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13.11.

2014 – Racca
FARMACOLOGIA SPECIALE
Con questa si inizia una nuova serie di lezioni che riguardano i farmaci attivi sul sistema
cardiovascolare e poi i farmaci antidiabetici e i farmaci attivi al livello del sistema
riproduttivo (in particolare, estrogeni e progestinici).
Il primo argomento da affrontare è quello dei farmaci dell’ipertensione.

IPERTENSIONE E FARMACI DELL’IPERTENSIONE


L’ipertensione è una delle patologie cardiovascolari più frequenti e, generalmente, nel 95%
dei casi si tratta di un’ipertensione primaria, cioè non conseguente ad altre patologie, e di
cui non si conosce neppure la causa. L’esordio può essere tra i 25 e i 55 anni. Secondo
recenti valutazioni, colpisce più o meno ugualmente il sesso maschile e quello femminile,
per cui in Italia è stata calcolata una percentuale del 33% negli uomini e del 31% nelle
donne. Ci sono fattori predisponenti all’insorgenza dell’ipertensione, quali fattori genetici,
ma anche abitudini, stili di vita: ad esempio, una dieta ricca di sale può essere uno dei
fattori di rischio, così come l’abuso di alcool, il fumo, l’obesità, situazioni di stress.
Sono anche numerosi i casi in cui l’ipertensione non è adeguatamente controllata, trattata
e quindi c’è anche una certa difficoltà nel controllare in modo adeguato questa patologia.
Se non è sufficientemente controllata, l’ipertensione può essere responsabile di
complicanze e, quindi, può portare ad un’ipertrofia ventricolare sinistra, con insufficienza
cardiaca, ad ischemia miocardica, ad aritmie e, generalmente, questa situazione
regredisce con una adeguata terapia. L’ipertensione poi può essere responsabile di ictus,
soprattutto di tipo emorragico, di danni a livello renale, con insufficienza renale, e di
dissezione aortica. Come si può notare, è una patologia che può essere responsabile di
altre situazioni spiacevoli.
Quando si parla di ipertensione? Ci sono dei
valori che sono considerati ottimali, che sono:
pressione sistolica 120, diastolica 80. Si
considera una pressione normale quando si è
al di sotto di 130 e 85, rispettivamente per i due
valori. Quando si ha ipertensione, questa la si
può suddividere, stratificare su tre livelli, a
seconda dei valori: lieve (140-159 la sistolica e
90-99 la diastolica), moderata (160-179 la
sistolica e 100-109 la diastolica) e grave (superiore a 180 la sistolica e superiore a 110 la
diastolica). I valori della pressione del sangue dipendono da diversi fattori: il tono
vascolare, la gittata cardiaca e il volume ematico, che sono tutti controllati e tenuti entro
valori considerati normali da parte di diversi sistemi e sostanze prodotte dal nostro
organismo (sistema nervoso, soprattutto simpatico; il sistema renina-angiotensina; fattori
locali, come il monossido di azoto, le endoteline, le prostaglandine, la bradichinina e i
peptidi natriuretici atriali).
Nel momento in cui si ha ipertensione e la si deve trattare, si inizia una terapia
farmacologica. I farmaci utilizzati avranno come bersaglio quei sistemi che hanno una

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funzione di regolazione su quei fattori che determinano i valori pressori. E quindi abbiamo
per esempio farmaci che vanno ad agire sul sistema adrenergico e questi sono gli anti-
adrenergici: vanno a contrastare questo sistema, in quanto generalmente esso ha effetti
che favoriscono l’innalzamento della pressione. Gli anti-adrenergici sono classificabili in
due gruppi: i farmaci ad azione centrale e quelli ad azione periferica. Poi, c’è la classe
dei diuretici, che vanno ad agire sul volume, sulla volemia, in gran parte, man non solo;
gli inibitori del sistema renina-angiotensina; farmaci che agiscono sui vasi, andando ad
agire sul tono vasale, cioè i farmaci calcio-antagonisti ed i vasodilatatori diretti. Quindi,
queste sei classi di farmaci sono quelle che normalmente si utilizzano per contrastare
l’ipertensione.
Nella terapia anti-ipertensiva, generalmente, si utilizzano più farmaci associati tra loro,
farmaci che vadano ad agire su bersagli diversi (si associano farmaci che abbiano
meccanismo d’azione differente).

ANTI-ADRENERGICI CENTRALI
Sono i farmaci che agiscono antagonizzando, inibendo l’attività del sistema adrenergico e
che hanno un’azione a livello centrale, quindi agiscono a livello del SNC e in particolare
vanno ad agire sui centri vasomotori bulbari ed inibiscono il tono simpatico che parte dai
centri vasomotori bulbari.

CLONIDINA (CATAPRESAN)
(Impostazione generale: tra parentesi, normalmente, nelle slide, viene riportato il nome di
un prodotto farmaceutico in commercio che presenta il principio attivo in questione)
Si tratta di un farmaco che viene solitamente assunto dal paziente per via orale (sono
compresse) e agisce sul simpatico, inibendolo a livello centrale, e il meccanismo d’azione
è un meccanismo α2-agonista. Questo farmaco (ce ne sono poi anche altri che agiscono
con lo stesso meccanismo) è un agonista del recettore α2, localizzato a livello dei centri
vasomotori bulbari. Il meccanismo d’azione è sicuramente mediato dal recettore α2,
perché il blocco o l’assenza di questi recettori elimina l’azione del farmaco, ma su come
l’attivazione di questi recettori determini poi l’effetto anti-ipertensivo ci sono varie ipotesi e,
probabilmente, vari meccanismi probabilmente concorrono. I recettori α2, localizzati a
livello pre-sinaptico, quando sono attivati da un agonista, inibiscono il rilascio del
neurotrasmettitore: sono quelli che intervengono nel meccanismo di feedback negativo. E
quindi, di fatto, sicuramente quest’azione inibente l’attività dei centri vasomotori è in buona
parte la conseguenza dell’inibizione del rilascio di neurotrasmettitore.
Questo farmaco, inoltre, diminuisce la frequenza (effetto bradicardizzante), diminuisce la
portata cardiaca e diminuisce le resistenze periferiche; quindi, va a controllare
praticamente molti dei parametri che vanno ad incidere sul valore della pressione. L’effetto
anti-ipertensivo della clonidina si manifesta rapidamente, all’incirca dopo 30 minuti che il
farmaco è stato assunto si può già registrare una riduzione delle pressione. L’effetto è
rapido e si raggiunge il massimo dell’effetto dopo 2-4 ore.
La clonidina non è uno dei farmaci anti-ipertensivi più utilizzati, ce ne sono altri con un
maggiore impiego.

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Essendo un agonista del recettore α2, in seguito alla somministrazione per via orale, il
farmaco darà come risposta, appunto, un effetto anti-ipertensivo; quando il farmaco, come
in alcune situazioni di ipertensione grave, viene somministrato per via endovenosa, se tale
somministrazione viene effettuata rapidamente, essendo un agonista dei recettori α2, che
sono presenti anche sulla muscolatura liscia dei vasi, e poiché la loro attivazione porta a
vasocostrizione, la somministrazione per via endovenosa, rapida, può essere seguita,
nelle prime fasi, da un aumento della pressione, conseguente ad una prima risposta
vasocostrittiva. Successivamente, però, subentra l’effetto di inibizione dei centri
vasomotori e quindi si avrà l’effetto anti-ipertensivo. Questo transitorio aumento della
pressione è un qualcosa che si osserva solo in caso di somministrazione per via
endovenosa di clonidina e solo se tale somministrazione è rapida, in modo che ci sia un
picco di concentrazione elevato in circolo, che può determinare una attivazione importante
dei recettori presenti sulla muscolatura liscia dei vasi, con peggioramento della situazione
(effetto transitorio).
Un effetto caratteristico di tutti i farmaci α2-agonisti a livello centrale è quello di
determinare una sedazione.
La biodisponibilità è totale (100%), per via orale, e quindi si tratta di un farmaco molto ben
assorbito. L’emivita è di 6-24 ore. L’eliminazione avviene per il 45% sotto forma
immodificata da parte del rene; quindi, questo fa sì che, in presenza di insufficienza
renale, l’azione si prolunghi (il farmaco rimane più a lungo in circolo e l’effetto si mantiene
per un tempo maggiore). Gli effetti collaterali principali sono, oltre alla sedazione,
bradicardia ed ipotensione ortostatica. Un’altra cosa importante da ricordare è che il
trattamento con clonidina non deve essere interrotto bruscamente, perché altrimenti si
possono instaurare tutta una serie di sintomi che comportano anche un peggioramento
dell’ipertensione: quindi, deve essere ridotto gradualmente, sotto controllo medico, in
modo da evitare la comparsa di questa sindrome da interruzione del trattamento.
La via di somministrazione più frequente è quella orale, ma anche molto usata è la forma
transdermica, tramite il cerotto. Questo è in grado di rilasciare una quantità costante di
farmaco al giorno e l’effetto perdura per una settimana, dopodiché il cerotto viene
riapplicato. Se il cerotto non venisse riapplicato, l’effetto dura circa 3 settimane; lo steady
state viene raggiunto in 3-4 giorni e i livelli, dopo che è stato tolto il cerotto, rimangono
stabili, non c’è una caduta di concentrazione rapida, per 8 ore e poi i livelli si riducono
lentamente (in giorni) e l’effetto permane per 3 settimane. È possibile, come sempre
quando si fa una terapia transdermica, che alcuni pazienti sviluppino una dermatite da
contatto e, nel caso della clonidina, questo è stato riscontrato in una percentuale elevata di
pazienti (15-20%). Gli effetti collaterali visti prima, soprattutto, bradicardia ed ipotensione
ortostatica, che sono quelli più temibili, sono meno evidenti, nel momento in cui la
clonidina viene somministrata sotto forma di cerotto, perché ovviamente le concentrazioni
aumentano in modo graduale, con il raggiungimento dello steady state in 3-4 giorni e
quindi, di fatto, si ha un’azione più prolungata, stabile e maggiormente tollerata.
Questo farmaco, come del resto gli altri farmaci dello stesso gruppo, che condividono il
meccanismo d’azione, sono anche utili nella sospensione di oppioidi, alcool e tabacco,
perché molti sintomi della crisi di astinenza da queste sostanze sono dovuti ad una
iperattività del sistema adrenergico, non più tenuta sotto controllo dall’azione, appunto, di
oppioidi, alcool e nicotina. Quindi, di fatto questi farmaci vanno ad inibire il tono simpatico,

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controllando l’iperattività simpatica che è in parte responsabile di alcuni sintomi della crisi
di astinenza provocata dall’interruzione di assunzione di queste sostanze.
Come accennato prima, è anche disponibile la forma iniettabile della clonidina, che viene
riservata alle crisi ipertensive ed utilizzata in ambito ospedaliero. L’iniezione deve essere
lenta, proprio perché se è fatta troppo velocemente, considerando che il farmaco è un
agonista del recettore α2, che non è localizzato solo a livello pre-sinaptico, ma anche sulla
muscolatura liscia dei vasi e media la vasocostrizione, può dare inizialmente una risposta,
appunto, vasocostrittiva. Anche in questo caso, la clonidina può dare ipotensione
ortostatica (netta caduta di pressione nel momento in cui si passa dalla posizione supina a
quella eretta).

ALFA-METILDOPA (ALDOMET)
Un altro farmaco che agisce sempre con meccanismo anti-adrenergico a livello centrale è
l’α -metildopa. Il meccanismo d’azione, appunto, è analogo a quello della clonidina, quindi
si tratta sempre di un α2-agonista attivo prevalentemente a livello centrale. Prima di agire,
per poter funzionare, deve essere trasformato metabolicamente in α-metil-noradrenalina
e per questo motivo, nei testi di farmacologia, soprattutto nei più vecchi, viene definito
come un “falso neurotrasmettitore”, proprio perché entra nella catena biosintetica della
noradrenalina e porta alla produzione di metil-noradrenalina, che non è, ovviamente, il
vero neurotrasmettitore. L’azione, però, principale, l’effetto anti-ipertensivo dell’α-metildopa
deriva non tanto dal fatto che sia un falso neurotrasmettitore (meno attivo della
noradrenalina), ma dal fatto che è un agonista dell’α2-recettore a livello centrale (come il
meccanismo d’azione della clonidina). Il fatto però che debba essere biotrasformato fa sì
che la sua azione non sia così rapida, come quella della clonidina, ma c’è un periodo di
latenza dell’azione anti-ipertensiva che corrisponde più o meno ad un paio d’ore. Il T/2, in
questo caso, è di 2 ore, quindi più breve rispetto a quello della clonidina; anche qui può
esserci un aumento del T/2 in caso di insufficienza renale, perché l’eliminazione avviene
sempre ad opera del rene e, anche in questo caso, una percentuale significativa (anche se
inferiore rispetto a quella della clonidina) è eliminata dal rene in forma immodificata; e
quindi è chiaro che una modificazione della funzionalità renale comporta una maggiore
permanenza del farmaco attivo in circolo. Gli effetti collaterali sono in parte simili a quelli
della clonidina (anche l’α-metildopa può dare sedazione) e poi ce ne sono anche alcuni
che invece sono caratteristici di questo farmaco, come ad esempio l’iperprolattinemia con
galattorrea e impotenza, che sono derivanti dalla sua trasformazione in metil-dopamina,
quindi c’è di fatto un’interferenza nell’azione della dopamina, che solitamente inibisce la
secrezione di prolattina. La posologia prevede una somministrazione giornaliera per os, in
questo caso 3 volte al giorno e, anche in questo caso, l’insufficienza renale comporta una
modificazione della dose, che dovrà essere ridotta ad 1-2 volte al giorno (normalmente,
quando si deve ridurre la dosa, il primo intervento che si fa è quello di distanziare le
somministrazioni, non si va a d agire sulla dose somministrata).

GUANABENZ E GUANFACINA
Quindi, i principali farmaci che possono essere usati come anti-ipertensivi e che agiscono
a livello centrale, come antagonisti dell’attività del simpatico, sono l’α-metildopa e la
clonidina, che devono la loro azione anti-ipertensiva ad una azione agonista sul recettore

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α2 presente a livello centrale (in particolare a livello dei centri vasomotori). Altri farmaci
che appartengono alla stessa classe e che non sono in commercio in Italia, ma sono
utilizzati in altri paesi, anche se sempre come farmaci di seconda e terza linea, sono il
guanabenz e la guanfacina che condividono lo stesso meccanismo d’azione, ma sono
generalmente responsabili, più frequentemente degli altri, di effetti collaterali (gli stessi che
anche gli altri, per altro, possono potenzialmente dare), come ad esempio la sindrome da
sospensione.

ANTI-ADRENERGICI PERIFERICI
Passiamo ai farmaci che agiscono sempre con meccanismo anti-adrenergico, ma a livello
periferico. C’è una classe di farmaci che potenzialmente può essere usata, il cui
meccanismo d’azione può avere effetto anti-ipertensivo, che sono i farmaci
ganglioplegici, ma che attualmente è raro usare, perché si hanno a disposizione farmaci
con un’azione molto più selettiva e quindi sono molto meno responsabili di effetti
indesiderati rispetto ai ganglioplegici. Questi ultimi vanno ad inibire la trasmissione
dell’impulso nervoso a livello gangliare e quindi, di fatto, vanno ad agire sia sul sistema
simpatico sia sul parasimpatico e gli effetti dipenderanno da quale dei due sistemi prevale,
ha il tono prevalente a livello di un certo organo. A livello del sistema vascolare ha tono
prevalente il simpatico e, quindi, si ha un’inibizione dell’attività simpatica a livello del
sistema vascolare, con una vasodilatazione, mentre a livello cardiaco prevale il sistema
parasimpatico e perciò, se si blocca la trasmissione a livello gangliare, si hanno effetti anti-
colinergici, con aumento della frequenza. Di fatto, di questi farmaci ce n’è uno solo che
viene utilizzato per pazienti ospedalizzati nelle situazioni in cui è necessario un controllo
della pressione, che non risponde a nessun altro farmaco, ed è il trimetafano.
Poi, possono anche essere usati i bloccanti del neurone adrenergico, ma di nuovo non
sono quelli più usati, mentre ci sono altri farmaci che agiscono con meccanismo anti-
adrenergico a livello periferico che si utilizzano più frequentemente e sono i farmaci
bloccanti i recettori α e/o β.

GUANETIDINA
È il farmaco che può essere usato, che agisce come anti-adrenergico a livello del neurone
adrenergico ha un’azione non a livello dei recettori, ma a livello dei nervi adrenergici e
l’azione anti-adrenergica risulta da una progressiva deplezione del neurotrasmettitore,
quindi della noradrenalina, a livello periferico, a livello delle terminazioni simpatiche. E
questo avviene perché il farmaco è trasportato all’interno del neurone dallo stesso
trasportatore che trasporta la noradrenalina e la guanetidina viene immagazzinata nelle
vescicole e quindi si sostituisce al neurotrasmettitore, che non viene più immagazzinato,
rimane libero e subisce l’azione degli enzimi e si ha come conseguenza una perdita di
neurotrasmettitore. L’azione della guanetidina è periferica, perché non supera la barriera
emato-encefalica e perciò rimane localizzata a livello della periferia. L’effetto quindi è una
inibizione della disponibilità di neurotrasmettitore, di noradrenalina e quindi il tutto risulta in
un effetto di inibizione dell’attività simpatica. Anche qui possiamo avere effetti collaterali
come ipotensione ortostatica, diarrea e disturbi dell’erezione. Non viene frequentemente
usata, è un farmaco non in commercio in Italia; è usata come farmaco di seconda-terza

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scelta, quando non c’è stata una sufficiente risposta ad altri farmaci. La via di
somministrazione di scelta è sempre quella orale.

RESERPINA
Un farmaco che è ancora più obsoleto della guanetidina, che per ragioni storiche viene
nominata, è la reserpina, che agisce, a differenza della guanetidina, sia a livello periferico
sia centrale, perché passa la barriera emato-encefalica. Agisce sostanzialmente con un
meccanismo simile alla guanetidina: c’è sempre una deplezione del neurotrasmettitore,
che in questo caso coinvolge non solo la noradrenalina, ma tutte le catecolamine,
compresa la dopamina. Una volta era usata questa sua azione a livello centrale come
antipsicotico e poi aveva anche un effetto, di tipo anti-ipertensivo, a livello periferico, ma di
fatto non viene più usato, perché anche come antipsicotici oggi ci sono altri farmaci con
molti meno effetti collaterali.

BLOCCANTI I RECETTORI: ALFA-BLOCCANTI


1. Alfa-bloccanti selettivi per i recettori alfa-1
Essenzialmente sono: prazosina (capostipite, ma per caratteristiche farmaco-cinetiche
meno favorevoli attualmente non viene usato), doxazosina (Cardura), terazosina
(Teraprost) e alfuzosina (Mittoval). Questi farmaci hanno un’azione selettiva sui recettori
α-1, quindi bloccano i recettori α-1, che è quello principalmente responsabile della
mediazione dell’effetto vasocostrittore e quindi, come risposta al farmaco, si avrà una
vasodilatazione. Il fatto di essere selettivi per i recettori α-1 vuol dire che non vanno a
bloccare il recettore α-2 pre-sinaptico, cosa che invece fanno altri due farmaci, che sono
alfa-bloccanti non selettivi, e che sono la fenossibenzamina e la fentolamina, che sono
molto meno usati perché bloccando sia l’α-1 sia l’ α-2 bloccano anche il meccanismo di
feedback negativo, con il risultato che continua il rilascio di noradrenalina, che viene
secreta, trova i recettori α-1 bloccati e quindi andrà ad agire sui recettori β-2, che danno
dilatazione, ma anche β-1, che danno tachicardia. Con i farmaci, invece, α-1 selettivi, non
c’è tachicardia dovuta ad una stimolazione del cuore da parte del neurotrasmettitore
liberato in maggior quantità, anche se possono dare spesso tachicardia, come
conseguenza della vasodilatazione, ma molto meno rispetto ai farmaci α-bloccanti non
selettivi, che non vengono utilizzati se non in condizioni particolari come nel caso del
feocromocitoma, che è un tumore surrenalico, in cui c’è liberazione di alti livelli di
adrenalina e noradrenalina, quindi prima dell’intervento chirurgico, la pressione del
paziente può essere controllata con questi α-bloccanti non selettivi.
I farmaci α-bloccanti selettivi, oltre che come anti-ipertensivi, vengono usati nell’ipertrofia
prostatica, in quanto riducono il tono dell’uretra prossimale e della prostata e quindi
migliorano il flusso urinario.
La prazosina, che è il capostipite di questi farmaci, non viene usata perché è meno
favorevole dal punto di vista farmaco-cinetico, mentre è più usata la doxazosina, che ha
una buona biodisponibilità orale, tra il 50 e il 70% (la somministrazione di questi farmaci è
sempre per via orale), ha un’emivita piuttosto lunga, di circa 12 ore, si lega in modo
elevato con le sieroproteine (97%), viene ampiamente metabolizzata a livello epatico,
l’eliminazione è prevalentemente epatica e quindi non è necessario, con questo farmaco,

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modificare la dose in caso di insufficienza renale (eliminazione renale minima, inferiore al
5%).
I farmaci α-bloccanti selettivi α-1 e, in particolare, la doxazosina possono essere associati
con tutti gli altri farmaci anti-ipertensivi tranne che con la clonidina. Gli effetti collaterali che
possono insorgere con un α-1-bloccante sono la cefalea (conseguente alla
vasodilatazione), astenia, ipotensione ortostatica, insonnia e poi, effetti a livello dei lipidi in
circolo, che sono effetti collaterali, ma sono effetti collaterali positivi, tutto sommato,
perché frequentemente un paziente iperteso può anche avere delle dislipidemie (riduzione
del colesterolo totale e dei trigliceridi ed aumento di HDL, colesterolo “buono”).
Normalmente vengono somministrati una volta sola al giorno, alla sera, e si inizia con dosi
basse e poi, in base alla risposta del paziente, si può incrementare la dose da un mg fino
ad arrivare a 16 mg ogni sera.

2. Beta-bloccanti
I β-bloccanti sono i farmaci di scelta nei pazienti più giovani, in assenza di insufficienza
cardiaca (anche se poi si vedrà che i β-bloccanti possono essere utilizzati anche in caso di
insufficienza cardiaca), senza disturbi della conduzione e senza asma bronchiale. L’inizio
dell’effetto anti-ipertensivo dei β-bloccanti è lento e graduale, quindi la risposta anti-
ipertensiva non si ha subito, ma occorrono alcuni giorni, anche una settimana, perché si
possa osservare un effetto anti-ipertensivo, mentre il primo effetto che si osserva è sulla
frequenza, una riduzione della frequenza cardiaca. La durata d’azione dei β-bloccanti è
protratta e, oltre ad avere un’azione anti-ipertensiva, questi farmaci hanno anche
un’azione antianginosa e antiaritmica. I β-bloccanti non provocano ipotensione ortostatica,
come invece tutti gli altri farmaci fino ad ora esaminati, e possono essere associati con i
diuretici, con i vasodilatatori e con gli α-bloccanti. Il meccanismo d’azione deriva dal blocco
del recettore β e sicuramente l’effetto anti-ipertensivo non è conseguenza del blocco del
recettore β a livello vascolare (cosa che comporta una risposta vasodilatativa), ma si
ritiene che sia un insieme di azioni del β-bloccante che concorrono all’effetto anti-
ipertensivo. Sicuramente c’è un effetto a livello del cuore: riduzione della portata cardiaca,
conseguente al blocco dei recettori β cardiaci, e diminuzione della secrezione di renina a
livello del rene, perché la secrezione di renina è stimolata dal recettore β, con
conseguente inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. È possibile poi
attribuire l’effetto anti-ipertensivo ad un’inibizione centrale del tono simpatico da parte del
β-bloccante, ma solo per quei β-bloccanti che sono abbastanza liposolubili da arrivare al
SNC (non tutti i β-bloccanti solo liposolubili) e perciò questa è un’azione che concorre
all’effetto finale, ma non è l’azione principale, perché l’effetto anti-ipertensivo si ha anche
con i farmaci che non superano la barriera emato-encefalica.
Il blocco dei recettori β pre-sinaptici comporta una riduzione di noradrenalina liberata e
quindi anche questa azione può essere responsabile dell’effetto anti-ipertensivo. Pertanto,
l’effetto anti-ipertensivo dei β-bloccanti è la risultanza di un insieme di azioni che il farmaco
esplica a vari livelli e che si trovano a concorrere tutti insieme all’effetto finale, anti-
ipertensivo.
I β-bloccanti non sono tutti uguali tra loro, ma ce ne sono tanti tipi diversi. La prima grossa
distinzione è tra cardioselettivi e non cardioselettivi. La cardioselettività comporta la
selettività del β-bloccante per il recettore β-1, localizzato prevalentemente a livello delle

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cellule cardiache. Esempi di cardioselettivi sono l’acebutololo, l’atenololo e il
metoprololo.
Un’altra caratteristica che il β-bloccante può avere è quella di avere un’attività intrinseca
(β-bloccante, in questo caso, detto anche agonista-antagonista), attività che gli permette di
mantenere una certa capacità di attivazione del recettore, ma non è un agonista puro, cioè
non è in grado di dare origine all’effetto massimo che si può ottenere dall’attivazione di
quel recettore. Quindi, quando il β-bloccante con attività intrinseca arriva a livello del
recettore β cardiaco, se non è presente la noradrenalina, noi vediamo un’attività
contrattile, è in grado di stimolare un’azione nel cuore, mentre un β-bloccante privo di
attività intrinseca non è in grado di suscitare nessun tipo di risposta, è un antagonista
puro. Un β-bloccante con attività intrinseca non è un antagonista puro, è un agonista-
antagonista, cioè mantiene una certa capacità di attivazione del recettore β-1. Quando
l’attività dell’agonista fisiologico è molto bassa, il β-bloccante con attività intrinseca può
dare origine ad una risposta, può collaborare all’attività dell’agonista, ma in presenza di
concentrazioni di agonista capaci di dare un effetto maggiore rispetto a quello dato dal β-
bloccante con attività intrinseca, si ha un’inibizione ed una riduzione dell’effetto
dell’agonista puro, dell’agonista fisiologico. Quando c’è un ipertono simpatico, il β-
bloccante con attività intrinseca si comporta da antagonista, va ad attenuare il tono
simpatico, ma con un β-bloccante di questo tipo non si potrà mai rischiare di provocare un
blocco totale del cuore, dell’attività simpatica sul cuore, perché lo stesso farmaco ha in sé
la capacità di attivare il recettore β, anche se molto inferiore rispetto a quella dell’agonista
fisiologico (noradrenalina).
Un’altra caratteristica ancora che il β-bloccante può avere è quella di essere uno
stabilizzante le membrane, che va ad agire come inibitore dei canali del sodio. Questa
caratteristica, di nuovo, la possiedono alcuni β-bloccanti, mentre altri no. L’acebutololo ha
tutte e tre queste
caratteristiche (è un
cardioselettivo, ha attività
intrinseca ed è uno
stabilizzante di membrane),
mentre l’alprenololo ed il
pindololo sono stabilizzanti
di membrane e hanno
attività intrinseca, ma non
sono cardioselettivi e il
propranololo è solo uno
stabilizzante di membrane.
Quindi la popolazione dei β-
bloccanti è estremamente
varia e i farmaci si
differenziano notevolmente l’uno dall’altro a seconda del gruppo cui appartengono.
Quando il farmaco è un β-1-selettivo, quindi definito cardioselettivo, l’azione anti-
ipertensiva è quasi completamente dipendente dall’attività sul cuore e quindi, sicuramente,
l’azione anti-ipertensiva deriva dagli effetti del blocco del recettore β a livello cardiaco e
quindi:

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 Riduzione della forza di contrazione
 Riduzione della frequenza
 Riduzione della velocità di conduzione
 Riduzione dell’automatismo ectopico

Un β-bloccante β-1-selettivo è anche responsabile della riduzione della secrezione di


renina, che viene indotta dal sistema simpatico attraverso l’attivazione dei recettori β-1.

La capacità di bloccare in modo selettivo il recettore β-1 deriva dalla presenza di


sostituzioni a livello dell’anello benzenico, in posizione para: il metoprololo, l’atenololo e
l’acebutololo, che sono tutti β-1 selettivi, presentano questa sostituzione in posizione para
nell’anello benzenico e la
presenza di questa
sostituzione è
responsabile della
selettività per i recettori β-
1. L’attività, invece,
intrinseca è associata alla
presenza di sostituzioni
sull’anello benzenico in
posizioni diverse rispetto
alla posizione para; per
esempio la troviamo
nell’acebutololo e non la
si trova invece negli altri,
che non hanno attività
intrinseca. Il propranololo
è uno stabilizzante le
membrane (ed è anche il
capostipite di tutta questa classe di farmaci). Un’altra caratteristica che alcuni β-bloccanti
hanno è la liposolubilità, che comporterà sicuramente una maggiore biodisponibilità dal
punto di vista orale, una maggiore capacità di superare la barriera emato-encefalica e la
rapidità di assorbimento. Per esempio, il propranololo e l’alprenololo, entrambi molto
liposolubili, sono caratterizzati da un elevato legame con le sieroproteine, sono
intensamente metabolizzati e danno origine a metaboliti attivi, quindi c’è un elevato effetto
di primo passaggio, e sono caratterizzati da un’emivita breve (3 e 4 ore, rispettivamente).
La loro eliminazione è prevalentemente metabolica, quindi sono scarsamente eliminati in
forma immodificata dal rene (<1%) e infatti questi farmaci non richiedono la riduzione della
dose in caso di insufficienza renale.
Mettendo due β-bloccanti a confronto, l’atenololo e il metoprololo, due β-bloccanti molto
utilizzati nell’ipertensione; le differenze: il metoprololo è altamente liposolubile, ha un
elevato effetto di primo passaggio, cosa che non ha l’atenololo. Il metoprololo è
trasformato in metaboliti attivi; c’è una differenza di durata di emivita, quindi di
permanenza nell’organismo, e poi c’è eliminazione urinaria al 100% per l’atenololo, mentre

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è molto bassa per quanto
riguarda il metoprololo: è chiaro
che se si ha un paziente con
insufficienza renale, si preferirà
la somministrazione di
metoprololo rispetto all’atenololo.
Infatti, in caso di insufficienza
renale, la dose di atenololo deve
essere opportunamente
modificata: se i valori della clearance di creatinina sono compresi tra i 10 e i 50 mL/min, si
mantiene la stessa dose, ma si somministra ogni 48 ore, si distanziano le somministrazioni
(normalmente viene somministrato una volta al giorno); se invece la clearance di
creatinina è inferiore a 10 mL/min, si riduce del 50% la dose normale e viene
somministrata ogni 24 ore.
Altri farmaci del gruppo che richiedono la modificazione della dose in caso di insufficienza
renale, perché sono eliminati prevalentemente per via renale, sono l’acebutololo e
sotalolo; il metoprololo, invece, come visto prima, non richiede modificazioni della dose.

Quali effetti indesiderati può provocare un β-bloccante?


È possibile, determinando il blocco del recettore β, provocare broncocostrizione, ma
questo è soprattutto vero per i farmaci β-bloccanti non cardioselettivi, cioè quelli che vanno
a bloccare anche il recettore β-2, che è presente a livello della muscolatura liscia dei
visceri, a livello dei bronchi; chiaramente questo effetto broncocostrittore è importante nel
momento in cui il beta-bloccante debba essere somministrato in un paziente che sia
affetto da asma o da BPCO (broncopatia cronica ostruttiva).
I β-bloccanti possono poi provocare scompenso cardiaco, aritmie di tipo ipocinetico,
vasocostrizione periferica con ischemia degli arti (si è detto che l’effetto del blocco dei
recettori β è una vasocostrizione e questo, soprattutto, di nuovo, con i farmaci privi di
attività intrinseca e non selettivi e che quindi vanno a bloccare anche i β-2 che si trovano a
livello vascolare).
I β-bloccanti possono anche dare ipoglicemia, perché il recettore β regola, innanzitutto, la
produzione di glucosio, la liberazione di glucosio dal glicogeno e, quindi, l’azione della
glicogenolisi dipende dall’attivazione del recettore β: se si blocca il recettore β, si blocca
tutto l’effetto simpatico sul metabolismo del glucosio; questo effetto ipoglicemico diventa
importante nel momento in cui viene trattato con β-bloccante un paziente diabetico sotto
trattamento di insulina, perché chiaramente si può così ottenere un incremento dell’effetto
ipoglicemizzante dell’insulina, perché lo stesso β-bloccante dà ipoglicemia e gli effetti si
vanno a sommare (può essere quindi necessario un riaggiustamento della terapia con
insulina). È da tenere in conto anche un altro effetto importante del β-bloccante nel
paziente diabetico, cioè che questo tipo di farmaco può mascherare i sintomi
dell’ipoglicemia, come la tachicardia: quando un paziente in terapia con l’insulina arriva ad
avere ipoglicemia, uno dei sintomi che compaiono è la tachicardia, che è mascherata dal
β-bloccante. Quindi, oltre a potenziare l’effetto degli ipoglicemizzanti, il β-bloccante può
anche mascherare i sintomi del’ipoglicemia dovuti ad un’attivazione del simpatico

10
(ovviamente quegli effetti del simpatico mediati dal recettore β, come ad esempio,
appunto, la tachicardia).
I farmaci β-bloccanti che sono in grado di superare la barriera emato-encefalica, perché
sono liposolubili, possono essere responsabili di effetti centrali: possono dare
allucinazioni, insonnia, turbe del sonno e depressione.
A livello dell’apparato gastro-enterico si possono avere effetti come stipsi o diarrea,
dipende dal paziente.
Ed infine, a differenza degli α-1-bloccanti, che riducono il valore di colesterolo totale, i
beta-bloccanti possono aumentare i valori di colesterolo totale e questo è sicuramente un
effetto non desiderato, perché molti pazienti che sono ipertesi hanno anche alti livelli di
colesterolo e, perciò, il farmaco potrebbe peggiorare la situazione.

Alcuni β-bloccanti sono definiti vasodilatatori perché, oltre ad avere un’azione sui
recettori β, hanno dei meccanismi d’azione accessori che portano a vasodilatazione. E
questi meccanismi accessori possono essere:
 il blocco dei recettori α-1; quindi, ci sono dei β-bloccanti che oltre a bloccare il
recettore β, possono anche andare a bloccare il recettore α-1 e quindi determinare
vasodilatazione. Tra i non cardioselettivi, abbiamo il carvedilolo, il medroxalolo e
il bucindololo
 il bisoprololo e il nebivololo sono invece cardioselettivi e determinano
vasodilatazione in quanto aumentano la produzione di NO da parte delle cellule
endoteliali
Tutti questi farmaci, quindi, non determinando vasocostrizione, possono essere usati nello
scompenso cardiaco, perché in sostanza non vanno ad aumentare le resistenze
periferiche. Per cui, se un tempo i β-bloccanti non si pensava di utilizzarli nell’insufficienza
cardiaca, invece diversi studi effettuati negli anni ’90 hanno messo in evidenza come l’uso
di basse dosi di β-bloccanti possa ridurre la mortalità del 35-40% e possono migliore la
funzione del ventricolo sinistro nell’insufficienza cardiaca cronica stabile. Per esempio:
• Studio CIBIS II sul bisoprololo nell’insufficienza cardiaca
• Studio MERIT sul metoprololo nella cardiomiopatia dilatativa
Quindi, attualmente, i β-bloccanti (soprattutto i β-bloccanti di terza generazione, cioè quelli
che hanno anche azione vasodilatatrice) vengono preferiti nell’insufficienza cardiaca.
Possono essere somministrati in modo graduale, si inizia sempre con dosi basse, che
vengono aumentate gradualmente fino ad arrivare ai valori delle dosi utilizzate anche
nell’ipertensione, ed il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno
specialista. Generalmente, questi β-bloccanti sono associati, nella terapia del paziente con
insufficienza cardiaca stabile, ad altri farmaci, come digitalici, diuretici e i farmaci che
vanno ad agire sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare, gli inibitori
dell’enzima di conversione).

NEBIVOLOLO
Il nebivololo agisce sulla produzione di NO, induce la riduzione sia del pre-carico,
determinando dilatazione a livello venoso, sia del post-carico, determinando riduzione
delle resistenze periferiche. La sua somministrazione nell’insufficienza cardiaca comporta
un aumento della gittata sistolica, della portata cardiaca e della frazione di eiezione. Il

11
nebivololo è un farmaco altamente lipofilo, viene metabolizzato a livello epatico da un
enzima del citocromo p450 (CYP2D6) ed i metaboliti attivi che si formano sono eliminati
dal rene. Uno degli enzimi suscettibili di inibizione da parte di farmaci è il CYP2D6,
implicato appunto nel metabolismo del nebivololo, ed i farmaci responsabili della sua
inibizione sono gli anti-depressivi della famiglia degli inibitori della ricaptazione della
serotonina (paroxetina e fluoxetina) o la chinidina, farmaco anti-aritmico. Il nebivololo è
controindicato in gravidanza, perché supera la placenta, e bisogna anche tenere conto che
è in grado di passare nel latte, quindi può avere degli effetti anche sul bambino allattato al
seno. Nell’ipertensione, la terapia classica è quella di una compressa da 5 mg/giorno e
l’effetto compare dopo 1-2 settimane, perché l’effetto dei β-bloccanti a livello della
pressione non è rapido, ma richiede tempo, proprio perché non è conseguente ad un
effetto solo diretto, un’azione solo diretta sul vaso; in caso di insufficienza renale, è in caso
di ridurre la dose. Per l’insufficienza cardiaca, invece, si inizia da un dosaggio
decisamente più basso, 1,25 mg/giorno, per 1-2 settimane, poi si aumenta la dose a 2,5
mg/giorno e si mantiene questa dose per altre 2 settimane, per arrivare poi a 5 mg/giorno
per 2 settimane ulteriori, fino ad arrivare ad un massimo di 10 mg: la gradualità è una
caratteristica importante nell’utilizzo del beta-bloccante nell’insufficienza cardiaca.

CARVEDILOLO
Un altro beta-bloccante con attività vasodilatatoria, ma in questo caso non β-1-selettivo, è
il carvedilolo, che ha anche un’azione α-1-bloccante. Questo farmaco blocca sia i β-1 sia i
β-2, non ha attività simpatica intrinseca, ma è uno stabilizzante le membrane. Anche
questo farmaco è altamente lipofilo, ha un’emivita di 6-10 ore ed è metabolizzato a livello
epatico ed eliminato per via biliare, quindi non richiede aggiustamenti della dose in caso di
insufficienza renale. Anche in questo caso, la posologia è diversa a seconda che si utilizzi
nell’ipertensione o nello scompenso cardiaco:
 nell’ipertensione, 12,5 mg/giorno per i primi 2 giorni e poi 25 mg/giorno (massimo
50 mg/giorno)
 nello scompenso cardiaco, aumento graduale della dose; si parte da 3,125 mg 2
volte al giorno per 2 settimane e poi si viene ad aumentare la dose ogni 2 settimane

Nella tabella a fianco


sono riportati i nuovi
farmaci, i più in uso in
Italia; tra i più utilizzati,
tra i prodotti in
commercio, c’è
sicuramente il
Tenormin. (non sono
da sapere tutte le
formulazioni, le dosi)

I β-bloccanti hanno
applicazione anche in

12
altre patologie cardiovascolari, quindi sono utilizzati nella angina pectoris, nelle aritmie
(sfruttando l’effetto che hanno a livello del cuore), nell’emicrania (per via del loro effetto
vasocostrittore) e nel glaucoma ad angolo aperto (per esempio, il timololo in soluzione
oftalmica, quindi a livello topico, perché il blocco del recettore β aumenta il deflusso).
Bisogna tener conto che anche la somministrazione topica può portare a delle
concentrazioni sistemiche che potrebbero anche portare a degli effetti sistemici del
farmaco, anche se, ovviamente, molto meno probabili.

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14.11.2014 – Racca

Farmaci diuretici
Sono farmaci di grande impiego per il trattamento dell’ipertensione. Sono farmaci che au-
mentano la diuresi, cioè che agiscono a livello renale. La maggior parte dei diuretici osta-
cola il riassorbimento del sodio (Na), da cui dipende il riassorbimento dell’acqua. Aumen-
tando la natriuresi, dunque, si aumenta anche la diuresi totale. Ciò causa una riduzione
della volemia plasmatica e, di conseguenza, della pressione.

Classificazione
A seconda del meccanismo d’azione e del segmento del tubulo renale sul quale esplicano
la loro funzione, i diuretici si dividono in cinque classi:
1. Diuretici osmotici
2. Inibitori dell’anidrasi carbonica
3. Tiazidi
4. Diuretici dell’ansa
5. Risparmiatori di potassio
Le prime due classi hanno un’azione diuretica ridotta, non sono perciò usate per trattare
l’ipertensione ma per altri disturbi. I tiazidi sono gli unici utilizzati quotidianamente per
l’ipertensione, mentre i diuretici dell’ansa sono utilizzati solo in casi acuti (es. crisi iperten-
sive) oppure quando il paziente non risponde sufficientemente al diuretico tiazidico. I ri-
sparmiatori di potassio sono usati per l’ipertensione in associazione con i diuretici tiazidici
o dell’ansa, in quanto contrastano un effetto collaterale di questi ultimi, l’ipopotassiemia da
perdita di potassio.

Zone d’azione
- Tubulo contorto prossimale: avviene la maggior parte dei processi di riassorbi-
mento, riguardanti Na, bicarbonato (HCO3), glucosio, amminoacidi ecc. A questo li-
vello agiscono solo diuretici deboli, come gli inibitori dell’anidrasi carbonica
(capostipite: Acetazolamide), che inibiscono il riassorbimento del bicarbonato.

14
- Ansa di Henle: qui agiscono i diuretici dell’ansa, in particolare nel tratto spesso
ascendente dell’ansa, dove la parete è impermeabile all’acqua, mentre avviene il
25% del riassorbimento del sodio a opera di un cotrasportatore Na/K/2Cl (elettrica-
mente neutro). I diuretici dell’ansa (bumetanide, furosemide, torasemide, acido eta-
crinico) inibiscono proprio questo trasportatore, con un effetto diuretico molto inten-
so.
- Tubulo contorto distale: i diuretici tiazidici inibiscono il cotrasportatore Na/Cl ca-
ratteristico di questo livello tubulare. Qui avviene il riassorbimento di circa il 5% del
Na (il loro effetto sarà quindi meno intenso di quello dei diuretici dell’ansa).
- Dotto collettore: qui si esplica l’attività dei diuretici risparmiatori di potassio, che
possono essere di due tipi. Gli antagonisti dell’aldosterone (es. spironolattone)
occupano i recettori dell’aldosterone, silenziandoli; viene inibito così il riassorbimen-
to del Na in scambio col K (che verrebbe espulso). L’amiloride e il triamterene,
invece, non agiscono sui recettori per l’aldosterone, ma inibiscono direttamente il
canale deputato al riassorbimento del Na. Se per azione di altri diuretici arriva una
maggiore quantità di Na al dotto collettore, si avrebbe a questo livello un maggiore
riassorbimento di Na a spese delle riserve di K. I risparmiatori di K evitano che ciò
avvenga.

1. Diuretici osmotici
I diuretici osmotici agiscono più o meno lungo tutto il nefrone, ma in particolare nel tubulo
contorto prossimale e nell’ansa di Henle. Provocano riduzione del riassorbimento di ac-
qua e, conseguentemente, anche del Na. Il diuretico osmotico più usato è il mannitolo, un
alcool esavalente poco liposolubile. Il mannitolo filtrato nel glomerulo renale è scarsamen-
te riassorbito, provocando una maggiore concentrazione di soluto nella preurina; di conse-
guenza una maggiore quantità d’acqua viene trattenuta nel lume tubulare. Esso viene
somministrato prevalentemente per via endovenosa, poiché se assunto per os è poco
assorbito e provoca una diarrea osmotica (attira acqua nel lume intestinale). Normalmente

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è somministrato per infusione lenta (ca 6 ore) di 0,5-2 l di soluzione al 10%. Viene utilizza-
te solitamente per contrastare situazioni di edema cerebrale o di glaucoma, poiché au-
menta l’osmolarità plasmatica e quindi il riassorbimento del liquor cefalo-rachidiano e/o
dell’umor acqueo.

OSMOTICI
Agiscono sul trasporto attivo del sodio dal lume alle cellule :
TUBULO PROSSIMALE E ANSA DI HENLE
RIDUZIONE DEL RIASSORBIMENTO DI Na E ACQUA
MANNITOLO I.V. (ISOTOL) è un alcool esavalente.
Non penetra nelle cellule. Eliminato per via renale, non è
riassorbito dai tubuli ed escreto con le urine.
Somministrato per infusione lenta (6 ore) : 0,5-2 litri di una
soluzione al 10%
Indicato nell’edema cerebrale e nel glaucoma perché,
aumentando l’osmolarità plasmatica, estrae acqua da questi
compartimenti.

2. Inibitori dell’anidrasi carbonica


Anche questi sono diuretici “deboli”, non utilizzati per il trattamento dell’ipertensione. Agi-
scono a livello del tubulo contorto prossimale, come gli osmotici, ma, a differenza di
questi, inibiscono l’enzima anidrasi carbonica, che permette il riassorbimento dello ione
bicarbonato (HCO3-). A livello del tubulo prossimale avviene il riassorbimento di circa il
70% del Na, seguito per elettroneutralità da ioni negativi, Cl e HCO3 (ho qui introdotto no-
zioni dal nostro affezionato Conti, poiché quelle della prof mi sembravano un po’ zoppican-
ti); vengono riassorbiti
anche il glucosio, gli Lume Tubulo prossimale Interstizio
amminoacidi e altre so- Na+
stanze organiche. ATPasi Na+/K+
HCO3- Na+
K+
L’anidrasi carbonica (AC) H+ H+ e HCO3-
è presente sia nel cito-
plasma delle cellule del
H2CO3 Riassorbimento
tubulo sia sulla superficie
AC renale del bicarbonato :
esterna della loro mem-
ruolo dell’anidrasi
brana citoplasmatica lu-
carbonica AC
minale, perciò agisce sia H2O + CO2 H2CO3
dentro alle cellule che nel
lume del tubulo. Nel lume
del tubulo il bicarbonato Cl-

16
di sodio è dissociato in ione Na+ e ione HCO3-. La membrana luminale delle cellule pos-
siede uno scambiatore Na/H che estrude H scambiandolo con Na (ciò è permesso dalla
bassa concentrazione di Na intracellulare mantenuta dalla pompa sodio-potassio rivolta
verso l’interstizio). L’HCO3- si combina con H+ diventando acido carbonico (H2CO3), il
quale non è riassorbibile dalle cellule: è necessario l’intervento dell’anidrasi carbonica che
scinde H2CO3 in H2O e CO2, capaci di diffondere passivamente attraverso la membrana.
Successivamente l’anidrasi carbonica presente all’interno della cellula reidrata la CO2 pe-
netrata nella cellula ottenendo di nuovo H2CO3, che si scinde in H+ (che viene utilizzato
per lo scambio con il Na luminale) e HCO3- (che viene assorbito verso il lume. Gli inibitori
dell’anidrasi carbonica bloccano questo enzima in tutte le cellule. L’effetto a livello renale è
una mancanza di ioni idrogeno da scambiare con il sodio, che quindi rimane nel lume trat-
tenendo con sé l’acqua. Si ha inoltre una perdita di bicarbonato con alcalinizzazione del-
le urine.

INIBITORI DELL’ANIDRASI
CARBONICA
ACETAZOLAMIDE (DIAMOX) (derivato sulfamidico)
.Inibiscel’anidrasi carbonica, il che comporta una maggiore
eliminazione di NaHCO3, perchè non è più riassorbito nel tubulo.
Con esso vengono escreti anche acqua e cloro (debole effetto)
Indicazioni: -edemi da insufficienza cardiaca : 250mg/die per os
-glaucoma ad angolo aperto (riduce la formazione di umor acqueo)
250 mg ogni 6 ore per os
T/2 = 8 h Binding = 90% Non metabolizzata Escrezione renale

Parestesie, nausea, vomito, diarrea, sonnolenza, acidosi metabolica

Il farmaco “capostipite” degli inibitori dell’anidrasi carbonica è l’acetazolamide (Diamox, in


commercio), che è un derivato sulfamidico. Esso causa una maggiore eliminazione di
NaHCO3 e, in piccola parte, anche di H2O e Cl. Viene utilizzato soprattutto per contrasta-
re edemi associati a insufficienza cardiaca o in glaucomi ad angolo aperto, nel qual caso
i farmaci vengono somministrati per via topica (collirio) e riducono la formazione di umor
acqueo e quindi la pressione intraoculare. Tra gli effetti collaterali ci sono acidosi metabo-
lica (a causa del minor assorbimento di HCO3, fondamentale nel sistema tampone), di-
sturbi gastroenterici (nausea, vomito, diarrea), sonnolenze e parestesie dovute a squi-
libri elettrolitici. Questi diuretici non sono usati per l’ipertensione.

17
3. Diuretici dell’ansa
Agiscono sul tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle e inibiscono il cotrasportato-
re Na/K/2Cl (dal lume all’interno delle cellule), inibendo così anche il riassorbimento di
H2O.

Lume Interstizio

Normalmente in questo tratto dell’ansa l’acqua non viene riassorbita. Si ha invece una
grande estrazione di Na+ a opera del cotrasporto succitato (circa il 25% del sodio filtrato)
grazie al gradiente elettrochimico formato dalla pompa Na/K situata nelle cellule tubulari a
livello basale. L’eccesso di K all’interno della cellula viene invece smaltito grazie al cotra-
sportatore basale K/Cl e alla retrodiffusione nel lume, facilitata da K-leaking channels.
Questa retrodiffusione provoca un gradiente elettrico dove il lume è più positivo
dell’interstizio, e ciò induce il riassorbimento di vari ioni positivi, tra cui magnesio (Mg2+) e
calcio (Ca2+), che diffondono negli spazi intercellulari.
Quando il cotrasporto Na/K/Cl viene inibito dai diuretici dell’ansa si riduce il gradiente elet-
trico e anche il riassorbimento di Mg e Ca, provocando possibili ipomagnesiemie (più fre-
quenti) e ipocalcemie, che possono causare problemi cardiaci. I diuretici dell’ansa han-
no un effetto molto rapido e intenso (sono diuretici “potenti”), ma anche di breve dura-
ta. Per questo motivo non sono usati per l’ipertensione (questa necessita di trattamenti a
lunga durata), salvo in casi di insufficienza renale, poiché l’attività dei diuretici dell’ansa
non è ridotta dall’insufficienza renale, essendo essi secreti nel tubulo renale. Un’altra loro
azione utile è quella vasodilatatrice, soprattutto a livello venoso, che precede l’azione
diuretica e li rende particolarmente adatti al trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta.
L’azione vasodilatatrice è dipendente dalle prostaglandine prodotte a livello renale, quindi
farmaci come i FANS (antinfiammatori non steroidei), che riducono la produzione delle
prostaglandine (inibendo la ciclossigenasi), possono interagire anche con l’azione dei diu-
retici dell’ansa.
I farmaci diuretici dell’ansa, tra i più usati in ambito ospedaliero, sono:
- Furosemide (Lasix), è quello più usato, somministrabile per via orale, per via en-
dovenosa o per infusione continua.

18
- Piretanide, solo per via orale.
- Torasemide, per via orale o endovenosa
- Acido etacrinico, orale o endovenosa.

Tali farmaci sono generalmente


DIURETICI DELL’ANSA (4) ben assorbiti dall’apparato ga-
stroenterico, la loro escrezione
avviene a livello del tubulo pros-
• FUROSEMIDE (LASIX)
simale attraverso il sistema di
25 mg os, 20 mg i.v., 250 mg per infusione i.v. trasporto degli acidi organici.
• PIRETANIDE (TAULIZ) 3 e 6 mg os Proprio l’escrezione consente al
farmaco di raggiungere il sito at-
• TORASEMIDE (DIUREMID) 10 mg os e i.v.
tivo e legarsi alla proteina-
• ACIDO ETACRINICO (REOMAX) 50 mg os e i.v. obiettivo, nell’ansa di Henle. Per
questo motivo essi funzionano
anche in caso di filtrazione glo-
merulare ridotta, poiché non
vengono filtrati ma secreti nel
tubulo in modo attivo. In tal modo, però, sono possibili interazioni con altri farmaci che
vengono escreti nello stesso modo, come i FANS, che possono provocare una competi-
zione tra i farmaci per l’utilizzo del sistema di trasporto degli acidi organici. La durata dei
diuretici dell’ansa è limitata, la loro emivita è generalmente 0,3-3 h (tranne la torasemide
che ha un t/2 di 8 h). L’effetto diuretico dopo somministrazione orale si ha dopo 30 minuti,
l’apice di tale effetto si raggiunge dopo un’ora e dura al massimo per 5-6 h (per via endo-
venosa effetto in 15 minuti, si esaurisce in 2 h circa). I diuretici dell’ansa sono indicati nel
trattamento dell’edema polmonare acuto per la loro azione rapida e per il fatto di provo-
care venodilatazione. Sono usati anche per contrastare edemi di qualunque origine, car-
diaca, renale o epatica (ascite), e nell’ipertensione in caso di crisi ipertensiva o di con-
troindicazioni all’utilizzo di altri farmaci diuretici.
Gli effetti collaterali possibili sono:
- In caso di utilizzo prolungato a dosi elevate, ototossicità (solitamente reversibile),
rischio che viene aumentato dall’assunzione di altri farmaci potenzialmente ototos-
sici. Esempi di farmaci ototossici sono gli antibiotici aminoglicosidi, come streptomi-
cina, gentamicina e tobramicina (che sono anche nefrotossici), oppure dosaggi ele-
vati di acido acetilsalicilico (utilizzati nella malattia reumatica), o anche
l’eritromicina, altro antibiotico, o infine il cisplatino, un antitumorale.
- Aumento dell’uricemia (concentrazione di acido urico nel plasma), poiché l’acido
urico utilizza anch’esso il sistema di trasporto degli acidi organici per essere escre-
to, dunque può crearsi una competizione a livello di questo trasporto.
- Diarrea
- Perdita di potassio (caratteristica dei diuretici dell’ansa e tiazidici)
- Perdita di magnesio (caratteristica solo dei diuretici dell’ansa). La perdita di K e
Mg può portare ad anomalie nel ritmo cardiaco.

19
4. Tiazidi
Sono distinti talvolta in due classi: tiazidi propriamente detti e tiazidi-like, che ne condivi-
dono l’azione diuretica pur non avendo la stessa composizione chimica. Agiscono a livello
della parte prossimale del tubulo contorto distale e inibiscono il riassorbimento di Na a
opera di un cotrasportatore Na/Cl. Per conseguenza si ha una maggiore escrezione di
Na e quindi di H2O.

Nelle cellule del tubulo contorto di-


stale si ha sempre la pompa Na/K
Lume Interstizio
rivolta verso l’interstizio che man-
tiene una bassa concentrazione di
Na intracellulare, grazie alla quale
agisce il cotrasportatore luminale
Na/Cl. C’è anche un canale lumi-
nale del Ca2+, ione che viene poi
spostato nell’interstizio grazie a
uno scambiatore Na/Ca. Quando il
diuretico tiazidico inibisce il tra-
sportatore Na/Cl si riduce la [Na]
intracellulare; ciò potenzia lo
scambio Na/Ca, aumentando il riassorbimento dello ione Ca. Contrariamente ai diuretici
dell’ansa, che causano ipocalcemia, i tiazidici possono quindi causare ipercalcemia.
A dosi elevate i tiazidici inibiscono l’anidrasi carbonica, sono infatti stati sintetizzati inizial-
mente con questa funzione, poi si è visto che presentano l’azione di inibizione del riassor-
bimento di Na a livello del tubulo contorto distale, che sarebbe del 5%. A livello dei dotti
collettori parte di questo sodio è riassorbita in scambio con il potassio, per cui questi diure-
tici determinano perdita di potassio. Sono i diuretici più usati, abbassano la pressione in
quanto la perdita di sodio attira acqua nel lume del tubulo renale. Tale effetto però si esau-
risce e la volemia torna normale, l’effetto antipertensivo a quel punto è conseguente alla
riduzione delle resistenze periferiche totali (RPT). Si verifica infatti un effetto dilatatorio di-
retto sui vasi grazie alla stabilizzazione del potenziale di membrana e alla riduzione di
sensibilità per gli stimoli vasocostrittori. Tale meccanismo sulle RPT è il principale per ab-
bassare la pressione. L’effetto diuretico, rispetto a quello ottenuto con i diuretici dell’ansa,
è meno rapido, ci vogliono 1-2 ore di latenza e il picco d’attività è attorno alle 4-5 ore.
L’effetto però si prolunga poi nel tempo. Un esempio è l’idroclorotiazide con T/2 di 8-12
ore, sono compresse da 25 mg per via orale; il clortalidone ha una durata d’azione molto
più lunga con T/2 di 24 ore, l’indapamide ha un T/2 di 18-36 ore ed è più potente, viene
usato a dosi più basse (compresse da 2,5 mg). Sono escreti dal rene per oltre il 95%, inef-
ficaci se la clearence della creatinina è inferiore a 30 ml/min. sono farmaci usati
nell’ipertensione, anche nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali sono: perdita di po-
tassio per aumento della quota di sodio che arriva al dotto collettore, iperuricemia, au-
mento intolleranza al glucosio (per minor rilascio insulina, ciò è importate nel paziente
diabetico), ipercolesterolemia e impotenza.

20
L’uso di tiazidi comporta riduzio-
TIAZIDI (3) ne della pressione di 10-15
mmhg nella maggioranza dei
• IDROCLOROTIAZIDE ( ESIDREX) cpr 25 mg (t/2 = 8-12 h) casi. Le dosi consigliate sono 1-
• CLORTALIDONE (IGROTON) cpr 25 mg ( t/2= 24 h)
2 compresse al giorno per idro-
clorotiazide riducibili in seguito,
• INDAPAMIDE (NATRILIX) cpr 2,5 mg (t/2= 18-36 h)
comunque sono più consigliate
•Escrezione renale >95% (inefficaci se CLcr <30 mL/min) le dosi basse. Quando si intra-
prendono terapie croniche è be-
ne usare risparmiatori del potas-
INDICAZIONI : ipertensione, insufficienza cardiaca.
sio, altrimenti l’ipokaliemia può
EFFETTI COLLATERALI : ipokalemia, iperuricemia,
intolleranza al glucosio, ipercolesterolemia, impotenza manifestare i suoi effetti soprat-
tutto a livello cardiaco con alte-
razioni del ritmo. Non sono as-
sociati solo a risparmiatori del
potassio, ma anche con altri ipertensivi come simpaticolitici e vasodilatatori, questi ultimi
che tendono a dare ritenzione di sodio.

5. Risparmiatori di potassio
Ultima classe di diuretici, agiscono sui canali del Na e ne impediscono il riassorbimento
che avverrebbe in scambio con il K. Sono usati per via orale, il triamterene ha un effetto
massimo dopo 2 ore e durata d’azione di 12-16 ore, l’amiloride ha effetto massimo dopo 6
ore e durata di 24 ore. Sono associati a diuretici tiazidici o dell’ansa che danno perdita di
potassio, ci sono già preparazioni con i due diuretici accoppiati, ad esempio la formulazio-
ne con nome modiurètic contiene all’interno 50 mg di idroclorotiazide e 5 mg di amiloride.
Il diuretico tiazidico ha azione più rapida e intensa rispetto al risparmiatore di potassio,
quest’ultimo associa però la sua azione diuretica e in più permette il risparmio del potas-
sio. Altro esempio è la prepa-
razione detta fluss 40.
Possibili effetti collaterali so-
•SI usano SOLO IN ASSOCIAZIONE con altri diuretici, no l’iperkaliemia, all’opposto
“CONSUMATORI” DI K+ : quindi di tiazidi e diuretici
dell’ansa, vomito e diarrea.
MODURETIC (idroclorotiazide 50mg + amiloride 5 mg)
L’aumento del potassio è
maggiore se il risparmiatore
FLUSS 40 ( furosemide 40 mg + triamterene 25 mg)
del potassio è associato
all’azione degli ACE-inibitori, i
•EFFETTI COLLATERALI : iperkalemia, vomito, diarrea. quali diminuiscono l’attività
•Da usare con cautela se CLcr <30 mL/min dell’aldosterone. Sono da
usare con cautela se la clea-
rance renale di creatinina è
inferiore a 30 ml/min.
Altro gruppo di risparmiatori è
lo spironolattone e il suo metabolita canrenone, antagonisti recettoriali dell’aldosterone.
Il canrenone può essere comunque somministrato direttamente al paziente senza bisogno

21
del passaggio metabolico. L’aldosterone è un ormone steroideo, quindi con meccanismo
intracellulare, penetrano nel nucleo e aumentano la trascrizione di certi geni, in questo ca-
so canali per il riassorbimento del sodio in scambio con il potassio. Per manifestare il loro
effetto inibitorio tali farmaci hanno però bisogno di un periodo di latenza di alcuni giorni. Le
dosi per lo spironolattone sono 25 mg 3-4 volte al giorno, per il canrenone 25 mg anche in
questo caso con possibili somministrazioni multiple quotidiane. Esistono preparati in asso-
ciazione con altri diuretici, ad esempio l’aldactazide e il lasitone.

Tali farmaci hanno struttura steroidea


• SPIRONOLATTONE (ALDACTONE) 25 mg, 3-4 volte/die per poter competere con l’aldosterone
• CANRENONE (KANRENOL) 25 mg (50-200 mg/die) a livello del recettore intracellulare,
per cui interferiscono con azione an-
che di altri ormoni steroidei, per cui
ASSOCIAZIONI CON ALTRI DIURETICI :
nel maschio si può avere ginecoma-
•ALDACTAZIDE (idroclorotiazide 25 mg + spironolattone 25 mg)
stia (sviluppo della ghiandola mam-
•LASITONE (furosemide 25 mg + spironolattone 37 mg)
maria). Nella donna possono dare ir-
regolarità mestruali, impotenza, ir-
EFFETTI COLLATERALI: gastrite, ulcera, diarrea,ginecomastia,
irregolarità mestruali, impotenza, irsutismo, esantemi, iperkalemia sutismo. Inoltre si può verificare
iperkaliemia, comparsa di esantemi,
gastrite, ulcera e diarrea.

Inibitori del sistema renina-angiotensina


Il sistema renina-angiotensina, assieme al sistema nervoso, regola la pressione sangui-
gna, l’omeostasi cardiovascolare. Eventuali alterazioni possono comportare insorgenza di
ipertensione, contribuire alla progressione dell’insufficienza cardiaca congestizia. Gli inibi-
tori del sistema renina-angiotensina sono infatti usati non solo nella cura dell’ipertensione
ma anche dell’insufficienza cardiaca congestizia. Un ripasso del sistema: il fegato pro-
duce angiotensinogeno, poi convertito in angiotensina I dalla renina di produzione re-
nale, una peptidasi che stacca quattro amminoacidi; l’angiotensina I subisce l’azione
dell’ACE (angiotensine converting enzyme) diventando angiotensina II, composta da 8
amminoacidi.

FEGATO
Esistono tre categorie di farmaci che agi-
scono sul sistema renina-angiotensina:
ANGIOTENSINOGENO (14 aminoacidi)
a) ACE-inibitori; b) antagonisti
RENE
dell’angiotensina II (il farmaco blocca i
RENINA recettori AT1 dell’angiotensina II), ven-
ANGIOTENSINA I (10 aminoacidi)
gono definiti sartani; c) inibitori diretti
della renina, per cui si blocca la conver-
ACE
sione di angiotensinogeno in angiotensi-
na I.
ANGIOTENSINA II (8 aminoacidi)

ACE-inibitori
Sono i più usati, hanno buona efficacia e sono ben tollerati, cioè non presentano frequen-
temente effetti collaterali. L’angiotensina II dà vasocostrizione agendo sui recettori AT1

22
(il recettore AT2 dà invece vasodilatazione), determina secrezione di aldosterone e va-
sopressina, inoltre facilita liberazione di catecolamine e ne inibisce il reuptake (per cui
c’è un controllo sul sistema simpatico). Tutti questi effetti contribuiscono alla vasocostri-
zione, inoltre vi sono gli effetti mitogeni, per cui aumenta l’espressione di proto-oncogeni
(c-jun, c-myc, c-fos) e stimola la proliferazione cellulare, aumenta la produzione di fattori di
crescita e aumenta la sintesi di proteine extracellulari come il collagene. Tali effetti sono
responsabili di ipertrofia cardiaca e vasale. L’ACE è una carbossi-peptidasi che idrolizza
un dipeptide della zona carbossi-terminale dell’angiotensina I; l’ACE è legato alla superfi-
cie esterna della membrana plasmatica delle cellule endoteliali, per cui attiva
l’angiotensina I circolante nel sangue, inoltre ha anche una localizzazione intracellulare. È
particolarmente presente a livello del letto vascolare polmonare. Tale enzima interviene
anche nella degradazione della bradichinina, per cui gli ACE-inibitori hanno come effetto
quello di aumentare la concentrazione della bradichinina, la quale stimola la sintesi di po-
tenti vasodilatatori attraverso il recettore B2 endoteliale (NO, prostaglandina I2, prosta-
glandina E2). Per cui inibendo l’ACE gli effetti vasodilatatori sono vari. Dal punto di vista
della struttura chimica gli ACE-inibitori si possono dividere in 3 gruppi, sebbene il loro
meccanismo d’azione sia il medesimo: 1) ACE-inibitori presentanti nella molecola un
gruppo sulfidrilico; 2) ACE-inibitori aventi nella struttura chimica due gruppi carbossili-
ci, sono la classe più numerosa, la desinenza dei loro nomi è “-pril”; 3) ACE-inibitori con-
tenenti fosforo, ne abbiamo solo uno che è il fosinopril.

ACE-INIBITORI
1. ACE-INIBITORI CON UN GRUPPO SULFIDRILICO

Distinti in 3 gruppi:

1. CONTENENTI UN GRUPPO SULFIDRILICO Captopril


(Captopril, fentiapril , pivalopril, zofenopril ecc.) Fentiapril
Pivalopril
2. CONTENENTI DUE FUNZIONI CARBOSSILICHE Zofenopril
( Enalapril, lisinopril, quinapril , delapril , spirapril, ramipril,
perindopril, benazepril, moexipril, cilazapril ecc.)

3. CONTENENTI FOSFORO (Fosinopril)

CAPTOPRIL

2. ACE-INIBITORI CON 2 CARBOSSILI


3. ACE-INIBITORI CONTENENTI FOSFORO

Fosinopril

LISINOPRIL

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Tra le varie classi di ACE-inibitori ci sono differenze nella farmacocinetica, il captopril ca-
postipite di questi farmaci ha per esempio emivita breve di 2 ore, la maggioranza ha inve-
ce emivita di 12-15 ore; il cilazapril ha invece emivita piuttosto lunga, di 40 ore.

La via di somministrazione è quella


ACE-INIBITORE DOSE (mg/die) EMIVITA orale, le dosi sono indicate nella slide
soprastante. Si possono evincere delle
CAPTOPRIL (ACEPRESS) 50-100 2 ore differenze di potenza, per cui ad esem-
ENALAPRIL (ENAPREN) 10- 20 11 ore pio il captopril ha dosi di 50-100 mg/die,
LISINOPRIL (ZESTRIL) 10-20 13 ore il cilazapril invece di soli 2,5-10 mg/die.
RAMIPRIL (TRIATEC) 2,5- 10 15 ore Captopril e moexipril sono da assu-
FOSINOPRIL (FOSIPRES) 15-30 6 ore mere lontano dai pasti (un’ora prima),
CILAZAPRIL (INIBACE) 2,5- 10 40 ore in quanto la presenza di cibo ne riduce
Sono ben assorbiti per via orale
l’assorbimento. Fosinopril e ramipril
hanno un elevato legame con le protei-
ne plasmatiche, ciò non è vero invece
per il lisinopril che non ha binding, per cui non c’è in quest’ultimo caso interferenza con
altri farmaci leganti le proteine plasmatiche (ad esempio il warfarin, anticoagulante). Que-
sto è un importante dettaglio da tener presente. La maggior parte di questi farmaci è
somministrata in forma non ancora attiva, acquistano attività con trasformazione metaboli-
ca a livello epatico. L’eliminazione è renale (tranne per il fosinopril eliminato attraverso la
bile) e avviene in parte come metaboliti attivi. Generalmente non superano in grande
quantità la placenta. Il lisinopril viene eliminato dal rene per l’80-90% in forma immodifica-
ta, l’enalapril per il 43% come metabolita attivo e il ramipril per il 10-20% come metabolita
attivo. Il ramipril, dopo essere stato trasformato, ha una cinetica di eliminazione in più fasi:
una prima caduta di concentrazione (del 50%) abbastanza rapida in 2-4 ore in seguito al
processo di distribuzione; successivamente si ha emivita intermedia di 9-18 ore conse-
guente all’effettiva escrezione del farmaco, infine viene eliminato con emivita di 50 ore,
tempo necessario per la dissociazione dal legame a livello tissutale. In caso di insufficien-
za renale per questi farmaci deve essere ridotta la dose. Su alcuni testi si trova che tali
farmaci sono controindicati in caso di stenosi dell’arteria renale, va ridotta la dose anche in
questo caso perché gli ACE-inibitori riducono la filtrazione glomerulare.
Gli ACE-inibitori sono utilizzati nell’ipertensione, efficaci soprattutto se i livelli di renina so-
no elevati e se sono associati a una dieta iposodica e all’assunzione di diuretici. Vengono
utilizzati anche nell’ischemia cardiaca e nell’insufficienza cardiaca congestizia. Effetti inde-
siderati: ipotensione che si manifesta più frequentemente dopo la prima dose o se usati
assieme ad altri antipertensivi; iperkaliemia soprattutto in pazienti con insufficienza rena-
le, perché abbassano il livello di aldosterone; insufficienza renale in pazienti con stenosi
dell’arteria renale; edema angioneurotico a livello di labbra, bocca e arti; rash cutanei
nel primo mese di terapia; diminuzione del senso del gusto; tosse secca e stizzosa
che si manifesta in una percentuale abbastanza elevata di pazienti, soprattutto nelle don-
ne, non è grave ma fastidiosa, compre tra la prima settimana e i sei mesi. Non si conosco-
no le cause di questa tosse, si ipotizza che bradichinina e sostanza P siano responsabili,
sono sostanze il cui metabolismo è responsabilità dell’ACE.

24
18/11/14
Prof.ssa Racca

ACE-inibitori
Sono utilizzati nell’ipertensione, ma non solo, anche nell’ipertrofia cardiaca congestizia
e nell’ischemia cardiaca. Sono molto utili anche nell’iperteso con il diabete, ed è stato
dimostrato che gli ACE-inibitori in questi pazienti rallentano la progressione dei danni al
livello del glomerulo e della retina. D’altra parte gli ACE-inibitori rallentano la progressione
dell’insufficienza renale associata a nefropatie di diversa origine dal diabete, questo
perché la riduzione dell’angiotensina comporta una diminuzione della pressione al livello
del glomerulo e quindi si riduce anche il danno che deriva dalla pressione elevata
all’interno del glomerulo. Quindi gli ACE-inibitori, al di là del controllo dell’ipertensione,
hanno anche questi effetti positivi nel controllo della complicanza del diabete a livello
renale e nel rallentamento della progressione dell’insufficienza renale associata a
nefropatie di origine diversa. E’ stato dimostrato che gli ACE-inibitori riducono la
permeabilità alle proteine della membrana basale glomerulare e questo è un aspetto
importante perché è fondamentale per ridurre la proteinuria, fattore di progressione della
patologia renale. Sono utilizzati anche per ridurre l’ipertrofia ventricolare, e ciò è
conseguenza di due fattori determinati dagli ACE-inibitori: riducono il post-carico, per la
vasodilatazione periferica, e inoltre l’angiotensina II ha effetti mitogeni, quindi bloccando la
sua produzione si blocca l’effetto mitogeno, e ciò ha effetto positivo sull’ipertrofia
ventricolare. Sono anche utili nell’insufficienza cardiaca congestizia; abbiamo appena visto
la riduzione del post-carico, ma si riduce anche il pre-carico, quindi c’è una riduzione della
dilatazione ventricolare sinistra e tutto ciò è stato visto che è accompagnato da una
riduzione della mortalità. Inoltre sono ben tollerati, non ci sono effetti collaterali importanti,
non danno tachicardia, né ritenzione idrosalina. Quindi sono farmaci impiegati in modo
molto ampio nell’insufficienza cardiaca congestizia, perché hanno molti aspetti positivi con
una buona tolleranza da parte del paziente.
Un’altra situazione in cui sono utilizzati è l’ischemia cardiaca. Gli studi effettuati hanno
messo in evidenza che l’utilizzo degli ACE-inibitori riduce il numero degli eventi coronarici
acuti perché prevengono la formazione delle placche aterosclerotiche e il danno a livello
dell’endotelio basale.
Gli ACE-inibitori controllano anche un’altra conseguenza dell’infarto, cioè la dilatazione del
ventricolo sinistro e l’ipertrofia: i sopracitati effetti antimitogeni degli ACE-inibitori
contrastano questa conseguenza dell’infarto. Quindi gli ACE-inibitori controllano il
remodeling negli infarti di moderata dimensione.
Gli ACE-inibitori sono controindicati in gravidanza dal secondo al terzo trimestre perché
possono avere degli effetti teratogeni, quindi possono determinare ipotensione, ridurre la
crescita, portare ad alterazioni nello sviluppo del tubulo renale e ad una ipoplasia
polmonare. Quindi sono farmaci che non vengono utilizzati in gravidanza, in particolare dal
secondo al terzo trimestre.

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Antagonisti recettore angiotensina II
In particolare sono gli antagonisti del recettore AT1 dell’angiotensina II. Quindi con gli
ACE-inibitori noi inibivamo la produzione dell’angiotensina II, mentre con questi farmaci
noi blocchiamo tutti gli effetti dell’angiotensina II mediati dal recettore AT1. Questi farmaci
quindi superano la caratteristica degli ace-inibitori di non avere una specificità di azione,
perché l’inibizione dell’enzima di conversione comporta anche un aumento della
concentrazione di bradichinina che da una parte ha effetti terapeutici (ha effetto
vasodilatante, quindi in parte la vasodilatazione provocata dagli ACE-inibitori è data dalla
bradichinina), ma essi non riescono a bloccare l’angiotensina II che non dipende
dall’enzima di conversione, dall’ACE, quindi gli antagonisti recettoriali vanno a superare
questi limiti degli ACE-inibitori perché vanno a bloccare il recettore.
Il primo antagonista a essere stato prodotto è stata la salarasina che a differenza di quelli
attualmente in uso aveva una struttura peptidica, ma aveva degli inconvenienti: era poco
biodisponibile dopo somministrazione orale ed era agonista-antagonista, quindi non era
un’antagonista puro del recettore dell’Angiotensina II. Quindi sono stati sintetizzati altri
farmaci non più a struttura peptidica ma imidazolica, che hanno un’attività antagonista
elevata al livello del recettore, e quindi con questi farmaci tutti gli effetti dell’angiotensina II
mediati dal recettore AT1 vengono bloccati.
SARTANI

CANDESARTAN (BLOPRESS) 4-8-16 mg


EPROSARTAN (TEVETENZ) 600 mg
IRBESARTAN (APROVEL) 75-150-300 mg
LOSARTAN (LOSAPREX) 50 mg
TELMISARTAN (MICARDIS) 40-80 mg
VALSARTAN (TAREG) 80-160 mg
AZILSARTAN (EDARBI) febbraio 2011
Questo è un elenco dei principali antagonisti dell’angiotensina II che si utilizzano
attualmente. Questo gruppo è chiamato dei “Sartani”. I primi a essere stati sintetizzati
sono stati il losartan e il valsartan, poi si sono aggiunti tutti gli altri. Di fianco è riportato il
nome del prodotto in commercio con le rispettive dosi. L’azilsartan è il più recente. Non vi
sono differenze che rendono ragione di utilizzare un farmaco piuttosto che un altro, se non
alcune caratteristiche che eventualmente vedremo successivamente.
Recettori Angiotensina II: Sono noti attualmente 4 recettori dell’angiotensina II, di questi
4 solo i primi due hanno tutte le caratteristiche richieste a una proteina per essere
considerata recettore di una determinata sostanza, quindi dal punto di vista funzionale
sono i più importanti; questi sono l’AT1 e l’AT2. Gli effetti mediati da questi recettori sono
opposti: AT1 media come già visto vasocostrizione, mentre AT2 vasodilatazione. AT1
provoca proliferazione cellulare, mentre la stimolazione di AT2 inibisce la crescita
cellulare. Quindi se con questi farmaci andiamo a bloccare tutti gli effetti di AT1 rimangono
quelli mediati da AT2, che invece con gli ACE-inibitore erano inibiti. Quindi con questi
farmaci blocchiamo gli effetti che ci interessa bloccare e manteniamo quelli che possono
essere favorevoli.

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Differenze tra Sartani e ACE-inibitori: i Sartani bloccano tutti gli effetti mediati da AT1, e
indirettamente viene favorito AT2, perché è l’unico recettore disponibile per l’angiotensina
II. Inoltre non abbiamo variazioni nel livello di bradichinina. Analogamente agli ACE-
inibitori invece anche i Sartani hanno come effetto quello di aumentare il livello di renina.
Caratteristiche farmacocinetiche: Sono abbastanza comuni a tutti i farmaci con alcune
eccezioni; nessuno ha un’alta biodisponibilità (intorno al 50%) tranne l’Irbersartan (circa
70%). La via di somministrazione è orale. Tutti sono caratterizzati da elevata capacità di
legame con le proteine plasmatiche.

Losartan: prevede una biotrasformazione in un metabolita attivo che concorre quindi alla
attività farmacologica e mostra un’emivita più lunga del composto di origine: l’emivita del
losartan è di circa 2 ore e mezza mentre il metabolita attivo che si viene a formare ad
opera del CYP3A4 ha un’emivita molto più lunga, di 7-9 ore. La clearance avviene sia a
livello epatico che renale e non è necessario modificare la dose in presenza di
insufficienza renale. Tuttavia bisogna tenere conto che buona parte della attività del
Losartan è opera del metabolita attivo che si forma grazie al CYP3A4, quindi il farmaco
non deve essere assunto con inibitori del CYP3A4, e in particolare è stato visto che
l’azione del Losartan si riduce in modo sensibile quando viene assunto con il succo di
pompelmo. Se il paziente utilizza il succo di pompelmo per ingerire il farmaco c’è una
ridotta formazione del metabolita attivo.

Candesartan: E’ un altro antagonista dell’angiotensina II; ha un’emivita più lunga del


Losartan (9 ore); non viene metabolizzato, l’eliminazione avviene per il 33% per via renale,
e per il 67% per vie biliari, e in questo caso in presenza di insufficienza renale è
necessario modificare la dose perché l’insufficienza renale modifica la clearance
plasmatica.

Irbersartan: E’ invece metabolizzato da un altro isoenzima del citocromo, e il metabolita


che si ottiene dalle reazioni di ossidazione viene poi coniugato con acido glucuronico ed
eliminato per via prevalentemente biliare, quindi in questo caso un’insufficienza renale non
causa la modifica della dose del farmaco.
Indicazioni terapeutiche: Sono analoghe a quelle degli ACE-inibitori.
Ipertensione: la risposta è massima dopo un mese, un mese e mezzo
Insufficienza cardiaca
Ipertrofia cardiaca
Nefropatia diabetica: C’è una riduzione della progressione
Post-infarto
Effetti indesiderati: Anche questi sono molto simili, perché interessano lo stesso sistema;
all’inizio si pensava (rispetto agli ACE-inibitori) di riuscire ad eliminare la tosse (questo
sarebbe successo se l’unica causa della tosse stizzosa fosse stata la bradichinina) in
realtà si è visto che si manifesta anche in questi pazienti, anche se compare con una
frequenza minore (da una volta e mezzo a 5 volte meno)
Anche gli edemi si manifestano di nuovo in misura minore. Cefalea, nausea, diarrea,
possibilità di infezioni respiratorie e nel 4% dei pazienti vertigini.

27
Inibitori diretti della renina
E’ un farmaco più recente. Compete con l’angiotensinogeno a livello della renina. Il primo
farmaco di questa categoria, in commercio dal 2009, è l’Aliskiren. Si assume per via
orale, sono presenti due formulazioni (da 150 o 300 mg). L’efficacia anti-ipertensiva è
analoga; è eliminato per il 78% immodificato per via renale, e il suo meccanismo d’azione
come già detto è l’antagonizzare in maniera competitiva l’angiotensinogeno.
Tra gli effetti collaterali che si sono manifestati ci sono sempre diarrea, tosse (La tosse si
ha anche andando a inibire più a monte il sistema) cefalea, astenia, vertigini; quindi sono
più o meno sempre gli stessi gli effetti collaterali che possono comparire. Secondo l’AIF
questo farmaco, che è molto costoso, deve essere usato solo come alternativa agli altri
farmaci anti-ipertensivi, nel momento in cui ci sia stato il fallimento di almeno altri due tipi
di terapia. Non deve essere usato in associazione ad ACE inibitori in pazienti con diabete
mellito I e II e con insufficienza renale, poiché ci possono essere delle complicazioni non
indifferenti (nota AIFA febbraio 2012).
Essendo un farmaco usato da poco si sa poco sull’efficacia e sui rischi a lungo termine.
Rimanendo in ambito sperimentale, ci sono dei farmaci che sono associazioni tra
antagonisti dei recettori dell’angiotensina e inibitori dell’enzima che degrada i peptidi
natriuretici. Quindi lo stesso farmaco contiene il valsartan e l’inibitore di questo enzima
(chiamato endopeptidasi neutra). Il peptide natriuretico atriale ha effetto natriuretico e
vasodilatatore, ed è prodotto dalle cellule dell’atrio e del ventricolo quando c’è una
disfunzione delle pareti dell’atrio, e agisce sia a livello renale che vasale. In questo studio,
in pazienti con insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco, in confronto con un ACE-
inibitore, hanno sperimentato questo nuovo farmaco, e c’è stata una risposta molto
favorevole, tanto che lo studio è stato chiuso in anticipo non per effetti indesiderati, ma
perché lo scopo dello studio è stato raggiunto prima del previsto. Attualmente lo scopo
dello studio è sperimentare valsartan+inibitore in confronto col solo valsartan.

Calcio antagonisti
E’ un’altra classe di farmaci che è utilizzata nell’ipertensione ma che non hanno
un’applicazione esclusiva nell’ipertensione, ma possono essere usati anche in altre
condizioni patologiche sempre a livello cardiovascolare.
Sono farmaci che impediscono l’ingresso del calcio andando a bloccare i canali di tipo
“L” voltaggio dipendenti. Questo canale si trova nella muscolatura liscia e nelle cellule
cardiache. Esistono tre gruppi diversi di calcio antagonisti, che sono diversi per quanto
riguarda la struttura chimica, e questa diversa struttura chimica fa sì che agiscano in
maniera differente.
 Diidropiridine: il capostipite di questa classe è la nifedipina, alla quale sono poi
seguite moltissime diidropiridine. Queste vanno ad agire su un sito di
riconoscimento del canale posto sulla subunità α1.
 Fenilalchilamine: sono un altro gruppo (molto più piccolo di quello precedente, sono
sostanzialmente 2, verapamil, gallopamil). Agiscono anche loro a livello del canale
di tipo L, ma su un diverso sito di riconoscimento rispetto alle diidropiridine.
 Benzotiazepine: hanno un unico rappresentante, il diltiazem

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Queste tre classi di calcio antagonisti si differenziano anche per la localizzazione della loro
azione, perché le diidropiridine agiscono principalmente bloccando i canali di tipo L a
livello della muscolatura vascolare. Le fenilalchilamine invece agiscono principalmente a
livello cardiaco, mentre le benzotiazepine si pongono in una posizione intermedia tra i due
sopracitati.

Diidropiridine
Sono i calcio antagonisti più numerosi. Agiscono a livello vasale, e quindi provocano
vasodilatazione, sia a livello periferico sia a livello coronarico (quindi agiscono anche sul
cuore, e ciò permette un loro utilizzo anche nell’angina oltre che nell’ipertensione). A livello
periferico agiscono principalmente a livello delle arterie. Questa vasodilatazione periferica
può essere seguita da un aumento riflesso della frequenza cardiaca e della gittata
sistolica. Alle dosi terapeutiche non hanno effetto sui canali del calcio della cellula
cardiaca.

Fenilalchilamine e Benzotiazepine
Hanno invece un’azione importante a livello del cuore, e ovviamente bloccando i canali del
calcio hanno azione inotropa negativa e anche un’azione antiaritmica (quindi possono
essere utilizzati non solo nell’ipertensione). L’effetto a livello dei vasi si ha solo dopo un
certo periodo di trattamento: il primo effetto è quello a livello cardiaco. Ovviamente in
questo caso non si ha la tachicardia riflessa, perché l’effetto cronotropo negativo supera
l’attivazione del simpatico dovuto alla vasodilatazione.

Le diidropiridine si utilizzano come vasodilatatori nell’ipertensione e nell’angina pectoris; in


particolare sono molto utili nell’angina variante, quella caratterizzante da vasospasmo
coronarico.
Il verapamile è utilizzato anche come antiaritmico per gli effetti visti a livello del cuore (oltre
che di nuovo come anti-ipertensivo e nell’angina).
La nifedipina, che è stata il capostipite delle diidropiridine, ha avuto degli inconvenienti,
perché è assorbita molto rapidamente per via orale, e quindi provoca un abbassamento
della pressione molto rapido, e un’altrettanta rapida risposta del simpatico che dà
tachicardia. Ciò può dare problemi, e si è tentato di risolvere questo problema con delle
preparazioni a lento rilascio. Quindi la nifedipina non a lento rilascio è utilizzato nelle crisi
ipertensive, mentre quella a lento rilascio nei trattamenti cronici.
Dopo la nifedipina sono state sintetizzate delle nuove diidropiridine con diverse
caratteristiche farmacocinetiche. Si dividono in 2^ e 3^ generazione, a seconda del
momento in cui sono state introdotte in terapia:
 Felodipina, nicardipina, nitrendipina, nisoldipina (2^)
 Amlodipina, lacidipina, lercanidipina (3^ generazione)
Alcune diidropiridine hanno una maggior attività in alcuni distretti vascolari, come a livello
dei vasi cerebrali la nimodipina. L’amlodipina è forse il calcio antagonista attualmente più
usato.
I farmaci di terza generazione sono molto potenti e caratterizzati da un’emivita lunga,
quindi si somministrano una sola volta al giorno. Si sono visti pochi effetti collaterali.

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FARMACO Tmax T/2 LEGAME ELIM.

NIFEDIPINA (Adalat) 0,5-1h 2h 95% 75%


VERAPAMILE (Isoptin) 1-2 5 90% MA
DILTIAZEM (Altiazem) 3 3,5 75% MA
AMLODIPINA (Norvasc) 6-10 45 98% 60%
FELODIPINA (Plendil) 1-2 12 99% 70%

Nella tabella soprastante vi sono le caratteristiche farmacocinetiche di alcuni farmaci. Si


vede come la nifedipina aveva un tmax di 0,5-1h, la felodipina di 1-2 ore, mentre
l’amlodipina, cioè la diidropiridina di terza generazione ha un tmax di 6/10 h e un’emivita di
45 ore. Sono tutti legati in elevata percentuale alle sieroproteine, come del resto abbiamo
visto anche in farmaci precedenti e quello che è meno legato è il diltiazem, il verapamile al
90 %.
Per quanto riguarda l’eliminazione renale, per il 75% la nifedipina è eliminata dal rene in
forma inattiva, l’amlodipina per il 60 %, la felodipina per il 70%, il verapamile e il diltiazem
sono invece eliminati come metaboliti attivi. È da considerare che quelli di 3° generazione
come l’amlodipina hanno, un’azione lunga: questo tmax molto diverso rispetto agli altri, ci
indica che il tempo di latenza è sicuramente maggiore, quindi il tempo necessario per
avere l’effetto è sicuramente maggiore. Sono ben assorbiti a livello gastroenterico ma
hanno tutti un elevato effetto di primo passaggio, quindi la biodisponibilità può essere
ridotta dalla metabolizzazione.
È stato visto che il verapamile e il diltiazem possono rallentare la clearance di altri farmaci
che siano substrato del CYP3A4. Quindi loro sono metabolizzati dal CYP3A4 e possono
inibire l’attività del CYP3A4 quindi vanno a rallentare il metabolismo di altri farmaci
eliminati, metabolizzati dal CYP3A4 come ad esempio un ipocolesterolizzante della
famiglia delle statine, la simvastatina o un antiepilettico come la carbamazepina, e poi altri
farmaci, perché come voi sapete il CYP3A4 è coinvolto, è responsabile del 50% di tutte le
reazioni di ossidazione che coinvolgono il citocromo P450. Le diidropiridine sono sempre
metabolizzate dal CYP3A4, non hanno dei tempi di ritorno sul CYP3A4, ma il loro
metabolismo può essere ridotto in seguito alla presenza contemporanea in circolo di
inibitori del CYP3A4 e quindi la loro attività può aumentare se il paziente ha assunto
contemporaneamente a una diidropiridina un inibitore del CYP3A4 come per esempio il
succo di pompelmo.

30
Metabolizzazione ad opera di CYP3A4

Verapamil e diltiazem rallentano la clearance di altri farmaci


substrati del CYP3A4 : carbamazepina, simvastatina, ecc

Diidropiridine non inibiscono CYP3A4, ma il loro


metabolismo può essere ridotto da inibitori del CYP3A4
(es. succo di pompelmo)

Rimanendo in questa diapositiva (la prof dice che non l’ha segnato da nessuna parte) il
verapamile ha un’azione inibitoria sulla glicoproteina P, quella che è responsabile
dell’eliminazione di farmaci antitumorali, quindi della resistenza delle cellule tumorali a
chemioterapici e ad antitumorali. E quindi la concentrazione di chemioterapici può essere
ridotta all’interno della cellula per l’attività di questa glicoproteina P.
Il verapamile ha azione inibitoria sull’attività di questa proteina e quindi contrasta la
resistenza a farmaci citostatici.
Riguardo al fatto che il metabolismo delle diidropiridine può essere ridotto o inibito da
inibitori del CYP3A4, è stato visto per esempio che quando la felodipina è assunta con il
succo di pompelmo, gli effetti cardiovascolari raddoppiano fino a 24h dopo, quindi c’è
praticamente un aumento della concentrazione del farmaco. Effetti analoghi sono stati
riportati anche per altre diidropiridine come per esempio la nifedipina, l’amlodipina, la
nimodipina e il verapamile (quindi non solo diidropiridine ma anche il verapamile). Tutti
sono substrato del CYP3A4.
Effetti collaterali: Effetti collaterali che si possono manifestare in corso di terapia con
questi farmaci sono:
Per quanto riguarda la nifedipina (quindi come capostipite, rappresentante delle
diidropiridine) abbiamo ipotensione, edema (soprattutto pretibiale, perché c’è questa
pressione, (infiltrazione?) a livello locale, ovviamente, per l’intensa vasodilatazione a livello
della gamba) e cefalea conseguente alla vasodilatazione. Questi effetti con la nifedipina si
manifestano nel 15-20% dei pazienti.
Il verapamil nel 10% dei pazienti può dare cardiodepressione (si ricordi che agisce a
livello del cuore determinando effetto inotropo negativo), ipotensione, perché gli effetti a
lungo temine si hanno anche a livello vascolare, si può avere anche blocco
atrioventricolare, edema e cefalea.
Il diltiazem, meno attivo del verapamile a livello cardiaco ma più attivo rispetto alla
nifedipina condivide gli stessi effetti del verapamile ma con una minore frequenza; quindi
di nuovo blocco atrioventricolare, cardiodepressione, ipotensione, edema periferico.

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CONTROINDICAZIONI
Per il verapamil è controindicata l’associazione con i betabloccanti perché andiamo a
sommare gli effetti dei due farmaci, e quindi in tutte le situazioni in cui si abbia
un’alterazione a livello della conduzione, e nell’insufficienza cardiaca.
Le diidropiridine sono invece generalmente associate ai betabloccanti perché questi
vanno a controllare la tachicardia riflessa provocata dalle diidropiridine. Si è visto che
queste agiscono esclusivamente a livello della muscolatura liscia dei vasi, bloccando i
canali del calcio a livello dei vasi e determinano tachicardia riflessa. Questa tachicardia
può quindi essere tenuta sotto controllo somministrando un betabloccante.
- Quindi se il verapamil non deve essere associato ai betabloccanti, le diidropiridine
al contrario sono normalmente utilizzate in associazione ad essi.

VASODILATATORI
•IDRALAZINA (anti-ipertensivo per via orale)
•MINOXIDIL idem
•DIAZOSSIDO (anti-ipertensivo i.v. per crisi)
•NITROPRUSSIATO idem
•FENOLDOPAM idem
Agiscono dilatando le arteriole, senza inibire i riflessi
simpatici e, pertanto, non danno ipotensione ortostatica

VASODILATATORI
Gruppo di farmaci utilizzati nell’ipertensione e che abbiamo accennato quando abbiamo
iniziato a parlare dei farmaci attivi sull’ipertensione.
Anche i farmaci che abbiamo considerato fino adesso sono vasodilatatori.
- Ma questi sono vasodilatatori diretti cioè non vanno ad interferire con il sistema
nervoso simpatico, quindi la loro azione vasodilatatrice non dipende da un’inibizione
del tono simpatico, ma da un’inibizione del sistema dell’angiotensina.
A questo gruppo di vasodilatatori appartengono 5 farmaci, di cui 2 sono utilizzati per via
orale (idralazina e minoxidil), mentre gli altri 3 sempre utilizzati come antipertensivi,
utilizzabili però per via parenterale (quindi intravenosa). Diazossido, nitroprussiato e
fenoldopam, tutti antipertensivi per via endovenosa quindi utilizzati nelle situazioni di crisi.
Non hanno appunto effetti sul simpatico e quindi di fatto non andando ad inibire il tono
simpatico questi vasodilatatori non determinano ipotensione ortostatica, a differenza
dei vasodilatatori che agiscono sul simpatico (perché questi ultimi vanno ad inibire
appunto il simpatico quindi il meccanismo che viene attivato quando passiamo da
posizione supina a posizione eretta).

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FARMACI VASODILATATORI PER VIA ORALE

IDRALAZINA
L’idralazina è disponibile da molto tempo, ha avuto poi un recupero perché è stata
abbandonata per un certo tempo ed è di nuovo attualmente utilizzata in associazione ai
betabloccanti. È caratterizzata da un rapido assorbimento dopo somministrazione orale
ma scarsa biodisponibilità.
Viene metabolizzata a livello epatico, la via metabolica è l’acetilazione. L’emivita è breve
(2-4 ore) e quindi deve essere somministrata 2-3 volte nell’arco della giornata, con dosi di
40-200 mg al giorno.
- L’azione vasodilatatrice si ha a livello arterioso (arteriole), a livello renale a livello
splancnico.
Come conseguenza dell’effetto vasodilatatore si ha tachicardia, che può essere in
qualche modo compensata dall’associazione con un betabloccante. La tachicardia è
accompagnata dall’aumento della portata e dall’aumento del lavoro cardiaco e quindi
potrebbe essere responsabile di ischemia se ci sono dei problemi, e inoltre, a causa della
vasodilatazione arteriolare può causare cefalea.
Gli effetti collaterali che conseguono normalmente all’uso di idralazina sono alcuni
sintomi gastroenterici (nausea e vomito), cefalea (a causa della vasodilatazione) e
vampate di calore (sempre associate alla vasodilatazione). Ci possono essere neuropatie
periferiche, parestesie e una serie di sintomi riconducibili al lupus di origine autoimmune.
- Caratteristica poi di questi farmaci e di tutti i vasodilatatori è la ritenzione idrica, per
cui l’idralazina viene usata in associazione ai betabloccanti per compensare la
tachicardia e in associazione con i diuretici per andare a contrastare la ritenzione
idrica.
L’idralazina si usa nelle forme di grave ipertensione anche in gravidanza, perché è sicura.
Non sono noti effetti a livello del feto e può quindi essere utilizzata senza problemi a
differenza ad esempio degli ace inibitori.

MINOXIDIL
Il minoxidil è più potente rispetto all’ idralazina come vasodilatatore e il meccanismo di
attivazione comporta l’attivazione dei canali del potassio, quindi una iperpolarizzazione a
livello della membrana.
- L’azione rispetto a quella dell’idralazina è di lunga durata (48-72 ore) dopo
somministrazione orale.
Anche qui viene assunto nelle crisi ipertensive, le compresse sono da 5 mg proprio perché
ha una potente azione vasodilatatrice, la vasodilatazione è comunque seguita da una
attivazione del simpatico quindi tachicardia, che di nuovo può essere controllata
associando al minoxidil un betabloccante.
- Il betabloccante e anche il minoxidil possono dare ritenzione idrica e quindi
normalmente si consiglia di associare al minoxidil un diuretico dell’ansa. Quindi
nella crisi ipertensiva si usa in associazione al minoxidil la furosemide (diuretico) e
un betabloccante che vanno a controllare gli effetti conseguenti all’effetto del
farmaco.

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La dose può anche essere aumentata fino a 80-100 mg al giorno nel caso in cui sia
necessario. Il nome commerciale è Loniten. Gli effetti collaterali non sono pochi.
Sicuramente la stimolazione riflessa del simpatico che, essendo il minoxidil un
vasodilatatore potente, sarà maggiore. Ci può essere un aumento della renina, ci può
essere ritenzione liquida (che può essere controllata con la somministrazione del
diuretico), si può avere cefalea, e irsutismo.
- Questo fa sì che il minoxidil possa essere impiegato topicamente nella calvizie per
stimolare la crescita dei follicoli piliferi. Un effetto collaterale di un farmaco diventa
quindi un’applicazione terapeutica.
Anche il minoxidil sarà utilizzato in associazione al betabloccante e al diuretico dell’ansa in
particolare in questo caso, in situazioni di crisi ipertensive per via orale.

FARMACI VASODILATATORI PER VIA ENDOVENOSA


Sono il diazossido, il nitroprussiato, e il fenoldopam.

DIAZOSSIDO
Il diazossido ha un meccanismo simile al minoxidil, quindi agisce sui canali del potassio
permettendo l’apertura di questi canali e quindi avremo fuoriuscita di potassio e quindi
iperpolarizzazione della membrana e quindi vasodilatazione. La somministrazione può
avvenire o per infusione lenta alla velocità di 15-30 mg al minuto o per iniezione in
un'unica soluzione (veloce) di 50-150 mg per via endovenosa che si possono ripetere
anche per 3-4 volte a distanza di 5 minuti. Quindi anche il diazossido viene utilizzato in
ambito per lo più ospedaliero in pazienti con crisi ipertensiva con queste modalità di
somministrazione, o per via endovenosa a bolo o per infusione lenta.
Ci sono diversi effetti collaterali che sono conseguenti all’uso del diazossido: può dare
iperglicemia per, si pensa, una ridotta secrezione di insulina conseguente agli effetti sui
canali del potassio, o un aumento in circolo dell’acido urico (iperuricemia), perché viene
ad essere indotta l’escrezione dell’acido urico. Può provocare ovviamente ipotensione
(perché c’è vasodilatazione) e come abbiamo visto per gli altri farmaci, tutto questo può
attivare il simpatico e quindi aumentare frequenza e portata cardiaca e quindi il lavoro che
il cuore deve fare, e questo effetto può essere particolarmente pericoloso in pazienti con
coronaropatia, quindi quando c‘è un non corretto funzionamento a livello dello coronarie.
Questo può anche portare ad angina e ad aritmie.
- Quindi il diazossido non è un farmaco facile da utilizzare, e viene appunto riservato
a queste situazioni critiche, quando non si riesce a controllare l’ipertensione con
altri interventi terapeutici.

NITROPRUSSIATO DI SODIO
Un altro farmaco che viene utilizzato come vasodilatatore per via endovenosa è il
nitroprussiato di sodio, che agisce sia a livello arterioso che a livello venoso (fino adesso
invece abbiamo visto farmaci che agiscono a livello arteriolare).
- Ha un’azione immediata, quindi molto rapida, potente, ma di breve durata (1-10
min).
Il meccanismo d’azione è diverso in quanto si ha un aumento del cGMP, sia in seguito ad
un’azione diretta, sia in seguito ad un aumento della liberazione di NO. Tutto ciò quindi

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comporta un rilascio della muscolatura liscia vasale quindi vasodilatazione. Quindi il
meccanismo d’azione è diverso rispetto a quello del minoxidil e del diazossido.
- Essendo l’azione così di breve durata si somministra per infusione continua con
0,5-10 microgrammi /kg/min sempre nelle gravi crisi ipertensive e anche nella grave
insufficienza cardiaca.
Bisogna tenere conto che la soluzione va incontro ad una rapida degradazione quando
viene esposta alla luce, quindi bisogna proteggerla dalla luce. Può provocare la
formazione di cianuro e poi di tiocianati e quindi manifestazioni tossiche, si avranno
astenia, nausea, anoressia e psicosi. Non è quindi un farmaco molto “sicuro”.

FENOLDOPAM
Arriviamo all’ultimo di questi vasodilatatori, che è il più recente, è stato introdotto più
recentemente nella terapia delle crisi ipertensive, e va ad agire sui recettori D1 della
dopamina e determina appunto vasodilatazione soprattutto a livello renale/splancnico.
Anche in questo caso l’emivita del farmaco è molto breve, perché viene rapidamente
metabolizzato in circolo, l’emivita è di 5 minuti, e quindi viene usato per infusione
continua. Si inizia con dosi basse, per vedere com’è la risposta e poi via via si aumentano
le dosi. Le dosi basse all’inizio sono di 0,025-0,05 microgrammi/kg/min.
- Come effetti collaterali anche qui possiamo avere tachicardia, cefalea e vampate
di calore.
L’applicazione è sempre la stessa, quindi nelle crisi ipertensive.

Farmaci Anticoagulanti
Cominciamo ad introdurre i farmaci utilizzati nell’ insufficienza cardiaca.
All’interno dei vasi vi è equilibrio tra processo coagulativo e processo fibrinolitico; ciò ci
protegge dalla formazione di trombi e dall’emorragia.
- Se avviene un’alterazione di questo equilibrio a favore della coagulazione, c’è un
rischio di trombosi.
Il trombo è costituito da piastrine, fibrina e globuli rossi, quindi noi possiamo agire contro
la trombosi sia cercando di prevenire la formazione del trombo con antiaggreganti
piastrinici, per prevenire l’aggregazione delle piastrine, sia intervenire prevenendo la
formazione di fibrina con gli anticoagulanti, oppure degradando la fibrina già formata con
i fibrinolitici.
- Quindi i farmaci che si utilizzano nel trattamento della trombosi sono gli
antiaggreganti piastrinici, gli anticoagulanti e i fibrinolitici.
Molto spesso gli studenti fanno confusione tra gli anticoagulanti e gli antiaggreganti,
ricordate appunto che il processo su cui vanno ad agire è lo stesso ma gli antiaggreganti
impediscono l’aggregazione delle piastrine, gli anticoagulanti riducono invece la
formazione di fibrina, quindi la conversione da fibrinogeno in fibrina.

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Farmaci antiaggreganti
È ovvio che sia i farmaci antiaggreganti piastrinici che i farmaci anticoagulanti, che i
farmaci fibrinolitici possono tutti aumentare il rischio di emorragia: andando ad
interferire con il processo della coagulazione possiamo provocare, con ciascuna delle tre
classi di farmaci, emorragia.

Questa diapositiva ci serve per capire, per quanto riguarda soprattutto l’aggregazione delle
piastrine, quali possono essere i bersagli di un farmaco che venga usato per prevenire
l’aggregazione delle piastrine. Abbiamo delle piastrine che tendono ad aggregarsi e
abbiamo un vaso che presenta una lesione.
- Quindi a livello delle cellule endoteliali abbiamo una lesione, a livello della lesione
abbiamo un addensamento di piastrine, che possono aderire all’endotelio
danneggiato attraverso dei recettori di membrana che sono specifici per il collagene
(che viene appunto esposto in seguito alla lesione dell’endotelio vasale).
Questa immagine ci serve per capire quali sono i fattori che favoriscono l’aggregazione
piastrinica e quindi quali possono essere il bersaglio dell’azione dei farmaci antiaggreganti.
Ad esempio abbiamo il trombossano A2. Il trombossano A2 viene prodotto all’interno
della piastrina a partire dall’acido arachidonico. L’acido arachidonico viene liberato dalle
membrane, subisce poi l’azione della ciclossigenasi (indicata con COX che ne è
l’acronimo). L’a. arachidonico è pertanto substrato di una COX, in questo caso COX1, che
lo trasforma in un intermedio reattivo, la prostaglandina H2. Quest’ultima subisce poi
l’azione della trombossano sintetasi che la trasforma in trombossano 2. Il trombossano 2

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nel momento in cui la piastrina viene attivata, in seguito alla sua adesione al collagene,
quindi in seguito alla lesione, viene liberato e va a legare un recettore specifico presente
sulla membrana della piastrina e così facendo attiva l’aggregazione (e vasocostrizione).
Da ciò si può dedurre che noi possiamo intervenire sull’aggregazione piastrinica avendo
come bersaglio il trombossano e possiamo agire:
- ostacolando l’azione del trombossano, andando ad agire sul recettore con degli
antagonisti del recettore del trombossano che ne impediranno l’azione
- oppure agendo inibendo la produzione del trombossano e quindi andando a inibire gli
enzimi responsabili della sua produzione (quindi o COX1 o la trombossano sintetasi)

Quindi: il trombossano è un fattore proaggregante le piastrine. Esso favorisce


l’aggregazione andando ad attivare un recettore di membrana; viene prodotto dalla
piastrina per azione della COX dall’acido arachidonico, con la produzione della
prostaglandina H2 come intermedio; questa poi subisce l’azione della trombossano
sintetasi a formare trombossano.

Un altro fattore proaggregante delle piastrine è l’ADP, che viene immagazzinato all’interno
dei granuli presenti all’interno delle piastrine. Esso viene rilasciato dalla piastrina quando
questa si attiva insieme ad altre sostanze contenute nei granuli, e trova sulla membrana
della piastrina un recettore cui si andrà a legare attivandolo, inducendo così aggregazione
piastrinica.
L’ADP pertanto può essere un altro bersaglio di un farmaco antiaggregante: in particolare
è un bersaglio il suo recettore al cui livello agiscono farmaci antagonisti dell’ADP.

Un altro fattore importante è la prostaciclina, liberata dalle cellule endoteliali, che deriva
sempre dal metabolismo dell’a. arachidonico. La prostaciclina, che viene sintetizzata
anche lei dalle cellule endoteliali ad opera di un’altra ciclossigenasi (la COX di tipo 2),
viene liberata dall’endotelio e trova sulla membrana della piastrina un recettore, lo attiva e
l’attivazione di questo comporta un aumento della sintesi di cAMP. Questo aumento dei
livelli di cAMP porta a un’inibizione della degranulazione delle piastrine con un effetto
quindi antiaggregante (e vasodilatatore). Possiamo quindi prevenire l’aggregazione delle
piastrine andando in questo caso ad aumentare l’azione di questo fattore, usando degli
agonisti del recettore della prostaciclina.

Un altro possibile bersaglio per dei farmaci antiaggreganti è la glicoproteina 2B3A, la


quale quando attivata lega il fibrinogeno: si forma un ponte tra le 2B3A di due piastrine con
il fibrinogeno e si forma così l’aggregato tenuto insieme dal fibrinogeno e le glicoproteine
2B3A. Farmaci antiaggreganti agiscono a questo livello impedendo la formazione di
questo ponte, agendo da antagonisti per le 2B3A.
Riassumendo: si può prevenire l’aggregazione piastrinica o andando a inibire i fattori che
favoriscono l’aggregazione piastrinica o andando a favorire fattori che invece la inibiscono:
I fattori proaggreganti sono il trombossano e l’ADP e l’attivazione della glicoproteina 2B3A,
fattori antiaggreganti sono la prostaciclina e gli antagonisti di 2B3A.

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Farmaci antiaggreganti piastrinici
Partiamo dal più usato, l’aspirina che agisce sulle COX 1 e 2 (in particolare sulla 1 sulla
quale l’azione è irreversibile, mentre sulla 2 non è irreversibile) inibendo quindi la
produzione del trombossano e quindi la sua l’azione proaggregante.

I farmaci antiaggreganti che si utilizzano in terapia sono:


- inibitori della ciclossigenasi, in particolare l’acido acetilsalicilico (aspirina) che è il più
usato
- inibitori della trombossano sintetasi
- bloccanti del recettore del trombossano, che possono anche avere un’azione sulla
trombossano sintetasi
- stimolanti la concentrazione di cAMP
- i bloccanti dell’ADP, a livello dei recettori specifici (purinergici)
- antagonisti della glicoproteina 2B3A

Gli antiaggreganti piastrinici sono indicati anche nella prevenzione secondaria per infarto
del miocardio e dei TIA

Fra gli inibitori della COX abbiamo:


 Acido acetilsalicilico (il più utilizzato in terapia)
 Sulfinpirazone
 Indobufene
 Trifusal

L’a. acetilsalicilico va ad agire sul metabolismo dell’a. arachidonico inibendo l’attività della
COX. A livello piastrinico la COX più coinvolta nella sintesi dell’endoperossido ciclico
(prostaglandina H2) è la COX1 ma l’a. acetilsalicilico non è selettivo per uno dei due tipi di
COX, ma inibisce sia il tipo 1 sia il tipo 2. La COX di tipo 2 è responsabile della produzione
di prostaciclina da parte dell’endotelio ed è anche l’enzima inducibile a livello di alcune
cellule del nostro organismo in seguito a insulti per esempio dall’esterno o in presenza di
un tumore o di un processo infiammatorio.
Quindi l’a. acetilsalicilico bloccando tutto il metabolismo dell’a. arachidonico dipendente
dalla COX bloccherà tutti gli eventi successivi alla formazione dell’endoperossido ciclico,
quindi la sintesi del trombossano ma anche quella delle prostaglandine e delle
prostacicline.
La liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana da parte dell’enzima
fosfolipasi A2 invece è inibita da un’importante classe di farmaci che sono i cortisonici.
Questi agiscono sempre sul metabolismo dell’acido arachidonico ma più a monte rispetto
all’acido acetil salicilico ovvero vanno a inibire la fosfolipasi A2.

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Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico agisce sulla COX1 inibendola in


modo irreversibile (perché il blocco, la formazione del
complesso acetilasalicilico-COX1 dura più a lungo della vita dell’enzima), andando a
acetilare la serina 530. Mentre nella COX2 acetila la serina 516, quindi in maniera non
irreversibile. Il fatto che l’a. acetilsalicilico inibisca in maniera irreversibile la COX1 è
importante perché la piastrina interessata dall’azione del farmaco non sarà più in grado di
produrre trombossano e quindi perché il trombossano sia prodotto nuovamente dovranno
essere rinnovate le piastrine. Pertanto l’effetto dell’a. acetilsalicilico dura praticamente la
vita media della piastrina. Ciò differenzia l’azione sulle piastrine dell’a. acetilsalicilico da
quella della maggior parte dei FANS (antinfiammatori non steroidei),farmaci appartenenti
alla stessa categoria, che agiscono sullo stesso bersaglio (COX1) ma in maniera
reversibile, quindi inibiscono l’aggregazione in modo meno prolungato rispetto a quanto
non faccia l’a. acetilsalicilico. Questo è il motivo per cui per prevenire la trombosi
utilizziamo l’a. acetilsalicilico ma non utilizziamo gli altri FANS che (comunque) hanno
come effetto collaterale quello di poter favorire l’emorragia perché hanno un effetto
antiaggregante ma transitorio. Quindi l’utilizzo dell’ l’a. acetilsalicilico come antiaggregante
e non quello di altri FANS è dovuto proprio a questa azione irreversibile a livello della
COX1.
A livello invece della COX2 dell’endotelio l’inibizione è reversibile e quindi l’azione sulla
prostaciclina dell’a. acetilsalicilico è transitoria (l’effetto dura circa 18h dopodiché
l’endotelio recupera).
È stato dimostrato, da uno studio che risale al 1990, come la somministrazione di a.
acetilsalicilico a dosi basse (molto inferiori a quelle necessarie per avere l’effetto
antidolorifico o a maggior ragione per avere l’effetto antinfiammatorio) sia in grado di
prevenire l’aggregazione piastrinica. Le dosi sono di 75mg una volta al giorno. Da questo
studio in poi l’a. acetilsalicilico è diventato la terapia standard a meno di intolleranza da
parte del paziente; inoltre può avere effetti indesiderati essenzialmente a livello gastrico.
La dose che si usa normalmente è di 300mg a giorni alterni o 100mg tutti i giorni e l’utilizzo
dell’a. acetilsalicilico a questi dosaggi riduce il rischio di ictus e di infarto del miocardio del
20% in media, e ha quindi un’efficacia clinica indubbia. In commercio abbiamo la
cardioaspirina da 100mg a un costo basso o è anche disponibile l’Ascriptin dove l’a.
acetilsalicilico è associato a idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio che sono

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antiacidi, quindi sostanze che vengono associate all’a. acetilsalicilico per neutralizzare
l’acidità gastrica. Infatti uno dei problemi dell’a. acetilsalicilico è che può essere
responsabile di disturbi gastrici come la dispepsia, che è l’effetto più lieve, fino a
un’ulcera gastrica e tutto ciò è dovuto al venire meno delle prostaglandine (la cui
produzione è ridotta dall'a. acetilsalicilico) che sono tra i fattori che a livello dello stomaco
sono responsabili di proteggere la mucosa gastrica dall’acidità in quanto aumentano
l’irrorazione, aumentano la produzione di muco e quindi rafforzano questa barriera che
protegge la mucosa dall’azione aggressiva dell’acido cloridrico. Quindi l’associazione
dell’a. acetilsalicilico con questi antiacidi che contrastano l’acidità gastrica riducono
l’azione dell’acido cloridrico a livello della mucosa dello stomaco non più protetta in modo
adeguato.
L’attività antiaggregante dell’a. acetilsalicilico sembra ridursi nel tempo e quindi è possibile
che questa azione protettiva si riduca con il corso della terapia man mano che passa il
tempo. Ci può essere una aspirino-resistenza con una minor risposta rispetto a quella che
ci si attende non si sa esattamente quali siano queste cause di questa minore attività,
potrebbero esserci fattori genetici ma non è sicuro. Nel 2001 per cercare di aumentare
questa attività antiaggregante dell’a. acetilsalicilico, che in qualche modo si riduce, è stato
messo in evidenza come possa essere più efficace, rispetto al trattamento con solo a.
acetilsalicilico, l’associazione con un altro farmaco che è il Clopidogrel che va ad agire
sui recettori purinergici dell’ADP; antagonizza questo recettore e quindi impedisce l’azione
di un altro fattore aggregante, non più il trombossano che è inibito dall’a. acetilsalicilico,
ma l’ADP. Questa associazione si utilizza molto spesso nelle situazioni più gravi poiché
comporta una maggiore efficacia e possiamo dire che essa rappresenti una nuova terapia
standard nelle situazioni più resistenti o quando si osserva una riduzione dell’efficacia
dell’a. acetilsalicilico.

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19.11.14-Silvia Racca

Riprendendo il discorso di ieri, stavamo parlando di farmaci antiaggreganti piastrinici, tra


cui abbiamo visto l’acido acetilsalicilico (ASA) che agisce andando ad inibire la sintesi del
trombossano a livello delle piastrine.

SULFINPIRAZONE (ENTUREN®)

Abbiamo poi un altro farmaco, sicuramente


molto meno usato rispetto all’acido
acetilsalicilico, che è il Sulfinpirazone ed
appartiene alla stessa classe dell’ASA. Non ha
applicazione come antiinfiammatorio, è un
inibitore reversibile della COX 1 e viene usato
prevalentemente per la sua azione uricosurica.
Quindi facilita l’eliminazione renale dell’acido
urico, in quanto, essendo una sostanza acida,
un acido organico, va a competere con l’acido urico per il processo di riassorbimento e
facilita l’eliminazione di acido urico a livello del tubulo renale.
Condivide ovviamente i possibili eventi caratteristici dei FANS a livello della mucosa
gastrica, quindi può essere gastrolesivo e può essere caratterizzato da numerose
interazioni farmacologiche; non è sicuramente un farmaco di grande impiego. Può essere
utilizzato con buoni risultati della profilassi secondaria dell’infarto miocardico e
nell’occlusione di bypass aorto-coronarico.

Domanda di uno studente: l’azione uricosurica centra con la coagulazione?


Risposta: No, è un altro impiego che trova il farmaco.

L’azione antiaggregante deriva dal fatto che è un inibitore reversibile della COX 1, quindi
andandola ad inibire inibisce la produzione di trombossano, da qui la sua azione
antiaggregante e la sua applicazione nella profilassi secondaria dell’infarto del miocardio,
e nell’occlusione di bypass aorto-coronarico.
La sua azione uricosurica gli deriva dal fatto che è una sostanza acida e quindi può
competere a livello dei sistemi di trasporto interferendo con l’acido urico a livello del
processo di riassorbimento dell’acido urico. Poiché compete coi trasportatori degli acidi, e
quindi si comporta da antagonista dell’acido urico nei confronti di questo trasportatore
implicato nel riassorbimento dell’acido urico, ne favorisce l’escrezione. Viene perciò
impiegato nella gotta per questo tipo di attività, dove, grazie alla sua azione uricosurica,
agisce favorendo l’escrezione di acido urico.
Viene assunto 4 volte al giorno perché ha un’emivita breve, di 3 ore, il dosaggio è di 400
mg quattro volte al giorno e il prezzo è sempre ridotto (20 compresse da 400mg costano
12,95 euro). Nonostante il costo sia già un po’ più alto rispetto a quello dell’ASA resta
comunque una cifra bassa. (Si vedrà con l’andare avanti che il costo delle terapie
antiaggreganti aumenta).

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INDOBUFENE (IBUSTRIN®)
L’Indobufene è un altro inibitore reversibile della COX, quindi appartenente sempre alla
stessa classe di farmaci e a differenza dell’acido acetilsalicilico è reversibile.
L’emivita è più lunga del Sulfinpirazone e in questo caso si aggira intorno alle otto ore.
Come prima il Sulfinpirazone, Il legame è sempre elevato con le siero proteine e questo fa
sì che si possano verificare interazioni con altri farmaci che si legano in elevata
percentuale con le sieroproteine. La durata d’azione rispetto al Sulfinpirazone è maggiore,
dalle 12 alle 24 ore e l’inizio dell’effetto antiaggregante è rapido, si manifesta dopo 3-4 ore.
Tra gli effetti collaterali si ha sempre la pirosi, (a causa degli effetti gastrolesivi del
farmaco), e poi si possono avere meteorismo e stipsi.
Ibustrin è il nome commerciale e anche questo non è uno dei farmaci antiaggreganti più
utilizzato.
La dose è di 100-200 mg due volte al giorno e in caso di insufficienza renale è necessario
ridurre la dose.
(30 compresse da 200mg costano 22,30 euro)

TRIFUSAL (TRIFLUX®)
Il Trifusal è l’acido 2 acetossi 4 trifluorometilbenzoico, e come l’ASA è un inibitore
irreversibile della COX (soprattutto piastrinica). Oltre a questa azione, che è già di per sé
ragione della sua applicazione come antiaggregante, inibisce la fosfodiesterasi piastrinica.
Determina quindi un aumento dei livelli di cAMP, in quanto le fosfodiesterasi sono gli
enzimi responsabili del catabolismo del cAMP e andando ad inibire l’attività di questi
enzimi si aumentano i livelli di cAMP a livello della piastrina esercitando un effetto
antiaggregante. Quindi un aumento dei livelli di cAMP all’interno della piastrina comporta
una diminuzione dell’aggregazione piastrinica.

Domanda di uno studente: nel senso che non fa degranulare o fa qualcos’altro?


Risposta: Sì, impedisce la degranulazione.

Il Trifusal ha un’emivita lunga, di 44 ore e, come tutti i farmaci di questa classe, condivide i
disturbi gastrici.
La dose è di 300-900 mg al giorno per via orale e anche qui i costi sono bassi.
(30 compresse da 300mg costano 15,30 euro)

FARMACI ANTIAGGREGANTI 2:
FARMACI CHE AUMENTANO IL LIVELLO DI AMPc PIASTRINICO

Passiamo ora ad un altro gruppo di farmaci antiaggreganti. Dopo aver trattato il primo
gruppo che fondamentalmente agisce sulla COX, inibendo cioè la produzione di
trombossano in modo reversibile o irreversibile (e nel trifusal inoltre è presente un ulteriore
meccanismo), passiamo al secondo gruppo, il cui meccanismo d’azione antiaggregante è
diverso anche a livello degli stessi farmaci, ma in comune hanno l’aumento dei livelli di
cAMP.

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A questo secondo gruppo appartengono i farmaci:
 Dipiridamolo
 Prostacicilina ed analoghi

DIPIRIDAMOLO (PERSANTIN®)
Il Dipiridamolo è questo disegnato qua a lato ed è,
chimicamente, un derivato pirimido-pirimidinico.
Oltre che essere un antiaggregante piastrinico è
un importante vasodilatatore. Determina questo
aumento dei livelli di cAMP nella piastrina
attraverso un’inibizione dell’attività PDE
(fosfodiesterasica) e in più favorisce la
liberazione di prostaciclina da parte delle cellule
dell’endotelio. Infatti, la prostacicilina, legandosi
ai propri recettori, va a determinare un aumento
dell’espressione del cAMP.
L’emivita del Dipiridamolo è di 8-10 ore e anche esso può dare effetti collaterali a livello
gastrico, la gastralgia si manifesta nel 10% dei pazienti; inoltre l’effetto vasodilatatore
comporta cefalea. Un altro effetto collaterale che può provocare il Dipiridamolo è la
nausea.
La dose è di 75 mg quattro volte al giorno, tuttavia ci sono delle compresse a rilascio
modificato il cui dosaggio è di 200mg due volte al giorno. Anche qui, come si può vedere, il
costo del farmaco è molto basso, (30 compresse a rilascio normale da 75 mg costano 9,08
euro, mentre 30 compresse a rilascio modificato da 200 mg costano 12,80 euro), quelle a
rilascio modificato costano leggermente di più poiché la loro preparazione richiede qualche
accorgimento in più.
Utilizzato da solo riduce il rischio di trombosi, quindi nella prevenzione secondaria
dell’ictus ischemico, del 16%; l’effetto aumenta notevolmente se lo si associa con ASA,
con una riduzione del 37%. Quindi generalmente viene associato con l’ASA nella
prevenzione secondaria dell’ictus ischemico, ma è anche possibile vederlo usato da solo
in pazienti che non tollerano l’ASA, quindi può essere un’alternativa. Più frequentemente
viene associato all’ASA per aumentare l’effetto antiaggregante.

PROSTACICLINA ED ANALOGHI DI SINTESI


ILOPROST (ENDOPROST®)

L’altro farmaco che aumenta i livelli di cAMP all’ interno della piastrina è la Prostaciclina e i
suoi analoghi di sintesi. L’Iloprost aumenta la sintesi di cAMP, perché appunto agisce
come la Prostaciclina, ed è anche, come la Prostacicilina, un vasodilatatore. Il suo impiego
clinico non è così elevato perché, appunto, deve essere somministrato per via
endovenosa, e inoltre può avere degli effetti collaterali che possono essere fastidiosi.
Il prezzo in questo caso è già notevolmente superiore, una fiala di Endoprost infatti costa
159,07 euro.

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Viene utilizzato in particolare nelle malattie di Burger e di Raynaud: quindi, quando ci sono
questi vasospasmi a livello delle dita e degli arti, nella malattia di Raynaud a livello delle
dita, delle mani e dei piedi. Trova soprattutto indicazione in questo tipo di situazione
clinica.

FARMACI ANTIAGGREGANTI 3:
INIBITORI DELLA TROMBOSSANO SINTETASI E/O DEI RECETTORI DEL
TROMBOSSANO

Passiamo ora al terzo gruppo di farmaci antiaggreganti, riferendoci sempre alla diapositiva
precedente, che sono gli inibitori della trombossano sintetasi, quindi quell’enzima che
agisce successivamente alla COX 1, quella che agisce sull’endoperossido ciclico
intermedio e che porta alla produzione in modo specifico del trombossano. Quindi qui
abbiamo dei farmaci che agiscono sul trombossano, oppure anche a livello del recettore
del trombossano, quindi o inibiscono la produzione del trombossano o impediscono la
produzione del trombossano inibendo l’attività della trombossano sintetasi e
antagonizzano il trombossano a livello del recettore specifico.

Sono:
 Trapidil
 Picotamide

TRAPIDIL (TRAVISCO®)
Il Trapidil è questo, questa è la sua formula di struttura, che vi faccio vedere giusto per
avere un’idea di che tipo di sostanza sia,
non è che poi dobbiate saperne disegnare
la formula di struttura.
E’ appunto un inibitore diretto della
trombossano sintetasi ed è un
vasodilatatore sia a livello arterioso che a
livello venoso.
L’emivita è di 2 ore, va incontro a una
metabolizzazione epatica ed è
caratterizzato da diversi effetti collaterali: in
particolare può determinare un aumento
delle transaminasi a livello epatico, può determinare effetti gastroenterici quali nausea,
vomito e diarrea ed essendo un vasodilatatore può determinare ipotensione e tachicardia.
La dose è di 200 mg da ripetere 2-3 volte nell’arco della giornata.
Anche questo è un farmaco poco costoso (30 compresse da 200 mg costano 20,28 euro)
e viene utilizzato in particolare per prevenire la restenosi dopo angioplastica.

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PICOTAMIDE (PLACTIDIL®)
La Picotamide, che ha invece questa
formula di struttura, agisce con un doppio
meccanismo: è un inibitore diretto della
trombossano sintetasi (TXA2) ma è anche
antagonista dei recettori del trombossano,
quindi qualora si formi una certa quantità
di trombossano antagonizza l’azione del
trombossano a livello della cellula piastrinica.
Inoltre la Picotamide ha anche un’azione fibrinolitica.
Gli effetti gastrici sono abbastanza limitati e l’effetto antiaggregante massimo viene
raggiunto dopo 6-8 ore. La dose è di 300 mg da assumere 1-3 volte al giorno e anche in
questo caso si tratta di un farmaco non troppo caro, ma sempre più caro dell’ASA. (30
compresse da 300mg costano 23,41 euro).

FARMACI ANTIAGGREGANTI 4:
FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI PURINERGICI

Si tratta della classe di farmaci antiaggreganti più utilizzata insieme all’ ASA. I farmaci visti
fino ad ora hanno perciò un impiego meno ampio rispetto all’ASA e a questa classe. Si
tratta di farmaci che vanno ad agire sui recettori purinergici, quindi bloccando il legame
dell’ADP al recettore purinergico. Come è già stato detto precedentemente un fattore pro
aggregante oltre al trombossano è proprio l’ADP: l’ADP viene liberata dalle piastrine
attivate e attiva dei recettori specifici a livello della membrana della piastrina, che se
attivati attivano la piastrina. In particolare questi farmaci, dal punto di vista chimico, sono
delle tienopiridine, (e sono perciò conosciuti come derivati tienopiridinici) e sono degli
antagonisti irreversibili del recettore P2Y12 dell’ADP.
L’ADP si lega a due tipi di recettori: il P2Y1 e il P2Y12; quest’ultimo è un recettore
associato a una proteina G inibitoria, e quindi quando questo recettore viene attivato
inibisce l’adenilato ciclasi e come risposta all’attivazione di questo recettore si ha una
diminuzione della sintesi di cAMP, perché viene inibita l’adenilato ciclasi. Viene quindi ad
essere ridotto un fattore antiaggregante come il cAMP; questi farmaci, derivati
tienopiridinici, occupano questo recettore in modo irreversibile, quindi si legano
irreversibilmente e impediscono l’attivazione di questi recettori da parte di ADP. Perciò
inibiscono questo stimolo inibitore della produzione di cAMP e quindi pro aggregante.

Questi farmaci sono:


 Ticlopidina
 Clopidogrel
 Prasugrel, il più recente.

Hanno un meccanismo d’azione completamente diverso rispetto a quello visto prima, non
vanno ad interferire con il trombossano ma vanno ad interferire sull’azione dell’ADP.

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TICLOPIDINA (TIKLID®)
Nella formula di struttura ci sono uno zolfo e un
cloro, ma la slide è scansionata, perciò non si
vedono bene.
La Ticlopidina blocca i recettori P2Y12 dell’ADP e
quindi, con l’azione già vista prima, inibisce
l’aggregazione piastrinica.
Inoltre questi farmaci hanno anche la capacità di
ridurre la concentrazione di fibrinogeno.
La Ticlopidina, per di più, ha anche un’azione
vasodilatatrice prolungata; tuttavia la Ticlopidina
non è attiva come tale ma richiede un’attivazione metabolica, quindi deve essere attivata a
livello epatico ed essere trasformata nel farmaco, in quanto quello che noi assumiamo è
un pro farmaco.
L’emivita del metabolita attivo è lunga, tra le 24 e le 30 ore.
L’azione antiaggregante massima si raggiunge però dopo 5-10 giorni, quindi non è così
rapida. La dose normalmente è di 250mg due volte al giorno ma è possibile, per avere
un’azione più rapida, dare una dose di carico di 500mg.
La Ticlopidina ha minori effetti a livello gastrico rispetto all’ASA, anche se sono sempre
possibili, però può dare origine a fenomeni presenti a livello del sangue quali neutropenia
e trombocitopenia che si manifestano nell’1-2% dei casi e soprattutto nei primi mesi di
terapia è bene fare un controllo del dosaggio degli elementi del sangue per assicurarsi che
non sussista un fenomeno di questo tipo. Sono possibili anche reazioni allergiche nel 20%
dei pazienti, i disturbi gastrici, quali diarrea, sono possibili ma meno frequenti che con
ASA.
Nella prevenzione secondaria dell’ictus la sua efficacia è pari a quella dell’ASA.
Se il paziente tollera l’ASA e risponde bene all’ASA non c’è ragione di somministrare
Toclipidina in quanto ci sono questi problemi a livello delle cellule del sangue e un maggior
rischio di emorragia. Viene frequentemente associata all’ASA, per ridurre la trombosi in
caso di impianto di stent coronarico per angioplastica.

CLOPIDOGREL (PLAVIX®)
Il Clopidogrel è un altro farmaco di questo gruppo, è
di nuovo un pro farmaco, quindi richiede anche lui
un’attivazione a livello epatico ed è più potente
rispetto alla Ticlopidina. E’ anche meglio tollerato,
cioè dà in minor misura neutropenia e
trombocitopenia, come si può vedere infatti la
percentuale di pazienti che risulta affetta si riduce in
modo significativo (0,1%). Anche questo deve essere attivato a livello epatico, perciò la
sua azione è indiretta e lenta perché vi è questa iniziale attivazione che deve avvenire, e
la sua efficacia è simile a quella dell’ASA.
Inoltre, sono minori, anche se non sono assenti, i disturbi gastroenterici.

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Questo è lo schema della reazione di attivazione e come si può vedere vi sono diversi
isoenzimi del citocromo P450 implicati in questo meccanismo di attivazione a livello
epatico.

E’ fondamentale per l’attivazione


l’apertura di questo anello e una
prima ossidazione da parte di uno
degli isoenzimi del citocromo, che
può essere molto frequentemente
il CYP2C19, o anche il CYP2B6 e
poi una seconda reazione che
comporta appunto l’apertura
dell’anello e la formula attiva.
Può anche andare incontro ad un
altro tipo di trasformazione che lo
rende un metabolita inattivo.
Essendo più potente la dose è più bassa, anziché 250 mg come la Ticlopidina, sono
sufficienti 75 mg/die in una singola somministrazione e anche in questo caso è possibile
una dose di carico che è di 300mg. L’effetto è graduale, dopo 3-7 giorni si arriva ad avere
un’inibizione dell’aggregazione del 40-50%. Il nome commerciale è il Plavix ®, (28
compresse da 75mg costano 52,92 euro). L’associazione con l’ASA viene effettuata per
prevenire la trombosi in caso di stent. Inoltre, il Clopidogrel è anche un’alternativa all’ASA
in pazienti che soffrono di ulcera gastrica o che sono particolarmente sensibili agli effetti
gastrici dell’ASA.

Nella tabella sottostante, come si può vedere sono stati messi a confronto gli effetti
dell’associazione ASA più Clopidogrel e rispetto all’ASA da solo, quindi ASA più un
placebo. Si vede allora che in caso di ictus c’è una riduzione degli eventi vascolari
maggiori in seguito all’associazione, lo stesso nell’ictus ischemico, mentre non c’è
nessuna differenza significativa nell’infarto, e non c’è nemmeno un vantaggio nell’ictus
emorragico. Tuttavia, l’associazione ASA più Clopidogrel aumenta il rischio di
sanguinamento. Quindi non c’è ragione di associare i due farmaci nel prevenire l’ictus
emorragico e l’infarto del miocardio, mentre c’è un vantaggio significativo nell’ictus
ischemico.
Uno studio del 2009, OASIS 7 (30/08/09), ha
dimostrato su un numero elevato di pazienti,
25000, che, raddoppiando le dosi di
Clopidogrel, (600mg di carico e 150mg/die
per 7 giorni) si riduce del 22% l’infarto e del
42% il rischio di trombosi dello stent.
La biodisponibilità del Clopidogrel varia molto
da paziente a paziente, inoltre, i pazienti che
presentano una variante genetica del
CYP2C19 hanno meno farmaco attivo,
perché si è visto che il CYP2C19 è uno degli

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isoenzimi del citocromo P450 che interviene nella bioattivazione del profarmaco. E’ quindi
chiaro che i pazienti che su base genetica esprimono meno enzima, quindi hanno una
minor attività del CYP2C19, avranno una minore concentrazione di farmaco attivo e
saranno quindi maggiormente soggetti al rischio cardiovascolare.
Inoltre ci possono essere delle variazioni nella biodisponibilità dovute non solo a una minor
capacità genetica nei pazienti di bioattivare, oppure in presenza di patologie intercorrenti
come il diabete, ma in seguito ad interazioni con altri farmaci: per esempio, l’utilizzo
contemporaneo di un inibitore di pompa protonica che spesso viene associato all’ASA, (e
spesso il Clopidogrel viene associato all’ASA per aumentare l’efficacia dell’azione
antitrombotica). Molto spesso la terapia con ASA è associata alla somministrazione di un
inibitore di pompa protonica, che riduce la produzione di acido cloridrico e va a ridurre il
danno alla mucosa gastrica. Se all’associazione ASA più omeprazolo viene aggiunto il
Clopidogrel, l’efficacia del Clopidogrel è ridotta, rispetto a quando viene usato da solo,
perché l’Omeprazolo inibisce il CYP2C19, che è necessario per la bioattivazione del
Clopidogrel; quindi in realtà non si ha questo aumento dell’efficacia con l’associazione
come ci si aspettava, si ha l’aumento dell’efficacia se si associano ASA, più Clopidogrel
più un altro gastroprotettore. Il Lansoprazolo, un altro inibitore della pompa protonica
meno responsabile di inibizione del CYP2C19, è meno responsabile di questa minor
attivazione del Clopidogrel.
Se utilizziamo l’associazione ASA più Clopidogrel si deve evitare di associare all’ASA
l’omeprazolo come inibitore di pompa protonica perché è come se si inibisse il Clopidogrel
e non ne avremo alcun vantaggio.
Infatti l’Omeprazolo si comporta da inibitore di CYP2C19, e la sua azione, come quella di
molti farmaci è complicata dal fatto che può essere un inibitore di un enzima (come il
CYP2C19), ma può essere induttore di un altro enzima come il CYP1A2, che metabolizza
altri farmaci, cioè la Clozapina, l’Estradiolo, l’Aloperidolo e la Teofillina.
Perciò, quando si è aggiunto il Clopidogrel all’associazione ASA più Omeprazolo non si è
avuto il vantaggio che si attendeva sulla base degli studi ASA più Clopidogrel senza
Omeprazolo, perché appunto l’Omeprazolo ha compromesso l’attivazione del Clopidogrel.
Il tutto è riportato in uno studio del 2009 dove è stata messo in evidenza questa
interazione da parte dell’Omeprazolo sul Clopidogrel. Bisogna quindi proteggere la
mucosa gastrica dall’azione dell’ASA non con l’Omeprazolo (nel caso l’ASA sia associato
con il Clopidogrel) ma con altri farmaci.

PRASUGREL (EFIENT®)
Il Prasugrel è uno dei più recenti di questa classe, anche lui è un profarmaco, quindi tutti e
tre sono dei profarmaci. E’ rapidamente assorbito e trasformato in metabolita attivo,
inizialmente attraverso un’idrolisi che avviene a livello intestinale ad opera di un’esterasi e
questo accelera il processo di bioattivazione rispetto al Clopidogrel che subisce due
reazioni di ossidazione da parte del citocromo P450 a livello epatico. La prima reazione di
attivazione per il Prasugrel avviene invece a livello intestinale, prima dell’assorbimento, e
quindi poi, una volta che arriva al fegato, il farmaco deve subire una seconda reazione ad
opera di un altro isoenzima, cioè il CYP3A4 e il CYP2B6. Nello studio TRITON-TIMI del
2007, è stata messa in evidenza la superiorità del Prasugrel rispetto al Clopidogrel nelle

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sindromi acute coronariche, però il tutto è accompagnato da un aumento del rischio di
sanguinamento, quindi una maggiore efficacia accompagnata da una minore tollerabilità.
Il Prasugrel viene indicato in associazione con l’ASA (75-325mg/die) per prevenire i trombi
in pazienti sottoposti ad angioplastica. La dose necessaria di Prasugrel si è ridotta
ulteriormente, quindi 60mg come dose di carico e poi 10mg al giorno.
Nei pazienti sopra i 75 anni non si deve utilizzare, in quanto sono stati osservati dei gravi
sanguinamenti, non deve essere nemmeno utilizzato in pazienti che pesino meno di 65kg,
o in pazienti con un ictus precedente.

Abbiamo poi farmaci che bloccano in modo reversibile i recettori purinergici; (tutti quelli
che abbiamo visto fino adesso sono degli inibitori irreversibili, cioè si legano al recettore e
lo bloccano per tutta la vita del recettore).

Sono stati sintetizzati questi due farmaci:


 Ticagrelor
 Cangrelor

Non sono delle tienopiridine dal punto di vista chimico e si differenziano appunto dalle
tienopiridine perché pur essendo antagonisti dello stesso recettore dell’ADP, il P2Y12 (che
inibisce l’adenilato ciclasi), si legano in modo reversibile.

TICAGRELOR (BRILIQUE®)
Il Ticagrelor è il capostipite di questa nuova classe di farmaci e a differenza degli altri
farmaci non richiede attivazione metabolica da parte del fegato, perciò ci sono molti meno
problemi di interazione con altre sostanze perché la sua attività non dipende da un enzima
che può essere in qualche modo compromesso o per motivi genetici o per interazioni con
altri farmaci. L’azione è temporanea, transitoria in quanto si lega reversibilmente al
recettore. In Italia questo farmaco è disponibile dal 2011.
Lo studio PLATO mette a confronto il Ticagrelor rispetto al Clopidogrel (entrambi associati
all’ASA) in 18624 pazienti con sindrome
coronarica acuta.

Come si può constatare, c’è una riduzione


della mortalità totale, non c’è una differenza
significativa tra i due farmaci per quanto
riguarda l’ictus e c’è un notevole
incremento del sanguinamento del 25%.
Inoltre, raddoppia la frequenza di dispnea.
Pertanto, vi sono questi effetti collaterali importanti che non rendono ragione nello
scegliere questo farmaco rispetto al Clopidogrel.
La terapia consigliata è di iniziare con due compresse da 90 mg insieme e poi una
compressa da 90mg due volte al giorno per 12 mesi.
E’ utile per la prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio e per l’angina instabile.

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A questo farmaco non devono essere associati altri farmaci o sostanze capaci di
modificare l’attività del CYP3A4, gli inibitori determineranno un aumento della
concentrazione del Ticagrelor, gli induttori invece ne ridurranno la concentrazione e quindi
l’efficacia. Da parta sua invece questo farmaco aumenta la concentrazione massima e
l’area sotto la curva di farmaci usati per ridurre i livelli di colesterolo in circolo, cioè le
statine come la Simvastatina (81%-56%) e Atorvastatina (23%-36%). (Il primo numero si
riferisce all’aumento della concentrazione massima e il secondo all’aumento dell’area sotto
la curva).
Un altro farmaco la cui farmacocinetica viene modificata e ne aumentano i livelli di
concentrazione in circolo e di conseguenza gli effetti tossici è la digossina (75%-28%),
usato nello scompenso cardiaco.

CANGRELOR
Il Cangrelor è l’altro farmaco, è stato ideato per uso endovenoso in quanto ha un inizio
rapido e un’altrettanto rapida fine (<60 minuti). L’emivita è di 3-5 minuti, per cui l’utilizzo è
stato previsto tramite l’infusione, però il suo studio è stato bloccato perché la sua efficacia
è risultata insufficiente.
Adesso lo si sta rivalutando e si sta studiando se è possibile utilizzarlo come farmaco
“ponte” tra il Clopidogrel e l’intervento chirurgico. Il dosaggio è di 0,75mcg/kg/min per 48
ore e poi lo si interrompe 6 ore prima dell’intervento chirurgico, quindi secondo lo studio
BRIDGE si valuta di non utilizzarlo tanto come copertura preventiva quanto nell’immediato
pre intervento chirurgico. E’ uno di quei farmaci la cui attività deve ancora essere valutata.

FARMACI ANTIAGGREGANTI 5:
ANTAGONISTI DELLA GPIIb/IIIa

Sono dei farmaci che vanno ad agire sul complesso glicoproteico IIb/IIIa, visto
precedentemente, presente sulla membrana della piastrina e che, se attivato, interagisce
con il fibrinogeno legandolo. Il fibrinogeno si lega al complesso glicoproteico su una
piastrina e su un’altra interponendosi perciò a due piastrine. Il complesso agisce un po’
come recettore del fibrinogeno. Ci sono perciò dei farmaci che ostacolano l’aggregazione
piastrinica comportandosi da antagonisti del fibrinogeno andando a bloccare questo
complesso glicoproteico.

Ci sono 3 farmaci:
 Abciximab (che come dice il nome è un anticorpo, un anticorpo chimerico uomo
topo rivolto verso il complesso glicoproteico)
 Eptifibatide
 Tirofiban

Il complesso glicoproteico GPIIb/IIIa è l’integrina maggiormente espressa a livello della


membrana della piastrina, interagisce sia con il fibrinogeno che con il fattore di Von
Willebrand, favorendo perciò l’aggregazione piastrinica.

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ABCIXIMAB (REOPRO®)
L’Abciximab è appunto il frammento di un anticorpo monoclonale chimerico rivolto contro
questo complesso. Si lega perciò al complesso e ne impedisce l’interazione con il
fibrinogeno e il fattore di Von Willebrand, inibendo così l’aggregazione delle piastrine.
Inoltre impedisce anche il legame della vitronectina (proteina di adesione) coi suoi recettori
endoteliali, ma non si sa esattamente quanta importanza abbia nell’evento finale e se il
suo effetto sia importante nell’azione antiaggregante.
Si somministra per via endovenosa, per infusione, con eparina o ASA, e viene utilizzato
per prevenire restenosi e il reinfarto del miocardio. L’effetto dura per le 24-48 ore dopo la
fine dell’infusione. Perché si abbia l’effetto è necessario inibire l’80 % dei suoi recettori, se
si inibisce una percentuale inferiore è possibile che si abbia un effetto cosiddetto
paradosso per aumento, a livello plasmatico, del CD40L, pro trombotico. Come già detto
non si sa l’importanza del blocco del legame della vitronectina coi recettori endoteliali. E’
un farmaco estremamente costoso, una fiala da 10mg/5 ml costa 509,94 euro. Pertanto è
un farmaco riservato a determinate situazioni, essendo a maggior ragione somministrato
per via endovenosa.

EPTIFIBATIDE (INTEGRILIN®) E TIROFIBAN (AGGRASTAT)


L’Eptifibatide non è invece un anticorpo, ma è un antagonista specifico del complesso
GPIIb/IIIa e la somministrazione, sia dell’Eptifibatide, sia del Tirofiban riduce l’incidenza di
complicanze trombotiche associate con le sindromi coronariche acute. Il loro effetto è
meno duraturo, dura solamente 3-4 ore.
Anche questi farmaci sono somministrati per via endovenosa. Sono meno costosi rispetto
all’anticorpo ma l’Aggrastat rimane molto costoso.
Una fiala di Integrilin da 10 ml costa 30,40 euro, mentre una fiala di Aggrastat da 50ml
costa 262,90 euro.
Nella prevenzione a breve termine sono associati all’ASA e all’eparina nei pazienti ad
elevato rischio di infarto nei primi 3-4 giorni dall’attacco di angina.

Con questo abbiamo esaurito gli antiaggreganti piastrinici, di cui sicuramente i più usati dai
pazienti nell’ambito della terapia quotidiana, sono l’ASA, se tollerato, o Clopidogrel e
Ticlopidina.

ANTICOAGULANTI

Gli anticoagulanti sono dei farmaci che agiscono sulla produzione di fibrina che avviene
nel processo di coagulazione. Il processo della coagulazione, come già studiato, prevede il
coinvolgimento a cascata di una serie di enzimi e di cofattori che portano alla tappa finale
e fondamentale, cioè la trasformazione del fibrinogeno (solubile) in fibrina (insolubile).
L’elemento fondamentale di questa trasformazione è la trombina, quindi la cascata della
coagulazione prevede la trasformazione della protrombina in trombina che va ad agire sul
fibrinogeno trasformandolo in fibrina.
Quindi, la trombina, come tutti i fattori della coagulazione presenti nel sangue, si trova in
forma di zimogeno non ancora attivo e dopo aver subito un’azione proteolitica da parte di

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un altro fattore, viene attivata. Nel caso specifico, la protrombina diventa trombina grazie
all’intervento del fattore Xa, (nota: la “a” indica attivato) che agisce in presenza di ioni
calcio, di fosfolipidi piastrinici e del fattore V.
Inoltre, il processo della coagulazione è controllato da enzimi inibitori presenti nel sangue
che impediscono che si abbia la coagulazione del sangue in condizioni normali, come
l’antitrombina III e la proteina C.
L’altro meccanismo che poi regola la coagulazione è la fibrinolisi.
Come si può vedere nell’immagine successiva, vi sono due vie che contribuiscono al
processo della coagulazione, la via intrinseca e la via estrinseca. Queste due vie
convergono poi in una via comune che ha origine dal fattore X, che, se attivato, trasforma
la protrombina in trombina.
La via estrinseca, che viene attivata ogni volta che si ha un trauma a livello tissutale, e
quindi a livello di un vaso, comporta l’intervento del fattore tissutale e del fattore VIIa che
formano un complesso che va ad agire sul fattore X attivandolo.
La via intrinseca, invece, che richiede il contatto con una superficie non endoteliale, parte
dal fattore XII, che viene attivato in seguito al contatto con la superficie interna del vaso
danneggiato. Il fattore XIIa a sua volta agisce sul fattore XI e lo attiva; il fattore XIa va ad
agire sul fattore IX, attivandolo; infine, il fattore IXa attiva il fattore X, elemento in comune
tra le due vie.

Ci sono poi il fattore V e l’VIII che agiscono come cofattori: la trombina può infatti attivare
la trombomodulina che attiva la proteina c che inibisce i fattori V ed VIII costituendo un
meccanismo di autoregolazione attivato dalla trombina. L’antitrombina III è l’altro fattore
che va ad agire inibendo la trombina e controllando così il processo di coagulazione.
La trombina è anche chiamata fattore IIa.

In vitro si può ottenere un effetto anticoagulante riducendo la concentrazione libera di ioni


calcio che sono estremamente importanti per la coagulazione e bloccandoli si blocca di
conseguenza la coagulazione.

52
Quindi, nella provetta si può ostacolare la coagulazione riducendo la concentrazione di
calcio in due modi:

 aggiungendo EDTA, un chelante del calcio che lega il calcio formando un


complesso (perciò il calcio non è più disponibile), e lo stesso effetto si può ottenere
con il citrato di sodio.
 oppure si può ridurre la concentrazione di calcio facendolo precipitare con l’ossalato
di sodio.

In tutti questi modi in vitro si riesce ad inibire la coagulazione.


Questi mezzi non si possono utilizzare in vivo perché riducendo il calcio si ha una grave
tetania.
Perciò si hanno altre sostanze, altri farmaci da utilizzare in vivo che possono essere così
divisi:

1. INIBENTI LA TROMBINA O ALTRI FATTORI DELLA


COAGULAZIONE:
 Eparina e LMWH (stimolanti l’antitrombina)
 Fondaparinux (modifica l’antitrombina)
 Lepirudina, argatroban, dabigatran (inibitori diretti della trombina)
 Apixaban e rivaroxaban (inibitori del fattore Xa)

2. INIBENTI LA VITAMINA K
 Anticoagulanti orali (Cumarinici), anticoagulanti orali è il nome storico in quanto
erano gli unici anticoagulanti che si assumevano per via orale. Adesso ve ne sono
molti altri che si possono somministrare per via orale, quindi non sono solo più gli
inibitori della vitamina k ad essere assunti in questo modo.

EPARINA
L’eparina è una sostanza presente nel nostro organismo, è presente a livello del polmone,
del fegato, della mucosa gastrointestinale, dell’intestino tenue, e in particolare è presente
nei mastociti. Si tratta di un polimero di glucosaminoglicano ed è formata da due unità
disaccaridiche, ciascuna delle quali può essere ripetuta da 8 a 15 volte. Le due unità
disaccaridiche sono:
 GLUCOSAMINA +ACIDO IDURONICO
 GLUCOSAMINA + ACIDO GLUCURONICO
L’eparina agisce andando ad inibire la trombina, ma la sua azione è indiretta: il suo effetto
anticoagulante è mediato dall’antitrombina III, un fattore fisiologico anticoagulante.
L’eparina stimola quindi l’attività dell’antitrombina III che agisce, fisiologicamente, in senso
anticoagulante in maniera estremamente lenta. Perciò, l’eparina accelera l’attività
dell’antitrombina III, un α globulina che neutralizza principalmente la trombina e il fattore
Xa, ma anche il fattore XIIa, il XIIIa, il IXa, e l’XIa, e la callicreina. Tuttavia l’effetto
anticoagulante deriva principalmente dall’inibizione della trombina e del fattore Xa.

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L’eparina, per poter agire, deve legare contemporaneamente sia l’antitrombina che la
trombina; per poter inibire la trombina l’eparina deve poter interagire con la trombina e con
l’antitrombina. In seguito alla formazione di questo complesso l’attività dell’antitrombina
viene accelerata, e quindi si ha
l’inibizione della trombina da parte
dell’antitrombina.
Per quanto riguarda invece l’inibizione
del fattore Xa da parte dell’eparina,
l’eparina non deve interagire
contemporaneamente con il fattore Xa
e l’antitrombina, ma basta l’interazione
con l’antitrombina III. Come
conseguenza di questo legame, la
velocità di interazione antitrombina-
trombina aumenta di circa 1000 volte.
In questa reazione, l’antitrombina e la trombina si esauriscono, mentre l’eparina si dissocia
dal complesso e può cosi andare ad interagire con nuove molecole di trombina e di
antitrombina.
L’azione dell’eparina, perciò, non si esaurisce. La trombina e l’antitrombina a seguito
dell’interazione si inattivano mentre l’eparina può andare ad interagire con nuove
molecole. Per questa serie di motivi, una terapia troppo prolungata con l’eparina può
consumare molta antitrombina e quindi l’attività anticoagulante dell’eparina si può ridurre
perché l’antitrombina risulta diminuita.
Le piastrine sono responsabili della liberazione di un fattore 4, capace di neutralizzare
l’azione dell’eparina formando un complesso fattore 4 +eparina. Inoltre, legandosi
all’eparina, il fattore 4 cambia conformazione esponendo degli amminoacidi (che
normalmente non sono esposti) e che stimolano la produzione di anticorpi che possono
scatenare una reazione autoimmune responsabile di un evento raro come la
trombocitopenia con aumento di trombosi e ipercoaugulabilità. Tutto ciò è conseguente
alla formazione di IgG che interagiscono con il fattore 4 e che danno origine a questa
manifestazione collaterale molto pericolosa che, per fortuna, si presenta in una
percentuale piuttosto bassa di pazienti.
L’eparina che si utilizza in terapia viene estratta dal polmone e dall’intestino (bovino o
suino), non è assorbita per via orale e quindi viene somministrata o per via endovenosa o
per via sottocutanea. Non viene somministrata per via intramuscolare perché sarebbe
responsabile della produzione di ematomi. L’eparina, a prescindere dal tipo di
somministrazione, parenterale o per via sotto cutanea, va incontro a metabolismo a livello
epatico e viene eliminata dal rene sotto forma di metaboliti inattivi. A livello del sangue,
inoltre, può legarsi a numerose proteine plasmatiche. L’emivita dipende dalla dose, quindi
ha un’emivita di 1 ora in seguito alla somministrazione di 100U/kg (unità internazionali) e
di 3 ore se la dose è di 800U/kg. Tale unità di misura è dovuta al fatto che l’eparina è di
natura estrattiva, (come si è detto si estrae dalla mucosa intestinale del maiale o dal
polmone bovino), perciò il dosaggio è biologico. All’aumentare della dose l’emivita si
allunga. Inoltre l’eparina può essere somministrata come anticoagulante durante la
gravidanza poiché non supera la placenta (e quindi non crea problemi al nascituro),

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mentre gli anticoagulanti che inibiscono la vitamina K non possono essere usati in questo
periodo. L’eparina non passa nemmeno nel latte e quindi non crea problemi nemmeno
durante l’allattamento.
Chiaramente l’effetto si manifesterà in tempi diversi a seconda del tipo di
somministrazione:
 per via endovenosa (I.V.), l’azione anticoagulante si manifesta rapidamente poiché
l’eparina è stata immessa direttamente nel sangue ma la durata dell’azione è anche
più breve: già dopo un’ora l’attività risulta dimezzata. Il tempo di coagulazione
ritorna ai valori di partenza dopo circa 4 ore.
 per via sottocutanea, (S.C.), poiché deve essere assorbita, l’azione è più lenta e
l’effetto si manifesta dopo un certo tempo, dai 30 minuti alle due ore. Viceversa,
l’effetto si protrarrà più a lungo proprio a causa del lento assorbimento e perdura
per 12-14 ore.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali che possono insorgere durante la terapia con
l’eparina sono diversi:
 emorragie, un effetto comune a tutti i farmaci che vanno ad agire sul processo della
coagulazione in senso anticoagulante, e il rischio di emorragie aumenta col
crescere della dose. Qualora si abbia un’eccessiva attività anticoagulante è
opportuno interrompere la somministrazione; se si ha un forte rischio di emorragia o
un’emorragia già in atto si deve somministrare un antidoto, la Protamina solfato. La
protamina è un peptide molto basico che contiene una carica positiva che
interagisce con la carica negativa dell’eparina formando così un complesso. Questo
antidoto legandosi all’eparina ne neutralizza l’azione. Sono necessari 50mg di
protamina (per via endovenosa) per 1000 unità di eparina presenti in circolo. Inoltre
non si deve superare una certa quantità di protamina nella somministrazione.
 reazioni allergiche, poiché l’eparina (estrattiva) è una sostanza di origine animale
che può scatenare l’attivazione del sistema immunitario.
 lieve piastrinopenia che può insorgere molto precocemente, dopo 24-36 ore, in un
10% di pazienti ed è transitoria, senza conseguenze.
 piastrinopenia grave con aumento della coagulazione e dovuta ad una reazione
immunitaria con produzione di IgG che si manifesta dopo un periodo di tempo
variabile, da 2 a 14 giorni dopo l’inizio del trattamento . E’ quindi dovuta a questa
produzione di immunoglobuline di tipo G contro il fattore piastrinico 4, per cui
determineranno l’attivazione delle piastrine e questa piastrinopenia con aumento di
trombi. Per tutta questa serie di motivi si tratta di una reazione autoimmune molto
rara ma purtroppo pericolosa.
 osteoporosi, nel caso in cui il trattamento con l’eparina si prolunghi oltre i sei mesi:
in questo caso vi è l’attivazione degli osteoclasti che causa anche l’aumentato
rischio di fratture spontanee.
 perdita dei capelli e conseguente alopecia, il tutto reversibile in quanto l’effetto
scompare dopo l’interruzione del trattamento.
Le emorragie ovviamente possono essere ridotte regolando il dosaggio ed è necessario
monitorare l’effetto del farmaco proprio perché le preparazioni di eparina non sono tutte
uguali in termini di efficacia, pertanto non vi è una diretta corrispondenza tra la quantità di

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eparina somministrata e l’efficacia anticoagulante. Per questi motivi l’effetto deve essere
monitorato valutando il tempo di tromboplastina parziale o PTT. Le emorragie a carico
dell’apparato gastrointestinale o dell’apparato genito –urinario sono più probabili in
pazienti con insufficienza renale o in pazienti anziani, soprattutto se donne.

Quando viene utilizzata l’eparina?


Nella profilassi delle trombosi, per esempio in caso di intervento operatorio, si
somministrano 5000 UI (unità internazionali) di eparina calcica sotto cute, generalmente
due volte al giorno ma anche fino a 4 volte. Quando un paziente si deve sottoporre a un
intervento chirurgico la prima iniezione viene effettuata due ore prima dell’intervento.
In caso invece di terapia della trombosi e delle embolie le dosi sono diverse e maggiori,
20000-40000 UI/die di eparina sodica per infusione endovenosa.

Domanda di uno studente: Perché si da prima di un intervento chirurgico?


Risposta: Per prevenire la formazione di trombi.
Domanda: Ma questo non fa sì che durante l’intervento il paziente sanguini ancora di più?
Risposta: Sì, ma dopo l’intervento, costretto a letto, c’è un’alta probabilità di formazione di
trombi e l’eparina si somministra principalmente prima delle operazioni ortopediche, negli
interventi di sostituzione di protesi di anca e ginocchio.

Quando è controindicata l’eparina?


 Nei soggetti ipersensibili, che abbiano già dimostrato un’ipersensibilità all’eparina;
 in soggetti con emorragie in atto, o emofilici o piastrinopenici;
 in presenza di tubercolosi attiva;
 in presenza di ulcere gastriche e carcinomi viscerali;
 in caso di ipertensione di grado elevato.
Tutte queste situazioni costituiscono una controindicazione all’utilizzo dell’eparina.

EPARINE A BASSO M.W. (PESO MOLECOLARE)


Le eparine a basso peso molecolare sono ottenute sottoponendo l’eparina a dei
trattamenti, si ottengono così le eparine a basso peso molecolare con un peso inferiore ai
7000 Daltons. Hanno inoltre una minore attività dell’eparina ad alto peso molecolare, di
circa 3-4 volte inferiore. In più, mentre l’eparina mediante la mediazione dell’antitrombina
inibisce la trombina e il fattore Xa, le eparine a basso peso molecolare, essendo costituite
da catene più corte (rispetto all’eparina non frazionata), non sono in grado di interagire
contemporaneamente sia con l’antitrombina che con la trombina. Affinché la trombina sia
inattivata dall’antitrombina, l’eparina deve legarsi contemporaneamente ad entrambe e
quindi le eparine a basso peso molecolare sono incapaci di formare questo complesso
antitrombina-eparina-trombina. Queste sostanze sono perciò incapaci di inibire la trombina
ma possono inibire il fattore Xa con lo stesso meccanismo dell’eparina a catena lunga.
Le eparine a basso peso molecolare sono perciò meno efficaci ma hanno dei vantaggi,
come l’avere un’elevata biodisponibilità (circa il 90% e maggiore di quella dell’eparina non
frazionata), e l’avere una corrispondenza dose efficacia che fa sì che non sia necessario il

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monitoraggio. (Mentre nell’eparina non frazionata dobbiamo sempre sottoporre il paziente
al monitoraggio).
La concentrazione massima si raggiunge dopo 2-3 ore, si ha una maggiore durata
d’azione, quindi l’emivita è più lunga e questo fa sì che sia sufficiente una singola
somministrazione di eparina a basso peso molecolare al giorno. L’escrezione e
l’eliminazione sono poi sempre a livello renale. I vantaggi sono quindi rappresentati
dall’emivita più lunga e il non necessario monitoraggio, che sia dal punto di vista della
spesa sanitaria, che dal punto di vista del paziente rappresenta un risparmio.
Le eparine a basso peso molecolare sono
essenzialmente queste, con il nome
commerciale indicato a fianco in parentesi e
le diverse somministrazioni.
Sono indicate nella profilassi e nella
prevenzione, nel trattamento delle trombosi
venose e sono somministrate generalmente
una volta sola al giorno per via
sottocutanea.
Comportano una minore incidenza di
emorragia, non sono responsabili di
osteoporosi, non provocano la
piastrinopenia autoimmune. E non danno
problemi di epatotossicità. Inoltre non
alterano il PTT.

FONDAPARINUX (ARIXTRA®)
E’un pentasaccaride sintetico e come le eparine a basso peso molecolare è un inibitore
selettivo per il fattore Xa. Anche in questo caso c’è la mediazione dell’antitrombina per cui
questo pentasaccaride va ad interagire con l’antitrombina e ne modifica la conformazione
aumentandone l’affinità per il fattore Xa.
Dopo 2 ore si raggiungono i massimi livelli di concentrazione e l’emivita è di 17-20 ore.
Questo farmaco viene poco metabolizzato ed eliminato dal rene, poiché è eliminato in
forma attiva non deve essere usato in caso di insufficienza renale.
La dose è di 2,5mg/die per via sottocutanea e quindi l’effetto è simile a quello delle eparine
a basso peso molecolare; non provoca trombocitopenia ma non è disponibile un antidoto.
Quindi, mentre nel caso di un’eccessiva dose di eparina non frazionata si poteva
intervenire in corso di emorragia con il solfato di protamina, nel caso, sia delle eparine a
basso peso molecolare, che nel caso del Fondaparinux, il solfato di protamina funziona
poco. Perciò, in caso di emorragia indotta da questo farmaco si deve somministrare il
fattore VIIa ricombinante. Come le eparine a basso peso molecolare è utilizzato nel
prevenire la trombosi in pazienti che sono sottoposti ad interventi ortopedici ad anca e
ginocchio.

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20/11/2014
prof.ssa Racca
ANTICOAGULANTI
- INIBITORI DIRETTI TROMBINA -
Riprendiamo la trattazione dei farmaci anticoagulanti analizzando quelli ad azione diretta
sulla trombina:
-Lepirudina
-Argatroban
-Dabigatran
-Dermatan solfato
Hanno un’azione diretta sulla trombina differenziandosi così dall’azione indiretta
dell’eparina che attiva la trombina stimolando l’antitrombina III.

LEPIRUDINA (REFLUDAN, nome commerciale)


E' un prodotto di sintesi derivato dall’irudina, polipeptide estratto dal secreto della
ghiandola salivare della sanguisuga (Hirudo medicinalis). La sanguisuga era usata per i
salassi, quest’animale, infatti, dopo aver aderito alla superficie cutanea, provoca un taglio
e tramite secrezione salivare secerne un anticoagulante, l’irudina appunto, così riesce ad
assorbire il sangue e poi staccandola si riescono ad ottenere ancora circa 50 cc.
Inibisce direttamente la trombina, senza passare per l’attivazione dell’antitrombina.
È utilizzata in tutti i casi in cui è presente la necessità di una terapia antitrombotica ma il
paziente ha manifestato una piastrinopenia (in seguito a quel processo che abbiamo visto
ieri) con una attivazione del sistema immunitario con produzione di IgG.
La somministrazione è per via parenterale e occorre monitorare aPTT (tempo di
tromboplastina parziale) almeno una volta/die, questo monitoraggio è essenziale perché
non esiste un antidoto (al contrario che per l’eparina) per annullarne l’effetto in caso di
bisogno (ad es. se si verifica un'emorragia).
Effetti collaterali: Si possono verificare emorragie in corrispondenza dell’assunzione del
farmaco (10% dei casi)
Costo: 10 f. i.v. da 50 mg costano 662,41 euro (ospedaliera)

ARGATROBAN (NOVASTAN)
Inibitore diretto della trombina.
Indicato per somministrazione endovenosa nei pazienti con trombocitopenia da eparina
immuno-mediata.
Metabolizzato a livello epatico, quindi può essere usato anche in caso d’insufficienza
renale.
Occorre anche in questo caso monitorare aPTT almeno 1 volta/die.
Rapida azione anticoagulante con emivita di circa 50 minuti
Costo: 1 flacone infusione costa 357,49 euro

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DABIGATRAN (PRADAXA)
E' un potente inibitore selettivo della trombina; Inibisce sia la trombina libera che quella
legata al coagulo e l’aggregazione piastrinica indotta da trombina.
La somministrazione per questo farmaco è per via orale, il che rappresenta un vantaggio
nell’assunzione da parte del paziente. Inoltre l’assunzione non richiede monitoraggio. Il
Dabigatran ha così costituito un importante guadagno sia per il paziente (in termini di
praticità di somministrazione) che per il servizio sanitario pubblico (in termini di risparmio
economico).
E’ somministrato come un pro-farmaco da cui si formano in seguito a metabolismo di fase
2 (con coniugazione di acido glucuronico) 4 glucuronidi attivi che sono responsabili
dell’azione.
Posologia: 2 compresse da 110 mg una volta/die x 10 giorni
Farmaco di classe H (rimborsabile al paziente previa presentazione di un piano
terapeutico) per la prevenzione trombo-embolie in caso d’interventi chirurgici ortopedici di
sostituzione anca o ginocchio. Successivamente, dal 4 agosto 2011, è stato approvato
l’uso anche per la prevenzione dell’ictus in soggetti con fibrillazione atriale non valvolare e
almeno un altro fattore di rischio per ictus.
Biodisponibilità orale: 3-7% (non elevata)
Tempo di dimezzamento (eliminazione renale) T/2: 12-17 ore
Effetti collaterali: a livello gastrico (dispepsia, gastrite (30%)). Inoltre c’è anche in questo
caso il pericolo di emorragie.
Quando si decide di interrompere la somministrazione di warfarin per passare a
dabigatran occorre, dopo aver smesso di assumere warfarin, aspettare che INR (tempo di
protrombina) diventi minore di 2 prima di cominciare a prendere il dabigatran.

DERMATAN SOLFATO (MISTRAL)


Glicosaminoglicano isolato da intestino di maiale (origine naturale), è presente a livello
fisiologico per il controllo dell’attività della trombina. Non è un inibitore della trombina
propriamente diretto in quanto va ad attivare il cofattore eparinico II, il quale è inibitore
fisiologico diretto della trombina
Somministrato per via intramuscolare per la prevenzione della trombosi venosa profonda.
La trombosi venosa, infatti, è caratterizzata da trombi costituiti prevalentemente da fibrina
(che si forma per azione della trombina). Nel caso invece dei trombi a livello arterioso
(trombi rossi) farmaci come il mistral non sono indicati: nelle arterie si formano
prevalentemente trombi di piastrine su cui poi si depositano le cellule del sangue, è
opportuno utilizzare quindi antiaggreganti piastrinici piuttosto che inibitori di trombina.
Tempo di dimezzamento: T/2 1-2 h. Eliminazione renale come forma immodificata
Costo: 10 f da 100mg (14,73 euro) e 4 f da 300 mg (18,20)
Effetti collaterali: Può presentarsi, raramente, una piastrinopenia. Non aumenta, invece, il
rischio di emorragie.

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- INIBITORI DIRETTI FATTORE Xa -
- Apixaban (Eliquis)
- Rivaroxaban (Xarelto)
Anche le eparine a basso peso molecolare sono inibitori del fattore X attivato ma non in
modo diretto, è sempre necessario, infatti, l’intervento dell’antitrombina III. Questi farmaci
invece hanno un’azione diretta nei confronti del fattore Xattivato della coagulazione.

APIXABAN
Somministrazione per via orale di 2,5 mg x2/die in seguito ad interventi ortopedici all’anca
e al ginocchio con impianto di protesi per prevenzione della trombosi. Per l’anca è previsto
un trattamento di 30-38 giorni, per il ginocchio invece 10-15 giorni.
Non è necessario né monitoraggio delle piastrine né della funzionalità epatica e neanche
l’aggiustamento della dose sulla base della risposta.
Costo: 60 compresse 163,54 euro

RIVAROXABAM
Farmaco di classe H (rimborso al paziente previa prevenzione di un piano terapeutico) con
compresse da 10 mg per via orale.
Somministrazione per via orale, ha un’attività diretta contro il fattore X attivato. Dal 2008 è
stato approvato per la prevenzione di trombosi associata a intervento di protesi ad anca e
ginocchio. Più recentemente, dal 29 agosto 2013, l’AIFA (Agenzia Italiana per il FArmaco)
ne ha approvato l’uso per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale, per
il trattamento della trombosi venosa profonda e la prevenzione delle recidive (di
TVP) ed embolia polmonare.
Ha un’attività superiore alle eparine a basso peso molecolare ma presenta un rischio
doppio di emorragia.
Oltre al vantaggio dell’assunzione per via orale offre anche quello di essere assumibile
senza monitoraggio.
Costo (per anca): 123,64 euro (rispetto all’enoxaparina: 190,75)

- INIBITORI DELLA VITAMINA K -


Chiamati anche anticoagulanti orali perché in passato erano gli unici a poter essere
assunti per via orale. Sono antagonisti della vitamina k, competendo con essa in una fase
delle reazioni biosintetiche di bio-attivazione di alcuni fattori di coagulazione che
avvengono a livello epatico (non più azione a livello del sangue come i farmaci visti fino ad
ora).

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La protrombina (fattore II) e i fattori VII, IX e X, sono tutti fattori vitamina k dipendenti. I
precursori di tali fattori, infatti, a livello epatico subiscono una reazione di γ-carbossilazione
dei residui di acido glutammico, indispensabile per renderli attivi e in grado di legare il
calcio e i fosfolipidi.
In assenza di carbossilazione, bloccando quindi questa reazione, si formano precursori dei
fattori che non possono legarsi con i fosfolipidi e portare alla sintesi dei fattori attivati.

L’enzima γ-glutammil carbosilasi catalizza la reazione (in questo caso della protrombina)
in presenza di ossigeno, anidride carbonica e vitamina k ridotta (idrochinone). Durante la
reazione, contemporaneamente alla carbossilazione dei residui di acido glutammico, la
vitamina k si ossida, passando da idrochinone a eposside, non più attivo come co-fattore
della reazione e deve quindi essere nuovamente ridotta per partecipare alle successive
reazioni di γ-carbossilazione. La riduzione avviene grazie all’azione di due enzimi,
l’eposside reduttasi e la vitamina k reduttasi che agiscono in sequenza riducendo alla
forma attiva la vitamina k.
I farmaci inibitori della vitamina k sono competitori con la vitamina k a livello del sito
catalitico di questi due enzimi riducenti (epossido reduttasi e vitamina k reduttasi): la loro
azione non permette la nuova formazione di vitamina k ridotta e quindi la successiva
reazione di attivazione
biosintetica dei precursori
dei fattori della
coagulazione (VII, IX, X e di
protrombina).

Tempo di latenza del


farmaco: nel momento in
cui somministriamo il
farmaco, nel sangue, sono
presenti i fattori della
coagulazione carbossilati
prodotti fino a quel
momento e quindi il

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processo di coagulazione può ancora avvenire regolarmente. Il tempo di latenza del
farmaco è quindi il tempo necessario per l’esaurimento dei fattori già presenti e, poiché
ognuno ha un turnover differente, l’effetto del farmaco si vedrà prima sui fattori con emivita
breve, poi su quelli con emivita più lunga. Ad esempio per il fattore II (protrombina) che ha
la vita media più lunga, circa 50 ore, impiega più di due giorni a rinnovarsi.
L’effetto quindi dipende dalla velocità di rinnovo dei fattori dipendenti dalla vitamina k, non
ha un’azione immediata.

VITAMINA K
Vitamina liposolubile.
-Presente in diversi vegetali a foglia verde che ne permettono l’introduzione per via
alimentare (vitamina K1 o fitomenadione).
- Prodotta dalla flora batterica intestinale (vitamina K2 o farnochinone)
- Prodotta per sintesi chimica (menadione o vit.K3)
La vitamina K (liposolubile), è somministrabile per via orale in quanto presenta un buon
assorbimento a livello gastroenterico, si concentra a livello epatico ed è secreta come
metaboliti inattivi con le urine o con la bile.
Fabbisogno: il fabbisogno giornaliero è basso poiché la maggiore parte della vitamina k è
prodotta dalla flora batterica intestinale, in caso di carenze però vengono somministrati 15-
50 mg/die. Al neonato viene data una dose profilattica di vitamina k di 0,5-1mg per
prevenire l’emorragia da insufficienza di vitamina k.
In caso di eccesso di attività dei farmaci anticoagulanti, per arrestarne l’azione vengono
somministrati 10-20 mg per endovena di fitomenadione (vit. K1, origine vegetale)
(Konakion). L’effetto non è immediato perché prima c’è una ri-sintetizzazione.

CUMARINICI
Sono i farmaci antagonisti competitivi
della vitamina K. Sono Attivi solo in vivo
perché agiscono a livello epatico a
differenza degli anticoagulanti che
agiscono sulla trombina, che è un fattore
plasmatico, e quindi sono attivi anche in
vitro (come ad esempio l’eparina che
agisce attivando l’antitrombina III nel
sangue).
Agiscono inibendo l’azione della vitamina
k impedendone il ritorno alla forma
ridotta.
L’effetto terapeutico inizia solo dopo 8-12
ore (latenza del farmaco) (tempo
indicativo, può variare molto)

Questi farmaci sono:


-WARFARIN (COUMADIN) compresse
da 5 mg

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-ACENOCUMAROLO (SINTROM) compresse da 1 e 4 mg
Nella figura accanto è possibile apprezzarne la struttura.
Originano dai cumarinici da cui origina anche l’indan-1,3-dione, ma il suo derivato
(l’Anisindione) non è utilizzato. Gli unici derivati cumarinici che vengono utilizzati sono il
walfarin e l’acenocumarolo perché sono quelli che sono meglio assorbiti.
Entrambi formano due miscele racemiche dei due enantiomeri, levogiro e destrogiro; il
carbonio evidenziato in blu indica il punto di simmetria.Il racemo s è quello più attivo.

Warfarin
Cinetica: è assorbito rapidamente per somministrazione orale. Normalmente il 99% è
legato a siero-proteine quindi solo il restante 1% è in forma libera in grado di agire (forma
bioattiva). Interagendo con le siero proteine può variare la quota attiva in circolo, per
questo è anche molto suscettibile ad interazioni farmacologiche con farmaci (presenti in
concentrazioni maggiori) altrettanto responsabili di legami con le sieroproteine in grado di
spiazzare il warfarine dal legame con le siero-proteine. Lo spiazzamento determina un
aumento significativo della quota di farmaco attiva nel sangue: basta uno spiazzamento
dell’1% del warfarin porta ad un raddoppio della concentrazione di farmaco attivo in circolo
e quindi un grande aumento della sua azione anticoagulante. Ad esempio il farmaco
sulfinpirandone (di cui abbiamo parlato ieri, non sono sicura del nome e cercandolo non
l’ho trovato) può spiazzare il walfarin dalle siero-proteine.
Ha un’emivita di 35 ore.
Metabolizzazione: coinvolge diversi enzimi del citocromo p450 CYP2C9, CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19. I metaboliti che si formano sono inattivi, vanno incontro a delle
razioni di ossidazione catalizzate da questi diversi isoenzimi del citocromo. Si formano due
isomeri, R-OH e S-OH Warfarin (metaboliti inattivati) e il più attivo è quello s.
L’escrezione è renale e fecale nella forma attiva.
E’ in grado di attraversare la placenta e per questo è sconsigliato in gravidanza.
Nella figura si vedono le
due forme della miscela
racemica con le diverse
attività (freccia rossa
dell’isomero S è tre volte
più grande) e i diversi
citocromi che li
metabolizzano. Il CYP2C9
agisce sulla forma più attiva
e sarà quindi quello da
monitorare, in quanto una
sua variazione avrà un
effetto maggiore rispetto ad
eventuali variazioni negli
enzimi metabolizzanti la
forma meno attiva (il
CYP2C9, CYP1A2 e
CYP3A4); un’inibizione del

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CYP2C9 comporterà un aumento dell’attività anticoagulante, una stimolazione del
CYP2C9 porterà invece a una diminuzione dell’attività anticoagulante perché il farmaco
sarà metabolizzato più in fretta.

Acenocumarolo
Assorbimento rapido per via orale, come il warfarin costituisce un racemo.
Emivita di 8 ore, più breve di quella del warfarin (35 ore) e questo permette una maggiore
modulazione della sua azione poiché si esaurisce prima ma ha un’azione anticoagulante
meno protratta nel tempo.
Metabolizzato in metaboliti inattivi, soprattutto dall’enzima del citocromo p450 CYP2C9
Escrezione: metaboliti attivi escreti con urine

INDICAZIONI E POSOLIGIA PER FARMACI ANTICOAGULANTI


EPARINA Per un’azione pronta, si inizia con eparina e contemporaneamente si
somministrano derivati cumarinici, attivi entro 24-72 ore. Non si può iniziare solo con i
cumarinici perché hanno un tempo di latenza che ne rallenta l’inizio dell’attività.
WARFARIN: somministrato quando è necessaria una stimolazione cronica.
10-15 mg/die per 3-4 giorni (dose di attacco), 2-15 mg/die (dose di mantenimento)
ACENOCUMAROLO: 8-12 mg/die (primo giorno), 2-4 mg (secondo giorno); 2-10 mg
(mantenimento)
Se con la somministrazione di eparina si andava a valutare il tempo di tromboplastina
parziale (normalmente facendo coagulare il plasma ricalcificato aggiungendo caolino si ha
la coagulazione in circa 22 secondi mentre con l’aggiunta di eparina c’è un prolungamento
del tempo di protrombina parziale) con i cumarinici si va a valutare il tempo di protrombina
o di quick che per stabilizzarsi impiega una settimana. La dose viene quindi regolata sul
tempo di quick o su INR (rapporto internazionale normalizzato, con normalizzazione del
tempo di quick in base a un coefficiente standard che rende possibile un confronto tra i
risultati ottenuti da laboratori diversi).
La dose di inizio è standard e dopo si valuta la risposta del paziente guardando l’INR per
calibrare la dose di mantenimento quando si è stabilizzato tale valore.
Il valore normale di INR 0.8-1.2, si fa il rapporto tra il tempo di quick del paziente con il
tempo di quick normale, elevato a un coefficiente per la normalizzazione e se si ottiene un
INR>2 per due giorni di seguito si può sospendere l’eparina e passare esclusivamente al
cumarinico.

Effetti collaterali
• emorragie da iperdosaggio
• (rare) necrosi cutanee
• rallentamento guarigione delle fratture
• effetti teratogeni (oltre a quelli sulla coagulazione che può avere sul feto una volta
passata la placenta) (5% dei feti):deformazioni scheletriche, delle vie respiratorie,
del Snc
• aborto, parto prematuro, mortalità fetale

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Interazione con altri farmaci (sia a livello farmacocinetico sia farmacodinamico)
• ANTIACIDI (es. malox), COLESTIRAMINA (farmaci per iperlipidemie, resina che
assorbe gli acidi biliari e va ad assorbire anche il warfarin): ne riducono
l’assorbimento
• SULFAMIDICI, FANS, SULFANILUREE (antidiabetici orali): competizione di legame
con le sieroproteine, aumentano la quota di warfarin libero e attiva (l’aumento
dell’attività può essere anche più pericoloso della diminuzione dell’efficacia)
• INDUTTORI ENZIMATICI: favoriscono la formazione dei metaboliti inattivi
riducono l’attività del warfarin.
• INIBITORI ENZIMATICI: ne aumentano l’attività
• CIBI CONTENENTI VITAMINA K (broccoli, cavoli, spinaci, avocado) aumento
vitamina k: riduzione dell’effetto del farmaco che si trova a competere con maggiori
concentrazioni di vitamina k (infatti, quando si inizia una terapia anticoagulante con
cumarinici, è importante seguire una dieta povera di vitamina k per non interferire
con l’azione del farmaco)
• ANTIBIOTICI AGENTI SUI GRAM NEGATIVI (agisco anche contro la flora batterica
intestinale) diminuzione vitamina k: maggiore attività del farmaco
• ANTIRETROVIRALI: sono spesso inibitori enzimatici e quindi l’interazione è molto
probabile con una riduzione del metabolismo e un aumento della concentrazione di
farmaco attivo. Con la somministrazione combinata di anticoagulanti e antiretrovirali
occorre monitorare attentamente il valore di INR.

Aumento l’attività anticoagulante con:


• Deficit di vitamina K
• Deficit di sintesi epatica dei fattori della coagulazione
• Febbre, ipertiroidismo (aumenta catabolismo dei fattori della coagulazione)
• Succo di melograno e succo di mirtillo (inibiscono CYP2C9, responsabile del
metabolismo degli isomeri più attivi)
Riduzione l’attività anticoagulante
• Gravidanza, (per aumentata attività dei fattori VII, VIII, IX, X). La somministrazione
in gravidanza è però evitata poiché il farmaco attraversa la placenta.
• Sindrome nefrosica (per aumentata escrezione dei farmaci)

Uso in casi particolari

• Nel caso di un intervento chirurgico urgente bisogna ridurre rapidamente l’azione


del walfarin o degli anticummarinici: la neutralizzazione del warfarin avviene con la
somministrazione 10-20 mg di vitamina k1 (Konakion) per via endovenosa. Dopo 12
ore INR scende <1,5 e si può operare.
La somministrazione avviene per via endovenosa e non intramuscolare perché
quest’ultima è correlata all’insorgenza di ematomi.

• Nel caso di interventi chirurgici programmati si può agire per tempo sospendendo la
terapia 24/48 h prima dell’intervento, sufficienti a raggiungere un valore di IRN <2,
altrimenti non si può operare

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- FARMACI FIBRINOLITICI –
Questi farmaci agiscono sul trombo di fibrina già formato andando a disgregarlo. Quindi
con gli antiaggreganti interveniamo sull’aggregazione di piastrine, con gli anticoagulanti
sulla produzione di fibrina e con i fibrinolitici sul reticolo di fibrina già formato.
L’attività fibrinolitica, come quella di coagulazione, è organizzata in modo fisiologico con
attivatori ed inibitori endogeni che mantengono l’equilibrio:
Per la trasformazione del fibrinogeno in fibrina si formano prima i monomeri della fibrina,
che poi si aggregano fra loro. Per l’intervento del fattore XIIIa si forma una rete di legami
covalenti fra i vari monomeri, che rappresentano la fibrina insolubile.
La fibrina può essere poi demolita in frammenti dalla plasmina (una peptidasi a serina) che
deriva dal plasminogeno. Il plasminogeno è il precursore presente nel sangue, una
glicoproteina di 791 aminoacidi che viene attivata da un attivatore tissutale (liberati
dall’endotelio, t-PA -attivatore del plasminogeno- quando ad esempio c’è una diminuzione
del flusso a livello del vaso) e dall’urochinasi (prodotta dal rene) endogeni.
Fibrinogeno
Trombina
Monomero di fibrina

Aggregazione
XIIIa XIII
Rete di fibrina
plasmina plasminogeno

Prodotti di idrolisi della fibrina t-PA


Urochinasi

I principali farmaci fibrinolitici (alcuni vecchi e non più utilizzati) sono:


• urochinasi (ukidan) (I generazione): è la sostanza fisiologica.
• alteplase (actilyse) (II generazione)
• tenecteplase (metalyse)
• reteplase (rapilysin) (III generazione)
• streptokinasi (streptase) (I generazione)
• anistreplase (apsac) (II generazione)

UROCHINASI
E’ prodotta normalmente dal rene e contenuta in piastrine, eritrociti, utero e prostata.
L’urochinasi terapeutica è ottenuta da colture di cellule renali umane o viene estratta dalle
urine umane.
Attiva il sistema fibrinolitico endogeno, trasformando il plasminogeno in plasmina.
Emivita 9-16 minuti, si concentra nel fegato e nel rene.
La somministrazione può essere esclusivamente endovenosa a bolo o all’endovenosa a
bolo può seguire una per infusione endovenosa.
Dosi:
• Embolia polmonare 4500 U/kg i.v. e poi infusione 4400U/kg/h per 12 ore
• Trombosi venosa profonda 75.000-100.000 UI/h per 12-72 ore
• Infarto miocardico 7500 UI/kg i.v. e poi 3750 UI/kg/h per 18 ore

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L’utilizzo di questi farmaci nell’infarto miocardico è stato pensato a partire dal 1980 quando
si è ricondotta la genesi di tale infarto a un’occlusione dei vasi coronarici. Si è introdotto
così questo tipo di terapia che va a ridurre la mortalità in modo importante soprattutto se il
trattamento risulta precoce (il più precoce possibile, entro le 6 ore si ha la massima
risposta, poi la riduzione della mortalità si riduce al passare delle ore).

L’uso resta limitato per diversi svantaggi: manca di specificità per la fibrina (agisce anche
su trombi che hanno un effetto positivo sia a livello di quelli che voglio colpire, non agisce
in modo selettivo), è molto cara (100.000 UI 67,10 euro, 500.000 UI 230,18 euro,
1.000.000 UI 475,39 euro)e porta a gravi effetti collaterali (emorragia frequente, specie
cerebrale)

ATTIVATORE TISSUTALE DEL PLASMINOGENO


E’ di II generazione, più recente dell’urochinasi.
Il fattore endogeno fisiologico è rilasciato dalle cellule endoteliali in risposta a diversi
segnali (stasi da occlusione vasale).
Per il farmaco si utilizza un analogo di sintesi, ottenuto con la biologia molecolare
mediante la tecnologia del DNA ricombinante, prende il nome di alteplase (ACTILYSE)
Tempo di dimezzamento: T/2 = 5 minuti
Poco specifico x fibrina
Utilizzato nella terapia dell’infarto del miocardio e lo si cerca di somministrare il prima
possibile, entro la 6^ ora.
Somministrazione: 15 mg a bolo per via endovenosa, 50 mg per infusione endovenosa nei
primi 30 min., seguiti da 35 mg nei successivi 60 min. Il totale è di 100 mg in 90’.
Effetti collaterali: provoca facilmente emorragie, ipotensione.
Costo: 1 flaconcino da 50 mg costa 809,51 euro

TENECTAPLASE
Variante di alteplase prodotto per ingegneria genetica.
Si lega maggiormente alla fibrina.
T/2 > 20 minuti (l’emivita più lunga –quella dell’alteplase era di soli 5min- per permettere
una somministrazione a bolo singolo senza la necessità dell’infusione)

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Dose: in base al peso corporeo, i.v. a bolo singolo in 10”
Effetti collaterali: provoca emorragia cerebrale nello 0,9% come alteplase
Costo: 1 fiala da 10.00 UI costa 1530,82 euro
Risponde a una domanda: Sono farmaci rischiosi per i pericolosi effetti collaterali ma il
beneficio prevale sul rischio nel caso dell’infarto. Le dosi non si possono abbassare
perché sono quelle minime per avere l’effetto terapeutico.

RETEPLASE
Prodotto anch’esso con l’ingegneria genetica, deriva da alteplase. Questo ha uno
svantaggio rispetto all’alteplase in quanto non presenta (o presenta, la prof si contraddice)
la modificazione presente nell’alteplase e ciò comporta la perdita della parte della proteina
che contiene i siti di legame della fibrina. Non ha una modificazione che comporta la
perdita di una parte della proteina che contiene i siti di legame della fibrina risultando poco
specifico x fibrina (meno di alteplase da cui deriva).
Usato nell’infarto del miocardio in fase acuta
Somministrazione: 10 unità a bolo i.v., ripetute dopo 30 minuti.
T/2 = 15 minuti
Effetti collaterali: emorragie, ipotensione ed aritmie.
Costo: 2 fiale da 10 U costano 1.987,80 euro.

STREPTOKINASI
E’ un farmaco vecchio non più disponibile in Italia, di prima generazione come l’urochinasi.
È estratto dal brodo di coltura di batteri streptococchi beta-emolitici del gruppo C. Di per se
non ha un attività enzimatica ma crea un complesso stabile con il plasminogeno
accelerando la successiva formazione di plasmina.
Effetti collaterali: il farmaco può dare reazioni allergiche e perché insieme alla streptokinasi
possono essere somministrate altre sostanze di origine batterica che provacano reazioni
di intolleranza che si manifestano con brividi, febbre, esantemi, cefalea, ecc.
Altro effetto collaterale è l’intensa ipotensione.
Agisce anche su fibrinogeno provocandone la lisi.
Somministrazione: La dose iniziale è di 250.000 unità per infusione in 15-20 min
T/2 = 20 minuti

ANISTREPLASE
Di II generazione, coniugato tra plasminogeno e streptokinasi (provoca reazioni allergiche
come streptokinasi), non più disponibile. La streptokinasi viene prima acilata a livello del
sito catalitico in modo da proteggerlo poi viene successivamente iniettata per via
endovenosa e gradualmente avviene l’idrolisi del coniugato con attivazione della forma
attiva.
T/2 = 90 minuti. L’emivita lunga (azione prolungata) rispetto ad altri farmaci lo rende utile
al di fuori dell’ospedale.
Il farmaco si concentra a livello del trombo, dove ha un’azione specifica.
Somministrazione: iniezione a bolo di 30 unità (aggiungere ASA per via orale)

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CONTROINDICAZIONI TERAPIA TROBOLITICA (a causa degli effetti collaterali)
• INTERVENTI CHIRURGICI NEI 10 GIORNI PRECEDENTI, INCLUSE BIOPSIE O
TRAUMI SERI
• GRAVI EMORRAGIE GASTRO-ENTERICHE
• PRESSIONE DIASTOLICA >110
• INCIDENTI CEREBROVASCOLARI PRECEDENTI
• DISSEZIONE AORTICA
• PERICARDITE ACUTA

- INIBITORI DELLA PLASMINA -


Sono farmaci che si utilizzano in situazioni in cui si ha un aumento della fibrinolisi (come
dopo interventi alla prostata e all’utero o dopo il parto, in cui c’è un’intensa attività
urochinasica, in caso di emorragia da emofilia o in caso di emorragia da terapia
fibrinolitica) che può causare emorragie gravi.
Sono somministrati sia per via orale, in quanto vengono bene assorbiti, che per via
endovenosa. Inibiscono l’attivazione del plasminogeno, impedendo così che la fibrina
venga idrolizzata contrastando così la degradazione dei trombi.
Tra questi farmaci:

• ACIDO ε-AMINOCAPROICO
Somministrazione per via orale di 6gr/6h (4 volte al giorno) o in situazioni più gravi
per via endovenosa a bolo 5gr/h poi in infusione 1 gr/h

• ACIDO TRANEXAMICO (TRANEX), un derivato analogo dell’aminocaproico

ACIDO TRANEXAMICO
Ben assorbito per somministrazione orale 250 e 500 mg.
Ha un’azione dopo15-30 min.
Picco ematico dopo 2 h.
Escrezione: urinaria con farmaco immodificato.
Effetti collaterali: talvolta nausea pirosi, diarrea, astenia, esantemi. Per il resto è ben
tollerato.

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02-12-2014 Racca

Angina
E’ uno dei sintomi più frequenti delle malattie coronariche e si ha tutte le volte in cui c’è il
cuore danneggiato. Il dolore anginoso è un sintomo della sofferenza del tessuto cardiaco
che non riceve una sufficiente ossigenazione, conseguenza di una riduzione del lume
coronarico dovuto al processo di aterosclerosi. Ci sono vari tipi di angina e queste
tipologie possono essere descritte in modo diverso a seconda di come si presentano.

Angina tipica
Abbiamo un’angina tipica che si presenta con dolore retrosternale (generalmente di breve
durata) che si amplia alla spalla, al gomito, alla mascella sinistra, all’epigastrio ed è indotta
da stress emotivo e da attività fisica. L’angina tipica risponde ad un trattamento con riposo
e nitroglicerina che è il farmaco classico usato nella crisi dell’angina acuta.

Angina atipica
Si parla di angina atipica nel momento in cui non si ha questa sequenza di eventi, l’angina
non è indotta da stress emotivo e da attività fisica; quindi può insorgere anche senza
queste cause. Non ci sono sintomi caratteristici, si manifesta più frequentemente nelle
donne, negli anziani e nei diabetici.

Angina di Prinzmetal
L’angina variante o di Prinzmetal è dovuta ad un vasospasmo delle arterie coronariche
anche in assenza di placche aterosclerotiche ostruenti; non ci sono fattori precipitanti ma
presenta elevazione tratto ST nel tracciato del ECG e colpisce più frequentemente le
donne in età giovane sotto i 50 anni. Si può manifestare al mattino quindi non in stress
fisico e può colpire la coronaria destra che è associata ad alterazione del ritmo o difetti
della conduzione.

Si parla di angina stabile quando è cronica; si parla di angina instabile nel momento in cui
si possono fare più frequenti gli attacchi, più gravi e possono avvenire anche a riposo,
conseguenza della rottura di una placca responsabile di questo passaggio da un angina
stabile ad una instabile (precursore di un infarto). In questi pazienti, oltre ad agire sui vasi
con vaso dilatanti, si somministrano antiaggreganti ed eparina, quindi anticoagulanti.

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Farmaci che si utilizzano nell’angina: antischemici e vasoprotettivi

-I farmaci antischemici contrastano l’ischemia che si instaura nel tessuto cardiaco in


mancanza di adeguato apporto di ossigeno, che è la conseguenza di questa
coronaropatia, del processo aterosclerotico.
Questi farmaci sono farmaci che in parte abbiamo già incontrato come ad esempio i nitrati
a cui appartiene la nitroglicerina, caratteristico farmaco che si utilizza nell’attacco di
angina. Poi abbiamo i betabloccanti e i calcioantagonisti che agiscono prevalentemente
a livello cardiaco; i calcioantagonisti sono divisi in diidropiridine che agiscono a livello
vascolare e benzotiazepine che agiscono a livello del cuore. Abbiamo anche l’ivabradina
e la ranolazina che non abbiamo ancora incontrato.
-I farmaci vaso protettivi che si utilizzano nell’angina instabile sono antiaggreganti
piastrinici di cui abbiamo già parlato e farmaci che vanno ad agire sul metabolismo lipidico
(quindi gli antilipidemici usati nelle dislipidemie, come nell’ipercolesterolemia,
nell’ipertrigliceridemia che sono tra i fattori responsabili dell’aterosclerosi).

Nitrati (antischemici)
Sono dal punto di vista della struttura chimica degli esteri polialcolici dell’acido nitrico. I
principali farmaci che si utilizzano in particolare nell’angina ed appartengono a questa
classe sono la nitroglicerina, l’isosorbide dinitrato, l’isosorbide mononitrato e il
pentaeritrile tetranitrato. Sono quelli più usati per quanto riguarda questa classe.
Come agiscono i nitrati? Sono dei vasodilatatori ed vanno incontro a denitrazione. Portano
a produzione di monossido di azoto che poi determina il rilascio della muscolatura liscia
dei vasi; ciò è causato dall’attivazione dell’NO da parte dell’adenilato ciclasi che attiva del
GMP ciclico e quindi attiva una protein chinasi GMP ciclico dipendente che è responsabile
della fosforilazione della fosfatasi della catena leggera della miosina. Quindi i nitrati sono
vasodilatatori e la vasodilatazione è mediata da monossido di azoto che poi a livello della
muscolatura liscia dei vasi determinerà questo effetto.
L’azione vaso dilatante conseguente ai nitrati si ha soprattutto a livello delle vene, a livello
periferico e questo comporta una riduzione del precarico. L’effetto principale a livello dei
vasi periferici è una vasodilatazione prevalentemente delle vene quindi riduzione del

71
precarico. Sulle arterie gli effetti di vasodilatazione sono più modesti, soprattutto a dosi più
basse di nitrati; la vasodilatazione delle arterie può portare a tachicardia riflessa, non
desiderata se c’è l’angina perché serve ancora più ossigeno. Un effetto caratteristico è la
dilatazione delle arteriole del volto e del collo e comporta la comparsa di arrossamenti.
Dosi più alte di nitrati danno una maggiore vaso dilazione a livello arterioso quindi caduta
di pressione, aumento frequenza e possiamo avere capogiri, vertigini e cefalea pulsante.
Per quanto riguarda gli effetti a livello coronarico i nitrati hanno un’azione che si differenzia
dalla maggior parte dei vaso dilatatori: in un individuo sano i nitrati determinano
vasodilatazione coronarica, nell’anginoso quando c’è un’ostruzione dei vasi coronarici,
delle arterie coronariche (normalmente l’ischemia che caratterizza l’area più distale alla
stenosi) si ha una dilatazione del vaso. L’ischemia induce vaso dilatazione quindi il vaso
interessato dall’ostruzione in risposta all’ischemia è già vaso dilatato.
I nitrati a differenza di altri vaso dilatatori come il dipiridamolo, che agiscono in modo non
selettivo, determinano vasodilatazione generalizzata a livello dei vasi coronarici, danno
vaso dilatazione dei grossi vasi epicardici e dei rami collaterali; migliorano il quadro in
questo caso perché favoriscono il flusso di sangue nelle zone ischemiche( nel caso di una
vaso dilatazione data da ischemia).
Nel caso di una vaso dilatazione non mirata c’è quello che viene chiamato “furto
coronarico” per cui il sangue viene sottratto alle zone ischemiche perché appunto non è
mirata l’azione.
A livello coronarico i nitrati hanno un’azione che favorisce la maggiore irrorazione di
sangue nelle zone ischemiche senza
provocare questo “furto ematico” da parte
delle aree non ischemiche che non hanno
appunto la necessità di essere raggiunti da una maggiore quantità di sangue. Cosa che
invece succede in seguito ad utilizzo di vaso dilatatori che non appartengono alla classe
dei nitrati come per esempio il dipiridamolo che determinerebbero
la vaso dilatazione non selettiva.
Un tempo era anche disponibile un derivato dell’acido nitroso,
cioè il nitrito d’amile, che non è più disponibile, non è più usato;
si trattava di un liquido volatile, veniva assunto per inalazione.
I farmaci della classe dei nitrati attualmente utilizzati sono la
nitroglicerina (nome commerciale della trinitrina): questa è la sua formula di struttura.

72
Nitroglicerina
La via di somministrazione nell’attacco anginoso è la via sublinguale o endovenosa; per
via orale la biodisponibilità è molto variabile ed è ridotta dall’azione del fegato perché va
incontro ad un’intensa metabolizzazione a livello epatico che ne riduce l’attività. Se
vogliamo azione rapida e essere sicuri della quantità di farmaco arriverà al cuore
dobbiamo somministrare il farmaco o per via endovenosa o per via sublinguale. La via
orale è poco controllabile; innanzitutto sarà più lungo il processo di assorbimento e poi
secondariamente c’è poca sicurezza sulla quantità di farmaco che effettivamente sarà
disponibile per l’attività e quindi la via di somministrazione caratteristica , quella
autogestita dal paziente, è la via sublinguale che non comporta intervento di una seconda
persona, il singolo paziente può assumere autonomamente il farmaco.
L’effetto si manifesta in pochi minuti, emivita di pochi minuti, l’azione si esaurisce in fretta.
Abbiamo un effetto rapido e l’azione è breve. Nelle situazioni in cui vogliamo prevenire
l’attacco di angina usiamo via orale, perché non serve una concentrazione precisa oppure
nel caso della nitroglicerina per via transdermica, farmaco in forma di cerotti in grado di
rilasciare principio attivo per 24 h (anche se non si lascia così tanto il cerotto per evitare il
fenomeno della tolleranza).
La nitroglicerina è il farmaco caratteristico della crisi (lo assumiamo per via endovenosa o
per via sublinguale o per via transdermica nel momento in cui lo utilizziamo per prevenire).
Queste compresse di nitroglicerina devono essere frantumate dal paziente con i denti e
poi lasciate sciogliere in bocca in modo da far avvenire l’assorbimento attraverso la
mucosa della bocca o ancora meglio attraverso la faccia inferiore della lingua che è molto
irrorata e garantisce un assorbimento rapido.
La deglutizione comporta una perdita elevata del farmaco, una scarsa biodisponibilità.

Isosorbide dinitrato
Un altro farmaco sempre nitrato è l’isosorbide dinitrato (Carvasin) che è caratterizzato da
emivita più lunga rispetto alla nitroglicerina, si può usare anche questo per via sublinguale
quindi può essere usato nella crisi anche se in modo caratteristico viene più usata la
trinitrina per l’effetto più rapido.
Si scioglie in 20 secondi e la dose è ripetibile ogni 2-3 ore mentre nel caso della
nitroglicerina l’effetto si esaurisce in fretta.
Sono disponibili compresse da 10 milligrammi che sono assunte nel momento in cui si usa
il farmaco per scopo preventivo, quindi ci sono queste due diverse formulazioni di 10 mg

73
(assunte 4 volte al giorno, ogni 6 ore) e 40 mg (2 volte al giorno).
L’effetto dura più a lungo rispetto alla nitroglicerina ma in ogni caso il dosaggio deve
essere sempre personalizzato quindi sulla base del paziente.
Va incontro ad un denitrazione per cui viene trasformato in isosorbide 2 mononitrato o 5
mononitrato che sono comunque attivi e quindi parte dell’isosorbide dinitrato viene
sostenuta anche dall’isosorbide mononitrato che si viene a formare in seguito alla
denitrazione. Però l’isosorbide mononitrato è disponibile come tale e quindi può essere
assunto e rispetto ai precedenti ha una biodisponibilità orale del 100 %. Non va incontro
ad effetto di primo passaggio e ha un’emivita che è più lunga rispetto alla nitroglicerina ma
anche all’isosorbide dinitrato che è di 5 ore più o meno.
Ci sono compresse da 20 o 40 mg, assunte a seconda delle necessità da 1 a 2-3 volte
giorno.
Ci sono compresse da 60 mg a rilascio prolungato da assumere 1 al giorno, al mattino. Le
dosi più alte sono responsabili di vaso dilatazione a livello arterioso e quindi ipotensione e
cefalea; per evitare questi effetti collaterali si consiglia sempre di iniziare con dosi basse e
vedere la risposta del paziente per evitare di provocare effetti collaterali indesiderati, tra
cui tachicardia riflessa.

Pentaeritrile tetranitrato
Il pentaeritrile tetranitrato è caratterizzato da un rapido assorbimento a livello orale, va
incontro a denitrazione e viene trasformato in tri-di-mono nitrato. La sua applicazione è
solo a scopo preventivo quindi non si usa per avere azione rapida; ci sono compresse da
80 mg che il paziente assume 2 volte al giorno.

Metabolismo nitrati
La metabolizzazione di tutti questi farmaci avviene a livello epatico ad opera della
glutatione-nitrato organico riduttasi e quindi si vengono a formare i metaboliti dei nitrati;
i derivati della denitrazione sono più idrosolubili dei composti di partenza e come risultato
della metabolizzazione si forma ione nitrito che verrà poi appunto trasformato e si produrrà
monossido di azoto.
In particolare la nitroglicerina sublinguale agisco in modo rapido con il picco ematico
dopo 4 minuti, la risposta si ha già dopo un minuto e se non migliorano i sintomi dopo un
paio di minuti si sospetta che si tratti non di un attacco di angina ma di un infarto e la
situazione deve essere rivalutata. I metaboliti dei nitrati della nitroglicerina sono meno

74
potenti e l’emivita è di 40 minuti. L’emivita della nitroglicerina è di 3 minuti.
Quindi l’attività della nitroglicerina è estremamente breve e poi viene prolungata dai suoi
metaboliti che però sono 10 volte meno efficaci, ma più potenti in senso vaso dilatante
rispetto al composto di partenza.
Nel caso dell’isosorbide il picco si raggiunge a 6 minuti ed è uno dei motivi per cui la
nitroglicerina è usata maggiormente nella crisi, cioè raggiunge il picco prima. L’emivita è
più prolungata: 45 minuti contro 3 minuti. Anche quella dei metaboliti è maggiore rispetto
ai metaboliti della nitroglicerina, 5 ore.

Associazione dei nitrati con calcio antagonisti e beta bloccanti


Proprio perché i nitrati possono determinare vaso dilatazione arteriosa e quindi tachicardia
riflessa, un’associazione frequente è tra nitrati e betabloccanti (agendo a livello cardiaco
con meccanismo beta antagonista inibiranno la tachicardia riflessa).
L’associazione coi calcio antagonisti generalmente provoca un aumento del rischio di
ipotensione e quindi non è favorita quest’associazione ma può essere utile per aumentare
la tolleranza al esercizio fisico. Il rischio di ipotensione è notevolmente aumentato.

Associazione dei nitrati con inibitori fosfodiesterasi V


Un altro rischio di interazione notevole si ha con i farmaci che vanno ad inibire la
fosfodiesterasi V(cinque) che è l’enzima che catabolizza il GMP ciclico e quindi l’utilizzo
contemporaneo di questi inibitori (sildenafil, vardenafil, tadalafil=>viagra,levitra,cialis) con i
nitrati è molto pericoloso perché determinano un aumento dell’attività del nitrato quindi una
notevole ipotensione. Dev’essere evitata per 24 ore l’assunzione di nitrati se si usa
sildenafil o vardenafil, 48 ore se tadalafil che ha un’azione più lunga.

Associazione dei nitrati con beta bloccanti


Anche i beta bloccanti possono essere usati nell’angina, i loro effetti a livello coronarico
non sono efficaci (dove il beta bloccante può determinare una contrazione del vaso
coronarico) quindi non si usano nell’angina da vasospasmo perché possono peggiorare il
quadro. Possono essere usati nell’angina tipica, da sforzo; si usano sia betabloccanti
beta1 selettivi che betabloccanti non beta1 selettivi, sono tutti efficaci.
A scopo preventivo sono usati solo nei paziente che non abbiano insufficienza cardiaca o
blocco atrio-ventricolare.
Sono usati nella profilassi del reinfarto, nell’infarto in fase acuta, per via endovenosa in

75
quest’ultimo data la rapidità con cui è desiderato l’effetto; nella prevenzione del reinfarto
sono usati per via orale.
Il dosaggio che si usa in questa situazione deve essere sempre basso, aumentato in modo
graduale in base alla risposta della frequenza cardiaca del paziente quando si trova nella
posizione eretta.
Inoltre la terapia con beta bloccanti non deve mai essere interrota bruscamente perchè
altrimenti ci può essere un aggravamento della sintomatologia anginosa e quindi è sempre
da interrompere in modo graduale. Interrompere in modo brusco può portare ad infarto
dopo pochi giorni.

Calcio antagonisti
Anche i calcio antagonisti rientrano nei farmaci antischemici. Ci sono quelli che agiscono a
livello basale determinando un rilasciamento della muscolatura liscia dei vasi (arteriole) e
sono le diidropiridine; poi abbiamo farmaci meno potenti come il verapamil che agiscono
meno a livello dei vasi e hanno un azione prevalente a livello cardiaco di blocco dei canali
del calcio.
Sono quindi utili nell’angina da sforzo perchè vaso dilatano a livello sistemico e possono
ridurre la contrattilità a livello cardiaco. Sono utilizzati nell’angina da vasospasmo perchè
con l’effetto vaso dilatatore vanno a agire a livello coronarico. Le diidropiridine a breve
durata d’azione possono peggiorare l’ischemia del miocardio perchè un eccessiva
vasodilatazione sistemica provoca l’aumento della frequenza e quindi aumentata richiesta
di ossigeno. Bisogna tenere quindi in considerazione questo potenziale rischio che se c’è
una vaso dilatazione eccessiva, una caduta della pressione possiamo provocare questo
tipo di risposta.
Ivabradina
L’ivabradina è un farmaco ottenuto partendo dalla molecola del verapamil ed ha un
meccanismo d’azione diverso. L’azione non è a livello dei canali lenti del calcio ma agisce
sempre riducendo la frequenza cardiaca (agendo a livello del nodo seno-atriale) inibendo il
canale per il sodio che viene attivato in iperpolarizzazione ed è il canale If (canale
“funny” ) che appunto si chiama così perchè in modo atipico viene attivato quindi si apre
in situazione di iperpolarizzazione. L’apertura di questo canale consente il passaggio di
ioni sodio verso l’interno dei miociti. L’ivabradina va a bloccare questo canale e quindi
come risultato abbiamo una riduzione della frequenza cardiaca, agendo sul nodo seno-
atriale. Si ha una riduzione di circa 10 battiti al minuto e quindi ciò riduce il lavoro del

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cuore, la sua richiesta di ossigeno. Di fatto possiamo intervenire nell’angina come
abbiamo già visto o facilitando l’apporto di ossigeno(vasodilatori) o riducendo il lavoro che
il cuore deve svolgere, quindi la sua richiesta di ossigeno.
In questo caso interveniamo sulla frequenza andando ad agire proprio a livello di questi
canali che controllano l’attività spontanea dei cardiomiociti.
Questo farmaco viene somministrato per via orale, l’assorbimento è rapido, la
biodisponibilità è piuttosto bassa (del 40%). Esteso metabolismo a livello epatico ed a
livello intestinale sostenuto da isoenzimi del citocromo p450 in particolare dal CYP3A4.
Il metabolita demetilato mantiene la sua attività. L’emivita del metabolita è di circa 11 ore.
L’eliminazione avviene poi in parti uguali attraverso l’urina e le feci.
Una modificazione dei livelli plasmatici di questo farmaco può derivare con interazioni con
altri farmaci a livello del metabolismo e l’inibizione del citocromo p450 CYP3A4 comporta
una minore metabolizzazione del farmaco.
Gli effetti indesiderati sono a livello cardiaco: un rallentamento della frequenza quindi
possiamo avere brachicardia e alterazione del ritmo con fibrillazione atriale e possiamo
avere disturbi visivi perchè questi canali ionico che sono interessati dal farmaco( inibiti dal
farmaco sono presenti anche a livello retinico). Quindi nel 14,4% dei casi si possono
manifestare questi fenomeni luminosi chiamati fosfeni per cui c’è un aumento della
luminosità transitoria in un’area limitata del campo visivo.
Altri effetti indesiderati meno frequenti sono rappresentati da cefalea, iperuricemia e
disturbi gastro-enterici (nausea, dispnea).
Ci sono ovviamente delle controindicazioni all’uso di questo farmaco che sono
rappresentate da: una frequenza a riposo inferiore a 70 battiti al minuto, una grave
ipotensione (minore di 90/50 mmHg), farmaci che allungano tratto QT (chinidina,
amiodarone..), grave insufficienza cardiaca, blocco seno-atriale, presenza di angina
instabile, nei portatori di pacemaker e in caso di somministrazione contemporanea di
induttori o inibitori di CYP3A4 che possono modificare la farmaco-cinetica del farmaco.
L’efficacia a livello clinico nel ridurre gli attacchi di angina è paragonabile a quello di un
beta bloccante o di una diidropiridina come l’amlodipina (a lunga durata d’azione).
Questo farmaco viene indicato nell’angina pectoris cronica nei pazienti che però abbiano
un ritmo sinusale normale e può essere associato ai beta bloccanti. Un’ altra aplicazione è
nello scompenso cardiaco.
Nell’angina 5 milligrammi due volte al giorno; nello scompenso invece si comincia con 2,5
milligrammi e poi si arriva a 5 ma in modo graduale.

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Ranolazina(ranexa)
Un altro farmaco è la Ranolazina, approvata recentemente dal FDA nel 2006. Non si
conosce ancora esattamente come funzioni, non modifica la frequenza e non modifica la
pressione; l’effetto è di andare a ridurre l’ossidazione degli acidi grassi a livello cardiaco e
quindi favorisce il metabolismo dei carboidrati, cioè quello più efficiente energeticamente
quindi con uso dell’ossigeno più efficiente.
Prevale metabolismo carboidrati rispetto a quello degli acidi grassi.
Un altro effetto associato all’uso di questo farmaco è un’inibizione della fase terminale
della corrente del sodio durante la ripolarizzazione.
E’ stato studiato l’impiego di questo farmaco in pazienti con angina cronica che
ovviamente non rispondevano al trattamento con antianginosi classici: la ranolazina ha
ridotto gli episodi di angina, ridotto l’impiego di nitroglicerina e aumentato la durata
dell’esercizio fisico.
SI è dimostrata efficace in queste situazioni. Questo farmaco ha un buon assorbimento
orale, è di nuovo interessato il CYP3A4 nel suo metabolismo sia a livello intestinale che a
livello epatico ed c’è un’eliminazione prevalentemente renale. Ha un emivita di 7 ore.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali abbiamo cefalea, vertigini, costipazione, nausea e
prolungamento fase QT (rischio di aritmia ventricolare).
Viene controindicato con farmaci che prolungano QT, come alcuni antiaritmici come
chinidina e sotalolo. Ovviamente essendo metabolizzato dal CYP3A4 bisogna evitare
farmaci inibitori del CYP3A4.
Quindi è disponibile in preparazione per uso orale, in compresse a lento rilascio che si
somministrano 2 volte al giorno, massimo dosaggio 1 grammo per 2 compresse al giorno.
Non è utile nell’attacco acuto ed è stato associato a diidropiridine, l’amlodipina in
particolare, a nitrati o a beta bloccanti quando la terapia con questi farmaci non è
sufficiente.

Trattamento attacchi anginosi acuti


Vediamo il trattamento degli attacchi anginosi acuti e la loro prevenzione: l’attacco acuto si
usa la nitroglicerina per via sublinguale(terapia di scelta) (azione rapida 1 o 2 minuti)
(dose: 0,3-0,4-0,6 mg).
E’ sempre preferibile personalizzare la dose.
C’è effetto a livello coronarico, miglioramento del circolo collaterale e maggior afflusso di
sangue nelle zone ischemiche. Se il dolore non smette a 3 compresse o dura più di 20

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minuti si può supporre che siamo in una situazione di infarto in evoluzione.

Prevenzione dell’attacco acuto di angina


I fattori aggravanti sono: ipertensione, insufficienza ventricolare sinistra, aritmie, freddo,
stati emozionali. Questi possono favorire l’insorgenza dell’attacco di angina che noi
possiamo prevenire con questi farmaci: nitrati, betabloccanti e i calcio-antagonisti.
Si userà la nitroglicerina per prevenire l’attacco provocato da attività fisica; si usa 0,3- 0,6
milligrammi 5 minuti prima della situazione che può provocare questo attacco anginoso.
Oppure le preparazioni long-acting( in particolare la nitroglicerina transdermica oppure
l’isosorbide dinitrato); uno per via cutanea e l’altro per via orale.
Il problema è quello della tolleranza: un azione continua del nitrato è accompagnato da
una riduzione della risposta perchè si esauriscono i gruppi tiolici con cui il farmaco
interagisce a livello dell’organismo.
Bisogna lasciare un tempo libero dal farmaco in modo che si possano restaurare la
cisteina a livello dell’organismo e quindi è utile interrompere, lasciare un intervallo di 8-10
ore senza il farmaco in modo da evitare la tolleranza.
E’ inutile tenere il cerotto per 24 ore perchè ad un certo punto l’effetto si riduce proprio
perchè vengono a mancare questi gruppi tiolici con cui il farmaco va ad interagire.
Quindi deve essere rimosso il cerotto durante la notte nella maggior parte dei pazienti;
ogni individuo è diverso l’uno dall’altro quindi può dare maggiore o minore tolleranza.
Gli effetti collaterali caratteristici sono l’ipotensione, la cefalea conseguente alla
vasodilatazione e le vertigini (tutti tra loro collegati).
Beta bloccanti
I beta bloccanti sono gli unici farmaci utilizzati nell’angina che hanno dimostrato di riuscire
a prolungare la vita nei pazienti con malattia coronarica. Ovviamente la loro azione
prevalente è quella di ridurre la richiesta di ossigeno durante l’esercizio fisico e lo stress e
quindi sono quelli usati nell’angina cronica (terapia di prima scelta nell’angina cronica).
Vengono associati altri farmaci se il paziente non risponde o non tollera i beta bloccanti.
Calcio antagonisti
I calcio antagonisti riducono la richiesta di ossigeno perchè riducono la pressione per
quanto riguarda le diidropiridine oppure nel caso del verapamil e diltiazem vanno a ridurre
la frequenza cardiaca, quindi agiscono sul cuore.
Hanno meccanismo diverso ma effetto simile ai beta bloccanti.
Inoltre hanno un azione vaso dilatante a livello coronarico a differenza dei beta bloccanti e

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quindi li rendono utili nell’angina da vasospasmo.
In caso di insufficienza cardiaca però hanno provocato un aumento della mortalità e quindi
sono ritenuti farmaci di terza linea.
Nell’ambito dei calcio antagonisti è preferibile l’uso del verapamil e diltiazem perchè non
vanno ad agire sui vasi, la loro azione è prevalentemente a livello cardiaco e quindi non
provocano tachicardia riflessa che aumenta la richiesta di ossigeno.
Terapia
La terapia non può basarsi su un’unica classe di farmaci e quindi quando il paziente non
risponde alla terapia di scellta bisogna fare delle associazioni: nitrati long-acting e beta
bloccanti, beta bloccanti e diidropiridine(calcio antagonisti), ranolazina e amlodipina,
ranolazina e betabloccanti, antiaggreganti piastrinici che sono utilizzati in tutte le situazioni
non stabili e bisogna intervenire sui fattori di rischio come il peso eccessivo, bisogna
evitare il fumo, agire sulle dislipidemie, fare esercizio fisico, ridurre quindi il colesterolo per
evitare l’aterosclerosi e agire sulla pressione per evitare ipertensione che è un fattore di
rischio.

Insufficienza cardiaca
Possiamo avere un’ insufficienza acuta e le cause possono essere l’infarto del miocardio,
una improvvisa insufficienza valvolare oppure disturbi del ritmo cardiaco.
I sintomi dell’ insufficienza acuta sono rappresentati da un aumento delle resistenze
periferiche con ridotta perfusione degli organi (quindi abbiamo tachipnea ed edema
polmonare), stimolazione del simpatico con tachicardia, vomito e sudorazione.

I farmaci che si utilizzano per il trattamento dell’insufficienza acuta sono:


-dopamina (stimolatore cardiaco) o dobutamina (dopamina che va ad agire sia sui propri
recettori a livello renale sia sui recettori noradrenergici, in particolare i beta recettori;
dobutamina che invece agisce solo sui recettori adrenergici beta 1, beta 2 ed alfa) che
sono usati per via endovenosa; hanno l’effetto di agire sul cuore aumentando la
contrattilità e per gli effetti della dobutamina sui recettori beta 2 e della dopamina sui
recettori per la dopamina stessa vi è un effetto vaso dilatante, quindi una riduzione delle
resistenze;
-nitroprussiato, nitroglicerina e ACE-inibitori che riducono le resistenze periferiche;
-digossina o l’amrinone vanno ad aumentare la forza di contrazione, utilizzati se il
paziente non risponde ai farmaci precedenti;

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-furosemide che è un diuretico, che agisce anche dilatando i vasi renali e di capacitanza;
-benzodiazepine e morfina per controllare il dolore e gli stati di ansia.

L’insufficienza cardiaca cronica invece può essere causata:


- dall’età avanzata, che comporta una riduzione di tutte le funzioni, di tutti gli organi e
quindi anche del cuore
- dall’arteriosclerosi
- ipertensione
- valvulopatie
- miocarditi

La sintomatologia sarà una ridotta gittata sistolica, che sarà sempre seguita da
vasocostrizione periferica, stasi venosa (sviluppo di edemi malleolari,
epatomegalia,edema polmonare, dispnea a riposo, tachicardia).
Gli edemi sono dovuti anche alla ridotta perfusione renale che provoca aumento sella
secrezione di renina e stimolazione della produzione di aldosterone (favorisce la ritenzione
di liquidi).
Il trattamento farmacologico prevede l’utilizzo di:
-diuretici che possono essere diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa associati a
risparmiatori del potassio che vanno a contrastare l’edema e danno riduzione delle
resistenze vascolari periferiche);
-Ace-inibitori per ridurre precarico, postcarico ed aldosterone;
- i beta bloccanti che vanno a contrastare gli effetti negativi conseguenti all’aumento di
attività del simpatico e quindi contrastano la stimolazione cardiaca eccessiva che può
essere responsabile di effetti dannosi;
-digitalici che sono usati per aumentare forza di contrazione cardiaca del cuore ;
-l’isosorbide dinitrato che va a ridurre il pre e post carico nelle forme di insufficienza di
origine ischemica.

Inotropi positivi
Parliamo dei farmaci detti inotropi positivi, che vanno ad aumentare la forza di
contrazione del cuore.
Ci sono glicosidi digitalici che sono di origine vegetale: digossina (estratta dalle foglie
Digitalis purpurea e Digitalis lanata che sono due piante che troviamo anche nelle nostre

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valli alpine e hanno fiori a campanula sul colore viola), digitossina che però non si usa
più, g-strofantina e k-strofantina che sono ottenute dai semi dello strophfanthus kombe
e dello strophanthus gratus.
Poi abbiamo altre piante come per esempio il mughetto, la Convallaria majalis che
contengono glucosidi digitalici.

I più usati a scopo terapeutico sono la digossina e la strofantina(ma molto più raramente).
Ogni glicoside è costituito da una parte zuccherina che non è importante per l’attività sul
cuore ma per le caratteristiche farmacocinetiche e da un nucleo ciclo pentan-idro-
fenantrenico quindi nulceo caratteristico ormoni steroidei. Questa porzione a struttura
steroidea è detta genina o aglicone. Quando le due parti non sono legate l’attività a livello
cardiaco si riduce, gli zuccheri sono importanti per le caratteristiche cinetiche del farmaco
e anche importante è il numero totale di ossidrili presenti nella molecola sempre per la
cinetica del farmaco.
Digossina (vedi immagine)
In questo caso vediamo la digossina: anche l’anello lattonico insaturo legato al C17 è
importante per l’azione a livello del cuore, la sua rottura fa perdere totalmente l’attività
cardiaca.C’è un ossidrile in posizione 14, un altro in posizione 3 e c’è il legame estere con
la catena di zucheri che possono essere 2 o 3. Digitossosio per la digossina e ramnosio
per la strofantina. Questa componente zuccherina è importante per la farmaco cinetica
come anche il numero di ossidrili. Per l’azione a livello del cuore è importante l’integrità di
questo anello ossilattonico insaturo.

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La perdita del doppio legame riduce sensibilmente l’attività, si riduce del 90%.
Azione
Vanno ad agire sulla cellula cardiaca ed il bersaglio dei glicosidi cardiotonici è la ATPiasi
sodio-potassio, cioè vanno ad inibire la pompa del sodio che trasporta sodio fuori dalla
cellula cardiaca e potassio all’interno.
Agiscono bloccando questa proteina a livello della faccia esterna della membrana della
cellula cardiaca quindi interagiscono dove interagisce anche il potassio. Come
conseguenza del blocco della ATPiasi sodio potassio c’è un aumento della concentrazione
di sodio all’interno della cellula che comporta un aumento del calcio citosolico. Di fatto
viene favorita la contrazione perchè aumenterà il livello di calcio all’interno della cellula
quindi vengono bloccati tutti gli scambi che riducono la concentrazione del sodio all’interno
della cellula e c’è un aumento del sodio che dà aumento del calcio, in particolare
liberazione del calcio dal reticolo sarcoplasmetico. Viene quindi favorita la contrazione.
Gli effetti a livello del cuore sono un aumento della forza di contrazione, effetto inotropo
positivo che è conseguente a quest’azione.
Conseguentemente all’aumento della funzione di pompa del cuore c’è una riduzione della
frequenza, che è il risultato di 2 fenomeni di cui uno è il miglioramento della funzione del
cuore come pompa (riduzione attività del simpatico riflessa) e l’altro è l’azione diretta del
farmaco sul centro del vago e sulla sensibilità del nodo seno-atriale all’acetilcolina.
Un altro effetto del farmaco è un rallentamento della conduzione del flusso mentre
aumenta l’eccitabilità dei cardiomiociti. Questo effetto batmotropo positivo può essere
responsabile delle alterazioni del ritmo.
Effetti
Gli effetti inotropi dei glicosidi cardioattivi sono presenti solo a livello delle cellule cardiache
quindi non si osservano effetti sulla muscolatura scheletrica e sulla muscolatura liscia.
Come conseguenza dell’azione sul cuore, quindi del effetto inotropo e della riduzione
dell’attività del sistema simpatico abbiamo un miglioramento della circolazione periferica,
un aumento della diuresi perchè viene ad aumentare il flusso ematico renale, riduzione
degli edemi, scomparsa della dispnea a riposo, ridotta stasi venosa e riduzione
significativa delle concentrazione nel sangue di noradrenalina e di renina.
Tutti questi effetti sono conseguenti all’azione dei glicosidi cardioattivi sulla contrattilità
cardiaca e sulla riduzione dell’attività del sistema simpatico.
L’aumento del tono parasimpatico è il primo effetto che si osserva come un ritardo nella
conduzione atrio-ventricolare quindi ridotto automatismo anche del nodo seno-atriale la

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cui sensibilità all’acetilcolina aumenta. Questo fa sì che questi farmaci digitalici cardiotonici
si utilizzino nella fibrillazione atriale.
Effetti tossici
Abbiamo visto che questi farmaci possono aumentare l’eccitabilità dei cardiomiociti
soprattutto ventricolari e quindi possono dare aritmia ventricolare. Questo è uno degli
effetti tossici ed è temibile. E’ favorito da ipokaliemia per cui tutte le situazioni che possono
determinare riduzione dei livelli di potassio come per esempio l’utilizzo di diuretici possono
aumentare il rischio di aritmia ventricolare e di ischemia coronarica.

Quindi i glucosidi digitalici sono usati nell’insufficiena cardiaca per ottenere quest’effetto
inotropo positivo che comporta tutti gli effetti conseguenti che abbiamo visto e che
risolvono molti dei sintomi dell’insufficienza cardiaca cronica. Vengono usati nella
fibrillazione atriale in considerazione di questo effetto sulla conduzione derivante
dall’attivazione del parasimpatico. L’aumento dell’eccitabilità dei miocardiociti può portare
ad aritmie a livello ventricolare.

Digossina
Il farmaco che si utilizza di più è la digossina, lanoxin nome della preparazione
farmaceutica che usiamo; ha una biodisponibilità orale del 60-80%, circola nel sange in
forma libera (25% si lega alle albumine) mentre tende a legarsi molto di più alle proteine
cardiache quindi si concentra a livello del miocardio.
Ha un’emivita di 36 ore e viene eliminato prevalentemente a livello renale.
Viene coniugato con acido glucuronico e una caratteristica di questi farmaci è di avere un
range terapeutico ristretto quindi bisogna ottenere concentrazioni comprese tra 0,8 e 1,6
nanogrammi per millilitro del farmaco in circolo. Se si superarano i 2,4 nanogrammi per
millilitro si ha la tossicità.
Deve essere quindi monitorata questa digossina.
Dose tossica molto vicino a dose terapeutica e quindi qualsiasi fattore che va a
modificare le concentrazioni del farmaco può essere responsabile dle raggiungimento di
concentrazioni tossiche.
L’eliminazione dipende da funzionalità renale quindi avviene per filtrazione glomerulare
per il 60-90% immodificata. Per cui nell’anziano nel caso di ridotta filtrazione aumenta la
concentrazione del farmaco.
Ci sono disponibili preparazione per uso endovenoso, lanoxin fiale da 0,5 milligrammi e

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compresse da 0,0625-0,25 milligrammi, sciroppo e gocce orali.
Rispetto alla digitossina che non usa più ha un’emivita più breve, quindi minor possibilità di
accumulo rispetto a digitossina che ha un emività di 7 giorni. La digitossina viene eliminata
per via biliare.
Lo svantaggio della digossina è una biodisponibilità orale minore (60%).
Il rischio di accumulo nella digossina è molto minore quindi ciò ha fatto prevalere questo
farmaco.
Nei casi in cui si vuole un effetto rapido si usa la via endovenosa e l’attività compare dopo
15-30 minuti altrimenti si somminstra per via orale e generalmente c’è una dose iniziale
maggiore, di carico, che ci consente di arrivare ad avere un effetto rapidamente e poi si
passa ad una dose di mantenimento.
Si danno 0,5-0,75 milligrammi al giorno per 3 giorni e poi si riduce a 0,1-0,25 milligrammi
al giorno.
In ogni caso appunto bisogna personalizzare il dosaggio tenendo conto della risposta
clinica.
La digossina dovrebbe essere utilizzata in quei pazienti che non rispondono a diuretici a
ACE-inibitori oppure in presenza di fibrillazione atriale e insufficienza cardiaca.

Digitossina
La digitossina attualmente non è più utilizzata perchè ha un notevole accumulo. Ha
biodisponibilità superiore alla digossina e rispetto ad essa è legata alle sieroproteine per il
97% e quindi ciò comporta interazioni maggiori con altri farmaci.
Viene metabolizzata a livello epatico e i metaboliti che si formano possono essere sia attivi
che inattivi. Emivita da 5 a 7 giorni. Eliminazione per via biliare, oltre che renale.
Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono di 10-30 nanogrammi per millilitro; si
utilizza una dose più elevata nei primi 3 giorni e poi si passa a dose di mantenimento ma
tanto oggi non è più utilizzata per i rishci che comporta.

Strofantina
Poco usata ma ancora disponibile è la strofantina che a differenza della digitossina e della
digossina non è assorbita a livello gastro-enterico e quindi non può essere somministrata
per via orale ma solo per via endovenosa. Non si lega alle sieroproteine e viene eliminate
dal rene. L’emivita è di 9 ore, l’effetto è rapido e intenso, analogo a quello della digossina

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ma è poco usata.

Metildigossina
Un’altra possibilità è data dalla Metildigossina (lanitop) che ha una biodisponibilità orale
superiore rispetto alla digossina perchè è all’80% e viene trasformata in digossina a livello
epatico in seguito ad idrolisi.
Anche qui si può fare una saturazione rapida, cioè si somministrano 3 fiale per 24 ore o 6
compresse da 0,1 mg al giorno oppure una lenta, 2 fiale in 24 ore o 4 compresse al giorno.
Quella lenta è più sicura ma dipende dalle necessità che abbiamo la scelta di una delle
due tipologie di somministrazione.

Effetti degli inotropi positivi


Questi farmaci hanno un indice terapeutico piccolo perchè la dose tossica è estramamente
vicina alla dose terapeutica e inoltre in alcuni pazienti anche se si rispettano i range si
possono comunque avere effetti tossici.Per cui la tossicità più grave è a livello del cuore,
alterazioni del ritmo. Non sempre è facile distinguere i sintomi dell’intossicazione perchè
possono confondersi con i sintomi della patologia.
Ci sono alterazioni del ritmo che possono essere di diverso tipo: le più frequenti sono
tachicardia, extrasistoli ventricolari e blocco atrio-ventricolare. Si può arrivare alla morte
per fibrillazione ventricolare.
Altri effetti tossici si manifestano al livello del sistema nervoso centrale per il blocco di
pompe del sodio extracardiache: disturbi visivi (lampi luminosi), confusione mentale,
disturbi gastro-enterici(nausea e vomito) che possono essere sia di origine centrale sia di
azione periferica.
Cosa si fa se abbiamo tossicità?
Si interrompe la somministrazione del farmaco per prima cosa, poi si può intervenire con
anti-aritmici per contrastare le alterazioni del ritmo quindi si usano lidocaina, fenitoina e
beta bloccanti. Si somministra potassio se i suoi livelli sono bassi per via orale o
endovenosa; bisogna stare attenti a non dare un aumento eccessivo del potassio perchè
potrebbe alterare esso stesso il ritmo.
Se la tossicità è grave si può somministrare si possono somministrare anticorpi specifici
anti-digossina che vengono dati per via endovenosa per ogni mg di digossina 80 mg di
antidoto in modo da neutralizzare l’azione del farmaco.
Poiché gli ioni calcio possono peggiorare un’intossicazione da digitalici possiamo cercare

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di ridurre le concentrazioni del calcio.

Interazione degli inotropi positivi con altri farmaci


Molto importante considerare è che la tossicità può essere data da interazioni tra i digitali
e altri farmaci.

Riduzione potassio
Tutto ciò che riduce le concentrazioni del potassio può favorire l’insorgenza delle aritmie
quindi possono aumentare l’azione del digitalico sulla ATPiasi perchè viene favorito il
legame dei glicosidi al bersaglio.
La riduzione del potassio può derivare da utilizzo di diuretici, dell’ansa e tiazidici, ma può
essere conseguente all’utilizzo di altri farmaci come lassativi, penicilline del tipo g, farmaci
anti-infiammatori non steroidei, corticosteroidi.

Inibizione metabolismo epatico


Un altro aumento dell’attività dei digitalici può essere conseguente ad un aumento del
farmaco in seguito ad un’inibizione del metabolismo epatico, con la digossina questo
problema è minore, era maggiore con la digitossina che era fortemente metabolizzata.

Farmaci che riducono clearance renale


Mentre i farmaci che riducono la clearance come chinidina, verapamil, diltiazem possono
essere importanti quindi ci può essere un aumento della concentrazione per una riduzione
della clearance renale.

Farmaci che riducono attività digitalici


Un altro farmaco che aumenta l’attività dei digitalici è l’azitromicina con un meccanismo
che non conosciamo.
Farmachi che riducono l’attività dei digitalici sono gli induttori enzimati(sempre più per la
digitossina che per la digossina) e i farmaci che ostacolano l’assorbimento dei digitalici a
livello gastro-enterico e questo riguarda anche la digossina ( questi farmaci sono resine a
scambio ionico che sono usate nelle ipercolesterolemie come la colestiramina oppure
farmaci per l’acidità gastrica, antiacidi).

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Farmaci che si associano a digitalici
Sulla base dei diversi studi clinici che sono stati effettuati è stato stabilito che la digossina
deve essere somministrata in associazione con i diuretici, agli ACE-inibitori e ai beta
bloccanti. E’ utile soprattutto nei pazienti con fibrillazione atriale e anche nei pazienti che
non rispondono in modo sufficiente agli ACE-inibitori e beta bloccanti.

Altri inotropi positivi


Altri inotropi positivi sono le catecolamine (dopamina e dobutamina) che sono usate
nell’insufficienza acuta e gli inibitori della fosfodiesterasi cardiaca, inibitori cioè
dell’enzima che va a catabolizzare l’AMPciclico.
Catecolamine
La dobutamina agisce solamente sui recettori del sistema noradrenergico quindi recettori
alfa1, beta1 e beta 2; l’azione inotropa positiva è conseguente all’azione su recettori
beta1, l’attivazione dei recettori beta 2 è invece importante per la vaso dilatazione che
compensa e supera l’attivazione dei recettori alfa1 che dà vaso costrizione.
La dopamina agisce a concentrazioni più basse sui propri recettori d1 e d2. Molto
importante è la sua azione a livello dei vasi renali con effetto vaso dilatante che fa lavorare
di più il rene. Sono dati per via endovenosa e usati nell’insufficienza acuta.
Inibitori fosfodiesterasi cardiaca
I farmaci inibitori della fosfodiesterasi cardiaca aumentano la forza di contrazione
determinando un aumento della concentrazione di AMPciclico nella cellula. Sono però
farmaci usati solo per via endovenosa e sono l’amrinone, il milrinone, il vesnarinone.
Sono responsabili di morte per aritmie. Non sono farmaci da usare con leggerezza.

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03.12.2014

Professoressa Racca

NB: non ho messo volutamente le slides..in quanto sono molto semplici ed esclusivamente
piene di scritte, per cui mi risultava difficile anche fare un copia e incolla. Da come avete
potuto notare la prof.ssa le legge beatamente, per cui la sbobina non è che risultato della
trascrizione della lettura delle slides. Consiglio però vivamente di utilizzarle e di affiancarle
allo studio della sbobina! Sono reperibili sulla nuova dropbox di canale, quindi è anche
facile consultarle.

ANTI-LIPEMICI

Sono farmaci utilizzati per le dislipidemie o iperlipemie e ipercolesterolemie. Sono


importanti per preservare i vasi e quindi per prevenire il fenomeno dell’aterosclerosi. I
principali fattori di rischio di aterosclerosi sono infatti le iperlipemie, il fumo di sigaretta e
l’ipertensione arteriosa. I farmaci che possono contrastare le dislipidemie sono di notevole
importanza in quanto è stato ormai verificato che il rischio di morte coronarica è
direttamente correlato ai livelli plasmatici di colesterolo. Per cui, quando concentrazioni di
colesterolo raggiungono i 200mg/dl, che rappresenta il valore massimo considerato
normale, il rischio di morte coronarica è uguale a 1. Questo rischio si raddoppia quando si
passa a una concentrazione di colesterolo totale di 250mg/dl e si quadruplica a 300mg/dl.
Aumenta il rischio, quindi è importante contrastare l’ipercolesterolemia, e la riduzione della
colesterolemia permette la reversibilità del rischio coronarico. Oltre ai fattori
precedentemente elencati sono fattori di rischio di aterosclerosi anche:

 sesso (maschio);

 età: con l’ avanzare dell’età il rischio aumenta, oltre i 55 anni nella donna, con
l’inizio della menopausa, e con un’età superiore ai 45 anni per l’uomo;

 storie famigliari di malattia coronarica in età giovanile;

 bassi valori del “colesterolo buono”, l’ HDL;

 sovrappeso e l’ obesità, dove il primo intervento che si deve attuare è quello di


ridurre il peso e di seguire una dieta opportuna;

 diabete.

Il valore dei lipidi in circolo considerati normali per il colesterolo totale è quando si
mantiene al di sotto di 200mg/dl. Valori superiori ai 240mg/dl sono considerati elevati e
patologici. Per il colesterolo buono, che deve essere più basso, è considerato troppo
basso quando è al di sotto dei 40 mg/dl, elevato quando si ha una concentrazione
superiore ai 60mg/dl. Per le VLDL, che vengono valutate per differenza, conoscendo gli
altri due valori e applicando una formula opportuna, deve essere mantenuto in un range
che va da 100mg/dl a 129mg/dl. Si considera elevato quando si hanno valori superiori ai
160 mg/dl. Per i trigliceridi, si parla di trigliceridi elevati per valori superiori a 200mg/dl,

89
dovendo stare al di sotto dei 150mg/dl, essendo così in una situazione di sicurezza. Gli
elevati valori di trigliceridi sono pericolosi, determinando un elevato rischio di pancreatite
(che si ha non a valori di 200 ma a valori molto più elevati). Più aumenta il valore di
trigliceridi, più aumenta il rischio di pancreatite. In generale questi valori devono essere
mantenuti nell’ambito dei range normali.

Sia il colesterolo che i trigliceridi circolano nel sangue legati a delle proteine in quanto
sono idrofobi: le lipoproteine, composte da lipidi più proteine, le apoproteine, situate nella
parte centrale. Ve ne sono di diversi tipi che si differenziano per densità,dipendente dalla
quantità di proteina presente. Quindi dai chilomicroni alle HDL aumenta la quantità di
proteine, aumenta la densità, che è però inversamente correlata alle dimensioni delle
proteine. Quindi i chilomicroni, che hanno un basso contenuto proteico, sono ricchi di
trigliceridi. Lo steso vale per le VLDL, dove aumenta la componente proteica, ma è
sempre bassa, inferiore alla componente lipidica che è sempre costituita dai trigliceridi.
Nelle LDL invece il lipide principale è il colesterolo, così come nelle HDL dove si trovano i
fosfolipidi e il colesterolo e tra le LDL e le HDL aumenta il contenuto proteico con il
maggior contenuto nelle HDL.

Il colesterolo contenuto nel nostro organismo proviene in parte dagli alimenti (colesterolo
esogeno) e in parte è sintetizzato a livello epatico (colesterolo endogeno). A livello delle
cellule epatiche, dove avviene la sua sintesi, sono presenti nella membrana i recettori per
le LDL e l’ espressione di questi recettori sulla membrana aumenta tutte le volte in cui il
colesterolo epatico diminuisce. Quando c’è una deplezione, una carenza di colesterolo
nella cellula epatica aumenta l’espressione di questi recettori e questo fa si che venga
catturato dal circolo, facendo ridurre così i livelli di LDL in circolo. Per intervenire nelle
ipercolesterolemie, quindi quando ci sono livelli elevati di colesterolo, nelle dislipidemie
anche miste con elevati livelli di colesterolo e di trigliceridi, una strategia è quella di ridurre
l’assorbimento intestinale del colesterolo sia alimentare che biliare e l’altra via è quella di
inibire la sintesi de novo del colesterolo a livello epatico. In molti casi si interviene su tutti e
due i processi, tentando di ridurre l’ assorbimento e inibendo la sintesi di colesterolo.
Inoltre il colesterolo presente a livello dell’epatocita viene usato per la produzione degli
acidi biliari e poiché questi sono importanti per l’ assorbimento e la digestione dei grassi,
sono caratterizzati da un elevato ricircolo entero-epatico. Una possibile strategia di
intervento sulle ipercolesterolemie è bloccare questo circolo enteroepatico degli acidi
biliari. Il blocco del ricircolo riduce ovviamente la disponibilità degli acidi biliari, e quindi il
fegato è costretto a risintetizzarli, utilizzando così colesterolo, causando impoverimento
del colesterolo epatico che comporta aumento dell’espressione dei recettori per le LDL e
quindi aumento del recupero di colesterolo dal circolo, e quindi riduzione di LDL. Quindi
una strategia per combattere l’ ipercolesterolemia è l’ utilizzo di farmaci capaci di bloccare
questo ricircolo enteroepatico, inibendo l'assorbimento degli acidi biliari.

Partiamo da tali farmaci: sono delle resine a scambio anionico, in grado di interagire con i
gruppi elettronegativi degli acidi biliari, legandoli a livello dell’ intestino. Queste resine non
sono assorbite dall’ apparato gastroenterico, rimangono cosi all’ interno dell’ intestino dove
interagiscono con gli acidi biliari e in questo modo vien bloccato il loro assorbimento.
Questo costringe il fegato a risintetizzare acidi, utilizzando colesterolo. La diminuzione del

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colesterolo epatico aumenta l’ espressione dei recettori per le LDL sulla membrana,
maggiore recupero di LDL e quindi rimozione del colesterolo dal circolo e diminuzione
della concentrazione delle LDL e riduzione della colesterolemia. Un inconveniente di
questi farmaci è che viene aumentata la sintesi di colesterolo da parte dell’ organismo:
viene attivata la idrossimetilglutarrilreduttasi ( HMG-CoA reduttasi ) che è un enzima
chiave nelle biosintesi del colesterolo, componendo una delle prime tappe della sua
sintesi. Se aumenta l ‘attività di questo enzima l’ effetto che otteniamo è sfavorevole.

I farmaci con questo meccanismo disponibili sono:

 COLESTIRAMINA

 COLESTIPOL

 COLESEVELAM

Sono assunti per os, non sono assorbiti e agiscono a livello dell’ intestino. Ci sono
differenze per quanto riguarda la posologia (posologia uguale per la colestiramina e il
colestipol: 4-16 g/die ) il colesevelam richiede un dosaggio più basso ( 2,6 – 3,8 g/die ).
Normalmente assunti dalle 2-3 volte al giorno, quindi questa dose frazionata. Gli effetti che
si riscontrano sono una riduzione dei valori di LDL in circolo ( riduzione del 20 % ), non
viene modificato il valore di HDL ( altri farmaci tendono ad aumentarlo ), non danno effetti
sistemici perché non vengono assorbiti.

Effetti collaterali

Sono a livello dell’ apparato gastroenterico: stipsi, steatorrea, aumento della sintesi di
trigliceridi, quindi non sono farmaci adatti alle dislipidemie miste, ovviamente in mono
terapia. Se vengono associati a farmaci che vanno a contrastare alti livelli di trigliceridi
possono essere utilizzati. Quindi dislipidemie miste: no questi farmaci usati in mono
terapia, se no aumentano ancora di più i livelli di trigliceridi. Aumentano l’ attività di HMG-
CoA reduttasi, che può essere contrastata dall’ associazione con altri farmaci come le
statine ( i più usati attualmente ), che vanno ad agire sulla sintesi del colesterolo. Un altro
fattore da tenere conto è che queste resine interagiscono anche con altre sostanze che
possono essere presenti nell’ intestino in forma dissociata, che quindi possiedono dei
gruppi elettronegativi, legandole e non assorbendole. Questo può riguardare farmaci
assunti dal paziente contemporaneamente a questo trattamento, ad esempio sono legati i
digitalici come la digossina. Viene assorbita di meno se assunta in contemporanea con
una resina a scambio anionico. Lo stesso processo si verifica con anticoagulanti orali
come il warfarin, lo stesso succede per gli ormoni tiroidei, β bloccanti, vitamine liposolubili.
Quindi bisogna evitare la contemporaneità nell’ assunzione. Quando il paziente deve
assumere questi farmaci o li assume un’ ora prima o aspettare 4 ore dopo l’ assunzione
delle resine.

La colestiramina è forse quello più utilizzato. Le preparazioni sono però granulari, delle
sospensioni che possono essere poco gradite al paziente e quindi la compliance non è
elevata.

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Un altro che si può utilizzare e che agisce inibendo l’ assorbimento intestinale del
colesterolo è l’ ezetimibe. Viene assunto per via orale, assorbito e metabolizzato a livello
epatico. Si viene a formare un metabolita collegato con l’ acido glucuronico, più attivo del
composto di partenza. Sia l’ezetimibe che il metabolita si localizzano nell’orletto a
spazzola delle cellule del digiuno e vanno ad interferire con l’ attività di un trasportatore di
membrana, il Niemann-Pick C1 Like 1 ( NPC1L1 ). Questo trasportatore è responsabile
dell’assorbimento del colesterolo, viene cosi inibito l’ assorbimento. Il farmaco va incontro
a un ricircolo enteroepatico che determina un’ emivita lunga ( 22h ), poi viene eliminato
con le feci (90%). Questo comporta una riduzione dell’ assorbimento del colesterolo che si
riduce del 72%. Può esserci un aumento della sintesi di colesterolo a livello epatico ma
anche la espressione dei recettori per le LDL e quindi della captazione di queste dal
circolo. Il colesterolo in circolo con questo farmaco si riduce più o meno della stessa
percentuale delle resine (20%). Anche in questo caso può essere importante
l’associazione di questo farmaco con le statine. C’ è un sinergismo per cui l’ effetto
risultante è maggiore della somma dei due effetti. Ci sono delle preparazioni, compresse
di vytorin e inegy, che hanno come principio attivo sia l’ ezetimibe 10mg (dose
normalmente assunta 2 volte al giorno, mattino e sera) più la simvastatina. L’ associazione
di questi due permette di avere l’ effetto di riduzione di colesterolo che si ha quando si
somministra la simvastatina alla dose di 80mg. Negli studi fatti in cui si è valutato l’
assorbimento del colesterolo in seguito l’ utilizzo di ezetimibe rispetto a placebo si è visto
che il farmaco riduce l ‘assorbimento del colesterolo del 54%. C’è un aumento dell’
escrezione e aumento dell’ espressione dei recettori e quindi aumento del richiamo del
colesterolo dal circolo.

Un altro farmaco che può andare ad agire sulle ipercolesterolemie e sui trigliceridi è l’
acido nicotinico, questa formula però non è disponibile in Italia. È un derivato della
vitamina PP, B3 o nicotinamide e la niacina, chiamata così per non confondere l ‘acido
nicotinico con la nicotina, agisce attivando un recettore accoppiato a proteina G che è
stato localizzato a diversi livelli:

 tessuto adiposo, l’azione sui lipidi è dovuta all’ interazione del farmaco su questo
recettore;

 sistema immunitario;

 cellule di Langherans dell’ epidermide.

L’ acido nicotinico ha diversi effetti che sono la conseguenza dell’ attivazione del recettore
in questi diversi tessuti. Il recettore attivato attiva GPR109A a livello del tessuto adiposo,
comporta l’ inibizione della lipolisi, riducendo così la concentrazione di acidi grassi liberi
che possono confluire a livello del fegato e dove vengono utilizzati per la sintesi dei
trigliceridi. Quindi viene contrastata dalla niacina la sintesi dei trigliceridi e la
concentrazione in circolo de VLDL, le lipoproteine che trasportano i trigliceridi, diminuisce.
Quindi abbiamo la riduzione dei trigliceridi in circolo di circa il 50% e lo stesso succede per
le VLDL e le LDL (riduzione del 25%). Inoltre si registra in seguito all’ utilizzo della niacina
un aumento delle HDL, responsabili del trasporto inverso del colesterolo ( dalle cellule dei

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tessuti periferici al fegato ). Le HDL aumentano del 30-40%. Il primo effetto che si ha,
quello più precoce, è la riduzione dei trigliceridi, dopo circa 1 settimana di trattamento,
mentre è necessario un trattamento duraturo per ottenere la riduzione delle LDL, che
viene raggiunta in 1 mese, 1 mese e mezzo circa. L’ attivazione del recettore presente
nelle cellule che costituiscono il sistema immunitario è responsabile di effetti
antinfiammatori, un effetto importante nelle processo aterosclerotico o nei fattori di rischio
per il diabete. L’ attivazione del recettore presente nelle cellule di Langherans è
responsabile della produzione e dell’aumento della sintesi della prostaglandina D2 che
può portare a vasodilatazione e ipotensione

Altri effetti collaterali

Prurito cutaneo e un intenso flush. Questi possono essere contrastati somministrando


mezz’ora prima delle niacina l’acido acetilsalicilico o un altro antinfiammatorio non
steroideo, come l’ ibuprofene, che andando a inibire la ciclossigenasi, inibiscono la
produzione di prostaglandine e quindi riducono questo effetto. Un’ altra possibilità è
assumere un antagonista del recettore a cui si va a legare la PGD2 ( non si ricorda il nome
del farmaco ), in modo da bloccare l ‘azione della prostaglandina. Altri effetti sono a carico
dell’ apparato gastroenterico come dispepsia e diarrea, iperglicemie da insulino-resistenza
che può essere indotta dal farmaco, epatite, ulcera e gotta (le parole sottolineate nella
slide sono gli effetti collaterali più frequenti). Un altro effetto potenziale è la miopatia, che
compare con maggiore frequenza quando il farmaco è associato alle statine.

In Italia è disponibile un derivato dell’ acido nicotinico che è meglio tollerato rispetto alla
niacina, anche questo assunto per bocca, ha un’ emivita breve ( 2h ) e viene eliminato dal
rene in forma immodificata, quindi non ci sono problemi di alterazioni a livello metabolico.
È importante la funzionalità renale per l’ eliminazione del farmaco. Ha un meccanismo di
azione analogo alla niacina e la dose è di 250mg, 3 volte al giorno. È utile in pazienti che
hanno ipertrigliceridemia e in quelli con bassi valori di HDL.

Un'altra classe di farmaci utilizzati nelle ipertrigliceridemie sono i fibrati, usati in caso di
ipertrigliceridemia di grado elevato, che presentano un elevato rischio di pancreatite.
Questi farmaci hanno come risultato principale una riduzione dei trigliceridi ( del 40% ) e
un aumento delle HDL ( 20% ). Sono disponibili:

 GEMFIBROZIL

 CLOFIBRATO

 BEZAFIBRATO

 FENOFIBRATO

Il meccanismo di azione è complesso, non unico e semplice perché questi farmaci vanno
ad attivare i recettori del proliferatore del perossisoma attivato di tipo α (PPARα). Nei
farmaci usati contro il diabete, soprattutto per quello di tipo 2, sono usati farmaci attivi sul
sottotipo γ, che vanno a modulare l’ azione dell’ insulina e quindi controllano la lipogenesi
e quindi sono utili nell’ insulinoresistenza. Le forme alfa di questi recettori sono coinvolte

93
nel metabolismo lipidico e lipoproteico. Quando i farmaci attivano i recettori abbiamo
diverse risposte: riduzione dei trigliceridi, conseguenza di una stimolazione dell’
ossidazione degli acidi grassi, una riduzione della disponibilità degli acidi grassi x la sintesi
di trigliceridi, aumento dell’ espressione della proteinlipasi ( questi recettori sono dei
recettori nucleari, dei fattori di trascrizione, quindi vanno a modulare la trascrizione di geni
e quindi la sintesi di enzimi ). Stimola quindi la produzione di enzimi implicati nell’
ossidazione degli acidi grassi e questo riduce la disponibilità di questi,usati poi nella
produzione dei trigliceridi. Questa riduzione però e anche conseguenza della stimolazione
della lipasi lipoproteina, con riduzione di ApoC, proteina che costituisce le VLDL.
Contemporaneamente abbiamo una aumento di apoA I e apoAII che sono le apoproteine
che costituiscono le HDL. Viene favorita così l’ aumento delle HDL e l’ aumento della
clereance delle VLDL, dovuta ad un’ aumentata disponibilità della lipoproteinlipasi.
Riduzione di trigliceridi, riduzione di VLDV e aumento di HDL. Questi farmaci sono
somministrati per os e sono anche ben assorbiti. Il picco si raggiunge dopo 1-2-4 ore e
circolano legati alle sieroproteine in elevata % (95%). Questo deve essere tenuto conto
quando viene somministrato in associazione a farmaci che possiedono anche loro un
elevato legame con le sieroproteine, tenendo conto dei problemi di interazione che
possono nascere: da notare l’ interazione che si può instaurare con il warfarin. Si avrebbe
un aumento di una concentrazione di warfarin bioattivo in circolo e quindi un aumento dell’
effetto anticoagulante. I diversi fibrati si differenziano per emivita:

 CLOFIBRATO, che ha emivita lunga come il FENOFIBRATO, intorno alle 17-20 h;

 GEMFIBROZIL e BEZAFIBRATO, che hanno un’ emivita di un paio d’ ore, quindi


emivita breve.

Si distribuisco bene nell’ organismo e vengono eliminati in forma di glucuronidi dal rene.
Generalmente sono ben tollerati. Il meglio tollerato è il clofibrato che può però provocare
mialgie, debolezza muscolare, necrosi muscolare, mioglobinuria, calcoli biliari, ipertrofia
epatica, effetti favorevoli a livello gastrointestinale, aritmie, angina pectoris. Quindi si
utilizzano altri farmaci che sono più tollerati e anche più efficaci. Attenzione quando
vengono associati alle statine perché questo può portare maggiori effetti negativi a livello
muscolare, fino ad arrivare alla rabdomiolisi.

La classe di farmaci che si utilizza maggiormente contro le iperlipidemie, in particolare


nelle ipercolesterolemie, sono le statine, in quanto vanno ad agire a livello epatico sulla
sintesi del colesterolo, bloccando, come antagonisti, il sito del substrato della HMG-CoA
reduttasi. L’azione si ha prevalentemente sull’ enzima epatico, non viene alterata la sintesi
a livello di altri tessuti produttori di steroli. L’ effetto di questa inibizione diretta sull’enzima
è l’ aumento dei recettori per le LDL e quindi maggior richiamo di LDL dal circolo e
riduzione della colesterolemia ( riduzione del 40% di LDL, dei trigliceridi del 25% e
diminuzione delle HDL ). Tutto ciò dipende dal maggior richiamo delle LDL per aumentata
espressione dei recettori sulla membrana. Per cui nell’ ipercolesterolemia famigliare che è
caratterizzata da una assenza dei recettori per le LDL questi farmaci non trovano impiego.
Sono i farmaci più potenti e i più usati, ne esistono di vario tipo. Il primo che è stato
provato è la simvastatina. Abbiamo poi:

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 PRAVASTATINA

 FLUVASTATINA

 ATORVASTATINA

 ROSUVASTATINA

La simvastatina, la pravastatina e la lovastatina sono di origine naturale, prodotti da


funghi. Gli altri sono di sintesi. La lovastatina e la simvastatina sono dei profarmaci,
devono essere attivati a livello intestinale, in quanto sono dei lattoni e quindi devono
essere idrolizzati a livello intestinale. Il metabolismo successivo di lovastatina,
simvastatina e atorvastatina avviene a livello epatico dal CYP3A4. Diventa così
importante considerare l’ azione di farmaci che inibiscono l’ attività di CYP3A4. La
fluvastatina invece è substrato di un’ altra isoforma del citocromo p450, CYP2C9. Anche
qui, importante è l’ azione di inibitori del CYP2C9. Rosuvastatina e pravastatina sono
invece poco metabolizzati: la pravastatina non è substrato di p450 e viene eliminata
immodificata con le urine. Non risentono quindi di interazione di altri farmaci che
interagiscono con il metabolismo del citocromo. Per esempio, l’ inibizione del CYP3A4,
ottenuta con eritromicina, immunosoppressori come la ciclosporina, antidepressivi,
antifungini, antiaritmici come la chinidina, succo di pompelmo, comportano un’ aumento
della concentrazione di statine e aumentato rischio di miopatia. Ci sono differenze per
quanto riguarda l’emivita di questi farmaci: a emivita breve sono la lovastatina e
simvastatina, la pravastatina e fluvastatina, che hanno un’ emivita di 1-3 h. Mentre la
atorvastatina e la rosuvastatina hanno un’ emivita di 14 e 19 h rispettivamente. Sono
anche quelli più efficaci, che determinano una maggior riduzione sia dei trigliceridi che del
colesterolo. Pravastatina e fluvastatina sono idrosolubili, per cui per l’ assorbimento è
necessario l’ intervento di un trasportatore.

Effetti collaterali

 Apparato gastroenterico: stipsi ma può anche esserci diarrea ( dipende dal paziente
), gastralgia;

 A livello epatico: aumento dell’ effetto citolitico con aumento delle transaminasi, nel
1% dei casi;

 Miopatie fino alla rabdomiolisi, effetto più grave il cui rischio aumenta in
associazione con i fibrati, con l’acido nicotinico e la ciclosporina. Questo è venuto
fuori in modo chiaro nell’ agosto del 2001 quando la simvastatina, che era della
Bayers, è stata ritirata dal commercio in quanto causa di morte di alcuni pazienti per
questo effetto tossico ( simvasatina associata a un fibrato ). Alcuni anni prima era
già stato ritirato dal commercio un fibrato che aveva provocato rabdomiolisi sempre
in associazione alle statine.

In caso di miopatia: valutare i valori di transaminasi prima di iniziare il trattamento in modo


da sapere qual’ è la situazione di partenza; effettuarte la valutazione dopo 3 mesi e poi
monitorizzarte due volte all’ anno. Quando si pensa ci sia miopatia si può dosare la CPK (

95
marker usato nell’identificazione di tale patologia ), un aumento può essere indice di
sofferenza a livello muscolare. Alla miopatia si può associare febbre o malessere
generale.

Oltre a questi effetti legati all’ inibizione dell’enzima sono attribuiti alle statine degli effetti
pleiotropici, non conseguenti all’azione sul colesterolo e sui trigliceridi. Secondo alcuni
studi questi effetti possono essere la conseguenza della mancata prenilazione di proteine
importanti nel controllo della cellula, nella differenziazione cellulare, nei processi
infiammatori o nella risposta coagulativa: proteine come ras, GTPasi e Rho. Questa
riduzione è dovuta all’inibizione dell’enzima della sintesi di isoprenoidi, che derivano dalla
stessa via biosintetica, come inibita produzione di farnesilpirofosfato o
geranilgeranilpirofosfato. In ogni caso alcuni sostengono che le concentrazioni necessarie
per avere questi effetti, osservati in vitro, sono poi minime nelle dosi utilizzate in vivo. Le
statine sono capaci di determinare: aumento della sintesi di NO da parte delle cellule
endoteliali, inibiscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e aumentano l’
apoptosi, ritardando la restenosi dei bypass. Hanno azioni antinfiammatorie, riducendo i
livelli di proteina C reattiva,e riducono in più l’ aggregazione piastrinica. Sono tutti effetti
cardioprotettivi. La riduzione di colesterolo in circolo comporta un miglioramento della
funzione endoteliale (aumento di NO), tale effetto però si può osservare anche prima che il
colesterolo ematico abbia mostrato una riduzione significativa, quindi questi effetti non
sono direttamente associati all’ azione principale del farmaco. Hanno un utilizzo in clinica
per prevenire malattie coronariche, in conseguenza degli effetti sul colesterolo, hanno un
effetto di prevenzione da un secondo infarto e mantengono la pervietà dei bypass.
Siccome è stato visto che c’è un aumento di sintesi del colesterolo de novo nelle ore
notturne, quando il farmaco viene assunto una volta al giorno, con le statine a emivita più
breve, viene consigliata l’ assunzione alla sera. Per le statine a emivita lunga questo è
meno significativo.

Un altro possibile intervento è rappresentato dagli omega 3, acidi grassi insaturi come l’
acido linoleico, acido eicosapentenoico e acido docosaesaenoico che sono contenuti in
alimenti come il pesce, ma sono disponibili in queste preparazioni ( eskim ). Sono delle
miscele di omega3. Sono indicati nelle ipertrigliceridemie famigliari, nell’ insufficienza
renale, con valori di TG superiori a 500mg/dl, che danno un rischio di pancreatite, e per la
prevenzione secondaria di infarto del miocardio. Sono presenti anche in alimenti come:
pesce, noci, cereali, spinaci, broccoli,piselli,fagioli,lenticchie, soia, potendo così arricchire l’
apporto di omega3 consumando questi alimenti.

Domanda: l’omega3 interferisce con la sintesi del colesterolo?

Risposta: No agiscono sui trigliceridi, quindi nella produzione di chilomicroni e VLDL.

96
Antiaritmici

Si parte da una breve descrizione dell’ attività elettrofisiologica del cuore: in figura si vede
il tessuto nodale, tessuto di conduzione del cuore. Normalmente il ciclo cardiaco ha inizio
nel nodo seno atriale, dando il ritmo adeguato per le necessità dell’ organismo, dopodiché
l’ impulso si propaga in modo ordinato attraverso gli atri, arriva al nodo atrioventricolare,
fasci di His, fibre di Purkinje e miocardio ventricolare.

Si parla di aritmia tutte le volte che c’è un’alterazione o nella conduzione o nella genesi
dell’ impulso, che quindi provocano delle alterazioni del ritmo cardiaco. Le aritmie possono
essere asintomatiche oppure posso essere sintomatiche, in alcuni casi anche letali. Sono
presenti in una percentuale elevata di pazienti che hanno subito infarto acuto, nel 80% dei
pazienti.

Le aritmie sono classificate sulla base del sito di origine. Si parla di aritmie
sopraventricolari, quando insorgono nel nodo del seno o nel nodo atrioventricolare, oppure
ventricolari. Vengono classificate sul tipo di variazione della frequenza cardiaca:
tachiaritmie (con aumento di frequenza) e bradicardie (diminuzione di frequenza). A
seconda delle variazioni, le tachiaritmie sopraventricolari possono essere:

 tachicardia atriale parossistica, che si manifesta in modo del tutto imprevedibile e


altrettanto spontaneamente regredisce. È caratterizzata da un aumento della
frequenza ( 150-200 bpm ). L’ ECG non è modificato, c’è un aumento della
frequenza;

 Flutter atriale (frequenza di 250-350 bpm ): compare un onda P anomala, definita a


dente di sega, con variazioni anche nell’ attività del ventricolo, che non riesce a
star dietro all’ atrio.

 Fibrillazione atriale: è caratterizzata da una frequenza che può superare anche i


350 bpm e il ritmo ventricolare è irregolare.

Le aritmie più gravi sono quelle ventricolari, che però sono meno frequenti. La tachicardia
ventricolare e la fibrillazione ventricolare sono caratterizzate da una disorganizzazione
nella propagazione dell’ impulso e blocco della gittata. Quando c’è un rallentamento del
ritmo con riduzione di frequenza, si parla di bradiaritmie. Queste insorgono nel nodo
senoatriale e atrioventricolare e possono essere responsabili di gradi diversi di blocco
della conduzione. Le aritmie possono ridurre la gittata cardiaca al punto che non è più
sufficiente la perfusione degli organi, quelli più sensibili sono cuore e cervello. Per quanto
riguarda le tachiaritmie sopraventricolari sono ben tollerate ma quando il paziente ha
malattia coronarica, disturbi valvolari, disfunzioni miocardiche sistoliche o diastoliche si
può avere ischemia miocardica o insufficienza cardiaca. Quindi si deve intervenire con
antiaritmici in cui i farmaci diventano fondamentali, a differenza delle aritmie asintomatiche
o lievemente sintomatiche.

Gli antiaritmici sono farmaci difficili da usare, che utilizza e gestisce il cardiologo proprio
perché l’ efficacia è limitata e loro stessi sono causa di aritmia. Altre terapie non

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farmacologiche che possono essere attuate sono : pacemaker in caso di bradicardia,
cardioversione o ablazione del focus ectopico.

Importante è fare una rapida revisione del potenziale d’ azione del cuore, che non è
esattamente uguale nelle diverse aree, ma che si basa sula passaggio di correnti ioniche
attraverso la membrana dei miociti. Nel potenziale d’ azione della cellula cardiaca
troviamo:

 la fase 0, dove abbiamo una depolarizzazione rapida conseguente all’ ingresso del
Na rapido nella cellula.

 la fase 1-2, in cui si interrompe la corrente degli ioni sodio, abbiamo un plateaux,
caratterizzato da ingresso lento degli ioni calcio. Contemporaneamente si ha nella
fase 1-3 la ripolarizzazione in quanto aumenta l’efflusso di potassio.

 la fase 4, che porta a ripristino il potenziale di riposo, di -90mV. Nei tessuti ad


attività spontanea la fase 4 ha una pendenza maggiore, che porta spontaneamente
al nuovo potenziale d’ azione.

I vari farmaci vanno ad agire modificando l’ attività dei canali ionici e modificando il flusso
ionico. Per i canali del Na, nella fase zero sono attivi, sono aperti, nella fase 1-2 sono
chiusi e quindi inattivi, non apribili. Nella fase 4 sono chiusi, ma sono attivabili, e nella fase
3 sono solo in parte apribili. Quindi c’è questa differenza di stato funzionale del canale del
Na a seconda della fase del potenziale d’ azione. Nella fase 1-2-3 i miociti non sono
attivabili e questo corrisponde al periodo refrattario cuore. I farmaci antiaritmici sono
classificati sulla base del canale ionico su cui vanno ad interagire, la classificazione che si
utilizza più frequentemente è la classificazione di William, che prevede la suddivisione dei
farmaci in 4 classi:

 La classe 1, costituita dai farmaci che bloccano i canali del sodio;

 L a classe 2 è costituita dai β bloccanti;

 La classe 3 costituita da farmaci che agiscono bloccando i canali del K;

 La classe 4 che agiscono sui canali del Ca (calcio antagonisti che agiscono a livello
del cuore)

Ci sono poi farmaci antiaritmici che non agiscono sui canali, come l’ adenosina o la
digossina, i digitalici.

Farmaci di classe 1

Riducono la velocità di depolarizzazione e la conducibilità. Si distinguono in tre sottoclassi


( A, B, C ), sulla base della cinetica di interazione con il canale del Na. Abbiamo i farmaci
classe 1a che sono farmaci che si dissociano dal canale con cinetica intermedia e sono
anche responsabili di un’ azione intermedia sul canale del Na. La sottoclasse 1b si
dissocia con una cinetica rapida dal canale. I farmaci che appartengono alla classe 1c si
dissociano lentamente dal bersaglio. Farmaci della classe 1a abbiamo la chinidina, la

98
idrochinidina, disopiramide, procainamide. Della classe 1b abbiamo la lidocaina,
mexiletina, fenitoina. Classe 1c: flecainide e propafenone.

Sottoclasse 1a

Sono degli stabilizzatori di membrana. Agiscono sul canale del sodio quando questo è
attivato, quando è aperto, quindi hanno come effetto la riduzione della velocità di
depolarizzazione della membrana. Inoltre riducono la conduzione del potassio,
determinando una ritardata ripolarizzazione. La loro azione comporta un rallentamento
della conduzione e un prolungamento del periodo refrattario, prolungando la durata del
potenziale d’ azione. La loro azione si ha a livello di atri e ventricoli e sulla rete di Purkinje.
C’è questa riduzione della velocità di depolarizzazione, riduzione della ripolarizzazione e
aumento della durata del potenziale d’ azione (vedi figura: sfasamento del potenziale d’
azione). Un farmaco di questa classe è la chinidina, un analogo della chinina che viene
usato come antimalarico, di origina naturale in quanto viene estratto dalla corteccia
dell’albero della china. L’azione di questo farmaco è di bloccare il canale del sodio quando
è attivato, ma ha anche delle altre attività: va a bloccare i canali lenti del calcio (azione
inotropa negativa, riduce la contrattilità), ha un’ azione atropinica dovuta a una inibizione
dell’ acetilcolina, si riduce così l’ attività del parasimpatico, ha anche effetti di blocco dei
recettori α, inducendo vasodilatazione. Come sempre sono riportate le dosi terapeutiche e
plasmatiche che si dovrebbero raggiungere e mantenere. La professoressa le da perché a
livello di esame di stato certi dosaggi vengono chiesti quindi è bene che siano conosciuti,
però capisce che è impossibile ricordarli tutti. La chinidina viene usata nella fibrillazione
atriale, nelle extrasistoli. Ben assorbita per via orale, metabolizzata in parte a livello
epatico ed eliminata dal rene, immodificata in piccola percentuale, lo 80% viene
modificata ed eliminata. L’ emivita è breve ( 2-4h ). E’ un potente inibitore del citocromo
P2D6 , per cui può andare ad interferire con il metabolismo di altri farmaci somministrati
contemporaneamente che sono substrato del P2D6, come la codeina, un debole
oppioide, un antidolorifico e il propafenone, un antiaritmico.

Effetti collaterali

Sono rappresentati da diarrea, che si manifesta in un elevata percentuale di soggetti (30-


50%), reazioni di ipersensibilità che possono essere responsabili della trombocitopenia e
quindi aumento del rischio di sanguinamento, possibilità di determinare una torsione di
punta, un’ aritmia prodotta da tutti i farmaci che determinano un allungamento dell’
intervallo QT. Questa torsione può essere provocata anche da farmaci non antiaritmici
come antistaminici e macrolidi. Come per la digossina, la chinidina riduce la clerance
renale della digossina e quindi bisogna ridurre la dose di digossina nel momento in cui il
paziente sia in terapia con chinidina, perché la digossina sarà eliminata più lentamente.
Quando c’è intossicazione da chinidina compaiono tutta una serie di sintomi definiti con il
termine di cinconismo: ronzii all’ orecchio, tinniti per cui ototossicità, vertigini, disturbi
visivi, disturbi gastroenterici con nausea e vomito e diarrea elevata, cefalea e tossicità
cardiaca, che può comprendere blocco atrioventricolare, tachicardia ventricolare, torsione
di punta, prolungamento del complesso QRS e dell’ intervallo QT.

99
Un farmaco analogo alla chinidina è la idrochinidina cloridrato, che presenta le stesse
proprietà farmacodinamiche, ma è meglio tollerata soprattutto a livello intestinale. Ha una
elevata biodisponibilità orale e la farmacocinetica è analoga a quella della chinidina. Ha
una maggiore emivita, rispetto alla chinidina si raddoppia o addirittura è 5 volte maggiore (
fino a 10 ore ).

Altri farmaci della stessa sottoclasse sono la disopiramide e la procainamide. La


disopiramide o ritmodan (nome commerciale) viene assorbita bene a livello orale, si lega
con sieroproteine dose dipendente, metabolizzata a livello epatico ed eliminata dal rene.
Agisce in modo analogo e presenta effetti calcio antagonisti, con riduzione della
contrattilità, effetti atropino-simili intensi, maggiori di quelli indotti dalla chinidina,
responsabili della stipsi, della secchezza delle fauci, ritenzione urinaria e insufficienza
cardiaca. Per evitare un aumento delle concentrazioni è necessario ridurre le dosi se c’è
un’ insufficienza renale.

La procainamide, non disponibile in Italia, è un analogo della procaina, un anestetico


locale, può essere assorbita a livello del tubo gastroenterico ma il paziente
frequentemente non la tollera durante un trattamento prolungato. Generalmente viene
preferita la somministrazione per via endovenosa, più tollerata della chinidina per questa
via. Viene trasformata in N-acetilprocainamide a livello epatico e questo metabolita è attivo
non sui canali del sodio ma equipotente alla procainamide sui canali del potassio. Il
farmaco originale ha un’ emivita di 3 ore mentre il metabolita ha un’ emivita più lunga, di 6-
10 ore. L’ eliminazione avviene per via renale, quindi in caso di insufficienza renale
bisogna ridurre la dose. Può essere usata sia nella tachicardia sopraventricolare che
ventricolare, per prevenire la fibrillazione ventricolare e agire nelle extrasistoli.

Effetti collaterali

Meno spiccati di quelli della chinidina. Rari disturbi gastrointestinali, può permanere una
nausea dopo la somministrazione orale, per cui, in caso si terapia prolungata si può
scegliere poi la via parenterale come somministrazione. Ci possono essere reazioni
allergiche, in una percentuale ristretta di pazienti si può verificare aplasia midollare, che
può essere fatale. Nei trattamenti cronici può essere responsabile del Lupus
Erythematosus sistemico (malattia autoimmune).

Sottoclasse 1b

Hanno come bersaglio il canale del sodio chiuso, inattivato, nella fase 1-2 del potenziale
d’azione. Questi farmaci sono tutti caratterizzati da una cinetica di dissociazione rapida. In
caso di tachicardia, quando il ciclo cardiaco si accorcia, possono aumentare i canali nella
fase 0. La conseguenza dell’ azione di questi farmaci è la riduzione del tempo di
ripolarizzazione e riduzione della durata del potenziale d’ azione venticolare. Non c’è una
modificazione della conduzione né del periodo refrattario. Quindi il profilo del potenziale
d’azione viene modificato( vedi figura ), non c’è allungamento del potenziale d’ azione. I
farmaci sono la lidocaina e la mexiletina o mexiletene. Sono usate nelle aritmie
ventricolari.

100
La lidocaina è attiva quando sono presenti cellule danneggiate, ad esempio nella zona
infartuata, in quanto i canali del sodio nel momento in cui c’è stato un danno sono più
inattivati. Sono usati nelle tachicardie, fibrillazioni ventricolari, somministrata per via orale.
È anche un anestetico locale, perché ha un effetto di primo passaggio molto elevato,
quindi la biodisponibilità è ridotta e quindi un limite della lidocaina è che si somministra per
infusione endovenosa. Si inizia con un bolo endovenoso e poi si passa ad infusione ( vedi
dosi slide ). Viene metabolizzata a livello epatico in metaboliti meno attivi, ha una cinetica
di eliminazione bifasica, un’ emivita iniziale breve che è dovuta alla distribuzione del
farmaco, quindi la concentrazione del farmaco nel sangue si dimezza non in conseguenza
alla eliminazione ma alla distribuzione dell’ organismo, mentre la seconda fase è molto più
lunga ( 100-120 min ) e corrisponde alla caduta della concentrazione per eliminazione e
metabolizzazione epatica.

Effetti collaterali

A dosi “ normali” e ben tollerata, alte dosi possono avere effetti non desiderati a livello del
cuore e nel SNC. Uno dei primi segni di sovradosaggio e intossicazione è il nistagmo.

La mexiletina viene somministrata per os. Anche qui gli effetti collaterali comprendono
cuore e SNC, tremori, nausea di origine centrale, aritmie, disturbi GI per azione diretta. Si
consiglia di assumere il farmaco con i pasti per ridurre gli effetti.

Sottoclasse 1c

Prevede due farmaci, la flecainide e propafenone. Si legano ai canali del sodio chiusi,
ma attivabili, siamo nella fase 4 del potenziale d’ azione, dopo l’ interazione ne prolungano
la chiusura. La cinetica di interazione è lenta e l’ effetto è un rallentamento della
conduzione atrioventricolare.

La flecainide è uno dei rappresentanti, il cui nome commerciale è almarytm. Viene


somministrata per via orale, metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi ed eliminata per
via renale. L’ emivita è lunga ( 10-17 h ). Viene usata nelle aritmie sopraventricolari. Negli
studi effettuati può essere responsabile di alterazioni del ritmo cardiaco che possono
portare a morte. La farmacodinamica è abbastanza complessa: a livello dell’ atrio si
osserva il prolungamento del potenziale d’ azione alle alte frequenze, a livello delle fibre
del Purkinje c’è un accorciamento del potenziale d’ azione con blocco dei canali del sodio
ad apertura ritardata, a livello del ventricolo c’è un allungamento del potenziale d’ azione.
Nel complesso la flecainide determina un prolungamento dell’ intervallo PR, QRS e del QT
dell’ ECG. Può essere responsabili di effetti cardiaci, peggiorando l’ insufficienza cardiaca,
può provocare una grave tachicardia ventricolare. Nello studio CAST del 1989 è stato
dimostrato un aumento della mortalità nei pazienti convalescenti da infarto, con
produzione di aritmie fatali.

Il propafenone è l’ altro rappresentante di questa classe. Oltre ad agire sui canali del
sodio, ha un’ azione β bloccante e calcio antagonista quindi va ad agire sulla contrattilità
del cuore. Ben assorbito per via orale, produce metaboliti attivi in seguito all’ attività del
CYP2D6. Farmaci che inibiscono l’ azione di questo citocromo riducono il metabolismo del

101
propafenone. I metaboliti sono meno attivi in senso β bloccante, quindi mantengono l’
attività sui canali del sodio, sul canale del calcio, sono meno attivi a livello del recettore β.
Provoca facilmente aritmie, disturbi a carico del SNC e GI. L’ utilizzo di questo farmaco
viene indicato in caso di gravi tachicardie o fibrillazioni ventricolari e nella tachicardia
sopraventricolare quando la patologia non risponde ad altri tipi di trattamento.

Farmaci di classe 2: β bloccanti

Sono tutti potenzialmente utilizzabili, molto utilizzato è il propranololo, non selettivo,


anche l’ esmololo, quando c’è bisogno di un’ azione rapida. Sono utili nelle aritmie
sopraventricolari perché vanno a rallentare la conduzione atrioventricolare, come
conseguenza dell’antagonismo nei confronti del recettore β. In presenza di cardiopatia c’è
un’ attività del simpatico e quindi i β bloccanti la contrastano. Prevengono la fibrillazione
ventricolare.

Molto usato è il propranololo ( INDERAL ), l’esmololo ( BREVIBLOC ) che viene


rapidamente metabolizzato a livello del sangue, quindi ha un’ azione molto breve per cui
viene usato in infusione endovenosa, in quanto si esaurisce in pochi minuti. Viene usato
quando c’è bisogno di un’ azione rapida sul cuore. Sono i meglio tollerati e hanno dato
risultati migliori negli infartuati.

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03.03.2015 - Racca

Antiaritmici di classe II

Sono i betabloccanti di cui si è parlato trattando i farmaci anti-ipertensivi ed i farmaci


utilizzati nella angina e nelle cardiomiopatie coronariche. Sono quindi farmaci che hanno
un ampio impiego e sono anche, per quanto riguarda i farmaci antiaritmici, quelli più usati
insieme all'amiodarone, che invece appartiene alla classe III.
Sono indicati in particolare nelle aritmie sopraventricolari, cioè quelle che interessano
l'atrio o il nodo atrioventricolare.
L'effetto principale è il rallentamento della conduzione atrio ventricolare e quindi sono
utilizzati proprio nelle tachicardie sopraventricolari e per prevenire la fibrillazione
ventricolare.
Sono i farmaci antiaritmici meglio tollerati e che hanno dato i migliori risultati clinici negli
infartuati.
Come già visto nel primo semestre i betabloccanti possono essere selettivi per i recettori
beta1 o non selettivi.

Molto utilizzato a scopo antiaritmico è il PROPRANOLOLO: esso è un non selettivo per


cui oltre ad avere un'azione a livello dei canali del sodio agisce anche a livello dei beta2;
inoltre è anche uno stabilizzante delle membrane.
Un altro farmaco molto usato è il METOPROLOLO ed anch'esso è un betabloccante
liposolubile. Entrambi questi farmaci sono metabolizzati ampiamente a livello epatico.

L'ESMOLOLO invece ha un comportamento cinetico diverso: è metabolizzato da esterasi


a livello eritrocitario ed ha una emivita estremamente breve; è perciò necessario
somministrarlo in infusione endovenosa e viene quindi utilizzato quando si ha una
situazione acuta.

Classe III

Comprende tutti i farmaci che hanno come principale bersaglio il canale del potassio: essi
lo bloccano e hanno quindi come effetti principali il rallentamento della ripolarizzazione, il

103
prolungamento della durata del potenziale d'azione e l'aumento del periodo refrattario;
vanno così a contrastare il circuito di rientro che è una possibile causa di aritmia ed hanno
una azione antifibrillatoria prevalente.

L' AMIODARONE insieme ai betabloccanti è uno degli antiaritmici più usati.


Ha come bersaglio principale i canali del potassio ma blocca anche i canali del sodio
inattivati e quelli del calcio. Quindi, oltre ad allungare il periodo refrattario, riduce la
frequenza del nodo del seno e la velocità di trasmissione nel nodo atrio-ventricolare.
La sua efficacia è elevata in tutti i tipi di aritmie in quanto agisce su tutte le strutture
cardiache a parte il fascio di His.
Ha una farmacocinetica complessa:
• ha un'emivita estremamente lunga (30-50gg) e questo rende difficile far fronte agli
eventuali effetti collaterali del farmaco che possono comparire anche molto dopo
l'interruzione della somministrazione;
• per via orale ha una biodisponibilità ridotta (del 30%);
• ha un elevato legame con le proteine del sangue e in particolare con le albumine;
• ha una elevata liposolubilità per cui forma dei complessi con i lipidi e si concentra a
livello di vari tessuti;
• viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo 3A4 (si forma il metabolita attivo
desetil-amiodarone).
È un modesto inibitore del CYP3A4 (oltre che di CYP2D6 e della glicoproteina P) per cui
va ad interferire con il metabolismo di altri farmaci quali digossina e l'anticoagulante
warfarin (da tenere in considerazione nel caso in cui un paziente sia trattato
contemporaneamente con questi farmaci). Bisogna inoltre evitarne l'associazione con
farmaci che possono, pur non avendo un'azione diretta e specifica a livello del cuore,
allungare l'intervallo QT.

Può essere somministrato per via orale, tenendo conto della ridotta biodisponibilità, o
anche per via endovenosa. Nel primo caso generalmente si inizia con dosi di carico che
possono continuarsi per una settimana e poi si passa alle dosi di mantenimento.

È indicato principalmente per la tachicardia sopraventricolare e ventricolare e per la


fibrillazione ventricolare, ma comunque è attivo a livello di tutte le tipologie di aritmie.

104
Inoltre ha soppiantato la lidocaina in caso di arresto cardiaco, in quanto si è visto che
aumenta la sopravvivenza quando somministrato per via endovenosa.

Effetti collaterali:
• Ha una struttura simile a quella degli ormoni tiroidei e la sua molecola contiene lo
iodio: può portare quindi a delle alterazioni nella funzione tiroidea (ipo o
ipertiroidismo) dovute al sovraccarico di iodio che esso determina; inoltre è in grado
di interagire con il recettore dell'ormone tiroideo e quindi può avere effetti
farmacologi conseguenti all'attivazione di questi recettori.
• La formazione di complessi con lipidi tissutali può portare ad alterazioni a livello di
vari tessuti: per esempio può causare disturbi visivi (si formano dei precipitati a
livello della cornea), fibrosi polmonare ed epatica, neuropatie periferiche,
fotosensibilizzazione cutanea e pigmentazione blu-grigiastra della cute.
Gli effetti collaterali non sono pochi ma le azioni che il farmaco ha a livello del cuore sono
diverse e quindi viene molto utilizzato.
Le controindicazioni sono: insufficienza cardiaca, bradicardia sinusale e blocco
atrioventricolare parziale.

*in risposta ad una domanda spiega perché può causare alterazioni opposte della
funzione tiroidea: dipende dalla regione dove si trova il paziente. Infatti in condizioni di
insufficiente apporto di iodio è più facile che insorga ipertiroidismo che può essere uno
smascheramento di un'anomalia già presente oppure può esser dovuto ad una
tireotossicosi. L'ipotiroidismo invece compare più frequentemente nelle regioni dove c'è un
apporto di iodio normale: il sovraccarico di iodio causato dal farmaco può portare a
ipotiroidismo che poi può rientrare o permanere. Si possono quindi registrare tutti e due i
quadri clinici ma solitamente non si manifesta né l'uno né l'altro; spesso si assiste ad
un'iniziale alterazione della tiroide che poi rientra nel giro di qualche mese.
Nel momento in cui non fosse possibile sospendere il trattamento con amiodarone, è
possibile comunque il trattamento contemporaneo con farmaci per l'ipo o ipertiroidismo; se
invece esso non è indispensabile per la vita del paziente, si sospende, e normalmente si
assiste ad un graduale rientro.
Un derivato dell'Amiodarone è il DRONEDARONE che, a differenza del primo, non
contiene iodio, e quindi non ha effetti sulla funzione della tiroide. È stato approvato (ma
non è disponibile in Europa) per il trattamento della fibrillazione e flutter atriale ma è meno
efficace dell'amiodarone: il dronedarone ha quindi meno effetti collaterali ma è meno
efficace dell'amiodarone.
Anche con questo farmaco ovviamente si ha l'allungamento dell'intervallo QT.

Rispetto all'amiodarone è un più debole inibitore del CYP3A4, di CYP2D6 e della


glicoproteina P.
Il metabolismo del dronedarone dipende sempre da CYP3A4 e quindi, quando la sua
somministrazione è associata a quella di potenti inibitori di tale citocromo (es.
ketoconazolo), si può avere un aumento degli effetti di questo farmaco.

Gli effetti avversi più comuni sono a livello gastroenterico (nausea, vomito, dolori

105
addominali).
Anche questo è controindicato nella insufficienza cardiaca di grado elevato.

Il SOTALOLO è un composto racemico la cui forma Levogira è betabloccante, e la forma


Destrogira è antiaritmica. È usato nelle aritmie sopraventricolari in quanto ritarda la
ripolarizzazione, effetto tipico della sua classe.
Viene somministrato in compresse da 80-160mg 2 volte al giorno per via orale.
È un betabloccante, per cui può provocare gli effetti collaterali tipici di questa classe, e
poi può provocare una particolare tachicardia ventricolare detta “torsade de pointes
(torsione di punta)”, che si può avere in seguito al prolungamento dell'intervallo QT.

Il DOFETILIDE è ancora disponibile negli Stati Uniti, mentre in Europa non lo è più.
È un bloccante puro dei canali del potassio, ed è efficace nel mantenere il ritmo sinusale
nella fibrillazione atriale.
Anche qui come effetto collaterale si ha un'incidenza bassa ma non irrilevante (1-3%) di
aritmia con torsione di punta. Viene quindi utilizzato in ambito ospedaliero solo lì dove ci
sia stato un addestramento del personale.
Viene eliminato in forma attiva dal rene, per cui bisognerà ridurne la dose in presenza di
insufficienza renale lieve o moderata, mentre è controindicato in caso di insufficienza
renale di grado elevato.

Classe IV

I farmaci di questa classe sono i calcio antagonisti, e i loro bersagli sono quindi i canali
lenti del calcio.
Vanno ad agire sui tessuti cardiaci calcio dipendenti, che sono:
• il nodo senoatriale: con effetto di rallentare la depolarizzazione, e ridurre la
frequenza;
• il nodo atrioventricolare: con effetto di ridurre la conduzione.
Rallentando quindi la trasmissione atrioventricolare sono di nuovo indicati nella tachicardia
sopraventricolare.

Ovviamente si utilizzano solo i calcio antagonisti che alle dosi terapeutiche agiscono sulla
muscolatura cardiaca, e non si utilizzano come antiaritmici per esempio le diidropiridine,
che invece alle concentrazioni che si raggiungono con le dosi terapeutiche sono
prevalentemente attive sulla muscolatura liscia basale.

Il VERAPAMILE è il farmaco utilizzato in maggior misura.


È somministrato sia per via endovenosa sia per via orale.

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Presenta gli effetti collaterali caratteristici dei calcio antagonisti: vertigini, cefalea,
vampate per la vasodilatazione, stipsi per un interessamento della muscolatura liscia
intestinale, nervosismo, bradicardia, blocco atrioventricolare nel momento in cui viene
ridotta eccessivamente la conduzione.

Esistono altri farmaci classificabili come antiaritmici che non rientrano nelle 4 classi.

L'ADENOSINA viene somministrata solo per via endovenosa a bolo, in quanto la sua
attività tende a scomparire rapidamente perché essa entra nelle cellule e qui viene
deaminata. La somministrazione deve esser quindi molto veloce per raggiungere
concentrazioni efficaci, ché se somministrata troppo lentamente non si raggiungerebbero,
a causa della deaminazione.
Di norma sono quindi somministrati 6mg per via endovenosa a bolo e, se necessario,
dopo 2 minuti altri 12mg.

L'adenosina è un nucleoside, e agisce a livello di un recettore associato a proteina G che,


quando attivato, porta ad un aumento della permeabilità al potassio della cellula cardiaca,
e inibisce invece l'afflusso di calcio. Di fatto quindi riduce la durata del potenziale d'azione,
induce iperpolarizzazione e riduce l'automatismo.

Può determinare diversi effetti collaterali: flushing, congestione, dolori toracici (perché
può determinare broncocostrizione), ipotensione (durante interventi chirurgici è utilizzata
infatti proprio per determinare una ipotensione controllata), nausea, dispnea, blocco
atrioventricolare.

Siccome la sua azione è mediata da un recettore, essa può esser bloccata da alcuni
farmaci antagonisti dei recettori A1 dell'adenosina (es. teofillina). Una loro
somministrazione contemporanea non è quindi compatibile.
I suoi effetti possono invece essere potenziati quando il paziente assume
contemporaneamente come vasodilatatore o come antiaggregante il dipiridamolo, perché
esso inibisce la captazione da parte delle cellule di questo farmaco e quindi ne riduce la
deaminazione; si mantiene così più a lungo il farmaco nella forma attiva. Inoltre non deve
essere associato a farmaci che inibiscano la secrezione cationica a livello del tubulo
renale, perché anche così si avrebbe un potenziamento della sua azione, dato che ne
verrebbe ridotta la escrezione.

107
La DIGOSSINA è il digitalico più utilizzato.
Ciò che determina la sua azione come antiaritmico è l'azione vagotonica (facilitazione
dell'azione dell'acetilcolina): causa quindi una riduzione della corrente di calcio, con
aumento della refrattarietà a livello del nodo AV, e una attivazione di correnti di potassio
con iperpolarizzazione e accorciamento del potenziale di azione a livello dell'atrio.
Come tutti i farmaci antiaritmici, può esser causa di aritmie (sia di tipo bradi- sia di tipo
tachi-cardizzante) quando si raggiungono concentrazioni tossiche.
È indicata in caso di fibrillazione atriale, flutter atriale e tachicardia atriale parossistica.

È somministrata per via orale perché la digossina è assorbita, anche se non totalmente,
a livello gastroenterico. La dose di carico è pari a 0,75-1,5 mg, seguita da una dose di
mantenimento ogni 6 ore fino alla normalizzazione della frequenza (70-80 battiti/minuto).

Gli effetti collaterali a livello del cuore possono esser dovuti ad una eccessiva attività
vagotonica e quindi bradicardia e blocco AV, ma la digossina può esser anche causa di un
aumento di eccitabilità e di insorgenza di centri ectopici, quindi aritmie di tipo diverso;
inoltre può esser responsabile di effetti centrali che si manifestano con nausea, diarrea e
vomito (dovuti anche ad un effetto periferico), confusione mentale, cefalea e disturbi visivi.

TRATTAMENTO DELLE ARITMIE

Nelle bradicardie sinusali (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuti) si utilizzano


farmaci parasimpaticolitici per ridurre l'azione dell'acetilcolina, oppure si installa un
pacemaker.

Nelle tachicardie sinusali (frequenza superiore a 100 battiti al minuto) si utilizzano i


betabloccanti, l'adenosina, oppure chirurgicamente si compie l'ablazione con catetere a
radiofrequenza (intervento tramite cui si eliminano i foci di tessuto miocardico responsabili
dell'aritmia).

In casi di flutter e fibrillazione atriale si possono usare i calcio antagonisti di classe IV, la
digossina, l'amiodarone o il sotalolo di classe III o anche in questo caso si interviene
chirurgicamente con l'ablazione.

Nelle tachicardie ventricolari di solito si interviene con la cardioversione.

In caso di fibrillazione ventricolare di solito si interviene con la defibrillazione


transtoracica.

FARMACI ATTIVI A LIVELLO ENDOCRINO

ANTIDIABETICI

Il diabete è una patologia caratterizzata da iperglicemia che può esser la conseguenza:

108
• di un'alterata produzione di insulina da parte del pancreas (DIABETE di tipo1
Insulino-dipendente);
• di un'alterazione dell'attività dell'insulina o della resistenza dei tessuti periferici
all'azione dell'insulina (DIABETE di tipo2 non insulino-dipendente o conseguente a
insulino resistenza).
Il diabete di tipo 2 è quello che si incontra più frequentemente.

Nel caso di diabete di tipo 1 la terapia sarà una terapia di sostituzione con
somministrazione di insulina, per sostituire quella endogena non prodotta; nel diabete di
tipo 2, invece, si somministrano antidiabetici orali, cioè farmaci che aiutano la risposta dei
tessuti periferici all'insulina.

I fattori di rischio del diabete che, per quanto possibile, devono essere tenuti sotto
controllo sono: fattori familiari, l'età (con l'aumento dell'età aumenta l'insorgenza), l'obesità,
inattività fisica, ipertensione, sesso (quello femminile è più soggetto), bassi livelli di
colesterolo ad alta densità (<35mg/dl) e alti livelli di trigliceridi (>di 250mg/dl).

In caso di diabete, il controllo dell'iperglicemia è estremamente importante per evitare le


complicazioni micro- /macro- vascolari (retiniche, renali, coronariche) e neuropatiche
(periferiche sensoriali) che essa può causare. È stato infatti visto in uno studio del 1998
che il controllo dell'iperglicemia con l'iperglicemizzante orale metformina riduce l'incidenza
di infarto nei pazienti diabetici.

I livelli consigliati di glicemia sono:


• a digiuno 80-110 mg/dl, sopra i 140 mg/dl si inizia un trattamento farmacologico
• postprandiale <140-180 mg/dl.
Il dosaggio della glicemia fotografa la situazione in un certo istante. Molto importante è
anche la percentuale di emoglobina glicata che invece dà un quadro più approfondito del
livello di compensazione della glicemia, in quanto prende in considerazione uno spazio
temporale molto più lungo. Per valori maggiori del'8% si inizia un trattamento.

I farmaci antidiabetici comprendono quindi l'insulina per diabete di tipo1, gli


ipoglicemizzanti orali per tipo2, e a parte ci sono anche i cosiddetti nuovi antidiabetici,
rappresentati dalle incretine, che sono entrati in terapia in tempi più recenti.

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L'INSULINA è usata nel diabete di tipo1 come terapia sostitutiva.
Un tempo si doveva ricorrere all'insulina di origine animale (bovina e suina) con il rischio di
indurre risposte immunitarie. Oramai si somministra insulina umana nativa o analoghi, in
cui sono state modificate alcune caratteristiche farmacocinetiche (tempo di latenza e
durata dell'azione) utilizzati quindi in situazioni diverse a seconda delle necessità.

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04.03.2015-Racca

FARMACI ANTIDIABETICI

Insulina

Usata come terapia del diabete di tipo I. Viene prodotta dalle cellule beta del pancreas,
nelle isole di Langerhans, inizialmente come preproinsulina a struttura unica; presenta una
catena iniziale di segnale, che è il primo pezzo ad essere perso nel processo di
trasformazione dell’insulina, che da pre-pro passa a pro insulina, la quale contiene le due
catene, A e B, il peptide C che connette le due
catene, i due ponti disolfuro tra catena A e B, e il
ponte intracatena. Il passaggio successivo nel
processo proteolitico è il distacco del peptide C,
con la produzione di insulina. La secrezione di
insulina e peptide C da parte delle cellule beta
avviene contemporaneamente e in quantità
equimolare.
Non si conosce esattamente il ruolo fisiologico del
peptide C, ma sicuramente ha un’emivita più lunga
dell’insulina.
L’insulina ha l’importante ruolo di mantenere
costanti e all’interno di un certo range i livelli di
glucosio.

-Meccanismo d’azione
Per funzionare deve attivare un recettore di membrana con attività tirosina chinasica. È
formato da una struttura tetramerica, con due subunità beta transmembrana e due alfa
totalmente extracellulari; il sito di legame per l’ormone è presente sulle subunità alfa, e le
subunità beta hanno l’attività tirosina chinasica. La subunità alfa libera, non occupata
dall’ormone, ha una funzione inibitoria sull’attività chinasica delle catene beta, e nel
momento in cui il recettore viene attivato, con il legame dell’ormone, si modifica la
conformazione del recettore, e si ha la fosforilazione in tirosina incrociata, e
l’autofosforilazione delle porzioni transmembrana. Il recettore viene attivato e,
successivamente, si ha la fosforilazione in tirosina dei substrati del recettore dell’insulina.

111
Nella slide si vede la rappresentazione del
recettore insulinico, con catena alfa e beta
unite da ponti disolfuro, il sito di legame, e
il meccanismo di trasduzione, con la
fosforilazione dei substrati.
Tutto ciò mette in atto la risposta della
cellula all’insulina, e uno degli effetti
importanti dell’insulina, che rende ragione
dei suoi effetti sui livelli di glucosio in
circolo, è che favorisce il passaggio del
glucosio nei tessuti, stimolando la
traslocazione delle vescicole, che
contengono i trasportatori del glucosio GLUT1 e GLUT4, dal citoplasma alla membrana. In
questo modo viene favorito il passaggio del glucosio all’interno della cellula. Questa
successione di eventi ha inizio con l’interazione dell’ormone con il recettore, e una delle
risposte all’attività dell’ormone a livello delle cellule bersaglio è la traslocazione dal
citoplasma alla membrana dei trasportatori, e quindi la possibilità del glucosio di entrare
nella cellula. Quando il segnale decade, ci sarà il ritorno del trasportatore all’interno.

Oltre ad avere questo effetto, l’insulina aumenta la permeabilità agli AA, agli acidi grassi, al
Potassio, magnesio; una volta che il glucosio è entrato nella cellula, subisce l’azione di
una esochinasi regolata dall’insulina, viene trasformato in glucosio-6-fosfato e poi va
incontro al suo metabolismo con la glicolisi.
L’insulina è responsabile della regolazione della trascrizione di molti geni.
Riassunto delle azioni dell’insulina:
 Stimolazione della deposizione del glucosio nel fegato in forma di glicogeno, e nel
tessuto adiposo come trigliceridi. Il glucosio in eccesso può essere immagazzinato
nel fegato e nel tessuto adiposo in queste due forme;
 Favorisce l’utilizzo di glucosio nel muscolo scheletrico come fonte di energia;
 Inibisce nel fegato la neoglucogenesi (produzione di zucchero);

112
 Ha una azione anabolizzante nel muscolo, dove stimola la deposizione degli AA
per la produzione delle proteine.

L’insulina è l’unica terapia possibile per un diabetico di tipo I che manca di un pancreas
che produce insulina; le varie insuline si differenziano sulla base del tempo di inizio
dell’azione ipoglicemizzante, e della durata della loro azione. Queste caratteristiche
dipendono dal tipo di formulazione e dalla cinetica di solubilizzazione, dalla velocità con
cui l’insulina si rende disponibile e dai complessi in cui viene inclusa. Si somministra per
via sottocutanea ed endovenosa, ma non si può somministrare per via orale con le
formulazioni attuali, perché subisce la digestione di enzimi a livello del tubo gastroenterico
essendo un polipeptide. Nel muscolo può provocare danni, quindi l’attuale via di
somministrazione resta quella sottocutanea. La via endovenosa è riservata a situazioni
acute di coma diabetico, o quando c'è bisogno di modificare la quantità di insulina da
somministrare in base ai livelli di glicemia. Si utilizza in situazioni ospedaliere poco stabili,
ad esempio in seguito ad interventi chirurgici, che possono modificare la situazione a
livello glicemico, e possono richiedere un riaggiustamento della terapia.

-Tipi di insuline: suddivisione sulla base del tempo di latenza e della durata d’azione.
 Pronte
 Rapide
 A lunga durata
 A durata intermedia
Lo scopo della terapia è quello di riprodurre il più possibile il profilo fisiologico dei valori
dell’insulina in circolo. L’insulina ha una secrezione basale nel digiuno, e poi ci sono i
picchi postprandiali, che intervengono quando c'è ingresso di carboidrati nell’organismo.

-Vie di somministrazione
 Sottocutanea: abituale
 Endovenosa
 Per inalazione (USA): ora non è più in commercio perché era molto costosa, non
veniva prescritta e non era più conveniente

Nella slide a destra, sono elencate


diverse forme di insuline native
attualmente usate, uguali a quella
umana, con nessuna modificazione
nella sequenza amminoacidica. Hanno
un diverso periodo di latenza e diversa
durata d’azione. L’insulina regolare ha
una preparazione con basso contenuto
di zinco. Lo zinco e la protamina, che
è una proteina, vengono usate nella
preparazione di insulina, per modificare
la disponibilità dell’insulina, e la
velocità con cui essa si rende

113
disponibile dai complessi che si vengono a formare tra l’insulina e zinco, o protamina
aggiunti. A seconda della preparazione, avremo una diversa cinetica di solubilizzazione
dell’insulina, che tende ad aggregare e poi a rendersi via via disponibile. L’insulina
regolare è quella nativa a rapida azione, contiene una basso contenuto di zinco, ed è in
soluzione acquosa non tamponata. L’inizio dell’effetto compare dopo 30-45 minuti, quindi
deve essere assunta 30-45 minuti prima del pasto perché si abbia l’azione quando si
mangia. Il picco dell’effetto ipoglicemizzante si ha tra 1.5-4 ore e la durata è di 5-8 ore.

Le insuline a durata intermedia: isofano (NPH) o insulina di Hagedorn, dove l’insulina è


complessata con protamina e zinco. In questo caso, l’inizio dell’effetto ipoglicemizzante è
ritardato, si ha dopo1-2 ore ed è più lungo, fino a 18-24 ore. È in tampone fosfato.
Sempre per le insuline intermedie c'è quella lenta, che ha lo stesso andamento temporale
dell’attività. È preparata in tampone acetato, ed ha alto contenuto di zinco.

Le insuline lente hanno durata d’azione più lunga, di 36 ore, e inizio dell'effetto
ipoglicemizzante tardivo, dopo 4-6 ore. Ci sono diversi tipi di preparazione: con alto
contenuto di zinco, alto contenuto di zinco e protamina e diverso tampone.
Le diverse insuline vengono associate tra loro in modo da coprire le 24 ore.

Domanda: cosa vuol dire “essere associato a tampone fosfato”?


Risposta: l’insulina è preparata in tampone fosfato, è il solvente, fa parte sella soluzione in
cui l’insulina è preparata.
Domanda: perché si mischia lo zinco con protamina?
Risposta: zinco e protamina insieme servono per far complessare con questi l’insulina. Si
rallenta così la velocità con cui l’insulina si rende disponibile una volta iniettata nel
sottocute. Viene assorbita più o meno rapidamente dopo l’iniezione nel sottocute, a
seconda del tipo di preparazione. Ciò che modifica questo parametro è il tipo di tampone e
la quantità di protamina e zinco. Modificando la preparazione e la formulazione, si
ottengono diversi tipi di insulina che si differenziano per la durata dell’azione e per i tempi
di latenza.

Insulina pronta o regolare: contiene insulina nativa. Altre insuline riproducono meglio il
profilo fisiologico. Ha un periodo di latenza di mezz’ora-1 ora e la durata massima di 6-8
ore. Il picco è dopo 1.5-2 ore. È una soluzione acquosa, quindi è mescolabile con qualsiasi
altro tipo di insulina; non crea nessun problema di miscelazione.
Nel profilo fisiologico dell’insulina nel sangue abbiamo l’insulina basale, e poi dei picchi in
corrispondenza del pasto; con l’insulina regolare la situazione è quella indicata dalla curva
gialla, cioè c'è uno sfasamento rispetto a quanto succede fisiologicamente. Con l’insulina
regolare c'è un ritardo nel raggiungimento del picco dei valori di insulina in circolo.

114
Si è cercato di migliorare la
situazione per avere delle insuline in
grado di riprodurre il profilo
fisiologico dell’insulinemia. Si sono
quindi ottenuti gli analoghi
dell’insulina umana, con azione ultra
rapida:
 Lispro
 Aspart
 Glulisina
Hanno tutti e 3 un periodo di latenza
più breve, non più di mezz’ora o 45
minuti. Queste insuline non devono
essere assunte 30 minuti prima dell’inizio del pasto, con possibilità di ipoglicemia nel caso
ci fosse qualcosa che impedisce l’assunzione del pasto previsto. Bisogna assumerla 15
minuti prima del pasto. Questa maggior rapidità d’azione si è ottenuta modificando la
posizione di due AA. La Lispro si è ottenuta invertendo la prolina 28 con la lisina 29.

Domanda: quindi queste durano anche meno rispetto alla regolare?


Risposta: certo, hanno un’azione più rapida e più breve (4 ore di copertura)

L’insulina Aspart ha una sostituzione della prolina28 con l’acido aspartico, sostituzioni
sempre sulla catena B dell’ormone.
L’insulina Glulisina ha l’asparagina B3 sostituita con la lisina, e la lisina29 sostituita da
acido glutammico. Questi tre tipi di
insulina sono suoi analoghi ad azione
ultra rapida, che riproducono molto più
fedelmente il profilo insulinemico post
prandiale, rispetto a quella fisiologica.
Hanno una durata d’azione di circa 4 ore
e, se un paziente assume una di queste
insuline 15 minuti prima di ogni pasto,
avremo una copertura di circa 12 ore.
Rimane da coprire ancora ciò che resta
delle ore. Il grosso vantaggio è quello di
poter richiedere una anticipazione
dell’assunzione di 15 minuti rispetto al pasto. Le altre andavano assunte 30-45 minuti
prima, rendendo più facile l’insorgenza di ipoglicemia dovuta ad un ritardo nel pasto.
L’aggiunta di proteine come la protamina e zinco può consentire di ritenere queste
insuline, a disponibilità meno rapida, per un lasso di tempo maggiore. Infatti, quando
l’assorbimento è più lento, anche la durata d’azione si prolunga, e le concentrazioni
rimarranno più elevate per più tempo. Una insulina a durata intermedia è l’isofano, dove
l’insulina è stata complessata con la protamina. L’inizio dell’azione si ha dopo 1-2 ore dalla
somministrazione, e la durata è di 18-24 ore.

115
Quando non erano disponibili le insuline ad
azione ultra rapida, un possibile schema di
trattamento era l’insulina pronta, e poi
l’insulina di Hagedorn a durata intermedia
prima di andare a letto, che copriva la
restante parte delle 24 ore per cercare di
mantenere i valori basali di insulina in
circolo. A differenza dell’insulina fisiologica,
quella intermedia non porta ad avere un
vero picco, ma un livello di insulinemia più
elevato che potrebbe esser responsabile di un abbassamento eccessivo dei valori della
glicemia. Quindi si è cercata di migliorare la situazione anche per le insuline a lunga
durata d’azione, e si è arrivati ad avere delle insuline lente che non producono un picco di
concentrazione, andando a modificare la sequenza amminoacidica dell’insulina nativa:
danno un valore basale costante che si mantiene per 24 ore.

 Insulina glargina (Làntus): la più usata e disponibile da più tempo. È ad azione


veramente lunga. Si è lavorato sulla sequenza di AA e l’asparagina21 sulla catena A
è sostituita da glicina. Poi si sono aggiunte due arginine al carbossile terminale
della catena B. Tutto ciò ha comportato uno spostamento del punto isoelettrico del
polipeptide da acido (~5.6) verso la neutralità. La glargina viene preparata in pH 4
per cui, quando viene inoculata nel sottocute, essa precipita, e da questo deposito
l’insulina viene poi lentamente rilasciata e assorbita. Viene assunta dal paziente alla
sera, l’azione inizia dopo 1.5 ore e dura 24 ore; questo garantisce un valore di
insulina basale, costante per tutta la giornata. Non c'è più il picco, e dà un migliore
controllo dell’iperglicemia a digiuno rispetto a quelle precedentemente disponibili.

 Insulina Dètemir (Lèvemir): insulina con più o meno le stesse caratteristiche,


anche se le modifiche che ha subito l’insulina nativa sono diverse. È disponibile da
meno tempo, quindi meno usata. Manca una treonina a livello B30, e poi è stata
legata alla lisina29 della catena B un acido grasso, l’acido miristico. La Dètemir è
assorbita lentamente e ha un legame con l’albumina, che serve per mantenerla ben
disponibile. La durata d’azione si allunga per questa percentuale di ormone legato;
normalmente l’insulina circola nel sangue in forma libera. Anche la Dètemir non
provoca picchi di concentrazione, c’è un valore basale che si mantiene costante e
la durata d’azione è dose-dipendente per cui, a dosi corrispondenti a 0,4 unità/kg,
l’azione dura circa 20h, quindi è sufficiente una dose al giorno (alla sera). Se invece
si usano dosaggi più bassi non si garantisce la copertura delle 24 ore, ed è meglio
ricorrere a due somministrazioni al giorno.

Domanda: per la Làntus no?


Risposta: no.

116
-Avvertenze
La velocità di assorbimento varia anche in base a dove è stata somministrata, quindi a
seconda di quale tessuto sottocutaneo. L’assorbimento è più rapido quando viene iniettata
a livello del braccio, rispetto a quando viene iniettata nella coscia. Dipende anche
dall’attività del muscolo circostante: se è attivo viene favorito l’assorbimento. Normalmente
è preferibile iniettare nella zona circostante la zona dell’ombelico.
La via endovenosa viene usata in situazioni di emergenza, nelle chetoacidosi.

-Effetti collaterali
Ipoglicemia: il paziente ne deve riconoscere i sintomi, che sono la conseguenza
dell’attivazione dei sistemi simpatico e parasimpatico. L’ipoglicemia può essere di diversi
livelli e, a seconda del livello, si hanno diversi tipi di sintomi. Una ipoglicemia lieve può
manifestarsi con fame, sudorazione, tachicardia, cefalea, vertigini, pallore; quando si
arriva a livelli più alti si può giungere al coma, con perdita di coscienza. Questi stessi
sintomi si possono avere in iperglicemia.
L’insulina per via inalatoria era in polvere, ed è stata ritirata dal commercio nel 2007,
perché non sufficientemente prescritta. L’azione era più rapida, quindi doveva esser
assunta non più di 10 minuti prima del pasto, l’efficacia era sovrapponibile a quella
dell’insulina pronta, e ci potevano essere effetti collaterali come attacchi di ipoglicemia,
tosse, dispnea, epistassi, e la presenza di BPCO o asma potevano ostacolare
l’assorbimento dell’insulina. Questo tipo di insulina era controindicata nel caso di malattie
respiratorie importanti, per i fumatori abituali, e per chi avesse smesso da non più di 5
mesi.

Ipoglicemizzanti orali
Usati nel diabete II, caso in cui può anche essere usata l’insulina, se c'è una insufficiente
produzione di insulina.
Distinguibili in tre gruppi
 Secretagòghi: farmaci che stimolano la secrezione di insulina. Per essere efficaci il
pancreas deve essere in grado di secernere insulina. La loro azione è sulle cellule
beta del pancreas e sono:
-Sulfaniluree
-Glinidi, come Repaglinide e Nateglinide

117
 Insulino-sensibilizzanti: non agiscono sul pancreas, quindi non stimolano la
secrezione di insulina, ma aumentano la risposta dei tessuti all’insulina.
Contrastano l’insulinoresistenza presente nel diabete II.
- Biguanidi come la metformina
-tiazolidinedioni o glitazoni che comprendono pioglitazone e rosiglitazone.
Recentemente quest’ultimo farmaco è stato ritirato dal commercio e si utilizza solo
più il pioglitazone.
 Inibitori: (meno efficaci) agiscono a livello dell’intestino, inibendo l’assorbimento dei
carboidrati. Rappresentante principale è l’acarbosio.
A questi va aggiunta una nuova classe di farmaci, i Nuovi antidiabetici.
 Incretine: analoghi del GLP-1, ormone prodotto dalle cellule L dell’intestino. Vanno
ad aumentare la secrezione di insulina. Poi ci sono gli inibitori della dipeptilpeptidasi
4, che inattiva il GLP-1. Il GLP-1 come tale non può essere usato in terapia, perché
viene inattivato rapidamente dalla sua peptidasi ( distrugge GLP-1 ) presente a
livello dell’endotelio e del siero. Si dovrebbe usare un’infusione continua, e
comunque l’azione sarebbe estremamente breve, perché la peptidasi inattiva molto
rapidamente l’ormone.
Quindi la strategia è stata quella di sintetizzare analoghi del GLP-1 più resistenti
all’azione dell’enzima, oppure somministrare inibitori della peptidasi in modo che il
GLP-1 secreto normalmente dalle cellule intestinali possa rimanere attivo più a
lungo.
 Analoghi dell’amilina, polipeptide prodotto dalle cellule beta del pancreas, le stesse
che producono insulina. Gli analoghi sono stati introdotti ancora più recentemente,
e possono essere usati nella terapia del diabete di tipo II.

-Secretagoghi

1.Sulfaniluree
Molto usate. Hanno una struttura riconducibile a quella dei sulfamidici, e sono suddivise in
farmaci di prima e seconda generazione, considerando l’epoca in cui sono stati introdotti in
terapia. Si differenziano anche per la potenza: i farmaci di seconda generazione sono più
potenti, e generalmente somministrati a dosaggi più bassi.

118
 Prima generazione: tolbutamide, tolazamide, acetoesamide, clorpropamide
 Seconda generazione: glibenclamide, gliclazide, gliquidone, glimepiride. Ma ce ne
sono altri.
Nella formula di struttura si ha la formula generale
riconducibile ai sulfamidici, e ciò che differenzia un
farmaco dall’altro è la natura del radicale 1 o 2.
Il bersaglio è la cellula beta del pancreas, e il
farmaco interagisce con dei recettori, ovvero il
canale del K+ sensibile all’ATP che viene inattivato dalle sulfaniluree. Quindi, il canale si
chiude, c'è depolarizzazione che determina un aumento del calcio, e una facilitazione al
rilascio dell’insulina. Questo canale delle cellule beta è modulato dall’ATP, ed è sensibile al
glucosio. Quando il glucosio entra, in seguito al metabolismo con la glicolisi, c'è aumento
dell’ATP.
Le sulfaniluree bloccano il canale, modificano i potenziali di membrana in senso
depolarizzante, quindi c'è maggior apertura del canale del calcio e aumento della
secrezione.
Se il pancreas non è in grado di produrre insulina questi farmaci non servono, perché
agiscono solo favorendo il rilascio di insulina; per questo sono prive di effetti nel diabete di
tipo I.

Le sulfaniluree di seconda generazione sono più


potenti, ciò che cambia è quindi il dosaggio; ci sono
differenze tra una sulfanilurea e l’altra per quanto
riguarda la durata d’azione. Tra i farmaci di prima
generazione la tolbutamide aveva una durata di 3-5
ore, contro le 48 ore della clorpropamide, che
rendeva l’azione meno controllabile e quindi più
rischiosa. Tra i farmaci di seconda generazione c'è la
glipizide che ha una durata d’azione più lunga,
mentre gliclazide e glibenclamide che hanno una
durata d’azione di 6-12 ore.
Altri farmaci di seconda generazione attualmente più
usati, con a fianco i nomi commerciali; sono efficaci perché riducono la glicemia a digiuno
di 60-70 mg/dl e riducono i valori di emoglobina glicata dell’1-2%. Questo è importante nel
controllo del rischio di mortalità.

119
-Farmacocinetica
Sono farmaci che si legano alle proteine del sangue in elevata percentuale, e quindi ci
possono essere delle competizioni tra le sulfaniluree e altri farmaci che si legano nello
stesso modo in alta percentuale (es: warfarin). Sono metabolizzate a livello epatico,
alcune in forma di metaboliti attivi. Non raggiungono il SNC perché superano con difficoltà
la barriera ematoencefalica; attraversano invece la placenta, e l’eliminazione avviene da
parte del rene per filtrazione e secrezione tubulare.
Non precipitano a livello delle urine e non producono calcoli, a differenza dei sulfamidici.

-Effetti collaterali
Aumento di peso, quindi è meglio non usare le sulfaniluree in pazienti diabetici obesi o in
sovrappeso. Effetti a livello ematologico, con riduzione degli eritrociti, leucociti, piastrine,
quindi danno trombocitopenia, anemia, leucopenia. Hanno effetti gastroenterici comuni
per molti farmaci antidiabetici orali come vomito, diarrea, nausea. Si può avere rash e
fotosensibilizzazione, danno epatico che si manifesta con aumento della fosfatasi alcalina
e ittero. Si può rischiare l’ipoglicemia, perché aumentano il rilascio di insulina. Con gli
effetti cardiovascolari può aumentare la mortalità di origine coronarica; si pensa che
questo possa essere ricondotto ad un’azione del farmaco sui canali del K+ nei
cardiomiociti. In pazienti più a rischio è meglio usare la glimepiride, ché è più selettiva per i
canali del K+ delle cellule beta rispetto agli altri farmaci, quindi agisce meno su altri canali
del K+.
Ci possono essere interazioni con altri farmaci, dovute alla grande percentuale di farmaco
legato, che può portare a delle competizioni con altri farmaci legati in alta percentuale alle
sieroproteine. Ad esempio gli anticoagulanti orali, farmaci antinfiammatori non steroidei; i
beta bloccanti usati insieme ad insulina o secretagoghi possono rendere più probabile
l’ipoglicemia, perché impediscono l’azione dell’adrenalina, che porterebbe alla
mobilizzazione del glucosio.
Ci possono anche essere interazioni con i sulfamidici. In caso di ipoglicemia sarà
necessario intervenire con la somministrazione di zucchero.

-Farmaci in uso
Alcune preparazioni che contengono diversi tipi di sulfaniluree di seconda generazione;
può essere molto diversa la dose perché cambia la potenza, quindi l’affinità nei confronti
del canale del K+. Si somministrano generalmente 1-3 o 1-2 volte al giorno a seconda del
farmaco.
La glibenclamide è
chiamata gliburide negli
Stati Uniti, ma è lo
stesso farmaco.
Il trattamento con
queste sulfaniluree è da
associare a una dieta
attenta, esercizio fisico,
e sono indicate nei
diabetici di tipo II non

120
obesi, perché
aumentano il peso, e
con una iperglicemia a
digiuno non superiore a
200mg (sulla slide 300)
Possono essere
associate a tutti gli altri
farmaci antidiabetici,
compresa l’insulina, nel
caso in cui ce ne fosse una scarsa produzione.
Possono dare danno al fegato, quindi sono controindicati in presenza di insufficienza
epatica. La glimepiride è da scegliere in caso di rischio coronarico e insufficienza renale,
perché viene per lo più eliminata per via biliare, a differenza delle altre.

2.Glinidi
Altro gruppo di farmaci secretagoghi con rappresentanti come la Repaglinide e
Nateglinide. Riproducono il meccanismo d’azione delle sulfaniluree, e il bersaglio è
sempre il canale del K+; sono però assorbiti più in fretta, e hanno un’azione più rapida.
La Repaglinide (Novonorm) è un derivato dell’acido benzoico. Viene metabolizzato in
modo completo a livello epatico dal CYP3A4, ha emivita di 1 ora e l’assorbimento è rapido,
come il suo effetto. L’insulina viene secreta rapidamente, ma l’effetto è di minor durata. Il
farmaco deve esser assunto 15 minuti prima di ogni pasto. Questi farmaci sono usati per
ridurre i valori dell’iperglicemia postprandiale; anche loro possono determinare ipoglicemia
e aumento di peso.
Il Nateglinide (Starlix) ha lo stesso meccanismo d’azione della Repaglinide e delle
sulfaniluree; viene dunque metabolizzato a livello epatico, con un maggior coinvolgimento
del CYP2C9 rispetto al CYP3A4. Circa il 16% (percentuale più alta rispetto al Repaglinide)
è eliminato in forma non modificata dal rene.
Azione rapida, dose di 120mg (più elevata rispetto a quella del Repaglinide), meno
responsabile di effetti di ipoglicemia rispetto al Repaglinide.

121
05/03/2015 - Racca
FARMACI CHE AGISCONO SENSIBILIZZANDO I TESSUTI ALL’AZIONE
DELL’INSULINA
Il primo gruppo di farmaci che agisce con questo meccanismo è quello delle biguanidi, che
sono rappresentati dalla metformina, e poi condividono lo stesso meccanismo d’azione i
tiazolidinedioni o glitazoni.
Biguanidi

Per il gruppo delle biguanidi attualmente abbiamo a disposizione solo la metformina.


Hanno una struttura del tutto diversa dalle sulfaniluree e dai farmaci visti in precedenza, e
migliorano la sensibilità all’insulina. Quindi tra gli effetti principali abbiamo:

 Diminuita liberazione di glucosio a livello epatico;


 Un aumento del consumo di glucosio a livello del muscolo scheletrico e del tessuto
adiposo.
Il tutto ovviamente richiede la presenza di insulina, perché questi farmaci aumentano la
risposta dei tessuti periferici all’insulina. Nell’individuo con i livelli normali di glicemia gli
effetti della metformina sono minimi, quindi non si osservano grosse variazioni dei livelli
glicemici.
Questa è la formula di struttura della metformina,
che è molto diversa dalle formule di struttura delle
sulfaniluree. Quale sia il meccanismo molecolare
esatto della metformina non è ancora stato
chiarito. Quindi si conoscono bene gli effetti ma
non si conosce esattamente il meccanismo
d’azione, anche se si pensa che determini un
aumento dell’attività della chinasi ATP-dipendente,
che normalmente viene attivata dalle cellule
quando c’è una diminuzione delle riserve

122
energetiche; probabilmente determina una riduzione delle riserve energetiche della
cellula, che comportano un aumento dell’attività di questa chinasi, che si attiva per
fosforilazione, ed è responsabile in buona parte degli effetti visti prima: aumentato
assorbimento del glucosio a livello dei tessuti, e stimolazione del processo ossidativo
degli acidi grassi a livello del muscolo scheletrico. Sono tutti effetti che facilitano la
risposta dei tessuti all’insulina.

Dal punto di vista farmacocinetico:

 Si tratta di un ipoglicemizzante orale, quindi la via di somministrazione è orale;


 La metformina è caratterizzata da un lento assorbimento a livello intestinale;
 L’emivita non è lunga, 1,5-3 ore, però l’azione si prolunga per 10-12 ore;
 A differenza delle sulfaniluree non si lega alle proteine del sangue, quindi non ci
sono problemi di interferenza;
 Non va incontro a metabolizzazione, quindi non ci possono essere interazioni a
livello metabolico con farmaci che possono modificare l’attività degli enzimi
biotrasformanti;
 L’eliminazione avviene a livello renale.

123
Un effetto importante della metformina, che la differenzia di nuovo dalle sulfaniluree, è
quello di determinare una perdita di peso, poiché comporta anoressia, ed è usata in
preferenza negli obesi, oltre ad essere usata in tutti i casi in cui si ha bisogno di un
antidiabetico orale, indipendentemente che il paziente sia obeso o no. Ovviamente negli
obesi ci sarà anche una dieta associata all’uso di questo farmaco.
La metformina dà degli effetti collaterali importanti a livello gastroenterico e, per cercare di
ridurli, inizialmente si consiglia di iniziare la somministrazione con dosi basse, e poi
aumentare gradualmente. La dose massima giornaliera è di 2-2,250 g, e la
somministrazione può essere frazionata in due o tre volte, normalmente due, ed esiste
una preparazione a più lento rilascio, che consente un’unica somministrazione al giorno
con la quale non si devono superare i 2 g.
Gli effetti collaterali sono soprattutto a livello gastroenterico con nausea, vomito, diarrea.
Anche se non è detto che si manifestino in tutti i pazienti, questi effetti si verificano nel
20% dei casi, quindi una quota elevata, mentre nel 3% dei pazienti la diarrea può essere
molto intensa e poco tollerata.
Non si ha ipoglicemia perché non determina la liberazione di insulina.
La metformina può essere associata alle sulfaniluree, quindi esistono delle preparazioni
già precostituite dove la metformina è associata alla sulfanilurea.
Un effetto collaterale che si può manifestare, ma non è molto frequente, è quello
dell’acidosi lattica.

Quest’acidosi lattica è la conseguenza dell’aumento della glicolisi anaerobica,


conseguente all’aumento dell’utilizzo del glucosio a livello del muscolo e, quindi,
quest’aumento nella produzione di acido lattico, accompagnata da una riduzione di ATP,
può comportare un aumento delle concentrazioni di acido lattico in circolo.

124
L’insorgenza di questa situazione può essere facilitata dalla presenza di:
 Insufficienza renale, che determinerà una maggiore concentrazione di metformina
all’interno dell’organismo, a causa della ridotta eliminazione da parte del rene;
 Insufficienza epatica, con una ridotta utilizzazione dell’acido lattico;
 Insufficienza cardiorespiratoria.
In questi casi bisognerà dare al paziente una sostanza alcalina, il bicarbonato, e
furosemìde, per facilitare l’eliminazione del farmaco.
L’altro gruppo di farmaci che agiscono sensibilizzando i tessuti all’azione dell’insulina
sono i TIAZOLIDINEDIONI O I GLITAZONI.

Hanno un meccanismo più definito rispetto a quello della metformina, e vanno ad agire
come agonisti, quindi attivano, il PPARγ, cioè il recettore nucleare del perossisoma
attivato, che è maggiormente espresso a livello delle cellule del tessuto adiposo, ma
anche a livello del muscolo scheletrico, del fegato, dell’endotelio e delle cellule beta del
pancreas, che sono tutti tessuti bersaglio dell’insulina. Regolando la trascrizione di geni
responsivi all’insulina, favorisce gli effetti che facilitano la risposta del tessuto all’insulina.
Ligandi endogeni di questo recettore sono:

 Prostaglandina J2;
 Acido linoleico;
 Acido arachidonico.

I farmaci che appartengono a questa classe sono due: pioglitazone e rosiglitazone,


anche se attualmente abbiamo a disposizione solo il pioglitazone.

125
Questi sono i due farmaci attivi sul recettore PPARγ e, tra i vari effetti che l’attivazione di
quest’ultimo comporta a livello dei tessuti bersaglio dell’insulina, si ha:
 Un aumento della secrezione da parte degli adipociti dell’adiponectina, che
sensibilizza i tessuti agli effetti dell’insulina.
 Inibizione della secrezione di resistina da parte degli adipociti, che ha l’effetto di
riduzione dell’azione dell’insulina.
A questo punto l’adiponectina viene
rilasciata dal tessuto adiposo, e le
concentrazioni che si ritrovano in circolo
sono inversamente correlate al
contenuto di grasso del corpo. Quindi
nell’obeso i valori di adiponectina sono
minori rispetto al soggetto non obeso.

 Aumentano la differenziazione dei pre-adipociti in adipociti.


 Aumentano l’espressione dei trasportatori del glucosio GLUT1 e GLUT4,
soprattutto a livello muscolare.
 Aumentano l’uptake degli acidi grassi liberi e del glucosio.
 Riducono la liberazione del glucosio dal fegato.

126
Quindi sono effetti che in parte sono dati anche dalla metformina e che facilitano la
risposta all’insulina. Questi farmaci sono efficaci per l’utilizzazione post-prandiale del
glucosio, meno sulla produzione epatica di glucosio, che è prevalentemente notturna, e
non provocano ipoglicemia, se non sono associati ad altri farmaci, perché non liberano
l’insulina, proprio come la metformina. È chiaro che se vengono associati alle sulfaniluree
il rischio di ipoglicemia c’è, ma è dovuto alle sulfaniluree.

L’effetto clinico antidiabetico ipoglicemizzante pieno si raggiunge lentamente, non è a


risposta rapida, e richiede un paio di mesi perché si possa manifestare.

I farmaci a disposizione sono:


 Rosiglitazone ora non è più disponibile; 1 compressa al giorno ( somministrazione
orale).
 Pioglitazone somministrato sempre per via orale, però con una dose più elevata,
quindi con più glitazone, sempre 1 compressa al giorno.
Anche questi farmaci possono essere associati ad altri antidiabetici orali e anche
all’insulina. Esempio di un’associazione: 1 compressa contiene 15 mg di pioglitazone e
850 mg metformina.

127
Per quanto riguarda il rosiglitazone l’emivita è di 3-4 ore, la metabolizzazione avviene a
livello epatico in ogni caso, sia per l’uno che per l’altro, sempre ad opera di enzimi del
citocromo: per quanto riguarda il rosiglitazone è indicato il CYP2C8, mentre nel caso del
pioglitazone è indicato non solo CYP2C8 ma anche il CYP3A4.
Il pioglitazone si lega per il 99% alle sieroproteine, quindi ha una caratteristica simile a
quella delle sulfaniluree; l’eliminazione è prevalentemente renale, per il 64%, e fecale, con
una percentuale più bassa (23%).
Considerando che vengono metabolizzati, è importante tenere sotto controllo la
funzionalità epatica.
Inoltre sono stati associati a questi farmaci altri effetti clinici: l’ipotensione, un aumento
significativo dell’HDL (colesterolo buono), un aumento di peso (altro effetto in comune con
le sulfaniluree), dovuto soprattutto a ritenzione idrica, e infine edemi periferici e possibilità
di edema polmonare, sempre dovuti a ritenzione idrica.

Come vi dicevo il rosiglitazone è stato


associato ad un aumento significativo del
rischio di morte e di infarto, quindi in
Europa ne fu sospesa la vendita nel
2010. Entrambi i farmaci sono stati
associati ad un aumento del rischio di
fratture ossee. In conclusione, non sono
sicuramente farmaci privi di effetti
importanti.

128
Arriviamo ad un'altra classe di farmaci:
INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO DEL GLUCOSIO.
Un farmaco a disposizione è l’acarbosio, che va ad inibire la α-glucosidasi, presente nel
tenue, e responsabile della degradazione dei di-accaridi, dei polisaccaridi, degli
oligosaccaridi; in tale modo viene rallentato l’assorbimento del glucosio, perché si rallenta
la trasformazione dei carboidrati in glucosio e, di conseguenza, il suo assorbimento.
Con un farmaco di questo tipo si riduce l’iperglicemia post-prandiale del 30-50%.
Inoltre l’efficacia è sicuramente inferiore rispetto a quella che si ottiene con i farmaci che
abbiamo visto prima, quindi si può dire che siano i meno efficaci.

L’acarbosio può essere utilizzato sicuramente in monoterapia a seconda del paziente o, in


molti casi, in associazione con le sulfaniluree per esempio, quindi in questo modo si avrà
un effetto additivo, perché le sulfaniluree andranno ad agire sulla liberazione di insulina, e
l’acarbosio sulla riduzione dell’apporto di glucosio.

129
Per quanto riguarda l’efficacia si nota che:
- la riduzione del picco post-prandiale è di 40-50 mg, quindi sicuramente inferiore a quello
visto con gli altri farmaci;
- la riduzione della glicemia a digiuno è di 20-30 mg;
- la riduzione di emoglobina glicata, che con gli altri è almeno dell’1%, mentre con
l’acarbosio può essere tra lo 0,5 e l’1,0%.
Gli effetti collaterali sono dovuti ad un ostacolato assorbimento dei carboidrati, quindi
possono esserci effetti collaterali molto disturbanti, poco tollerati dal paziente, e sono
proprio la conseguenza di questi carboidrati non digeriti a livello dell’intestino: flatulenza
e diarrea nel 3% dei pazienti.

La posologia normalmente prevede 1 compressa 3 volte al giorno, iniziando con un


dosaggio di 50 mg ad ogni dose, e poi eventualmente si può raddoppiare la dose e
arrivare a 100 mg.
Poi abbiamo i farmaci relativamente più recenti:
 Il gruppo delle incretine, rappresentate dagli
analoghi del GLP-1, e dai farmaci in grado di
inibire l’enzima responsabile della
degradazione di GLP-1. Quindi, le incretine
determinano un aumento dell’attività
dell’ormone GLP-1.
 Il gruppo degli analoghi dell’amilina
(attualmente ne abbiamo uno a disposizione)
che agisce riproducendo l’azione di questo
polipeptide liberato dalle cellule beta del
pancreas.

130
Per quanto riguarda il GLP-1 è un ormone
che viene prodotto a livello intestinale
dalle cellule L, in risposta all’introduzione
di glucosio, quindi viene solitamente
prodotto dopo un pasto.

La funzione del GLP-1 è quella di stimolare la secrezione di insulina: è uno stimolatore


endogeno e, normalmente, nel diabetico si ha una minore secrezione di quest’ormone;
quindi con i farmaci che vedremo possiamo mimare l’azione di GLP-1, e quindi favorire la
secrezione di insulina.
Il fattore come tale non può essere usato in clinica perché l’emivita è estremamente
breve, di soli 2 minuti, perché viene degradato dalla dipeptilpeptidasi-4, che è presente a
livello dell’endotelio e del siero. Proprio questo metabolismo estremamente rapido ha
portato alla sintesi degli analoghi.
Oltre a stimolare la secrezione di insulina, quest’ormone determina:

- Un assorbimento del glucosio a livello


del tessuto muscolare scheletrico e
dell’adipe;
- Una diminuita secrezione di
glucagone glucosio-dipendente;
- Un diminuito svuotamento gastrico
con aumento del senso di sazietà e di
pienezza; infatti viene spesso usato
nel paziente obeso per ridurre il peso,
perché rallentando lo svuotamento
gastrico aumenta il senso di sazietà.
- Determina un effetto vasodilatatore,
con riduzione della pressione arteriosa.
Tutti questi effetti del GLP-1 sono determinati dagli analoghi che sono attualmente
disponibili.

131
Abbiamo un analogo, l’exenatide, che ha un’azione più prolungata perché è più
resistente alla dipeptilpeptidasi-4, e si somministra per via sottocutanea 1 ora prima della
colazione e della cena. L’emivita è abbastanza lunga, 12-14 ore e quindi si ha una
riduzione della glicemia, sia a digiuno che post-prandiale, una riduzione dei valori di
emoglobina glicata e una riduzione del peso, quindi è un farmaco molto utile per i pazienti
diabetici obesi.

Può provocare nausea, con una percentuale elevata di soggetti (40%) e, come tutti gli
altri, può essere associato ad altri antidiabetici orali, quindi generalmente la terapia è
difficile che sia attuata con un solo farmaco, ma si utilizzano più farmaci in associazione,
per avere un maggior controllo sul diabete.
Un altro farmaco disponibile è la liraglutide, che è sempre un analogo del GLP-1, e si
somministra per via sottocutanea. Anche questo si può associare ovviamente ad altri
farmaci; non chiede una modificazione della dose degli altri farmaci, come metformina o
glitazonici, ad esso associati. Invece, nel caso dell’insulina o delle sulfaniluree,
normalmente, l'associacione con la liraglutide richiede una riduzione della dose per
evitare l’ipoglicemia, dato che le sulfaniluree vanno ad aumentare la liberazione di
insulina.

132
Bisogna usarlo con attenzione, quindi sotto stretto controllo, nel paziente con insufficienza
cardiaca congestizia di classe I o II, o in quelli di classe III o IV.
Uno degli effetti collaterali in studio, per il quale il farmaco è monitorato, è una possibile
pancreatite, che potrebbe evolvere in tumore. Il liraglutide quindi è un farmaco ben
tollerato, con molti aspetti positivi, ma è sotto controllo proprio per questo possibile effetto.
Per quanto riguarda gli inibitori della peptilpeptidasi-4, enzima di degradazione di GLP-1,
si hanno 3 possibilità:

 vildagliptina;
 Sitagliptina;
 Saxagliptina.

Dato che sono inibitori della


degradazione metabolica di GLP-
1, determinano un prolungamento
dell’azione di quest’ormone.

SITAGLIPTINA

Questo farmaco si somministra per via orale una volta al giorno, ed ha un’azione sia
sulla glicemia a digiuno, sia su quella post-prandiale. L’efficacia clinica è giudicata
modesta, quindi si ha un’azione maggiore con gli analoghi del GLP-1.
Possiamo associare l’inibitore, in questo caso la sitagliptina, con altri farmaci
ipoglicemizzanti; ad esempio l’associazione di sitagliptina e metformina la si trova
nella preparazione JANUMET , mentre la sitagliptina è associata con glitazonici
quando non c’è un sufficiente controllo della glicemia da parte del glitazone o della
metformina.

133
Gli effetti collaterali sono rappresentati da un aumento di infezioni a livello
respiratorio e dalla diarrea, quindi effetti che si possono sommare a quelli dati dalla
metformina.
JANUMET

La compressa di questo farmaco contiene 50 mg di sitagliptina e 850 mg di


metformina, e la dose massima è rappresentata da due compresse al giorno. Gli studi
effettuati hanno messo in luce una minore efficacia rispetto all’associazione di
metformina con una sulfanilurea, come ad esempio il glipizide.
Gli effetti collaterali sono prevalentemente a livello gastroenterico, con la sommazione
degli effetti dei due farmaci e quindi nausea, vomito e diarrea; inoltre si ha sempre la
possibilità di sviluppare acidosi lattica.

VILDAGLIPTINA
La vildagliptina è un altro farmaco
capace di inibire la peptilpeptidasi-4. Si
hanno compresse da 50 mg. Gli effetti
clinici sono sovrapponibili sulla glicemia
e per quanto riguarda un effetto,
indesiderato si ha un aumento delle
transaminasi epatiche con dosi
elevate (100 mg), quindi si consiglia di
usare dosi da 50 mg, e non aumentare.

134
ANALOGHI DELL’AMILINA: PRAMLINTIDE

L’amilina, come già detto, è un polipeptide secreto dalle cellule del pancreas che
producono insulina.
Ha degli effetti che possono essere simili a quelli del GLP-1, perché si ha un ritardato
svuotamento gastrico e soppressione della produzione di glucagone indotto dal
glucosio. Perciò, anche con questo farmaco, si ha un effetto sul consumo di cibo che
può essere sfruttato nell’obeso, per ridurre il peso.
La via di somministrazione è sottocutanea subito prima del pasto.
L’effetto collaterale più frequente è la nausea; inoltre può portare ad un’ipoglicemia
intensa.
Può essere usato sia nel diabete di tipo 1 che nel diabete di tipo 2 in associazione
all’insulina, quando questa non sia sufficiente da sola. Si può iniziare somministrando
60 Mcg nel diabete di tipo 1 e 15 Mcg nel diabete di tipo 2.
Parentesi su lezione precedente:
Per quanto riguarda gli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione, oltre alla
glargina e alla detemir, si ha un terzo tipo di farmaco, che è sempre ottenuto
modificando la sequenza degli amminoacidi dell’insulina nativa e aggiungendo un
acido grasso, come anche nel caso della detemir:
INSULINA DEGLUTEC o TRESIBA (nome commerciale)
Già disponibile in Europa e in Italia. Modificazioni:

 Rispetto all’insulina nativa manca la treonina in B30, proprio come nel caso
della detemir;
 La lisina in B29 è legata ad un acido grasso (esadecandiolo).

135
I vantaggi che dovrebbe dare rispetto ai farmaci già esistenti:

 Rispetto alla glargina, che è presente in una soluzione a pH 4, e che quindi la


rende non miscibile, l'insulina degludec è a pH neutro, e proprio per questo
motivo non crea nessun inconveniente.
 Durata d’azione più lunga, fino a 40 ore;
 Una minore variabilità tra i diversi pazienti;
 Una maggior assenza di picco, quindi i valori dei livelli plasmatici ancora più
piatti rispetto a quelli di glargina e detemir;
 Maggiore flessibilità di utilizzo, in quanto, se ci fosse l’impossibilità di assumere
questo farmaco in modo regolare alla stessa ora, può esserci un intervallo
massimo di 40 ore e minimo di 8 dalla precedente somministrazione, senza
avere grosse alterazioni nella risposta.
L’FDA ha richiesto per questo tipo di insulina un maggiore approfondimento sugli effetti
cardiaci.

ESTROGENI E PROGESTINICI E LE LORO APPLICAZIONI TERAPEUTICHE


La produzione di estradiolo e di progesterone, i due più importanti ormoni sessuali
femminili, è controllata dall’asse ipotalamo – ipofisi – gonadi.
L’ipotalamo, attraverso il GnRH, stimola
l’ipofisi a produrre le gonadotropine, FSH
e LH, che andranno ad agire sull’ovaio,
dove si ha la produzione di estrogeni e di
progesterone. Questi due ormoni sessuali
eserciteranno un controllo feedback
sull’attività dell’ipotalamo e dell’ipofisi.
Le gonadotropine sono: l’ormone follicolo
stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante
(LH).

Questo è uno schema più dettagliato:


Il GnRH è il generatore dell’impulso, e stimola l’ipofisi a produrre le gonadotropine. Sotto
lo stimolo dell’LH si avrà, a livello della teca dell’ovaio, la produzione dei precursori
androgenici che poi verranno trasformati dall’aromatasi in estrogeni a livello delle cellule
della granulosa; a questo punto si avrà la secrezione degli estrogeni, che andranno ad
agire a livello dell’endometrio, e determineranno lo sviluppo del follicolo.

136
I precursori degli estrogeni che vengono
sintetizzati a livello delle cellule della
granulosa dell’ovaio sono gli androgeni, in
particolare l’androstenedione: si ha
l’aromatizzazione dell’anello A.
L’origine degli ormoni steroidei parte dal
colesterolo, con tutta una serie di passaggi
e l’intervento di diversi enzimi. Per quanto
riguarda gli estrogeni, gli androgeni prodotti
a livello delle cellule della teca sono
aromatizzati dall’aromatasi a livello
dell’anello A del nucleo steroideo, e in
questo modo si ha la produzione degli estrogeni. L’estrogeno principale è l’estradiolo che
è responsabile, insieme al progesterone, delle modificazioni a livello uterino durante il
ciclo mestruale.

Il picco di GnRH lo abbiamo a metà del ciclo mestruale, che inizia con la mestruazione; si
ha una produzione di FSH, che sostiene lo sviluppo del follicolo, e di LH, che determina
l’ovulazione e la formazione del corpo luteo, principale produttore di progesterone. Alla
fine, se non interviene la fecondazione, si ha la mestruazione, e il ciclo ricomincia.

137
Tutta questa produzione ciclica ed estremamente regolata di estrogeni e progesterone, da
parte di FHS e di LH, comporta delle modificazioni a livello utero, vagina e tube di
Falloppio.

È presente:
- una fase follicolare, caratterizzata da una riparazione, quindi da una proliferazione
delle cellule dell’endometrio, sotto lo stimolo dell’estradiolo (fase proliferativa)
- l’ovulazione, caratterizzata dalla rottura del follicolo, che segna il passaggio tra le due
fasi;
- una fase luteale, caratterizzata dalla produzione di progesterone, che comporta una
differenziazione delle cellule dell’endometrio uterino, che iniziano a produrre
secrezioni che favoriranno l’impianto (fase secretoria).

138
Gli estrogeni prodotti nel nostro organismo sono
tre:
 estradiolo, che ha un’attività principale;
 estrone;
 estriolo.
Dalla figura si possono notare le differenze
tra questi tre estrogeni naturali.

L’estradiolo, prevalentemente a livello del fegato, viene ossidato ad opera della 17-
idrossisteroide deidrogenasi a estrone, che ha un’efficacia minore dell’estradiolo; quindi la
17-idrossisteroide deidrogenasi comporta la trasformazione dell’estradiolo, caratterizzato
da un gruppo OH in posizione 17 (gli estrogeni sono steroidi a 18 atomi di carbonio).

Ad opera invece della 16α-idrossilasi,


l’estradiolo viene trasformato in estriolo,
con l’aggiunta di un gruppo OH in posizione
16.

Effetti fisiologici degli estrogeni:


Sviluppo dei caratteri sessuali
secondari femminili.
 Sviluppo dell’endometrio
uterino durante il ciclo
mestruale, durante la fase
proliferativa.
 Ispessimento della mucosa
vaginale.
 Aumento della fluidità del
muco cervicale.
 Meccanismo di regolazione
nel rilascio delle gonadotropine, nonché del GnRH, quindi regolazione a livello di
ipotalamo e di ipofisi.

139
 Azioni importanti sull’osso; infatti è caratteristica l’osteoporosi, che può insorgere
nelle donne alla menopausa, quando si ha la caduta caratteristica degli estrogeni.
 Importanti effetti sul metabolismo lipidico, che possono proteggere la donna da
situazioni cardiovascolari; si ha un lieve aumento dei trigliceridi, ma una
diminuzione dei livelli di LDL e aumento di HDL.
 Aumento dei fattori della coagulazione, come i fattori II, VII, IX, X e XII e riduzione
della sintesi a livello epatico di fattori anticoagulanti, come l’antitrombina III, la
proteina C e S; quindi gli estrogeni favoriscono la coagulazione.
 Stimolazione della fibrinolisi, riducendo l’attività dell’inibitore dell’attivatore del
plasminogeno.
Gli estrogeni naturali sono, nella loro forma nativa, adatti all’utilizzo clinico, perché
sono sostanze altamente liposolubili, quindi sono ben assorbite con la
somministrazione orale, ma vanno incontro ad un metabolismo epatico rapido, quindi
per avere un’azione più prolungata sono apportate delle modifiche e, in modo
particolare, l’esterificazione dell’estradiolo con vari tipi di acidi.
Estrogeni di semisintesi

Si ha:
- L’estradiolo benzoato;
- L’estradiolo valerato;
- L’estradiolo cipionato.

Altri estrogeni di semisintesi sono i seguenti:

-
- Il più usato è l’etinilestradiolo, il quale è
ottenuto con l’aggiunta di un gruppo
etilico in posizione 17;
- Il mestranolo a cui è stato aggiunto, oltre
all’etile in posizione 17, un metile a livello
dell’ossidrile in posizione 3.
- Il quinestrolo, che si differenzia dagli
altri due per la presenza di una
sostituzione ciclica, sempre a livello
dell’ossidrile in posizione 3.

140
Tutti gli ormoni steroidei devono la loro azione all’attivazione di recettori intracellulari
e, nel caso degli estrogeni e del progesterone, questi recettori sono nucleari. Questi
ormoni penetrano in modo passivo all’interno della cellula, arrivano nel nucleo dove
trovano i recettori specifici.
In particolare, il recettore dell’estradiolo (quindi degli estrogeni) è nella forma inattiva
quando non è complessato con l’ormone, ed è associato con la proteina dello shock
termico 90 (HSP90). Quando l’ormone si lega al proprio recettore, si ha l’attivazione
provocata dal cambiamento conformazionale, dissociazione della proteina HSP90,
dimerizzazione del recettore, e interazione del dimero con le sequenze bersaglio,
presenti nei promotori dei geni sensibili all’azione degli estrogeni.
La trascrizione di questi geni può essere attivata o inibita, in seguito all’interazione di
questo dimero con altre proteine, che possono essere: modulatorie, attivatrici o
soppressive.

Quindi un gene può essere modulato dagli estrogeni, in particolare dall’estradiolo,


che determinano attivazione della trascrizione, o inibizione della trascrizione.

I recettori degli estrogeni sono due:


 Recettore α;
 Recettore β.

A differenza di altri ormoni steroidei, per i quali si conoscono queste forme di


recettori, i recettori degli estrogeni sono codificati da due geni distinti.
Inoltre si differenziano nella sequenza e nella struttura, sia a livello del sito di legame
dell’ormone, sia a livello di altri domini; in particolare, nel recettore beta sembra molto
meno attiva l’attività trascrizionale ormone-indipendente, mentre il recettore alfa ha
un’attività trascrizionale AF-1 molto più attiva rispetto a quella del recettore beta.

141
Sicuramente diversa è
anche la distribuzione nei
tessuti e l’affinità dei diversi
ligandi, che è conseguenza
delle diversità del dominio di
legame per gli ormoni.

Il recettore α prevale a livello di: utero, ovaie e testicoli, in modo minore, mentre è più
abbondante a livello della ghiandola mammaria.
Il recettore β è anch’esso presente a livello di utero, ovaie e testicoli, ma in minor
misura, mentre è più abbondante a livello della prostata.
Come si può notare dalla figura, è diversa la distribuzione anche in altri tessuti: il
recettore α è espresso in modo abbondante nel surrene, nel rene e nell’ipofisi,
mentre il recettore β è abbondante a livello della vescica, del polmone e del cervello.

IMPIEGO CLINICO DEGLI ESTROGENI

Gli estrogeni vengono impiegati nella terapia ormonale sostitutiva nella menopausa,
e come anticoncezionali, quindi nella contraccezione.

Questi due impieghi prevedono normalmente, tranne in alcuni casi particolari,


l’associazione dell’estrogeno con il progestinico.

142
06.03.2015-Racca

Estrogeni e progestinici (continuazione lezione precedente).

L’impiego clinico degli estrogeni sono:

 la terapia ormonale sostitutiva postmenopausale


 contraccezione

In queste situazioni gli estrogeni sono per la maggior parte delle volte associati ad un
progestinico.

PROGESTERONE E PROGESTINICI DI SINTESI

I progestinici sono costituiti da progesterone e da composti di semisintesi o sintesi totale a


partire da quest’ultimo. Per quanto riguarda le azioni del progesterone, questo è prodotto
principalmente dal corpo luteo, quindi le
sue concentrazioni sono più elevate nella
seconda fase del ciclo ovarico (fase
luteale); la sua produzione è stimolata
dall’LH e successivamente, se avviene la
fecondazione la gonadotropina corionica
umana (hCG), prodotta dal trofoblasto,
andrà ad attivare i recettori per l’LH,
stimolando una ulteriore produzione di

143
progesterone. Dal terzo mese di gravidanza è la placenta ad essere responsabile del
flusso pulsatile di estrogeni e progestinici. Il progesterone è il principale responsabile degli
effetti che si osservano a livello dell’endometrio nella seconda fase del ciclo, insieme
all’estrogeno, che quindi precede e successivamente accompagna il progesterone. La
fase luteinica prevede un arresto della proliferazione dell’endometrio, con inizio della
differenziazione e dell’attività secretoria. Caratteristico di questa fase è l’aumento
della temperatura corporea, come emerge dalla terza parte del grafico.
Il progesterone viene sintetizzato sempre a partire dal colesterolo, che viene convertito
in 17-idrossipregnenolone e poi in 17-idrossiprogesterone. Come tutti gli altri ormoni
steroidei, il progesterone agisce attraverso recettori intracellulari/intranucleari, di cui sono
state evidenziate due forme (A e B), prodotte dallo stesso gene, a differenza delle due
forme recettoriali degli estrogeni, che invece sono prodotte da due geni diversi. In
particolare il recettore di tipo A è più corto rispetto al recettore di tipo B (manca la
porzione di 164 amminoacidi all’estremità N terminale), ma i due recettori sono identici a
livello del dominio di legame con l’ormone, quindi non ci sono di per sé differenze a livello
di interazione con il ligando; sono diverse invece le due strutture nelle zone esterne, e
questo fa sì che i due recettori possano interagire in modo diverso con corepressori e
coattivatori, provocando effetti differenti anche sullo stesso gene. I due recettori
generalmente sono coespressi nei tessuti bersaglio del progesterone, e in generale i
recettori di tipo B sono responsabili degli effetti stimolatori, mentre i recettori di tipo A
degli effetti inibitori sulla trascrizione (talvolta i recettori di tipo A inibiscono gli effetti dei
recettori di tipo B, e di altri recettori degli ormoni steroidei: hanno quindi una funzione
modulatoria negativa). Molti degli effetti che si osservano, in seguito alla produzione di
progesterone, sull’utero e sull’endometrio, sono dovuti all’interazione con il recettore A,
mentre gli effetti sulla ghiandola mammaria (come lo sviluppo degli acini) sono dovuti
principalmente al recettore B.

RECETTORI FORME A E B

AF-3 AF-1 DBD AF-2 HBD hPR-B

AF-1 DBD AF-2 HBD hPR-A


(-164aa)

Gli effetti fisiologici del progesterone sono:

 inibizione della proliferazione dell’endometrio (innescata dagli estrogeni), e


sviluppo dell’endometrio secretorio uterino dopo l’ovulazione;
 azione centrale di inibizione della secrezione delle gonadotropine (come gli
estrogeni);
 stimolazione della proliferazione degli acini della ghiandola mammaria, durante
la gravidanza e nella fase luteale;

144
 aumento della temperatura corporea;
 inibizione della contrazione dell’utero durante la gravidanza (funzione protettiva
nei confronti del feto);
 effetti ipnotico-sedativi a livello centrale (responsabile della tipica sonnolenza dei
primi mesi di gravidanza);
 effetti metabolici, quali l’aumento della secrezione di insulina e dell’attività della
lipasi lipoproteica (contrastano in parte gli effetti degli estrogeni sul profilo lipidico).

Come per gli estrogeni, sono stati prodotti dei progestinici di sintesi o semisintesi, per
superare alcuni limiti del progesterone endogeno, come la rapida metabolizzazione.
Esistono diversi progestinici di sintesi che sono classificati in tre gruppi: i derivati dal 17-
idrossiprogesterone, i derivati dal 19-norprogesterone, e i derivati dal 19-
nortestosterone (questi ultimi hanno anche effetti androgenici, oltre a quelli progestinici).

Derivati dal 17-idrossiprogesterone

Medrossiprogesterone acetato (a lunga durata d’azione):

Come il progesterone può essere somministrato per via orale, ma ha una


metabolizzazione più lenta, grazie alle modificazioni fatte sulla molecola di progesterone;
ha una maggiore attività progestinica per aumento della lipofilia e della resistenza
metabolica.

Megestrolo acetato e Clormadinone acetato:

145
Derivati dal 19-norprogesterone

Promegestone e Nomegestrolo (rispettivamente sinistra e destra):


Derivati dal progesterone, ma senza il metile in C-19 (nor=demetilato)

Derivati dal 19-nortestosterone

Questo gruppo è caratterizzato dall’avere effetti anche androgenici, che possono essere
responsabili di effetti collaterali, di tipo androgenico.

146
Il Drospirenone invece è una molecola diversa: è un
analogo dello spironolattone, che è un antagonista
dell’aldosterone (ha quindi un’azione diuretica).

È un progestinico di ultima generazione utilizzato


come contraccettivo orale, a basse concentrazione
con etinilestradiolo (pillola Yasmin). È dotato di
attività anti-mineralcorticoide, ed è utile per ridurre
la ritenzione idrica dovuta alla componente
progestinica delle associazioni estro-progestiniche.

Un altro composto di semisintesi, che si utilizza per vari scopi, è il Tibolone:

Viene sintetizzato in forma inattiva, e viene poi metabolizzato, dando origine a tre diversi
tipi di metabolita che sono il Δ4-isomero, il 3β-idrossitibolone e il 3α-idrossitibolone. Il
3β-idrossitibolone e il 3α-idrossitibolone hanno attività progestinica, estrogenica e
androgenica. Sono infatti usati per contrastare l’osteoporosi, per cui gli estrogeni sono
protettivi, riducendo il riassorbimento osseo; il rischio aumenta in menopausa, come
conseguenza del calo di estrogeni. A questo scopo si sfrutta quindi la loro attività
estrogenica, che sembra avere effetti positivi anche nel contrastare l’atrofia vaginale nel
post menopausa. Inoltre il 3α-idrossitibolone a livello della mammella ha un’azione di
contrasto degli estrogeni come fattori di crescita in tumori mammari, in quanto va ad inibire
la solfatasi e la 17-idrossideidrogenasi, per cui si ha un blocco della formazione

147
dell’estrone solfato, che verrebbe poi convertito in estradiolo. Il Δ4-tibolone viene usato
per la sua attività progestinica a livello dell’endometrio, mentre a livello di cervello e fegato
si manifestano gli effetti androgenici della molecola, che vanno ad incidere sulla libido e
sull’umore; il farmaco può avere la capacità di contrastare il fenomeno delle caldane, una
conseguenza tipica delle alterazioni vasomotorie della menopausa.
I progestinici come tali possono essere utilizzati:

 trattamento amenorrea secondaria


 soppressione attività ovarica
 impedire parto prematuro
 sindrome premestruale
 terapia ormonale sostitutiva postmenopausale (a meno che alla donna non sia stato
asportato l’utero, è bene associare un progestinico all’estrogeno, per contrastare gli
effetti che quest'ultimo può avere sull’endometrio, in senso neoplastico)
 contraccezione (in associazione all’estrogeno, o da soli nella minipillola)

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA NELLA MENOPAUSA

La carenza di estrogeni, che caratterizza la menopausa, porta ad una serie di disturbi,


che possono manifestarsi in modo più o meno accentuato, quali:
 disturbi neurovegetativi (vampate, insonnia, sudorazione)
 alterazioni trofiche (cutanee ed urogenitali)
 malattie cardiovascolari
 osteoporosi
 disturbi cognitivi (deficit di attenzione e memoria)

Questi sintomi non si manifestano in tutte le donne nello stesso modo: il 50% delle donne
non ha grossi disturbi, il 40% avverte uno solo dei possibili disturbi, il 10% riferisce di
avvertire fino a 5 disturbi, definiti come insopportabili. Un tempo la terapia sostitutiva
veniva somministrata soprattutto per contrastare i disturbi vasomotori (vampate) e i dolori
osteoarticolari, oggi invece viene prescritta soprattutto per contrastare la secchezza
vaginale (rapporti dolorosi), l’insonnia, e i disturbi cognitivi.

DONNE EUROPEE IN TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA La terapia ormonale sostitutiva è


maggiormente somministrata nei
paesi del nord e in Italia
prevalentemente nelle regioni
settentrionali

Gli estrogeni possono prevenire le malattie cardiovascolari per una serie di effetti quali:

148
 aumento HDL, e riduzione LDL
 aumento dei trigliceridi
 vasodilatazione (attraverso produzione di NO)
 stimolazione della proliferazione e dell’attività delle cellule endoteliali.

Effetti negativi sulla circolazione:


 aumento fattori VII e XII (procoagulanti)
 diminuzione antitrombina III (anticoagulante)
 aumento della fibrinolisi

La maggior parte degli studi osservazionali che sono stati fatti hanno evidenziato un effetto
protettivo degli estrogeni sulla circolazione, ma altri due studi sono in contrasto con questa
conclusione:
• Lo studio HERS, condotto in prevenzione secondaria, ovvero su pazienti già affetti
da cardiopatie, ha mostrato che il rischio di eventi cardiovascolari in donne con
coronaropatie non viene ridotto con terapia ormonale sostitutiva.
• Lo studio WHI invece, condotto in prevenzione primaria ovvero su donne sane, ha
mostrato un aumento dei casi di infarto.
In più, da questi studi è emerso un sicuro aumento del rischio di trombosi venosa
profonda e di ictus (motivo per cui la terapia non è da somministrare a donne
cardiopatiche), una diminuzione del rischio di tumori del colon-retto, un aumento del
rischio del tumore al seno, e una diminuzione di fratture ossee dovute all’osteoporosi. In
particolare, per quanto riguarda gli effetti sul tessuto osseo, si riscontra:

 riduzione del numero e dell’attività degli osteoclasti


 inibizione della secrezione di citochine, che possono stimolare l'attività degli
osteoclasti (IL-1, IL-6, TNFα)
 aumento dell’apoptosi degli osteoclasti

La carenza di estrogeni è la causa principale della perdita di massa ossea, e quindi questi
ormoni sono utili per prevenire l’osteoporosi solo se si inizia precocemente con la loro
somministrazione. Inoltre la minore incidenza di fratture si registra solo se la terapia
perdura per almeno 7 anni.

Per la terapia sostitutiva, si tende ad utilizzare ormoni il più possibile simili a quelli naturali,
e a dosi fisiologiche (dosi basse). Si utilizzano:
 estrogeni naturali umani (estradiolo, estrone, estriolo)
 estrogeni naturali di origine equina, estratti dalle urine di cavalle gravide, molto
impiegati in menopausa (sono stati utilizzati negli studi citati precedentemente) in
farmaci come il Premarin, dove sono associati ad estrogeni di origine umana.

149
Le vie di somministrazione degli estrogeni possono essere:
 via orale: espone il fegato ad elevate concentrazioni di
estrogeni, esaltando gli effetti estrogenici a questo
livello, come un aumento di sintesi dei fattori della
coagulazione, aumento di sintesi delle proteine di
trasporto, degli ormoni...
 via transdermica (cerotto o gel): gli ormoni vengono
assorbiti, c’è un minor carico a livello epatico. Cerotti
possono essere mantenuti anche una settimana
 via vaginale (crema: prevalentemente effetti locali, via
non indicata per la prevenzione dell’osteoporosi)

Importante è l’associazione con un progestinico, per almeno 10 giorni al mese, per


proteggere l’endometrio da iperplasia o cancro.
Ci sono varie possibilità:

Estradiolo : cerotti 25- 100 mcg/24 ore (ESTRADERM),


gel (GELESTRA), cpr(compresse) vaginali (VAGIFEM)
Estradiolo emiidrato : cerotti 50 mcg/24 h (FEMSEVEN),
cpr 2 mg (ESTROFEM)
Estradiolo valerato : cpr 2 mg (PROGYNOVA)
Estriolo (COLPOGYN) : crema vaginale e ovuli vaginali 1 mg
Estrogeni coniugati (PREMARIN) : cpr 0,625 mg, cpr 2,5 mg,
crema vaginale

PREMARIN (estrogeni coniugati)

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SCHEMA DI TRATTAMENTO

Per quanto riguarda gli estrogeni:


TERAPIA CICLICA: prevede un periodo di sospensione mensile del trattamento.
TERAPIA CONTINUA: il farmaco viene assunto senza interruzioni.

Per quanto riguarda l'inserimento, nella terapia, del progestinico:


TERAPIA SEQUENZIALE: progestinico viene associato solo nella seconda parte del
mese.
• Terapia sequenziale continua : 28 compresse, di cui le ultime 14 contengono anche
il progestinico (compare, alla sospensione del progestinico, una
pseudomestruazione). Si tratta di un trattamento più facilmente accettato dalle
donne in perimenopausa, e non nelle donne già in menopausa che non
desiderano flusso).

TERAPIA COMBINATA: il progestinico viene aggiunto sin dall’inizio.


• Terapia combinata continua : assunzione giornaliera per tutto il mese di compresse
di estrogeno e progestinico (non si presenta il sanguinamento, perciò è più
accettato da donne in menopausa da qualche tempo, che non desiderano flusso).

Per quanto riguarda il progestinico sono utilizzati derivati del progesterone (chiamati
anche derivati del pregnano in vecchie classificazioni) e derivati del 19-nortestosterone
(derivati dell’estrano). Alcuni progestinici, soprattutto quelli derivati dal 19-nortestosterone,
hanno anche attività androgenica, altri estrogenica, per esempio l'idrossiprogesterone
acetato può avere effetti glucocorticoidi e mineralcorticoidi e per questo (soprattutto quelli
derivanti dal 19-nor) sono responsabili di effetti indesiderati, quali comparsa di peluria sul
viso e sul corpo, acne, aumento di peso, ritenzione idrica (quelli con azione
mineralcorticoide), annullamento degli effetti benefici cardioprotettivi (soprattutto quelli
androgenici) degli estrogeni (rapporto HDL/LDL), ecc.

DERIVATI DEL PREGNANO

 Progesterone compresse 100 mg (PROMETRIUM)


Fiale intramuscolari 100 mg (PRONTOGEST)
 Idrossiprogesterone caproato (PROLUTON DEPOT)
 Medrossiprogesterone acetato (PROVERA) capsule 5 mg
 Didrogesterone (DUPHASTON) cpr 10 mg
 Medrogestone (COLPRONE) cpr 5 mg
 Nomegestrolo (LUTENYL) cpr 5 mg

DERIVATI DELL’ESTRANO (19-nortestosterone)

 Noretisterone acetato (PRIMOLUT-NOR) cpr 10 mg

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Il Tibolone (LIVIAL) cpr 2,5 mg (non è un derivato del 19-nortestosterone) che ha effetti
estrogenici, progestinici e androgenici.

Testosterone Noretisterone

Tibolone

COMBINAZIONI PRECOSTITUITE
Per via transdermica

• E2 (estradiolo) e E2+levonorgestrel (COMBISEVEN) 50mcg/10mcg


4 cerotti: 2 con solo E2, e 2 associati a levonorgestrel (1/settimana)
• E2 e E2+noretisterone (ESTALIS SEQUI) 50mcg/250mcg

Per riassumere:

• Terapia sostitutiva trattamento di prima scelta (lunga esperienza di prevenzione)


• Deve durare 5-7 anni (i benefici potrebbero non persistere dopo un’interruzione)
• Preferibili estrogeni naturali, dosi basse
• Associare sempre un progestinico (a meno che la paziente non sia priva di utero,
in quel caso non è indispensabile l’associazione)

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ESTROGENI

Effetti positivi Effetti negativi

Azione sull’osso Aumenta rischi tumori seno (35% in 4


anni) e utero (5-15)
Riduce le LDl
Aumenta rischio malattie
Aumenta le HDL
tromboemboliche
Vasodilatazione

Riduce i sintomi della

Effetti positivi ESTROGENI+PROGESTINICI Effetti negativi

Azione sull’osso Aumenta rischi tumori seno

Riduce le LDl Aumenta rischio malattie

Riduce rischio cancro tromboemboliche

colon Aumenta rischio infarto

Riduce i sintomi della menopausa

Riduce l’iperplasia dell’endometrio

Riduce rischi tumori utero

CONTRACCETTIVI ORMONALI

L’altra situazione in cui vengono usate associazioni estrogeno-progestinico è lo scopo


anticoncezionale, e anche qui abbiamo diverse possibilità:

• STADIO UNICO (21 compresse)


(dal 1° al 21° giorno sempre la stessa quantità di estrogeno (quello più frequente è
l'etinilestradiolo) + progestinico di sintesi)

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• COMBINATA A DUE STADI (21 compresse)
(dal 1° al 7°-10° giorno stessa quantità di estrogeno e progestinico, poi aumenta
contenuto di progestinico)
• COMBINATA TRIFASICA (21 compresse), (7 compresse uguali per i primi 7 giorni;
poi 7 compresse con estrogeni e progestinico aumentato; infine le ultime 7
compresse, con maggiore progestinico.

L’estrogeno (EE2) più frequentemente usato è l’etinilestradiolo. I diversi trattamenti si


differenziano per i livelli di estrogeni e progesterone, mantenuti costanti nella combinata a
a stadio unico, oppure proposti in concentrazioni variabili (progestinico che aumenta,
estrogeno che diminuisce). La combinata a due stadi, ma soprattutto quella trifasica,
cercano di riprodurre maggiormente l’andamento fisiologico.
Esistono pillole che contengono solo progestinico:
• Minipillola
• progestinici a lunga durata (idrossiprogesterone acetato)
Esistono contraccettivi di emergenza (pillola del giorno dopo) utilizzate quando si è
andati incontro ad un rapporto non desiderato (usata a posteriori).

Meccanismo d’azione

Il trattamento ostacola il concepimento, agendo a diversi livelli:

• gli alti livelli di estrogeni e progestinici agiscono a livello centrale sull’asse


ipotalamo-ipofisario, inibendo il rilascio di gonadotropine, che non vengono più
secrete ciclicamente
• si ha un aumento della densità del muco cervicale (dovuto principalmente al
progestinico, gli estrogeni infatti favorirebbero la produzione di un muco acquoso):
questo rende difficile il passaggio dello spermatozoo
• viene alterata la struttura endometriale, in modo tale da rendere impossibile
l’annidamento dell’uovo (nel caso in cui il percorso dello spermatozoo non sia
stato ostacolato)

I progestinici usati come contraccettivi sono:

• Levonorgestrel
• Gestodene
• Desogestrel
• Drospirenone (ad attività mineralcorticoide, riduce la ritenzione idrica)
• Norelgestromin (metabolita attivo del norgestimate)
• Etonogestrel (metabolita attivo del desogestrel)
• Medrossiprogesterone acetato (MAP, talvolta utilizzato come progestinico da solo)

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Levonorgestrel Gestodene

Drospirenone: analogo dello spironolattone, antimineralcorticoide


e antiandrogeno)

Alcune associazioni estro-progestiniche:

AD UNO STADIO
EE2 50 mcg + norgestrel 500 mcg (già EUGYNON) *
EE2 50 mcg + Levonorgestrel 250 mcg (NOVOGYN)**
EE2 30 mcg + Levonorgestrel 150 mcg (EGOGYN 30)**
EE2 20 mcg + Levonorgestrel 100 mcg (MIRANOVA)**
EE2 30 mcg + gestodene 75 mcg (MINULET)***
EE2 30 mcg + desogestrel 150 mcg (PLANUM)
EE2 20 mcg + drospirenone 3 mg (YASMINELLE)
*1a / **2a/ *** 3a generazione

A DUE STADI
EE2 + desogestrel (GRACIAL)***
Primi 7 giorni : 40 mcg + 25 mcg
Successivi 15 giorni : 30 mcg + 125 mcg

COMBINATA TRIFASICA

 (EE2 + gestodene) (MILVANE)***


(7 giorni : 30+50mcg, 7 giorni 40+70 mcg, 7 giorni : 30+100)
-----------------------------------------------------------------------------
 (EE2 + desogestrel) (LUCILLE) ***
(7 cpr 35+50 mcg 7cpr 30+100mcg 7cpr 30+150 mcg)

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(da notare come il quantitativo di estrogeno diminuisca già dal secondo periodo, e
come aumenti invece quello di progestinico)
Compresse di colore diverso (per facilitarne l’assunzione)

Effetti indesiderati

• nausea, vomito (si manifestano generalmente all’inizio della terapia, di origine


estrogenica)
• cefalea, ipertensione
• tromboembolia: legata ai livelli di estrogeni, in particolare a livelli di etinilestradiolo
>50mg) ma può anche essere indotta dai progestinici; è stata associata
all’assunzione del desogestrel, e aumenta notevolmente il rischio se associata a
fumo, ipertensione, obesità, età>35 anni
• neoplasie: effetto protettivo su cancro alla cervice e all’endometrio, lieve aumento
di rischio di cancro al seno
• possibili interazioni con farmaci induttori enzimatici (come la rifampicina, il cui ruolo
come induttore enzimatico è emerso grazie a questa interazione): l’effetto
anticoncezionale può essere perso per aumentata metabolizzazione degli ormoni.
Si possono avere interazioni anche con antibiotici che vanno a deprimere la flora
batterica intestinale, a sua volta responsabile del circolo enteroepatico di questi
ormoni, e in particolare della produzione di glucuronidasi; riducendo il circolo
enteroepatico si riduce l’efficacia
• fegato: aumentato rischio di colecistopatie (per aumento del colesterolo indotto
dagli estrogeni), calcolosi biliare, cancro epatico
• possibile ridotta tolleranza al glucosio (effetto legato al progestinico)

Alcuni consigli pratici per ridurre gli effetti collaterali:

• Nausea e vomito: se si manifestano si consiglia di ingerire a stomaco pieno e di


sera
• Vomito e diarrea: se si manifestano in prossimità dell’assunzione non si ha certezza
di assorbimento, e l’effetto anticoncezionale può venir meno
• Dimenticanza: per garantire la copertura anticoncezionale non deve intercorrere
più di 36 ore tra una pillola e l’altra
• Cefalea, emicrania, diplopia, scotomi : possono essere un segno iniziale di disturbi
a carico del circolo cerebrale
• Peso corporeo : spesso rimane immutato, possibile aumento legato alla ritenzione
idrica
• Libido: inalterata
• Umore: spesso migliorato
• Scarso flusso: non ha significato patologico (casi di amenorrea sono rari)
• Emorragie intermestruali: se non cessano spontaneamente, si può intervenire
aggiungendo un confetto da un’altra confezione
• Gravidanza: dopo il parto bisogna aspettare la prima mestruazione, prima di iniziare
un trattamento anticoncezionale

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Altre vie di somministrazione:

 Per via transdermica: cerotti con 600 mcg EE2+ 6 mg di norelgestromin (ORTHO
EVRA)
1 cerotto/settimana x 3 settimane

 Per via vaginale: anello contenente 2,7 mg EE2 + 11,7 mg di etonogestrel


(NUVARING)
1 anello per 3 settimane

I contraccettivi con solo progestinico non comportano gli effetti collaterali legati agli
estrogeni (nausea, vomito,…), e possono anch’essi essere somministrati per diverse vie:

 Per via orale : MINIPILLOLA


Desogestrel 75 mcg (28 compresse) (CERAZETTE)
Agisce alterando muco cervicale ed endometrio
Altera anche il trasporto dell’uovo, causando gravidanze ectopiche
 Per via intramuscolare:
MAP 150 mg (DEPO-PROVERA) (azione dura per 3 mesi)
Emorragie irregolari, spotting, aumento di peso.
 Per via intrauterina:
IUD (spirale) con 52 mg di levonorgestrel : azione per 5 anni (MIRENA)
PILLOLA DEL GIORNO DOPO

La pillola del giorno dopo deve essere assunta entro 72 ore dal rapporto indesiderato.
Possibili formulazioni sono:
• 100 mcg EE2 + 500 mcg levonorgestrel (da ripetere dopo 12 ore)
• Levonorgestrel 750 mcg (da ripetere dopo 12 ore) (LEVONELLE, NORLEVO)
• RU486: Mifepristone 10 mg entro 5 giorni. È un antagonista del progesterone, più
usato come abortivo entro il terzo mese, causa distacco della blastocisti

ALTRI METODI CONTRACCETTIVI NON ORMONALI

• Naturali: controllo della temperatura


• Condom
• IUD al rame: infezione pelvica
• Diaframma: 2-20% di fallimento
• Creme e spugne spermicide : 2-30% di fallimento

Nelle slides vi è anche la parte dedicata ai modulatori selettivi del recettore degli estrogeni
che però non viene svolta dalla professoressa Racca pertanto non verrà da lei chiesta in
sede di esame. Verrà richiesta solo nel caso in cui altri docenti del corso integrato lo
riterranno opportuno.

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