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Farmacologia generale

Definizione di farmaco: sostanza che, introdotta nell'organismo, capace di modificarne la funzione. Non d soltanto effetti benefici, ma anche negativi.es morfina: allevia il dolore ma d anche sedazione, prurito, depressione respiratoria, morte. Gli effetti benefici sono presenti solo in condizioni di patologia (es bradicardia da digitale in un soggetto normale fugace, nel soggetto con insufficienza cardiaca la riduzione della frequenza diventa stabile). Ci sono dosi che hanno effetti terapeutici e dosi con effetti indesiderati-> a determinate concentrazioni i farmaci sono terapeutici mentre a dosi maggiori possono essere veleni. I farmaci possono essere->causali-> eliminano la causa (antibiotici) -> patogenetici-> riducono gli effetti (antipertensivi) -> sintomatici-> riducono o eliminano i sintomi (farmaci della terapia del dolore) Effetto farmacologico e risposta al farmaco: es la noradrenalina agisce sui recettori alfa (++) e beta (+). Se somministro la noradrenalina all'organismo in toto osservo un rallentamento della frequenza cardiaca perch la noradrenalina molto pi attiva sui recettori alfa e provoca vasocostrizione periferica con aumento della pressione diastolica e attivazione degli stimoli vagali con un rallentamento cardiaco(effetto farmacologico). Se io somministrasse la noradrenalina solo a livello cardiaco avrei un aumento della frequenza cardiaca(risposta al farmaco).??? placebo: in letteratura definita come una sostanza priva di attivit farmacologica specifica, somministrata per controllo nei test clinici, oppure ad un particolare paziente per stimolarne potenziali benefici psicologici. Placebo background: rumori di fondo su cui si stabilisce l'effetto del farmaco La medicina alternativa spesso si basa anche (o solo) sull'effetto placebo ma stato dimostrato avere rilevanza nella terapia analgesica: il placebo pu ridurre l'intensit del dolore anche del 35%. Il placebo si dimostra pi evidente nei casi in cui la componente psicologica preponderante-> dolore, ipertensione, depressione.invece ad esempio nel diabete l'effetto placebo quasi inesistente. L'azione analgesica da placebo strettamente legata alla risposta fisiologica alle endorfine: persone che credevano di ricevere morfina ma invece ricevevano placebo rispondevano come se avessero preso morfina. Somministrato naloxone (blocca i recettori per il Oppioidi endogeni) l'effetto placebo scompariva-> conferma di relazione diretta tra endorfine e risposta al placebo Condizionamento pavloviano stimolo incondizionato risposta incondizionata stimolo condizionato risposta condizionata

La risposta condizionata ha un effetto rapidissimo per l'apprendimento associativo. La fase di biodisponibilit pi rapida ma meno intensa nell'effetto, dal punto di vista clinico pu essere sufficiente.

Farmaceutica + farmacocinetica + farmacodinamica somministrazione del farmaco Disgregazione del composto solubilizzazione di principi attivi = >I fase farmaceutica

Farmaco disponibile per l'assorbimento Disponibilit farmaceutica

Assorbimento distribuzione metabolismo escrezione/accumulo = >II fase farmacocinetica (destino del farmaco nell'organismo)

Farmaco disponibile per l'azione Disponibilit biologica

Azione sui recettori nei tessuti bersaglio = >III fase farmacodinamica Effetto

Farmacodinamica:
modalit attraverso cui il farmaco esprime i suoi effetti dal macro al micro all'interno dellorganismo. Se Farmaco ha centro di chiralit->un isomero attivo, l'altro molto meno attivo Es solo levonoradrenalina (idrossile in posizione sinistra) in grado di interagire con il recettore-> forma attiva Il farmaco induce il suo effetto interagendo con il proprio recettore: tale legame pu avere forza diversa: Forza del legame farmaco-recettore legame covalente (100 kcal/mole) legame ionico 5 kcal/mole) legame idrogeno (2-5 kcal/mole) legame di Van der Waals (0,5 kcal/mole) [La forza di legame pu essere aumentata ad esempio sostituendo un idrossile con il fluoro (es Prozac)-> >affinit al sito di legame->stabilizzazione ]

Generalmente il legame abbastanza debole->reversibile,ma in determinate situazioni nn lo : Legame covalente-irreversibile Esteri organofosforici con colinesterasi (gas nervini) Aspirina -piastrina (-> non pi in grado di sintetizzare il trombossano) [Legame ionico I metalli (chelanti) sono in grado di formare complessi idrosolubili con varie sostanze favorendone leliminazione-> usati in ematologia e al pronto soccorso per inattivare sostanze tossiche. EDTA-Ca impedisce al sangue di coagulare nella provetta sottrae il piombo, rame, Mercurio, arsenico Penicillamina-Rame nel morbo di Wilson desferrossamina-Fe nellemosiderosi Altri metodi di detossificazione: adsorbimento con carbone attivo: ogni particella ha una carica elettrostatica che attrae tutte le molecole portandole via-> utilizzato per la lavanda gastrica trasportatori per i mediatori trans sinaptici il mediatore rilasciato (es dopamina, noradrenalina ecc) nello spazio sinaptico viene ricaptato e riutilizzato DAT: recupera dopamina e viene inibito dalla cocaina trasportatore della serotonina, la sua attivit implicata nella patogenesi della depressione e dell'alcolismo. Inibito dal prozac e da altri antidepressivi.]

Tipi di Recettori Recettori intracell per agenti liposolubili Es No->guanililciclasi->GMPc Corticosteroidi,h sessuali,vitamina D,ormoni tiroidei->Sequenze di dna specifiche>regolazione espressione geni vicini ecc Recettori di membrana Canali Ionici -Recettori-canali (o recettori ionotropici) rec nicotinico per Ach: Canale pentamerico(ognuna delle cinque subunit costituita da quattro catene (M1-M4)-leg cn Ach->modificaz conformazionale->apertura canale centrale>ingresso Na->depolarizzazione rec NMDA(N-metil-D-aspartato) per Glutammato costituito da due subunit (N1+N2)-su una vi sono siti di legame per glicina e serina, sull'altra per glutammato e aspartato (tutti attivatori). +sito di legame per il magnesio=>treno di stimoli (non uno solo)->magnesio salta-> apertura canale-> fluisce calcio all'interno della cellula-> modificazione responsabilit della zona che intorno recettore-> facilitazione trasmissione di sinaptica glutammatergica + fenomeno di Long Term Potentiation(facilitazione sinaptica a lungo termine)

-Canali voltaggio dipendenti es per Na,Ca, K Canali del calcio voltaggio dipendenti: tipoL: in tessuto muscolare liscio (es vasi), lunga durata d'apertura, elevata conduttanza, alta soglia di attivazione-> bloccato da Nifedipina tipo T: in cuore e neuroni, breve durata d'apertura, basta conduttanza, bassa soglia di attivazione->bloccato da Flunarizina tipo N: in neuroni, basta durata d'apertura, alta soglia di attivazione->bloccato da Conotossina tipo P: in neuroni, cellule di Purkinje, lunga durata d'apertura, alta soglia di attivazione->bloccato da Conotossina Canali del sodio voltaggio dipendenti: in assone neuronale,cardiomiociti->cambiamento voltaggio->apertura canale>afflusso Na->depolarizzazione-> potenziale dazione presente in diversi stati (chiuso, aperto, inattivato-> bersaglio non sempre reattivo nei confronti dei farmaci) pu avere sito di legame della lidocaina che si lega a fenilalanina e tirosina che costituiscono il canale stesso

Recettori metabotropici:

Effetti adattativi a esposizioni ai farmaci: desensibilizzazione:non tutti uguali.un meccanismo quello dei rec Beta adrenergici: legame con rec->modificaz conformazionale->affinit a protein chinasi beta ark->fosforilazione residui treoninici e serinici->>affinit a legame con beta arrestina-><affinit a proteina G.termina appena non c + agonista a stimolare down regulation recettori:internalizzazione farmaco recettori->lisosomi->degradazione recettori><numero su membrana. Termina dopo un certo periodo di tempo che non c + agonista La relazione dose-risposta in vivo piuttosto complessa. Invece nei sistemi in vitro la relazione tra concentrazione del farmaco e l'effetto descritta da una curva iperbolica con equazione

Che pu essere graficata anche in forma semilogaritmica in modo da espandere la scala alle basse concentrazioni(dove leffetto varia velocemente) e comprimerlo alle alte(dove varia lentamente)>vedo leffetto a diversi ordini di grandezza.

Questa relazione iperbolica somiglia a quella della legge di azione di massa,ovviamente perch il legame farmaco rec responsabile caratterizzato dalla stessa cinetica di saturazione. ->Un grafico che descrive la percentuale di legame al recettore in funzione dellaumentare del ligando sovrapponibile al precedente

->Koff/Kon=Kdissociazione=conc farmaco in cui 50%ligando legato e 50%libero=indica affinit di un farmaco per un determinato recettore(alta Kd->bassa affinit) EC50=Kd se agonista pieno e no recettori di riserva

Potenza di un farmaco: dipende dalla concentrazione o dose del farmaco necessaria a produrre una risposta uguale al 50% della risposta massima->se EC50 alta->potenza bassa e viceversa Efficacia: parametro che riflette il limite della relazione dose-risposta(effetto massimo); determinata dal modo di interagire del farmaco con recettore o dalle caratteristiche del sistema recettore-effettore in gioco.

[I farmaci sono selettivi piuttosto che specifici nelle loro azioni poich legano uno o pi recettori pi selettivamente rispetto ad altri con induzione di effetti ben distinti. La selettivit di un farmaco si valuta separando i suoi effetti in effetti terapeutici e tossici effetti terapeutici e tossici dati dallo stesso meccanismo recettore-effettore (insulina-> coma ipoglicemico) effetti terapeutici e tossici mediati da = recettori posti su tessuti diversi (glicosidi digitalici-> inibizione Na/K ATPasi) effetti terapeutici e tossici mediati da recettori di tipo diverso.] Effetto dellinterazione farmaco-recettore dipende dall'affinit del farmaco per il recettore dall'attivit intrinseca del farmaco i farmaci sono dotati di bassa affinit e di attivit intrinseca variabile distinzione dei farmaci in base all'effetto ottenuto nel legame con il recettore agonista pieno-> il legame modifica la funzione cellulare agonista parziale-> minore attivit intrinseca rispetto all'agonista pieno -> effetti opposto visibile soltanto in presenza dell'agonista pieno. antagonista-> il legame non altera la funzione cellulare-> gli effetti sono visibili soltanto in presenza di agonisti che sono impossibilitati a svolgere la loro funzione agonista inverso parziale-> induce effetti contrari a quelli dell'agonista parziale agonista inverso pieno -> induce effetti contrari a quelli dell'agonista pieno (es benzodiazepine:effetto ansiolitico legandosi a rec GABA;si pensa ci sia 1 agonista inverso endogeno che causa ansia) Antagonismo competitivo:antagonista competitivo si lega reversibilmente allo stesso recettore dellagonista e ne diminuisce laffinit->aumentando concentrazione di agonista possibile ottenere cmq effetto massimale(curva dose risposta logaritmica si sposta a dx ma nn viene deformata,curva dose risposta lineare viene deformata,ma laltezza =) NB il gioco tra agonisti e antagonisti fa si che si possano somministrare concentrazioni delluno e dellaltro che da soli risulterebbero letali Il rapporto tra la concentrazione di agonista necessaria a dare un certo effetto in presenza d antagonista e la concentrazione necessaria a dare lo stesso effetto in assenza di antagonista (=rapporto di dose) dipende dalla concentrazione di antagonista e dalla sua Kd mediante lequazione di Schild: Rd=1+ [I]/Ki Antagonismo non competitivo:antagonista non competitivo si lega irreversibilimente allo stesso recettore-> non si pu + raggiungere effetto massimale anche aumentando le concentrazioni dellagonista->curva dose-risposta viene schiacciata verso il basso ma non verso dx->EC50 rimane la stessa [Altri tipi di antagonismo:chimico->farmaco antagonizza laltro direttamente senza intervenire su rec;fisiologico->az d un farmaco antagonizza azione dellaltro) Ipotesi dei recettori risparmiati (o di riserva) si parla di recettori si di riserva quando per un certo effetto farmacologico il massimo della risposta pu essere ottenuto con concentrazioni di agonista insufficiente ad occupare tutti i recettori disponibili-> anche se presente un antagonista non competitivo si pu ottenere comunque un effetto massimale fino ad un certo punto. Questo probabilmente dovuto ad un'ampia efficienza dell'accoppiamento recettore-effettore.

Un volta che lantagonista non competitivo avr occupato la riserva recettoriale lagonista non sar + in grado di indurre un effetto massimale anche aumentandone le concentrazioni. [es acetilcolina-> agonista atropina-> antagonista competitivo dell'acetilcolina se presenti entrambi si pu ottenere l'effetto massimale fino a che l atropina non aumenta tanto da intaccare la riserva dei recettori. es di applicazione clinica: intossicazione da esteri fosforici (gas nervini, anticrittogamici) bloccano in maniera irreversibile l'acetilcolina esterasi e passano la barriera e ematoencefalica-> usando dosi massive di atropina possibile impedire il legame del recettore con l'acetilcolina-> si antagonizza l'effetto degli esteri fosforici ] Curve dose-effetto quantali: le curve graduali non sono utili se il mio effetto del tipo tutto o nulla(es morte) o se in campo clinico leffetto varia da persona a persona e voglio vedere come-> curve quantali Indice terapeutico: rapporto tra dose di farmaco richiesta per produrre un effetto desiderato nel 50% della popolazione e dose di farmaco che produce un effetto indesiderato nel 50% della popolazione

Farmacocinetica
Meccanismi di attraversamento delle membrane biologiche farmaci liposolubili ->diffusione passiva (principio di Meyer Hoverton per gli anestetici generali: pi sono lipofili pi passano la barriera) elettroliti deboli (maggioranza dei farmaci)-> forma indissociata per diffusione passiva farmaci idrofili non ionizzabili di piccole dimensioni (< 4 a)-> filtrazione attraverso pori Farmaci idrosolubili non ionizzabili con diametro maggiore di 4 a-> diffusione facilitata senza dispendio di energia mediante trasportatore acidi e basi organiche ionizzate-> trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore proteine e altre grosse molecole-> fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare) Effetti del Ph sull'attraversamento delle membrane biologiche elettrolita debole attraversa la barriera in forma indissociata. Il trasferimento dipende da pka della sostanza e dal gradiente di Ph ai due lati della membrana. Legge di azione di massa

Es aspirina ha pKa uguale 4,4-> se la somministro a stomaco vuoto-> forma indissociata-> passa facilmente la mucosa dove trova Ph = 7,4-> si comporta come forte donatore di protoni-> prevale la forma dissociata in circolo. Questa non passa la barriera ematoencefalica e viene filtrata dal rene. Se c' condizione di acidosi il Ph scende-> aumento quota indissociata-> superamento barriera ematoencefalica (-> inibizione dei centri respiratori) e riassorbimento renale-> circolo vizioso.per romperlo: diuresi forzata e alcalinizzazione. Per i farmaci basici viceversa.

Parametri farmacocinetici:
*volume di distribuzione indica la capacit di diffusione e penetrazione del farmaco nei vari organi tessuti dell'organismo. = dose somministrata/concentrazione di farmaco nel sangue Distribuzione possibile: solo plasma fluidi extracellulari fluidi intracellulari(dove pu anche concentrarsi aumentando ulteriormente il volume di distribuzione) *Biodisponibilit: entit dell'esposizione sistemica ottenuta dopo somministrazione per una qualsiasi via di somministrazione rispetto alla somministrazione endovenosa di una stessa dose di farmaco anche se teoricamente la via endovenosa al 100% disponibile potrebbe non essere cos per legame farmaco proteico:le proteine plasmatiche hanno gruppi funzionali che legano sostanze e endogene ma che possono legare anche farmaci->< biodisponibilit es fans,warfarin I fattori che modificano il legame farmaco proteico: condizioni che alterano il tasso di proteine plasmatiche (insufficienza epatica, insufficienza renale, enteropatie, parassitosi, ustioni) NB se albumina si riduce molto-> farmaco non legato aumenta molto MA anche ascite in cui il farmaco si pu accumulare *Clearance plasmatica volume di plasma depurato dal farmaco nell'unit di tempo. Cltot =Cl renale +Cl non renale (perlopi epatica) quando la clearance totale > 650 ml al minuto(=Cl renale max)-> alla sua eliminazione concorre in modo significativo il fegato *Emivita plasmatica di eliminazione (T1/2) tempo necessario affinch la concentrazione plasmatica si riduca del 50% = 0,693 x. volume di distribuzione/clearance

tempo necessario alla completa eliminazione dall'organismo: 4-5 volte l emivita Farmaci idrosolubili i: t/2 aumenta se versamento pleurico o insufficienza renale farmaci liposolubili:t/2 aumenta se obesit o insufficienza epatica *Concentrazione plasmatica di stato stazionario(=steady state) durante una terapia di mantenimento il farmaco tende ad accumularsi nell'organismo ed i suoi livelli aumentano gradatamente fino a raggiungere uno stato di equilibrio o stato stazionario quando la quantit di farmaco eliminata nel tempo che intercorre tra una somministrazione dell'altra uguale alla dose (avviene dopo circa 4-5 volte il t/2 del farmaco). Es se un farmaco ha unemivita di 12 h,lo somministrer ogni 12 h, dopo quattro somministrazioni arriver allo stato stazionario. se voglio raggiungere pi rapidamente concentrazioni terapeutiche simili a quelle dello stato stazionario devo fare dose da carico= volume di distribuzione x concentrazione plasmatica desiderata. Questo vale per i farmaci a somm orale perch quelli ev arrivano allo steday state pi rapidamente>nn necessaria la dose da carico. *Indice terapeutico: dose letale nel 50% degli animali trattati/dose efficace nel 50% dei casi o dose tossica nel 50% sogg trattati/dose efficace nel 50% dei casi l'indice terapeutico sar tanto pi basso quanto pi il farmaco potenzialmente tossico es digitale

Fasi della farmacocinetica di un farmaco: Assorbimento:


passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio sistemico Vie di somministrazione: *via sublinguale passaggio diretto ( evitando il filtro epatico) nella circolazione sistemica pro: azione terapeutica si manifesta pi rapidamente che per via orale no effetto di primo passaggio particolarmente utile per nitroglicerina nelle crisi anginose perch il circolo buccale tributario della vena cava superiore-> arriva direttamente al cuore possibilit di sputare la compressa quando non pi necessaria possibilit di rapida automedicazione MA incertezza di dosaggio Indicazioni:analgesici,nitroderivati [il filtro epatico pu essere un vantaggio se voglio proteggere la via sistemica:spray cortisonico in crisi asmatiche: un po' va nelle vie respiratorie dove sortisce il suo effetto e un po' nel digerente. Viene poco assorbito ma ci che passa al sangue ha un alto effetto di primo passaggio-> via sistemica protetta]

*Somministrazione transcutanea applicazione di cerotto con serbatoio di farmaco-> il farmaco passa lo strato corneo-> derma dove si accumula e lo satura, tanto farmaco passa al derma tanto va in circolo nell'arco di tempo la somministrazione costante indicazioni: terapie ormonali, nitroderivati, cloridrina (ipertensione) *Via orale sede di assorbimento influenzata da Ph: acidi deboli-> assorbimento gastrico quasi deboli-> assorbimento intestino tenue Biodisponibilit influenzata da -natura del farmaco (proteici o mucopolisaccaridici degradati prima di assorbimento, idrofili o substrati di proteina P e/o cyp450 non assorbiti) -formulazione del farmaco: da max a min- soluzione, sospensione, capsula, compressa, compressa rivestita soluzione-> dipende da tempo di svuotamento gastrico perch assorbimento perlopi a livello del tenue sospensione acquosa (in farmaco insolubili in acqua)-> velocit di dissoluzione capsule e compresse:-> tempo di disintegrazione e dissoluzione, grado di compressione e dimensione delle particelle, tempo di svuotamento gastrico per capsule gastroresistenti -presenza o meno di cibo nel lume: es digitale +>> fibre tetracicline + calcio, ferro, alluminio, magnesio farmaci lipofili + alimenti->> biodisponibilit -alterazioni della motilit intestinale -effetto di primo passaggio (perlopi epatico a livello microsomiale, ma anche intestinale-flora batterica, succo gastrico, enzimi della parete intestinale, glicoproteina P, citocromo P 450) buona compliance ma lento assorbimento-> no in situazioni di emergenza *Via rettale: biodisponibilit influenzata da formulazione del farmaco (da max a min: liquida , supposta lipofila, supposta idrofila) mucosa non ben assorbente plesso emorroidario: tributario della vena cava inferiore e della vena porta Ok per farmaci sintomatici e in pazienti pediatrici o con alterazioni funzionali gastroenteriche *Via inalatoria assorbimento molto rapido ok per anestesia generale, situazioni di emergenza *Via endovenosa per bolo

per infusione intermittente (alcune decine di minuti) continua (24 h su 24) effetto rapido possibilit di diluire i farmaci *Via intramuscolo e sottocute biodisponibilit e velocit di assorbimento influenzate da Ph, volume, osmolarit, viscosit maggiore rapidit di assorbimento rispetto alla via orale possibilit di somministrare farmaci diluiti in piccoli volumi

Distribuzione
passaggio del farmaco dal torrente circolatorio ai diversi organi e tessuti. Il circolo pu essere anche il punto di azione del farmaco: aspirina come antiaggregante nitroderivati (endotelio, muscolatura liscia) coxib: non inibizione cox 1-> non gastrolesivi inibizione cox 2 (costitutive dell'endotelio basale, sintesi prostraci cline = vasodilatatrici e antiaggreganti)-> protrombotici Pi comunemente il farmaci hanno azione al di fuori del torrente circolatorio. Il processo distributivo dipende da idro/liposolubilit peso molecolare legame farmaco proteico caratteristiche anatomiche e vascolarizzazione dei vari distretti Idrosolubile-> passaggio solo in spazi interstiziali liposolubili-> diffusione passiva all'interno delle cellule < peso molecolare, < legame farmaco proteico-> rapida distribuzione > vascolarizzazione di un organo o tessuto-> rapida distribuzione Barriere naturali: es ematoencefalica vasi cerebrali con giunzioni serrate molto strette + glia che avvolge con podociti il vaso-> ostacolo al passaggio dei farmaci . passaggio facilitato da lipofilia (pka lo influenza), < peso molecolare, presenza di gruppi particolari es sulfidrilico (es tiopentale) rispetto a ossidrilico (pentobarbitale): nonostante Ka sia maggiore nel pentobarbitale 1 min dopo la somministrazione di tiopentale C' quantit maggiore in cervello che in plasma.tuttavia la concentrazione diminuisce rapidamente per retro diffusione nel plasma mentre quella del pentobarbitale aumenta pi tardi ma declina molto lentamente. alcuni farmaci non passano la barriera ematoencefalica perch pompati fuori dalla glicoproteina P (anche in cellule tumorali, microorganismi-> responsabile di resistenza al farmaco; in epatociti-> estrusione vile dal polo biliare; in tubulo renale-> estrusione attiva farmaci; in barriera emato testicolare; in linfociti-> importante in terapie antiretrovirali). La glicoproteina P ha una ricca variabilit di polimorfismo puntiforme.

Il compartimento di deposito di un farmaco pu essere completamente diverso da quello di azione e dipende dal suo legame con costituenti come proteine, fosfolipidi, nucleo proteine (tropismo del farmaco per quel tessuto): Tetracicline-> tessuto osseo(essendo fluorescenti provocano discromie al livello del tessuto dentale) tiopentale (anestetico)-> tessuto adiposo clorochina (antimalarico)-> fegato amiodarone (antiaritmico)-> tiroide

Metabolismo
processi di biotrasformazione perlopi enzimatica atta a trasformare farmaci liposolubili in metaboliti pi idrosolubili che possano essere eliminati per via renale. Questi processi avvengono contemporaneamente all assorbimento e all'escrezione. Avvengono tramite reazioni chimiche di: ossidazione riduzione idrolisi ecc = > fase 1 = funzionalizzazione-> sistema microsomiale,con cyp 450,svela un gruppo particolare della molecola-> la rende pi idrosolubile, spesso inattiva.se la molecola non abbastanza idrosolubile si passa alla fase 2. glucuronazione solfatazione acetilazione = > fase 2 = coniugazione-> trasferasi microsomiali o citosoliche aggiungono un substrato che trae origine dagli alimenti-> La coniugazione pu dipendere anche molto dalla dieta.si ottengono molecole polari-> facilmente escrete.generalmente sono inattive ma a volte tossiche e, essendo idrosolubili, anche pi nocive. i metaboliti cosi ottenuti possono essere attivi o inattivi, tossici o meno. es paracetamolo-> chinolone altamente reattivo-> se non neutralizzato dal glutatione-> processi ossidativi Il centro del sistema di trasformazione il citocromo P450: sistema ossido riduttivo da ione ferrico a ferroso con legame e metabolismo del farmaco lipofilo. Diversi isoenzimi: 3A4 e 2d6-> affini a molti farmaci 2E1-> alcol e paracetamolo Cyp450 pu essere indotto o inibito: inibitori (metaboliti ottenuti inattivano l'enzima) amiodarone imidazolici cimetidina macrolidi isoniazide fluorochinoloni IPP chinidina

succo di pompelmo (contiene derivati cumarinici e bioflavonoidi che danno inibizione intestinale irreversibile del cyp3a4 fino a ventiquattr'ore dall'assunzione->> assorbimento intestinale di molti farmaci) Induttori (agiscono sull'espressione dei geni che servono alla sintesi del citocromo o ne inibiscono la degradazione) carbamazepina Fenobarbital (es con idrossicumarina = anticoagulante-> il tempo di protrombina cambia nonostante la dose sia costante) fenitoina Rifampicina Grande polimorfismo per citocromo p450-> variabile velocit di metabolismo-> variabili concentrazioni plasmatiche del farmaco->poor e extensive metabolizer che necessitano di dosi di farmaco diverse

Eliminazione
* Via renale (la pi frequente) quota libera-> filtrazione glomerulare se liposolubili-> riassorbimento per diffusione passiva se idrosolubile-> no riassorbimento se elettrolita debole-> forma dissociata non riassorbibile, forma indissociata riassorbibile-> alcalinizzo urine per eliminare il farmaci acidi e viceversa NB la clearance renale determinante per valutare le emivita del farmaco *Via biliare liposolubili-> diffusione passiva idrosolubili-> trasporto attivo *Via polmonare gassosi (anestetici generali)e volatili (alcol etilico) -> diffusione passiva dal plasma all'aria alveolare NB il farmaci liposolubili possono diffondere passivamente nel latte. Controindicazione all'allattamento al seno solo nel caso in cui farmaco in questione sia caratterizzato da un profilo di considerevole tossicit per il lattante.

Risposta al farmaco dipende da:


fattori inerenti al farmaco: -formulazione farmaceutica -schema terapeutico e compliance allo schema Fattori inerenti al paziente -Tolleranza riduzione dell'effetto di una data dose di farmaco quando venga somministrata ripetutamente. Si sviluppa nei confronti degli effetti dei farmaci ottenuti a determinate dosi e non nei confronti del farmaco.La farmaco tolleranza reversibile in un periodo di tempo pi o meno breve;per ottenere effetto iniziale devo aumentare la dose.

se iposensibilit a effetto terapeutico: riduzione dell'indice terapeutico per necessit di aumentare la dose (es. morfina pu essere sia analgesica che iperalgica.se tolleranza all'effetto analgesico prevale l'effetto iperalgico-> iperalgesia, allodinia (stimolo tattile che diventa doloroso) se iposensibilit a effetto collaterale: aumento dell'indice terapeutico Farmaco abitudine semplice: (antineoplastici, beta-bloccanti eccetera)-> scomparsa effetti positivi ma non disturbo, no desiderio del farmaco farmacoabitudine voluttuaria (caff, fumo)-> desiderio pi o meno intenso, irritabilit, cattivo umore abitudine tossicomanigena(alcol, Oppioidi, allucinogeni, psicostimolanti)-> sindrome di astinenza Tolleranza acuta (Tachifilassi)-> tolleranza che si manifesta dopo poche dosi es cocaina Tolleranza cronica (Bradifilassi)-> tolleranza che si manifesta dopo diverse dosi es lassativi, ipnotici Tolleranza congenita tolleranza acquisita di tipo farmacocinetico: cambiamenti nella distribuzione o nel metabolismo tolleranza acquisita di tipo farmaco dinamico: riduzione della densit recettoriale, cambiamenti qualitativi dell'assetto recettoriale, perdita dell'affinit per l'agonista, incapacit di trasporre il segnale = > riduzione dell'effetto stimolante Pu essere causato da alterazioni metaboliche e funzionali (al livello del recettore = down regulation, della cellula e del sistema neurale che media la risposta ) -sensibilizzazione: somministrando per un certo tempo antagonisti-> fenomeno dellup regulation: > espressione recettori corrispondenti-> sospendendo i antagonisti->over shoot: risposta esagerata a concentrazioni fisiologiche di agonista. L'agonista pu essere dannoso per ragioni opposte. -fattori genetici -fattori dietetici -peso corporeo o, meglio, superficie corporea > superficie-> > dose necessaria NB in pazienti obesi i farmaci lipofili tendono ad accumularsi nel tessuto adiposo-> ritardo nella comparsa della risposta terapeutica, prolungamento dell'azione dopo l'interruzione del trattamento -et bambino piccolo: vie di eliminazione a capacit limitata peristalsi intestinale irregolare, svuotamento gastrico rallentato, Ph gastrico pi elevato > sensibilit a farmaci e suscettibilit a reazioni avverse anziani: < massa magra, < albumina, < acqua corporea, maggiore di tessuto adiposo-> alterata distribuzione dei farmaci < funzionalit renale, < attivit alcuni enzimi epatici-> clearance ridotta

-Sesso differenze nell'attivit di alcuni enzimi diverso rapporto tra ormoni sessuali differenza di peso corporeo differenza di quantit di tessuto adiposo periodo mestruale, menopausa, trattamento con contraccettivi orali, gravidanza -stati patologici insufficienza epatica insufficienza renale patologie gastrointestinali insufficienza circolatoria: alterazioni di svuotamento gastrico, < motilit intestinale, < vascolarizzazione diversi distretti-> somministrazione orale poco indicata; meglio e endovenosa o endotracheale

Interazioni tra farmaci


interazioni farmaceutiche es chinoloni + antiacidi-> somministrazione almeno a 6 h di distanza L.-dopa + integratori di ferro tetracicline + calcio, magnesio, alluminio, ferro Interazioni farmacocinetiche in fase di assorbimento antiacidi + farmaci acidi (salicilati, alcuni antibiotici)->< assorbimento antiacidi + farmaci basici (es antidiabetici orali)->> assorbimento procinetici + diversi farmaci (es paracetamolo, Diazepam, alcol)->> velocit assorbimento farmaci che riducono lo svuotamento gastrico + L-dopa, penicilline, digossina->< assorbimento In fase di distribuzione spiazzamento del legame farmaco proteico ad opera di altri farmaci con affinit maggiore. Effetto clinicamente rilevante se il farmaco spiazzato al legame farmaco proteico > 905% e a un basso indice terapeutico es. Fans spiazzano anticoagulanti orali-> emorragia antidiabetici orali-> episodico glicemici In fase di biotrasformazione induzione o inibizione dei citocromi In fase di escrezione competizione a livello della secrezione tubulare attiva es Fans + metotressato

Risposte abnormi alla somministrazione dei farmaci


Reazioni idiosincrasiche possono manifestarsi dalla prima somministrazione perch causate da un'alterazione genetica, sono imprevedibili e a volte molto gravi dose dipendente, terapia da effettuarsi con antagonisti con comparsa di effetti tossici da ridotta sintesi di enzimi, da sintesi di enzimi alterati, da proteine trasportatrici alterate

con mancata comparsa dell'effetto farmacologico atteso da alterazione della sintesi enzimatica, da alterazione dei recettori, da alterazioni di assorbimento Reazioni allergiche: si manifestano dopo la prima somministrazione (necessaria sensibilizzazione con il farmaco stesso o con farmaco simile nella struttura), sono imprevedibili, dose indipendenti, terapia con adrenalina, cortisonici, antistaminici -Reazioni di tipo I (anafilattiche) interazione IgE con superficie cellule presentanti l'antigene-> liberazione mediatori-> valuti dilatazione, edema, infiammazione-> orticaria, rinite, a mano, shock anafilattico-> mantenimento perviet vie aeree, massaggio cardiaco, adrenalina, antistaminici a uno, cortisone -Reazioni di tipo II (citolitiche) interazione IgG e IgM con determinanti antigienici delle membrane cellulari-> attivazione complemento-> lisi cellule (emazie-anemia emolitica; neutrofili-granulocitopenia, piastrine-porpora trombocitopenica, cellule tubuli renali-nefropatie interstiziali acute -Reazioni di tipo III (IC mediate) immuno complessi IgG-antigene-> complemento-> deposito nell'endotelio vascolare-> risposta infiammatoria lesiva = malattia da siero uno a due settimane dopo l'inizio del trattamento: malessere, prurito, linfoadenopatia, artralgie, rinite, congiuntivite, vomito, diarrea polmoniti da ipersensibilit vasculite -Reazioni di tipo IV (cellulomediate o ritardate) linfociti T. e macrofagi + antigene-> produzione linfochine-> richiamo neutrofili ematofagi-> dermatite da contatto, febbre da farmaci, stomatite allergica