SINAPSI CATECOLAMINERGICA

Le catecolamine sono composti caratterizzati dalla presenza di:

anello catecolico (diidrossibenzene)
gruppo aminico
Tali composti sono sintetizzati a partire dall'aminoacido tirosina (assunto dalla dieta o
ottenuto dalla fenilalanina, grazie all'azione dell'enzima fenilalanina idrossilasi).
1) le catecolamine sono sintetizzate nel terminale neuronale, a partire dai
precursori tirosina e fenilalanina che, attraverso enzimi specifici, vengono
trasformati in diidrossifenilalanina (DOPA), poi in DOPAMINA.
Nei neuroni dopaminergici non esistono altri enzimi implicati nella via di sintesi,
per cui la dopamina rappresenta il prodotto finale; nelle cellule cromaffini del
surrene, nei neuroni noradrenergici ed adrenergici presente la dopamina betaidrossilasi che che permette di ottenere NORADRENALINA ed ADRENALINA
(attraverso un processo di ulteriore metilazione) dalla dopamina.

TIROSINA

TIROSINA IDROSSILASI

DOPA (DIIDROSSIFENILALANINA)
DOPADECARBOSSILASI

DOPAMINA
DOPAMINAbeta IDROSSILASI

NORADRENALINA
FENILETANOLAMMINA
N-METIL TRANSFERASI

ADRENALINA

2) una volta sintetizzato, il neurotrasmettitore viene immagazzinato all'interno di

vescicole, per impedire che esso possa essere catabolizzato da enzimi contenuti
nella terminazione pre-sinaptica e perch, se non fosse internalizzata,
accumulandosi nel citosol, avrebbe un effetto tossico sulla cellula.
Il trasporto all'interno della vescicola mediato da una proteina di trasporto
(VMAT) che porta una molecola di neurotrasmettitore scambiandola con un
idrogenione.
[si ritiene, in realt, che all'interno delle vescicole dei neuroni noradrenergici ed
adrenergici sia presente l'enzima dopamina-beta idrossilasi: parte della sua
attivit della via biosintetica delle catecolamine si svolgerebbe quindi a livello
vescicolare.]
3) Analogamente ad altri sistemi neurotrasmettitoriali, le catecolamine vengono
liberate in maniera massiva nello spazio sinaptico in seguito a depolarizzazione

della membrana presinaptica: la depolarizzazione determina un aumento del

calcio intracellulare che permette alle proteine vescicolari di interagire con
quelle della membrana presinaptica, ottenendo la fusione delle due strutture ed
il conseguente rilascio di neurotrasmettitore nello spazio sinaptico.
4) A livello della membrana post-sinaptica le catecolamine si legano a recettori
specifici, determinando una trasduzione del segnale all'interno del neurone
post-sinaptico.

DEGRADAZIONE delle CATECOLAMINE

Per quanto concerne la degradazione delle catecolamine, bisogna specificare che
esistono due sistemi:

sistema delle monoamino-ossidasi (MAO):

- MAO-A, presente nei mitocondri delle terminazioni nervose
- MAO-B, presente nei mitocondri dei corpi neurali dei neuroni post-sinaptici
sistema delle catecol-O-metil-transferasi (COMT)

Consideriamo la dopamina:

DOPAMINA
MAO-A

COMT

ACIDO DIIDROSSIFENILACETICO
(DOPAC)

3-METOSSITIRAMINA

COMT

MAO-B

ACIDO OMOVANILLICO
Si osserva che il DOPAC un metabolita pre-sinaptico, ottenuto dal metabolismo della
dopamina ricaptata;
la 3-metossitiramina si forma nel vallo sinaptico ed essendo pi liposolubile, entra nel
neurone post-sinaptico.
Il metabolita finale comunque l'acido omovanillico.

[NOTA]: l'acido omovanillico viene dosato nel liquor dei pazienti affetti da morbo di
Parkinson: esso presente a concentrazioni pi basse della norma.
Per poter studiare il turnover di questa molecola, come espressione dell'attivit
dopaminergica cerebrale, si somministra il probenecid, un farmaco bloccante del
trasportatore dei metaboliti acidi dal liquor al sangue: la velocit di accumulo del
metabolita direttamente proporzionale all'immissione nel liquor del metabolita
stesso.
Nel Parkinson vi una prima fase di compenso, in cui c' ancora un 20% dei neuroni
dopaminergici funzionanti, con prevalenza della via metabolica delle MAO-A, seguita
da una seconda fase di scompenso, in cui tutti in neuroni della via nigrostriatale sono
morti e dove prevale la via metabolica delle MAO-B, motivo per cui alcuni farmaci per

la terapia del Parkinson sono inibitori delle MAO-B, anche se possiedono un'efficacia
relativa.

SISTEMI NORADRENERGICI
Le catecolamine svolgono un ruolo importante a livello del Sistema Nervoso Simpatico:
esse vengono liberate dai neuroni post-gangliare.
Da ricordare il fatto che il neurotrasmettitore in tutte le fibre pre-gangliari (sia del
simpatico che del parasimpatico) l'Acetilcolina (che interagisce con recettori di tipo
nicotinico).
La noradrenalina viene rilasciata dalle terminazioni simpatiche che innervano:
cuore
vasi sanguigni
muscolatura liscia bronchiale
muscolatura liscia gastrointestinale
muscolatura liscia urogenitale
muscolatura intrinseca dell'occhio
muscoli piloerettori
ghiandole salivari e lacrimali
rene
fegato
Ancora, adrenalina e noradrenalina sono prodotte e secrete dalle cellule cromaffini
della midollare del surrene, innervata da fibre colinergiche. Il rapporto A:NA=4:1.
A livello del SNC, il locus coeruleus contiene il 43% dei neuroni noradrenergici
cerebrali che proiettano in modo diffuso a tutta la corteccia.
Il sistema tegmentale laterale d proiezioni con fibre discendenti sui neuroni pregangliari del midollo spinale e della catena laterale del simpatico.

RECETTORI ADRENERGICI

recettori
- 1 (A, B, C, D) sono associati tramite proteine Gq alla FOSFOLIPASI C.
La loro stimolazione provoca:
- aumento di inositolo trifosfato (IP 3)
attivazione
della
- aumento di diacil-glicerolo (DAG)
PROTEINA
CHINASI C (PKC)
Effetti risultanti:
- contrazione muscolatura liscia vascolare
vascocostrizione arteriole coronarie
arteriole cutanee
vene
- aumento tono degli sfinteri gastrointestinali
- rilasciamento muscolatura liscia gastrointestinale: riduzione

della motilit
- contrazione dello sfintere e del trigono vescicale
- midriasi
- 2

(A, B, C)

il recettore 2A interagisce con una proteina G0/i inibitoria la cui

attivazione comporta
una riduzione della adenilato ciclasi con conseguente
abbassamento dei livelli di cAMP;
inoltre provoca un aumento dell'efflusso di K e un blocco
dell'influsso di Ca;
il recettore 2B inibisce in modo diretto l'attivit di canali per il
Ca voltaggio-dipendenti.
Effetti risultanti:
- i recettori 2 sono fondamentalmente autorecettori presinaptici inibitori,
attivati da alte concentrazioni di NA (feedback negativo)

recettori
Esistono 3 tipi di questo recettore. Tutti si accoppiano con una proteina Gs e
attivano la adenilato ciclasi con conseguente aumento della formazione di
cAMP: ci porta ad aumento dell'attivit della chinasi cAMP-dipendente con
conseguente alterazione dello stato di fosforilazione e funzionalit di diverse
proteine cellulari. Inoltre la proteina Gs pu favorire l'attivazione dei canali al
calcio voltaggio-dipendenti nella membrana plasmatica dei muscoli scheletrici e
cardiaco.
- 1

sono localizzati nel

- cuore: effetto cronotropo, inotropo, batmotropo e dromotropo

positivo
- rene: nell'apparato iuxtaglomerulare, mediano l'effetto
stimolatorio della noradrenalina
sulla secrezione di renina.
- 2

- 3

sono localizzati nelle muscolature lisce, dove inducono rilasciamento:

- vasodilatazione delle arteriole dei muscoli
- dilatazione della muscolatura liscia bronchiale
- midriasi
[- a livello epatico, stimolazione della glicogenolisi]
sono presenti nel tessuto adiposo, dove provocano:
- lipolisi
- termogenesi

FARMACI SIMPATICOMIMETICI
AGONISTI dei RECETTORI 1
fenilefrina
midofrina
mefentermina
metarominolo
Sono indicati per ottenere:
vasocostrizione periferica innalzamento della pressione
arteriosa.
Produce un riflesso vagale che induce bradicardia sinusale, effetto
neutralizzabile con la somministrazione di atropina (antagonista dei
recettori muscarinici).
impiegati nel trattamento dello shock emodinamico
decongestione nasale. I recettori 1 sono presenti nei vasi venosi di
capacitanza dei tessuti nasali.
impiegati nel trattamento di riniti allergiche, vasomotorie ed infettive
utilizzati per ottenere midriasi pupillare, attraverso collirio (vengono
pi facilmente impiegati colliri anticolinergici, come atropina e
scopolamina)
AGONISTI dei RECETTORI 2
clonidina
guanfacina
guanabenz
La clonidina il capostipite dei farmaci selettivi 2 agonisti; gli altri due sono
suoi derivati, dotati di maggiore selettivit; sono impiegati nel trattamento
dell'ipertensione arteriosa.
Essi provocano un effetto di riduzione della pressione arteriosa, in quanto
si legano ai recettori 2 presenti a livello dei neuroni noradrenergici del tronco
encefalico: essendo autorecettori inibitori, il risultato una inibizione della
secrezione di noradrenalina.
Effetti collaterali:
secchezza delle fauci
sedazione

 sindrome d'astinenza: ipertensione arteriosa

apraclonidina
brimonidina

Utilizzati per ridurre la pressione intraoculare in pazienti con ipertensione

oculare o glaucoma ad angolo aperto; infatti il loro impiego topico produce:
- diminuzione della produzione di umor acqueo
- aumento del deflusso di umor acqueo

tizanidina

Azione miorilassante: impiegata nel trattamento di spasticit in malattie

neurodegenerative.
AGONISTI NON SELETTIVI dei RECETTORI

isoproterenolo

causa: - riduzione pressione diastolica

- vasodilatazione muscolare, renale e mesenterica
- effetti cronotropo e inotropo positivi aumento della gittata cardiaca
per questi effetti viene utilizzato come stimolante cardiaco in situazioni di
emergenza, come un arresto cardiaco.
- rilasciamento muscolatura liscia bronchiale
- riduzione del rilascio di istamina ed altri mediatori
per questi effetti viene utilizzato nella cura dell'asma, somministrato per via
inalatoria (ora obsoleto, si utilizzano i 2 agonisti.
Effetti collaterali:
tachiaritmie
peggioramento dell'angina pectoris

dobutamina

agisce sui recettori , ma anche agonista 1 (isomero (-)), o antagonista 1 (isomero

(+)).
Ha effetto inotropo pi pronunciato di quello cronotropo.
Indicata nel trattamento dello scompenso cardiaco a breve termine.

AGONISTI dei RECETTORI 2 SELETTIVI

metaproterenolo
albuterolo
salbutamolo
salmeterolo
formoterolo

Sono tutti farmaci indicati per il trattamento dell'asma e della patologia broncoostruttiva cronica (BPCO) in genere.
Stimolando i recettori 2 sulla mucosa bronchiale, provocano rilasciamento della

muscolatura liscia broncodilatazione.

Effetti collaterali:
vasodilatazione periferica tachiaritmie riflesse
vasodilatazione polmonare riduzione della pO2
tremori muscolari
iperglicemia, acidemia lattica, aumento di acidi grassi liberi
ipopotassiemia
Tali effetti si verificano soprattutto per somministrazione ev; oggi sono meno frequenti
e di minore entit, poich tali farmaci vengono assunti per via inalatoria, attraverso la
quali si possono ottenere concentrazioni efficaci a livello bronchiale anche in assenza
di sintomi sistemici.

FARMACI SIMPATICOLITICI
ANTAGONISTI dei RECETTORI 1 SELETTIVI
L'indicazione terapeutica clinicamente pi importante di questa classe di farmaci il
trattamento dell'ipertensione arteriosa e dell'ipertrofia prostatica benigna.
I farmaci principali sono:
prazosina
terazosina
dossazosina
Le azioni farmacologiche sono mediate dal blocco dei recettori 1 a livello delle
arteriole e delle vene con conseguente:
riduzione delle resistenze periferiche
EFFETTO
riduzione del ritorno venoso al cuore
ANTIPERTENSIVO
ANTAGONISTI dei RECETTORI 1/2
Sono utilizzati nel trattamento del feocromocitoma.
I principali farmaci appartenenti a questa classe sono:
fenobenzamina
fentolamina
tolazina
Formano un legame covalente: blocco irreversibile di tutti i recettori -adrenergici:
blocco 1 vasodilatazione aumento della gittata cardiaca come riflesso
(favorito anche dal blocco degli 2)
le catecolamine possono stimolare solo i recettori : lo stimolo dei 2 a livello
dei vasi vasodilatazione con riduzione della pressione arteriosa
E' una terapia provvisoria, in attesa della terapia chirurgica.
ANTAGONISTI dei RECETTORI
Gli effetti terapeutici pi importanti dei beta-bloccanti sono quelli cardiovascolari:
interagendo con i 1 cardiaci, ne impediscono l'interazione con le catecolamine con
conseguente
riduzione di forza di contrazione
riduzione della gittata

riduzione della frequenza

Gli effetti cardiaci rendono i beta-bloccanti particolarmente utili nella terapia

dell'angina, situazione in cui vi discrepanza tra richiesta e apporto di ossigeno al
cuore.
La somministrazione di un beta-bloccante provoca la riduzione della richiesta di O2 da
parte del cuore per cui si ha un miglioramento della tolleranza all'esercizio fisico;
inoltre, la riduzione della frequenza e della velocit di conduzione determina un
allungamento del tempo di diastole che si traduce in una migliore perfusione
coronarica.
I beta-bloccanti hanno effetti importanti sul ritmo e sulla autonomia del miocardio:
riducono la frequenza nel NSA
riducono la velocit di depolarizzazione
riducono la velocit di conduzione
aumentano il periodo refrattario nel NAV
La somministrazione di un beta-bloccante pertanto indicata nella terapia delle
aritmie sopraventricolari, come fibrillazione atriale ed il flutter atriale.
La terza indicazione terapeutica rappresentata dalla ipertensione arteriosa.
L'effetto antipertensivo risulta da:
blocco 1 apparato iuxtaglomerulare ridotta produzione di renina
blocco 1 cardiaco riduzione della gittata
[ l'effetto antipertensivo evidente, nonostante si abbia una vasocostrizione
periferica]
Effetti collaterali:
bradiaritmie in pazienti con patologie della conduzione
aggravamento dell'insufficienza cardiaca ( vengono impiegati solo nelle fasi
iniziali)
vasculopatia periferica fenomeno di Raunaud
I beta-bloccanti meno selettivi (es. propranololo) interagiscono anche con i recettori
2, causando:
vasocostrizione
broncocostrizione controindicati in pazienti asmatici
ipoglicemia
La sospensione improvvisa di un beta-bloccante pu indurre un peggioramento
dell'angina ed essere causa di morte improvvisa.
beta-bloccanti non selettivi
propranololo
nadololo
etc.
beta1-bloccanti selettivi
metoprololo

SISTEMI DOPAMINERGICI
La dopamina una molecola fondamentale per la nostra vita: ha infatti molte funzioni
e un ruolo di primo piano, nonostante non sia uno dei neurotrasmettitori maggiori, in
termini quantitativi.
L'importanza della dopamina rivelata dalle patologie che vedono alla base
alterazioni dei sistemi dopaminergici.

la caduta del tono dopaminergico secondaria a degenerazione dei neuroni della

Sostanza Nera compatta (SNc) alla base della malattia di Parkinson;

altra patologia importante la schizofrenia, in cui si ipotizza una iperattivit

dopaminergica in alcune aree cerebrali;

la dopamina risulta anche coinvolta nelle fasi maniacali del disturbo bipolare
ed ha un ruolo anche nella depressione (insieme alle altre amine,
Noradrenalina e Serotonina);

svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo delle tossicodipendenze,

essendo implicata nel senso della gratificazione e del cosidetto rinforzo
positivo: in merito a ci, le sostanze di abuso prendono il controllo di una
funzione ancestrale della dopamina negli esseri viventi, ovvero il
comportamento motivato, fondamentale per la sopravvivenza della specie;

potrebbe anche essere implicata nella sindrome da deficit di attenzione ed

iperattivit, ADHD, nei bambini;

a livello ormonale, la dopamina d un tono inibitorio alla secrezione ipofisaria di

prolattina (PRL): lesioni del peduncolo ipotalamo-ipofisario danno un quadro di
ipopituitarismo in cui si ha una ipersecrezione di PRL;

effetti periferici della dopamina:

- inibizione della secrezione di aldosterone
- aumento del filtrato glomerulare e della natriuresi
- riduzione della motilit gastrica
- vasodilatazione renale per rispondere ad una eccessiva vasocostrizione
dovuta a shock

A livello del SNC, esistono tre sistemi dopaminergici:

a) il SISTEMA NIGROSTRIATALE
Neuroni dopaminergici proiettano dall'area 9 nella pars compacta della substantia
nigra (SNc) ai nuclei Caudato e Putamen, che nell'insieme formano il Corpo Striato.
Lo Striato rappresenta il nucleo di afferenza di un circuito di nuclei, denominati nel loro
insieme Nuclei della Base.
I nuclei della base sono: Caudato/Putamen, Globus Pallidus esterno (GPe), Nucleo
Subtalamico di Luys, Globus Pallidus interno (GPi).
Il GPi rappresenta il nucleo di uscita di questo complesso circuito.
Tutti questi nuclei presentano neuroni GABAergici, per cui le proiezioni che inviano
sono di natura inibitoria; unica eccezione il Nucleo Subtalamico, le cui proiezioni
sono invece di natura eccitatoria.
Allo striato giungono proiezioni eccitatorie da parte della corteccia: come se la
corteccia, una volta programmato il movimento, inviasse una copia del programma,
prima di inviare l'impulso attraverso la via piramidale (cortico-spinale), ai nuclei della
base: il loro scopo quello di elaborare una facilitazione al movimento programmato
che, attraverso una stazione talamica, viene inviata di rimando alla corteccia.
Quindi: al Caudato/Putamen arrivano impulsi eccitatori dalla corteccia, e allo stesso
tempo arriva una innervazione dopaminergica tonica, basale da parte della SNc.
Per quanto riguarda la innervazione dopaminergica, a livello del Caudato/Putamen,
esistono due tipi di terminazioni:
una presenta recettori dopaminergici di tipo D1, stimolatori, che sono presenti
sulle membrane dei neuroni dello striato che danno origine alla cosidetta via
diretta;
una presenta recettori dopaminergici di tipo D2, inibitori, che sono presenti
sulle membrane dei neuroni dello striato che danno origine alla cosidetta via
indiretta;
Detto questo, se andiamo ad analizzare entrambe le vie del circuito, notiamo che:
la stimolazione della via diretta porta ad una facilitazione del movimento
la stimolazione della via indiretta porta ad una inibizione del movimento
Sappiamo per che il tono dopaminergico, fisiologicamente, sempre presente; inoltre
sappiamo che la dopamina liberata, interagendo con i recettori
D1 della via diretta, provoca una stimolazione della via diretta con conseguente
facilitazione del movimento;
D2 della via indiretta, provoca una inibizione della via indiretta con conseguente
inibizione dell'inibizione del movimento = facilitazione del movimento
VIA DIRETTA:
SNc
E

CORTEX

D1

Caudato/Putamen

GPi

TALAMO

VIA INDIRETTA:
SNc
E

D2

CORTEX
N.Subtalamico

Caudato/Putamen

GPe
E

TALAMO

GPi

legenda: E= eccitazione; I= inibizione; si riferiscono alla natura delle proiezioni da quel

corrispondente nucleo.
E' evidente come una disregolazione del tono dopaminergico, ovvero un deficit di
rilascio di dopamina dal SNc al Caudato/Putamen possa portare ad una esaltazione
della via indiretta ed una depressione della via indiretta, con la conseguente
sintomatologia (rigidit, tremori a riposo, discinesia e bradicinesia) del Parkinsoniano.
[NOTA]
attraverso tecniche di tomoscintigrafia possibile visualizzare le proteine espresse nel
SNC.
Nel Parkinson si ha una diminuzione dei neuroni dopaminergici del sistema
nigrostriatale e di conseguenza c' una ridotta espressione del DAT (trasportatore della
dopamina) il quale viene marcato a livello dei gangli della base con marcatori come lo
iodio propano o il -cit.
Nel soggetto normale si ottiene una immagine ben distinta del Caudato/Putamen.
Nel Parkinsoniano avanzato non pi possibile apprezzare, bilateralmente il Putamen,
mentre possibile intravedere ancora il Caudato; nelle forme meno avanzate, di solito
si perde solo il Putamen di un lato.
Il DAT-SCAN non patognomonico di malattia, ma pu confermare se la
presenza di un tremore attribuibile al Parkinson (generalmente viene a
mancare l'immagine del Putamen di destra).
b) il SISTEMA MESOLIMBICO
origina nell'area 10 dell'area ventrale tegmentale (VTA) e proietta alle aree limbiche
del SNC:
nucleus accumbens septi (in particolare nella shell)
tubercolo olfattorio
E' importante per le sensazioni di piacere e gratificazione.
c) il SISTEMA MESOCORTICALE
origina dal VTA e proietta alla corteccia; ha una notevole importanza nelle funzioni
intellettive.
RECETTORI DOPAMINERGICI

recettori D1-like
sono i recettori D1 e D5;
la loro stimolazione provoca:
- aumento di cAMP
- aumento di attivit della FOSFOLIPASI C
ne risulta un effetto stimolatorio.

Recettori D2-like
sono i recettori D2, D3, D4;
la loro stimolazione provoca:
- riduzione di cAMP
- aumentato efflusso di K
- ridotto influsso di Ca
ne risulta un effetto inibitodio

[nota: recettore D3]

fu considerato un nuovo target dei farmaci antipsicotici, dato che sembr essere molto
presente a livello della via mesolimbica.
Quindi con un farmaco selettivo possiamo avere come target il D3, inibibendo la via
mesolimbica, senza agire sulla via nigrostriatale.
Tuttavia si visto che il numero dei recettori D3 davvero esiguo, essendo 5-10 volte
meno rispetto ai D2, pertanto un'azione selettiva su D3 potrebbe non essere
sufficiente per contrastare la psicosi.

TOSSICITA' DELLA DOPAMINA

La struttura molecolare della dopamina, presentando un gruppo catecolico, pu
ossidarsi (proprio a livello del catecolo) e diventare tossica: la molecola di dopamina
presenta dunque in s una discreta tossicit.
Ipotesi sul Parkinson: vede la genesi in un non corretto immagazzinamento della
dopamina nelle vescicole. All'interno delle vescicole, da una parte esiste un pH acido
che mantiene la dopamina in forma ridotta, dall'altra pu la dopamina pu anche
concentrarsi nell'ordine di 10- 10 molare.
Solo in forma ridotta la dopamina ha funzione di neurotrasmettitore: quando si ossida
(se si riversa nel citoplasma tende a farlo), il catecolo trasformatosi a chinone non
funziona pi e inoltre attiva gli atomi di carbonio in posizione 2 e 5, adiacenti agli
idrossili, che diventano atomi di C reattivi.
Questi atomi di carbonio hanno cos potere alchilante: possono legare i gruppi
nucleofili, i gruppi -SH delle proteine ed esercitare cos una tossicit che pu condurre
alla morte della cellula.
C' stata una forte evoluzione degli studi su questi argomenti: evolutivamente stato
introdotto un enzima che trasformasse la dopamina in noradrenalina (dopamina idrossilasi) ed un vero e proprio enzima detossificante (usa NADPH come coenzima)
e nasce, nella storia evolutiva degli organismi, come un enzima che deve togliere un
tossico.
Inoltre, molti recettori dopaminergici non sono accompagnati da una trasmissione
dopaminergica: sono presenti come residui ancestrali che si trovano sia centralmente
(ad esempio la CTZ non innervata fisiologicamente dai neuroni dopaminergici seppur
presentando i recettori, per cui un dopamino-agonista somministrato esogenamente
d il vomito), sia perifericamente (rene, testicolo e cuore).
La conclusione che si pu trarre da questa osservazione che si sia ritenuto
necessario, nel corso dell'evoluzione, ridurre l'attivit della dopamina.

Alcune tesi sostengono che la dopamina si liberi dalla midollare del surrene e, liberata
in circolo, possa agire da ormone circolante e quindi avere funzioni precise. Tale ipotesi
non sarebbe per corretta: i livelli ematici sono troppo bassi per esercitare una
funzione; in pi, questi recettori periferici non presentano un'affinit elevata per la
dopamina.
Un esempio classico di recettori ancestrali il D2 pre-sinaptico nei terminali
noradrenergici e, pi di rado, nei colinergici. Questi recettori (facenti parte quindi del
sistema nervoso autonomo) non sono normalmente stimolati dalla dopamina:
somministrando per un farmaco dopamino D2-agonista ci sono reazioni vegetative
ben precise di inibizione del rilascio di noradrenalina cos come con un D2-antagonista
si ha un aumento del rilascio di noradrenalina.
Altro esempio il cervelletto che non normalmente innervato dalla dopamina (tanto
che usato come area di riferimento quando serve avere un bianco, ovvero un
tessuto che non contenga NT), tuttavia presenta un trasportatore specifico per la
dopamina.
Queste dimostrazioni fanno pensare che ci siano residui ancestrali e che quindi
filogeneticamente la dopamina avesse ruoli maggiori di quanti la noradrenalina ricopra
ad oggi nell'uomo.

FARMACI AGONISTI DOPAMINERGICI

DIRETTI

apomorfina

presenta una struttura simile a quella della dopamina; un potente agonista dei
recettori dopaminergici D1 e D2.
Viene somministrata per via sottocutanea: inutilizzabile per via orale, in quanto il
metabolismo di primo passaggio ne riduce drasticamente la biodisponibilit.
Presenta una emivita di 20-25 minuti: tale anche la durata della sua efficacia
farmacologica, che inizia dopo 3-4 minuti dalla somministrazione.
A differenza della dopamina, l'apomorfina lipofila, cosa che le permette di
attraversare la barriera ematoencefalica.
Per le sue propriet emetiche viene somministrata assieme al domperidone, farmaco
antagonista dei recettori D2, incapace per di attraversare la barriera
ematoencefalica: in questo modo non interferisce con l'apomorfina a livello del SNC,
dal momento che il centro del vomito si trova al di fuori di tale barriera, nella CTZ
(chemoreceptor trigger zone).
Per la brevit e rapidit della sua azione, l'apomorfina trova un suo impiego razionale
come trattamento di stabilizzazione dei pazienti Parkinsoniani che vanno incontro a

gravi fluttuazioni motorie resistenti agli altri farmaci dopaminergici

fenoldopam

Farmaco agonista D1.

Ha una scarsa capacit di attraversare la barriera ematoencefalica; agisce soprattutto
a livello periferico.
Utilizzato in infusione nelle gravi forme di ipertensione arteriosa

doxepamina

Farmaco agonista D1.

Utilizzato nello shock settico e cardigeno

bromocriptina

Derivato ergolinico della segale cornuta; farmaco agonista D2.

E' utilizzata nel trattamento del Parkinson in associazione con L-DOPA

pergolide
pramixepolo
ropinirolo

Sono altri farmaci agonisti dopaminergici utilizzati nella terapia del morbo di
Parkinson.

INDIRETTI

cocaina e anfetamina

Bloccano il trasportatore di membrana della dopamina (l'anfetamina e la

metanfetamina inibiscono anche le MAO-A) che aumenta cos di concentrazione a
livello dello spazio sinaptico

L-DOPA

E' inutile somministrare tirosina, perch l'enzima tirosina idrossilasi gi saturato dalle
elevate conentrazione dell'aminoacido.
Si pu per dare L-DOPA: esso viene trasportato per mezzo di specifiche proteine
attraverso la barriera ematoencefalica.
Sulla L-DOPA agisce l'enzima DOPA decarbossilasi, che la converte in dopamina.

Inibitori delle MAO-B

Nel Parkinson tutti i neuroni della via nigrostriatale sono morti, pertanto prevale
l'attivit delle MAO-B che si trovano a livello post-sinaptico (mentre le MAO-A sono a
livello presinaptico)

FARMACI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI

Hanno un effetto soprattutto a livello dell'area mesolimbica: sembra che l'efficacia
clinica di questa categoria di farmaci (usati come antipsicotici, neurolettici) sia
esercitata sul recettore D2.
Tra questi farmaci abbiamo:

aloperidolo
clorpromazina

Hanno elevata affinit per D2, cos che bastano dosaggi nell'ordine di nmoli per
ottenere l'effetto farmaocologico

clozapina

La clozapina invece meno specifica per D2 (lega anche 2 e 5-HT 2A) e richiede quindi
dosi maggiori, come 50-100 mg/die.
Tutti i neurolettici, per, bloccano sia D2 sia D3: parte della loro efficacia potrebbe
essere quindi mediata dal blocco di D3 (D3 particolarmente, seppure comunque
poco, espresso nell'area mesolimbica)

DOPAMINERGICI INDIRETTI

-metiltirosina

compete con la tirosina per il sito attivo della tirosina idrossilasi: ne risulta una
riduzione di L-DOPA e quindi una riduzione di dopamina

reserpina

blocca l'immagazzinamento
vescicolari.
E' un antipsicotico

vescicolare

della

dopamina,

mediato

da

carriers

benserazide e carbidopa

Sono inibitori dell'enzima DOPA-carbossilasi.

Impiegati in associazione con L-DOPA, per evitare che questa venga convertita in
dopamina a livello periferico (va evitato perch la dopamina non attraversa la barriera
ematoencefalica e determina una sindrome dopaminergica generalizzata)