Patologie di confine tra neurologia e psichiatria: epilessie e delirium

Catania 12 giugno 2004

I farmaci antiepilettici in psichiatria

Prof. M. Meduri

Antiepilettici in psichiatria
come stabilizzanti dellumore; nellimpulsivit aggressiva; nellansia; nellastinenza da sedativi.

Stabilizzatori dellumore: - dovrebbero favorire il recupero della condizione eutimica nei soggetti con depressione o mania; - dovrebbero esercitare azione profilattica sulle recidive depressive e maniacali del disturbo bipolare o della depressione recidivante.

Litio - Catione monovalente, il pi piccolo dei metalli

alcalini, ha un elevato campo elettrico, e penetra nelle cellule attraverso i canali del Na. La similarit fisico-chimica con gli altri cationi (Na+-K+Ca2+-Mg2+) consente al Li di competere con questi. Interviene sul sistema di trasduzione del segnale recettoriale, sulle proteine G e sugli enzimi correlati alla formazione del secondo messaggero (adenilclasi ed inositolmonofosfatasi).

La somministrazione in cronico di litio interviene sullespressione di numerosi geni che comportano modifiche recettoriali, delle proteine G, delle proteine coinvolte nella sintesi e dismissione di neurotrasmettitori, nella sintesi di neuropeptidi.

Azioni terapeutiche del litio

Attivit antimaniacale (70-80% di risposta dopo latenza di 8-15gg.) Minor risposta degli stati misti o con disforia e nei cicli rapidi.
Attivit antidepressiva Potenziamento della risposta alla terapia antidepressiva (50%) (forse esclusivamente nella dep. bipolare).

Azione profilattica

Interviene maggiormente nella profilassi degli episodi maniacali, con azione dubbia nella depressione recidivante. Il 50% dei pz. bipolari mostrano una risposta inadeguata al trattamento con litio. Minor risposta del disturbo a cicli rapidi ed in concomitanza con disturbi personologici ed abuso di sostanze

Il litio comporta effetti collaterali in circa il 70% dei pazienti: disfunzioni cognitive, diarrea, poliuria, tremori, aumento del peso, disfunzione tiroidea, iperparatiroidismo, inversione dellonda T, bradicardia sinusale, azione insulino simile con possibile ipoglicemia, psoriasi, perdita dei capelli, riduzione della libido, effetti teratogeni.

Leffetto terapeutico dei farmaci antiepilettici nellepilessia viene essenzialmente mediato dai seguenti meccanismi:
intervengono sulla conduttanza ionica della membrana neuronale (riducono la conduttanza al Na e Ca aumentano la conduttanza al K); riducono la neurotrasmissione eccitatoria (ac. glutammico, acetilcolina,aspartato); aumentano la neurotrasmissione inibitoria (gaba).

Ac. Valproico (recentemente approvato anche come farmaco

antimaniacale)

E attivo nella mania (54%). (Oral loading 20mg/Kg/die) E meno attivo come antidepressivo (30%) E utile come profilassi del disturbo bipolare Predittori di risposta, cicli rapidi (90%), ep. misti, disforia.

Ac. Valproico
Viene catabolizzato dai mitocondri ( ossidazione) e dai microsomi. Interviene sul catabolismo della Carbamazepina e riduce il catabolismo della Lamotrigina. E molto legato alle proteine e la variazione della porzione libera pu verificarsi con modeste variazioni del livello ematico.

Carbamazepina
Efficace nella mania nel 50%; dubbia efficacia nella depressione. Sembra esercitare una azione sinergica con i neurolettici, litio, ac. valproico. Efficace nella profilassi del disturbo bipolare. Predittori di risposta simili allac. valproico.

Oxacarbazepina un ketoderivato della carbamazepina

Oxcarbazepina

non forma epossido, ed ha meno effetti collaterali rispetto al carbamazepina che non dovrebbero essere potenziati dalla contemporanea somministrazione di ac. Valproico.

Carbamazepina epossido efficace ma tossico 10-11diidrossido epossido idrossilasi (enzima bloccato dallac. valproico)

Lamotrigina
Approvata negli Stati Uniti come profilassi del disturbo bipolare La lamotrigina non sembra efficace nellepisodio maniacale acuto, mentre sembra esserlo nellepisodio depressivo. Viene riferita una efficacia profilattica sia nel disturbo bipolare che nella depressione recidivante. Sembra che le capacit della lamotrigina nella profilassi dellep. maniacale sia inferiore al litio, mentre pi valida del litio nella prevenzione dellep. depressivo.

Non interazione con il litio. LAc. Valproico aumenta il livello ematico della lamotrigina mentre la carbamazepina lo riduce.

Gabapentin
Viene considerato utile nella prevenzione del disturbo bipolare e particolarmente nelle forme associate a disturbo di panico o fobia sociale

Topiramato
Azione profilattica nel disturbo a cicli rapidi, riduce lappetito

Associazioni farmacologiche
Gli antiepilettici possono avere un effetto sinergico con altri stabilizzanti ed in associazione tra loro, possono determinare una risposta nei soggetti resistenti alla monoterapia Se le associazioni farmacologiche possono sollecitare la preoccupazione di eventi avversi, nella pratica si possono dimostrare molto utili

Li + ac. Valproico Li + carbamazepina Li + ac. Valproico + carbamazepina (oxcarbazepina) Carbamazepina + Lamotrigina () Ac. Valproico + Lamotrigina ()

Il gabapentin pu essere associato senza importanti interferenze allac. Valproico, al litio, alla carbamazepina Pu essere pericoloso utlizzare Carbamazepina e Clozapina

La non conoscenza dei meccanismi neurobiologici che sottendono lo stato maniacale, depressivo, la ciclicit e la periodicit non consente la comprensione di come possano i farmaci antiepilettici possano agire nei disturbi dellumore. E presumibile che lazione antiepilettica e lazione psicotropa siano mediate da meccanismi differenti. Differenti sottogruppi di pazienti possono rispondere meglio agli antiepilettici rispetto al litio. Pazienti non responsivi ad un antiepilettico possono rispondere ad un altro antiepilettico Il modello di kindling presenta sostanziali differenze rispetto al disturbo dellumore, ma Post sostiene che alcuni aspetti che caratterizzano il kindling possano aiutare alla comprensione della bipolarit.

KINDLING MODEL
Kindling, is an indirect and nonhomologous model of the affective disorders that nonetheless may have implications for illness progression. Kindling has obvious homologies and implications for epileptogenesis and has also been considere as a model of neuronal learning and memory. We emphasize only that some of the memory-like events underlying kindling progression may be relevant to parallel mechanisms occuring in other pathways pertinent to the affective disorders.

KINDLING MODEL

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL

1. Some drugs appear more efficacious and less likely to lead to tolerance than other. 2. We are exploring the proposition that using initially high doses with subsequent deescalation may be even more effective in preventing tolerance development than a steady or escalating dose regimen.

CLINICAL PREDICTIONS FROM THE MODEL (2)

3. When used in combination, two different drugs (such as CBZ and VPA) with different mechanisms of action may be more effective in preventing tolerance than either used alone. 4. Another interesting prediction of the kindling model is that institution of effective pharmacotherapy early in the course of illness may be more effective than the same treatment later in the course of illness. These data may parallel the reduced effectiveness of lithium as a function of numer of prior episodes, as noted previously in patients treated prophylactically.

CLINICAL PREDICTIONS
5. Using drugs with different mechanisms of action FROM THE MODEL (3) could be an effective approach when tolerance has developed to one agent. 6. In patients showing sustained responsivisity, a period of time off medication may lead to potentially catastrophic results in a small subgroup who experience lithium-discontinuation-induced refractoriness. In contrast, in a patient who has already lost responsiveness via tolerance, a period of time off drug may be associated with renewed responsiveness.

CLINICAL PREDICTIONS
7. Both preclinical model, kindling and sensitization, predict differences in pharmacological effectiveness manner, the late, automatic, ultrarapid cycling phases of affective illness may involve a different set of neural pathways and require different medications from those effective in other stages of the illness.

FROM THE MODEL (

as a function of stage-of-illness evolution. In a similar

Caratteristiche dellepisodio depressivo che possono indurre al sospetto di bipolarit

- Insorgenza precoce - Esordio e remissione rapide

dellepisodio - Caratteristiche atipiche dello stato

Spettro bipolare
Mania, ipomania, ciclotimia, ipertimia, depressivo ipomaniacalit indotta dal trattamento - Ciclicit antidepressivo, rapida positiva per relativamente familiarit - Presenza di bipolarit

Episodio misto
Caratterizzato dalla concorrenza di depressione e mania

In presenza di sintomi depressivi e maniacali che si alternano nel tempo di minuti o di ore difficile stabilire se si di fronte ad una condizione mista o ad una ciclicit ultrarapida. Oggi si considera stato misto anche la ciclicit ultradiana o giornaliera.

Temperamento ciclotimico
Bifasicit con bruschi passaggi da una fase allaltra, brevi cicli alterni e rara eutimia.
- apatia alternata ad euforia; - pessimismo e tendenza a rimuginare alterna ad ottimismo e spensieratezza - sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace; - autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi; - ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessit di sonno - periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia; - periodi di aumentata loquacit alternati a periodi di ridotta attivit verbale; - tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva scherzosit e tendenza ai giochi di parole; - marcata incostanza quantitativa e qualitativa della produttivit con inusuali

D.D. con la personalit borderline

... Lesions that impinge on the

OFC produce a general lowering of threshold for emotional reactions, especially rage reactions.

... Patients with right OFC appear

particularly susceptible to increases in negative emotions reporting heightened incidence of depression, anger, irritability and anxiety sometimes show little awareness of their increased aggressiveness.

Impulsivit: disposizione alla reazione rapida e non pianificata ad uno stimolo interno o esterno con ridotte considerazione per le conseguenze.
I subfattori che concorrono allinduzione del comportamento impulsivo possono esprimersi con una fenomenologia sia di tipo comportamentale che cognitiva Impulsivit comportamentale: azione sulla spinta del momento con inabilit a ritardare la gratificazione o ad inibire un comportamento Impulsivit cognitiva: rapida ma incompleta valutazione del contesto con deficit attenzionale e difficolt a mentalizzare.
(Schmidt C.A. , 2003)

Nella impulsivit comportamentale il comportamento impulsivo sotteso da una inadeguata ed eccessiva spinta appetitiva ed emozionale. La capacit cognitiva di elaborare il contesto risulta adeguata. Oggi si considera limpulsivit comportamentale come sottesa da una compromissione della corteccia orbitofrontale che modula il comportamento appetitivo ed emozionale. Le afferenze serotoninergiche svolgono un ruolo importante nellorganizzazione di tale funzione
(Salloway S.P. et al, 2001)

... OFC lesions are frequently accompanied

by patterns of social disinhibition, excessive involvement in pleasureseeking behaviors, apparent reduction in sensitivity of negative risks, show impulsive and antisocial beahavior. However, despite an apparent disregard of social rules, they usually lack the intencional viciousness or organization of true antisocial personality traits have relatively normal neuropsychological abilities. The subtlety of these deficit contrasts with deficit in empathy recognizing the emotions of the others, and associative behavior, as well as the disastrous reallife decision making that characterizes these patients.

... The patients with OFC lesions frequently

... Lesions at any point in the triangular

circuit connecting the amygdala, OFC and MDmc disrupt the ability to make direct stimulus-reinforcer association.

...

Error detection cells and cells that estinguish selective responding following change in reinforcement contigence likely play a critical role in the OFCs ability to modify behavior when reinforcement contingencies chance. to the anticipation of reward animals with OFC lesions are unable to modify their behavior during reinforce devalutations.

... These cells appear specifically linked

Limpulsivit cognitiva correla con la compromissione delle funzioni esecutive necessarie ad organizzare un comportamento appropriato al contesto e finalizzato. Una compromissione di tali funzioni (resistenza allinterferenza, analisi della complessit relazionale, rappresentazione di s, programmazione, elaborazione dipotesi alternative) faciliter lemergenza di un comportamento stimolo guidato che trova la sua induzione nel mancato controllo volizionale e cognitivo. Le funzioni cognitive esecutive sono integrate nella regione mesiale e dorsolaterale del lobo prefrontale e sono modulate dalle afferenze dopaminergiche mesocorticali.

Disturbi dansia e astinenza da sostanze

Il Depakin riferito utile nelle crisi di panico. Nellansia generalizzata si dimostrato utile il Pregabalin. I farmaci con azione gabaergica sono anche utili nellastinenza da benzodiazepine e da alcool. Topiramato - anoressizzante (consigliato nella bulimia). Lamotrigina proposta come utile nellabuso di cocaina.