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SOSTANZE DABUSO

Questi preziosissimi e rarissimi appunti, presi da uno studente ignoto, per un caso fortunato sono
stati ritrovati e trascritti al computer.
Ci scusiamo per gli errori, ma la calligrafia dello studente ignoto era piuttosto difficile da
decifrare!

SOSTANZE DABUSO
SISTEMA MESOLIMBICO
Crea le memorie basate su nessi associativi e le rappresentazionI spazio temporali con le situazioni
di reward. Successivamente (dopo un po di abuso) le memorie si spostano nel sistema nigricostriatale (striato dorsale - non si sa come) il quale ha funzione di programmare movimenti abituali
(HABIT MEMORY, esempio: lalcolista cronico non prova pi piacere quando beve, ma continua
lo stesso a farlo!)
DRUG SEEKING BEHAVIOUR (->l'atto ossessivo-compulsivo della ricerca di droga)
Le sostanze per indurlo devono comportarsi da rinforzi positivi e stimolare il sistema mesolimbico.
Esso indotto da:
Sostanze che fanno da rinforzo positivo e che danno EUFORIA, ANALGESIA o
ANSIOLISI (esempio: SPEEDBALL->combinazione di eroina o morfina con cocaina o pi
raramente anfetamine; OPPIOIDI-> danno PIACERE ATARASSICO: condizione
esistenziale ideale caratterizzata da assoluta imperturbabilit di fronte alle passioni.
Lindividuo esente da ogni dolore)
Functional enhancement: consapevolezza che la sostanza innalza le prestazioni. Le sostanze
che lo danno agiscono direttamente sul sistema limbico (anabolizzanti)
Risoluzione crisi di astinenza: il bisogno di risolvere la crisi pu dare il CRAVING (sto
malissimo sia fisicamente che psicologicamente)
Storia comportamentale
Storia sociale
Genetica
Apprendimento associativo
Storia farmacologica: per esempio farmaci che riducono la soglia del mesolimbico-> la
cocaina abbassa la soglia del mesolimbico e quindi del reward.
Discriminazione: ogni individuo discrimina gli effetti positivi delle diverse droghe.
ALLUCINOGENI
Sono derivati a struttura indolica. LSD: un derivato dellacido lisergico, il pi potente tra gli
allucinogeni, preso per os e comincia ad agire a 10 g, la dose letale a 15 g. Gli effetti che da
sono: midriasi e aumento della pressione arteriosa per attivazione del SNS, dopo ci si ha visione
caleidoscopica con accentuazione del rosso, illusioni, allucinazioni, sinestesia; tali effetti hanno
inizio dopo 15-20 ore e durano circa 10-12 ore.

SOSTANZE DABUSO
TOLLERANZA: non si hanno pi effetti con la stessa dose.
DIPENDENZA: insorgenza di crisi di astinenza; essa si divide in fisica e psichica (o motivazionale)
SOSTANZA DABUSO: sostanza in grado di indurre il drug seeking behaviour; essa deve avere
due caratteristiche : RINFORZANTE e REWARDING (gratificante)
INDIVIDUI CHE ABUSANO: i soggetti che abusano di sostanze possono farlo in due modi:
ABUSO RICREAZIONALE (uso sotto il controllo della corteccia: volont) e ADDICTION
(tossicodipendenti, c coinvolgimento del reward, si basa su meccanismi di tipo associativo fra
elementi ambientali e reward, responsabile del relapse->ricaduta).

CIRCUITO DI REWARD (SISTEMA MESOLIMBICO)


Tale sistema formato dal nucleo accumbens, nucleo che giace vicino al setto pellucido e fa parte
dello striato ventrale il quale formato da nuclei motori coinvolti nella programmazione del
movimento. Tutte le sostanze dabuso attivano in maniera abnorme il nucleo accumbens che quindi
pu dare: comportamento ricreazionale o addiction (se si predisposti geneticamente o c il
sistema di reward desensibilizzato). Le funzioni del circuito di reward sono le seguenti:
- presiede e regola gli aspetti attivazionali della motivazione;
- previsione dellentit del reward sulla base di stimoli associati;
- importante nel meccanismo del wanting.
COCAINA
Sostanza naturale della categoria degli ALCALOIDI (alcaloide a struttura tropanica con debole
azione antimuscarinica) che deriva dalle foglie della pianta di coca ossia Erythroxylum coca (in
oriente) e Erythroxylum nologranatense ( in colombia). considerato un estere della
benzoilmetilecgonina. Tracce di coca sono state trovate nelle mummie degli inca. Si ottiene
calpestando un miscuglio di acqua e piante di coca, in questo modo si ottiene la COCAINA
SOLFATO, da essa posso ottenere la COCAINA CLORIDRTATO (cocaina + NH4Cl, ad essa
aggiungo etere, lo faccio evaporare e poi filtro tutto!).
Modalit di assunzione
- SNIFFATA: 25 mg x narice;
- FUMATA: CRACK (cristalli di cocaina + NaHCO3) 250mg in pipe di vetro;
- MASTICATA da effetti avversi graduali;
- INIETTATA da effetti avversi rapidi.
Nella lavorazione della cocaina possibile che si aggiungano degli ADULTERANTI ossia delle
sostanze che vengono aggiunte nel momento in cui la cocaina viene tagliata, facile riconoscerle
perch cambiano il colore bianco della cocaina; tali sostanze sono:
- FARMACI INATTIVI come lattosio, saccarosio
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FARMACI ATTIVI come procaina o lidocaina.

Meccanismo dazione: la cocaina agisce a pi livelli


1) BLOCCA IL DAT, trasportatore ad alta affinit per la dopamina, se lo blocco vado ad
amplificare lattivit mesolimbica e ad abbassare la soglia di attivazione del renard. Questo
in un paziente normale fa s che egli diventi un consumatore abituale di cocaina, mentre in
un paziente con deficit del mesolimbico causa addiction;
2) BLOCCA IL NAT, trasportatore per la Noradrenalina, se lo blocco avr ipertensione, IMA,
ICTUS;
3) BLOCCA IL SERT, trasportatore della 5HT, se lo blocco avr psicosi ;
4) BLOCCA CANALI DEL SODIO;
5) BLOCCA lievemente I CANALI MUSCARINICI per Ach.
CHE COSA SUCCEDE SE ASSUMO COCAINA?
1) SNIFFATA: 25 mg (posso anche sniffare cocaina + polvere da sparo = BROWN-BROWN),
viene assorbita per il 30% dalle mucose che a lungo andare si danneggiano, leffetto si
verifica dopo 10 minuti e ha un picco dopo 20-30 minuti.
Viene metabolizzata dalle butirrilcolinesterasi sia nel fegato che nel sangue che rimuovono
lacido benzoico. Si ha la formazione di un metabolita: lecgonina metilestere. Ad essa viene
rimosso il metile formando la BENZOILECGONINA, questultimo composto quello che io
vado a cercare e dosare in tutti i liquidi biologici per valutare se un soggetto si fa di cocaina.
2) FUMATA: fino a 250mg , assorbita per il 33% e gli effetti si verificano dopo circa 3 minuti.
3) PER ENDOVENA: come in crack.
4) PER OS: gli effetti si hanno dopo 30-40 minuti.
GLI EFFETTI DELLA PRIMA E DELLA SECONDA SOMMINISTRAZIONE:
Alla I SOMMINISTRAZIONE si sviluppano rash con sensazione di calore che parte dal basso
ventre e sale verso lalto, riduzione della fatica, aumento della performance motoria, riduzione del
bisogno del sonno, anoressia, euforia; ma questo accade solo nelle prime ore quando la
concentrazione plasmatica alta infatti quando la concentrazione plasmatica si abbassa si ha
disforia.
Alla II SOMMINISTRAZIONE si comincia a sviluppare tolleranza nei confronti delleuforia e
tolleranza inversa per la disforia, quindi questo mi porta a dover aumentare le dosi di cocaina.
Quando si esauriscono tutte le risorse di cocaina disponibili si verifica il CRASH (allincirca tra
il 1-4 giorno: lunico desiderio quello di mangiare e dormire ma il soggetto non ce la fa e dopo un
po il soggetto cade in un sonno profondo).
Dopo questa fase si entra nella SINDROME DA ASTINENZA (anedonia, depressione, disforia,
alterazione del sonno, essa dura da 1 a 10 giorni ed caratterizzata da un aumento del craving),
perch la soglia di attivazione del sistema mesolimbico aumentata.
Se in questa fase assumo cocaina si passa al RELAPSE.
Per far disintossicare un soggetto si deve iniziare la terapia di disintossicazione al termine della fase
di astinenza.
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Gli EFFETTI AVVERSI della cocaina sono:


1) CARDIOVASCOLARI: il danno da cocaina, forcocaina e coca etilene, tutte queste
aumentano il rischio di IMA in acuto (di 40 volte) e in cronico e possono portare IMA
anche alla I somministrazione. I danni sono: IMA per aumento del lavoro del cuore e del
postcarico e vasocostrizione perch la noradrenalina attiva gli 1 adrenergici; ARITMIE
perch blocca canali Na e del K con aumento del QT e torsioni di punta; SFIANCA il cuore;
AUMENTO dellAGGREGAZIONE PIASTRINICA per aumento della 5HT; AUMENTO
della Pa; DISSECAZIONE AORTICA;
NB: non somministrare -bloccanti al cocainomane perch bloccano i 2 sui vasi e
aumentano lattivit della noradrenalina sugli 1.
2) SNC: alterazioni del tono dellumore; psicosi; riduzione della soglia delle convulsioni;
leucoencefalopatia da overdose per riduzione del metabolismo cerebrale.
3) MUCOSE: atrofia delle mucose.
4) ENDOCRINI: aumentano la PRL.
5) APPARATO RESPIRATORIO: bronchiectasie e pneumomediastino da crack; edema
polmonare; alterazione della clearance mucociliare.
6) IPERTERMIA.
7) GRAVIDANZA: si sviluppa il CRACK BABY-> la cocaina come anche le anfetamine
causano una vasocostrizione dei vasi placentari con conseguente ritardo di crescita
intrauterina, microcefalia, bambini inclini alle convulsioni, cardiopatia, distacco placentare,
aborto spontaneo.
CHE TERAPIA ABBIAMO?
1) Stimolare il mesolimbico con sostanze che non hanno effetti avversi come quelli della
cocaina: agonisti della dopamina quali BROMOCRIPTINA (agonista pieno),
ARIPIPRAZOLO, BRUPROPIONE (aumenta la trasmissione noradrenergica),
DESIPRAMINA, DISULFIRAM (effetto antabuse), BACLOFENE (agonista dei GABAb),
TIAGABINA (inibisce ricaptazione GABA), TOPIRAMATO, MODAFINIL.
2) disaccoppiare lassunzione di cocaina dal piacere che provoca.
3) disaccoppiare dai determinanti ambientali.
4) Bloccare la cocaina: VANOREXINA ha lo stesso sito sul DAT per la cocaina.
Trascritto al computer da Miccioni Sara

Farmacologia Sostanze dabuso, II parte


DERIVATI ANFETAMINICI
1) Sostanze ad azione solo stimolante non sono disponibili nel mercato italiano, ma c il
RITALIN (simile ad una anfetamina) che utilizzato nellADHD (deficit dellattenzione
associato ad iperattivit). Si tratta di sostanze di sintesi che hanno come struttura di base una
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fenilisopropilammina. La fenilisopropilammina si pu trovare come racemo (levo + destro),


ma lisomero attivo la destramfetamina (in USA in vendita).
2) Sostanze ad azione psicostimolante e allucinogena (il prototipo lecstasy).
Meccanismo dazione
1. Lamfetamina una base a pH = 9 per cui a pH = 7 liposolubile, ma se si trova in ambiente
acido viene protonata.
o Lega il DAT e entra nel terminale sinaptico (a differenza della cocaina che blocca il
DAT ma non entra). Quindi entra lamfetamina esce la dopamina (DA)
aumenta il rilascio di:
DA (la DA nelle vescicole, e ci entra per azione del trasportatore VMAT).
Lamfetamina compete con la DA per il VMAT: la DA non pu entrare in
vescicola e rimane libera. Lamfetamina pu entrare in vescicola dove
lambiente acido si protona dissipa il gradiente protonico
fondamentale per far entrare DA.
NA.
5HT (la 5HT aumenta leggermente lecstasy aumenta il rilascio di 5HT con
lo stesso meccanismo).
o Se c DA nel terminale lamfetamina pu essere scambiata con DA.
2. Inibizione di MAO: Non combinare le amfetamine con gli IMAO perch c il rischio di
sindrome serotoninergica. Non combinare le amfetamine con i TCA perch i TCA bloccano
il trasportatore e impediscono alle amfetamine di entrare.
A lungo andare si riduce lespressione di DAT facendolo fosforilare da PKC: con la cocaina il DAT
aumenta per compenso, mentre con le amfetamine il DAT si riduce: questo importante
nellADHD dove si pensa che ci sia un aumento di espressione del DAT. La progressiva riduzione
di espressione del DAT fa s che con il tempo le amfetamine perdano di efficacia perch non
entrano.
Metabolismo
- Nel terminale le amfetamine sono metabolizzate dalla P6H-sintasi (?) e trasformate in ROS.
- La DA libera pu andare incontro a autossidazione con produzione di ROS.
Si ha cos la distruzione dei terminali (speed kills). La metamfetamina nel topo distrugge il sistema
nigrico-striatale, si usa per modelli sperimentali di Parkinson.
Vie di somministrazione
- Per os
- Per via endovenosa (azione pi rapida)
- Sniffata
Emivita
6-7 ore (metamfetamina: circa 12 ore).
Dosi
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Bassa < 25 mg
Media 25-50 mg
Alta >50 mg
Questo vale per il racemo, non per la destramfetamina.
25 mg di racemo = 10 mg di destramfetamina
25-50 mg di racemo = 10-12 mg di detramfetamina.
Effetti
1) Fight-fright-flight (combattimento, paura, volo). Aumenta il tono del sistema simpatico: set
ergotrofico. Aumenta la pressione, aumenta la performance cardiaca, si ha la chiusura degli
sfinteri (NA su recettori 1), broncodilatazione (NA su 2).
2) Euforia, resistenza alla fatica, ridotto bisogno di sonno, effetto anoressizzante (sono i pi
potenti). poi lasciano il posto a disforia, ansia, perch si sviluppa tolleranza verso
leuforia (e il paziente comincia a prendere ancora pi amfetamina).
Effetti avversi
- RCV (?) come la cocaina
- Danno neuronale: speed kills. Il soggetto diventa cachettico e lentamente muore, si ha una
degenerazione dei terminali catecolaminergici.
Indicazioni
1) Terapia dellobesit
a. Aumenta la DA si riduce il senso di fame;
b. Aumenta la 5HT stimola il centro della saziet;
Per la terapia dellobesit si usano dei derivati della destramfetamina:
o Fentermina e fenfluramina. La fenfluramina aumenta il rilascio di 5HT. La
fenfluramina metabolizzata in norfenfluramina che agonista dei 5HT2c, che sono
anoressizzanti. Inoltre la fenfluramina attiva 5HT2b ed attiva i fibroblasti;
o Manzidolo;
o Fendranetazina;
2) Cataplegia: perdita del movimento;
3) Narcolessia;
4) Apnea notturna (i pz si svegliano e non respirano);
5) Allucinazioni ipnagogiche;
6) ADHD.
ADHD (deficit dellattenzione associato ad iperattivit)
1) Ritalin
2) Antidepressivi
3) Atomoxetina (NARI)
LADHD un disturbo caratterizzato da deficit dellattenzione e iperattivit. Se ne distinguono 3
varianti:
1) Iperattivit e impulsivit
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2) Deficit dellattenzione dominante


3) Tutti e due
Esordisce in et preadolescenziale e adolescenziale. I bambini sono asociali, non responsivi ai
consigli dei genitori.
Questa condizione interessa circa l1% di tutti i bambini.
Combinate trattamento farmacologico con psicoterapia: attenzione al rischio di abuso. La
rivoluzione latomoxetina che non psicostimolante.
1. Gli psicostimolanti si usano perch nellADHD c un aumento del DAT e i derivati
anfetaminici riducono il DAT.
2. I bambini hanno anomalie della corteccia prefrontale (30% del cervello), che pi piccola e
ipometabolica (manda fibre a striato e nucleus accumbens).
La corteccia prefrontale si divide in:
1) Dorsolaterale: working memory
2) Orbitofrontale: valutazione rischio/beneficio e controllo impulsi
3) Giro del cingolo anteriore: funzioni esecutive.
Le sostanze psicoattive migliorano le funzioni della corteccia prefrontale.
RITALIN
Blocca il DAT e ne riduce lespressione.
< 6 anni: 2,5 mg BID. Titolazione lenta fino a 0,5 ng x 2 evitando le ore notturne rischio di
insonnia perch psicostimolante.
> 6 anni: 25-50 mg BID. Se ci sono manifestazioni notturne se ne danno 3 (perch pu darsi che il
bambino non dorma perch agitato).
NB: esistono farmaci a lento rilascio 1/die, ma non sono pi efficaci.
Drug holiday: si d dal luned al venerd e si sospende sabato e domenica perch il trattamento
finalizzato al rendimento scolastico.
Effetti collaterali
1) Insonnia
2) Discinesia
3) Aumento della pressione arteriosa e attivazione del sistema nervoso simpatico
4) Casi di morte cardiaca improvvisa
5) Difetti di crescita
ATOMOXETINA
NARI: inibitore della ricaptazione della noradrenalina.
0,5-1,2 mg/kg: bisogna titolare.
Metabolizzato da Cyp2D6. Ci sono metabolizzatori lenti e rapidi.
E un NARI:
1) Stimola SNS: effetti cardiovascolari, disfunzione sfinteri, secchezza delle fauci;
2) Epatotossicit: aumento transaminasi
3) Aumenta il rischio di condotta suicidiaria, aumenta lideazione.
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DERIVATI AMFETAMINICI ALLUCINOGENI


Sono agenti simpaticomimetici indiretti che agiscono come amfetamine (fanno rilasciare NA (?) )
diversi da quelli diretti che sono agonisti recettoriali.
Se accanto a CH3 ci metto NH3 ottengo la metilamfetamina (SHABOO) o metamfetamina (pi
potente).
METILAMFETAMINA
Solo psicostimolante.
Via di somministrazione
Si somministra per os. Esiste la base libera: CRUNK, che si fuma.
Dosaggio
10 mg destramfetamina, 2-3 mg metamfetamina.
Emivita
11 ore.
Effetti
Tutti gli effetti di amfetamina e cocaina, effetti molto rapidi. Euforia disforia ansia
schizofrenia paranoidea (in soggetti predisposti).
Effetti avversi
Sono gli stessi della cocaina e delle amfetamine. Effetti avversi polmonari.
Degenerazione dei sistemi monoaminergici e del SNC. La degenerazione parte dal basso, dal
terminale, e porta alla morte delle cellule nervose. Con la PET si pu apprezzare la riduzione dei
terminali DAergici.
Lecstasy un derivato diretto e sicuramente si produce un po.
EFEDRINA
Lefedrina contenuta in molti decongestionanti nasali, ci fanno il t. Deriva dalla pianta NAHUANG o EPHEDRA. E una droga leggera nei rave (fa parte dei club drugs).
Se lOH sopra si ha la PSEUDEFEDRINA. Se levo il CH3 legato allNH si ottiene la
NOREFEDRINA. La norpseudoefedrina detta CATINA: deriva da una pianta africana KATHA
EDULIS FORSK. E una sostanza psicostimolante che riduce la fatica e aumenta la destrezza nel
movimento.
Il gruppo OH diventa chetonico e la catina viene ossidata a catinone che il principio attivo.

ALLUCINOGENI
Inducono una distorsione della sfera percettiva
Disturbi percettivi
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o Illusioni: distorsione delloggetto


o Allucinazioni: percezione senza oggetto
Lallucinazione un non corretto assemblaggio della sfera percettiva. Sono fisiologiche nel sonno.
Meccanismo dazione
1) Potenziamento della trasmissione serotoninergica
2) Alcuni agiscono sulla trasmissione glutammatergica
3) Alcuni riducono lattivit del recettore muscarinico per lAch.
Sostanze ad azione antimuscarinica: SCOPOLAMINA
Sostanza ad azione antimuscarinica. Alcaloide a struttura tropanica. Il prototipo latropina (da
Atropa Belladonna, famiglia delle solanacee). Gli alcaloidi tropanici derivano da Hyoscyamus
Niger, Datura Stramonium (erba del diavolo).
Effetti
Distorsione della sfera percettiva, alterazione della coscienza (delirium).
Effetti avversi
- Aumento del glaucoma ad angolo aperto
- Ritenzione urinaria / costipazione
- Neurotossico / convulsivante.
Sostanze ad azione serotoninergica
1) A struttura amfetamino-simile: rilasciano prevalentemente 5HT ma anche DA e NA.
2) A struttura indolica (simile a 5HT), attivano 5HT2a.
Danno alterazione della sfera percettiva soprattutto visiva. Non inducono le stesse alterazioni della
schizofrenia (uditive). Questo lo fa la PCP.
Perch lattivazione di 5HT2a crea distorsione percettiva?
5HT2a
Gq IP3 e DAG stimolazione geni con alterazione delleccitabilit
Gi MAPK geni diversi
I neuroni che originano dai nuclei del rafe rilasciano serotonina a livello delle cellule piramidali
della corteccia (che hanno il recettore 5HT2a) e del talamo. Le cellule del talamo a loro volta
raggiungono le cellule piramidali della corteccia e rilasciano glutammato. Nel talamo c la via
sensitiva che fa elaborare gli stimoli esterni. I nuclei del rafe filtrano la sfera percettiva, rinforzano
le percezioni al glutammato.
Se queste sostanze stimolano tutti i 5HT2a insieme, la serotonina non arriva solo alle sinapsi
che deve rinforzare, ma in tutte, e quindi elimina i meccanismi discriminativi delle percezioni (vedo
tutte le percezioni del momento) SINESTESIE: sento le cose viste, vedo le cose sentite.
I derivati indolici si chiamano mind expanders: allargano la sfera percettiva.
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Si distinguono lIo, il Subconscio e il Superio (che tiene a freno il Subconscio). Lanalisi fa uscire il
subconscio. Queste sostanze prendono i contenuti del subconscio e li portano allio questo pu
portare al suicidio.
1) Derivati a struttura anfetaminica
Gruppo base dellamfetamina con sostituenti nellanello:
- CH3 metilici
- CH3O metossi
- Metilendiossi
Entrano nel terminale con il trasportatore, e l rilasciano 5HT (anche DA e NA). Hanno azione
incentivante.
1) Mescalina
C un gruppo metile, derivato della feniletilamina: 3,4,5-trimetossifeniletilamina.
Si trova nella parte apicale del Cactus Peyote, ed usato dai nativi americani per scopi religiosi.
Gli effetti sono dose-dipendenti:
- 2-3 mg/kg peso: azione psicostimolante + componente allucinogena
- 5 mg/kg peso: azione allucinogena (5HT2a).
2)
-

DOM: 2,5-dimetossimetilamfetamina o STP (Serenity Tranquillity Peace).


E pi potente: attiva a 2-6 mg.
Viraggio dispercettivo + effetti psicostimolanti.
Tossicit: convulsioni, prostrazione e morte.

3) PMA: 4-metossiamfetamina
DMA: 2,5-dimetossiamfetamina
TMA: 3,4,5 trimetossiamfetamina
4) MDA: con gruppi metilendiossi 9,4-metilendiossiamfetamina e love drug.
5) MDMA: 3,4-metilendiossimetamfetamina o ecstasy o lovers speed, XPC, ADAMO. Altri
tipi di ecstasy: erbacea (efedrina), liquida (gamma-idrossibutirrato GABA-mimetico).
Altre 3 sostanze:
Se invece del gruppo metilico c un gruppo etilico EVE (eva)
MMDA
DOB: atomo di Bromo anzich il metile del DOM.
Dove si consuma
- Rave nei mesi estivi (caldo) con musica tekno ad alto volume. Spacciate in bottigliette
dacqua. Si consumano le club drugs: ecstasy, ketamina, efedrina, LSD. LSD+ecstasy
(candy tripping), ecstasy, viagra, popper causano vasodilatazione immediata azione
proerettile.
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Parties di circuito (omosessuali).

Come si consuma:
- Per os.
- Dosi: 50-150 mg.
- Metabolismo: Cyp2D6.
- Il range di dosaggio si allargato: si arriva a 250 mg.
- Consumo occasionale.
Data per os:
- Effetti al picco da 30 minuti a 1 ora senza gradualit
- Dura 2-3 ore (t/2: 5-6 ore).
- E possibile che dal metabolismo si formi metamfetamina che dura pi a lungo.
Effetti:
- Trisma (contrazione massetere)
Sono i prodromi della sindrome serotoninergica
- Bruxismo (digrignamento)
- Effetti psicostimolanti (riduce la fatica)
- Deboli effetti dispercettivi
- Droga della sensualit: rende pi appagante il rapporto con gli altri
- Aumenta lempatia
- Mind expander: riporta contenuti proibiti verso lio.
Effetti avversi:
- Incidenti stradali
- Sindrome serotoninergica
o Inizia con trisma e bruxismo, e spesso si ferma qui.
o Agitazione, brividi, tremori, clonie, nistagmo e movimenti oculari (clonie oculari per
scosse dei muscoli estrinseci).
o Convulsioni
o Manifestazioni GI
o Erezione
o Ipertermia maligna: probabile origine ipotalamica, oppure per induzione UCP3:
proteina disaccoppiante della catena respiratoria del mitocondrio, aumenta il calore.
Si ha dispersione di H2O con riduzione del volume plasmatico il cuore si contrae
di meno MOD: insufficienza multi organo.
La sindrome serotoninergica aggravata dallaumento della temperatura esterna e dallaumento del
volume della musica lindividuo diventa da omeotermo a poichilotermo. Se fa caldo fuori,
aumenta la produzione di calore.
La sindrome serotoninergica favorita dalla somministrazione concomitante di sostanze
serotoninergiche:

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IMAO: rischio cardiovascolare per componente NA, rischio di sindrome serotoninergica per
componente 5HT. Sono rischiosi sia gli IMAO puri sia le sostanze debolmente inibitorie
della MAO.
Buspirone: ansiolitico non benzodiazepinico;
5-OH-triptofano;
Fenfluramina;
SSRI: lMDMA entra nel terminale con SERT. Con lSSRI il SERT bloccato: lecstasy
non funziona e il pz ne prende di pi. La combinazione devastante se prendo prima
lecstasy poi lSSRI: tutta la 5HT non viene pi ricaptata sindrome serotoninergica.

Cosa fare nel caso di sindrome serotoninergica? Togliere i vestiti e dare mezzo litro dacqua ogni
mezzora (senn intossicazione da acqua).
Effetti avversi tardivi:
- Rebound
- Tolleranza
- Effetti degenerativi del sistema serotoninergico.
2) Derivati a struttura indolica
LSD
E il pi potente tra gli allucinogeni. Effetto dopo 45 secondi per qualche ora. Attivazione del
sistema nervoso simpatico: aumento della pressione, midriasi. 10 mg per os, 15 mg: letale.
Effetti
- Illusioni
- Allucinazioni
- Parestesie
Effetti avversi
1) Dispercezioni dello spazio e del tempo: possono dare comportamenti pericolosi (il soggetto
si butta dal 7 piano);
2) Crisi dansia: il soggetto sente di non potersi pi controllare e si suicida;
3) Slatentizzazione di alcuni sentimenti dellio che non sono controllati dal superio.
a. Crisi psicotica acuta
b. Flash-back: ritorno dellesperienza dispercettiva scatenata dallassunzione di litio o
spinelli. In genere sono bad trip, ma possono anche essere persistenti (PPD) e
slatentizzare psicosi.
4) Teratogenicit: pu dare anomalie cromosomiche in vitro.
In gergo si chiama ACIDO. E una club drug: LSD+ecstasy. Non pericoloso per il cervello, non
d dipendenza. Candy tripping [non (?) ] agisce sul sistema mesolimbico ma sul functional
enhancement (cio sulla consapevolezza di un miglioramento delle prestazioni mentali) pu dare
dipendenza psicologica.
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DIMETILTRIPTAMINA
Si toglie lOH in posizione 5 e si aggiungono 2 metili alla fine della serotonina.
Si trova in Sud America in alcune forme di tabacco: ayahuasca, epena.
Attiva 5HT2 ma meno potente dellLSD perch il t/2 pi breve. E detta business man LSD
perch pi breve.
Rischio di sindrome serotoninergica (anche per lLSD).
PSILOCINA
4-OH-dimetiltriptamina. Se il gruppo OH esterificato con acido fosforico si ottiene la
PSILOCIBINA (4-fosforil-dimetil-triptamina).
Derivati della dimetiltriptamina contenuti nei funghi magici.
Psylocibe, conocybe, panaelous: non sono i pi pericolosi. Il pi pericoloso lamanita falloide che
ha un inibitore delle RNA polimerasi epatotossicit.
Ancora pi pericolosa lamanita muscaria che ha:
- Muscarina: prototipo dellagonista dei recettori muscarinici;
- Acido ibotenico: agonista dei recettori del glutammato;
- Muscimolo: agonista dei recettori GABA.
PSYLOCYBE: variet messicana, cyanescens, semilanceolata. I funghi hanno diverse
concentrazioni di psilocibina.
OLOLIUQUI
- Monoamide dellacido lisergico
- Deriva dalle radici della Rivea Corymbosa
- Morning glory
- Rischio di sindrome serotoninergica
ANESTETICI DISSOCIATIVI
1) PCP: fenciclidina (polvere dangelo)
2) Ketamina: analogo del PCP utilizzato come anestetico veterinario. Fa parte dei club drugs
Sono derivati della fencicloesilammina.
KETAMINA
Amina non ciclizzata + un gruppo chetone. Era uscita come anestetico per luomo ma al risveglio i
pz avevano allucinazioni. Effetti dissociativi sulla corteccia limbica e sulla neocortex (lEEG
cambia). In gergo la ketamina si chiama anche kit-kat, vitamina K, super K.
PCP
La PCP la fencicloesilpiperidina:
- Peace pill
- Angel dust
- Hog
- Mescalina
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Meccanismo dazione
1) Blocco lento dei canali NMDA per il glutammato, responsabili dellapprendimento
associativo e della memoria. Il soggetto pu non essere cosciente. La memantina un
bloccante rapido di questi canali.
2) Inibisce la ricaptazione della DA: ne aumenta il rilascio con attivazione del sistema
mesolimbico.
3) Blocca i recettori per lAch: se vengono bloccati i recettori nicotinici si ha un aumento del
tono muscarinico; se vengono bloccati i recettori muscarinici si ha un aumento delle
secrezioni bronchiali.
4) Blocca i canali del K.
Per vedere se si tratta di una sostanza dabuso si fa il test di auto somministrazione nel ratto lo .
Condition place reference: si mette il ratto in una gabbia con PCP e in una gabbia senza PCP. Passa
50% del tempo nellaltra perch il PCP inibisce lapprendimento associativo per cui il ratto non
collega il compartimento alla droga.
Dosaggio: 2,5 ng (se ne compra 1 g).
Somministrazione: per os, fumata, endovena (pericolosa), sniffata.
Effetti
- Intossicazione con distorsione delle percezioni. Sintomi positivi e negativi della
schizofrenia. Tendenza al distacco sociale.
- Alterazione del livello di coscienza.
- Occhi sbarrati, stato sognante.
- Profonda analgesia.
- Grave alterazione del senso dello spazio che pu portare a farsi male perch non hanno il
senso del dolore mettete il pz in una stanza senza corpi contundenti.
Effetti avversi
Attivazione del sistema nervoso simpatico sudorazione profusa, pelle secca. Aumenta la
pressione arteriosa, aumentano le secrezioni bronchiali, aumenta il tono muscarinico (pu dare
ipertermia maligna e pu essere un problema per lintubazione). Alterazione movimenti oculari,
atassia, nistagmo.
RED DANES acronimo per ricordare gli effetti avversi:
- R red skin (per aumento PA e aumento tono sistema nervoso simpatico);
- E excitement (eccitazione)
- D delirium (stupor)
- D delusion (delirio)
- E eye movement
- S skin (dry skin: cute secca)

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Cinetica
E una base debole viene protonata a livello GI dalla mucosa passa nel lume duodeno,
digiuno (pH = 7), assorbimento. circolazione entero-gastrica ma non entero-epatica passa
nello stomaco tramite il sangue secrezione protonazione digiuno.
- Lipofilia
- Per risolvere lintossicazione ci vuole un aumento della temperatura.
Disintossicazione
1) Isolare il soggetto (senza corpi contundenti);
2) Risolvere la circolazione enterogastrica: carbone attivo (lega il PCP che quindi va a finire
nelle feci) o resina;
3) Acidificare le urine;
4) Benzodiazepine: funzionano anche come anticonvulsivanti (per il blocco del canale K);
5) Neurolettici: responsabili di parkinsonismo. Dare se il pz non gi rigido.
6) Diuretici: ipertensione;
7) Nitroprussiato: ipertensione.
DERIVATI DELLA CANAPA
- Debolmente euforizzanti;
- Lievemente ansiolitici;
- Dispercettivi.
Dipendono dalla concentrazione di principi attivi, SET e SETTING
CANNABIS
Nativa del mar Caspio.
- Cannabis sativa (canapa indiana): canapa indica, canapa ruderalis.
- Sono piante dioiche (M e F).
I principi attivi sono nellinfiorescenza della pianta femmina non fecondata, a 60-80 giorni dalla
fioritura.
Questa infiorescenza pu dare origine a:
1) Una struttura cellulare (detta organizzata), significa che ci sono le cellule;
2) Le droghe possono anche non avere una struttura organizzata (cellule). In questo caso si
tratta di una resina: aumentano i principi attivi HASHISH.
Se invece metto insieme le varie parti della pianta ottengo la MARIJUANA (nome
messicano) o BANCI (nome indiano). Questa contiene < 2% di principi attivi (oggi anche il
5%).
Marjuana senza semi: SINSEMILIA (2-6% di principi attivi).
KIF: variante marocchina.
HASCHISH la resina: fino al 20% di principio attivo.
Esistono diversi tipi di HASCHISH
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Superskunk
Super polm (Marocco)
Black Bombay (India)
Nepal Temple Ball (pi pregiata)

Esistono diversi tipi di preparazione dellhashish: marocchino, indiano, danese.


Somministrazione:
- In teoria pu essere somministrata per os, perch liposolubile;
- Per via endovenosa pericolosa perch ostruisce le arterie;
- Pu essere fumata: spinello, canna.
I principi attivi sono:
- delta-9-tetraidrocannabinolo - in sperimentazione nei pz con sclerosi multipla e in pazienti
con tumori post chemioterapia (funziona meglio se fumato).
- delta-8-tetraidrocannabinolo
- cannabidiolo
- cannabinolo
Distinti in quelli che hanno sintesi di delta-9-tetraidrocannabinolo e quelli con cannabidiolo.
Delta-9-tetraidrocannabinolo
Agisce sui recettori CB1 e CB2, che sono accoppiati a proteina Gi si riduce il cAMP e si ha
apertura dei canali del K e chiusura dei canali del Na. I CB1 sono presenti solo nel SNC. I CB2
sono presenti anche in altri organi (anche nel sistema immunitario): ci sono mediatori lipidici
derivati dallacido arachidonico che regolano la risposta immunitaria innata.
I recettori CB1 e 2 in condizioni normali sono legati da sostanze endogene (ENDOCOIDI). Gli
endocoidi sono:
- Anandamide (AEA)
- 2-arachidonil-glicerolo (2-AG)
Possono agire anche da messaggeri retrogradi: cio dal dendrite allassone, hanno direzione
invertita nella sinapsi. Inibiscono il rilascio di neurotrasmettitore ma vengono prodotti
postsinapticamente.
1) Anandamide
Si parte dalla sintesi di fosfatidiletanolamina.
La N-acetiltrasferasi trasferisce un acido grasso su un gruppo aminico.
La fosfolipasi D taglia, e si ottiene lanandamide.
I 2 enzimi coinvolti nella sintesi vengono attivati dal calcio.
Quando il Glu lega il NMDA si ha un aumento di Ca, aumenta lespressione di NAT e PLD, e di
conseguenza aumenta la produzione di anandamide.
NB: Lanandamide pu essere ricaptata perch esiste un trasportatore che pu essere bloccato dal
trasportatore AM404. Se il trasportatore viene bloccato aumenta lenzima FAAH e aumentano
quindi i livelli di anandamide.
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2) 2-arachidonil-Glicerolo
Si parte dal DAG DAG lipasi: si stacca AA e rimane 2-AG. 2-AG esce dal dendrite e attiva CB1
(come lanandamide) ricaptata dallo stesso trasportatore per mediatori lipidici e metabolizzato da
monogliceridelipasi (presinaptica).
Sono entrambi coinvolti in:
1) DSI: soppressione dellinibizione che dipende dalla depolarizzazione.
2) DSE: soppressione delleccitazione che dipende dalla depolarizzazione.
Il glutammato lega il NMDA, aumenta il Ca, si forma 2-AG.
Il 2-AG lega il recettore presinaptico CB1 dei neuroni che rilasciano glutammato e blocca il rilascio
di glutammato DSE.
Inoltre il 2-AG lega il recettore presinaptico CB1 dei neuroni che rilasciano GABA. Blocca il
rilascio di GABA e si ha DSI.
NB: I CB1 sono pi espressi sui terminali inibitori, per cui leffetto di DSI maggiore delleffetto
DSE. Sono fondamentali per la plasticit sinaptica e per le oscillazioni di network (manifestazioni
di circuito dipendenti dalla scarica sincrona delle cellule piramidali che permette lassemblaggio
delle percezioni).
Percezione visiva: corteccia calcarina, corteccia frontale e ippocampo (percezioni e funzioni
esecutive). Ci sono le place cells.
Perch le cellule piramidali scaricano in modo sincrono? Perch ci sono neuroni GABA che
mandano lassone nel punto in cui emerge lassone delle cellule piramidali (punto in cui si forma il
potenziale).
Queste cellule che rilasciano GABA sono le cellule basket, a candelabro, e hanno recettori CB1.
Quindi quando si attiva il recettore CB1 si blocca il rilascio del GABA e si perde la
sincronizzazione.
Il talamo stimola queste cellule che assemblano le percezioni. Il delta-9-tetraidrocannabinolo agisce
anche sulle cellule che non stanno assemblando le percezioni. In acuto provoca psicosi tossica
acuta (allucinazioni, illusioni), perch inibisce la trasmissione GABAergica su tutte le cellule.
Questo causa la desincronizzazione delle cellule piramidali dissociazione sfera percettiva e
esecutiva.
Pu dare anche slatentizzazione della schizofrenia (il 50% dei malati di schizofrenia lo perch ha
fatto uso di cannabis). Il rischio relativo 2: il rischio di sviluppare schizofrenia il doppio rispetto
alla popolazione normale.
Dipende dalla dose e dal genotipo. Il polimorfismo della COMT di tipo val-val si associa ad un
rischio relativo = 10; il polimorfismo met-met d un rischio relativo = 5.
Effetti
Dipendono dalla sostanza, dal setting e dalla quantit di principio attivo.
1) Euforia
2) Tristezza
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3) Segni cerebellari (coinvolgimento anche del cervelletto), incoordinazione motoria


4) Riduzione della sfera cognitiva (riduzione della memoria a breve termine)
5) I CB1 sono nello striato influiscono sulla habit memory. Nei topi c catalessi e aumento
dei ROT (effetto ping-pong).
6) Segni vegetativi (aumenta la frequenza cardiaca, ipotensione).
Effetti a distanza
1) Polmone: bronchite asettica, alterazioni della clearance muco-ciliare, aumento del rischio di
carcinoma, aumenta il danno da sigaretta perch il fumo viene trattenuto di pi. Il delta-9tetraidrocannabinolo induce Cyp1A1, pi del fumo di sigaretta. Cyp1A1 forma un epossido.
Lepossido viene metabolizzato dallepossido idrolasi. Lepossido riduce il p53.
2) Sindrome amotivazionale
3) Flash-back: meccanismo di sensibilizzazione quindi fino al 2 spinello ho effetto
maggiore del primo perch si accumula nel tessuto adiposo e viene rilasciato con quello
della seconda volta (i metaboliti nelle urine ci sono fino a 2 settimane dopo).
4) Sfera gonadica: si ha una riduzione del rapporto FSH/LH azoospermia, irregolarit
mestruali.
5) Aumento di peso: delta-9-tetraidrocannabinolo usato per aumentare la fame (nei pz con
AIDS). Infatti lega CB1 ipotalamico e agisce sul senso di fame. Antagonista del CB1 il
RIMONABANT che si usa per lobesit.
Agonisti di CB1:
- Delta-9-tetraidrocannabinolo (DRONABINOLO)
- WIN55212
- CP55940
Agonisti CB1, sono utilizzati per:
1) Nausea, vomito da cisplatino
2) Per il dolore nella sclerosi multipla ( anche miorilassante)
3) Glaucoma ad angolo aperto
4) Epilessia
5) Cachessia.
Trascritto al computer da Ermelinda Pennacchini

Sostanze dabuso- terza parte


TERAPIA DEL DOLORE
Viene trattato il dolore cronico.
Tutte le forme di dolore presentano una componente nocicettiva e una neuropatica:
1) NOCICETTIVA, di origine infiammatoria (vengono stimolati i recettori). Vi
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interessamento dei vasa nervorum o nerva nervorum.


2) NEUROPATICA, da alterazioni funzionali del neurone(neuropatie periferiche:
diabetica, erpetica, da AIDS, da farmaci isoniazide, antitumorali,
antiretrovirali).
3) MISTO, presenta sia la componente nocicettiva che quella neuropatica.( es: radicolopatia).
Dal punto di vista terapeutico:
1) NOCICETTIVO, trattato con FANS/ oppioidi
2) NEUROPATICO, si dice che non sia sensibile agli oppioidi, ma non vero. Si tratta con
- Analgesici, di II- III generazione
- Anestetici locali (lidocaina)
- TCA
- SNRI : venlafaxina (Effexor), duloxetina (Cymbalta)
- Antiepilettici: gabapentina (Neurontin) e pregabalin (Lyrica)
3) NEUROVASCOLARE, nocicettivo perch origina dallinfiammazione delle pareti vasali.
Viene trattato con Capsaicina (peperoncino) o attraverso
lelettrostimolazione a livello del rachide.
I NOCICETTORI
Nocicettori: unimodali, polimodali.
I nocicettori sono collegati ad una fibra nervosa a T, il cui corpo si trova nei gangli delle radici
dorsali (DRG). Esistono 2 tipi di fibre: C (solo nocicettive, mieliniche, con 1 solo strato di mielina)
e le fibre A (termiche, poco mielinizzate). Le fibre entrano nei cordoni posteriori. Nei cordoni
posteriori penetrano anche le fibre A mieliniche (a bassa soglia, che trasportano la sensibilit
tattile ed epicritica). Le fibre A giungono ai fascicoli gracile e cuneato, decussano, raggiungono il
complesso ventro-basale del talamo e infine raggiungono la corteccia. Le fibre A fanno
sinapsi,nella lamina, con neuroni WDR (wide dinamic range- ad ampio spettro dinamico). I neuroni
WDR fanno sinapsi anche con i neuroni C e aumentano la capacit discriminativa in base al fatto
che lo stimolo ricevuto sia tattile o dolorifico. Il dolore nasce da una distorsione del messaggio in
questo punto: ALLODINIA, uno stimolo non doloroso provoca dolore.
Vie ascendenti del dolore:
1) Talamo cortex (percezione dolore)
2) Amigdala (lobo temporale) aspetti emozionali del dolore.
NB: il dolore pu essere viscerale (spesso riflesso), non ben localizzato.
NB: esistono dei sistemi di controllo delle vie discendenti del dolore.
COME NASCE IL DOLORE CRONICO:
esprime un meccanismo di sensibilizzazione nocicettiva: meccanismo di amplificazione delle vie
dolorifiche. Quando si perde il controllo dolore cronico
Il dolore cronico deriva da:
1) IPERALGESIA : soglia del dolore, deriva dai nocicettori. Si divide in primaria e
secondaria, in base al fatto che il dolore derivi dalla sede dellevento
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dolorifico o da unaltra sede.


2) ALLODINIA MECCANICA: la sensazione meccanica provoca dolore
3) DOLORE SPONTANEO: non evocato
N.B.: Pu coesistere lanestesia e la sensibilizzazione nocicettiva.
NOCICETTORI:
1) TRPV1: (o VR1) Transient Receptor Potential
- Risponde alle alte temperature (>12)
- attivato da protoni ( lambiente infiammatorio acido)
- Attivato da metaboliti dellacido arachidonico
- Attivato dalla capsaicina, che desensibilizza il rec. e pu
distruggere la terminazione ( Ca2+)
- Attivato dagli endocannabinoidi (2-AG, anandamide)
- Pu essere fosforilato da alcune proteinkinasi: la pi importante la
PKA (che attivata da AMPc) la fosforilazione modifica il
meccanismo di desensibilizzazione: il recettore rimane attivo per pi
tempo e genera + potenziale.
2) Rec EP2: attivato da PGE2, PGE1GsAMPcattivazione PKA fosforilazione
TRP meccanismo dazione analgesico dei FANS.
PGE2, PGI2:
- Provengono dallinfiammazione intorno al terminale
- Possono migrare nel terminale, uscire e agire su recettori
- Meccanismo autocrino/paracrino: il terminale rilascia ????????
attiva mGlu 1 e 5Gq IP DAG acido arachidonico COX 1
e 2 PGE rec EP2 AMPc
- Possono agire sui rec 2 che possono formare PG con lo stesso
meccanismo (IPDAG)
- NGF-R: soglia del dolore
N.B. : CAUSALGIA: dolore generato dal simpatico. (segue definizione internet ) un dolore
urente, in corrispondenza di un nervo, di solito accompagnato da disturbi della sensibilit cutanea.
Consegue generalmente a traumi o insulti fisici, insorgendo solitamente dopo alcuni giorni, ma
talora dopo settimane o mesi. Il trattamento solitamente chirurgico.
Quindi, la terapia del dolore cronico consiste in:
1) Fans, che PG
2) Stimolare recettori accoppiati a proteina Gi AMPc :
- MOR: rec. Mu per loppio
- CB1: THC, 2AG
- 2: clonidina (antipertensivo)
la AMPc chiusura canali del calcio rilascio Glu, sostanza P, CGRP
3) agire su canali che provocano il rilascio di vescicole dalla fibra afferente (primaria): canali N
del calcio. Questi presentano subunit alfa2-delta GABAPENTINA, PREGABALIN.
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Sono farmaci abbastanza sicuri, ma i canali N del calcio sono presenti anche a livello CV
possono far precipitare una insufficienza cardiaca.
LESIONE NERVO PERIFERICO:
come fa a passare il dolore se non c il terminale?
Ci sono canali Na+ voltaggio- dipendenti di 2 tipi:
I sensibili alla tetrodotossina
II tetrodotossina resistenti ( NaV1.8 , NaV1.9): possono generare correnti persistenti e dare origine
a dolore spontaneo, oppure migrare e accumularsi in grandi quantit nella zona della lesione
(potenziati da AMPc e PG)
TERAPIA:
1) antiepilettici: - CARBAMAZEPINA (Tegretol) per nevralgia del trigemino e glossofaringeo
-OXCARBAMAZEPINA (Tolep)
-LIDOCAINA, agisce come la fenitoina (blocco canali del Na+)
Gli antiepilettici non sono selettivi: bloccano i canali del Na+ tetrodotossina sensibili e
resistenti.
2) TCA:
AMITRIPTILINA, blocca la ricaptazione 5HT e blocca i canali del Na+ .

OPPIOIDI
Da opus, succo.
Loppio in origine una sostanza lattiginosa che si condensa e imbrunisce a contatto con laria,
estratta dalle capsule non ancora mature del papavero sonnifero.
Il papavero sonnifero contiene 2 tipi di alcaloidi:
1) A STRUTTURA FENANTRENICA:
- Morfina, codeina (metilmorfina), tebaina
- Presentano azione narcotica
- I gruppi OH in posizione 6 e 3 possono essere: metilati, glucuronati e
acetilati. Leroina la morfina deacetilata
2) A STRUTTURA BENZILISOCHINOLINICA:
- Papaverina e noscapina
- Azione miolitica: portano a rilasciamento mm liscia
I recettori per gli oppioidi sono accoppiati a proteina Gi/ G0 AMPc chiusura dei canali del
calcio-sodio P/Q e apertura dei canali del potassio.
I recettori:
1) MOR - sono i pi abbondanti e mediano la maggior parte degli effetti farmacologici degli
analgesici oppiacei. Ne esistono 3 sottotipi (1,2,3). Sono localizzati nella sostanza
reticolare ponto-bulbare e nel NTS. Regolano la sensibilit del centro respiratorio
alla tensione arteriosa della CO2 (effetto bloccato dal NALOXONE- antagonista-)
2) KOR - probabilmente azione opposta rispetto ai MOR in quanto posti su neuroni
funzionalmente opposti
3) DOR - la loro attivazione produce deboli risposte analgesiche. stata dimostrata una
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cooperazione con i MOR nella risposta agli effetti analgesici e respiratori degli
agonisti oppioidi (morfina).
4) ORL 1- il recettore per la NOCICETTINA, ha una sequenza omologa ai recettori oppioidi
Ma non li lega.
NALOXONE: (Narcan) antagonista di tutti i recettori oppioidi. Viene usato come salvavita nella
depressione respiratoria causata in overdose da eroina. Viene rapidamente metabolizzato dal fegato
e la sua emivita di 1-2 ore. Per questo motivo deve essere somministrato ripetutamente. Pu far
precipitare la sindrome da astinenza nei soggetti dipendenti da oppiacei.
Agonisti/antagonisti:
MOR : 1) MORFINA, agonista selettivo mor
2)DAMGO, agonista selettivo mor
3)CTOP, antagonista selettivo mor
DOR:

1) DPDPE, agonista selettivo


2)DSLEPT,agonista selettivo
3)NALTRINOLO, antagonista selettivo

KOR:

1)KETRACICLAZOCINA,agonista selettivo
2)V69598, agonista selettivo
3)NORBIMALTARGININA, antagonista selettivo

ENDOCOIDI DELLA MORFINA:


sono sostanze naturali prodotte dal cervello e non solo.
Legano i recettori MOR, KOR, DOR, ORL-1.
1)ENKEFALINE
- sono contenute in interneuroni implicati nella percezione del dolore, della modulazione del
comportamento affettivo e memoria, del comportamento motorio, nella regolazione del SNA e nella
secrezione neuro-endocrina.
- si dividono in met-enkefaline e e leu-enkefaline. Sono composte da 5 amminoacidi.
- attivano pi i DOR che i MOR.
-derivano dal precursore PROENKEFALINA A: met-Enk, leu-Enk, peptide f, met-Enk-ArgGlyLeu
-derivano dal precursore PROENKEFALINA B:dinorfina-A, dinorfina-B, alfa e beta neoendorfina.
2)ENDORFINE
- agonisti MOR
-sono di 2 tipi : phe-pro-trp-phe (tipo 1), phe-pro-phe-phe (tipo 2)
-sono quindi composte da 4 aa.
Sono distribuite nelle corna dorsali del MS e nel nervo trigemino.
3)POMC
-secreto dallipofisi in risposta allo stress
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- ACTH + beta MSH + alfa MSH + beta endorfina


-beta-endorfina attiva sui MOR
4)NOCICEPTINA
-attiva ORL-1
- pu indurre dolore o analgesie
-precursore: prenociceptina (17 aa)

FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI OPPIOIDI


1) MORFINA

- farmaco di scelta per il dolore moderato-severo


-meccanismo mediato prevalentemente dai MOR
2) CODEINA
- convertita in morfina
3) TRAMADOLO -(Contramal) analogo codeina, agisce spt MOR
4) OSSICODONE - spt rec MOR
5) FENTANIL
-spt rec MOR, cerotto transdermico
6) BUPRENOFINA agonista parziale rec MOR
7) PENTAZOCINA -agonista parziale MOR, agonista piano KOR( pu dare effetti disforizzanti)
8) NALORFINA - o naldifina, antagonista MOR, agonista KOR
9) antagonisti puri: NALOXONE (x overdose eroina), NALTREXONE(per detossif. Eroinomani)
EFFETTI OPPIOIDI (CENTRALI E PERIFERICI):
1)AZIONE ANALGESICA
-generale (tutto il nevrasse)
- la soglia del dolore e della sopportazione.
-possono esercitare azione analgesica o iperalgesica a seconda dei recettori stimolati.
-sia sul grigio periacqueduttale che sui nuclei rostrali ventromediali del bulbo vi sono 2 tipi di
cellule: ON e OFF.
-le cellule ON amplificano la risposta al dolore per rendere pi efficace il riflesso nocicettivo.
-le cellule OFF si spengono prima del riflesso e hanno significato analgesico.
-i rec MOR spengono le ON e attivano le OFF. Lattivazione OFF controllata da GABA
MOR su fibra Gabaergicaspegne GABA attiva OFF.
-i rec KOR, ORL-1 spengono ON e OFF (il loro impatto sulla modulazione del dolore contestodipendente).
2)DEPRESSIONE DEL CENTRO DEL RESPIRO
-in caso di overdose, questa la causa di morte.
-CO2 a livello del centro del respiro rallentamento della respirazione
- quando gli oppioidi sono dati nella terapia del dolore, raramente si manifesta la depressione
respiratoria, perch le fibre del dolore sono iperattive e attivano i centri respiratori.
-condizioni predisponenti: BPCO, cifoscoliosi, obesit, BDZ, alcool
3)NAUSEA E VOMITO per stimolazione CTZ
4) SOGLIA CONVULSIONI spt petidina(o meperidina)
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5)MIOSI
-per attivazione della componente viscero-motoria del III nervo cranico
- dipendente dalla [O2]
-si presenta se il soggetto in overdose
-in astinenza si ha midriasi poich [O2]
6)ALTERAZIONI FUNZIONI COGNITIVE (es: parola impastata)
7)RIGIDITA , catalessi rigida per ipertono muscolare
8)A LIVELLO IPOTALAMICO:
- FSH e LH, per diminuzione GnRH
-CRH
-GH
-PRL
9)AZIONE ANTITUSSIGENA
A livello periferico:
1)IPOTENSIONE ORTOSTATICA per rilascio di istamina (broncospasmo)
2)CV : precarico x vasodilatazione, consumo O2, dolore associato a IMA
3)GI: HCL (per produzione SST), peristalsi
4)UROGENITALE: contrazione sfinteri, svuotamento vescica, cicatrizzazione uterina
Non usare in cronico in gravidanza perch possono indurre depressione respiratoria nel bambino.

INDICAZIONI FARMACI OPPIOIDI


DOLORE LIEVE/MODERATO: (oppioidi minori)
1) TRAMADOLO (Contramal)
-100-400 g/die
-blocca MOR e ricaptazione 5HT
-blocca 2-adrenergici
-blocca ricaptazione NA
-metabolismo: CYP 3 A 2, 2B6,2D6 in O-dimetil-tramadolo
2) CODEINA
-in combinazione con paracetamolo (25 g + 500g)
-viene trasformata in morfina (2D6)
-penetra pi della morfina nel SNC(la morfina meno liposolubile)
3) DESTROPROPOSSIFENE
DOLORE MODERATO/SEVERO (oppioidi maggiori)
1)MORFINA
vie di somministrazione:
-per os (a rilascio rapido, Tmax: 1h, T1/2: 3-4 ore),
-gocce o sciroppi, 1ml=2mg,
-endovena (il rapporto os/ev: 6),
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- sottocutanea, intramuscolare
- epidurale o intratecale (da analgesia se il dolore localizzato nelle porzioni inferiori del corpo. Il
problema che molto idrosolubile depressione respiratoria dopo 8 h).
-DOSI: 5-30 mg/g (dose personalizzata a seconda della gravit dolore). Si inizia con le
formulazioni a rilascio rapido.
-legame alle proteine plasmatiche : 1/3
-metabolismo: glucuronazione con formazione di due metaboliti: 3-glucuronato (inattivo ma
neurotossico) e 6-glucoronato (attivo, si pu formare anche nel cervello). In caso di Insuff. Renale,
6-glucuronato si accumula potendo portare a depressione del centro del respiro.
-dopo un periodo prolungato di morfina, si possono avere episodi di BREAK THROUGHT PAIN.
Definizione internet: si definisce come un aumento di intensit del dolore in un paziente con dolore
controllato dalla terapia analgesica di base, somministrata ad orari fissi. Solitamente si manifesta in
pz con patologia neoplastica.
-in caso di comparsa break throught pain, interveniamo con morfina ad azione rapida o con
FENTANIL x os
2)METADONE
-potente, 5-10 mg/g
-t : alta 1 somministrazione al giorno
-x os
-cinetica variabile
-tolleranza crociata con la morfina
- anche un antagonista dei recettori NMDA
-met: CYP 3 A 4
3)OSSICODONE/BUPRENOFINA
-ossicodone + paracetamolo: depalgos
4)FENTANIL
-derivato piperidinico mille volte pi potente della morfina
-ancora pi potenti risultano i suoi derivati: sulfentanil, remisulfentanil, alfentanil
-non viene somministrato per os perch biodisponibilit e metabolismo
- liposolubile
Vie di somministrazione:
-cerotto (Durogesic)
-transmucosale per bocca (per break throught pain)
-intradurale o intratecale

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ABUSO
1)EROINA
(integrato con internet)
-derivato delloppio
-sostanza semisintetica ottenuta dalla morfina per reazione con lanidride acetica
-la dipendenza da morfina identica a quella da morfina, ma si instaura pi in fretta e con
quantitativi di sostanza pi bassi.
-oggi sono noti 5 tipi di eroina: bianca, rosa, brown sugar, al limone e il cobret. (lultima la meno
pura in assoluto).
-vie di assunzione: orale, ev, sniffata o bruciata per inalarne i vapori.
-si pu fumare in combinazione col crack SPEED BALL
-si pu assumere in combinazione con anfetamine BOMBINAS
Effetti:
-subito dopo: confusione mentale generale, senso di calore, sudorazione fredda, nausea, bradicardia,
dispnea, analgesia.
-dopo 20 minuti: i legami associativi sono pi lenti, lumore depresso e/o disforico e le percezioni
temporali sono alterate.
-dopo 1 ora: compare il massimo delleuforia, il corpo raggiunge un violento stato di benessere
sotto forma di acuto orgasmo sessuale, con una piacevole esaltazione interiore.
-la dose letale, per soggetti non assuefatti di circa 100 mg
-cucchiaino ???? + succo di limone filtro per togliere le impurit
2)FENTANIL (CHINAWHITE)
3) PENTAZOCINA+ ANTISTAMINICO
Effetti comuni:
1)FLASH o HIGH orgasmo sessuale con euforia
2)ON THE ROAD: atassia epicurea (piacere del nulla)
N.B. USO OCCASIONALE: attivazione del sistema mesolimbico. I recettori MOR spengono i
neuroni al GABA scarica VTA DRUG SEEKING BEHAVIOR
SINDROME DASTINENZA
-per dipendenza fisica
-si instaura nel giro di 3-4 ore dalla sospensione perch nei centri del dolore dipendenti da eroina vi
una desensibilizzazione dei recettori MOR. Non assumo eroina dolore.
-viene inoltre diminuita la produzione degli oppioidi endogeni nel cervello e nel locus coeruleus
(che formato da fibre NANC che controllano i livelli dansia).
-il livello dansia regolato dai recettori MOR (azione ansiolitica e prevalenza parasimpatico
miosi). Se sospendo eroina attivazione ortosimpatico.
-4 ore: ansia, agitazione, disforia, craving
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-4-8 ore: attivazione ortosimpatica: midriasi, PA, FC, sbadigli (talmente evidenti dalussazione
mandibola), piloerezione, sudorazione, diarrea (perch leroina costipante), dolori.
-dopo 8 ore: soggetto prostrato, annicchiato, leucociti, eosinofili, pu esserci vomito commisto a
sangue.
-se il soggetto riesce a resistere alle 48-72h sindrome dastinenza PROTRATTA
agitazione,ansia, disforia..
DETOSSIFICAZIONE EROINOMANE
1)supportare il sistema mesolimbico
2)risolvere la sindrome dastinenza
3)disaccoppiare leroina dal piacere
Che cosa utilizziamo?
1)AGO MOR METADONE, il pi potente. Lo utilizzo quando terminata da s. dastinenza.
2)AGO PARZIALEBUPRENOFINArisolve la crisi dastinenza, compete con leroina.
3)ANTAGO se lo utilizzo in un tossicodipendente gli provoco la s. dastinenza.
METODO OTOP detox ultrarapida da oppioidi. Il pz si seda si da il
NALOXONE poi il NALTREXONE (50 mg/g per 6mesi). Se assumi naltrexone e
assumi eroina, leroina non fa effetto (dovresti prenderne molta di pi)
4)CLONIDINA a livello del locus coeruleus ci sono i rec 2 che hanno lo stesso effetto rec
MOR.
Ideale: agonista puro agonista parziale antagonista
NB: morfina e oppioidi hanno unazione immunosoppressoria in quanto agiscono su recettori posti
sui linfociti.

ETANOLO
ALCOLISTA: chi assume circa 6 drink/settimana. 1drink150 ml di vino.
MECCANISMO DAZIONE:
-d rinforzo positivo psicostimolante (euforia)
- induttore GABAa
-modulatore positivo serotonina rilascio DA in afferenza al NACC
-modulatore positivo rec. Nicotinici rilascio DA
-modulatore negativo NMDA in VTAC, in cortexDA al NACC
-nella fase euforica, leffetto prevalente sui recettori NMDA. Si manifesta a concentrazioni di
etanolo.
-nella fase sedativa ( concentrazioni etanolo), gli effetti dellalcool prevalgono sui recettori
GABAa, nel pallido.
INTOSSICAZIONE DA ALCOOL:
10-30mg/100 ml di sangue disinibizione , euforia
>30mg/100 ml effetto sedativo, incoordinazione motoria, atassia, nistagmo
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>100mg/100 ml stupore
>200mg/100mlcoma
>400mg/100ml morte per depressione respiratoria
CINETICA:
-assorbito (>50%) nel tenue
-per il 15% assorbimento gastrico
-metabolismo epatico: CYP 2A1 (indotto dallo stesso etanolo)
-metabolizzato dallalcool deidrogenasi: il metabolismo inizia a livello dello stomaco
-le donne non hanno laldeide deidrogenasi metabolizzano meno lalcool e lo assimilano di pi.
-si ha intossicazione dalcool perch il metabolismo saturabile.
PATOLOGIE DA ABUSO CRONICO DI ALCOOL:
-epatiche: steatosi, cirrosi
-cardiache: 20-40mg di alcool hanno effetti protettivi per HDL e LDL. A dosi pi elevate di
alcool si instaura una cardiomiopatia dilatativa.
- SNC : patologia da malnutrizione poich HCL secreto a livello gastrico e cambiano le
propriet di assorbimento B1 (tiamina, cofattore della piruvato deidrogenasi) piruvato e
acido lattico. Avremo: neuropatie sensitivo-motorie, sindrome di Werniche-Korsakoff
(encefalopatia, demenza, oftalmoplegia, atassia, confusione mentale, alterazioni memoria),
Sindrome di Bignani (degenerazione del corpo calloso)
SINDROME DA ASTINENZA:
1)5-8 ore : dopo lultimo drink. Si manifesta con tachicardia,agitazione psicomotoria e ipertensione
fluttuante.
2)24-72 ore: ipertono ortosimpatico non fluttuante, tremore violento, allucinosi con macrozoopsie,
convulsioni tonico-cloniche isolate in scariche di 3-4 in risp a stimolazione sensoriale.
3)72-90 ore: delirium tremens. Deliri di persecuzione, disorientamento. Pu essere causa di morte
Per complicanza cv, traumi cranici, squilibri elettrolitici, soffocamento da rigurgito.
TERAPIA IN ACUTO:
1)CLONIDINA (2), ATENOLOLO
2)BDZ, per indurre sedazione. Usare BDZ a lunga durata dazione, a meno che non si tratti di un pz
anziano nel quale utilizziamo quelle a breve durata dazione.
-non usare neurolettici perch soglia convulsioni.
TERAPIA DI MANTENIMENTO:
1)DISULFIRAM: (ANTABUSE)
-inibitore dellalcool- deidrogenasi
-da accumulo di acetaldeide (effetto disincentivante per vasodilatazione periferica, nausea e vomito)
- il disulfiram viene trasformato, a livello epatico, nel metabolita attivo (DETC-HeSO4)
-il metabolita attivo inibitore della beta- idrossilasi formazione NA ipotensione.
-un altro metabolita del disulfiram il CARBON-DISULFIDE, epatotossico e cardiotossico.
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-dosi: 200-500mg/g . 500 i primi giorni, poi 200. A volte queste dosi sono inefficaci perch gli
etilisti hanno danno epatico. Posso aumentare le dosi a 1g/g effetti pericolosi.
-effetti indesiderati: sonnolenza e stanchezza, libido, nausea, vertigini, metaemoglobinemie
(GSH-reduttasi), cefalea, casi di neuropatie periferiche e di ipertensione arteriosa.
Per il craving:
2)RIMONABANT (ACOMPLIA), perch si ha rilascio di endocannabinoidi (su internet ho trovato
che serve per dimagrire)
3)ACAMPROSATO(CAMPRAL), modulatore negativo NMDA. Ha una struttura simile alla
taurina e al GABA. Viene acetilato e ci permette il passaggio attraverso la barriera
ematoencefalica. craving, senza disincentivare. Esiste solo in formulazioni a rilascio ritardato. Lo
steady state si raggiunge dopo una settimana.
4)NALTREXONE
5)GHB,metabolita del GABA, una specie di terapia sostitutiva.
Trascritto al computer da Lucia Longo

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