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DEFINIZIONE

Ne sono state date molteplici nel corso del tempo, in generale si tratta di 2 o più crisi senza
recupero dello stato di coscienza o una condizione epilettica continua, il cui inquadramento
temporale ha subito nel corso degli anni numerose modifice: attualmente il cut-off è di 5 minuti.
Non vi è risposta ai trattamenti standard nel 30-40% dei casi, lo SE refrattario si definisce come la
mancata risposta a BDZ ed un altro trattamento di prima linea, superrefrattario (15% dei refrattari)
se non risponde neanche all’aggiunta di un anestetico e.v. Entrambi vengono gestiti con il oma
terapeutico. Lo stato epilettico può essere convulsivo o non convulsivo.

CAUSE E FISIOPATOLOGIA
Spesso avviene in pazienti con epilessia nota con bassi livelli plasmatici del relativo AED. Nei non
epilettici le cause possono essere le più disparate, negli adulti stroke, encefalopatie tossico-
metaboliche, nei bambini infezioni del SNC. Tumori solo 4-5%, nella metà dei casi criptogenetiche.
Riguardo i meccanismi, in 3 sono quelli più accreditati:
- alterazione dell’equilibrio eccitatorio-inibitorio, glutamato-VGCC vs. GABA-VGKC, con fallimento
dei meccanismi che sovrintendono la fine della crisi, internalizzazione dei recettori del GABA ed
espressione di quelli NMDA. Come risultato, l’efficacia delle BDZ diminuisce di 20 volte entro 30
minuti di SE nei modelli animali, probabilmente molto più velocemente negli uomini (cut-off dei 5
minuti). Con il passare delle ore invece il meccanismo sarà sostenuto da una riorganizzazione
neurale
- morte cellulare, probabilmente mediata da apoptosi (incremento NSE e ridotta densità neuronale
ippocampale), che probabilmente si verificano anche nel NCSE
- vi sono delle fasi fisiologiche nel SE: nella fase precoce, compensatoria, vi è una attivazione
simpatica significativa (ipertensione, aumento del flusso cerebrale, aumento acido lattico e
glicemia), poi, dopo crisi prolungate vi è lo scompenso (mancanza autoregolazione cerebrale,
cardiovascolare, ipoglicemia, acidosi)

DIAGNOSI
Può essere difficile individuare una crisi da processi che la imitano solo su base clinica, in quanto
mioclonie, tremore, deviazione spontanea dello sguardo possono essere interpretati
erroneamente come crisi. La presenza di scosse facciali è associata con una aumentata incidenza di
alterazioni EEG. Il sospetto di SE dovrebbe essere maggiore nei malati in ICU, nei quali si verificano
crisi nell’8-10% dei casi (fino al 30% nelle ICU neurologiche).
Proprio l’EEG è l’elemento fondamentale della diagnosi, soprattutto quando effettuato in modo
continuo: rallentamenti generalizzati sono poco predittivi mentre lo sono le scariche lateralizzate.
La maggior parte delle crisi avviene entro i primi 30 minuti di registrazione, in assenza di scariche
epilettiformi entro le prime 4 ore sarà difficile riscontrare crisi.

TERAPIA DELLO STATO EPILETTICO E SE REFRATTARIO


Tre fasi: terminare la crisi, prevenzione della ricorrenza e minimizzazione delle complicanze.
Ovviamente è importate procedere ad assicurare pervietà delle vie aeree e sostegno alla
circolazione, oltre che interrompere le crisi entro 5 minuti dall’esordio.
Terminare la crisi
Primo tentativo: Lorazepam (0,1 mg/kg), termina le crisi nel 65% dei casi con dosi minori efficaci
nel prevenire intubazione o nel caso in cui sia presente ipotensione, preferibile al Diazepam perché
è meno liposolubile. Quando non è stato reperito un accesso venoso il Midazolam i.m. è efficace.
Entro 10 minuti dall’inizio della crisi, in caso di non responsività alle BDZ, si prende in
considerazione un AED di prima linea, ad ampio spettro e con buon profilo di sicurezza.
La Fenitoina (15-20 mg/kg, poi 100 mg ogni 8 ore) è la prima scelta di questo senso (efficacia del
44%): può essere pericolosa per il rischio di aritmie e ipotensione con la dose di carico, ma anche la
purple glove syndrome, acidosi metabolica, mentre per il trattamento a lungo termine vi sono
opzioni migliori. Inoltre ha un range terapeutico molto ristretto che risente inoltre delle interazioni
con altri farmaci o di comorbidità renali o epatiche.
Il Levetiracetam (30 mg/kg, poi 500-1000 mg ogni 12 ore) è stato studiato come prima linea nello
SE per il suo ottimo profilo di sicurezza; anche se mancano dati sperimentali, sembra essere
paragonabile al Lorazepam nel sopprimere le crisi e mantiene efficacia anche quando lo SE diventa
refrattario alle BDZ.
Altre scelte sono rappresentate dall’Acido Valproico (20-30 mg/kg, poi 500 mg ogni 12 ore) e dal
Fenobarbital 10-20 mg/kg, poi 1 mg/kg ogni 12 ore), gravati da un maggior numero di effetti
collaterali.
In caso di resistenza ulteriore, le cose si fanno più difficili: spesso viene aggiunto un secondo AED,
ma la possibilità di successo è marginale. Si deve pertanto prendere in considerazione il ricovero in
ICU con intubazione e somministrazione di un anestetico sistemico, quale Propofol (GABA agonista
e NMDA antagonista, lipofilico ampio volume di distribuzione, permette rapidamente lo
svezzamento per valutazione neurologica; 2-5 mg/kg, poi 0,2-2 mg/kg/h), Midazolam (0,1-0,3
mg/kg, poi 5-30 mg/kg/h) o, in alcuni casi, Ketamina (1-3 mg/kg, poi 0,5-10 mg/kg/h). La completa
soppressione dell’attività EEG può essere difficile da ottenere con un singolo farmaco. Il
Pentobarbital può essere utilizzato in add-on agli anestetici generali, con ottima efficacia, anche se
associato ad importanti effetti collaterali, prolungata ventilazione meccanica e aumentata
mortalità.

Soppressione attività EEG


Importantissima la valutazione EEG continua, soprattutto perché lo SE conduce a dissociazione
elettro-meccanica e NCSE. Il quadro, sul quale non vi è accordo circa la durata e il livello, da
mantenere è quello della burst-suppression. Alcuni studi sostengono inoltre che non vi sia
correlato tra l’ottenimento del burst-suppression e l’outcome. Sebbene la semplice soppressione
delle crisi sia gravata da una maggior percentuale di recidiva di crisi rispetto al burst-suppression, si
consiglia di non raggiungere burst-suppression se l’attività ictale viene soppressa con il semplice
rallentamento all’EEG.

UPDATE SULLO STATO SUPERREFRATTARIO


L’utilizzo di anestesici generali non garantisce la libertà dalla recidiva: il 15% dei SE diventano SRSE,
al momento dell’alleggerimento della sedazione.
Innanzitutto è necessario conosce i meccanismi e la farmacocinetica degli antiepilettici per
ottenere la migliore combinazione possibile e evitare il sottodosaggio, una delle cause più
frequenti di refrattarietà (per cui il dosaggio seriato dei livelli plasmatici è raccomandato).
Relativamente alla dose di carico, alcuni farmaci presentano una farmacocinetica non lineare,
rendendo difficile il raggiungimento di un adeguato range terapeutico.
La presenza di comorbidità influenza inoltre la biodisponibilità di molti farmaci, per cui la
somministrazione IV è spesso preferibile rispetto a quella orale.
Il sottodosaggio si manifesta spesso con l’ottenimento della soppressione all’EEG alla
somministrazione del farmaco, ma con la recidiva di crisi prima della successiva dose: in questi casi,
può essere aumentata la frequenza di somministrazione.
Nelle SRSE la politerapia è spesso necessaria per prevenire la ricorrenza di crisi, perciò è
importante avere ben chiaro in mente il meccanismo d’azione, insieme alle potenziali interazioni.
Gli AED possono essere induttori o inibitori enzimatici: il concomitante uso di entrambi (es.
CBZ+VPA) può comportare problemi, come il sovradosaggio dell’induttore e il sottodosaggio
dell’inibitore, con effetti collaterali e scarsa efficacia sulle crisi.
L’uso concomitante di AED con differenti meccanismi d’azione può migliorare l’outcome e ridurre il
rischio di EC da dosaggi tossici in monoterapia: AED di prima linea sono in generale bloccanti dei
canali del sodio (PHT, CBZ, OXC, LCS), dei canali del calcio (LEV, GBP, VPA), GABA agonisti (BDZ, VPA,
PB) o hanno un ampio spettro di azione (TPM, VPA, CBZ, OXC). VI sono inoltre nuovi farmaci che
sono in fase di sperimentazione o vengono utilizzati con frequenza maggiore (es. Perampanel).
Tra i nuovi farmaci vi è il Brivaracetam, con analogo meccanismo d’azione rispetto al Levetiracetam
(ligando della proteina vescicolare sinaptica 2A) ma con potenza d’azione superiore di 10-20 volte e
maggiore entrata nel SNC).
L’Allopregnanolone è un neurosteroide che modula i recettori GABA-A, incrementando l’inibizione
neuronale tonica, che si è dimostrato promettente.
Vi sono inoltre farmaci conosciuti dei quali si sta sperimentando l’utilizzo, quali la già citata
Ketamina, che modula i recettori GABA-A e agisce come antagonista NMDA, con efficacia riportata
fino al 56% e scarsa depressione cardiovascolare, il che lo rende utile in add-on ad altri anestetici.
Gli anestetici per via inalatoria (Isoflurano o desflurano) sembrano avere una certa efficacia ma
sono gravati da importanti effetti collaterali.
Vi sono infine ulteriori trattamenti per gli SE superrefrattari:
- immunoterapia, anche in assenza di malattie immunologiche, sembra poter avere efficacia nel
contrastare la neuroinfiammazione, che peggiora il danno neuronale e sostiene l’epilettogenesi. A
volte lo SE è invece sostenuto proprio da una patologia autoimmune o paraneoplastica. Si usano in
questo senso steroidi (dose standard) o plasma-exchange o IVIg. In caso di efficacia, può essere
presa in considerazione l’immunoterapia a lungo termine, anche con immunosoppressori.
La dieta ketogenica è stata utilizzata nei bambini e sembra poter avere efficacia negli SE.
L’ipotermia (32-34° per 24 ore) è stata a lungo considerata interessante per il suo potenziale nel
ridurre l’infiammazione e il metabolismo, oltre che l’edema cerebrale, ma l’efficacia è discussa.
Discusso è anche l’utilizzo della terapia elettroconvulsivante.
Un argomento interessante è la valutazione chirurgica, che è senz’altro raccomandata in caso di
lesioni organiche, ma che appare promettente nei casi di SE criptogenico, senza risposta alla
terapia farmacologica per almeno 2 settimane. E’necessario dimostrare la focalità EEG: la presenza
di scariche focali e lateralizzate suggerisce un target corticale, mentre la presenza di anomalie
diffuse suggerisce una genesi profonda; a questo punto è necessaria una RM o una PET
ictale/interictale o una SPECT, quindi, se si sospetta una lesione, il posizionamento di una griglia
EEG subdurale per ulteriore definizione.
La stimolazione del nervo vago è stata applicata nei bambini e negli adulti, può essere utile nell’SE
generalizzato, meno utile in quello focale. DBS può essere interessante in futuro.
La resezione focale o la transezione subpiale multipla può essere presa in considerazione se la
lesione è in aree non eloquenti

MONITORAGGIO COMPLICANZE
Al termine delle crisi convulsive si devono valutare insufficienza renale e rabdomiolisi, che hanno
influenza anche sugli AED; possono esserci problematiche cardiovascolari (ipotensione, aritmie),
metaboliche (insufficienza epatica, renale) o cutanee. Il rischio di complicanze aumenta con il
numero di farmaci e, stante lo stato di come, le manifestazioni clniche possono essere torpide. Vi è
ovviamente rischio di infezioni nosocomiali e di eventi trombotici venosi o ostruzioni intestinali.
Anche ulcere da EEG prolungato, che va quindi sospeso ogni tanto.