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FANS- FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

I FANS sono farmaci inibitori enzimatici che agiscono bloccando la biosintesi dei mediatori
dell’infiammazione che si ottengono dalla cascata dell’acido Arachidonico e prendono il nome di
EICOSANOIDI per via della struttura a 20 atomi di C che li caratterizza.

Cascata dell’Acido Arachidonico. Quando si ha in atto un processo infiammatorio, ciò che si osserva è un
incremento dell’attività della Fosfolipasi A2 (PLA2), un enzima citosolico che determina la liberazione di
acido arachidonico (AA) dai fosfolipidi della membrana cellulare. L’AA è un acido grasso polinsaturo, più
precisamente una struttura lineare che presenta 4 doppi legami, di 20 atomi di C direttamente disponibile
nella dieta o derivante dalla conversione di un acido grasso essenziale, l’acido linoleico (è importante fare
attenzione a non assumere quantità eccessive di omega 6 che vengono convertiti in AA e fungono da
proinfiammatori!). I sostituenti dei doppi legami sono presenti tutti in posizione cis perché lo spessore di
questa molecola deve essere il massimo possibile per permettere all’architettura dei fosfolipidi di
membrana di avere uno spazio di flessibilità, in maniera tale da poter compensare l’allargamento (nel senso
di variazione conformazionale) delle proteine inserite nella membrana. All’interno della cellula, l’ AA non è
in forma libera essendo esterificato al C in posizione 2 dei fosfolipidi di membrana. L’attivazione della PLA2
permette il rilascio dell’acido arachidonico dei fosfolipidi di membrana attraverso la scissione del legame
estereo. E’ da sottolineare che la PLA2 esercita questa azione anche in condizioni omeostatiche, per cui in
caso di processo infiammatorio in atto non fa altro che aumentare ulteriormente la concentrazione
citosolica di AA. L’AA può essere convertito in una famiglia di metaboliti attivi, detti eicosanoidi, grazie
all’azione di enzimi specifici, le ciclossigenasi (COX) e le lipossigenasi (LO). Questi metaboliti agiscono su
diversi tessuti dell’organismo attivando una serie di recettori, recettori di tipo metabotropico, al pari di altri
mediatori endogeni quali le ammine biogene. Le ciclossigenasi producono prostaglandine e trombossani,
mentre le lipossigenasi producono leucotrieni.

Effetti delle prostaglandine.


- Le prostaglandine determinano omeostasi vascolare, in particolare le prostacicline fungono da
antiaggreganti e vasodilatatori ed i trombossani fungono da proaggreganti e vasocostrittori ( a
differenza delle prostaglandine, nei trombossani l’anello responsabile della rigidità è a sei termini).
- A livello gastrico le prostaglandine determinano inibizione della secrezione acida e promozione
della produzione di muco citoprotettivo.
- Determinano omeostasi renale regolando il flusso ematico renale (flusso ematico renale basato
sulla pressione sanguigna) e la filtrazione glomerulare.
- A livello uterino le PGF 2α stimolano la contrattilità.
- Sono mediatori nel processo infiammatorio. Processo infiammatorio caratterizzato da:
vasodilatazione, edema (la vasodilatazione riduce la velocità di scorrimento del sangue alterando gli
equilibri pressione osmotica pressione oncotica), febbre e dolore. Le PG liberate nella zona in cui
c’è lo stimolo infiammatorio vanno infatti ad attivare sulle fibre sensitive, che vanno dalla periferia
al centro, una serie di specifici recettori per le PG collegati ad una Fosfolipasi C con conseguente
aumento della concentrazione di calcio, genesi del potenziale di azione e dunque dello stimolo
dolorifico.
Per ridurre o minimizzare il processo infiammatorio non bisogna bloccare la produzione di PG in toto,
piuttosto bloccare soltanto la produzione delle PG risultanti dalla quantità in più di AA liberato per
iperattivazione della PLA2. Non risulta conveniente bloccare la sintesi delle PG in toto in quanto se da un
lato viene annullata la sensazione dolorifica, dall’altra viene alterato il metabolismo di tutti gli organi che
esprimono i recettori delle PG. Frequente è infatti l’associazione dei FANS con gli inibitori di pompa
protonica per salvaguardare l’integrità della parete gastrica. Infatti la somministrazione dei FANS per
ridurre lo stato infiammatorio ha come effetto collaterale incremento della produzione acida e riduzione
della produzione di muco citoprotettivo. L’inibitore di pompa impedisce il trasferimento di HCl dalla cellula
parietale gastrica all’interno dello stomaco.
Essendo le PG prodotte a partire dall’AA per azione dell’enzima COX, per poter ridurre questa produzione è
possibile bloccare il sito attivo dell’enzima per il maggior tempo possibile attraverso l’impiego di un
inibitore competitivo. Inibitore competitivo e non irreversibile ovviamente perché è vero che non si
produrrebbe più quel plus di PG che determinano i sintomi dell’infiammazione, ma allo stesso tempo non si
produrrebbero più nemmeno le PG fisiologiche con conseguente alterazione del metabolismo degli organi
che esprimono i recettori per le PG. Farmaci che agiscono in questo modo sono i FANS.

Effetti terapeutici dei FANS. I FANS hanno i seguenti effetti terapeutici (gli altri fenomeni associati al loro
utilizzo sono da considerarsi effetti indesiderati):
- Azione antinfiammatoria: riduzione del processo flogistico in malattie muscolo-scheletriche,
reumatologiche, articolari etc
- Azione analgesica: nel trattamento del dolore di media e lieve intensità, specialmente quando il
dolore è associato ad uno stato infiammatorio.
- Azione antipiretica: calo della temperatura corporea, mediante inibizione sintesi PGE2 da parte dei
centi termoregolatori.
Ciclossigenasi. Le COX sono omodimeri inseriti nella porzione citoplasmatica della membrana. Devono
essere presenti nella porzione citoplasmatica della membrana in modo da poter essere facilmente reperibili
dal substrato, l’AA liberato della PLA2.

Esso subisce in sequenza diverse trasformazioni: ciclizzazione con formazione di un ponte perossidico,
ossidrilazione sul C 15 e successivamente perossidazione ovvero apertura del ponte perossidico con
funzionalizzazione delle posizioni 9 e 11. Infatti la COX è un enzima dotato di due attività catalitiche: attività
ciclossigenasica, che converte l’AA in PGG2 (ciclizzazione ed ossidirlazione) e attività perossidasica che
riduce la PGG2 a PGH2, precursore di tutte le prostaglandine.
Mentre l’AA ha una struttura
lineare, le PG hanno tutte una
struttura ciclica. La funzione di
questo ciclo può essere
paragonata a quella della valina:
esso fornisce rigidità alla molecola
fissando le distanze tra i punti
farmacoforici. Infatti la
trasformazione dell’AA in PG non
fa altro che creare un farmacoforo.
Le diverse PG presentano tutte le
posizioni 9, 11 e 15 funzionalizzate,
quest’ultima sempre con un OH.
La COX utilizza come gruppo prostetico un gruppo Fe-eme, atomo di Fe che passando dallo stato di
ossidazione +2 allo stato di ossidazione +3 ossida l’O. Tale gruppo Fe-eme è localizzato in prossimità della
Tyr 385 un residuo essenziale per l’attività dell’enzima. L’AA devo posizionarsi nel sito catalitico dell’enzima
in maniera tale da portare un C sp2 vicino alla Tyr 385. Un altro importante residuo amminoacidico è
rappresentato dall’Arg 120 che interagisce con il COO⁻ sul C1 dell’AA, generando una interazione tra due
cariche di segno opposto essenziale per l’affinità.
Appare chiaro che per poter bloccare l’attività della COX occorre utilizzare una molecola che conservi
l’affinità ovvero la capacità di interagire con l’Arg 120 ma non abbia attività poiché porta di fronte alla Tyr
385 tutto tranne che un doppio legame alifatico. Più questi composti sono simili all’AA più sono potenti. I
FANS inibiscono la COX bloccando la sintesi delle PG, bloccano esclusivamente l’attività ciclossigenasica
dell’enzima.
COX-1 Vs COX-2. E’ importante sottolineare che l’espressione della COX è regolata dalla concentrazione di
AA presente nel citosol. Se la concentrazione di AA aumenta perché aumenta l’attività della PLA2 durante il
processo infiammatorio, aumenta l’espressione della COX. Si distinguono due isoforme di COX: COX-1 E
COX-2. La quota di COX omeostatica, COX-1, viene definita costitutiva; la quota di COX espressa in seguito
all’aumento della concentrazione di AA, COX-2, viene definita indotta, quota indotta che rimarrà fino a
quando non sarà riregolarizzata la quantità di AA idrolizzato dalla membrana. Ricapitolando:

Le due isoforme differiscono per l’aa 523 presente nel sito catalitico. Nella COX-2 la sostituzione di un
Isoleucina (Ile523) presente nella COX-1 con una valina (Val523) rende accessibile una tasca di legame
accessoria assente nella COX-1.
CLASSIFICAZIONE DEI FANS
I FANS possono essere classificati in:
- Derivati dell’acido Salicilico
- Derivati dell’Acido Antranilico
- Derivati aril-acetici
- Derivati aril-propionici
- Oxicami
- Arilsolfonammidi
- Coxib (selettivi COX-2)
- Derivati Pirazolonici
- Derivati Pirazolidindionici

Basi storiche.

Nell’antichità le civiltà lungo i mari o i fiumi, che costituivano la principale via di comunicazione, le case
erano umide e le persone si ammalavano. La patologia che veniva più frequentemente contratta era una
certa rigidità articolare. Notarono che in questo habitat cresceva una pianta altamente flessibile (questa era
dunque una discordanza perché la pianta più cresceva più diventava flessibile a differenza dell’uomo che
diventava rigido; questa pianta era il salice piangente. Dalla corteccia ne preparano un decotto, o meglio un
infuso, che bevuto migliorava il problema della rigidità. Il glicoside salicilina contenuto nella corteccia,
nell’H2O calda si trasformava in acido salicilico.
Nel 1973 venne effettuato il primo trial clinico. Nel 1899 Hoffman per migliorare l’idrofilia dell’acido
salicilico sintetizzò l’acido acetilsalicilico (Aspirina). Nel 1971 il dottor Jhon Vane pubblico su Nature il
meccanismo di azione dell’aspirina. Nel 1982 vinse il premio Nobel per i sui studi sui FANS.

1. Salicilati

A partire dal glicoside salicilina isolato dalla corteccia di Salix Alba sono stati sintetizzati una serie di
Salicilati:
Hanno attività COX inibente per legame del gruppo carbossilico al gruppo guanidinico dell’Arginina 120 nel
sito attivo dell’enzima. Presentano scarse attività e parametri farmacocinetici a causa della loro idrofilia.
Poiché la COX è localizzata a livello citosolico, per poter agire su di essa i composti dovevano essere in
grado di attraversare la membrana. I salicilati, a causa della loro elevata idrofilia venivano dunque poco
assorbiti. Avevano inoltre un’emivita molto breve, motivi per i quali venivano somministrati a dosi molto
elevate (fino a 500mg o addirittura 1g). Per incrementare la lipofilia di questi composti si pensò di
trasformare l’acido salicilico in estere acetico, si ottenne l’ACIDO ACETILSALICILICO. Quest’ultimo rispetto
all’acido salicilico ed agli altri salicilati mostrava un’attività potentissima. Ci si chiedeva come era possibile
che un piccolo incremento di lipofilia comportasse la comparsa di una attività potentissima. Ciò fu spiegato
dopo alcuni anni con il fatto che l’acido acetilsalicilico con la sua porzione acetica era in grado di dare una
reazione di transesterificazione, più precisamente era in grado di esterificare l’enzima sia sull’OH della Tyr
385 che della Ser 530. Poiché il legame estereo poteva essere scisso soltanto da un enzima non presente, la
COX veniva inibita irreversibilmente. In questo caso l’effetto sulla produzione delle PG perdurava fino a
quando non veniva ribiosintetizzato altro enzima COX. La potente azione dell’acido acetilsalicilico era
conseguentemente accompagnata da altrettanti effetti collaterali, esempio emorragie, per blocco della
produzione di PG sia infiammatorie che fisiologiche. Tanto è vero che attualmente l’acido acetilsalicilico è
impiegato a basse dosi come antiaggregante piastrinico.

Si ripartì quindi dalla struttura dell’acido salicilico, meno potente rispetto all’aspirina ma con minori effetti
collaterali, per cercare di composti con migliore attività terapeutica. L’inserimento di un secondo fenile
nell’acido salicilico incrementa la lipofilia, il legame con le proteine plasmatiche e l’emivita. Si ottenne il
DIFLUNISAL. Esso presenta una azione più potente rispetto all’acido
salicilico ma continua ad essere un inibitore competitivo delle COX. I due
atomi di F presenti determinano la non cooplanarità dei due anelli in
modo da mimare tridimensionalmente l’AA.
2. Derivati dell’Acido Antranilico

Nei derivati dell’Acido Antranilico il gruppo OH dei salicilati viene sostituito con il bioisostero -NH- . Il
gruppo -NH- viene sostituito con un fenile per incrementare la lipofilia ed il legame con le proteine
plasmatiche. Su questo anello aromatico vengono inseriti sostituenti per aumentare la lipofilia e per evitare
la cooplanarità.

La porzione che interagisce con la COX è sempre il COO⁻. La catena con i doppi legami mima i doppi legami
presenti nell’AA, ma la presenza di C aromatici e non di C sp2 alifatici impedisce l’attività per l’assenza di
atomi perossidabili.
In tutti i composti fino ad ora citati il gruppo COO⁻ è legato direttamente all’anello. Ciò significa che c’è una
certa costrizione dal punto di vista sterico nel momento in cui il COO⁻ si deve avvicinare all’Arg 120 e poi
proiettare nel canale il resto della molecola. Questo legame diretto all’anello riduce quindi l’esplorabilità
del COO⁻ nei confronti di NH3⁺, cioè la possibilità di muoversi per avvicinarsi quanto più possibile all’NH3⁺.
Più si avvicina, più diventa forte il legame con NH3⁺, più diventa stabile il complesso ligando-enzima.

3. Derivati Aril-acetici

Per migliorare ulteriormente l’attività vennero sintetizzati i derivati Aril-acetici. In essi


il gruppo carbossilico non è direttamente legato all’anello ma è separato da un metile.
Ciò conferisce maggiore flessibilità al gruppo carbossilico, che può legarsi più
efficacemente al gruppo guanidinico dell’Arg 120. La porzione arilacetica non fa altro
che rendere il composti più simili all’AA e quindi più potenti.
Nell’INDOMETACINA l’anello indolico non è cooplanare con quello cloro-fenilico. La conformazione
bioattiva è quella cisoide, mimando quella dell’AA. La conformazione transoide esiste, ma non
assomigliando all’AA non si può inserire nella COX.
Relazioni struttura-attività.

Cerchiamo di spiegare più dettagliatamente perché la presenza di CH3 in posizione R3 è più vantaggiosa
rispetto alla presenza di H o di un fenile. Non possiamo attribuire un miglioramento dell’attività ad un
aumento di lipofilia dal momento che il CH3 è solo leggermente più lipofilo di H e addirittura il fenile è più
lipofilo del CH3. Se sull’anello indolico planare sono presenti i gruppi CH2COOH ed H, il CH2COOH è libero
di ruotare. Se è presente un fenile, quest’ultimo essendo troppo grosso, confina il CH2COOH in uno spazio
ristretto. Se invece è presente il CH3 si riducono i gradi di conformazione del CH2COOH che deve
allontanarsi il più possibile dal CH3. Il CH3 orienta il CH2COOH, mimando un carbonio assimetrico, in
maniera tale da creare la migliore interazione possibile con l’Arg 120.

Derivati dell’Indometacina. Sostituendo l’anello indolico con il suo isostero, l’anello indenico non c’è più
libertà di rotazione, per cui la conformazione o è transoide o è cisoide. A differenza dell’indometacina i due
isomeri non sono interconvertibili. Si ottiene il SULINDAC. Dei due isomeri geometrici solo l’isomero Z
cisoide con i due sostituenti più grossi dalla stessa parte è attivo, cioè in grado di adattarsi nel sito della
COX. Il Sulindac è un profarmaco: in vivo si ha riduzione reversibile del gruppo solfossido a solfuro con
liberazione del farmaco attivo. Il gruppo solfossido subisce anche ossidazione irreversibile a solfone
inattivo.

Gli ESTERI DELL’INDOMETACINA sono profarmaci. Nelle AMMIDI DELL’INDOMETACINA scompare il gruppo
COO⁻, per cui ci si aspetterebbe una riduzione dell’affinità. Difatti l’attività sulla COX-1 si riduce fortemente.
Tuttavia si registra una maggiore attività rispetto all’indometacina sulla COX-2. Ciò è spiegato dal fatto che
riducendo l’aggancio con l’NH3⁺ dell’Arg 120 si incrementa la flessibilità consentendo un migliore
accomodamento nella COX-2.

4. Derivati Aril-propionici

Nei derivati Aril-proprionici il carbossile farmacoforico non è legato direttamente all’anello ma è separato
da un metile, sostituito a sua volta da un metile. La presenza del metile sul C2 direziona favorevolmente il
carbossile verso l’Arg 120. Si ha un carbonio chirale asimmetrico con due isomeri conformazionali.
L’eutomero (enantiomero) attivo è la forma S. Vengono somministrati anche come racemi grazie alla
presenza di una racemasi che converte l’isomero R (inattivo) nell’isomero S (attivo).
5. Oxicami

Negli anni ’50 era stata individuata una attività antinfiammatoria nel FENILBUTAZONE, composto nel quale
è assente il gruppo COO⁻. Esso non è attualmente più in commercio perché epatotossico.
Si iniziarono dunque a sintetizzare una serie di derivati non carbossilici, composti a nucleo:

I risultati ottenuti, insieme alle proprietà già note del fenilbutazone, portarono allo sviluppo del PIROXICAM
(Feldene), capostipite di una classe di composti noti come OXICAMI. Altri componenti di questa classe sono:
La carica negativa responsabile dell’interazione con l’Arg 120, compare nelle varie forme tautomeriche di
tali composti. Tale carica negativa ha una intensità minore rispetto a quella del COO⁻.

Tutti i composti elencati fino ad ora, fatta eccezione per l’indometacina per la presenza di una certa
flessibilità, sono caratterizzati da una struttura prettamente lineare.

6. Arilsolfonammidi

Il principale rappresentante degli Arilsolfonammidi è rappresentato dalla NIMESULIDE. In essa il gruppo


carbossilico degli acidi arilacetici è sostituito con il gruppo nitro che arreca una parziale carica negativa
seppur di intensità inferiore risposto alla carica negativa del gruppo carbossilico. Il gruppo NO2 nelle
reazioni di sostituzione di Fridel e Craft è un disattivante, cioè attira elettroni dalla nuvola π per cui il gruppo
NO2 può essere immaginato con due Δ- sui due atomi di O. E’ presente inoltre un gruppo solfonammidico
che permette un ulteriore legame nel sito attivo ed inoltre uno sviluppo molecolare laterale ruotabile, con
perdita della struttura lineare vista in tutti i composti fino ad ora elencati, che conferisce una maggiore
selettività per la COX-2. Ciò comporta una riduzione degli effetti collaterali in quanto vengono bloccate
principalmente le COX indotte dal processo infiammatorio rispetto a quelle costitutive.
7. Coxib

A partire dalla NIMESULIDE si giunse alla sintesi dei COXIB, composti a forma di Y con un braccio
completamente rigido che conferisce esclusiva selettività per la COX-2. Come già detto, nella COX-2 la
sostituzione di un Isoleucina (Ile523) presente nella COX-1 con una valina (Val523) rende accessibile una
tasca di legame accessoria assente nella COX-1. Gli inibitori COX-2 selettivi hanno caratteristiche strutturali
tali da potersi legare stabilmente nella tasca accessoria della COX-2. Non sono invece in grado di interagire
efficacemente con la COX-1. Il ligando endogeno si lega efficacemente ad entrambe le isoforme. Sono
ridotti drasticamente tutti gli effetti collaterali gastrointestinali (dispepsie, ulcere etc) prodotti dai FANS
tradizionali, ma allo stesso tempo sono presenti effetti collaterali ascrivibili al blocco delle COX-2 nei tessuti
in cui sono espresse costitutivamente.
Anche in questo caso la parziale carica positiva responsabile dell’interazione con l’NH3⁺ è di minore
intensità rispetto alla carica negativa del gruppo COO⁻ e dunque hanno una potenza minore. Appare ormai
chiaro che maggiore è la forza della carica negativa, più forte è il legame con l’NH3⁺ e che il legame tra
COO⁻ ed NH3⁺ è il più forte che si possa avere.

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