LA RICERCA DEL PIACERE

• L’attivazione del sistema di ricompensa cerebrale è

considerato un componente normale del comportamento
animale.
• Serve a dirigere il comportamento verso mete che siano utili
per garantire la sopravvivenza dell’individuo (cibo,acqua)
• O della specie (comportamenti riproduttivi)
• Questi meccanismi sono attivati da organi di senso come il
tatto od il gusto.
• L’attivazione di questi meccanismi è del tutto naturale
• L’inalazione di nicotina non è meno naturale dell’ingestione
di zucchero, solo che non comporta nessun vantaggio sulla
sopravvivenza dell’individuo o della specie.
• Ma entrambi attivano il meccanismo di gratificazione
cerebrale e vengono vissuti come esperienza piacevole.
 SOPRAVVIVENZA
• Gli stimoli ambientali assumono valore motivazionale in
rapporto alla loro capacità di indurre risposte specifiche
nei sistemi biologici.

• Gli stimoli essenziali alla sopravvivenza dell’individuo

innescano una complessa sequenza di risposte
comportamentali dirette ad approcciare e prolungare il
contatto con lo stimolo stesso

• con caratteristiche gratificanti (stimoli appetitivi) oppure

allontanare ed evitare lo stimolo, con caratteristiche
spiacevoli o dolorose (stimoli avversivi).
 Motivazioni e ricompensa
• Le motivazioni Appetitive interessano comportamenti diretti verso
scopi edonistici positivi: cibo,sesso e vino ne sono tre esempi.
• Motivazioni avversative riguardano la fuga da situazioni
spiacevoli: il dolore di una cefalea, il freddo sono condizioni che
danno luogo a motivazioni avversative.
• I meccanismi di ricompensa guidano il nostro
comportamento (Epicuro,300A.C.)
• teoria che due forze fondamentali guidano la motivazione: il piacere
ed il dolore. (Spencer 1880)
• il piacere è associato con la sensazione di “azione giusta” che
contribuisce alla sopravvivenza della specie (Troland ,1928)
• Se l’azione produce piacere è vantaggiosa per una prospettiva
evoluzionistica mentre se è associata al dolore rappresenta un evento
negativo per l’individuo o la specie.
 Farmaci come rinforzi positivi
Molti farmaci e sostanze d’abuso con effetti sul sistema
nervoso centrale (SNC) hanno proprietà motivazionali.
In appropriate condizioni la nicotina ,gli analgesici, i
narcotici, gli psicostimolanti, l’etanolo e le
benzodiazepine risultano rinforzi positivi,
inducono, cioè, risposte appetitive che tendono a facilitare
l’approccio ed a prolungare l’assunzione della sostanza
vissuta come gratificante.
Altre sostanze come il naloxone, la picrotossina, gli
antagonisti dei recettori K per gli oppiacei inducono
risposte avversive, comportandosi come rinforzi negativi.
 IL SISTEMA DI GRATIFICAZIONE

•È responsabile della ricerca

delle gratificazioni naturali che
hanno valore per la
sopravvivenza:
•Ricerca del cibo,acqua, .
. sesso e calore materno
•La dopamina è il principale
neurotrasmettitore di questo
sistema
I LIVELLI DI DOPAMINA CEREBRALI AUMENTANO GIA’
ALLA VISTA DELLA LUCE.
TUTTE LE OPERAZIONI SEGUENTI INCREMENTANO LA
DOPAMINA IN MODO GRADUALE.
L’INIEZIONE DEL FARMACO GRATIFICANTE SCATENA UNA
IPERPRODUZIONE
 DIPENDENZA

Dipendenza (addiction)= stato in cui l’organismo

assume un comportamento compulsivo.
Compulsione =impulso a compiere una azione che se
omessa comporterebbe angoscia nel soggetto.
Il comportamento è incentivante (rinforzo positivo)
perché piacevole
Si ha anche perdita della capacità a limitare la quantità
da assumere
 Dipendenza patologica
La dipendenza patologica da sostanze enfatizza due
fenomeni:
-1 una compulsione ad assumere la sostanza (craving)
con perdita del controllo a limitarne l’uso
-2 una sindrome d’astinenza che insorge, con sintomi e
segni fisici e motivazionali di malessere, quando la sostanza
viene sospesa.
-Le proprietà gratificanti della nicotina e delle altre sostanze
psicoattive dopo somministrazione in acuto possono essere
inquadrate nelle azioni di rinforzo positivo delle droghe
-le motivazioni dell’astinenza possono essere considerate
invece rinforzi negativi alla sospensione delle droghe
LE DROGHE FORZANO IL CIRCUITO DI GRATIFICAZIONE

L’effetto immediato dell’uso di droghe

è un incremento di dopamina
L’uso continuativo riduce la
produzione di dopamina cerebrale
Dato che la DA è parte del sistema di
gratificazione, il cervello viene forzato
a credere che la droga abbia valore di
sopravvivenza per l’organismo.
Il sistema di gratificazione risponde
con un comportamento di ricerca
della droga
Inizia il craving ed eventualmente la
dipendenza
 DOPAMINA E MOTIVAZIONE ALL’USO DI
DROGHE

Nelle motivazioni all’uso di droghe un ruolo di

rilievo è svolto dal sistema dopaminergico
mesolimbico, cioè dai neuroni dopaminergici posti
nell' Area Ventro-Tegmentale (VTA) con
proiezioni prevalenti a livello del nucleo
accumbens.
Il Nucleo Accumbens (NAc)media gli effetti di
rinforzo positivo acuto (gratificazione) delle
droghe d'abuso
E forse anche gli aspetti motivazionali della
sospensione, dopo assunzione in cronico, quindi
nel rinforzo negativo (punizione) proprio del
fenomeno astinenziale.
Gli afferenti limbici al Nac sono in bruno tratteggiato; le efferenti in blu
sono interessate alla gratificazione. I neuroni che contengono peptidi
oppioidi sono interessati nella gratificazione da alcol,oppioidi e forse
nicotina (in verde).La distribuzione dei recettori GABAa coinvolti nella
gratificazione da etanolo sono segnate come aree celesti
 Dimostrazione del ruolo della DA
• Gli psicostimolanti, come le amfetamine e la cocaina,
aumentano il tono dopaminergico stimolandone il rilascio
sinaptico (release) e/o bloccandone la ricaptazione
neuronale (reuptake).
• il rinforzo positivo della cocaina è bloccato dalla somministrazione
d'antagonisti dei recettori dopaminergici D1
• Effetti analoghi possono essere ottenuti con antagonisti D2
solo a dosaggi elevati.
• In particolare, gli effetti di rinforzo positivo, dopo
somministrazione in acuto di cocaina, sembrano dipendere dal
release sinaptico di DA a livello del NAc.
• Lesioni neuro-chimiche della VTA e/o del NAc bloccano la
spinta all'auto-somministrazione di cocaina, oppioidi e
amfetamine
• La maggior parte delle droghe d'abuso, quando somministrate
sistematicamente, in animali da esperimento, aumenta i livelli di
DA a livello del NAc.
Regolazione della proteina CREB da parte delle droghe d’abuso: neuroni
dopaminergici (rosa) innervano una classe di neuroni GABAergici
delNAc che esprimono dinorfina che agisce sui recettori k dei neuroni
DA inibendoli. L’uso cronico di cocaina ed oppiodi upregolano questo
feed-back upregolando il circuito cAMP che attiva CREB ed induce la
formazione di dinorfina
ASSUNZIONE IN CRONICO

Le droghe d'abuso hanno anche profondi e complessi effetti

sulle funzioni cerebrali, dopo assunzione in cronico.
l'uso prolungato d'oppioidi e psicostimolanti aumenta il
bisogno compulsivo (craving) di assumere droghe.
l'esposizione ripetuta a queste droghe induce fenomeni
d'adattamento neurale, che sono alla base dei fenomeni di :
tolleranza,
dipendenza
astinenza.
Anche queste azioni, dopo assunzione in cronico di droghe,
sembrano essere mediate, dal sistema mesolimbico
dopaminergico e, in particolare, dalla via VTA-NAc
 definizioni

farmaco:
qualsiasi sostanza chimica che quando assunta altera
la struttura o le funzioni dell’organismo ( non si
applica a quei nutrienti considerati correlati alle
funzioni normali)
Farmaco psicoattivo:
un composto che influenza il funzionamento del
cervello quindi il comportamento e le esperienze
PREVALENZA DELL’USO DI DROGHE TRA DICIOTTENNI 2003

Negli ultimi12 mesi:

35
- Marijuana –35% 30
marijua
- Cocaina- 5% 25 na
cocaina
- MDMA 5% 20
15 MDMA
- LSD 2%
10 LSD
5
0
FATTORI DI RISCHIO
-livelli di stress (Studi su animali indicano che lo stress incrementa
la spinta ad assumere droghe)
-genere(i mammiferi femmine mostrano in generale effetti più forti)
Le donne progrediscono più facilmente verso l’abuso ma anche
verso la sperimentazione di terapie

E PROTETTIVI
Il consumo di cibo protegge perché:
1- è un rinforzo naturale
2-attiva il sistema mesolimbico
3- la privazione del cibo aumenta la gratificazione da droghe
4- il mantenimento di una dieta ad alto contenuto di grassi sembra
diminuire la gratificazione da droghe
Azioni della morfina sul metabolismo cellulare:ingresso di Na,uscita di
K+, incremento dell’adenilato ciclasi AC,protein kinasi,CREB (cAMP
Response Element Binding protein) e tirosina idrossilasi TH critica per
la sintesi di dopamina. Tutte queste variazioni modificano il fenotipo del
consumatore:l’eccitabilità dei neuroni del LC viene aumentata con effetti
di tolleranza e dipendenza
 Definizione di craving
• Drug craving:
craving “il desiderio di provare gli effetti
di una sostanza psicoattiva precedentemente
sperimentata" (UNDCP & WHO, 1992).
• Farmaco anticraving:
anticraving farmaco in grado di
sopprimere il desiderio di ripetere
l'esperienza di assunzione di una droga.
 Il farmaco anticraving ideale
• dovrebbe essere capace di rimuovere la
pulsione patologica verso qualsiasi tipo di
rinforzo.
• consentendo di mantenere il livello
fisiologico di pulsione verso gli stimoli
"naturali", quali cibo e sesso.
• patologie della motivazione, come la
tossicodipendenza, sono alterazioni di
circuiti dopaminergici considerati cruciali
nell'attivazione di tale risposta
 Patogenesi delle alterazioni delle motivazioni
• 1-ipotesi dello sganciamento del "volere" (wanting) dal
"piacere" (licking) per un fenomeno di selettiva
sensibilizzazione comportamentale che porterebbe il soggetto
a rispondere allo stimolo senza provarne reale gratificazione
(Robinson 1993 e 2000).
• 2-ipotesi che il mantenimento del comportamento
d'assunzione dipenda dallo sviluppo di processi fisiologici
deputati a compensare gli effetti della droga, ma tali da
richiedere la costante presenza della droga stessa per
mantenere l'omeostasi fisiologica (Koob et al. 1989).
• Nell'ambito di tali modelli è plausibile l'ipotesi che farmaci
inibitori del tono dopaminergico possano svolgere la
funzione di anticraving
 Il topiramato diminuisce il normale rilascio di
dopamina causato dalla nicotina negli animali da
laboratorio
NORMALE MECCANISMO D’AZIONE DI UNA SINAPSI
DOPAMINERGICA: EQUILIBRIO TRA SINTESI E
DEGRADAZIONE DELLE MOLECOLE DI DOPAMINA
 Alcol dipendenza

                                               

• “si è stati cattivi

spettatori della vita
se non si è vista
anche la mano che
delicatamente
uccide” -Nietzsche-
 Gli alcolisti
• Gli alcolisti hanno nell’ippocampo un
numero maggiore di recettori leganti il
glutammato sia del sottotipo NMDA che
kainato/AMPA, rispetto agli individui non
alcol dipendenti
• questo potrebbe favorire un maggior
rilascio di dopamina nei pazienti alcol-
dipendenti
L’ABUSO DI ALCOL E’ UN
PROBLEMA DEI GIOVANISSIMI

• E’ PIU’
PROBABILE
CHE SI
UBRIACHI UN
TREDICENNE
PIUTTOSTO
CHE UN
SESSANTENNE
 L’alcol è un problema:
• Quando altri si lamentano che bevi troppo
• Se ogni volta che hai un problema bevi
• Se ti accorgi che periodicamente ti ubriachi
• Se guidi dopo aver bevuto molto e in fretta
• Se hai già avuto problemi con la guida in
stato di ebrezza
• Se continui a bere nonostante problemi a
casa o sul lavoro
 CIRROSI EPATICA

• IL FEGATO
NELLA CIRROSI
ALCOLICA
ASSUME UN
COLORE GIALLO
CARATTERISTICO
 Chi beve rischia il cancro
• )cancro delle labbra, cavo orale e faringe
• )cancro dell’esofago
• )cancro del fegato e vie biliari intraepatiche
• )cancro del laringe
• )ictus emorragico
• )cirrosi e altre malattie croniche del fegato
• )incidenti
 Patologie da abuso di etanolo
• )psicosi alcoliche
• )sindrome da dipendenza alcolica
• )abuso di alcol senza dipendenza
• )polineuropatia alcolica
• )cardiomiopatia alcolica
• )gastrite alcolica
• )avvelenamento accidentale da alcol
 Note di metabolismo

• L'assorbimento dell'alcol è totale ed estremamente rapido

• tanto più rapido quanto più elevata è la concentrazione
alcolica
• Le persone che soffrono di gastrite assorbono più
facilmente l'alcol
• Tanto maggiore è la vascolarizzazione di un organo, tanto
più immediati saranno gli effetti dell'alcol
• l’alcol tende a esaurire le scorte glicidiche e ostacola la
loro reintegrazione
• favorisce la produzione e l'accumulo di corpi chetonici
• ed un'inibizione dell'eliminazione dell'acido urico
 Prima droga da abuso

• L’alcool da
solo è
responsabile di
11000
morti/anno,
insieme ad altre
droghe supera
le 13000.Tutte
le altre insieme
arrivano a 3000
 Il bambino FAS
nota: questi sintomi non sono problemi di comportamento ma il
risultato di un danno cerebrale permanente “encefalopatia statica”


•deficit dell’attenzione
•Deficit di memoria
•Iperattività
•Difficoltà con concetti astratti
•Poca capacità a risolvere problemi
•Incapacità ad imparare dagli errori
•Vulnerabile ed ingenuo
•Comportamenti immaturi
•Scoppi emotivi
•Scarso controllo degli impulsi
•Scarsa capacità valutativa
 Vescicole
sinaptiche

serotonina

•Interferiscono con i processi di accumulo nelle

terminazioni neuronali di neurotrasmettitori
monoaminici (noradrenalina, dopamina e serotonina)
•i metilendiossi-derivati, specie l'MDMA, differiscono
per la maggiore capacità a liberare serotonina
 La serotonina regola umore sonno e appetito

implicata in molte
patologie psichiatriche:
comportamenti impulsivi,
aggressivita',
disturbi alimentari,
schizofrenia,
autismo
RAPPORTO ATTIVITA’ STRUTTURA

ecstasy
 Sostanze che producono effetti eccitanti

• cocaina
• Amfetamine (solfato di amfetamina, speed,
whizz, billy)
• Dexamfetamina dexedrina (dexys, EVANS –
DBS)
• Efedrina
• Iso-butil-nitrato (popps, oro liquido)
• Cat
 Le smart drugs
.  farmaci, nutrienti, bevande, vitamine, estratti
vegetali, pozioni derivanti da erbe.
• detossificano l’organismo dopo intossicazione
alcolica od assunzione di sostanze stupefacenti.
  In queste bevande si può trovare caffeina e/o
Guaranà (caffeina). In qualche caso è stata
segnalata la presenza di farmaci nootropi come
Piracetam, aniracetam, oxiracetam

PIRACETAM= NOOTROPIL
(ATTIVATORE DEL METABOLISMO
CEREBRALE)
 Sostanze che producono
effetti rilassanti
• Temazepam ( gelatine o Perdita di dita da
wobbly eggs) temazepan
benzodiazepina Ipnotica
• GHB -OH-butirrato (E
liquida ) depressione
respiratoria e morte 
• DXM (Destrometorfano
antitosse) Coricidin : letale
a 30mg/kg
• Rohypnol
 GHB Conosciuto come
Blue nitro
Cherry fX bombs
Depressione respiratoria
Cherry meth ipotermia;
Easy lay Everclear
Firewater
bradicardia
Gamma G ipotensione
Georgia homeboy Apnea
G.H. revitalizer
Gib atassia;
Goops Allucinazioni
Great hormones at bedtime
Grievous bodily harm convulsioni
G-riffick Coma
Growth hormone booster
Insom-X Non usare senza un trip-
Invigorate sitter sobrio
Lemon fX drops
Liquid ecstasy
Liquid X
Liquid E
Longevity
Natural sleep-500
 La famiglia delle MDMA
• MDMA (Ecstasy, X, XTC, ADAM, ICE, MDM, M & Ms,
SPEED)
• MDE - MDEA o EVA
• MDA Love drug, speed of lovers, hug-drug
• MMDA (3-metossi-4,5-metilenediossianfetamina)
• DMT 2C-B (4-bromo-2,5-dimetossifenetilamina)
• 2-CB NEXUS
• 2C-T-2 (2,5-dimetossi-4-etiltiofenetilamina)
• DOM o STP (2,5-dimetossi-4-metilamfetamina)
• La ketaina (Special K)
• I catinoni (crystal meth, burn, khat, miraa)
• FUMABILI metamfetamina solfato (crank) e cloridrato
(crystal, ice, shabu)
SINTESI CLASSICA
MDA 3,4-metilenediossiamfetamina (base)
+ Acido formico,acido cloridrico, soda
+Benzene, diclorometano, etere etilico,
Alcool isopropilico

N-formil-3,4-metilenediossiamfetamina
(intermedio di reazione)
+Tetraidrofurano (THF) + LiAl idruro
MDA
Metilen-Diossi
Amfetamina
MDMA
PATTERN DI SOSTITUZIONI PER LA PRODUZIONE
CLANDESTINA DI ANALOGHI ED OMOLOGHI DELLA MDA

R1, R2 = H, CH3, C2H5 e R1 R2 possono essere uguali o no

R3 = H, OH, CH3, Cl, Br, O=
R4 = C, C2H2, C3H4, se R5 = R6 = H
R5, R6 = H, CH3, C2H5, C3H7 se R4 = CR5R6 e R5 = H o R5 =
R6
R7, R8, R9 = H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OC2H5, Br, SCH3, e
se R7, R8 e R9 sono uguali o diversi
R10 = H, OH
R11 = H, CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 o R10 = R11 = CH3
Esempio di sintesi
clandestina di ecstasy
Il safrolo è ovunque:canfora e anice,
sassofrasso,pepe nero e cannella
• L’ olio contiene
oltre 80% di
safrolo e
rappresenta la
fonte preferita
per produrre
piperonale via
isosafrolo
•
Solubilità :insolubile in acqua,sol in etanolo,
cloroformio, etere.
Habit : liquido incolore o rossastro a T ambiente,
solidifica in prismi monoclini
Punto di ebollizione: 231.5 °C a 760 mmHg
(101.3kPa, p.atm)
Flash point : 97°C
Rotazione ottica: nD(20) 1.5383
Densità : 1.096 g/cc at 20°C
Mol Wt : 162.18g/mol
formula : C10H10O2
 Precursori del safrolo
• Da Pirocatecolo
• 4-allil catecolo via
catecolo
• 4-allil catecolo via
eugenolo
• Da benzodiossolo
• Da Bromosafrolo
• Da lodosafrolo
• Da clorosafrolo Eugenolo usato per la cattura
delle mosche della frutta
 Precursori del piperonale

• isosafrolo
• catecolo
• benzodiossolo
• Vanillina
DOVE ACQUISTARE SAFROLO VIA INTERNET

7 Old Bailey St
Central
Hong Kong
Urlekram A/S
Klostermarken 20, DK-9550 Mariager
Denmark
Terapi Consult AS
Frysjavien 27
0883 Oslo
Norway
Luonnonruo Katukku
Adukiky
Kirvesmeihenkatu 10, 00810 Helsinki
Finland
Whitefoods Wholesale
Unit 2D, Kylemore Industrial Estate
Dublin 10, Republic Of Ireland

Marunaka KK
1-12-4 Ginza Chuo-ku
Tokyo Japan

Grace & Pearl Corp'n

6, Lane 97
Tung An St
Taipei
Taiwan

Orient Resources Company, 506 Lucky Commercial

Centre,
103-109 Des Voeux Road West, Hong Kong.
Tel: +852 25172316 Fax: +852 25178741
L’ Ecstasy rende ricchi
• Dal 1960, il safrolo non è
permesso in USA (IARC
1976, HSDB 2001).
• Si importa dal Brasile
• Usato come pediculicida
• 1kg costa 100 euro
(Aldrich)=300gr di E
• Full dose 80-120 mg
• 1cps=0.10 euro (15E)
• 100E= 45.000E
 Ingegneria microbiologica
• ceppi batterici del tipo
Arthrobacter TA13
potrebbero essere
impiegati per la sintesi di
derivati del safrolo
• (questo riportato può
trasformare l’isosafrolo in
piperonale ed è già
impiegato nella industria
alimentare dei prodotti
aromatici)
Quantità necessarie per 100 litri di Ecstasy
Ecstasy Anfetamine Allucinogeni
Anoressia Anoressia Illusioni visive

Xerostomia Insonnia Allucinazioni visive

Tachicardia Tachicardia Anoressia

Trisma
Trisma Insonnia

Insonnia Bruxismo Confusione

Bruxismo Xerostomia Scarsa concentrazione

Poichilotermia Palpitazioni Allucinazioni uditive

Diaforesi Irritabilità Ansia

Scarsa concentrazione Urgenza a urinare Instabilità emotiva

Urgenza a urinare Tremori Tachicardia

 Anfetamine Allucinogeni
Ecstasy
Loquace Vigoroso Idee inconsuete

Di ampie vedute Loquace Di ampie vedute

Senso di intimità con il prossimo *

Vigile* Illuminato
Contento* Fiducioso Perspicace
Affabile* Lucido Inquieto
Attento Comprensivo
Comprensivo*
Sensuale* Aumentata autostima Vigoroso

Euforico* Di ampie vedute Affabile

Fiducioso Affabile Loquace

Spensierato Comprensivo Contento

 Intossicazione acuta
• gli episodi di
intossicazione morti per 10.000 consumatori
acuta da ecstasy
sono infrequenti
• per ogni 10 mila 100
consumatori di età
compresa tra i 15
e i 24 anni il tasso
di mortalità da
ecstasy varia da 0
eroina ecstasy
0.2 a 5.3 mentre
quello da eroina 9.1 0.2
minimo
da 9.1 a 81.5
massimo 81.5 5.3
 clinica dell’intossicazione acuta
• ipertermia,
• associata o meno a rabdomiolisi,
• causa di insufficienza renale acuta
• Convulsioni, tachiaritmie, edema polmonare
Progressione della insufficienza multiorgano con
decorso fatale della intossicazione acuta
• Il fegato (Vacuolizzazione, fibrosi e necrosi) è un
bersaglio autonomo della tossicità acuta dell’MDMA
• il 31% dei casi di insufficienza epatica acuta da
xenobiotici è dovuta ad ecstasy
 idiosincrasia
• mancanza di relazione tra le
manifestazioni tossiche e la dose
assunta.
• il metabolismo del farmaco è svolto dal
citocromo P450 2D6, un enzima carente
nel 5-9 % dei soggetti caucasici
• in questi soggetti dosi "normali" di
MDMA generano livelli plasmatici di
farmaco inappropriatamente elevati
• la tossicità da MDMA è potenziata
dagli inibitori delle proteasi dell’HIV-1
potenti inibitori del citocromo P450.
 Numero ricoveri

• Studi inglesi
riportano
incrementi del
100% per anno
nel numero dei
ricoveri in unità
di emergenza
per MDMA
 Modesti Rischi di dipendenza
• l’ecstasy è tutt’ora consumata
esclusivamente per via orale

• il passaggio da vie "lente"

(orale e nasale) a vie "rapide"
(endovena e inalatoria) può
amplificare la dipendenza

• il consumo di ecstasy è legato a

contesti di socializzazione
temporalmente circoscritti e al
di fuori dei quali la sostanza
non sembra essere apprezzata.
COCKTAILS
• con altre Anfetamine =
(speed)
• Con caffeina ed efedrina
• PMA (p-metossi-anfetamina)

• Non mischiare E con alcol.

• Cocktails pericolosi:
• E-DXM e E-cocaina-Viagra
 Effetto dell’ecstasy sulle capacità
del ragno a tessere reti

Condizioni basali dopo ecstasy