 e MT2

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

Imipramina
Desipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Trimipramina

Sono chimicamente correlati alle fenotiazine


e alcuni hanno gli stessi effetti non selettivi
di blocco recettoriale. Sono tra gli
antidepressivi pi utilizzati.
Si possono suddividere in:
Amine terziarie: amitriptilina,
dotiepina, imipramina, clomipramina
Amine secondarie: nortriptilina e
desipramina
Le amine secondarie rappresentano spesso
i prodotti di demetilazione delle amine
terziarie (rispettivamente amitriptilina e
imipramina).

I composti pi vecchi inibiscono la


ricaptazione di noradrenalina (in maniera
pi selettiva) e 5HT
Le amine terziarie sono potenti inibitori della
ricaptazione
della
serotonina,
ma
clinicamente diventano inibitori misti del
reuptake, grazie all'azione noradrenergica
selettiva dei loro metaboliti demetilati.
A livello corticale frontale aumentano la
concentrazione
extrasinaptica
di
noradrenalina e dopamina, regolata dai
trasportatori della noradrenalina, e ci
comporta la diminuzione dei deficit affettivicognitivi
Sono anche antagonisti 5HT2A/2C , 1
adrenergici, H1-istaminergici e muscarinici
(causa degli effetti collaterali)
FARMACOCINETICA
Sono ben assorbiti per os, ma risentono di
alterazioni della motilit del tratto GI:
l'assunzione di anticolinergici ne
aumenta l'assorbimento
al contrario, una dieta ricca di fibre
ne riduce l'assorbimento
Subiscono un forte effetto di primo
passaggio intestinale ed epatico, ma
variabile (mediamente del 50%), ragion per
cui viene preferita la somministrazione
endovenosa in casi di inefficacia per os.
Hanno lunghe emivite e raggiungono in
genere lo steady-state in 1-4 settimane
Sono metabolizzati a livello epatico sotto
forma di metaboliti progressivamente pi
polari e facilmente eliminabili dai reni (95%)
Idrossilazione
(CYP2D6)

metaboliti attivi
N-demetilazione (CYP2C19)
trasformazione di amine terziarie in
secondarie
(anche
a
livello
polmonare, renale e cerebrale)
Coniugazione
in
metaboliti
idrosolubili inattivi
Oltrepassano la BEE e hanno un LFP del
90-95%: si distribuiscono a livello del
fegato, surrene, polmone, SNC e cuore (in
cui i metaboliti 2-idrossilati causano
tossicit) e sono eliminati per via renale

USI
Sono stati tradizionalmente di prima scelta
ma ciononostante oggigiorno rappresentano
il gold-standard nell'estremo melanconico
della depressione severa
la clomipramina inoltre pu essere
usata
nel
disturbo
ossessivo/compulsivo
l'imipramina e la desipramina per
l'enuresi
desipramina anche per l'ADHD
Oggi vengono utilizzati come II scelta in
caso di mancata risposta ad altri
antidepressivi pi nuovi
EFFETTI COLLATERALI
Spesso i TCA vengono utilizzati in
sovradosaggio
e
causano
avvelenamento acuto: presentano i
segni dell'intossicazione atropinica
(midriasi, cute secca, ipertermia,
ritenzione
urinaria),
a
causa
dell'effetto antimuscarinico e inoltre
eccitazione,
allucinazioni,
convulsioni e delirio.
Se il paziente sopravvive, il coma si risolve
in 24-72 h e poi c' una nuova fase di
eccitamento
Dosi superiori a 1 g provocano grave
intossicazine e superiori a 2 g sono letali
Aritmie:
tachicardia
sopraventricolare con aumento del
tratto QT e rischio di torsioni di
punta e morte cardiaca improvvisa
(usare antiaritmici come lidocaina,
fenitoina o beta-bloccanti)
Ipotensione posturale (per blocco
dei recettori 1)
Convulsioni e coma (fisostigmina
per infusione endovenosa lenta)
Cardiotossicit diretta (vanno evitati
nei pazient con IMA o ischemia)
usare gli SSRI
Sedazione, debolezza, sonnolenza
(blocco dei recettori H1)
SIADH con iponatriemia
Disfunzioni sessuali
Aumento di peso
INTERAZIONI

Farmaci
con
elevato
legame
farmacoproteico
(fenilbutazone,
fenitoina, ASA) concentrazione
libera TCA
Farmaci bloccanti flusso (betabloccanti cimetidina) riducono il
first-pass epatico
Barbiturici
e
carbamazepina
aumentano
il
metabolismo
e
riducono quindi le concentrazioni
ematiche dei TCA
Il valproato e i neurolettici invece
inibiscono il metabolismo
I SSRI inibendo il CYP2D6
aumentano drammaticamente le
concentrazioni
plasmatiche
(soprattutto
la
norfluoxetina,
metabolita della fluoxetina: inibisce
anche
CYP2D6,
CYP3A4
e
CYP2C19)
I
TCA
impediscono
l'azione
antipertensiva dei simpatico-litici,
inibiscono la metabolizzazione del
THC
Il succo di pompelmo inibisce le
isoforme CYP3A e CYP1A2

SNARI
Venlafaxina
Desvenlafaxina
Milnacipran
Duloxetina
Essi agiscono sui trasportatori della
serotonina e della noradrenalina rinforzando
il tono corticolimbico
Attivano inoltre i recettori a1 presinaptici
aumentando i livelli di serotonina e
dopamina a livello della corteccia frontale
Sono pi efficaci degli SSRI e dei NARI
singolarmente nel trattamento e nella
prevenzione delle ricadute e hanno una
latenza pi breve
I SSRI sono efficaci nel controllo a lungo
termine dei comportamenti impulsivi
I NARI nell'integrazione sociale, nel
controllo psicomotorio e nei dolori somatici
Gli SNARI sono a pi ampio spettro e sono
efficaci contro il dolore neuropatico,
infiammatorio
e
nel
rallentamento
psicomotorio.
La selettivit dipende dalla dose:
a basse dosi vengono reclutati i
recettori
serotoninergici
postsinaptici
ad alte dosi anche i recettori a1
adrenergici
Sono meno attivi verso i recettori
muscarinici, adrenergici e istaminergici, e
questo si traduce in un minor tasso di effetti
collaterali dovuti a tali recettori
FARMACOCINETICA
Venlafaxina:
ha
un
buon
assorbimento per os, basso LFP,
emivita 5-11 h e steady-state in 3
giorni;

metabolizzata
in
desvenlafaxina dal CYP2D6; si
somministra 1 volta al giorno con
forme a lento rilascio, ma ne va
ridotta la posologia in pazienti epatoe nefropatici
Milnacipran: ha un assorbimento
rapido e completo (biod. > 85%) e
emivita di 8 h: il suo metabolismo
non

ossidativo
ma
per
glucuronoconiugazione

Duloxetina: si assorbe per os con


biodisponibilit = 70%, elevato LFP,
emivita di 12,5 h; metabolizzato
dal CYP2D6 1A2 in metaboliti
eliminabili per via renale e in parte
per via biliare

EFFETTI COLLATERALI
Venlafaxina: ha effetti collaterali
istaminici, muscarinici e adrenergici
minimi; nausea (30%), capogiri,
sonnolenza,
disturbi
dell'eiaculaziome,
secchezza;
ipertensione (per dosi > 300 mg/die)
nel 10% dei pazienti
Milnacipran: ha effetti anticolinergici
inferiori (eccetto la disuria che ha
frequenza
doppia):
gli
effetti
collaterali sono simili per frequenza
e intensit agli SSRI (soprattutto
l'epatotossicit)
Duloxetina: nausea, xerostomia,
astenia, insonnia, costipazione,
tasso di disfunzioni sessuali simile a
quello degli SSRI

vertigini, dispepsia, stipsi, astenia,


disfunzioni sessuali, epatotossicit

NARI

Reboxetina
Atomoxetina
Riloxetina

Inibiscono il reuptake della noradrenalina a


livello della corteccia frontale: agiscono
sulle vie noradrenergiche ascendenti
provenienti dal locus coeruleus, dirette al
sistema limbico e alla corteccia frontale, e
reclutano indirettamente recettori e
post-sinaptici che sembrano implicati nella
sfera affettiva e nelle funzioni cognitive, ma
anche implicazioni cardiovascolari.
Aumentano il tono dopaminergico nella
corteccia frontale attraverso i recettori 1
sulle terminazioni dopaminergiche con
aumento del rilascio di dopamina
Hanno poca influenza invece sui livelli di
dopamina nella corteccia parietale e
occipitale (in quanto controllati a quel livello
non dai NAT ma dai DAT)
FARMACOCINETICA
Reboxetina: buon assorbimento per
os (95%) rallentato dal cibo, elevato
LFP, emivita di 12 h; metabolismo
epatico da parte di CYP3A4;
escrezione renale.
La clearance ridotta negli epatonefropatici e va in questi casi ridotta la dose
Atomoxetina: assorbimento buono e
rapido con biodisponibilit ridotta dal
first
pass
epatico;
viene
metabolizzata dal CYP2D6 per
idrossilazione (risente per della
variabilit
genetica:
nei
metabolizzatori rapidi ha un'emivita
di 5 h, in quelli lenti 21)
EFFETTI COLLATERALI
Reboxetina:
effetti
collaterali
muscarinici,
adrenergici
e
istaminergici a bassa frequenza
(capogiri, impotenza, stipsi, disuria,
tachicardia)
Atomoxetina: inizialmente comporta
anoressia
e
calo
ponderale;
successivamente
sonnolenza,

SSRI

Fluoxetina*
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram*
Escitalopram
*racemi

Bloccano
selettivamente
SERT
(la
fluoxetina per meno selettiva)
L'escitalopram aumenta il legame
del farmaco al sito attivo attraverso il
legame a un sito allosterico, e
l'effetto

contrastato
dall'Rcitalopram
Gli SSRI attivano indistintamente tutte e 14
le classi di SERT pre e post-sinaptici, ma
soprattutto 5HT1a, 5HT1b e 5HT2a/2c, il cui
coinvolgimento varia in relazione alla
regione del SNC (es.funzioni contrastanti in
setto, ippocampo e corteccia dei recettori
5HT1)
I SSRI (es. fluoxetina) alle stesse dosi
determinano un aumento sia di 5HT, sia di
noradrenalina, sia di dopamina, mediato
dalla
serotonina
su
terminazioni
dopaminergici e adrenergici (2C-3 sui
neuroni dopaminergici e 1A sui GABAergici
dell'area ventro-tegmentale) che inibiscono i
neuroni dopaminergici
Oltre che sui recettori, possono andare ad
agire anche sui recettori GPCR e sui canali
ionici per determinare aumento della
dopamina e della noradrenalina
La fluoxetina anche un inibitore allosterico
di 5HT3 e GABAa e recettori nicotinici (per
somministrazioni prolungate)

FARMACOCINETICA

Fluoxetina: ha un assorbimento per


os quasi completo, rallentato dal
cibo del 50%, con modesto firstpass; ha il Vd pi alto tra i SSRI e
l'organo elettivo di distribuzione il
polmone (non si accumula molto nel
SNC); metabolizzato a livello
epatico da CYP2C9 e CYP2D6 e fa
sia da inibitore sia da substrato
Fluvoxamina: ha un assorbimento
del 90% e un elevato first pass
epatico con Vd pari a 25 l/kg ed
elevate concentrazioni a livello
cerebrale (20x). Emivita 8-24 h
Inibisce CYP1A2 e CYP2C19/CYP3A4
(clearance ridotta in epatopatici e donne)
Paroxetina: buon assorbimento ed
elevato FPE, con metabolismo
epatico
saturabile
(inibitore
CYP2D6) clearance ridotta in
anziani ed epatopatici
Sertralina: assorbimento intestinale
distribuzione nel cervello 40 x ed
emivita di 22 h; metabolismo
CYP3A4 eliminazione 50% biliare
Citalopram: assorbimento completo
per os (con biodisponibilit dell'80%)
Emivita di 36 h, metabolismo epatico
(CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)
Escitalopram: vedi citalopram
EFFETTI COLLATERALI
Nausea (15-35%) anoressia, perdita di peso
agitazione disturbi transitori del sonno,
tremori iniziali, parkinsonismi, calo della
libido
INTERAZIONI
SSRI,
TCA,
irreversibili

beta-bloccanti,

ANTAGONISTI 5HT2A/2C E
BLOCCANTI
REUPTAKE
DELLA SEROTONINA

Nefazodone
Trazodone

Hanno un duplice meccanismo


Interagiscono con i trasportatori SERT per
aumentare i livelli intracellulari di serotonina
Bloccano i recettori 2A e 2C su proiezioni
dopaminergiche
e
noradrenergiche
aumentando la liberazione di dopamina e
noradrenalina
Rinforzano l'influenza dei SSRI sulla
trasmissione dai nuclei del rafe alla
corteccia e pertanto hanno un impatto
favorevole sull'umore
Agiscono inoltre sui recettori H1, alfa2 e D2
FARMACOCINETICA
Nefazodone:
si
assorbe
completamente e rapidamente ma la
biodisponibilit ridotta al 20% per
first-pass epatico; emivita 2-4 h
E' metabolizzato da CYP3A4 in diversi
metaboliti (tra cui mCPP, che un debole
antagonista D2 e alfa2 e attivatore di
5HT2C, che contrasta gli effetti benefici di
trazodone e nefazodone con attivit
ansiogenica)
Dato che le concentrazioni aumentano nelle
donne con insufficienza epatica severa va
ridotta la dose in questi pazienti
Trazodone: ha un assorbimento
quasi completo e influenzato dal
cibo, LFP 90-95%, metabolismo
epatico, escrezione renale

I-MAO
EFFETTI COLLATERALI
In generale causano nausea,
sonnolenza, capogiri, astenia, stipsi,
xerostomia (per dosi superiori ai 300
mg/die), calo pressorio e bradicardia
Il nefazodone un potente inibitore
del CYP3A4 e dunque va evitata
l'associazione
con
farmaci
metabolizzati da questa isoforma
(cisapride, astemizolo, terfenadina,

ecc.) e corticosteroidi, ciclosporina e


benzodiazepine
Il trazodone indicato in pazienti
che non tollerano gli effetti anticolinergici, ma vanno comunque
monitorati ipotensione ortostatica,
aritmie e priapismo

tuttavia
mielosoppressione
con
neutropenia e agranulocitosi
Mirtazapina: ha una bassa affinit
per i recettori muscarinici, ma
elevata per i recettori H1 con
sedazione, sonnolenza e aumento
dell'appetito

DARI
NASSA

Mianserina (inibitore del reuptake di


noradrenalina e antagonista 5HT2)
Mirtazapina ( un antagonista
5HT2A/2C)
Agiscono rimuovendo il blocco di 5HT2C
sulle
proiezioni
dopaminergiche
e
noradrenergiche ascendenti causando il
rilascio di DA e NA dalle strutture corticolimbiche
Antagonizzano i recettori alfa2 sulle vie
fronto-corticali
Attivano ipersecrezione di glucocorticoidi
Antagonizzano i recettori 5HT3 con ansiolisi
e aumento della funzione cognitiva
Antagonizzano i recettori muscarinici e alfa1
causando
effetti
collaterali
centrali,
autonomici e cardiovascolari
L'effetto finale il miglioramento dell'umore
dell'ansia e delle disfunzioni sessuali
FARMACOCINETICA
Mianserina: ha una biodisponibilit
del 20% e elevato Vd, emivita di 1040 h (aumentata negli anziani)
Mirtazapina:
LFP
85%,
biodisponibilit del 50% per firstpass epatico; metabolismo esteso a
carico di CYP2D6 e CYP3A4
a basse dosi prevalgono gli
effetti H1 con sonnolenza e
sedazione
ad alte dosi prevalgono gli effetti
alfa1
EFFETTI COLLATERALI
Mianserina:
non
ha
attivit
colinergica e dunque una minor
tossicit cardiovascolare; presenta

Bupropione
Amineptina
Amisulpiride
Minaprina
Hanno una modesta affinit per i
trasportatori DAT, per aumento dei livelli di
DA, con attivazione dei recettori D1 sulle
terminazioni
noradrenergiche
e
conseguente rilascio di noradrenalina sulla
corteccia frontale (effetto simile ai NARI)
Aumento livelli di dopamina nel nucleus
accumbens
e
quindi
rinforzo
dei
meccanismi di gratificazione e reclutamento
dei recettori D2, che mediano l'attivit
antidepressiva degli agonisti dopaminergici
diretti
Il bupropione anche un antagonista dei
recettori nicotinici 42, 32-4 ed
pertanto efficace nella terapia del
tabagismo
FARMACOCINETICA
Assorbimento rapido e completo, ma
elevato first-pass e LFP: a livello epatico
forma 3 metaboliti attivi, eliminazione ridotta
per epato e nefropatici; inibisce il CYP2D6
(ridurre quindi la dose di beta-bloccanti e
anti-aritmici 1c)
EFFETTI COLLATERALI
Cefalea, xerostomia, nausea
Convulsioni
dosi-dipendenti
(bisogna
pertanto evitare associazioni di farmaci che
abbassano soglia convulsiva)

TIANEPTINA
Ha una struttura molto simile ai TCA ma
differisce da questi per differenze (atomi di
S e N e catene laterali)
Ha un'efficacia equivalente agli SSRI e pu
contrastare anche i sintomi ansiosi:
inoltre non ha effetti sedativi, autonomici e
cardiovascolari, n gli effetti dei TCA
Aumenta la ricaptazione di serotonina e
riduce la liberazione a livello ippocampale,
anche se ha una bassa affinit per i SERT e
non ci sono effetti significativi a lungo
termine sulla corteccia corticolimbica
L'esposizione a lungo termine aumenta la
sensibilit dei recettori alfa1 presinaptici,
forse implicati nell'effetto antidepressivo;
forse sono implicati anche terminazioni
dopaminergiche (recettori D2) al livello del
nucleo accumbens e fanno aumentare
moderatamente il rilascio mesolimbico di
dopamina.
Il
potenziamento
della
trasmissione
dopaminergica a livello frontocorticale
forse
dovuto
a
un'interferenza
dopaminergica sulle terminazioni GABA e
glicinergicihe, alla soppressione delle
correnti Kir: il deficit di tono dopaminergico
coinvolto infatti nella genesi della
depressione e la tianeptina lo rimuove.
La tianeptina agendo anche sui meccanismi
glutammatergici (fosforilazione recettori e
alterazioni reuptake glutammato da parte
delle cellule gliali) inoltre previene anche il
deterioramento cognitivo e mnestico
provocato dallo stress e dall'influenza
negativa dei glucocorticoidi sull'ippocampo,
che compromette la plasticit sinaptica e il
LTP.
FARMACOCINETICA
Ha un assorbimento orale rapido e
completo, senza first-pass epatico: il suo
LFP alto (94%), l'emivita di 2 ore e il
metabolismo
esteso (eliminazione
prevalentemente biliare)
L'assunzione concomitante di alcol ne
riduce l'assorbimento e i livelli plasmatici
L'emivita negli anziani prolungata e in
caso di insufficienza renale (va ridotta la
posologia in questi casi)

EFFETTI COLLATERALI
Sono xerostomia, stipsi, capogiri/sincopi,
sonnolenza e ipotensione posturale; nel
20% capitano anche insonnia e incubi; rari
casi di epatiti
La tianeptina per i suoi scarsi ADR sedativi,
autonomici
e
cardiovascolari

particolarmente adatta per gli anziani e per


gli alcolisti in disintossicazione.

INIBITORI DELLE MAO

Fenelzina
Tranilcipromina
Pargilina
Moclobemide
Brofaromina

Le MAO catalizzano la deaminazione


ossidativa di
Serotonina
Istamina
Dopamina
Noradrenalina/Adrenalina
Esistono in due isoforme
MAO-A: si occupano dell'ossidazione della
serotonina
MAO-B: ossidazione della benzilamina e
della 2-feniletilamina
Entrambi i tipi tuttavia agiscono su
dopamina,
noradrenalina,
adrenalina,
triptamina e tiramina
Sono espressi a vari livelli:
Nei tessuti periferici le MAO
proteggono l'organismo dall'eccesso
di amine biogene
Nella barriera emato-encefalica i
MAO-B hanno un'azione protettiva
A livello del sistema nervoso
centrale e periferico hanno la
funzione di proteggere i neuroni
dalle amine esogene e di regolare i
depositi intracellulari
Nei neuroni (e in particolare quelli
serotoninergici e noradrenergici)
hanno un ruolo nel metabolismo
delle amine

Nei neuroni serotoninergici ci


sono bassi livelli di MAO-A e a
tale livello gli inibitori di MAO-A
aumentano i livelli cerebrali di
serotonina con effetto antidepressivo; MAO-B a questo
livello prevalente e ha la
funzione di eliminare le amine
esogene
Nei neuroni noradrenergici ci
sono entrambi i tipi ma prevale
invece
la
captazione
di
noradrenalina
sulla
degradazione da parte delle
MAO (MAO-A espresso a
livello
dei
corpi
sinaptici
noradrenergici dell'ipotalamo, e
dopaminergici dello striato)
A livello gliale hanno il compito di
inattivare le amine captate da
glia ed astrociti

Gli inibitori delle MAO-A aumentano i livelli


di serotonina, di dopamina e di
noradrenalina. Si possono dividere in due
categorie:
Irreversibili: si suddividono a loro
volta in
non
selettivi:
fenelzina,
tranilcipromina, clorgilina
IMAO-B selettivi: selegilina
aumentano i livelli di monoamine nel
SNC: inattivazione a lungo termine
delle
MAO
provoca
downregolazione dei recettori betaadrenergici
e
alfa2-inibitori
e
desensitizzazione
dei
recettori
5HT1A
e
2C
MAO inoltre degrada anche le amine
in tracce (come la tiramina),
importante nel controllo dell'umore e
nella patogenesi della depressione:
inibendo la MAO c' un'influenza
positiva sull'umore ma possono
essere provocate anche crisi
ipertensive a seguito di assunzione
di cibi contenenti tiramina (formaggi,
vini, etc.) poich essa entra in
circolo
potenziando
l'attivit

sinaptica con aumento del rilascio di


noradrenalina
Gli IMAO-B irreversibili non vanno
utilizzati dunque a causa del rischio
di crisi ipertensive ed epatotossicit
(infatti a livello intestinale ci sono
scarse quantit di MAO-B)
Reversibili
IMAO-A
selettivi
(moclobemide):
bloccano
selettivamente MAO-A per effetto
antidepressivo, mentre la tiramina
presente in grado di spiazzare
l'inibitore della MAO-A periferica
consentendone
il
suo stesso
metabolismo; tali farmaci influendo
sulle vie monoaminergiche e
sull'umore sono pi sicuri di quelli
irreversibili (si usano negli attacchi di
panico) non sostituiscono farmaci
pi collaudati.

FARMACOCINETICA
Fenelzina: rapidamente assorbita
e ha un'emivita che va da 90 a 4
ore: sia inibitore sia substrato delle
MAO, e alcuni metaboliti aumentano
notevolmente le concentrazioni di
GABA nel SNC
Tranilcipromina: ha un assorbimento
rapido con emivita di 2 h;
metabolismo
epatico
(con
anfetamina tra i possibili metaboliti)
Pargilina: ha vari metaboliti, tra cui
uno che un potente inibitore delle
MAO-B
Selegilina produce vari metaboliti tra
cui anche anfetamina ed
metabolizzata
da
CYP2D6
e
CYP3A4
Moclobemide:

rapidamente
assorbita e totalmente metabolizzata
per ossidazione, deaminazione e
idrossilazione eliminata per via
renale: un potente inibitore di
CYP2D6, 2C19, 1A2
Brofaromina: oltre ad inibire la MAOA inibisce anche la ricaptazione
della serotonina e dunque
possibile
utilizzarla
nella

depressione, nel panico e nella fobia


sociale;

metabolizzata
per
demetilazione dal CYP2D6 (e
questo metabolita ha un'attivit 6
volte maggiore sull'inibizione del
reuptake della serotonina e dell'1%
sull'inibizione di MAO-A
e per
glucuronoconiugazione
EFFETTI COLLATERALI
allucinazione

agitazione

ipertensione
sedazione eccitazione
ipotensione posturale (accumulo di
dopamina nelle terminazioni)
gravi crisi ipertensive acute ed
emorragia (dopo assunzione di cibi
contenenti tiramina, come formaggi,
cibi stagionati, vino, oppure farmaci
anti-raffreddore, come efedrina)
aumento dell'appetito e del peso
blandi effetti atropino-simili
USI

Gli IMAO reversibili (come fenelzina,


tranilcipromina e moclobemide)
sono utilizzati ed efficaci nella
depressione degli anziani.
Gli IMAO-A e i non selettivi sono
adatti nel trattamento dell'ansia
fobica, delle depressioni atipiche
(con
ipersonnia,
bulimia
e
atteggiamento di rifiuto)
Gli inibitori delle MAO-B (come la
selegilina e la moclobemide) sono
importanti nella cessazione del fumo
e non provocano la cheese reaction
a basse dosi come l'IMAO

FARMACI ANTIEMICRANICI
L'EMICRANIA una cefalea primaria ad
insorgenza episodica caratterizzata da tutta una
sintomatologia particolare:
Nausea,
Fotofobia,
Fonofobia
con o senza Aura.
L'aura un complesso di sintomi neurologici che
precedono l'attacco e possono durare da alcuni
minuti ad ore
In alcuni casi si presenta con scotomi o fosfeni
(aura visiva), ossia allucinazioni visive in alcune
parti del campo visivo, a volte scintillanti o sotto
forma di flash
Altre manifestazioni sono gli spettri di
fortificazione o teicopsia, ovvero percezione di
immagini a zigzag
Si ritiene che tali sintomi originino a livello
occipitale
All'aura visiva si possono associare anche
parestesie, disfasie, disartrie e allucinazioni
gustative ed olfattive
Tale fase pu anche non essere seguita dalla
cefalea e si parla di equivalente emicranico in
pazienti di et medio-avanzata
Si ritiene che questi sintomi derivino da onde
anomale di depolarizzazione (depressione
corticale migrante) dovute a ipossia con
oligoemia vasocostrizione e perdita di attivit
elettrica propedeutiche all'aura: a tale fase segue
una fase di iperemia (corrispondente alla
cefalea), che termina con il ristabilimento del
normale flusso ematico corticale

CLASSIFICAZIONE
1. Emicrania senza Aura (Comune)
2. Emicrania con Aura (Classica)
3. Emicrania Retinica
4. Emicrania Complicata
5. Emicrania Probabile
Questa una classificazione generale e noi
abbiamo dei farmaci aspecifici che hanno
un'indicazione per tutti questi tipi di emicrania
Cronologia dell'attacco acuto di emicrania:
1-Fase
premonitrice:
alterazioni
dell'appetito,alterazioni
dell'umore,
sonnolenza
e
sbadigli,stanchezza,
incapacit di concentrazione rigidit
nucale
2-Fase di cefalea conclamata: Dolore
cefalico mono o bilaterale percepito a
livello orbitale e fronto-temporale che
tipico di questa patologia, Nausea,
Vomito, Fonofobia, Fotofobia, Allodinia
3-Fase di risoluzione
I farmaci per l'attacco acuto vanno

somministrati in questa prima fase


altrimenti non hanno efficacia, questo
vale per quasi tutti quelli specifici
Dati epidemiologici:
L'emicrania affligge il 10-20% della
popolazione con una morbilit ancor pi
elevata
Il rapporto uomo:donna di 1:3
E' stato calcolato che in Italia vengono
perse circa 25 milioni di giornate
lavorative all'anno a causa dell'emicrania,
quindi non parliamo dell'attacco lieve ma
dell'emicrania severa che realmente
una patologia invalidante
BASI FISIOPATOLOGICHE DEL DOLORE
EMICRANICO: ci sono diverse teorie che sono
state unificate

TEORIA VASCOLARE: (1950) Wolff


descrisse la patologia come Disturbo
vasospastico caratterizzato da:
Iniziale
vasocostrizione
con
Oligoemia
Vasodilatazione con aumento del
flusso ematico
ci sono componenti neuronali e infiammatorie
importanti

ALTERAZIONE DELLA TRASMISSIONE


SEOTONINERGICA:
Disfunzione del sistema ascendente
serotoninergico
Riduzione dei livelli di serotonina sono
stati trovati nel plasma e nelle piastrine di
pazienti affetti da emicrania
ALTRE IPOTESI che si correlano alle
precedenti:
Alterazioni
dei
sistemi
neurotrasmettitoriali
Glutammatergico,,
Nitrergico,
Oppioide
Disregolazione a livello ionico quindi
subcellulare dell'omeostasi di Ca2+ e
Mg2+
TEORIA INFIAMMATORIA:
Inappropriata attivazione periferica e
centrale
del
sistema
trigeminovascolare (ci sono importanti
farmaci che agiscono a questo livello)
Liberazione
perivascolare
di
Neuropeptidi Vasoattivi (VIP,NO e di
tutti i vasoattivi che conosciamo) e ci
determina:
Vasodilatazione locale
Edema della parete vasale
Reclutamento
di
cellule

infiammatorie
Unificando tutte le evidenze, ne consegue la
patologia una patologia NEUROVASCOLARE
quindi c' sia una compromissione del sistema
vascolare che di quello neuronale e in particolare
trigeminale. 7
Quindi una patologia che determina
un'INFIAMMAZIONE NEUROGENA a carico del
sistema nervoso e che poi si ripercuote sui grossi
vasi meningei e i seni venosi della dura madre
( questi sono i sistemi vascolari primariamente
coinvolti in questa patologia che per ha
un'origine neuronale).
I grossi vasi della dura madre sono innervati da
diversi fasci nervosi, in particolare a partire dal
nucleo superiore salivare abbiamo un fascio che
arriva direttamente a questi grossi vasi della
dura, passa per il ganglio sfenopalatino ed un
fascio del parasimpatico; in pi questi grossi vasi
sono innervati da un altro grosso fascio che un
sistema trigeminale e che parte proprio da un
ganglio
trigeminale.
Quindi
dobbiamo
considerare una doppia innervazione e
sostanzialmente tutti i farmaci
agiranno in
qualche modo o direttamente a livello della
parete del vaso o ancora meglio a livello delle
presinapsi del sistema trigeminale su questi vasi;
dunque i bersagli neuronali di questi farmaci
sono i recettori serotoninergici presenti sia a
livello del vaso che delle presinapsi del sistema
trigeminovascolare.
Oltre ai grossi vasi meningei e i seni venosi
anche i vasi carotidei e le anastomosi in
particolare sono coinvolti in questa patologia ma
comunqe in generale il vaso in generale un
primo bersaglio da considerare nella terapia
dell'emicrania e in particolare il recettore 5HT1B
presente a questo livello. Un secondo bersaglio
importante il 5HT1D (ruolo dei recettori 5HT1D
localizzati a livello delle fibre afferenti trigeminali
nell'induzione dell'infiammazione neurogena) che
un eterocettore serotoninergico sulla sinapsi
trigeminale, essendo un eterocettore un
recettore a feedback negativo che ha la funzione
di mantenere un corretto rilascio di sostanze
( sostanze vasoattive e serotonina) dal trigemino
sul vaso direttamente.
Esistono poi altri recettori serotoninergici presenti
in altre stazioni altrettanto importanti: se
consideriamo il nucleo trigeminocervicale, che
il nucleo di partenza del fascio trigeminale,
abbiamo altri recettori importanti 5HT1F, questi in
particolare sono un bersaglio terapeutico nuovo
di questi farmaci ma anche in questo caso i
farmaci cercano di andare a bloccare l'attivit
delle efferenze trigeminali. In ultimo c' un
recettore presente a livello dei nuclei talamici ed
il 5HT1B/D/F, sempre lo stesso sottotipo, che
gioca un ruolo molto importante a livello talamico

perch qui ci sono stazioni importanti per la


percezione dolorifica.
Se avessimo un agonista parziale capace di
stimolare il recettore 5HT1D bloccheremmo il
rilascio di sostanze vasoattive direttamente sul
vaso ed ( proprio quello che molti di questi
farmaci fanno in primis, proprio l'eccessivo
rilascio di queste sostanze che sta alla base
dell'emicrania)
Quali sono i neuropeptidi infiammatori di cui
stiamo parlando?
Il principale neuropeptide infiammatorio
implicato nella patologia il CGRP
(Calcitonin Gene Related Peptide):
L'isoforma alfa maggiormente espressa
nei neuroni trigeminali gangliari. In questo
caso il suo rilascio disfunzionale cio
eccessivo durante l'attacco emicranico ed
abbiamo tutta una serie di prove che ci
dicono questo:
i livelli di CGRP aumentano durante
l'attacco
sia
nella
circolazione
periferica sia nei vasi cranici, anche
livello della saliva
Agonisti serotoninergici normalizzano
tali livelli
se somministriamo CGRP a livello
spinale scateniamo l'attacco acuto
Inibitori del recettore del CGRP
riducono il dolore associato all'attacco
acuto
Gli inibitori del recettore del CGRP dovrebbero
bloccare l'attacco acuto in tutte le sue
componenti sintomatologiche, questo un
bersaglio importante. Farmaci che oggi agiscono
in questo modo sono in fase 3 di
sperimentazione clinica (alcuni erano gi passati
in commercio ma avevano dato problemi di varia
natura per esempio parestesie quindi per via
degli
effetti
collaterali
questa
strategia
terapeutica probabilmente non rilevante ma in
futuro non detto che non ci sar un farmaco pi
specifico e quindi efficace ma meno tossico)

CLASSIFICAZIONE
ANTIEMICRANICI
1-Farmaci impiegati nell'attacco acuto
2-Farmaci usati nella Profilassi
3-Farmaci per il trattamento dei sintomi associati
all'emicrania ( dolore, vomito,nausea) e che
quindi non colpiscono la causa di questa
patologia

FARMACI
DELL'ATTACCO
ACUTO
DI
EMICRANIA: Si suddividono in
Farmaci selettivi per il dolore emicranico:
TRIPTANI
ALCALOIDI DELL'ERGOT

Farmaci attivi sul dolore in genere (si


distinguono dai primi che sono
selettivi per il dolore emicranico
perch cercano di compensare
l'eccesso di vasodilatazione, mentre
Fans ed oppioidi sono ASPECIFICI)
FANS
OPPIOIDI

Farmaci per il trattamento per i sintomi associati


ANTIEMETICI
FARMACI USATI NELLA PROFILASSI:
Antagonisti dei recettori Beta-Adrenergici
Antidepressivi
Antagonisti dei recettori della 5HT
Bloccanti i canali del Calcio
Antiepilettici
N.B. La profilassi va fatta per i 6 mesi precedenti
all'insorgenza dell'attacco (infatti solitamente il
paziente soffre di emicrania in uno specifico
periodo dell'anno, solitamente sono efficacissimi
perch rimuovono completamente il problema)
CLASSIFICAZIONE DEI TRIPTANI:
I
GENERAZIONE:
Sumatriptan
( Capostipite scoperto nel 1991)
II GENERAZIONE (con caratteristiche
farmacocinetiche migliorative rispetto al
Sumatriptan):
Almotriptan,
Frovatriptan,
Eletriptan
Naratriptan,
Zolmitriptan
Rizatriptan
Per quanto riguarda l'affinit recettoriale, tutti
compreso il Sumatriptan sono affini pi o meno
allo stesso modo a tutti i sottotipi 5HT1 (tranne
l'Almotriptan che ha un'ottima affinit solo per i
5HT1B e 5HT1D) che sono quelli primariamente
coinvolti nella patologia.

Meccanismo d'azione: Sono tutti agonisti di


questi recettori, agendo direttamente a livello dei
5HT1D del vaso abbiamo vasocostrizione dei
vasi intra ed extracranici compensando l'eccesso
di vasodilatazione; agendo a livello dei 5HT1D e
1B presinaptici trigeminali determinano una
inibizione dell'infiammazione neurogena perch

bloccano il rilascio di peptidi vasoattivi,


soprattutto il CGRP; stimolando i 5HT1D e
5HT1F del tronco cerebrale abbiamo il blocco del
firing
che
mi
determinerebbe
una
iperstimolazione del trigemino che avrebbe come
conseguenza l'eccessivo rilascio di sostanze
vasoattive, quindi bloccano a monte il problema;
l'attivazione dei recettori 5HT1B/D/F presenti a
livello del talamo ventroposteromediale produce
un blocco delle connessioni talamo-corteccia e
questo riduce anche la propagazione del segnale
dolorifico.
Tutto questo comporta degli effetti emodinamici
sia a livello sistemico che carotideo:
EFFETTI EMODINAMICI SISTEMICI:
Lieve
aumento della pressione
arteriosa
Osservazioni: scarsa rilevanza clinica,
probabilmente
correlata
alla
vasocostrizione periferica siccome
sono agonisti parziali
EFFETTI EMODINAMICI CAROTIDEI:
La vasocostrizione della carotide
(Sumatriptan, Zolmitriptan,e Eletriptan
non superano la BEE e quindi
agiscono fondamentalmente a livello
periferico) confinata alle anastomosi
arterovenose,che
sono
dilatate
durante l'attacco acuto di emicrania
Tale azione correlata all'efficacia
antiemicranica: quindi si pensa che
questo effetto sia addirittura pi
importante di quello che accade a
livello centrale!
EFFETTI SUI VASI CORONARICI (Infatti
questi
farmaci
agiscono
dando
vasocostrizione su tutti i vasi e anche su
questi):
Nelle arterie coronarie dell'uomo i
recettori 5HT2 sono pi importanti nel
mediare la vasocostrizione , ma il 2030% della risposta mediata dai
5HT1 per cui questo effetto dovrebbe
essere meno rilevante ma non cos
I Triptani , a dosi terapeutiche,
causano una lieve vasocostrizione
coronarica nei pazienti emicranici non
affetti da coronaropatie
Tale azione potrebbe aumentare il
rischio di infarto cardiaco ( un rischio
raro ma possibile)
Quindi sono controindicati in pazienti
con coronaropatie, vasospasmi, infarti
pregressi...anche se un eccesso di
zelo perch sono espressi altri
recettori.

EFFICACIA CLINICA DEI TRIPTANI:


-Sono efficaci solo se somministrati all'esordio
dell'attacco acutodi emicrania
-I Triptani non saranno efficaci negli attacchi
successivi al primo, se non hanno funzionato al
prima attacco pur aumentando le dosi!
-Una prima dose di Triptani, anche se efficace,
non riduce la probabilit che si manifesti un
secondo attacco, questo ci dice che non
rimuovono la causa del problema!
SUMATRIPTAN:
Non attraversa(o comunque molto poco)
la BEE; agisce in periferia, in quanto
scarsamente liposolubile
Scarsa biodisponibilit orale per pu
essere migliorata attraverso l'uso di
CAFFEINA
che
ne
migliora
l'assorbimento
intestinale;
buona
sottocutanea.
Emivita breve (1,5-2 hr): se ha funzionato
al primo attacco va somministrato
frequentemente
-Metabolizzato dalle MAO (Importante
nelle interazioni!)
la sua biodisponibilit molto bassa 1015%, tutti gli altri la hanno pi alta,
l'Almotriptan ha la biodisponibilit pi alta
di tutti, per tutti gli altri si attesta intorno al
50% quindi buona. Le emivite sono
tutte basse ( 2h Sumatriptan, 5h
Naratriptan..)
tranne
quella
del
Frovatriptan che di 27 h.
Per quanto concerne il metabolismo il
Sumatriptan e il Rizatriptan vengono
metabolizzati dalle MAO mentre gli altri
hanno essenzialmente un metabolismo
epatico o renale.
Quelli che hanno una buona biodisponibilit
possono essere somministrati per via orale, per il
Sumatriptan la via sottocutanea ci consente di
raggiungere una migliore biodisponibilit per va
detto che pu essere somministrato per via
nasale (spray) e anche per via rettale, quindi ci
sono alternative per migliorare le prestazioni del
farmaco.
EFFETTI COLLATERALI:
Nausea
Dolore retrosternale, lamentato da molti
pazienti e non dovuto ad un problema
esofageo
Affaticamento
Parestesie, molte ed un problema che
anche i nuovi farmaci danno e per questo
sono stati ritirati dal commercio!
Sensazione di calore o di pesantezza al
collo ed al torace
INTERAZIONI
FARMACOCINETICHE
DEI

TRIPTANI:
Ketoconazolo (metabolismo del CYP3A4)
Propranololo
Verapamile
Moclobemide
CONTROINDICAZIONI:
Assunzione di inibitori delle MAO
Ipertensione
Disturbi Vascolari periferici
Disturbi cerebrovascolari
Ischemia Cardiaca
ALCALOIDI
DELL'ERGOT:
INDICATI
NELL'ATTACCO ACUTO
Esistono alcaloidi peptidici e aminici, quelli che
andiamo ad utilizzare sono in particolare due che
sono peptidici: Ergotamina e Diidroergotamina.
Sono molto utilizzate, in qualche Paese non sono
pi utilizzate per questa indicazione, in Italia
ancora si.
Sono farmaci piuttosto specifici per i recettori
serotoninergici, in particolare vanno tutti a
stimolare recettori dopaminergici ma nel caso
specifico nell'emicrania gli alfa1 (abbiamo
problemi pressori che si sposano male con
quello che fanno questi farmaci perch fanno
aumentare la pressione), in particolare
l'Ergotamina si comporta da agonista a dosaggi
terapeutici (bassi) e da antagonista a dosaggi pi
elevati, la Diidroergotamina un forte agonista
alfa1 e questo ci potr dare dei problemi.
La biodisponibilit orale non eccellente,
nell'attacco acuto severo questi pazienti spesso
vengono ospedalizzati e sono trattati con questi
farmaci per via endovenosa quindi questa
un'altra possibilit anche per i triptani che sono
pi selettivi; quindi la biodisponibilit per via orale
bassa, per via rettale un po' pi alta e
sicuramente per via intramuscolo buona quindi
quella essenzialmente utilizzata per essi.
EFFETTI COLLATERALI:
-Vomito, per l'azione sia serotoninergica che
dopaminergica
-Dolori muscolari, sono molto consistenti in
alcuni pazienti
-Vasospasmo
INTERAZIONI:
-Eritromicina: un'interazione particolare perch
c' in questo caso un'interazione a livello della
biodisponibilit orale che cio aumenta
-Bromocriptina,Omeprazolo,Nifedipina,
Ketoconazolo,Verapamile,Desametasone:
tutti
metabolizzati o perch bloccano il CYP3A4 e
quindi interferenza di tipo farmacocinetico
metabolica
CONTROINDICAZIONI:

Gravidanza perch agiscono a livello


dell'utero sia sui recettori serotoninergici
che alfa determinando aborto, quindi
assolutamente controindicati!
Coronaropatie
Vasculiti
Ipertensione
Disturbi renali ed epatici per le
interferenze con il metabolismo
Sepsi

dell'amitriptilina nella profilassi dell'emicrania:


Azione probabile su trasportatori dellla
Serotonina
Blocco dei canali del Na+voltaggiodipendenti, probabilmente questi farmaci
come anche gli antiepilettici vanno a
ridurre l'eccessivo firing neuronale a
livello talamico

PROSPETTIVE
TERAPEUTICHE
NELL'ATTACCO ACUTO: ci sono nuovi farmaci
che o sono in fase di sperimentazione clinica o
immessi in commercio e poi ritirati per quello che
vi dicevo...

Antagonisti del recettore del CGRP:


TELCEGEPANT, OLCEGEPANT. Sono
stati immessi in commercio in America e
poi ritirati perch uno dei due dava
parestesie fortissime(dice di non ricordare
quale..) e ancora non si ritrovano in Italia
Agonisti
dei
recettori
5HT1F:
LASMIDITAN,

in
fase
3
di
sperimentazione clinica
Agonisti dei recettori 5HT1B/D con
propriet inibitrice della nNOS ( secono
alcuni l'NO interviene nella fase
premonitrice dell'emicrania attivando
esso stesso la vasodilatazione): NXN-188
Antagonisti dei recettori 5HT7 ed inibitori
della nNOS: SB269970
Questi ultimi due farmaci sono ancora
siglati e sono in fase 3

PROFILASSI
BETA-BLOCCANTI:
-Prima scelta: PROPRANOLOLO
-Secoda scelta: Atenololo, Metoprololo,Timololo
N.B. Si usano proprio questi perch si visto che
questi farmaci devono mancare di attivit
intrinseca cio non devono essere agonisti
parziali, infatti questi beta-bloccanti sono
antagonisti puri! Seconda caratteristica che
devono avere la capacit di attraversare la
BEE e questi sono gli unici in grado di farlo!
Meccanismi ipotetici coinvolti nell'azione dei
beta-bloccanti nella profilassi dell'emicrania e
loro
caratteristiche
farmacocinetiche
e
farmacodinamiche:
-Agiscono sulle fibre noradrenergiche del Locus
Coeruleus compensando l'iperattivit che stata
vista...
-Devono essere dotati di buona lipofilicit
-Non devono essere dotati di attivit intrinseca
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: AMITRIPTILINA
Meccanismi

ipotetici

coinvolti

nell'azione

ANTAGONISTI DEI RECETTORI 5-HT:


Prima scelta: METISERGIDE
Seconda
scelta:
PIZOTIFENE
LISURIDE

Propriet farmacologiche della Metisergide:


-Pro-farmaco della Metilergometrina, ha
quindi bisogno di tempo per essere
attivato e questo un primo motivo per
cui utilizzata nella profilassi e non nel
trattamento dell'attacco acuto
Antagonista 5HT2 e Agonista 5HT1B
( questo poteva far pensare ad un suo
utilizzo nell'attacco acuto ma siccome
un profarmaco non utilizzata con questa
indicazione)
Fibrosi retroperitoneale e delle valvole
cardiache, e questi effetti ne limitano
fortemente l'uso infatti impiegata solo
nei pazienti che non rispondono ad altre
terapie
-Indicata nei casi refrattari ad altri
trattamenti
CALCIO-ANTAGONISTI:
classe
molto
importante come quella dei beta-bloccanti
-Prima scelta: FLUNARIZINA (molto usata)
-Seconda
scelta:
NIMODIPINA,
NIFEDIPINA,VERAPAMILE
Meccanismo ipotetico coinvolto nell'azione dei
calcio-antagonisti nella profilassi dell'emicrania:
-Inibizione del Firing neuronale dei nuclei
trigeminali attraverso il blocco dei canali del
Ca2+ voltaggio-dipendenti ( di tipo L) e questo
potrebbe determinare anche una inibizione
definitiva dell'infiammazione neurogena e questo
lo stesso motivo per cui utilizziamo alcuni
antiepilettici nella profilassi
ANTIEPILETTICI: anche questi rientrano nella
prima scelta con beta-bloccanti e calcioantagonisti, quindi ricordate questa nuova
indicazione!
-ACIDO VALPROICO: controindicato nei pazienti
in et fertile e in gravidanza!
-TOPIRAMATO: molto utilizzato come l'acido
valproico
-LAMOTRIGINA: ha un'indicazione specifica e
cio utilizzata nel pretrattamento di pazienti
con emicrania con aura

Questo
M
che
stabilmente.
Struttura
linattivazione
dove
ane
sisitrovano
neurotrasmettitore
vadel
a legare
Interazioni
GAT.
in
e aumentare
questa
il GABA.
idrofobiche
zona.
la
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Quando
Cos
sua concentrazione
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livello
altri
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intersinaptico.
Tblocco:
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(come
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M
dei
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farmaci
sui
cellule
molecolare,
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recettori
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farmacologi
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quando
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Cloro.
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canale
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farmaci
Quindi
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trova
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ricaptare
antiepilettici
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bloccato
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una
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umenta
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scoperto
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anche
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il canale
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sostanze
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farmacologia
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di
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composta
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il
bisogna
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Una
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ossia
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che
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esempio
un
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che
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GABA
che
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chiamano
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viene
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molecola
liberato
di
cos
quanto
chiamato
questi
perch
forme
tale,
esso
farmaci
disito
GABA
agisce
di resiste
sutrasp
recettori.
nza
valproato
ortata
dei
delle
vengono
bisogna
aibenzodiazepine
allintero
farmaci
identificare
sintetizzati
Bisogna
antiepilettici,
mentre
gli
nel
distinguere
perch
due
enzimi
sistema
ioni
perch
cos
biosintetici,
H+
nervoso
tre
isono
stato
tipi
residui
di
centrale
scoperto
si de e
frequenza-dipendente
,con
portati
recettori,
(non
hanno
ve
verificare
i perch
quali
come
allesterno,
alcuni
interagiscono
ci
sito
che
siano
didazione
quando
questi
come
benzodiazepine
accade
mutano.
si
hanno
questo
stimola
anche
per
bersaglio
una
lenel
catecolamin
deinostro
sottoti
I, ossia
zoni
e.
pi.
cervello,
molecolare.
terminazione
movimenti
Sono
dipende
:ma
GABAa,
Sono
di
sinervosa
pensa
dalla
gating
sostanze
GABAb
frequenza
che
si
(iltrova
gating
ciche
sia
e poi
GABAc.
aumentano
con
una
il
locui
sostanza
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specifico
questi
Il GABAa
durante
che
cana
neur
dic laun
li si aprono
squesti
Dobbiamo
recettore
ome
gravidanza
otrasmettitore
quei
residui
ionotropico
farmaci
considerare
ee quindi
sidi
e chiudono
infine
aminoacidi)
possono
forse
poich
bisogna
chehanno
placare
quando
sono
deiidentificare
un
segmenti
recettori
lansia).
questo
ruolo IIIS6
trasmettitor
dei
canali:
e
perch
IVS6,
eamide
canali
Questo
fisiologico
sistemi
vieneche
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di
sito
liberato
cui
ricaptazione
portano
nella
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capace
esso
sedazione.
di
e allapertura
chiudendosi
gating
viene
inche
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rimosso
pu
rimuovano
del
essere
passano
allosterica
canale,
dallo
il dallo
neurotrasm
permetto
di rego
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inattivo
.no
spazio
modificato
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Abbiamo
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ailaffinit
farmaci
intersinaptico
dallo
e quindi
aumentando
daspazio
del
di
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ilGABA
agonista,
sito
sinaptico.
anche
la
per
per
frequenza
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quindi
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sito
cellule
anche
recettore
ci sono
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da farmaci,
e per
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pi
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quindi
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Le
farmaci
quando
quali
agonisti
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di
possono
del
determinare
anticonvulsivanti
siinversi,
cervello
apreche
anche
lascia
quindi
ildove
farmaco
lapertura
sintetizzarlo
passare
abbiamo
sibloccano
trovano
si
degli
dileghi.
ilquesto
eisito
ioni.
lattivit
liberarlo.
neuroni
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Lo
poro-can
GABA
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In
alta
ione
ale
allosterico
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effetti
efrequenza
che
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sono
penetrare
fa
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che
movimento
passare
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stato-dipendenza
senza
regola
cloro.
questo
alterare
laffinit
diponte,
Questo
tali
tipo
lasegmenti
edi
del
normale
tronco
frequenzasito
recettore
GABA
viene
avviene
attivit
per
ionotr
ildu
s
dipendenza.
rante
neuronale.
quindi
opico
occupato
uo
dellencefalo,
recettore
lattivazione
del
unadalle
GABA,
Una
GAD2
che
telencefalo,
peculiarit
ossia
di
che
deltipo
canale
loilsintetizza
agonistico
GABAa,
bulbo
dellazione
cheolfattorio,
porta
nelle
con
il Cloro.
alla
che
le
cellule
i ovviam
nuc
Segli
il
Vedete
apertura
ente
ali,
canale
benzodiazepine
benzodiazepine.
lei
sottocorticali.
dove
questi
sinuovi
eil
apre
alla
GABA
farmaci
farmaci
ilsuccessiva
cloro
Cipu
non
sono
entra,
come
essere
devono
per
inattivazione
la
spinto
anche
anche
bloccare
dal
metabolizzato
gradiente
del canale
Lamotrigina
stesso
continuamente
da
,di
agoni
Questi
dalle
concentrazione
unacon
neuroni
GABA-transaminasi.
lesposizione
anche
sono
trainillattivit
realt
cloro
di catene
intraneuronale
interneuroni
normale
laterale
di di
questi
o neuron
etalil ca
, idisiti
nali
Alcuni
cloro
isbeta-carboline
connessione,
del
extracellulare.
difarmaci,
sodio
legami
poich
di
classificati
sono
questi
Quando
seneuroni
loantiepilettici
facessero
come
il brevi
canale
antiepilettici,
che
si
che
apre,
agi glic
scono
residui
bloccherebbero
ome
,ioni
ti
mettono
dai
inver
vanno
il aallinterno
in dalle
connessioni
ilconcentrazioni
potenziale
del poro.
altri La
sistemi
dazione
configurazione
pi alte
neuronali
e lazione
a quelle
eass
so
di
livello
unta
tutti
valproato
pi
sciclopirroloni
no
diffusi
basse
idalle
neuroni,
deieubiquitariamente.
regioni
canali
quindi
come
del
permette
il cloro
sodio.
se inducessero
entra
ai
I siti
farmaci
nella
si trovano
cellula.
un
di legarsi
coma.
a lQu
ivello
sUna
ieando
dalle
peculiarit
ildel
cloro
segmento
entra
di questi
nella
S6 del
cellula
farmaci,
dominio
si ha
che
IIIbloccano
e dominio
il IV
e fanno
canale
odico
iperpolarizzazione.
imidazopiridine
che
in maniera
lopposto
frequenza-dipendente
Questo
delle benzodiazepine,
meccanismo spiega
(quantoil mot
vedete
epi
.ivo
agendo
il per
frequente
icui
per
sitiildove
sempre
GABA
lapertura-chiusura
si va
sullo
un
a legare
neurotrasmettitore
stessoquesto
sito.
tanto
Sul
nuovo
pi
sitoagisc
farm
di l
aco antiepilettico
ono),
gamma-vinil-GABA
inibitorio.
Inoltre
egame
del
questo
cheGABA
nonsito
devono
ovvero
agiscono
pu essere
alterare
nellambito
invece
bloccato
la normale
glidel
antagonisti,
da un farma
cosiddetto
attivit
possono
C
co,
spiazzando
ilun altro
neuronale
bloccare
outer
ilrecettore
GABA.
pore
ilaltrimenti
catabolismo
ossia
scoperto
ilsiporo
silenzia
recentemente
delesterno
GABA
tuttadel
poich
lecan
pres blo
ale, lain
attivit
ccano
ente
flumazenil
Uno
dei
la
bocca
alcuni
neuronale
farmaci
GABA-transaminasi.
del
tessuti
canale
neurosteroidi
nelparticolari
cervello.
che guarda

si
La
come
chiaro
chiama
loro
verso
lainibizione
che
lo
spazio
bloccare
,retina,
pregnenolone
adessoil
extracellulare
largamente
midollo
farmacologicamente
spinale
usato
del neurone.
ein
lipofisi,
il catabolismo
C
chepoi
ilil GA
loop
del neur
P; poiAnche
uso-dipendente
otrasmettitore
BAc.
sterapia,
c
che
una
questo
un
sorta
significa
ovvero
antagonista.
di
un
imbuto
ilridurne
recettore
blocco
Ci
dove
sono
ionotropico.
pi
si degli
trova
marcato
altri
il filad el
troGABA
evata
Il
siti
olfato
di frequenza
altrifarmaci
capace
e durata
di
cheagire
hanno
di anche
depolarizzazione.
come
su bersaglio
un terzo recetto
uno
diCiselettivit,
Questo
re,
.dei
ilcostituenti
sono
GABAb,
logli
vedete
agonisti
ossia
molecolari
chedaquel
questo
un
inversi
recettore
diametro
digrafico
questo
comeaccoppiato
costituito
lecanale del
da
a clo
r
aggruppamenti
dove
proteina
ro
betacarboline
accoppiato
si osserva
Gi inibitoria
alcollaterali
come
recettore
che
la lamotrigina
inattiva
GABA:
di aminoacidi
ladenilato
cagisce
unche
sito
quando
cic
per
costituiscono
ci
,ilasi,
inibite
sono
la conduttanza
pi
dal frequenze.
flumazenil.
la proteina
al calcio
Da
canale
una
e attiva
parte
che condiziona
icicanali
sono de
gli il
lpassaggio
barbiturici
agonisti
deldiGABA
alcuni ioni
comee ilnon di altri in funzione
del
,potassio.
mu
cheraggio
sono atomico
sia farmaci
e delle
antiepilettici
cariche elettriche.
sia seditiviSi
identificato
In
sipnotici-ansiolitici;
sintesi il GABA
che il farmaco
per
c esercitare
un sito
Lamotrigina
perlagli
sua attivit
ha dellei
caratteristiche
nibitoria
cimolo
pu agire
di interazione
su tre canali,
chedue
rispondono
di essi sono
al co
ncetto
.ionotropici
C ladelleche
forze
portano
elettriche
allapertura
con gli aminoacidi
dei canali del
cloro associato al neurotrasmettitore e portano
bicucullina
allingresso
che
un farmaco
del cloro
epilettogeno
e alliperpolarizzazione;
perch un antagoni
il
terzo
sta
delrecettore,
GABA: se
GABAb, metabotropico e
attraverso
noi
rinforziamo
meccanismi
la trasmissione
trasduzionali
GABAergica
intracellulari
per otte
accoppiati
nere
unazione
a proteine
antiepilettica,
Gi, inibisce
quando
ladenilato
ciclasi, riduce il cA
M
P, diminuisce la conduttanza al calcio e attiva i c
anali del potassio, che portano
ad iperpolarizzazione.
Il recettore-canale GABAa costituito da un pentam
ero contente pi subunit che sono , , , ,
, (?). Queste sette subunit sono diverse a secon
da di dove si trova il canale. La forma pi diffusa
dei canali quella che contiene , e .

ANTIEPILETTICI
Il ricercatore americano Jeffrey Noebels diede
nel 96 sulla rivista Neuron (una delle migliori
riviste nel campo delle neuroscienze) una
definizione di Epilessia:
Lepilessia un disordine caratterizzato da
episodi ricorrenti e spontanei dovuto ad una
sincronizzazione anomala, aberrante, in reti
neuronali , che pu rimanere focale (quindi si
pu limitare ad un area ben distinta del
cervello) o pu diffondere ad altri siti o
coinvolgere ad altre regioni corticali nello
stesso tempo.
Dal punto di vista clinico un disturbo cronico
delle funzioni cerebrali caratterizzato dalla
insorgenza periodica ed imprevedibile di
convulsioni.
Le convulsioni sono alterazioni transienti del
comportamento ( perch le alterazioni elettriche
interessano anche aree che possono essere
coinvolte nella regolazione del comportamento
umano) causate da scariche disordinate e
ritmiche di una popolazione di neuroni
cerebrali.
Le convusioni possono essere distinte in due
gruppi:
epilettiche (quando sono spontanee,
imprevedibili, ossia non provocate);
non-epilettiche
ossia
provocate
(elettroshock). L elettroshock-terapia
usa delle scariche elettriche nei casi di
pazienti depressi che non rispondono
alle terapie farmacologiche
pi
convenzionali.
Incidenza dellepilessia : 0,5-1 % di tutta la
popolazione (quindi piuttosto elevata).
A livello elettroencefalografico si pu osservare:
una componente iniziale che si chiama
componente iniziale dello spike (la
prima onda che si vede sul grafico e
che si manifesta in maniera diversa a
seconda del tipo di registrazione);
una componente secondaria lenta
negativa
(parossismo
EEGrafico
interictale);
successivamente c un periodo
silente (fase di silenzio dal punto di
vista EEGrafico);
ci pu essere un'altra fase intermedia
la crisi epilettica vera e propria
caratterizzata da una fase tonica e una
fase clonica;
infine c una fase di depressione
elettrica postictale .

EZIOLOGIA
danni vascolari (infatti dopo lo stroke
si pu avere una crisi epilettica dovuta
alle lesioni) ;
traumi cerebrali;
malformazioni congenite;
disturbi metabolici in particolare del
sodio, della glicemia, della calcemia e
delluremia;
neoplasie (la prima cosa che si
sospetta in caso di epilessia) ;
infezioni
(meningiti,
encefaliti,
meningoencefaliti);
farmaci,
inclusa
lastinenza
da
barbiturici e da altri deprimenti del SNC;
ipertermia nei bambini;
cause genetiche;
forme idiopatiche (le pi frequenti).
CLASSIFICAZIONE
Ci sono tre tipologie di epilessia :
1. le epilessie parziali: costituiscono il
60% di tutti i fenomeni epilettici.
Lorigine in genere focale in un sito
corticale e, a loro volta, possono essere
classificate in :
a. semplici:
si
manifestano
clinicamente con conservazione
di coscienza;
b. complesse:comportano perdita
di coscienza e interessano in
genere il lobo temporale;
c. secondariamente
generalizzate : con convulsioni
tonico-cloniche.

2. le

epilessie
generalizzate:
costituiscono il 40% di tutti i fenomeni
epilettici e coinvolgono entrambi gli
emisferi diffusamente sin dallinizio. Si
dividono in :
a. assenze ( chiamate anche
piccolo male) ;
b. convulsioni miocloniche;
c. convulsioni atoniche (perdita
del tono muscolare) ;
d. convulsioni toniche ( il termine
tonico indica che il paziente
resta fermo );
e. convulsioni cloniche ( significa
che c una flessione a causa
della attivazione di questi circuiti
neuronali) ;
f. convulsioni tonico-cloniche (in
cui sono presenti sia convulsioni
cloniche che toniche e questo
viene anche chiamato grande
male).

3.

Lo stato epilettico: convulsioni


ripetute molto gravi ad elevata
frequenza senza recupero di coscienza
tra gli attacchi. Sono patologie che
richiedono ospedalizzazione continua
ed una malattia molto grave. Sede di
insorgenza : talamo, tronco cerebrale e
cervelletto.

Classificazioni chimica dei farmaci


antiepilettici:

E una malattia molto importante dal punto di


vista sociale, sanitario ed economico perch
innanzitutto una malattia che si manifesta
improvvisamente (episodi ricorrenti, improvvisi,
imprevedibili), pu colpire fin dallet pediatrica
e pu permanere per tutta la vita per cui un
intervento farmacologico ha un importanza
molto rilevante.
Un farmaco antiepilettico ideale un farmaco
che :
riduce la frequenza degli episodi
epilettici al minimo possibile;
riduce la severit delle convulsioni nei
pz epilettici;
riduce e quindi tratta i sintomi delle
convulsioni, ma non la condizione che
sottesa
allepilessia.
Quindi
gli
antiepilettici rientrano nella categoria di
farmaci
sintomatologici
e
non
patogenetici (come invece gli antibiotici,
antivirali, antifungini).
ha come obiettivo quello di ottimizzare
la qualit della vita, riducendo le
convulsioni e gli effetti collaterali.
Lobiettivo pi ambizioso quello di avere
un farmaco che elimina completamente e
non fa pi comparire questi fenomeni
epilettici, molto pericolosi per il paziente che
potrebbe avere un attacco improvvisamente
quando al lavoro, quando si trova in un
luogo pericoloso, pu cadere, si pu
infortunare..pu cadere in mare() .
Vediamo la classificazione di questi farmaci.
In farmacologia in genere oscillano tra le
classificazioni di carattere strutturalechimico, le classificazioni in base al
meccanismo dazione o in base alle
indicazioni terapeutiche.

Idantoinici (il cui prototipo la


fenitoina) ;
Barbiturici (con il fenobarbitale);
Deossibarbiturici (primidone);
Iminostilbeni (carbamazepina);
Succinimidici (etosuccimide);
Acido valproico
Oxazolodinedioni
Benzodiazepine
Analoghi strutturali del GABA
(gabapentina);
Feniltriazine (lamotrigina);
Pirrolidinici (levitiracetam);
DICARBAMATI (felbamato);
Monosaccaridi
sulfamatosostituiti (topiramato);
Derivati
acido
nifecotico
(tiagabina) .

Basi cellulari e molecolari dell epilessia.

Meccanismi neurochimici:
o attivit
sinaptica
inibitoria
(neurotrasmissione GABAergica)
o attivit
sinaptica
eccitatoria
(neurotrasmissione
glutammatergica)
Meccanismi ionici di regolazione della
soglia, della durata e della
propagazione degli eventi convulsivi:
canali voltaggio dipendenti del Na+,
Ca2+, K+;
Modelli animali in vivo (spontanei,
gene knock-out, )
Kindling response (risposta di tipo
epilettico che si pu ottenere in seguito
a stimoli epilettogeni evocati a livello
della corteccia temporale) ed LTP (long
term potentiation):
sono modelli in vitro di epilessia, dotati di
considerevole azione predittiva dellattivit
anticonvulsivante dei farmaci nelluomo.

Meccanismi d azione dei farmaci


antiepilettici

Ridotta attivit dei canali del Na+


voltaggio-dipendenti:
pu
essere
inibita lattivit di questi canali presenti
sui neuroni e coinvolti nel primum
movens per lo sviluppo del potenziale
dazione neuronale;
Predominio
della
trasmissione
neurotrasmettitoriale GABAergica su
quella Glutamatergica: infatti se si
rinforza
questa
neurotrasmissione
inibitoria ci si oppone ai fenomeni
epilettici;
Ridotta attivit del canale del Ca2+
voltaggio dipendenti di tipo T (LVA)
Questi canali si trovano spesso nelle
cellule pacemaker sia nel cuore che nel
cervello. I canali di tipo T si trovano
spesso nellambito di alcuni circuiti
(soprattutto nel talamo) dove svolgono
la funzione di dare il ritmo alle scariche
elettriche, per cui, riducendo lattivit di
questi canali, potremmo frenare questa
attivit pacemaker;
Riduzione
dell'attivit
neurotrasmissiva
eccitatoria
glutammatergica: infatti una delle
cause di questi episodi convulsivi
potrebbe essere proprio unaumentata
attivit dei neurotrasmettitori eccitatori
come il glutammato (neurotrasmettitore
eccitatorio per eccellenza).
Farmaci antiglutammatergici potrebbero
svolgere unattivit antiepilettica ma,
purtroppo, hanno un indice terapeutico
molto basso, cio sono molto efficaci
nellantagonizzare il glutammato ma la
dose tossica molto vicina alla dose
efficace, pericoloso nella pratica clinica.

Farmaci che
Na+:
o
o
o
o
o
o
o

riducono lattivita dei canali del


Fenitoina,
Carbamazepina
Lamotrigina
Felbamato
Topiramato
Valproato
Zonisamide

Sono caratterizzati da uso-dipendenza e da


stato-dipendenza (lazione di questi farmaci
dipende dallo stato in cui si trova il canale e
dalla frequenza con cui si apre e si chiude; la
frequenza e lo stato del canale facilitano
lingresso del farmaco nel canale e il legame
con siti specifici). I movimenti di gating che
portano allapertura del canale permettono ai
farmaci di accedere al loro sito di azione
allinterno del canale, laffinit con cui
successivamente gli antiepilettici e gli anestetici
locali aumenta quando il canale passa allo
stato inattivato.
Si dice anche che lattivit di questi
farmaci frequenza-dipendente, ossia
dipende dalla frequenza con cui questi
canali si aprono e si chiudono perch
aprendosi e chiudendosi passano dallo
stato inattivo e aumentando la
frequenza ci sono pi opportunit che il
farmaco si leghi.
I canali del Na+ voltaggio-dipendenti
sono tra i bersagli pi importanti degli
antiepilettici. Sono caratterizzati da
unattivazione
voltaggio-dipendente,
rapida inattivazione e selettivit per un
singolo catione ossia il Na+.
Tutti hanno la denominazione SCN cio sodium
channels. Ci sono diversi tipi di SNC (1 A, 2 A,
3 A) e i geni che codificano per questi canali
sono su cromosomi diversi.
Questi canali sono presenti nel SNC e ci
interessano per lazione antiepilettica
dei farmaci mentre solo il canale SCN8A
si trova anche nel SNP e nelle cellule
gliali
.

Funzioni dei canali del sodio voltaggio


dipendenti:
Sono responsabili delle correnti che
determinano la fase di ascesa del
potenziale
dazione
nelle
cellule
nervose, endocrine e muscolari;
Sono fortemente voltaggio-dipendenti:
la loro probabilit di apertura
bassissima al potenziale di riposo ed
aumenta drammaticamente in seguito a
depolarizzazione;
Sono costituiti da una subunit
principale (260kDa), responsabile
della voltaggio dipendenza, della
selettivit per il Na+ e del legame dei
farmaci e tossine, e da due cosiddette
subunit ausiliarie (33-36 kDa) che
sembrano assolvere un ruolo di
modulazione dell'espressione od attivit
delle subunit .
Strutturalmente
ogni
subunit
si
compone di quattro domini (I, II, III e IV)
ognuno dei quali costituito da sei
segmenti transmembrana (S1-S6)
Un
canale
passa
ciclicamente
attraverso tre diversi stati elettrici:
Stato chiuso in cui la membrana
polarizzata.
C un gate che la porta di ingresso
del canale che consente agli ioni
specifici per quel canale di entrare ma
quando il canale chiuso questa parte
del canale (costituita da sequenze di
aminoacidi) si trova in uno stato chiuso.
Se c uno stimolo come una variazione
del potenziale di membrana, attraverso
una modificazione delle catene laterali
degli aminoacidi carichi elettricamente,
cambia la sua conformazione in seguito
a questa depolarizzazione e il canale si
apre;
Stato aperto: Na+ entra attraverso il
canale. Dopo questa fase non c il
passaggio diretto nello stato chiuso ma
c uno stato intermedio detto stato
inattivato;
Stato inattivato: segue allo stato di
apertura e rappresenta lo stadio
intermedio in cui il canale resta aperto
ma non fa passare ioni Na+ .
Poi c la fase di recupero in cui il
canale torna allo stato iniziale.
I farmaci anestetici locali e i
farmaci
antiepilettici presentano unalta affinit per lo
stato inattivo del canale del sodio.
Quindi lo stato di modificazione biochimica e
biofisica del canale, per quanto concerne la
relazione con lazione dei farmaci antiepilettici
si concentra sullo stato inattivo del canale.

Il meccanismo d'azione della Lamotrigina, un


nuovo antiepilettico, si basa sull'azione a livello
di specifici siti nei canali del sodio, a livello del
segmento S6 del dominio III e dominio IV,
nellambito del cosiddetto outer pore ossia il
poro esterno del canale, che guarda verso lo
spazio extracellulare del neurone.
C poi il loop P; c una sorta di imbuto dove si
trova il filtro di selettivit, ossia quel diametro
costituito da raggruppamenti collaterali di
aminoacidi che costituiscono la proteina canale
che condiziona il passaggio di alcuni ioni e non
di altri in funzione del raggio atomico e delle
cariche elettriche.
Si identificato che il farmaco Lamotrigina
abbia delle caratteristiche di interazione che
rispondono al concetto delle forze elettriche con
gli aminoacidi che si trovano in questa zona.
Cos avviene anche per altri farmaci
antiepilettici: infatti con la farmacologia
molecolare, si visto che i farmaci anestetici
locali presentano unalta affinit per lo stato
inattivato che dipende dallinterazione con
specifici aminoacidi.
Come si collega la patologia con lazione dei
farmaci, con la mancanza dellazione dei
farmaci, con leffetto epilettogeno? Lo si
capisce quando ci sono mutazioni genetiche di
questi residui che possono ad esempio
spiegare alcune forme di resistenza ai farmaci
antiepilettici, perch i residui con i quali
interagiscono mutano.
I movimenti di gating (il gating il movimento di
questi residui di aminoacidi) dei segmenti IIIS6
e IVS6, che portano allapertura del canale,
permettono ai farmaci di accedere al loro sito
recettoriale.
Il movimento di tali segmenti avviene durante
lattivazione del canale che porta all'apertura e
alla successiva inattivazione del canale stesso
con lesposizione di catene laterale di tali
residui allinterno del poro.
La configurazione assunta dalle regioni
permette ai farmaci di legarsi stabilmente.
Interazioni idrofobiche tra le catene laterali
aromatiche dei residui della proteina-canale
con i farmaci spiegano lazione terapeutica.
I farmaci anticonvulsivanti bloccano lattivit ad
alta frequenza senza alterare la normale attivit
neuronale.
Una peculiarit di questi farmaci, che bloccano
il canale in maniera frequenza-dipendente
(quanto pi frequente lapertura-chiusura
tanto pi agiscono), che non devono alterare
la normale attivit neuronale altrimenti si
silenzia tutta l attivit neuronale nel cervello.
La loro inibizione inoltre uso-dipendente
ovvero il blocco pi marcato ad elevata
frequenza e durata di depolarizzazione.

FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL


CALCIO
etosuccimide
gabapentina
zonisamide
I canali del calcio sono formati da ununit
fondamentale che quella che costituisce il
poro e si chiama 1, poi ci sono subunit
accessorie, 2, , , , dove ci sono diversi siti
di fosforilazione. Ci che caratterizza i canali
del calcio la sub unit 1 poich forma il poro
del canale attraverso cui passa il calcio.
Strutturalmente sono composti da quattro
subunit con diverse funzioni:
regione del poro (1)
(solo nei canali L) subunit alfa2 legata
a una subunit delta
subunit beta
subunit gamma
I canali si classificano in
HVA (High Voltage Activated, ovvero
attivati da depolarizzazioni superiori a
-40 mV) che si dividono ulteriormente
per le peculiarit biochimiche della
subunit 1.
Tra questi ci sono 1a, 1b, 1e, ed una serie
di canali presenti nel SNC non coinvolti
nell'epilettogenesi i tipi P/Q, N, L.
Sono implicati nella liberazione presinaptica di
neurotrasmettitori
LVA (canali T), (che si aprono a
depolarizzazioni < -50 mV) dei quali
esistono tre tipi:
Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3 che differiscono a
livello della subunit 1.
Questo tipo di canali si trova anche a livello
delle cellule pacemaker del tessuto di
conduzione cardiaco. I canali del calcio di tipo T
regolano il firing neuronale partecipando al
controllo dellattivit oscillatoria intrinseca delle
reti neuronali.
Sono come direttori dorchestra che danno il
ritmo a tutti gli altri componenti.
Le evidenze che hanno suggerito la loro
importanza nella patogenesi dellepilessia
derivano da topi knockout per il gene dell1g
che sono resistenti allagente epilettogeno,
oppure topi GAERS ( Genetic Absence
Seizures from Strasbourg) che hanno
unaumentata espressione di canali di tipo T;
mutazioni della subunit 1h, una di quelle dei
canali T, sono state ritrovate in alcuni pazienti
che avevano assenze epilettiche nellinfanzia.
Il canale di tipo T viene bloccato da
etosuccimide e zonisamide che sono i due
principali farmaci che agiscono su questo
canale. La gabapentina un altro di questi
farmaci che agisce su questo canale.

FARMACI CHE AGISCONO SULLA


TRASMISSIONE GABAERGICA

Barbiturici
Benzodiazepine che potenziano lattivit
del GABA a livello del GABAa
Progabine che un agonista del
recettore gaba A
Gabapentina che forse potenzia la
sintesi e la liberazione del gaba.
Vigabatrin probabilmente agisce sulla
gaba transaminasi,
Tiagabina
e
acido
valproico
bloccherebbero la gat, ovvero il
trasportatore neuronale,
Bromuri
Topiramato
Acido valproico

Questo neurotrasmettitore lacido gammaaminobutirrico, aminoacido con funzione


inibitoria liberato dalle cellule nervose nello
spazio
sinaptico
dove
trasmetter
un
messaggio inibitorio.
il pi abbondante neurotrasmettitore inibitorio
del sistema nervoso dei mammiferi e dei
crostacei.
Il 35-40% delle sinapsi sono GABAergiche:
somministrando farmaci che agiscono su
questa neurotrasmissione si pu interferire su
un gran numero di sinapsi con conseguenze su
svariati circuiti neuronali.
Le aree del cervello dove si trovano i neuroni
GABAergici sono :
cervelletto
ponte,
tronco dellencefalo,
telencefalo,
bulbo olfattorio
nuclei sottocorticali
Questi neuroni sono in realt interneuroni o
neuroni di connessione, sono neuroni brevi che
mettono in connessioni altri sistemi neuronali e
sono diffusi ubiquitariamente.
Il GABA presente in alte concentrazioni anche
negli organi periferici quali rene, ovaio,
pancreas, dove per la sua funzione ancora
poco chiara.
SINTESI
La sintesi avviene dalla decarbossilazione di un
altro neurotrasmettitore importante di tipo
eccitatorio, il glutammato. Lacido glutammico,
ad opera della GAD (Glutamic Acid
Decarboxilase), viene decarbossilato.
Il cofattore dellenzima il piridossalfosfato.
I composti idrazinici, tra cui lisoniazide
(antitubercolare), inibiscono tale cofattore.
Lisoniazide infatti pu dare fenomeni

epilettogeni.
IMMAGAZZINAMENTO NELLE VESCICOLE
Dopo la sintesi il GABA viene trasportato
allinterno del neurone e, come abbiamo visto
per le amine biogene, viene captato dalla
membrana delle vescicole e poi concentrato al
loro interno.
Recentemente si osservato che le cellule
gliali (microglia, astrociti, oligodentrociti),
ritenute in passato solo deputate al supporto
neurotrofico e metabolico del neurone, in effetti
possono captare, sintetizzare e talvolta liberare
questo
neurotrasmettitore:
Acido
Glutammicoviene decarbossilato dalla GAD
formando GABA.
CATABOLISMO
Il GABA viene catabolizzato ad opera di una
GABA-transaminasi, situata in prossimit dei
mitocondri, che d luogo ad una semialdeide
succinica,
la quale,
ad opera
della
semialdeidesuccinica-deidrogenasi,
viene
trasformata in acido succinico dal quale si
forma acido fumarico.
RICAPTAZIONE
Una volta liberato, il GABA viene ricaptato
attraverso un trasportatore di membrana GAT. I
sistemi di ricaptazione sono cotrasportatori:
quando il neurotrasmettitore portato dentro la
cellula vengono cotrasportati anche sodio e
cloro.
Il trasportatore neuronale inibito da sostanze
come acido nipecotico e guvacina, alcune di
queste sono farmaci antiepilettici.
Il trasportatore gliale bloccato da un altro
farmaco, acido omonipecotico.
Esistono quindi due trasportatori del GABA,
uno sui neuroni e uno sulle cellule gliali.
A livello dei TMS 6 e 7 c il trasporto di una
molecola di GABA, un atomo di Sodio e un
atomo di Cloro.
Quindi ricaptare il neurotrasmettitore significa
anche modificare gli equilibri elettrochimici,
in quanto si trasportano ioni allinterno della
cellula.
Mentre il trasportatore del reuptake ha 12 tratti
transmembrana, il trasportatore vescicolare,
quello che dal citoplasma porta nel lume
vescicolare il neurotrasmettitore, composta
da 10 domini trans membrana. Una molecola di
GABA trasportata allintero mentre due ioni
H+ sono portati allesterno, come accade per le
catecolamine.
Dobbiamo considerare che quando questo
trasmettitore viene liberato esso viene rimosso
dallo spazio intersinaptico anche dalle cellule
gliali, le quali possono anche sintetizzarlo e
liberarlo. C quindi una GAD2 che lo sintetizza
nelle cellule gliali, dove il GABA pu essere
anche
metabolizzato
da
una
GABA-

transaminasi.
Alcuni farmaci, classificati come antiepilettici,
come il valproato sodico e il gamma-vinilGABA, possono bloccare il catabolismo del
GABA poich bloccano la GABA-transaminasi.
chiaro che bloccare farmacologicamente il
catabolismo del neurotrasmettitore significa
ridurne linattivazione e aumentare la sua
concentrazione nello spazio intersinaptico. Una
delle strategie dei farmaci antiepilettici proprio
questa.
Se si danno dei farmaci che bloccano la GAD,
enzima che decarbossila il glutammato in
GABA, si blocca la sintesi e si ha quindi una
riduzione dellazione inibitoria del GABA, quindi
un effetto eccitatorio tale da indurre convulsioni.
Le sostanze che bloccano GABA-T aumentano
lazione del GABA . Le sostanze che bloccano il
trasportatore del GABA ne aumentano la
concentrazione.

RECETTORI DEL GABA


Una volta che il GABA viene liberato esso
agisce su dei recettori. Bisogna distinguere tre
tipi di recettori, alcuni di questi hanno anche dei
sottotipi.
Sono:
GABAA,
GABAB
GABAC.

Il GABAA un recettore ionotropico


poich sono recettori canali: canali il cui
stato di gating pu essere modificato da
un agonista, quindi anche da farmaci, e
quando si apre lascia passare degli ioni.
Lo ione che fa passare questo tipo di recettore
ionotropico del GABA, ossia il GABAA, il
Cloro. Se il canale si apre il cloro entra, spinto
dal gradiente di concentrazione tra il cloro
intraneuronale e il cloro extracellulare. Quando
il canale si apre, gli ioni vanno dalle
concentrazioni pi alte a quelle pi basse e
quindi il cloro entra nella cellula. Quando il cloro
entra nella cellula si ha iperpolarizzazione.
Questo meccanismo spiega il motivo per cui il
GABA un neurotrasmettitore inibitorio.
C un altro recettore scoperto
recentemente e presente in alcuni
tessuti particolari come la retina, il
midollo spinale e lipofisi, che il
GABAC, anch'esso ionotropico.
Il GABA capace di agire anche su un
terzo recettore, il GABAB, che un
recettore accoppiato a proteina Gi
inibitoria che inattiva ladenilato ciclasi,
la conduttanza al calcio e attiva i canali
del potassio.
I
STRUTTURA RECETTORE GABAa

ll recettore-canale GABAA costituito da un


pentamero contente pi subunit che sono , ,
, , , (?).
Queste sette subunit sono diverse a seconda
di dove si trova il canale.
La forma pi diffusa dei canali quella che
contiene , e .
Molto spesso il canale formato da due
subunit , due subunit e una subunit .
Ognuna di queste subunit ulteriormente
suddivisibile in isoforme:
1 ne ha 6,
ne ha 3,
ne ha 4,
2 ha una long form e una short form.
Questi pentameri si uniscono a formare la
bocca del poro attraverso cui deve passare il
cloro.
Nel sistema nervoso centrale ci sono molte
forme del canale: queste subunit, oltre a
formare il poro, hanno dei siti di ricognizione
per agonisti endogeni.
Ci sono due siti tra le subunit e le dove si
va a legare il GABA: quando due molecole di
GABA si legano (come succede per
lacetilcolina sui recettori nicotinici) si apre il
canale e il cloro penetra allinterno.
Esiste
un
sito
definito
sito
benzodiazepinico: Si scoperto infatti
che le benzodiazepine avevano un sito
recettoriale che non si conosceva, che
regola questo recettore-canale.
C un sito allosterico non catalitico del
recettore, ossia c un sito recettoriale chiamato
sito delle benzodiazepine. Questo sito
capace in maniera allosterica di regolare
laffinit del GABA per il suo recettore e quindi
di determinare lapertura di questo poro-canale
e far penetrare cloro. Le benzodiazepine infatti
potenziano la trasmissione GABAergica
facilitando linterazione del GABA con i suoi siti
recettoriali. Questo sito viene occupato oltre
che dalle benzodiazepine, dalle beta-carboline,
dai ciclopirroloni e dalle imidazopiridine. Inoltre
pu essere bloccato da un farmaco, il
flumazenil, adesso largamente usato in terapia,
che un antagonista.
Ci sono degli altri siti di altri farmaci che hanno
come bersaglio uno dei costituenti molecolari di
questo canale del cloro accoppiato al recettore
GABA:
sito per i barbiturici, che sono sia
farmaci antiepilettici sia sedativi-ipnoticiansiolitici;
sito per gli anestetici generali;
sito
per
letanolo,
lalcool
che
introduciamo con le bevande alcoliche;
sito per i neurosteroidi, uno dei quali si
chiama pregnenolone solfato: sono

metaboliti della sintesi del progesterone


che si chiamano cos perch vengono
sintetizzati nel sistema nervoso centrale
e hanno come sito dazione questo
bersaglio
molecolare;
aumentano
durante la gravidanza e quindi hanno
forse un ruolo fisiologico nella
sedazione.
un altro per gli anestetici generali

Abbiamo quindi il sito per le benzodiazepine e


per gli agonisti inversi, quindi il sito allosterico
che regola laffinit del GABA per il suo
recettore che di tipo agonistico con le
benzodiazepine.
Ci sono per anche agonisti inversi che fanno
lopposto delle benzodiazepine, agendo per
sempre sullo stesso sito.
Sul sito di legame del GABA agiscono invece
gli antagonisti, spiazzando il GABA.

Ci sono gli agonisti inversi come le


betacarboline, inibite dal flumazenil,
Il flumazenil, molto utilizzato in
anestesiologia
quando
c
un
sovradosaggio,
unassunzione
accidentale o a scopo suicida di
benzodiazepine, proprio perch capace
di spiazzarle.
utilizzato anche in pazienti epatopatici,
portatori di processi di epatite cronica o cirrosi
che quando vengono anestetizzati con
benzodiazepine hanno problemi a riprendersi
dallanestesia poich non metabolizzandole
adeguatamente raggiungono livelli pi elevati.
Il flumazenil quindi utilizzato per facilitare il
risveglio, antagonizzando le benzodiazepine,
che si legano alla subunit riducendo
linterazione del GABA con il suo recettore .
Da una parte ci sono gli agonisti del
GABA come il muscimolo, selettivo per il
recettore GABAa
La bicucullina un farmaco epilettogeno
in quanto un antagonista competitivo
del GABA, quindi lo spiazza quando in
concentrazioni
maggiori
del
neurotrasmettitore

Questi sono farmaci che vengono utilizzati


sperimentalmente per indurre epilessia negli
animali da laboratorio.
La classe dei barbiturici agisce su un
altro sito.
Quindi abbiamo due classi di farmaci: le
benzodiazepine, che quando si legano al loro

recettore facilitano linterazione del GABA;


sostanze che agiscono sullo stesso recettore, a
livello dello stesso sito recettoriale, ma fungono
da agonisti inversi con unazione dal + al e
ovviamente riducono laffinit del GABA al
recettore; antagonisti competitivi che sono
capaci
di
bloccare
linterazione
delle
benzodiazepine e degli agonisti inversi, il
flumazenil, che non agisce sul GABA ma solo
sul sito delle benzodiazepine, antagonizzando
sia gli agonisti inversi che le stesse
benzodiazepine.
Il fenazepam che agisce sul sito delle
benzodiazepine viene usato quando c un
assunzione eccessiva a scopo suicida di
benzodiazepine
perch
spiazza
le
benzodiazepine oppure nei pazienti con
processi di epatite cronica quando vengono
anestetizzati con benzodiazepine si svegliano
pi tardi perch non metabolizzano bene questi
farmaci in questo caso si da il fenazepam per
far uscire il paziente prima dallanestesia.
Lantagonista pu giungere sia nel sito
dellagonista inverso sia del sito delle
benzodiazepine.
Quindi i barbiturici agiscono sul canale HCN
dello ione senza esercitare un meccanismo
allosterico nei confronti del GABA.
La piridossina un antagonista del GABA come
altri coniugati organofosforici come la
butildigitofosforopionato.
Ugualmente i neurosteroidi, gli anestetici come
lafazolone e letanolo.
Laffinit di legame del GABA a membrane
che ne esprimono il recettore aumenta quando
date benzodiazepine,
In conclusione esse non fanno altro che
rinforzare l'iperpolarizzazione.
Ancora, la sedazione da bromuro: il Br migliora
le correnti del GABAa perch vi permea meglio
del Cl.
Ci sono poi GABA B legato a proteine Gi ed il
GABAC.
GABAB presente a livello post e presinaptico;
questi ultimi come autorecettori deputati al
controllo della liberazione di GABA ed
eterorecettori di altri neurotrasmettitori:
cAMP = PKA= Ach:
E' dunque importante nel controllo della
liberazione neurotrasmettitori.
GABAB ha due tipi principali, B1 e B2 che
possono azionare anche i canali del K.
GABAB soggetto allazione del vigabatrin e,
come visto in topi GABA B knock out, coinvolto
nellepilessia.
Tra i farmaci che attivano GABAB ci sono
il baclofen, agonista selettivo che
interagisce coi recettori presinaptici ed

inibisce il rilascio di GABA;


il faclofen, antagonista che induce
miorilassamento,
utile
nella
neuroriabilitazione di pazienti con
spasmi da lesioni midollari e cerebrali
come agonista del baclofen.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Le interazioni degli antiepilettici hanno una
particolare rilevanza perch questi sono
farmaci che si assumono cronicamente. Si
distinguono 2 tipi:
le interazioni tra antiepilettici ed altri
medicinali
le interazioni tra farmaci antiepilettici.
Le
interazioni
farmacocinetiche
(che
costituiscono la maggioranza) avvengono
a livello dellassorbimento,
delle proteine plasmatiche
del metabolismo epatico
a livello della farmacoinduzione
a livello della farmacoinibizione
I farmaci che danno farmacoinduzione sono:
carbamazepina
fenitoina
fenobarbital
felbamato
topiramato
vigabatrin
Quelli che inducono farmacoinibizione (e
possono aumentare i livelli di valproato e
lamotrigina) sono:
felbamato
fenelzina
topiramato
valproato
Gli antibiotici aumentano le concentrazioni di
fenitoina, fenobarbital e carbamazepina
Alcuni antiepilettici (fenitoina e fenobarbital)
aumentano il metabolismo del warfarin
Gli antiepilettici possono aumentare il
metabolismo, e quindi il rischio di gravidanza in
donne che assumono contraccettivi orali
Le interazioni farmacodinamiche pi importanti
sono:
carbamazepina + litio (con aumento
della tossicit)
benzodiazepine + alcol
Valproato + etosuccimide/lamotrigina
(associazioni favorevoli)
PRINCIPI
GENERALI
ANTIEPILETTICA

DI

TERAPIA

Prima di iniziare la terapia antiepilettica


bisogna eliminare ogni fattore che
possa
causare
linsorgenza

dellepilessia:
- Alterazioni metaboliche
- Ipossia
- Processi organici
- Farmaci

Si formula quindi una diagnosi precisa.


Si valuta a questo punto lopportunit di
iniziare il trattamento antiepilettico.
Inizialmente in MONOTERAPIA, con
inizio a dosi minime (TITOLATION)
importante soprattutto per terapie
piuttosto pericolose per tossicit o
eventi avversi in particolare per pazienti
anziani o pazienti a rischio perch affetti
da malattie renali, malattie epatiche. Si
fanno quindi incrementi progressivi,
consentendo ai livelli plasmatici di
raggiungere lo steady state (circa 5
emivite) ossia uno stato di equilibrio
farmacocinetico
tra
la
dose
somministrata e quella che viene
eliminata. Questo garantisce al paziente
delle
concentrazioni
plasmatiche
costanti del farmaco.
Dopo linizio del trattamento bisogna:
- Monitorare landamento clinico del
paziente
- Monitorare i livelli plasmatici di
antiepilettici (perch bisogna essere
sicuri
di
raggiungere
delle
concentrazioni plasmatiche che
equivalgano alle dosi terapeutiche e
inoltre perch non si devono far
salire le concentrazioni del farmaco
al di sopra di quelle tollerate dal
paziente che divengono tossiche.)
- Infine evitare la sospensione brusca
del farmaco, che aumenterebbe il
rischio di stato epilettico perch
sono
farmaci
che
causano
dipendenza.

Tra questi c' la Fenitoina


La fenitoina strutturalmente correlata ai
barbiturici, inibisce l'elettroshock nella fase
tonica ed inefficace nelle convulsioni da
pentametiltetrazolo.
stabilisce

FARMACOCINETICA
Assorbimento:
avviene
a
livello
duodenale ( una base debole) in
maniera lenta e incompleta
Legame farmacoproteico 90%
L'emivita varia dalle 6-24 h
Metabolismo epatico a carico di
CYP2C9/10: ha una cinetica di ordine 0
(infatti c' la saturazione dei sistemi
enzimatici, e aumentando la dose c' un
notevole aumento della concentrazione
plasmatica che richiede monitoraggio)
E' inoltre un potente induttore farmacometabolico e induce sviluppo di
tolleranza (anche a livello di CYP3A4)
Cimetidina,
isoniazide, warfarin,
CAF
L'ASA e la tolbutamide, avendo un
elevato LFP ne aumenta i livelli
plasmatici
Fenobarbital
Carbamazepina
Fenitoina
USI
Epilessie parziali e tonico-cloniche
Non efficace nel piccolo male
Si usa anche nella nevralgia trigeminale, nelle
aritmie da digitalici
TOSSICITA'
SNC: atassia, nistagmo, diplopia, iperreattivit,
confusione
Iperplasia gengivale (pi frequente)
Nausea vomito dolore epigastrico
Inibizione del rilascio di ADH, iperglicemia,
osteomalacia
Irsutismo
Mielosoppressione
Deficit di folati con anemia megaloblastica e di
vitamina K e ipoprotrombinemia
Aritmie e ipotensione (per infusione venosa)

IMINOSTILBENICI

IDANTOINICI

Essa

neuronale bloccando i canali Nav in maniera


uso e stato dipendente e dunque fa in modo
che la cellula rimanga per pi tempo nello stato
refrattario e incapace di generare dei potenziali
d'azione ad alte frequenze e quindi di eccitarsi
in maniera anomala. Gli effetti si esercitano
sulla sequenza S6 del dominio IV e a
concentrazioni 10 volte superiori agisce sulla
trasmissione GABA-ergica

la

membrana

plasmatica

Carbamazepina
Oxcarbazepina

Sono simili strutturalmente agli antidepressivi


triciclici e il gruppo carbamilico importante per
l'attivit antiepilettica
Ha un meccanismo d'azione simile a quello
della fenitoina, con cui compete per il sito

bersaglio: tuttavia differisce per un'attivit


antipsicotica nei pazienti maniaco-depressi non
responsivi al litio
FARMACOCINETICA E INTERAZIONI
Ha un assorbimento lento ed erratico, con
legame farmacoproteico del 75%; viene
metabolizzato da CYP3A4 a 10,11-epossido;
emivita di 10-20 ore (ridotta nel trattamento
cronico per induzione farmaco-metabolica)
La fenitoina e altri induttori riducono la
concentrazione ematica di CBZ
L'eritromicina ne aumenta i livelli
plasmatici
USI
Tutte le forme di epilessia (eccetto le assenze)
Nevralgia trigeminale
Disordini bipolari
Miotonie distonie astinenza da alcol
TOSSICITA'
Acuta: sonnolenza (di entit inferiore
alla fenitoina) confusione vertigini
atassia diplopia depressione
respiratoria
Reazioni
ematologiche:
anemia
aplastica agranulocitosi leucopenia
transitoria
Tossicit epatica e pancreatica
L'oxcarbazepina simile alla CBZ ma ha una
ridotta capacit di induzione farmacometabolica
Ha un'emivita di 1-2 h; viene metabolizzata per
idrossilazione e glucuronoconiugazione e
interagisce con i contraccettivi orali

la massima attivit anticonvulsivante.


Potenzia la neurotrasmissione GABAergica
mediante il legame a un sito allosterico di
GABAA , rendendo il recettore maggiormente
sensibile: aumenta dunque la conduttanza del
Cloro e quindi inducendo iperpolarizzazione
aumenta la soglia epilettogena: ad alte
concentrazioni ha invece un'attivit GABAmimetica
FARMACOCINETICA
Si assume per os e l'assorbimento completo
ma lento: il LFP intermedio, e la quota libera
eliminabile per un meccanismo pH
dipendente ( una base forte)
Ha un metabolismo epatico (per il 75%) per
ossidazione (da parte di CYP2C9/19) e per
glucuronazione/solfatazione; l'emivita di 100 h
Dopo trattamenti prolungati provoca farmaco
induzione e quindi tolleranza e dipendenza.
USI
Tutte le forme di epilessia, tranne le assenze
(tuttavia il suo uso limitato dagli effetti sedativi
e sui processi cognitivi)
TOSSICITA'
SNC: sonnolenza (con tolleranza dopo tempo)
e iperreattivit
Rash cutanei
Deficit folati e vitamina K
Osteomalacia
INTERAZIONI:
fenitoina
valproato
Il primidone molto simile ai barbiturici (viene
infatti metabolizzato a fenobarbital): attivo
nelle epilessie parziali e secondariamente
generalizzate, nonch nlelle forme tonicocloniche semplici e nelle forme giovanili, ma
non di I scelta

BARBITURICI

Fenobarbital
Primidone

Il fenobarbital tra i barbiturici quello che


induce maggior
attivit antiepilettica a dosi non sedative.
L'atomo di zolfo in posizione 2 ne diminuisce la
latenza e la durata d'azione e in posizione 5 d

SUCCINIMIDI (ETOSUCCIMIDE)
L'etosuccimide l'unico tra gli antiepilettici a
poter essere utilizzato in monoterapia nelle
assenze.
Blocca i canali T del Calcio responsabili della
comparsa di complessi punta-onda (3 Hz) nei
neuroni pacemaker coinvolti in circuiti
riverberanti.
A concentrazioni pi elevate potenzia la

trasmissione GABAergica inibendo la GABAtransaminasi e blocca anche la pompa NA/K


FARMACOCINETICA
E'
completamente
assorbito
dopo
somministrazione orale: ha una distribuzione
ampia: metabolizzato per metaboliti idrossilati
e glucuronoconiugati con emivita di 30-40 h
(non induce n inibisce i sistemi enzimatici
epatici)
USI

Piccolo male (in monoterapia)


Altre forme in combinazioni con altri
antiepilettici

EFFETTI COLLATERALI
Gastrointestinali (pi comuni): nausea,
vomito, diarrea, anoressia
Disturbi sensoriali: letargia, euforia,
singhiozzo, mal di testa
Rash cutanei, orticaria, LES iatrogeno
Mielosoppressione (rara)

ACIDO VALPROICO
E'
un
acido
carbossilico
ramificato
completamente ionizzato a pH fisiologico.
Inattiva nei neuroni talamici sia:
i canali del Nav
i canali del Cav (a dosi superiori)
Potenzia inoltre la trasmissione GABAergica
forse inibendo la GABA-transaminasi e la
succinato semialdeide-deidrogenasi

FARMACOCINETICA
E' completamente assorbita dopo assunzione
per os, anche se il cibo ne ritarda
l'assorbimento; ha un legame farmacoproteico
del 90% (che causa lo spiazzamento dalle
proteine plasmatiche e l'aumento della quota
libera di farmaco); viene metabolizzato per il
95% a livello epatico per ossidazione e
glucurono-coniugazione per un'emivita di 15 h e
clearance dose-dipendente.
Inibisce inoltre CYP2C9 e UGT (infatti inibisce il
metabolismo
di
fenitoina,
fenobarbital,
lamotrigina e lorazepam)
USI

Tutte le epilessie (INCLUSE le assenze)


Crisi miocloniche non epilettiche
Profilassi emicrania e manie
Disturbo bipolare

EFFETTI COLLATERALI
Nausea, vomito e anoressia
Sedazione, anoressia, tremori
Epatotossicit con aumento delle transaminasi
e rischio di epatite fulminante nei pazienti al di
sotto dei 2 anni
Piastrinopenia e riduzione della sintesi di
fibrinogeno
Pancreatite acuta

BENZODIAZEPINE
Poche tra queste vengono utilizzate in terapia
antiepilettica
diazepam
lorazepam
clonazepam
clobazam
La loro attivit riconducibile all'aumento della
trasmissione GABA-ergica: hanno un sito
allosterico che aumenta l'affinit di legame per

il GABA, e non sono attive invece in sua


assenza (a differenza dei Barbiturici che ad
elevate concentrazioni sono GABA-mimetici);
va dunque ad aumentare la conduttanza al Cl
iperpolarizzando la cellula
FARMACOCINETICA
Vengono ben assorbite dopo somministrazione
per os (possono essere assunte anche per via
endovenosa): differiscono per liposolubilit e
LFP (il diazepam si lega per il 99%).
A livello epatico vengono metabolizzate per
demetilazione in metaboliti attivi e inattivi (vedi
il clonazepam) e (il lorazepam) per
glucuronoconiugazione
USI

DIAZEPAM e LORAZEPAM(per i.v. o via


rettale): convulsioni da male epilettico,
anche se uso limitato da breve durata
d'azione associazione con fenitoina
e.v.
CLONAZEPAM: assenze, convulsioni
miocloniche e spasmi infantili (uso
limitato dalla sedazione)
CLOBAZAM (vedi altre)

TOSSICITA'
SNC: confusione e letargie
Nei
bambini:
iperaggressivit,
confusione, difficolt di concentrazione,
irritabilit
Anoressia/iperfagia
Aumento secrezioni salivari/bronchiali
In 1-6 mesi di terapia si sviluppa
tolleranza (eccetto il clonazepam)

E' ben assorbibile per os e non subisce


metabolismo epatico con eliminazione renale
immodificata.
E' complessivamente ben tollerata e gli effetti
collaterali consistono nell'aumento delle crisi
miocloniche, sonnolenza, vertigini

LAMOTRIGINA
Fu sintetizzata con la convinzione erronea che
bloccando la sintesi dei folati si potesse
contribuire a potenziare l'attivit antiepilettica di
altri farmaci.
Come fenitoina e CBZ blocca in modo uso- e
stato-dipendente i canali del Nav, ma ha anche
altri meccanismi.
E' ben assorbita per os e presenta cinetiche
lineari dose-dipendenti influenzate da farmaci
che inibiscono l'UGT (con aumento della
concentrazione libera di lamotrigina) o che la
inducono (fenitoina, CBZ) che invece
diminuiscono la conc.plasmatica.
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate e nelle epilessie miocloniche (va
evitata nell'infanzia)
Pur avendo un buon indice terapeutico pu
provocare
severe
reazioni
cutanee
e
manifestazioni cerebellari (atassia, nistagmo,
vomito.

TOPIRAMATO
E' un monosaccaride sostituito, che causa sia
l'inibizione dei canali NaV e dei recettori AMPA
sia il potenziamento della trasmissione GABAergica, e sembra anche inibire debolmente
l'anidrasi carbonica e il canali CaV di tipo T
Viene ben assorbito per os ed scarsamente
legato
alle
proteine
plasmatiche
e
metabolizzato (a composti inattivi)
E' efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche
generalizzate e nelle assenze (sia in adulti sia
nei bambini)
E' ben tollerato ma pu causare sonnolenza,
astenia, parestesie e irritabilit, con perdita di
peso nei bambini; rara nefrolitiasi

GABAPENTINA

TIAGABINA

Fu sintetizzato nel tentativo di aumentare la


lipofilia del GABA per permettere il passaggio
attraverso la barriera-ematoencefalica ( infatti
una molecola di GABA legata a un cicloesano)
Tuttavia l'attivit antiepilettica non ascrivibile
ad un'interferenza con l'attivit GABAergica
Si utilizza in associazione nelle epilessie
parziali dell'adulto (in monoterapia meno
efficace della CBZ), nel dolore neuropatico,
nella profilassi dell'emicrania e come ansiolitico.

E' un inibitore selettivo del trasportatore GAT-1,


e dunque aumenta i livelli intracellulari di
GABA, potenziandone l'attivit.
Ha una buona biodisponibilit per os, ed
elevato LFP, con emivita breve (che richiede
somministrazioni frequenti), metabolismo a
carico di CYP3A4 ed eliminazione biliare
Si usa nelle epilessie parziali in associazione,
ma l'elevata frequenza di effetti collaterali
(nervosismo, agitazione, depressione, psicosi)

ne limita l'utilizzo.

VIGABATRIN
E' un analogo del GABA che inibisce la GABAT, aumentandone le concentrazioni a livello
sinaptico.
Ha una buona biodisponibilit e scarsi LFP e
metabolismo
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate secondarie nel 30% dei pazienti
che resistono ad altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono la sonnolenza,
l'astenia e la perdita di peso, nonch il deficit
del visus.

ZONISAMIDE
Ha meccanismi d'azione multipli:
Inibizione dei canali NaV
Inibizione dei canali CaV di tipo T
Ha inoltre un'azione neuroprotettiva per le sue
capacit antiossidanti
Ha un buona biodisponibilit orale e basso
LFP; viene parzialmente metabolizzata dal
CYP3A4 e glucuronoconiugata, eliminzazione
renale.
Si usa nelle epilessie parziali e generalizzate e
in alcune forme miocloniche e spastiche
resistenti al trattamento con altri farmaci
Gli effetti collaterali sono poco frequenti e
includono sonnolenza, anoressia, astenia e
nausea.

FELBAMATO
E' un farmaco che fu introdotto contro le
epilessie parziali e generalizzate, ma ha subito
una restrizione all'utilizzo a causa di gravi
reazioni
ematologiche
ed
epatiche
idiosincrasiche.
E' limitato a casi di resistenza delle epilessie
parziali.
Agisce sia a livello dei canali NaV sia della
trasmissione GABAergica sia NMDA.
E' ben assorbito e scarsamente legato alle
proteine plasmatiche, metabolizzato per
idrossilazione
glucuronoconiugazione;
interagisce con fenitoina e valproato (ne
aumenta i livelli plasmatici) e CBZ (riduzione
concentrazioni)

LEVETIRACETAM
E' un farmaco pirrolidinico che ha un
meccanismo d'azione differente rispetto agli
altri antiepilettici: sono stati individuati siti di
legame nel SNC, con cui il l. ha un'elevata
affinit, ovvero la proteina di membrana SV2A,
che sembra interagire con la sinaptotagmina,
regolatore Ca-dipendente dell'esocitosi
Ha un assorbimento completo per os, scarso
legame farmaco-proteico ed assenza di

metabolismo
epatico
e
di
interazioni
significative (solo il 25% metabolizzatro)
E' indicato come terapia addizionale nelle
epilessie parziali dell'adulto farmaco-resistenti e
nel dolore neuropatico e le mioclonie.
Gli effetti collaterali sono minimi: astenia e
vertigini

RESISTENZA
Avviene nel 30% dei pazienti sia al primo
utilizzo, sia a pazienti precedentemente
responsivi ad altri epilettici (nel 5-8% dei casi
invece avviene la sensibilizzazione)
Sono state avanzate due ipotesi:
resistenza a livello dei trasportatori nella
BEE e BEL (per le molecole polari) e
rimozione delle molecole lipofiliche da
parte della glicoproteina P, la MDR e
altre
Modifica del sito bersaglio che lo
renderebbe
il
farmaco
inefficace
(soprattutto nei pazienti con epilessia
del lobo temporale), specie i canali NaV

USO IN GRAVIDANZA
Gli antiepilettici vanno usati con cautela in
gravidanza:
Non ci sono evidenze secondo cui la
gravidanza aumenti il rischio di epilessie
o di riattivazioni, ma molti composti
hanno un rischio teratogenico (del 6% in
nati da madri che assumevano
antiepilettici in gravidanza, e aumenta al
25% in caso di politerapia): tra questi ci
sono la fenitoina, la carbamazepina, il
valproato e il fenobarbital, e la
combinazione
pi
pericolosa

valproato+carbamazepina/fenobarbital,
poich viene prodotto un metabolita
altamente
teratogeno
a
causa
dell'induzione farmacometabolica della
carbamazepina
e
l'inibizione
dell'epossido idrolasi da parte del
valproato.
Le malformazioni pi comuni sono: spina bifida,
labio-palatoschisi e ipossia fetale
L'efficacia dei contraccettivi orali
diminuita di 4 volte a causa
dell'induzione farmaco-metabolica e
inoltre c' ipovitaminosi K

Farmaci anti Parkinson


.Epidemiologia
Il morbo di Parkinson molto diffuso,
avendo una prevalenza pi bassa in Asia,
nei paesi Arabi, nella Sardegna e nella
Nigeria.

una
malattia
cronica
neurodegenerativa, la seconda pi diffusa,
non a caso colpisce 1-2 casi per milione.
E' in aumento e compare, in genere, dopo i
60 anni. Negli Stati Uniti addirittura arriviamo
a circa 50'000 casi annui, in Italia 120'000. Si
pensa che nel 2050 il numero di pz che sono
colpiti da questa malattia aumenter sempre
pi.
Fisiopatologia
Il morbo di Parkinson una malattia
neurodegenerativa dei gangli della base,
sebbene la distruzione neuronica parta nel
mesencefalo, in particolar modo al livello dei
corpi cellulari dei neuroni della substantia
nigra. Si dice nei gangli perch i neuroni
mesencefalici proiettano, con degli assoni
molto lunghi, ai nuclei della base con delle
terminazioni nervose dopaminergiche.
Sintomi e segni, ed etiologia

tremore a riposo
rigidit muscolare,
ipocinesia
demenza

FORME DI PARKINSON

Il morbo di Parkinson spesso


idiopatico
sindromi simil-parkinsoniane, per
esempio conseguenti a un ictus,
perch un danno vascolare in aree
vicino a quelle dei gangli della base
pu
provocare
un
Parkinson
secondario.
parkinsonismo
post-encefalitico,
come nel caso di infezioni da virus
neurotropici
Parkinson indotto da farmaci e da
sostanze tossiche (come l'MPTP o
tossine ambientali).

Le conseguenze sono sempre una


degenerazione dei neuroni che avviano le
fibre nigro-striatali, seguita da uno stato di
degenerazione pi generalizzata.

Questa patologia interessa selettivamente


una popolazione neuronale, che quella
meso-striatale
(studi
recenti
hanno
individuato anche altre aree).
Con lo sviluppo della genetica medica si
sono fatti molti studi, soprattutto nel
Parkinson familiare, in cui si sono trovate
una serie di mutazioni tra geni "candidati".
Per nelle forme pi diffuse, cio non
familiari, non ci sono sempre mutazioni di
questi geni
PREVALENZA E FATTORI D'INCIDENZA
La prevalenza dell'1% di tutti gli adulti
(senza
distinzione
di
sesso),
l'et
d'insorgenza tra i 65-70 anni (raramente
30-40 anni) e non sembrano implicati fattori
genetici

Sembrano implicate
Alcune infezioni (encefaliti)
Tossina MPTP
Reserpina + Antipsicotici
La substantia nigra, coinvolta nel Parkinson
si compone di pars compacta e pars
reticolata e da questa partono proiezioni ai
nuclei della base, al putamen, al nucleo
caudato e il globus pallidus.
Questi neuroni sono molto importanti nel
movimento, nell'apprendimento motorio,
nella ricompensa e ci sono delle fibre molto
importanti che fanno stazione nel sistema
limbico,inoltre coinvolto anche il talamo in
questi
circuiti,
la
corteccia
motoria
(prefrontale e frontale)
Se si fanno sezioni di mesencefalo di
soggetti sani e pz malati di Parkinson

nei primi ci sono parecchi neuroni


ripieni di granuli di neuromelanina
che costituisce la substantia nigra
nei secondi (sinistra) non
si
evidenziano queste strutture perch i
neuroni che sintetizzano dopamina
sono
andati
incontro
a
degenerazione.
Dopo i 40 anni si comincia a perdere un
certo numero di neuroni dopaminergici, per
cui tutte le persone anziane hanno una
diminuzione della popolazione neuronale
dopaminergica, per, fino a che non si arriva
alla distruzione di almeno l'80% di neuroni
non ci sono sintomi.
Molti degli obiettivi della ricerca sono quelli di
trovare dei "segni premonitori" della
degenerazione, per arrivare a una diagnosi
pi precoce senza aspettare la comparsa dei
sintomi clinici, in cui la popolazione
neuronale gi al di sotto del 20%.
Tali circuiti sono complessi, perch
considerando i tre compartimenti del
mesencefalo, il globus pallidus insieme alla
sostanza nera del mesencefalo, lo striato e
la corteccia, la sostanza nera, le fibre che
arrivano allo striato e quelle che arrivano alla
corteccia dallo striato costituiscono circuiti
che si riverberano, attraverso delle stazioni
intermedie come il globus pallidus, il nucleo
ventro-anteriore ventro-laterale del talamo,
ecc
Nel Parkinson tutti questi sistemi vengono un
alterati, esistono delle vie dirette e delle vie
indirette, sempre a GABA, Glutammato,
glicina, sia eccitatorie che inibitorie.

Questi sistemi passano nuovamente al livello


del talamo nel nucleo ventrale anteriore e nel
nucleo ventrale laterale. Nel Parkinson c
una riduzione di questa stimolazione
eccitatoria e tutto viene innescato dalla
carenza delle fibre dopaminergiche, che
sono
venute
a
mancare
per
la
degenerazione.
SINTOMATOLOGIA

Bradicinesia, cio rallentamento dei


movimenti

Rigidit muscolare, si osserva in


fenomeno della ruota dentata per cui,
quando voi cercate di misurare il tono
muscolare, anzich trovare una
resistenza omogenea trovate una
resistenza a scatti.
Tremore a riposo, quindi il tremore
compare
a
riposo
e
non
intenzionalmente
quando
una
persona vuole fare un movimento: Il
tremore si manifesta spesso alla
mano come se il paziente facesse
ruotar una pallina tra le mani, infatti si
dice che sta facendo ruotare il
rosario.
Compromissione
del
bilancio
posturale, quando noi stiamo in piedi
cerchiamo di stare in una posizione
in equilibrio, cosa che invece questi
pazienti non possono fare.
Inclinazione del corpo in avanti
Sensazione di sentirsi legati quando
si seduti (il paziente riferisce di non
essere capace di iniziare i movimenti
o di alzarsi)
Micrografia per cui questi pazienti
scrivono in modo sempre pi piccolo

ANATOMIA PATOLOGICA
Gli
anatomo-patologi
trovano
nelle
substantia nigra dei corpi detti corpi di Lewy.
Molte malattie neurodegenerative sono
dovute allaccumulo di proteine che si
trovano
in
uno
stato
di
alterata
aggregazione:
nel Parkinson una di queste proteine
lalpha-sinucleina, poi c anche
la parkina, entrambe collegate al
sistema proteasomiale
In questa malattia si ha una degenerazione
dei neuroni (dopaminergici specifici) all8090%, con la formazione di questi corpi di
Lewy in cui troviamo le ubiquitine, delle
ligasi, che sono state trovate mutate in alcuni
casi di Parkinson.
Per capire perch queste alterazioni
colpiscono una popolazione neuronale
particolare
bisogna
fare
diverse
considerazioni di carattere neurochimico:

La substantia nigra ha tra i pi alti


contenuti di Fe3+, di malonilaldeide
(MDA) e il pi basso contenuto
dellantiossidante GSH, quindi una
delle regioni a pi alta suscettibilit
allo stress ossidativo.
Il Fe3+ viene complessato dal DAQ,
formando la Neuromelanina, il
pigmento nero che caratterizza i
neuroni dopaminergici.
Il Fe3+ e la dopamina partecipano alla
reazione di Fenton, con produzione di ROS
Il
metabolismo
della
dopamina
fisiologicamente pu portare alla produzione
di ROS:
la dopamina pu essere attaccata dalla
monoamino-ossidasi (MAO) e dalla Aldeide
Deossigenasi con la formazione di acido
3,4.diidrossifenilacetico (DOPAC) e di
perossido didrogeno (H2O2) che pu
andare incontro a conversione spontanea a
radicali liberi dellossigeno, secondo la
reazione di Fenton.


La dopamina, trasformata dalle MAO,
produce acqua ossigenata che, se presente
Glutatione
perossidasi,
determina
la
formazione di radicali idrossilici molto
citotossici, lo ione idrossile, in presenza di
Fe+2 che diventa poi Fe+3.
I radicali sono degli importanti trasduttori di
segnale anche allinterno dei neuroni,
quando per superano una certa entit si va
verso lo stress ossidativo.
Questa regione pi colpita forse perch
maggiormente predisposta allo stress
ossidativo.
Questa la reazione di cui vi parlavo prima:
ad opera delle MAO e dellaldeide
deidrogenasi la dopamina diventa DOPAC,
lH2O2 reagisce con il Fe+2 con la
formazione di Fe+3 e dei famosi radicali
idrossilici, che sono molto neurotossici.
MPPP
Era un analgesico oppioide, sviluppato dai
ricercatori Hoffmann-La Roche.
Questa sostanza, dopo essere ingerita,
passa la BEE e viene trasformata dalle
MAO-B in MPP+.
Si ha poi la sua captazione da parte del
Dopamin transporter nel neurone, e qui
determina una particolare attivit.
Allinterno del mitocondrio inibisce il
complesso I, con conseguente inibizione
della catena di trasporto degli elettroni.
Si ha la deplezione di ATP che pu portare
alla morte neuronale.
Questo stato studiato nelle cellule gliali,
ma ovviamente pu realizzarsi anche a
carico delle cellule neuronali che sono in
grado di captarla.
STRATEGIE TERAPEUTICHE

Quando abbiamo a che fare con una


patologia quello che dobbiamo fare
intervenire sulla patogenesi, quindi
stopparla impedendo unulteriore
degenerazione anche se la maggior
parte
delle
malattie
neurodegenerative diagnosticata
quando si trova ormai ad una fase
avanzata. Si vogliono trovare dei
biomarker
che
consentano
lidentificazione
della
malattia
precocemente, addirittura prima che
sia clinicamente evidente. Purtroppo
per la maggior parte delle malattie
neurodegenerative, anche per il
Parkinson, non esistono farmaci
patogenetici
Laltra strategia quella di adottare
una terapia sintomatologica, cercare
di combattere i sintomi della malattia,
non efficace come una terapia
patogenetica ma importante per un
paziente che trema sempre, che ha
difficolt a fare i movimenti e a
mantenere la postura

FARMACI ANTI-PARKINSONIANI
TERAPIE FARMACOLOGICHE PER IL
PARKINSON
Precursori della Dopamina + Inibitori
LAAD + Inibitori COMT
Agonisti dopaminergici diretti a lunga
emivita

Inibitori
metabolismo
dopamina
(MAO)
Farmaci che rilasciano dopamina
Antagonisti muscarinici ( stata una
delle prime ad essere utilizzata, in
passato infatti si davano degli estratti
di piante che contenevano delle
sostanze
muscarinolitiche;
nel
Parkinson c uno squilibrio della
stimolazione dei neuroni GABAergici,
normalmente questi sono inibiti dai
neuroni dopaminergici e stimolati dai
neuroni colinergici, se vengono meno
i neuroni dopaminergici saranno
quelli
colinergici
a
carattere
eccitatorio a prevalere.
Quindi per compensare la perdita del tono
inibitorio diamo un farmaco che blocca i
neuroni colinergici, riducendo anche il tono
eccitatorio)
Antagonisti glutammatergici (sono
farmaci ancora in sviluppo, ancora
non molto utilizzati da un punto di
vista terapeutico)
Antagonisti A2A adenosinici
TRATTAMENTI CHIRURGICI
Pallidotomia
Deep Brain Stimulation
Trapianto di cellule staminali
L-DOPA
Una delle prime molecole utilizzate fu la LDOPA.
Una volta che Il ricercatore austriaco scopr
che nei nuclei della base la L-DOPA era
ridotta rispetto ai nuclei autoptici di pazienti
non patologici, si pens che si potesse
somministrare L-DOPA nei pazienti affetti da
Parkinson, un precursore che porta ad
unaumentata sintesi di dopamina.
Somministrando L-DOPA si cerca di
aumentare la sintesi di dopamina nei neuroni
sopravvissuti,
tenendo
sempre
in
considerazione la possibilit di effetti
collaterali
Nel Parkinson si d L-DOPA e non altri
precursori perch lenzima che usa come
substrato L-DOPA il primo enzima che non
saturato dalle concentrazioni fisiologiche
del suo substrato allinterno del neurone.
Quindi se diamo L-DOPA questa attraversa
la BEE, raggiunge i neuroni trova lenzima LAAD (L-Acido Aromatico Decarbossilasi)
dalla Km molto grande, che la converte in
dopamina.

La dopamina pi rilasciata, ma anche pi


ricaptata, pu stimolare i recettori D1 e D2,
sappiamo infatti che nei nuclei della base ci
sono tutti e due i tipi recettoriali.
La L-DOPA inizialmente efficace nella
maggior parte dei pazienti, ma perde
efficacia dopo circa 2 anni.
La maggior parte dei suoi effetti collaterali
comprende dei movimenti involontari. La
somministrazione di dosi cos eccessive
costituiva ovviamente un inconveniente, la LDOPA oltre ad attraversare la BEE
raggiunge anche altri organi come lintestino,
il cuore, ecc grazie alle terminazioni del
simpatico periferiche, con conseguenti
numerosissimi eventi avversi. Inoltre queste
dosi
elevate
venivano
metabolizzate
perifericamente, come al livello dellintestino,
del fegato, del rene ecc quindi davamo delle
quantit sprecate. Come si risolto questo
problema?
Con
la
somministrazione
dellinibitore della DOPA-Decarbossilasi, la
Carbidopa che inibisce questo enzima solo
al livello periferico e non al livello centrale
perch non capace di attraversare la BEE.
Se attraversasse la BEE impedirebbe
leffetto terapeutico, perch bloccherebbe la
conversione della L-DOPA in dopamina nei
neuroni
sopravvissuti.
Con
la
somministrazione di un inibitore delle COMT,
come
LEntacapone
che
rallenta
il
metabolismo periferico della L-DOPA.
FARMACOCINETICA

La L-DOPA viene assorbita al livello


dellintestino tenue, dipende dal pH e dallo
svuotamento gastrico (il farmaco va
somministrato lontano dai pasti)
Viene decarbossilata al 95% al livello
periferico, ci significa che se gli date 100
solo il 5% disponibile da un punto di vista
terapeutico: in assenza per di inibitori delle
decarbossilasi solo l'1% penetra nel cervello,
poich la dopamina prodotta a livello
periferico non pu passare la Barriera
emato-encefalica (e provoca nausea poich
stimola la CTZ) Lescrezione vede meno del
1% della L-DOPA essere escreta integra, Il
5% invece escreta come dopamina.
Cosa succede alla L-DOPA? Quando arriva
nel cervello si pu trasformare in dopamina,
in DOPAC, o in noradrenalina, per se
attaccata direttamente dalle COMT
convertita in 3-OH Metil-DOPA.
L-DOPA quando viene data da sola pu
andare nel cervello, nel cuore, nel fegato, nel
rene e nel lume intestinale dove c anche la
flora batterica con enzimi con attivit
decarbossilasica in grado di metabolizzare la
L-DOPA.
Per questo noi seguiamo la strategia di
somministrare per os la L-DOPA e
contemporaneamente quei farmaci in grado
di bloccare il metabolismo periferico, come la
Carbidopa, lEntacapone, il Tolcapone (in
rapporto 1:4 con la DOPA), in modo da
ridurre la quantit di dopamina che si ottiene
in periferia e da ridurre la quantit di 3-OHMetilDOPA che sottrae una quota di L-DOPA
alleffetto di attraversamento della BEE.
Questassociazione consente ovviamente
anche di ridurre le dosi di farmaco, infatti
oggi si usano centinaia di milligrammi mentre
prima si usavano dosi 10 o 100 volte pi
alte.
La L-DOPA attraversa la BEE penetra nel
neurone e si trasforma in dopamina, c
anche un altro bersaglio che la MAO-B
La terapia orale prevede:
Alterazioni della motilit intestinale con
disfagia.
Nello stomaco c un assorbimento variabile,
legata allirregolarit dello svuotamento
gastrico.
Nel digiuno pu avvenire una competizione
con aminoacidi presenti nella dieta,
chiaramente aminoacidi aromatici.
Nei tessuti periferici si ha una ridotta
biodisponibilit, a causa del breakdown
legato alle COMT e alla L-AAD.

Nella BEE c una competizione per il


trasporto con aminoacidi neutri, che
influenza la quantit di L-DOPA che
raggiunge lo striato.
Nello striato si ha poi la conversione della LDOPA in dopamina.
Effetti
Il 75% dei pazienti risponde positivamente al
trattamento con L-DOPA, ovvio come per
qualunque trattamento farmacologico che
esistono sia i responders che i non
responders, per diversi motivi come
farmacogenetici, farmacodinamici ecc.
Tutti i sintomi del Parkinson
migliorano,
ad
eccezione
dellinstabilit posturale.
Migliorano anche i sintomi secondari
quali lespressione de viso, viene
meno laspetto amimico e il viso triste
dovuto alla mancata contrazione del
muscolo facciale, la parola, la
scrittura, la salivazione e la
respirazione.
Questi pazienti hanno anche dei
disturbi di carattere autonomo, del
SNA.
MECCANISMO D'AZIONE
Dato che la L-DOPA una sostanza inerte
viene trasformata in dopamina dalla LAAD,
che provoca un aumento della dopamina
Nei primi stadi di malattia (quando
presente ancora una certa quantit di
neuroni
dopaminergici)
la
dopamina
generata dalla L-DOPA viene immagazzinata
nelle vescicole, liberata nello spazio
intersinaptico e poi ricaptata e riciclata
La dopamina agisce su:
Recettori D1 post-sinaptici dei corpi
cellulari della parte compatta della
sostanza nera,
e su quelli presinaptici della sostanza nera e della
corteccia cerebrale.
Recettori D2 post-sinaptici dei
neuroni striatali e sulle terminazioni
pre-sinaptiche
dei
neuroni
nigrostriatali.
Gli effetti sembrerebbero essere dovuti
allattivazione dei recettori D2, ovvio che la
dopamina agisce su tutti recettori per
lazione maggiore sembrerebbe essere
legata proprio a questi recettori.
Abbiamo scomparsa dellapatia, sensazione
di vigore e aumentato benessere.

Nei primi anni di trattamento gli effetti


benefici superano i tempi di emivita del
farmaco,
perch
forse
i
neuroni
dopaminergici presenti rinforzano la propria
capacit
di
immagazzinamento
della
dopamina, che invece dopo 5-10 anni
diminuisce drammaticamente nel 40% dei
pazienti
Incompatibilit
Preparati contenenti Fe2+
Anticolinergici
(Rallentano
lo
svuotamento)
Piridossina (vitamina B6): aumenta
l'attivit dell'enzima LAAD di cui
cofattore
Reserpina
Fenotiazine,
Butirrofenoni
e
Antagonisti Dopaminergici
Inibitori MAO non selettivi e MAO-A
(crisi ipertensive e iperpiressia)
Possiamo avere un eccesso di
Noradrenalina:
le
MAO-A
metabolizzano
preferenzialmente
Noradrenalina
e
Serotonina,
somministrando la L-DOPA, che un
precursore
anche
della
Noradrenalina,
la
sua
sintesi
aumenter, bloccando anche il
catabolismo la sua attivit aumenter
enormemente rischiando una crisi
ipertensiva.
Effetti collaterali
Sindrome On-Off In seguito a
trattamento a lungo termine con LDOPA, il paziente va incontro ad un
processo di adattamento. Il suo stato
motorio
subisce
bruschi
cambiamenti, si alternano periodi (12h) di normale capacit motoria
alternata ad intervalli di rigidit,
acinesia e discinesia
CAUSE
Variazioni
dellassorbimento
intestinale della L-DOPA.
Bassa emivita del farmaco (1-2h),
con conseguenti picchi e discese
importanti
delle
concentrazioni
ematiche del farmaco, quindi delle
concentrazioni della dopamina. Si
cerca
di
ovviare
con
delle
somministrazioni
pi
frequenti,
cercando
di
ottenere
delle
concentrazioni costanti.

Desensitizzazione del recettore,


si
somministrano
dosi
farmacologiche di dopamina non
dosi fisiologiche, quindi facile
che si abbia down-regolazione.
Effetti precoci
Nausea, vomito e aritmie cardiache.
La nausea si ha per gli effetti a
livello gastrointestinale,
Il
vomito perch stimoliamo
recettori dopaminergici al livello
della CTZ, infatti gli antagonisti
dopaminergici
sono
degli
antiemetici
Le aritmie cardiache per la
trasformazione delladrenalina.
Effetti a lungo termine
Gastrointestinali nausea, vomito e
altri disturbi, attenuabili con il
Domperidone che un antagonista
dopaminergico.
Cardiovascolari aritmie cardiache e
ipotensione ortostatica, per degli
effetti di tipo noradrenergico al livello
cerebrale, gli alpha2-agonisti sono
ipotensivanti.
SNC

movimenti
involontari
anormali, per supersensibilit dei
recettori
post-sinaptici. Abbiamo
anche disturbi comportamentali come
allucinazioni, paranoie, insonnie,
ansiet e depressione emotiva.
Parlando della psicosi abbiamo visto
come queste vengano trattare con
degli antagonisti recettoriali della
dopamina, chiaro quindi perch la
L-DOPA
possa
dare
disturbi
comportamentali. (Se la terapia con
L-DOPA bruscamente interrotta si
pu avere la sindrome maligna da
neurolettici)
Renali.
INIBITORI DELLA DOPA DECARBOSSILASI
La strategia quella di associare
precursori della dopamina pi inibitori
della DOPA-decarbossilasi
La carbi-DOPA ha una struttura molto simile
allL-DOPA, un catabolita intermedio della
sintesi delle catecolamine, che va ad inibire
per deve avere la caratteristica, essendo un
composto idrazinico, di non superare la
barriera ematoencefalica perch potrebbe
inibire un enzima su cui noi poggiamo la
nostra strategia terapeutica.
Due sono i farmaci che sono utilizzati (ormai

la L-DOPA da sola non viene pi utilizzata se


non associata ad inibitori della DOPAdecarbossilasi): carbidopa e benserazide
Sono inibitori reversibili della decarbossilasi
periferica, si concentrano nei polmoni,
fegato, reni, piccolo intestino e ad basse
concentrazioni nel cuore. Questi farmaci si
utilizzano perch perifericamente la DOPA
potrebbe essere trasformata per la presenza
della MAO e quindi per evitare che si
concentri in queste zone.
Tra i vantaggi ci sono la possibilit di ridurre
del 75% la dose di L-DOPA, eliminare o
ridurre gli effetti periferici, raggiungere pi
rapidamente la concentrazione terapeutica
efficace: tuttavia fanno comparire gli effetti
indesiderati pi rapidamente e non vanno
associati agli inibitori MAO-A
Nel momento in cui viene dato un farmaco
che esiste sempre una percentuale di
pazienti non responsivi: in questo caso la
percentuale di pazienti responsivi risulta
aumentata e ci sono varie strategie per
cercare di ridurre al massimo la quota di non
responders. Questo si pu avere tramite
lassociazione di L-DOPA con inibitori della
L-DOPA-decarbossilasi. Non vanno associati
con inibitori della MAO perch questa
metabolizza serotonina e noradrenalina.
INIBITORI DELLE COMT
Queste terapie devono essere seguite per
molti anni quindi se si incontrano difficolt
con inibitori della DOPA-carbossilasi
in
associazione con L-DOPA si adottano
strategie addizionali: si utilizzano inibitori
della COMT (Catecolo O-Metiltransferasi).
La L-DOPA si deve trasformare in dopamina,
possa essere attaccata dalle COMT e da
luogo alla 3-O-metildopa. Le COMT sanno
metabolizzare anche lL-DOPA oltre che
noradrenalina e dopamina.
Se si agisce con entacapone o tolcapone
che sono inibitori della COMT, i quali hanno
la stessa formula di struttura specialmente
nellanello benzenico, si impedir che la LDOPA possa essere catabolizzata a livello
periferico. vogliamo far entrare la L-DOPA
nel
compartimento
cellulare
dal
compartimento periferico: se blocchiamo
questa tappa con inibitori delle COMT
oppure questaltra tappa con inibitori della
DOPA-decarbossilasi , una maggior quota di
L-DOPA entra nella cellula.
Tolcapone ed entacapone sono inibitori
reversibili delle COMT:
l'entacapone disponibile in preparazioni

con un unico principio attivo o in


associazione con L-DOPA/carbidopa (il
tolcapone invece stato ritirato per
epatotossicit)
Viene rapidamente assorbito per os, bench
subisse un elevato effetto di first-pass
(biodisponibilit 35%), ha un elevato LFP,
ma una bassa emivita (90'), che costringe
all'utilizzo con ciascuna dose di L-DOPA;
metabolizzato
al
suo
cis-isomero;
l'eliminazione prevalentemente biliare e
per il 10% come glucuronidi a livello renale.
E' in associazione con L-DOPA e gli inibitori
delle decarbossilasi, per aumentarne
l'emivita e la frazione che raggiunge il SNC e
la stabilit della dose indicato per i
pazienti in sindrome on-off e con le
discinesie
Gli effetti collaterali consistono in nausea,
diarrea e una colorazione rosso-bruna delle
urine, e un aumento delle discinesie
AGONISTI DOPAMINERGICI
Dopo un determinato numero di anni la
terapia con L-DOPA non pi efficace e la
motivazione
potrebbe
essere
la
sovraproduzione di noradrenalina da parte
dei neuroni sopravvissuti, quindi sintesi e
liberazione di metaboliti, produzione di
acqua ossigenata e trasformazione in
radicali liberi che potrebbero determinare
morte di quegli stessi neuroni sopravvissuti.
E' stato fatto un esperimento su topi di
laboratorio con la metodica della dialisi.
Confrontando la curva dellL-DOPA pi gli
inibitori della DOPA-decarbossilasi, e con
tolcapone vediamo come la curva si innalza.
Finora la strategia stata di tipo presinaptico
andando a bloccare la sintesi attraverso i
precursori e attraverso un metabolita
intermedio, quindi una strategia di tipo
simpatico mimetica o catecolamino mimetica
indiretta. Invece adesso analizziamo quella
che la strategia diretta ossia quella degli
agonisti diretti dopaminergici.

AGONISTI DOPAMINERGICI
Gli agonisti dopaminergici si
dividere in
ergolinici
BROMOERGOCRIPTINA
LISURIDE
PERGOLIDE
CABERGOLINA
non ergolinici

possono

PRAMIPEXOLO
ROPINIROLO
ROTIGOTINA

Questi farmaci tuttavia usati per una terapia


cos lunga come quella del Parkinson
possono causare disturbi cardiaci valvolari.
Si da maggior preferenza ai farmaci non
ergolinici.
Gli ergolinici in genere sono pi attivi sul
recettore D2 (bromocriptina, quinagolide e
cabergolina affinit pi alta) mentre
i non ergolinici hanno un affinit minore sugli
stessi recettori ed inoltre alcuni hanno anche
affinit per D1
COMPOSTI
NON
ERGOLINICI
Questi farmaci hanno unemivita piuttosto
lunga (ropinirolo 6-8,cabergolina 24 h) e
questo importante perch la stimolazione
dei recettori deve essere continua nel tempo.
Questi farmaci sono una valida alternativa
allL-DOPA visto che non dipendono dalla
capacit funzionale della sostanza nigra.
Quando si somministra L-DOPA ci si basa
sulla capacit dei neuroni di sintetizzarla in
dopamina mentre gli agonisti diretti
bypassano questo passaggio.
BROMOCRIPTINA
E' un agonista D2-D3 e parzialmente
anche D1 e alfa1
Ha una biodisponibilit molto bassa
(per elevato first pass epatico) ma
emivita 6-8 h e LFP del 90%
Si utilizza a dosi elevate con
incremento rapido e contemporaneo
Si usa in associazione con L-DOPA o
in monoterapia nelle fasi iniziali:
riduce le fluttuazioni, la discinesia e
viene usata nella sindrome maligna
da neurolettici (una sindrome da
iperblocco dopaminergico);
ha come effetto collaterale
l'eritromelalgia, una rara sindrome da
vasodilatazione parossistica da
aumento della temperatura cutanea c
on arrossamento dei piedi e, meno di
f
requente, delle mani.
Altri effetti collaterali sono nausea,
ipotensione ortostatica, sonnolenza
diurna,
valvulopatie,
fibrosi
polmonare,
comportamenti
compulsivi/impulsivi (gioco d'azzardo,
spese sfrenate, altri comportamenti
anomali)
CABERGOLINA

Ha alta affinit per D2 e D3 e bassa


per i recettori alfa1
Ha una biodisponibilit del 60% e un
moderato LFP; l'emivita di 65 h; il
metabolismo epatico avviene per idrolisi
(tuttavia inibitori del CYP3A4 possono
aumentarne
3x
le
concentrazioni
plasmatiche) e l'eliminazione biliare/fecale
Si usa in associazione con L-DOPA o in
monoterapia nelle fasi iniziali e nell'acinesia
notturna
ALFA-DIIDROERGOCRIPTINA
E' un analogo strutturale della
bromocriptina
(agonista
D2
e
parzialmente
D1)
con
emivita
plasmatica 12 h e biodisponibilit
20%. Pu dare gravi sonnolenze e
colpi di sonno improvvisi
LISURIDE
Ha affinit per i recettori D2 like, e
alfa1 e nulla sui recettori D1:
completamente assorbita per os, ma
ha una bassa biodisponibilit (per
first pass) ed emivita di 2 h e LFP del
60-70%
Pu essere somministrata anche per via
parenterale ma pu produrre noduli e ulcere
cutanee all'infusione e ipotensione
Si usa per ridurre le concentrazioni di
L-DOPA, le discinesie, il trattamento
acuto delle acinesie con effetto dosedipendente e per antagonizzare gli
effetti
collaterali
acuti
del
domperidone (antiemetico)
Va in tolleranza entro 8-12 settimane
Tra gli effetti collaterali ci sono
psicosi, cefalee, sedazioni, granulomi
PERGOLIDE
E' affine verso D1-2-3-4 e sui
recettori adrenergici: ha un'emivita
dalle 15 alle 42 h, ma biodisponibilit
bassa
ed
eliminazione
prevalentemente per via renale.
Si pu usare in associazione a L-DOPA e in
monoterapia in pazienti mai trattati o che non
tollerano la L-DOPA
La brusca interruzione provoca
allucinazioni
Altri effetti collaterali sono alopecia e
disfunzioni valvolari
DERIVATI NON ERGOLINICI
APOMORFINA
E' stata il primo agonista dopaminergico ma
stato limitato dall'emesi: un potente
agonista D1 e D2 ma ha elevata affinit

anche per D3 e D4, nonch per i recettori


alfa1: a basse dosi agisce sugli autorecettori
e inibisce il turnover della dopamina: E'
completamente assorbita a livello GI ma la
biodisponibilit bassa per first-pass
(glucuronazione, metilazione e
demetilazione), che viene evitato
somministrandolo per via sottocutanea;
lipofilico, ha un'emivita molto breve ma si
lega per il 95% alle proteine plasmatiche
E' molto efficace sui sintomi parkinsoniani
(fluttuazioni), ma si somministra insieme al
domperidone: si somministra in terapia di
emergenza per ridurre la durata degli off e le
distonie dolorose in pazienti con bassa
soglia di discinesie e elevata soglia di stato
on
Ha tra gli effetti collaterali noduli ed
ulcerazioni cutanee nel punto di infusione e
presenta tolleranza
PRAMIPEXOLO
Ha una selettivit pi alta verso i
recettori D3 rispetto a d2 e d4 e una
minima attivit agonistica verso alfa2
E' rapidamente assorbito dopo
somministrazione orale (biodisponibilit >
90%) e basso LFP (20%): escreto in
maniera immodificata dai reni, ma subisce
interazioni con farmaci metabolizzati dal
sistema del CYP450; L'emivita 8-12 h ma
influenzata dall'et e dalla filtrazione
glomerulare del paziente (va ridotta la
posologia)
E' particolarmente efficace contro il
tremore resistente alla L-DOPA
ROPINIROLO
Ha un'affinit superiore per D3 (D3 >
D2 > D4) ma nessuna interazione
con i recettori adrenergici
E' rapidamente assorbito in seguito a
somministrazione orale con biodisponibilit
intermedia; metabolizzato a livello epatico
da CYP1A2 e ha un'emivita di 6 h e pu
potenziare l'effetto anticoagulante del
warfarin
Se usato a inizio terapia o in monoterapia o
con L-DOPA a basse dosi riduce l'intensit e
la frequenza delle discinesie, ma peggiora i
sintomi parkinsoniani rispetto a una dose
normale di L-DOPA
INIBITORI MAO
Con questa classe di farmaci diminuisce la
quantit di L-DOPA che viene catabolizzata
si va verso una nuova strategia terapeutica
ossia quella di farmaci definiti disease

modifier, farmaci che sono in grado di


rallentare levoluzione della malattia.
Nella sinapsi dopaminergica la dopamina
viene metabolizzata dalle MAO in acido
DOPAC, quindi bloccando questa tappa
chiaramente inibiamo il catabolismo, i
cataboliti non sono pi attivi e quindi
lobiettivo quello di incrementare le
concentrazioni nello spazio presinaptico del
neurotrasmettitore che poi pu essere
liberato e andare sul recettore D1-like. Il
primo farmaco che comparso la
selegilina
seguita
dalla
rasigilina.
Questultimo sempre un inibitore della
MAO-B.
SELEGILINA E RESEGILINA
MAO-A e MAO-B hanno una specificit di
substrato bassa e catabolizzano le
monoamine endogene ed esogene (vedi
inibitori MAO-A e B) aumentando i livelli
centrali di L-DOPA inibendone la
ricaptazione presinaptica
Sono inibitori irreversibili della MAO-B
La rasagilina pi potente della selegilina:
rispetto agli inibitori non selettivi sono privi di
gravi effetti collaterali (crisi ipertensive o
cheese reaction) e posseggono anche
un'azione neuroprotettiva dall'eccesso di
amine e di radicali liberi, nonch un'azione
antiapoptotica
La selegilina rapidamente assorbita, ma ha
un'emivita breve: liposolubile, si lega per il
90% alle proteine plasmatiche e si
distribuisce al SNC rapidamente (per le
elevate quantit di MAO-B)
E' metabolizzata in composti attivi tra cui
metanfetamina
La rasagilina invece pi potente (minor
dose) e si somministra per os con un legame
farmacoproteico intermedio ed emivita di 2
ore: metabolizzata a composti inattivi privi
di attivit amphetamin-like
Si usano nelle fasi iniziali del Parkinson in
associazione ad agonisti dopaminergici: la
rasagilina si dimostrata efficace anche in
monoterapia
Nelle fasi avanzate vengono somministrate
in associazione a L-DOPA e inibitori periferici
delle decarbossilasi (per limitare le dosi di LDOPA) allo scopo di controllare le
fluttuazioni motorie da trattamento
prolungato con L-DOPA ma l'effetto benefico
solo transitorio e vengono peggiorati gli
effetti avversi cognitivi e motori della L-DOPA
Causano ansia e insonnia soprattutto per gli
anziani (per mezzo dei metaboliti): sono
controindicati insieme ad altri inibitori delle

MAO e inibitori del reuptake della serotonina


lL-DOPA si trasforma in dopamina e forma
radicali reattivi dellossigeno ROS, i quali ad
elevate concentrazioni possono indurre uno
stress ossidativo nei pochi neuroni
sopravvissuti. Quindi questa strategia di
inibire MAO-D oltre ad essere utile per
aumentare le concentrazioni di dopamina
anche utile per ridurre la quantit di radicali
liberi che vengono prodotti.
Alcuni studi con questo farmaco hanno
mostrato come la selegilina in paragone al
placebo ritarda significativamente il tempo di
inizio della terapia con L-DOPA.
La situazione si ulteriormente evoluta
poich comparso questo farmaco che si
chiama rasagilina. La rasagilina consente
che i neuroni del signaling possano
riutilizzare pi tardi il neurotrasmettitore.
La propargilina e la rasagilina potrebbero
interferire a livello mitocondriale agendo su
fattori proapoptotici come BCL2, BCLXL,
Proteinkinasi e la SOD ritardando lapoptosi
di quei neuroni sopravvissuti).
Vedete come la rasagilina 2mg sia capace in
questo studio clinico di migliorare i sintomi
allesordio della patologia. Ovviamente
saranno fatti altri studi clinici tali da
confermare questazione del farmaco. E il
primo farmaco che sarebbe di tipo
patogenetico ma anche sintomatologico.
FARMACI RILASCIANTI LA DOPAMINA
Tra questi c' l'Amantadina: stata utilizzata
in alcuni reparti come tale anche in pazienti
malati di parkinson.
Si vide che questo farmaco oltre ad avere
azione antivirale migliorava i sintomi del
parkinson in questa categoria di pazienti. E
un
farmaco
che
agisce
sulla
neurotrasmissione del glutammato come
inibitore non competitivo dei recettori NMDA
Viene utilizzato nei primi stadi come farmaco
sintomatico in monoterapia o antagonisti
colinergici
Negli stadi pi avanzati si somministra con
L-DOPA, e riduce i periodi di off e le
discinesie
Si somministra per os, viene scarsamente
metabolizzato e il 90% viene eliminato per
via renale, con un'emivita compresa tra 15 e
29 ore (cautela nei nefropatici)
Gli effetti collaterali comprendono: nausea,
vertigini, insonnia, secchezza delle fauci,
edema ai piedi, ma anche depressione,
nervosismo e allucinazioni

ANTAGONISTI MUSCARINICI
Vi sono neuroni dopaminergici che mandano
terminazioni nervose al livello del corpo
striato dove trovano sostanzialmente degli
interneuroni colinergici e gabaergici.
La dopamina attraverso recettori D2 esercita
unazione di tipo inibitorio su questi
interneuroni . Nel parkinson la popolazione
di neuroni dopaminergici si viene a ridurre, e
quindi nei nuclei della base lacetilcolina
tramite recettori muscarinici M1 e M5 pu
esercitare unazione di tipo stimolatorio su
questi neuroni inibitori gabaergici e non trova
pi controbilanciamento da parte delle
terminazioni
dopaminergiche.
Farmacologicamente in questi casi in cui
prevale il tono stimolatorio dellacetilcolina su
questi neuroni cerchiamo di ridurre il tono del
neurotrasmettitore acetilcolina su questi
neuroni dando dei farmaci antagonisti del
recettore dellacetilcolina. Storicamente cera
una terapia basata su estratti vegetali di
composti muscarinici. In unaltra malattia
chiamata corea di Huntington in cui
fondamentalmente viene compromessa la
neurotrasmissione GABAergica si utilizzano
farmaci antagonisti della dopamina.
Si somministrano per os con rapido
assorbimento intestinale, biodisponibilit del
30-70% ed emivita variabile tra 16 e 33 ore
(orfenadina triesfenidile) Si metabolizzano
per N-dealchilazione od ossidazione;
l'eliminazione biliare e urinaria (sia per i
composti immodificati sia i metaboliti)
Tra questi farmaci con la capacit di
superare la barriera ematoencefalica
BENZATROPINA e TRIESILFENILIDE sono i
pi importanti: sono anticolinergici ad attivit
centrale con scarsa attivit periferica;
causano il blocco dei recettori muscarinici e
il blocco della captazione attiva della
dopamina.
Gli anticolinergici riducono il tono colinergico
degli interneuroni striatali liberati dal
controllo dopaminergico, sono efficaci nel
controllo dei tremori della rigidit e della
bradicinesia e vengono usati anche in caso
di sindrome maligna da neurolettici; hanno
gli
stessi
effetti
collaterali
degli
antimuscarinici con la comparsa del disturbo
della memoria visto che hanno accesso al
sistema nervoso e le fibre colinergiche sono
coinvolte nell'ippocampo e nei circuiti della
memoria e inoltre secchezza delle fauci,
visione offuscata, costipazione, ritenzione
idrica e midriasi.

E sconsigliato luso in caso di glaucoma ed


ipertrofia prostatica in quanto in questultimo
caso provocano un ulteriore ritenzione finale
sulla muscolatura liscia e quindi possono
favorire il glomo vescicale, non a caso si
possono usare colinomimetici per facilitare la
risoluzione del famoso blocco vescicale in
pazienti che hanno subito anestesie generali
od operazioni alladdome.
Sono stati fatti anche interventi di
pallidotomia e stimolazione cerebrale
profonda

FARMACOLOGIA II 6/05/15 - PROF. DI RENZO


TOSSICODIPENDENZE
Gli allucinogeni sono una categoria disparata, cio quello che viene classificato come
allucinazione, ovvero la percezione di qualcosa che non esiste, in realt pu essere
suscitata nel nostro organismo, nel nostro cervello da moltissime sostanze. Molte di
queste sostanze sono note fin dall'antichit, facevano parte dei rituali religiosi,
soprattutto di quelli dei popoli dell'America Latina. Quindi esistono diversi principi
che possono suscitare queste allucinazioni. Alcuni derivati sintetici hanno poi avuto
un plateau di successo durante la rivoluzione del '68, come la LSD, poi la moda del
LSD stata superata e soppiantata da altre droghe.

CANNABINOIDI
La Marijuana rappresenta la tipologia di droga d'abuso pi frequentemente
utilizzata. Si tratta di un derivato naturale; si calcola che circa 3 milioni di dosi
vengano consumate annualmente(soprattutto in et giovanile), ed diffusa in tutto il
mondo. La marijuana contiene diversi principi attivi. La cannabis si conosce da circa
3000 anni, ma solo nel Novecento gli sono stati attribuiti degli effetti farmacologici,
che perdurano. Poi nel 1961 ci fu una delibera dell'ONU per cui oggi viene
considerata come una sostanza stupefacente.
Anche adesso esistono dei preparati, nella farmacopea ufficiale possibile avere dei
preparati officinali di cannabis(preparati addirittura dalle farmacie). Questo composto
ha una storia lunghissima(oggi viene venduta legalmente in Olanda): ora dobbiamo
cercare di separare quelli che sono gli effetti farmacologici da quelli di induzione di
dipendenza, e anche eventualmente dagli effetti biologici.
I preparati a base di marijuana possono variare in base al contenuto: voi sapete che
esistono gli O.G.M., ebbene grazie alle coltivazioni O.G.M. possibile modificare il
substrato energetico della pianta e aumentare fortemente il contenuto del Tetra-IdroCannabinolo(THC), perch il delta9-Tetraidrocannabinolo(che possibile anche
ottenere per sintesi, ma non viene mai sintetizzato) il principio attivo. Ne esistono
diverse variet, addirittura esistono variet con concentrazione superiore al 20%.
I principi attivi che si trovano nella cannabis alcuni sono sfruttabili terapeuticamente
e altri invece non lo sono. Quelli che hanno maggiore dignit di farmaco sono
soprattutto il Cannabidiolo e il delta9-Tetraidrocannabinolo, dotato di
psicotossicit. Questi non sono gli unici componenti, esistono anche alcaloidi,
steroidi e terpeni.
Un po di terminologia: Marijuana e Hashish. Principio attivo il delta9Tetraidrocannabinolo; la mariuana sono le foglie in et fiorile, ovviamente la
resina che contiene il principio attivo. In una scala di potenza la Marijuana ha potenza
1, mentre l'Hashish ha potenza 5, perch contiene una quantit maggiore di delta9-

tetraidrocannabinolo. Ci sono i fiori, le fiorescenze, la resina e l'olio, che quello che


contiene la maggior quantit di principio attivo.
Noi parlammo degli oppioidi endogeni, ovviamente per tutti i farmaci d'abuso si
ricercato quello che eventualmente, siccome esistono i recettori, e i recettori hanno
dei ligandi, bisogna cercare di trovare i ligandi endogeni. I ligandi endogeni per
quanto riguarda i recettori degli oppioidi sono gli oppioidi naturali. Mentre invece per
quanto riguarda i ligandi dei recettori dei Cannabinoidi, questi sono due:
l'Anandamide e il 2-Arachidonilglicerolo, sono questi i ligandi
endogeni(Endocannabinoidi). Sono prodotti on-demand (a richiesta), cio ove mai
se ne ravvisasse la necessit, il sistema di sintesi viene stimolato. L'Anandamide
stato chiamato cos perch in sanscrito anando significa proprio lo stato di grazia:
questo vi vuole indicare quella che la sensazione predominante ricercata dai
consumatori, a meno che ovviamente non si utilizzino delle dosi elevate.
L'Anandamide viene sintetizzata a partire dai lipidi di membrana, ad opera delle
Fosfolipasi-D, innescata da alcuni stimoli(ovviamente esistono anche gli enzimi che
metabolizzano).
Sicuramente esistono due tipi di recettore per i cannabinoidi: CB1 e CB2. Per stata
ritrovata un'altra tipologia di recettori a cui i cannabinoidi si possono legare(tra cui
c' il GPR55); comunque i recettori classici sono certamente CB1(localizzato
prevalentemente nel cervello) e CB2(localizzato soprattutto in periferia). Questo un
recettore associato a G-protein, che si chiama GPR55, in grado di legare i
cannabinoidi, per in grado di legare anche sostanze non-cannabinoidi, infatti viene
considerato un recettore al limite: ci sono molte ricerche in atto per trovare agonisti e
antagonisti di questo recettore. Perch questo recettore GPR55 interviene nel
controllo di alcune funzioni piuttosto rilevanti, soprattutto il bilancio energetico e nel
riassorbimento osseo. Magari tra qualche anno, voi da futuri medici, avrete a
disposizione nel vostro armamentario terapeutico dei farmaci che sono in grado di
agire su questo recettore: in alcune indicazioni cliniche, come nell'obesit, nei
disturbi del metabolismo, nell'osteoporosi. Mentre l'aspetto psicologico, ovvero
l'aspetto di dipendenza di questo recettore per la verit insussistente, almeno per il
momento. La distribuzione generale la possiamo considerare generalizzata
all'intestino, nel fegato, nel cervello. In futuro potrebbero essere introdotti in
commercio composti che agiscano su questo recettore.
I recettori di tipo CB1, situati a livello del SNC con una distribuzione abbastanza
ubiquitaria(corteccia un po di meno, sono presenti a livello del cervelletto, nello
striato, un po dappertutto), sono quelli indicati nella evocazione delle sensazioni
psichiche.
Una delle indicazioni che negli anni 30 era stata accettata per la marijuana era
l'analgesia: esistono tuttora dei preparati a scopo analgesico, anche se solo in
condizioni particolari. Questo perch i recettori CB1 sono localizzati in tutte le

stazioni delle vie del dolore, a livello delle corna posteriori del midollo, a livello dei
terminali, e anche a livello centrale. Quindi questa densit recettoriale lungo la via del
dolore ovviamente comporta che una delle funzioni principalmente controllate dai
cannabinoidi attraverso la stimolazione del recettore CB1 sia proprio il dolore. Altre
localizzazioni periferiche come il midollo non sono rilevanti dal punto di vista del
possibile impiego clinico come analgesico.
Mentre il recettore CB2 localizzato soprattutto nel sistema immunitario, infatti c'
una corrente di ricerca che studia gli effetti degli agonisti e degli antagonisti di questo
recettore proprio sul sistema immunitario. Sono localizzati sia a livello delle cellule
immunocompetenti sia a livello degli organi linfoidi, come milza e tonsille.
Verosimilmente anche per questi recettori in futuro ci saranno dei preparati in grado
di modulare l'attivit del sistema immunitario(sono in sperimentazione).
Da un punto di vista trasduzionale, questi recettori funzionano tramite:
-inibizione dell'adenilato ciclasi
-stimolazione della via delle MAP-chinasi.
Perch la marijuana cos ricercata/consumata? Chiaramente per gli effetti di tipo
psichico(non certo per gli effetti di tipo organico).
Farmacocinetica: se viene inalata, il picco di concentrazione plasmatica si registra
entro 15 minuti, e gli effetti possono durare fino a 2-3 ore (dipendenti dalla dose).
Avviene una ridistribuzione, un metabolismo molto lento, quindi c' un'emivita di
circa 56 ore(estremamente lunga). Il metabolita che si forma ad opera del CYP450
per idrossilazione l'11-Idrossi-delta9-THC che attivo, e ha effetti simili a quelli
del delta9-tetraidrocannabinolo; poi successivamente avviene
la glicuroconiugazione e quindi blocco dell'attivit, perch il glicuro-derivato
inattivo, laddove invece l'11-OH-THC attivo. La caratteristica che si ritrova nei
liquidi biologici dopo un lungo periodo di tempo (4-5 settimane), avendo un'emivita
di circa 56 ore. Poi avviene una ridistribuzione, un accumulo a livello dei lipidi,
quindi possibile che tracce di delta9-THC si possano ritrovare nei liquidi biologici
anche dopo molti giorni. Questo fatto stato interpretato come responsabile di alcune
sensazioni psichiche, che il soggetto consumatore avverte anche quando ha interrotto
la somministrazione. E spiega anche un'altra caratteristica, collegata alla
farmacocinetica: cio il problema della sindrome da astinenza molto pi larvato nel
caso del delta9-THC rispetto all'eroina e alla cocaina, proprio a causa della
ridistribuzione nell'organismo.
Pu essere somministrata anche per os, con assorbimento aumentato grazie a un
veicolo lipidico (es.Marinol, olio di sesamo), ma che risente di un forte first-pass
epatico (biodisponibilit 6%)
Ha un Vd elevato e un LFP del 97% (60% LDL, 31% albumina)
Vediamo cosa succede se noi fumiamo una dose normale(effetti psichici):

-alterazione delle percezioni


-senso di rallentamento dello scorrere del tempo
-stato sognante
-sensazione di poter cogliere l'essenza delle cose
La dizione stupefacente non tanto sbagliata: assomiglia al vocabolo napoletano
stupediato che risponde esattamente alla sensazione che si prova.
Se noi aumentiamo la dose possiamo arrivare ad avere delle distorsioni visive e
senso di depersonalizzazione: questo pericoloso, perch la mancata percezione
della propria figura nello spazio ha causato, certe volte, anche degli incidenti(ci pu
essere causato anche dal LSD e anche da altre droghe). Essendo un farmaco
allucinogeno determina allucinazioni.
Esistono anche dei sintomi fisici, patognomici di un'assunzione di cannabis: iperemia
congiuntivale, tachicardia e senso della fame.
Effetti farmacologici(a livello del SNC), quelli che poi trovano indicazione le diverse
preparazioni officinali introdotte in commercio:
-analgesia
-alterazione della coordinazione motoria(questo un effetto collaterale) i
recettori CB1 sono particolarmente localizzati a livello del cervelletto(funzione molto
importante nella coordinazione motoria e nell'equilibrio)
-euforia e senso di benessere
-deficit della memoria a breve termine(discussa a lungo perch i consumatori
cronici potrebbero avere qualche piccolo problema per quanto riguarda la memoria,
almeno dagli studi epidemiologici ci sono risultati vari)
-aumento dell'assunzione di cibo(questa stata sfruttata, perch un'antagonista del
recettore CB1 entrato in commercio, poi ritirato per problemi di tossicit)
-azione antiemetica
-neuroprotettivo nei test sperimentali (questo un possibile impiego futuro, non
ancora accettato)
-difficolt di linguaggio
-confusione
-sensazione di mente sparsa
-anestesia
-compromissione nell'effettuare procedimenti mentali molto complessi (non
consigliabile assumerla prima delle prove di esame, prima dei concorsi)
-a dosi elevate allucinazioni, delirio e alterazione del senso del tempo
Uso cronico: dato il largo consumo, favorito anche dalla liberalizzazione, si molto
discusso sugli effetti biologici cronici e sugli effetti comportamentali, e anche tossici

a lungo termine. Nella letteratura esistono alcuni studi epidemiologici


nordamericani(condotti sugli studenti nei college, che durante l'universit erano stati
dei forti consumatori di cannabis) che dicono che l'uso cronico associato a
sensazioni di tristezza, compromissione della capacit di giudizio e quello che stato
maggiormente messo in evidenza in questi soggetti, almeno in una buona percentuale
di essi: questi studenti col tempo avevano sviluppato una Sindrome
Amotivazionale: perdita di interesse per il raggiungimento delle mete
tradizionali, cio gente che non era interessata a fare carriera.
Questo lavoro di Neuropsychology condotto da un italiano Battistelli nel 2014 stato
segnalato che i consumatori cronici avevano una riduzione del volume di materia
grigia; questo uno dei pochi studi condotti con la RMN.
Quest'altra una review di tutti gli studi condotti sugli effetti biologici a livello
cerebrale indotti dal consumo di cannabis: questa review supporta la mozione che
l'uso regolare di cannabis associato ad alterazioni della morfologia cerebrale e mette
in evidenza la necessit di usare metodologie appropriate.
Tossicodipendenza a seguito del consumo di cannabis c', ma pi larvata rispetto a
quella che si ha con la cocaina e con l'eroina. E cos pure si ha uno sviluppo di
tolleranza piuttosto rapida ma scompare anche abbastanza rapidamente. La sindrome
da astinenza presente, ma l'entit di questa sintomatologia(irrequietezza, crampi
muscolari, agitazione e tremori) strettamente dose-dipendente. I fortissimi
consumatori ovviamente avranno, a seguito di un'interruzione brusca, una
sintomatologia piuttosto pesante; mentre nei consumatori saltuari hanno certamente
una sintomatologia pi attenuata.
Trattamento: per i forti consumatori ovviamente si pensato di instaurare un
trattamento di disavvezzamento, ci che si fa comunemente con l'eroina, che si tenta
di fare con la cocaina. Si provato un po di tutto: ansiolitici, antidepressivi,
inibitori del reuptake della norepinefrina, ma i risultati sono stati scarsi.
Recentemente hanno tentato la Gabapentina e l'Acetil-cisteina, ma anche in questo
caso non hanno ottenuto grossi successi. Invece quello che ha dato una percentuale di
successo il Dronabinolo, che un delta9-THC sintetico(questo un po il discorso
del Metadone per l'eroina, non ci voleva tanto a capire che se io somministro un
agonista sintetico, ovviamente posso instaurare una terapia di disavvezzamento, per
controllare i sintomi della sindrome da astinenza).
Effetti farmacologici a carico degli altri apparati(oltre che nel SNC):
-sistema immunitario azione inibitoria
-sistema cardiovascolare tachicardia e ipotensione ortostatica
-a livello intestinale azione inibitoria sulla motilit(effetto non molto rilevante)
-a livello oculare riduzione del tono pupillare: ci pu essere utilizzato
terapeuticamente nel glaucoma(per ridurre la pressione intraoculare)
Usi terapeutici:

-analgesia
-nausea e vomito da chemioterapici antiblastici
-effetto oressizzante (l'attivazione dei recettori CB1 stimola l'appetito
Rimonabant un'antagonista CB1 introdotto per il trattamento dell'obesit;
ritirato per aumento della frequenza di crisi depressive.
Nei preparati a base di cannabis esiste un'altro composto(principio attivo) dotato
anch'esso di una certa attivit farmacologica, anch'esso appartiene alla famiglia dei
cannabinoidi: questo il Cannabidiolo(CBD), che possiede diversi effetti:
-effetto antipsicotico
-effetto ansiolitico
-effetto antiossidante
-effetto antinfiammatorio
-effetto antiemetico
in grado di stimolare diversi recettori, tra cui questo famoso GPR-55, molto studiato
attualmente, e anche i recettori dei cannabinoidi(sia CB1 che CB2), anche alcuni
recettori serotoninergici, in particolare il 5-HT1A. Nella composizione estratta dalla
Cannabis Sativa, disponibile in commercio sotto forma di spray per la mucosa
orale con indicazione il trattamento degli spasmi dolorosi nei pazienti affetti
da sclerosi multipla; i bulbi della marijuana sono importati dall'Olanda( illegale
coltivare la Cannabis in Italia, ovviamente). Questi preparati contengono
un'associazione chiamata Nabiximolo, contenente 27mg di delta9THC e 25mg di Cannabidiolo. Esistono anche dei preparati officinali, alcune regioni
ammettono anche il rimborso per il SSN, che vengono preparati in farmacia (in
questo caso il farmacista deve comprare la Cannabis sempre da rivenditori che la
prendono in Olanda). Studi clinici in conclusione confermano l'efficacia
dell'associazione Nabiximolo per il trattamento della spasticit associata alla
sclerosi multipla.

ALLUCINOGENI
Determinano lo sviluppo di sensazioni che non esistono(Allucinazioni).
Psichedelico: un farmaco che provoca sinestesia e modifiche del senso del
tempo (erano i farmaci rituali).
Si molto discusso per quanto riguarda l'LSD, perch alcuni potrebbero indurre delle
psicosi sperimentali (assunte nell'uomo si possono osservare alcuni aspetti psicotici,
per esempio dissociazione e allucinazioni).
Classificazione chimica:

-struttura serotoninergica: storicamente, il composto pi importante la


Dietilammide dell'Acido Lisergico(LSD), derivante dalla Segale Cornuta, che
stata la droga pi consumata durante il periodo del 68, oggi invece l'LSD stata
sovvertita da altre sostanze, come MDMA, MDA, ecc. Altre sostanze
serotoninergiche sono la Psilocina e Psilocibina(il composto attivo la Psilocina),
la Dimetiltriptamina (DMT) che la componente di una miscela
(chiamata Ayahuasca che viene utilizzata in America Latina, dove esistono centri di
terapia che utilizzano in maniera molto controllata questa miscela).
Una cosa molto strana: nel passato stato discusso molto su quale fosse la via
nervosa predominante e il sistema maggiormente coinvolto nel suscitare le
allucinazioni. In seguito si cap che il sistema prevalente era quello Serotoninergico,
per c'era qualcosa che non tornava, nel senso che alcuni agonisti serotinergici erano
in grado di determinare una sintomatologia allucinatoria, mentre altri invece no.
Alla fine si cap che questa via serotoniergica che parte dalla stimolazione del
recettore 5-HT2A, si divide in due meccanismi trasduzionali:
-una prima via che suscita l'allucinazione: proteina Gq/G11 tirosino-chinasi
Src EGR (Early Growth Response Factor 1-2)
-una seconda via che non stimola l'allucinazione: G-protein Fosfolipasi-C
Fosfoinositidi C-Fos (gli agonisti 5-HT2A che stimolano questa via trasduzionale
non sono allucinogeni, come la Lisuride).
La LSD un farmaco d'abuso molto potente: le dosi sono intorno ai 10 microgr/Kg,
molto ma molto efficaci. Stimola il recettore 5-HT2A(responsabile dell'effetto
allucinogeno), ma in grado di legare anche i recettori dopaminergici, D1 e
D2(come gli altri composti della Segale Cornuta).
Effetti farmacologici dell'LSD:
-distorsione
-allucinazione
-cambiamento del tono dell'umore
-midriasi
-turbe sensoriali
-tachicardia e ipertensione
-a dosi elevate, posso causare i cosiddetti Bad Trips (cattivi viaggi): in alcuni casi
le allucinazioni erano talmente spaventevoli che conducevano addirittura al suicidio.
Non da tolleranza, scarsissima dipendenza psichica: questo ce lo spieghiamo perch
le allucinazioni non sempre sono piacevoli, il potenziale d'abuso modesto. Ci pu
succedere anche con altri allucinogeni, quelli che vengono definiti i Flash-back,
cio all'improvviso, dopo parecchio tempo dalla sospensione dell'assunzione di
questa determinata sostanza, nasce una nuova sensazione: un'allucinazione o un
disturbo visivo; ci non si capisce a cosa sia dovuto.

La tossicodipendenza da LSD non ha rilevanza, ma comunque hanno tentato il


Diazepam.
La Dimetiltriptamina interessante perch il componente fondamentale della
miscela Ayahuasca, che contiene non solo la DMT ma anche altre due sostanze che
hanno attivit inibitrice delle MAO: sono Armina e Armalina (I-MAO).
La Bufotenina, che oltre dalle piante, veniva anche estratta dalla cute essicata di
rospo; effetti simili all' LSD.
Semi del Convolvolo: contengono Acido Lisergico, molto meno potente dell'LSD.
-struttura catecolaminergica: la Mescalina, che deriva dal cactus, molto diffusa in
Messico. La Mescalina appartiene alla categoria delle Feniletilamine, e questo fatto
pu comportare una discreta sintomatologia simpatico-mimetica, quindi abbiamo
midriasi, tachicardia e ipertensione. La Miristicina e l'Elemicina, contenute nella
Noce Moscata, possono avere anch'esse un'effetto allucinogeno.
La MDMA(farmaco amfetamino-simile) ha una doppia sintomatologia:
l'allucinazione perch agisce sulla trasmissione serotoninergica, e poi l'azione
psicostimolante per attivazione simpatico-mimetica.
-struttura colinergica(Atropina e Scopolamina in alcuni casi, soprattutto nelle
intossicazioni, si possono sviluppare delle allucinazioni). La Muscarina contenuta
nel fungo allucinogeno nell'Amanita Muscaria, ma ad avere azione allucinatoria sono
altre due sostanze contenute nel fungo: l'Acido Ibotenico e il Muscimolo.
-quelli che interferiscono con la trasmissione
glutammatergica (Fenciclidina e Ketamina); la Fenciclidina era la famosissima
Angel Dust, ovvero la polvere d'angelo; e poi la Salvia(non quella che mettiamo
comunemente nei cibi).
La polvere d'angelo(Fenciclidina, PCP) agisce tramite il sistema glutammatergico(a
livello dei recettori NMDA) ed un anestetico veterinario, mentre la Ketamina un
anestetico utilizzato nell'uomo. La durata d'azione della polvere d'angelo di circa
1ora.
La Salvia divinorum contiene come principio attivo la Salvinorina A (sostanza
psicotropa di origine naturale pi potente al mondo), divenuta illegale da marzo 2005.

ETANOLO
Letanolo pu essere considerato come:
Alimento : perch introduce calorie e lo
sanno bene quelli che fanno le diete
dimagranti visto che letanolo una delle
prima cose che viene eliminata.
Sostanza dabuso: indubbiamente una
sostanza dabuso, una delle pi diffuse.
Farmaco : ma con impieghi clinici limitati
perch pu essere utilizzato per:
alcolizzazione dei nervi e dei gangli
nervosi, per esempio nella nevralgia
del
trigemino
'per
ridurre
la
sintomatologia dolorosa associata.
intossicazioni da metanolo : negli
anni 70 ci furono delle intossicazioni
da metanolo, perch esso veniva
aggiunto nella sofisticazione del
vino ,perch molto pi economico.
Essendo letanolo pi affine del metanolo
per lenzima metabolizzante, letanolo
tende ad evitare che il metanolo venga
metabolizzato, perch non il metanolo
ad essere tossico, ma il suo metabolita,
laldeide formica.
sindrome da astinenza di etanolo :
si preferiscono farmaci diversi.
Lutilizzo delletanolo in clinica piuttosto limitato,
al contrario del suo utilizzo come sostanza
dabuso, che molto diffuso.
Lassunzione di etanolo entro certi limiti potrebbe
anche esercitare degli effetti positivi, ma pu
diventare una sostanza che causa dipendenza e
che conduce anche al danno organico, cio quali
sono i limiti del suo consumo.
Esso
arriva
ovunque,
attraversa
bene
chiaramente anche la BEE, non perch sia
lipofilo ma perch ha dimensioni molto piccole.
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE :
A proposito della farmacocinetica, uno dei pi
classici esempi della diversit di genere
proprio quello delletanolo ; forse stato proprio
letanolo che ha fatto scoprire questo fenomeno ,
poich c una differenza notevole nella capacit
di metabolizzazione tra il genere femminile e
quello maschile .
L'assorbimento rapido attraverso tutto il
tratto GI e la presenza di cibo nello
stomaco rallenta lassorbimento e il
tempo di picco a digiuno intorno a 1h
circa , ma in presenza di cibo possiamo
arrivare anche a 2h.
Una parte considerevole delletanolo, si
parla di circa il 25 %, assorbita a livello
gastrico, il restante 75% nel tenue.
L'assorbimento influenzato dalla

concentrazione della bevanda e dal tipo


di bevanda (quelle frizzanti velocizzano
l'assorbimento)
La presenza di cibo influenza notevolmente il
picco.
E' ampiamente distribuito, anche a livello
del SNC
Per quanto riguarda il metabolismo ,
perch esistono delle capacit di
metabolizzazione diverse sia di genere
che
individuali;
fondamentalmente
esistono due vie:
La via principale quella che parte
dall alcol deidrogenasi: un enzima
citosolico che si trova in notevoli
quantit nelle cellule dello stomaco,
del fegato e del cervello, ed a
questo livello che si esplica la
differenza di genere . Infatti pi
attivo nel genere maschile poich
quantitativamente pi abbondante
nello stomaco degli uomini rispetto
alle donne. Questo enzima trasforma
letanolo in acetaldeide usando il NAD
come accettore di ioni H+.
Di questo enzima esistono diverse
isoforme,
con
diverse
capacit
metaboliche e questo quindi un fattore
importante
dal
punto
di
vista
farmacogenetico; le differenze si basano
soprattutto sul fatto che questo un
enzima facilmente saturabile.
La seconda via quella del MEOS
(sistema
di
ossidazione
microsomiale
delletanolo):
in
questa via intervengono i citocromi, in
particolare il CYP2E1 .Ovviamente
questo sistema sensibile agli
induttori
enzimatici
(etanolo,
barbiturici).
Questi sistemi enzimatici convergono sullo
stesso metabolita che lacetaldeide.
Lenzima chiave laldeide deidrogenasi che poi
trasforma lacetaldeide in acetato ed un enzima
polimorfo e quindi soggetto sia a variabilit sia di
genere sia interindividuale.
Lacetaldeide una sostanza piuttosto tossica,
fondamentalmente perch d vasodilatazione
periferica (ma anche nausea e vomito) e ci
stato sfruttato in un tentativo di terapia di
disintossicazione:
I livelli sierici di etanolo sono determinati da una
serie di variabili legate sia alla costituzione
genetica dei soggetti, che alleventuale
interferenza
dalla
concomitante
somministrazione di altri farmaci e sostanze.
Un uomo sano di 70 kg di peso metabolizza,
indipendentemente dalla quantit assunta 7-10 g

di etanolo: quindi per metabolizzare l'alcol


contenuto in un mezzo litro di vino (circa 60
grammi)occorrono 5-6 ore
Pi del 90% delletanolo viene metabolizzato a
livello epatico e i metaboliti (CO2 e H2O) sono
riutilizzati, mentre la quota rimanente escreta
immodificata per via renale ma anche in tracce
attraverso la via polmonare e la sudorazione.
Su questo fatto poi ovviamente si basa la prova
del palloncino , in cui si misura la concentrazione
di etanolo nellaria espirata , basandosi sul fatto
che c una perfetta corrispondenza tra questa
concentrazione e quella plasmatica.
Il test del palloncino pu dare quindi una
misura attendibile dellalcolemia.

MECCANISMO DAZIONE:
1) Letanolo un agonista del recettore
GABA A, quindi potenzia la trasmissione
gabaergica e quindi tutti quei farmaci che
agiscono a questo livello, (per esempio le
benzodiazepine e i barbiturici).
Infatti nel foglietto illustrativo di qualunque
benzodiazepina troverete che non si
consiglia lassunzione contemporanea di
etanolo, proprio perch esplicano un
effetto sinergico in quanto entrambi
agiscono su questo stesso recettore,
anche se legano siti diversi.
2) Inibizione del recettore NMDA del
glutammato.
3) Interferenza
con
la
trasmissione
serotoninergica: Letanolo attiva i canali
5HT3 (canali selettivi per cationi)
potenziando il flusso di sodio e potassio.
Si tentato, anche, con successo, di
antagonizzare gli effetti delletanolo con la
somministrazione di antagonisti 5HT3 per
la terapia dellalcolismo: il tropisetron
I recettori 5HT3 sono distribuiti nei
terminali dopaminergici, controllanti il
rilascio di dopamina
Mentre l'alcol aumenta i livelli di
dopamina nell'area ventro-tegmentale
il tropisetron diminuisce i livelli
4) Interferenza
sulla
trasmissione
dopaminergica:
la
dopamina

considerata il neurotrasmettitore del


piacere e le vie dopaminergiche sono
fondamentalmente
coinvolte
nello
sviluppo della dipendenza. Precisamente
gli effetti gratificanti dellalcool sono
dovuti allattivazione del rilascio di
dopamina a livello mesocorticolimbico.
Ma come si pu giustificare questo effetto
delletanolo? In realt la risultante di
diversi meccanismi:

Azione dell'alcol sui recettori 5HT3


(controllo del rilascio di dopamina)
Azione stimolatoria diretta sui neuroni
dopaminergici (mai documentata)
Aumentato rilascio di peptidi oppioidi
endogeni in grado di inibire il rilascio
di GABA, che modula negativamente
il rilascio di Dopamina

Il modello quindi potrebbe essere questo :


L'alcol aumenta il rilascio di peptidi
oppioidi
Questi inibiscono i neuroni GABAergici
C' un effetto inibitorio tonico dei neuroni
dopaminergici dell'aria ventro-tegmentale
(i cui assoni terminano sul nucleus
accumbens)
La ridotta attivit GABAergica potrebbe
pertanto disinibire i neuroni dopaminergici
a livello del nucleus accumbens
Effetti sui canali ionici del calcio e del
potassio: allora per quanto riguarda il
calcio parliamo sia dei canali di tipo L che
di tipo N che di tipo P/Q , sui quali
letanolo esplica un effetto inibitorio;
tuttavia quando si tratta di farmaci
dabuso, come abbiamo gi visto per la
cocaina, dobbiamo distinguere gli effetti
acuti da quelli cronici;
per cui in acuto letanolo inibisce
il flusso di ioni calcio attraverso i
canali voltaggio dipendenti L, N e
P/Q ,
nella somministrazione cronica
leffetto molecolare si ribalta e si
traduce in up regulation di tali
canali . Difatti i calcio antagonisti
possono in alcuni casi rallentare e
ridurre alcuni sintomi, ma non tutti,
della crisi dastinenza.
Per quanto riguarda invece i canali del
potassio, letanolo stimola a livello dei
terminali neuro ipofisari lattivit dei canali
del potassio a larga conduttanza (attivati
dal calcio); a questo meccanismo
sarebbe attribuibile il ridotto rilascio di
ossitocina e vasopressina (ADH).
Bere molto infatti stimola la diuresi sia
perch introduciamo liquidi ovviamente
ma soprattutto anche per questo
meccanismo di inibizione dellADH.
Esiste anche un altro canale del potassio
influenzato dalletanolo, che voi ben
conoscete, il canale Kir (inward rectifier),
poich basse concentrazioni di etanolo
sono in grado di indurre un aumento della
funzionalit di questi canali
5) Effetto
sui
recettori
nicotinici
neuronali : in alcuni studi sembra che

letanolo li attivi, in altri che li inibisca;


questa differenza potrebbe essere dovuta
o alle concentrazioni di etanolo o alle
diverse subunit presenti nei recettori e
alla loro diversa distribuzione nelle aree
cerebrali. Per diciamo che nel
complesso limportanza di questo effetto
delletanolo
sulla
trasmissione
colinergica minore rispetto agli altri
neurotrasmettitori.
6) Il fatto che letanolo non sia selettivo e
che possa agire su canali molto diversi,
ha fatto ipotizzare che letanolo sia
capace di sostituirsi allacqua nelle
cavit dei canali. Letanolo pu
esercitare effetti diversi a seconda del
tempo
e
della
modalit
di
somministrazione.
7) Effetto sui peptidi oppioidi : letanolo
sembra aumentare il release di questi
peptidi.
Avendo
scoperto
questo
meccanismo, si cercato di usare degli
antagonisti degli oppioidi (naloxone e
naltrexone)
nel
trattamento
della
tossicodipendenza da etanolo, anche
perch
riducono
la
gratificazione
associata allassunzione di alcool.
EFFETTI FARMACOLOGICI DELLETANOLO:
1) Sistema nervoso centrale : l'alcol un
farmaco deprimente del SNC; la
depressione graduale e reversibile,
mentre lapparente iniziale stimolazione
da correlare ad uninibizione dei circuiti
inibitori, con conseguente effetto finale di
disinibizione dei circuiti inibitori e di
controllo del comportamento.
A 0.1-0.2 (g/L) la vigilanza,
lattenzione e il controllo motorio
(e la riduzione laterale) iniziano a
diminuire e anche se un livello
piuttosto
basso
c
una
compromissione iniziale delle
facolt necessarie per la guida.
A 0.3-0.4 ci si avvicina al limite
consentito (0.5) e vedete che ci
sono riduzioni della vigilanza,
attenzione, controllo, della visione
laterale, vomito
Se superiamo il limite (0,5-0,8) ci
sono riflessi alterati , riduzione
della capacit di giudizio, di
individuare oggetti in movimento,
quindi il raggiungimento del limite
legale corrisponde ad una forte
riduzione di tutte quelle capacit
che servono per una guida attenta
Ovviamente
se
saliamo
ulteriormente
abbiamo

stordimento,
aggressivit,
depressione,
apatia,
letargia
alterazione
dellequilibrio,
comportamento inadeguato
A 3,1-4 g/dl c' uno stato di
incoscienza con allucinazioni,
cessazione
dei
riflessi,
incontinenza, movito e coma con
rischio di morte per soffocamento
Se arriviamo a 4 ci possono
essere alterazioni dello stato di
coscienza e infine ,superato 4,
possiamo
avere
coma,
tachicardia, dispnea e morte per
arresto respiratorio.

CALCOLO DELLALCOLEMIA:
Su tutte le bevande alcoliche, dal vino alla birra
ecc. viene riportato il grado alcolico in
percentuale. Per esempio il vino rosso in genere
parte da 11 fino a 14.5 % , i superalcolici partono
da 30 ecc.
Bisogna moltiplicare per 8 i gradi per ottenere i
grammi di alcol in un litro di bevanda (es. un litro
di birra di 5% contiene 40 g di alcol) e poi si
divide per il peso corporeo
C una differenza di genere e lentit
dellassorbimento dipende dalla presenza di cibo
nello stomaco; ovviamente se cambia lentit
dellassorbimento
,
le
capacit
di
metabolizzazione sono sempre le stesse, per la
cinetica diversa
Per la donna a digiuno si considera il 50% del
peso, a stomaco pieno il 90% . Per luomo a
digiuno il 70% ,a stomaco pieno il 120% , per
cui , se una donna assume 1L di birra a digiuno
ha il doppio del limite alcolemico consentito, a
stomaco pieno 0.8 circa. Per il vino :

Per il vino nel caso del maschio, a digiuno


lalcolemia 2, anche a stomaco pieno
arriviamo a 0.9 che praticamente quasi il
doppio del limite consentito. Quindi a cena il
litrozzo non si pu bere se poi uno si mette
alla guida.
il Whisky (40%)
nella donna 50 g/l stomaco pieno
nell'uomo 2,8 g/l

Lalcool agisce sulla temperatura corporea


determinando ipotermia sia per un effetto

centrale che per la termodispersione periferica


dovuta alleffetto vasodilatatore.
Abbiamo visto la classificazione dello stato con
cui si presenta il soggetto a seconda
dellalcolemia.
I vari stati di manifestazione dell'etilismo sono:
etilismo
acuto
semplice
(euforia,
modificazione dellumore, disinibizione,
senso di benessere, logorrea)
etilismo acuto eccito-motorio (agitazione,
iperattivit, aggressivit con loquacit
anormale e riduzione della capacit
critica e di giudizio (quando lalcolemia
pi alta)
etilismo acuto maniacale (ipertono
dellumore, verbosit e idee di grandezza)
etilismo
acuto
depressivo
(umore
depresso fino ad arrivare al tentativo di
suicidio)
etilismo acuto delirante
EFFETTI DELL'ABUSO CRONICO SU ALCUNI
APPARATI
SNC:
aumento dellincidenza della demenza,
diminuzione delle dimensioni del cervello,
come dimostrato da numerosi studi
epidemiologici condotti su etilisti morti,
riduzione
del
metabolismo
come
evidenziato dalla PET,
sviluppo di depressione
compromissione della memoria recente
(con mancanza di ricordi di tutto ci che
accaduto dopo la bevuta)
APPARATO
CARDIOVASCOLARE:
modico
aumento della pressione arteriosa per vari
meccanismi, come
iperstimolazione adrenergica
lalterazione
del
sistema
delle
endoteline
alterazione della liberazione di
monossido di azoto.
Aumento dell'incidenza di aritmie
(sopraventricolari e ventricolari) per
stimolazione
simpatica
e
allungamento del tratto QT
Diminuzione
della
contrattilit
cardiaca
Aumentata incidenza di ictus
emorragico ed ischemico
E' stato calcolato che al di sopra di 30 g/die di
etanolo, aumentando ulteriormente di 10 g/die
c' un aumento di 1-2 mmHg di pressione
sistolica e 1 mmHg di pressione diastolica

QUADRO
colesterolo

LIPIDICO:
aumenta
il
HDL, mentre si riduce

lossidazione del colesterolo LDL.


Intorno agli anni 90 alcuni studi hanno
evidenziato che la lieve-moderata assunzione di
alcol (vino rosso in particolare) pu determinare
una
protezione
a
carico
dellapparato
cardiovascolare, secondo meccanismi per alcuni
legati alleffetto sulle lipoproteine, per altri
allemostasi.
Letanolo inversamente correlato alla morbilit
dellapparato cardiovascolare, ma non alla
mortalit. Nel 2014 sono stati pubblicati altri
lavori, come lo studio combinato sulla
cessazione del fumo e la restrizione del consumo
alcolico fino ad un massimo di una bevanda al
giorno. E un buon approccio per ridurre ad
esempio la sindrome metabolica.
La maggior parte dei lavori suggerisce una
diminuzione
del
rischio
di
malattie
cardiovascolari in seguito allassunzione di alcol
in quantit moderate, fino a 125 ml di vino (12%
di alcol) e 330ml di birra (4,5% di alcol).
Il vino rosso non contiene solo letanolo (1114%), ma anche
zucchero (0-100g),
acqua (80-85%)
polifenoli di terza classe (antociani,
tannini e coloranti), che agiscono come
antibatterici,
antimutageni,
antinfiammatori,
vasodilatatori,
antiossidanti danno il sapore particolare
al vino rosso: tra questi stato
individuato il resveratrolo, di cui studi
condotti in vivo e in vitro hanno
dimostrato
lazione
di
protezione
sullapparato cardiovascolare per il suo
effetto antiossidante.
Altro componente lanidride solforosa,
che svolge un ruolo secondario in tal
senso.
Lultimo lavoro pubblicato nel 2014 dimostra che
un consumo moderato di vino rosso (30 grammi
per luomo e 15 grammi per la donna) esercita
questo eventuale effetto protettivo, attraverso
diversi meccanismi:
funzione endoteliale,
riduzione della coagulazione,
effetti antiossidanti,
metabolismo del glucosio.
In conclusione, il consumo eccessivo di alcol
conduce ad un aumento del rischio, mentre un
moderato consumo di alcol pu avere un effetto
cardiovascolare protettivo attraverso diversi
meccanismi.
C un dibattito sulla definizione di quantit
lieve-moderata di alcol in grado di esercitare un
effetto cardioprotettivo: non tutti sono daccordo
sullindicazione di 30 grammi per luomo e 15
grammi per la donna; alcuni abbassano questo
livello a 20 e 10 grammi rispettivamente.
Sicuramente
superando
queste
quantit

passiamo dalleffetto protettivo a quello dannoso


a livello anche di altri apparati.
APPARATO GASTROINTESTINALE:
alterazione della motilit esofagea,
esofagiti,
aumento del rischio di sviluppo del
carcinoma dellesofago;
gastrite, ulcera;
alterazioni
intestinali
fino
al
malassorbimento. (malgrado lintroito
calorico significativo, i forti bevitori
tendono ad essere magri proprio per la
sindrome da malassorbimento)
alterazioni del pancreas e del fegato fino
alla cirrosi alcolica.
APPARATO EMOPOIETICO:
trombocitopenia,
granulocitopenia,
alterazioni dei linfociti,
anemia ipocromica sideropenica o
megaloblastica per deficit di folati legato
alleffetto di riduzione

MUSCOLATURA SCHELETRICA:
miopatie e tremori muscolari.

SISTEMA ENDOCRINO:
riduzione dei livelli plasmatici di
testosterone,
aumento della produzione di ACTH
riduzione dellormone antidiuretico ADH
un incremento del peso corporeo,
riduzione della produzione di insulina e
linsorgenza di crisi ipoglicemiche (a
causa di mancata attivazione di
meccanismi
glicogenolitici
e
di
gluconeogenesi epatica dopo alcune ore
di digiuno)

A livello femminile abbiamo


alterazioni del ciclo mestruale e riduzione
della libido.

INTOSSICAZIONE ACUTA
Il quadro clinico caratterizzato da
Pelle fredda
Respiro lento
Acidosi
Ipoglicemia
Alcolemia elevata (300-400 mg/dl)
Nei casi pi gravi si pu arrivare al coma.
I pazienti in stato semicomatoso o comatoso per
intossicazione da alcol vanno messi in
osservazione,
si controllano funzione cardiaca e
respiratoria
e quando necessario si interviene
farmacologicamente, si ricorre a soluzioni
di glucosio e si somministra tiamina.

ALCOLISMO CRONICO
Secondo alcuni criteri dellOMS, vediamo
come si diagnostica un alcolista. Sono
presenti:
desiderio intenso e incoercibile,
comparsa di problemi fisici,
dipendenza fisica con comparsa della
sindrome da astinenza e della tolleranza.

CANCEROGENESI:
aumento del rischio di sviluppo di
neoplasie allorofaringe,
allesofago,
allo stomaco,
al fegato,
al colon-retto ( nonostante ci sia qualche
perplessit a riguardo)
alla mammella
Gli studi epidemiologici hanno mostrato
unassociazione positiva tra lassunzione cronica
di etanolo e laumento del rischio di sviluppo di
questi carcinomi.
I possibili meccanismi sono:
la formazione di radicali liberi
la presenza di contaminanti del vino
carenze alimentari.

Interazioni farmacologiche: azione sinergica con i


farmaci che agiscono sulla trasmissione
gabaergica, diminuzione della metabolizzazione
degli ace-inibitori per leffetto sulle famiglie di
citocromi.

GRAVIDANZA: sindrome fetale da alcool (FASD)


con unincidenza di 1-3 su 1000 nati. Si
caratterizza per
Sviluppo anormale della faccia
Ridotta circonferenza cranica
Crescita ritardata
Ritardo mentale
Anomalie cardiache congenite
Uno dei primi consigli che si d alle donne in
gravidanza di abolire l'assunzione di alcol.

TOLLERANZA
La tolleranza pu essere
farmacocinetica

come

risultato

dellinduzione enzimatica,
farmacodinamica come conseguenza
dellalterazione dello stato recettoriale
sia in acuto (alterazione dello stato di
fosforilazione di alcuni recettori)
sia in cronico
downregulation
recettori
GABAergici
alterazione fosforilazione recettori
GABA e NMDA
Up-regulation dei recettori NMDA

Tutti i farmaci di abuso causano un accumulo di


dopamina a livello extracellulare nel nucleus
accumbens; da questo nata la teoria unica
dello sviluppo della dipendenza collegabile a
questo meccanismo.
Cosa succede agli alcolisti che allimprovviso
cessano di assumere etanolo? Lo sviluppo della
sindrome di astinenza.
Infatti, come succede per tutti i farmaci di abuso,
lo sviluppo della tolleranza e della dipendenza
determinano non solo una sintomatologia di tipo
psichico, ma anche di tipo organico. Lentit di
questa sintomatologia strettamente in relazione
alla quantit di etanolo che si consumava, come
succede per tutti i farmaci di abuso.
Se si tratta di un consumatore di
quantit non troppo elevate di etanolo, la
sintomatologia data da craving, lievi
tremori, irritabilit e sensazione di
malessere generale.
Se invece si tratta di un consumatore di
quantit elevate di etanolo, si verificano
tremori,
nausea,
tachicardia,
ipertensione, attacchi convulsivi e da un
punto di vista psichico il cosiddetto
delirium tremens con allucinazioni visive
zoofile (animali mostruosi), confusione,
febbre, sudorazione profusa, nausea,
diarrea, midriasi

In un quadro di astinenza grave


possibile teoricamente somministrare
etanolo,
meglio
somministrare
benzodiazepine.
il trattamento con benzodiazepine e
antiepilettici
protegge
anche
dal
successivo sviluppo di convulsioni. Il
paziente va sempre messo sotto
osservazione.
Si tratta spesso di pazienti disidratati,
proprio per lincremento dellemissione
di urina e lalimentazione scarsa, che
vanno reidratati.
Si somministrano anche tiamina ed altre
vitamine.
Oltre il trattamento farmacologico, esistono delle

terapie di supporto psicologico.


Vediamo quali sono i trattamenti farmacologici.
DISULFIRAM
Blocca il metabolismo delletanolo, inibendo
lacetaldeide deidrogenasi; causa dopo qualche
minuto un accumulo di acetaldeide che
determina mal di testa, difficolt respiratorie,
nausea, vomito fino allo shock, sintomatologia
che dissuade l'alcolista dall'assunzione di alcol
E un farmaco che si somministra quando il
soggetto non assume pi quantit elevate di
alcol. Si inizia con una dose di 500mg/die per un
periodo di tempo variabile di una, due o tre
settimane e poi via via si cerca di diminuire la
dose. La percentuale di soggetti che vuole
sottoporsi al trattamento farmacologico bassa,
circa il 10-15%. IL disulfiram ha una certa
percentuale di successo, ma non molto elevata.
NALTREXONE
Poi abbiamo il Naltrexone antagonista dei
recettori degli oppioidi, che ha dato dei buoni
risultati dal punto di vista clinico ed entrato
come indicazione duso nel trattamento del
disavvezzo delletilista cronico. Si somministra
per os (50 mg/die) e riduce il consumo e la voglia
di alcol probabilmente bloccando l'azione
rinforzante dell'etanolo sui recettori degli oppioidi
endogeni
NALMEFENE
Lanno scorso stato introdotto in commercio il
Nalmefene, che ha lo stesso meccanismo di
azione del naltrexone cio di antagonista, ma
con una durata d'azione pi lunga che consente
un intervallo di somministrazione pi prolungato.
Lindicazione di uso questa: approvato per la
riduzione del consumo di alcol in pazienti con
dipendenza caratterizzati da un elevato consumo
di questa sostanza. L AIFA considera elevato un
consumo superiore ai 60 grammi/die nelluomo e
40 grammi/die nella donna.
ACAMPROSATO
E' un analogo del GABA, antagonista del
recettore NMDA, che attraverso questo
meccanismo in grado di interferire con il
consumo di etanolo e nella frequenza di ricadute
negli astinenti: si suppone agisca come
antagonista competitivo sul recettore NMDA
normalizzando
l'alterata
trasmissione
glutammatergica dovuta all'abuso di etanolo

GAMMA-IDROSSIBUTIRRATO
Un altro farmaco molto utilizzato, almeno in Italia
e in Europa, il gamma idrossi butirrato, un
analogo strutturale del GABA, somministrabile
per os, e da un lato inibisce la spinta compulsiva

al bere e dall'altro attenua la crisi di astinenza


potenziando la trasmissione GABA-ergica
ONDANSETRON
ti sono stati fatti numerosi studi clinici sugli
antagonisti dei recettori 5HT3 e di tutti questi
lOndansetron (antiemetico) quello forse che ha
dato risultati migliori.
ANTIEPILETTICI
Esistono anche numerosi studi, anche se ancora
non ha lindicazione duso, sul topiramato, che
parso abbastanza promettente cos come la
GABAPENTINA che ancora non ha lindicazione
duso nel trattamento delletilismo cronico.
MARKER LABORATORISTICI ETILISMO
Gamma-GT
(gamma-glutammiltranspeptidasi), che si dosa nella
valutazione della funzionalit epatica.
Non selettiva, pu dare falsi positivi e
falsi negativi. Pu indicare un elevato
consumo di alcol.
Il volume corpuscolare medio delle
emazie MCV aumentato.
Lindice pi affidabile tra tutti il CDT
(Carbohydrate deficient transferrin) che
dosa la Transferrina desialata, che risulta
aumentata a seguito di assunzione di
alcol superiore a 60 g/die. Questo test
richiesto dalle autorit nei casi di
sospensione della patente di guida per
guida in stato di ebbrezza.
FARMACOGENOMICA
Ci sono diversi studi di farmacogenomica.
Abbiamo visto gli enzimi fondamentali:
alcol deidrogenasi,
aldeide deidrogenasi,
CYP 2E1. I due enzimi chiave sono lalcol
deidrogenasi e laldeide deidrogenasi.

Sulla variabilit di genere c un lavoro di


un gruppo di Italiani, uno dei primi,
pubblicato sul New England Journal of
Medicine e che mette in evidenza come
lalcol deidrogenasi lenzima chiave per
stabilire la differenza di genere nella
capacit di metabolizzazione. Lalcol
deidrogenasi polimorfa. A seconda delle
subunit
e
della
composizione
dellenzima, varia di molto laffinit, da
0,05 a 1000 mM. In altre parole, a
seconda della costituzione molecolare
dellalcol deidrogenasi varia laffinit per
letanolo. Questo discorso non per
clinicamente molto rilevante; o meglio
rilevante clinicamente la differenza di
genere del metabolismo legato allalcol
deidrogenasi; la variabilit nella capacit

di metabolizzazione delletanolo legata


allalcol deidrogenasi non rilevante
clinicamente, mentre lo la variabilit
individuale
legata
allaldeide
deidrogenasi., di cui esistono due varianti
genetiche
ALDH1: citosolica
ALDH2: mitocondriale
Esistono due varianti genetiche: la variante 1 e la
variante 2. La 1 citosolica, mentre la 2
mitocondriale.
La presenza di un certo polimorfismo a livello
della variante 2 causa una inattivit di questa
quasi completa.
I soggetti che presentano gli alleli 1/1
hanno una concentrazione di acetaldeide
di 5 M,.
Nei soggetti invece 2/2 oppure eterozigoti
per la variante 2 la concentrazione di
acetaldeide di 60-100 M, cio una
pressoch
completa
intolleranza
alletanolo. Proprio la variante 2 quella
pi diffusa in Oriente con una prevalenza
del 15-20% nelle popolazioni asiatiche, in
particolare giapponese; questo spiega
perch le popolazioni asiatiche sono in
genere pi sensibili alleffetto dellalcol.
Quindi la variante 2 causa una forte
riduzione
del
metabolismo
dellacetaldeide,
che
comporta
la
reazione della stessa con amminoacidi e
DNA e lo sviluppo della sintomatologia
tossica che vi ho ampiamente descritto
(vasodilatazione, tachicardia, asma e
morte)

NICOTINA
Rappresenta la componente psicostimolante del
tabacco (es. rinforzo del comportamento e
dipendenza) e induce anche propriet cognitive
FARMACOCINETICA
L'assorbimento dipende dal tipo di
tabacco e dalla modalit di essiccazione.
Esistono due tipi principali
Air-cured (essiccato all'aria per due
settimane): quello usato per i sigari
e la pipa ed basico,
prevalentemente indissociato e
assorbibile attraverso la mucosa orale
Flue-cured (essiccato in correnti di
aria calda): quello usato per le
sigarette, ed ha un ambiente acido in
cui il tabacco una volta inalato si
dissocia e poi si riassocia dopo
l'assorbimento della quota
indissociata
Ogni 100 g ci sono 1-2 g di nicotina (una
sigaretta contiene 0,8-1,9 mg e quindi al giorno
un uomo che fuma mediamente 20 sigarette
assume 16-38 mg di nicotina)
La combustione trasforma il 10% della nicotina
dalla forma S alla forma L, meno attiva
La nicotina fumata si distribuisce nel
plasma in 8-15 secondi (con una
concentrazione del sangue arterioso 600
nM e 60-100 nM in quello venoso) senza
passare attraverso il fegato: il 31% passa
la BEE e raggiunge il SNC in 10-20
Oltre ad essere fumata pu essere
assorbita dalla mucosa orale per
masticazione o attraverso dei sacchetti
contenenti tabacco e Na2(CO3) che
rilascia lentamente nicotina base per ore
(snuff) o ancora attraverso chewing gum
o tramite cerotti transdermici (questi ultimi
due per disintossicazione)
Si distribuisce nel latte con una
concentrazione 3 volte superiore a quella
plasmatica
Ha un'emivita di 2 ore e viene
metabolizzata a livello epatico
dall'isoforma CYP2A6 a cotinina (che
viene dosata come indice del consumo di
tabacco), e a trans-3oh-cotinina, che
viene glucuronata ed escreta nelle urine;
la clearance nella donna superiore
all'uomo
FARMACODINAMICA
La nicotina un potente agonista nicotinico: i
recettori nicotinici sono distribuiti in periferia e a
livello del SNC
EFFETTI PERIFERICI
Una volta inalata o assorbita attraverso la

mucosa orale causa un effetto ipertensivante e


tachicardizzante che vanno incontro a tolleranza
in 30 minuti
Per via transdermica gli effetti sono pi blandi
Causano
vasodilatazione dei vasi muscolari
vasocosgtrizione alle estremit
effetto bifasico alle coronarie: iniziale
decremento delle resistenze periferiche e
poi vasocostrizione locale (a causa
dell'attivazione dei barocettori carotidei e
aortici con liberazione di catecolammine
surrenalica)
Tali effetti sono dovuti solo parzialmente alla
nicotina, ma sono ascrivibili anche al monossido
di carbonio, ai radicali liberi e almeno 4000
composti contenuti nel fumo di tabacco.
Il fumo cronico aumenta il rischio cardiovascolare
(stroke, infarti, claudicatio intermittens) a causa
uno stato di ipercoagulabilit e dunque
trombotico,
aumento della richiesta di O2 cardiaca
rilascio di catecolamine
Nei soggetti normali aumentato il flusso
coronarico, nei soggetti con coronaropatie
aumentano le resistenze periferiche con
diminuzione del flusso coronarico
Il fumo causa anche un peggioramento del
quadro lipidico (aumento LDL, diminuzione HDL)
che determina anche aumento dello stato
ossidativo delle tonache subendoteliali, con
formazione di placche ateromasiche
Nei soggetti naive pu provocare nausea, vomito
e capogiri che vanno rapidamente incontro a
tolleranza
C' un aumento della peristalsi e un effetto
protettivo sulla rettocolite ulcerosa e negativo
sulla malattia di Crohn
La nicotina aumenta anche il metabolismo
basale e causa calo ponderale
Aumenta anche il rischio di pneumopatie
croniche e tumori al cavo orale e al polmone
EFFETTI CENTRALI
Sono alla base della capacit di indurre
dipendenza della nicotina.
La nicotina aumenta la capacit di
discriminazione per guidare il comportamento
operante, agendo sui recettori alfa4beta2
nicotinici
Su tale capacit gioca un ruolo fondamentale la
dopamina: agonisti diretti e indiretti
dopaminergici infatti inducono generalizzazione e
si ritiene ci sia dovuto alla stimolazione della
trasmissione dopaminergica a livello del nucleus
accumbens
La nicotina induce inoltre degli effetti
motivazionali (processo in cui gli organismi
rispondono agli stimoli in base alla capacit di

assicurare la sopravvivenza del singolo e della


specie)
Si comporta come rinforzo negativo (punishment)
in scimmie che imparano, per evitare l'iniezione
di nicotina, a usare una leva.
La nicotina inoltre provoca un'avversione al
gusto a seguito dell'assunzione di dosi elevate,
dato che provoca nausea e malessere viscerale,
propriet trasferite per condizionamento
pavloviano al gusto avverso; a basse dosi invece
provoca una reazione di evitamento, dovuta alla
stimolazione dei recettori D1 della nicotina.
La nicotina nell'uomo (per lo pi nei non
fumatori) provoca eventi riferiti come tensione,
confusione e nervosismo, che vanno
rapidamente incontro a tolleranza a seguito di
esposizione prolungata giornaliera.
L'incapacit da parte dell'uomo di smettere
tipica.
La nicotina ha anche degli effetti cognitivi in
quanto migliora le performance cognitive e
attenzionali soprattutto nella memoria di lavoro,
che ha giustificato il possibile utilizzo di agonisti
nicotinici o la stessa nicotina in alcune malattie
neuropsichiatriche:
Nell'Alzheimer c' un'ipofunzione dei
sistemi colinergici che dai nuclei del
proencefalo e del setto proiettano alla
corteccia frontale e temporale, dovuta sia
a degenerazione neuronale sia a
riduzione di recettori post-sinaptici: studi
hanno osservato che la nicotina riduca i
depositi di amiloide e aumenti la
fosforilazione di tau e la formazione di
ammassi neurofibrillari. Studi pre-clinici e
clinici dimostrano che la nicotina in acuto
aumenta la capacit di attenzione in
soggetti con Alzheimer e sono stati fatti
trial con cerotti transdermici con
miglioramento dell'apprendimento e della
memoria verbale e spaziale.
ADHD: la frequenza di adulti fumatori con
ADHD del 40% (contro il 26% della
popolazione generale, risultato di un
fattore patogenetico comune sia alla
malattia sia alla dipendenza da tabacco:
l'eccessiva distraibilit dovuta alla
difficolt di inibizione della risposta a
stimoli inappropriati. Sia la nicotina sia
agonisti nicotinici hanno avuto effetti
positivi sull'attenzione, e ci conferma
l'evidenza epidemiologica
Schizofrenia: l'incidenza di fumatori nella
popolazione schizofrenica del 90% con
un grado di dipendenza pi elevato (c'
una diminuzione dei recettori alfa7 che ha
dunque un possibile ruolo patogenetico) e
la nicotina, soprattutto per via
transdermica potrebbe avere un ruolo
positivo pro-cognitivo (potenziamento

della memoria di lavoro)


DIPENDENZA
Si stima che il 20% della popolazione mondiale
fumi e il fumo causi la morte di 5 milioni di
persone all'anno.
L'esposizione al fumo di tabacco cronica produce
una tolleranza agli effetti di avversione ma non a
quelli appetitivi: i sintomi dell'astinenza sono
ricerca delle sigarette e desiderio di
fumare (craving)
irritabilit e irrequietezza
ansia, depressione
insonnia
iperfagia
bradicardia
Raggiungono l'acme in una settimana e
regrediscono in 2-4 mesi (ad eccezione del
craving che permane per periodi pi lunghi)
La dipendenza ha un ruolo genetico (60%
nell'uso, 70% per l'abuso e la dipendenza) e c'
comorbidit con condizioni psichiatriche dovute o
a un fattore genetico comune o al fatto che
costituisca una forma di automedicazione alle
malattie psichiatriche (propriet ansiolitiche,
antidepressive e pro-cognitive).
I geni coinvolti potrebbero essere
per subunit di recettori nicotinici,
dopaminergici
trasportatori della dopamina e della
serotonina
MAO
triptofano idrossilasi
CYP2A6
TERAPIA DELLA DIPENDENZA
Chewing gum: provoca l'assorbimento del
30-60% dei livelli dei fumatori ed
preferita da soggetti ad elevato grado di
craving
Cerotto transdermico: rilascia tabacco per
16-24 h ma lentamente (sconsigliato nei
soggetti con un elevato craving e perch
induce tolleranza)
Spray nasale: causa un assorbimento
rapido e viene preferito in soggetti
particolarmente dipendenti che cercano
un surrogato del fumo; pu causare
dipendenza
Inalatore
Losanghe orali
Microcompresse sublinguali
Bupropione, Vareniclina e clonidina