Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F.

(anno accademico 2009-10) Questo CD contiene files riguardanti argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come pi volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che lUSO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) indispensabile per una corretta, utile e pi facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dellesame sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel CD. Infine, si mettono in guardia gli studenti dalluso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni contenute nel cd) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

Farmaci per il trattamento delle malattie neurodegenerative

MALATTIE NEURODEGENERATIVE

necrosi

apoptosi

Eccitotossicit
rilascio esagerato di glutammato stimolo eccentrico dei recettori NMDA Sovraccarico di calcio intracellulare

Stress ossidativo
fosforilazione ossidativa mitocondriale dalla sintesi di NO metabolismo dellacido arachidonico

produzione eccessive di radicali liberi

Ischemia cerebrale Demenze Morbo di Alzheimer Morbo di Parkinson Morbo di Huntington

Meccanismi delleccitotossicit

Farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson

Sintomi principali della malattia di Parkinson

Bradicinesia - lentezza nellinizio e nellesecuzione dei movimenti volontari Rigidit - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti Tremore - si manifesta a riposo Instabilit posturale - alterazioni dellequilibrio Disturbi della deambulazione Tardivamente (dopo circa 10 anni di malattia conclamata) in alcuni pazienti si possono manifestare con elevata frequenza sintomi cognitivi (demenza) o depressivi

Neurochimica della malattia di Parkinson Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della
substantia nigra che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono sinch i livelli di dopamina nel corpo striato non si riducono del 70-80%. Disequilibrio tra i livelli dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base.

Situazione normale

Morbo di Parkinson

Il controllo del movimento viene finemente integrato a livello extrapiramidale

MORBO DI PARKINSON: Via nigrostriatale

Attivit motoria
CS Corteccia cerebrale Neuroni eccitatori

GLU
Neuroni inibitori

AC

GLU

D2 (-)
DA

GPE

GABA

D1 (+)
via diretta

via indiretta T SNT

Morbo di Parkinson
SNC

Morbo di Huntington

GABA

GABA GABA GLU

SNR/GPI

Via diretta: inibizione neuroni GABAergici pallido disinibizione del talamo: FACILITAZIONE MOVIMENTI Via indiretta: attivazione neuroni GABAergici pallido inibizione del talamo: INIBIZIONE MOVIMENTI Linnervazione dopaminergica dalla sostanza nera stimola la via diretta (recettori D1 eccitatori) e inibisce la via indiretta (recettori D2 inibitori), aumentando lattivit motoria I neuroni colinergici intrastriatali si oppongono agli effetti della dopamina Nel Morbo di Parkinson, scompare linnervazione dopaminergica e quindi si riduce lattivit motoria
Abbreviazioni: AC: acetilcolina; DA: dopamina; GLU: glutammato; CS: corpo striato; GPE: globo pallido esterno; GPI: globo pallido interno; SNC Sostanza nera pars compacta; SNR: sostanza nera pars reticolata; SNT: nucleo subtalamico; T: talamo

EZIOPATOGENESI DEL MORBO DI PARKINSON La causa primaria della selettiva degenerazione dei neuroni dopaminergici nella forma idiopatica non nota
IPOTESI MULTIFATTORIALE

Fattori genetici Fattori ambientali Metabolismo energetico Stress ossidativo Invecchiamento

IPOTESI MULTIFATTORIALE

MORBO DI PARKINSON - Aspetti Morfologici

Fettine di Substantia Nigra
Individuo normale Paziente affetto dal Morbo

Neuroni dopaminergici

corpi di Lewy Sono formati da -sinucleina

FATTORI GENETICI
Nel 15% dei pazienti esiste storia familiare: ricerca dei geni coinvolti Mutazioni a carattere dominante sul cromosoma 4 sinucleina

sinucleina: componente dei corpi di Lewy nei neuroni degeneranti L'aggregazione patologica della proteina potrebbe essere responsabile di alterato trasporto neuronale e neurodegenerazione

FATTORI GENETICI
Mutazione a carattere recessivo sul cromosoma 6 nel 25 % dei pazienti con Parkinson giovanile Gene della Parkina: proteina coinvolta nella distruzione di proteine difettose Proteine degradate si legano alla ubiquitina, sono trasportate nei proteosomi e distrutte. Questo processo richiede tre fasi mediate da enzimi. Nei neuroni dopaminergici la terza fase mediata dalla Parkina. N.B. Non nota la proteina target della Parkina

Mutazione rallenta tale degradazione e le proteine alterate si accumulano nelle cellule, con azioni tossiche e liberazione di radicali liberi
Altra mutazione identificata nel gene della ubiquitina-idrolasi (Ubiquitin-carboxy-terminal-hydrolase-L1; UCHL1)

MORBO DI PARKINSON: ASPETTI GENETICI/MOLECOLARI

Morbo di Parkinson monogenico

Gene PARK1 PARK2 PARK3 PARK5 PARK6 PARK7 PARK8 PARK10 cromosoma 4q21.3 6q25.2-q27 2q13 4p14 1p35-p36 1p36 12p11.2-q13.1 1p32 prodotto genico ereditariet -sinucleina parkin ? UCHL1 PINK1 proteina DJ1 ? ? dominante recessiva dominante dominante recessiva recessiva dominante dominante onset (anni) 46 20-40 59 50 40-60 30-40 35-78 Regioni founder Italia, Grecia, Germania Giappone, ecc... Germania Germania Sicilia, Europa Italia, Olanda Giappone

UCHL1: PINK1:

ubiquitina-C-terminal idrolasi L1 PTEN-induced kinase 1

Individui con morbo di Parkinson monogenico presentano sintomi veri simili al MP idiopatico, ma linsorgenza dei sintomi avviene spesso ad un et precoce. Non sempre sono presenti i corpi di Lewy (PARK8). L-sinucleina la principale proteina costituente dei corpi di Lewy. La parkin e la UCHL1 sono coinvolte nella degradazione fisiologica delle proteine. Mutazioni in PINK1 alterano la funzione mitocondriale. La proteina DJ1 sembra coinvolta nello stress ossidativo e/o nei livelli di sinucleina

Si pensa che il Morbo di Parkinson idiopatico sia una malattia multifattoriale

FATTORI AMBIENTALI
NO CASI DI PARKINSON PRIMA DELLA RIVOLUZIONE INDUSTRIALE N.B. Aumento della vita media progressione del processo di invecchiamento! 1983 casi di Parkinson da MPTP contaminante di eroina di sintesi (meteridina). CO, Cianuro, Mn, pesticidi clorurati, rotenone, virus MPTP (1-metil 4-fenil 1,2,3,6-tetraidro-piridina) viene captato da cellule gliali e trasformato in MPP+ che viene rilasciato ed entra nei neuroni dopaminergici via trasportatore della dopamina MPP+ inibisce il complesso I della catena respiratoria mitocondriale (NADHdeidrogenasi): Inibizione fosforilazione ossidativa ATP Aumento perossidazione lipidica N.B. Pazienti con Parkinson idiopatico 30-40% riduzione attivit e quantit del complesso I.

Alterazione DNA mitocondriale aumenta la suscettibilit a tossici ambientali?

INVECCHIAMENTO
Perdita naturale di neuroni Danno DNA mitocondriale Riduzione produzione di antiossidanti Maggiore vulnerabilit allo stress ossidativo
Substrato per ulteriore ossidazione. Formazione di specie ossigeno Reattive e reazione di Fenton con il ferro contenuto nei neuroni dopaminergici della substantia nigra

Il metabolismo della dopamina alla base della degenerazione selettiva

TERAPIA FARMACOLOGICA
Stimolare la trasmissione dopaminergica Ristabilire equilibrio tra dopamina e acetilcolina

TERAPIA FARMACOLOGICA
Efficace nel controllare i sintomi, migliorare la qualit della vita e prolungare la vita media dei malati Non arresta la progressione della malattia
L-dopa Agonisti recettoriali dopaminergici Inibitori MAO Inibitori COMT Antagonisti recettori colinergici Amantadina Antagonisti recettore A2 adenosina Antiossidanti Antiinfiammatori

METABOLISMO DELLA DOPAMINA

acido omovanillico

LEVODOPA
La levodopa un precursore della dopamina capace di attraversare la barriera emato-encefalica

L-DOPA
Farmaco che ha rivoluzionato il trattamento del morbo di Parkinson Migliora la qualit della vita (riducendo i sintomi) Prolunga la vita media del malato Meccanismo dazione L-dopa supera la barriera ematoencefalica grazie al trasportatore degli AA aromatici A livello del neurone dopaminergico viene trasformata in dopamina, mediante decarbossilasi degli AA aromatici Aumento dei livelli di dopamina: Riduzione sintomi (rigidit tremori etc) Durata d'azione superiore alla emivita della L-dopa (T1/2 1-3 ore) perch viene trasformata in dopamina e conservata nelle vescicole sinaptiche Aumento dei livelli neurodegenerazione di dopamina contrasta gli effetti dovuti alla

FARMACOCINETICA
Rapidamente assorbita a livello intestinale (sistema di trasporto AA aromatici): assorbimento variabile in funzione di AA nella dieta, pH, tempo di svuotamento etc. Rapidamente decarbossilata da enzimi (decarbossilasi) della mucosa intestinale o di altri tessuti 1% raggiunge il sistema nervoso centrale. Scarso effetto terapeutico

se non a dosi tossiche.

Produzione di dopamina a livello periferico che produce numerosi

effetti collaterali
G.I., nausea Ipotensione ortostatica Aritmie cardiache Questi inconvenienti sono ridotti con la co-somministrazione di L-dopa e di un inibitore della dopa-decarbossilasi periferica quali carbidopa o benserazide Sinemet 25 mg L-dopa/100 carbidopa

FARMACOCINETICA

LIMITI DELLA TERAPIA CON L-DOPA/CARBIDOPA Inizialmente la posologia di 3 volte al giorno e, sebbene il farmaco abbia una breve emivita, tale quantit sufficiente per garantire livelli adeguati di dopamina nei neuroni. Con la progressione della neurodegenerazione si osserva: Minore durata dell'effetto e rapida ricomparsa dei sintomi (durata di circa 1-2 ore) Fenomeno on/off: rapide fluttuazioni tra periodi di efficacia (on) e di inefficacia (off) del farmaco Parzialmente controllati: Aumentando la dose Riducendo l'intervallo tra le somministrazioni Comparsa di discinesia tardiva e di distonia (grave e disabilitante) 60-80% pazienti 1) Elevati livelli plasmatici di L-dopa o alle sue brusche variazioni 2) Adattamenti ai livelli plasmatici di L-dopa; Adattamento recettoriale; Alterazioni neuronali

Necessit di mantenere costanti i livelli plasmatici di L-dopa con formulazioni a rilascio continuo

LIMITI DELLA TERAPIA CON L-DOPA/CARBIDOPA Comparsa di stati psicotici con allucinazione, confusione, disfunzioni cognitive Da trattare con antipsicotici atipici quali la Clozapina Possibile aggravamento della neurodegenerazione dovuto ad una stimolazione del metabolismo dopamina Aumento produzione radicali ossigeno N.B. Tendenza a ritardare l'inizio della terapia con L-dopa

Agonisti dopaminergici

derivati dellergot bromocriptina lisuride pergolide

non derivati dellergot pramipexolo ropinirolo

VANTAGGI Non utilizzano la via biochimica della dopamina Non necessitano della funzionalit del sistema dopaminergico Azione selettiva su alcuni tipi di recettori Bromocriptina e Pergolide In associazione con L-dopa/carbidopa per controllare on/off e discinesia Agonisti di seconda generazione Carbegolina (lunga emivita 60 ore) Ropirinolo Pramipexolo Anche in monoterapia nei trattamenti iniziali Minori effetti discinetici EFFETTI COLLATERALI Discinesia tardiva (meno rispetto alla L-dopa e minori con i nuovi agonisti) Ipotensione Allucinazioni e psicosi Effetti ergot-simili (Fibrosi pleuropolmonare e retroperitoneale, Eritromialgia, Vasospasmo delle dita)

MALATTIE DI PARKINSON: AGONISTI DOPAMINERGICI Vantaggi rispetto alla Levodopa: non necessitano attivazione metabolica e quindi neuroni funzionanti non aumentano il catabolismo della dopamina, sorgente di radicali liberi responsabili dello stress ossidativo possono essere selettivi per recettori striatali con ridotti effetti avversi durata dazione maggiore, permettendo di ridurre gli effetti avversi di fine dose
Nome generico Framacodinamica Posologia Bromocriptina agonista D2 antag. parziale D1 Farmacocinetica Effetti avversi ipotensione ortostatica nausea, cefalea discenesia allucinazioni

Iniziale: 2 x 1.25 mg Metabolismo epatico Fino a: 2 x 20 mg Emivita 6-8 ore

Pergolide Pramipexolo

agonista D2 agonista D1 agonista D2-like specifico D3

3 x 2-3 mg monoterapia in fase iniziale con levodopa negli stadi avanzati 1.5-4.5 mg

Elevato legame plasmatico Id. Escrezione urine/feci (50/50) Legame plasmatico 20% Metabolismo nullo Escrezione nelle urine Emivita 8-14 ore meglio tollerato disturbi del sonno

ropinirolo

agonista D2-like specifico D2

Iniziale: 3 x 0.25 mg Metabolismo epatico Fino a 3 x 1 mg Emivita 6 ore

Id.

INIBITORI MAO-B
La MAO-B la forma di monoaminossidasi predominante nello striato e deputata alla degradazione della dopamina SELEGILINA (o deprenyl): inibitore selettivo ed irreversibile di MAO-B. Alle dosi terapeutiche (<10 mg/die) non inibisce le MAO-A

VANTAGGI Non interferisce con la ossidazione di altre catecolamine Non richiede restrizioni nella dieta poich la tiramina contenuta nei cibi viene degradata dalla MAO-A Inoltre la selegilina potrebbe rallentare la progressione neurodegenerativa interferendo con lo stress ossidativo Aumenta livelli dopamina riducendone la degradazione Blocca la reazione che causa tossicit
N.B. Protegge gli animali da esperimento dal Parkinson indotto da MPP+

INIBITORI MAO-B
Usi clinici Trattamento precoce della patologia (ritarda l'evoluzione e la fase Ldopa dipendente) In associazione con L-dopa per prolungare l'efficacia; Vantaggi dubbi!!! Ridurre leffetto wearing off della L-DOPA. Effetti collaterali: Disturbi cognitivi e motori Ansia ed insonnia da metaboliti

Amfetamina e Metamfetamina

INIBITORI DELLE MAO B

RASAGILINA

Altre associazioni utili Inibitori COMT

Inibitori periferici delle COMT: vantaggi terapeutici

Aumento emivita di levodopa. Maggiore quantit di L-dopa a livello del SNC Riduzione effetti wearing-off Assunti insieme a levodopa/carbidopa (non efficaci da soli). Riduzione dose di levodopa/carbidopa del 20-30% Effetti collaterali: discinesia diarrea sindrome da eccesso di dopamina insufficienza epatica (anche fatale)

ANTAGONISTI MUSCARINICI

Farmaci che riducono la funzione colinergica Esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attivit colinergica che si verifica in seguito al deficit di DA. Sono molto meno efficaci della L-DOPA. Sono controindicati nei pazienti anziani, soprattutto in presenza di disturbi cognitivi. Sono utili principalmente nelle forme di Parkinson iatrogeno (indotto da farmaci antipsicotici).

ANTAGONISTI MUSCARINICI
Triesifenidile Biperidina Difenidramina cloridrato. Prociclidina Orfenadina Primi farmaci antiparkinson utilizzati!
Tutti i recettori muscarinici sono presenti nello striato (M1-M5) Modulazione della trasmissione dopaminergica e colinergica mediante meccanismi presinaptici (eterorecettori inibitori) e postsinaptici USI CLINICI Modesta azione antiparkinson nello stadio iniziale Efficace controllo di alcuni sintomi neurovegetativi (salivazione e incontinenza urinaria) Trattamento del Parkinson da antipsicotici In associazione con L-dopa EFFETTI COLLATERALI Sedazione, confusione mentale, problemi cognitivi Stipsi, visione offuscata, ritenzione urinaria

Altri farmaci utilizzati nella terapia

Amantadina Si pensava che favorisse il release di DA. Oggi il meccanismo dazione sembra da ricondurre al blocco del recettore NMDA (Nmetil-D-aspartato) al quale si lega lacido glutamico. Azione anticolinergica Lefficacia sulla sintomatologia parkinsoniana modesta; ha un ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con levodopa. Gli effetti collaterali pi importanti sono incubi, confusione mentale, allucinazioni visive, "livedo reticularis (macchie sulle gambe), edema alle caviglie. ANTAGONISTI recettore A2a Adenosina SCH 58261 KF17837 (xantinico) Efficaci nel potenziare effetto L-dopa o agonisti D1 ANTIOSSIDANTI Vitamina E, vitamina C, deprenyl NEUROPROTETTIVI Farmaci antiglutammatergici Amantadina Remacemide Riluzolo FATTORI TROFICI GDNF specifico per riparare i neuroni dopaminergici. Difficile la somministrazione GPI 1046 Ligando delle neuroimmunofilline, stimola crescita neuritica FANS COX-1 e COX-2 inibitori

Terapie neurochirurgiche Talamotomia, pallidotomia, nucleotomia subtalamica Stimolazione cerebrale profonda: talamo, pallido, nucleo subtalamico Trapianti di cellule nervose o geneticamente modificate

Farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer

MORBO DI ALZHEIMER
Descritto dal dott. Alos Alzheimer, medico tedesco, nel 1907.

SINTOMI
Perdita di memoria Ripetizioni di domande Difficolt a partecipare a discussioni Incapacit a mantenere unazione sostenuta Incapacit a ritrovare la strada per il proprio domicilio Difficolt crescente a riconoscere visi familiari Perdita totale di autonomia

MORBO DI ALZHEIMER
50 % della popolazione 40 30 20 10 0

47,8 18,7 3
65-74 75-84 Et 85-

La prevalenza del morbo di Alzheimer aumenta con let Rappresenta il 5070 % dei casi di demenza senile

Ci sono anche casi di morbo di Alzheimer precoce, spesso di carattere familiare, suggerendo una causa genetica

oggi 500 000

2025 22 milioni

MORBO DI ALZHEIMER
Lanalisi post-mortem lunico modo per accertare la diagnosi

atrofia del cervello

CORTECCIA CEREBRALE (dove si formano il PENSIERO ed il LINGUAGGIO)

Numerosi neuroni dellippocampo e della corteccia cerebrale sono distrutti. La maggioranza di questi neuroni sono neuroni colinergici

IPPOCAMPO (essenziale per la conservazione della MEMORIA)

MORBO DI ALZHEIMER: ASPETTI MORFOLOGICI

placche senile accumulo di proteine -amiloide. circondato da cellule microgliali

agglomerati neurofibrillari (tangles) Filamenti intracellulari di proteina Tau

microscopio ottico TANGLES microscopio elettronico

MORBO DI ALZHEIMER
N

APP precursore del -amiloide

cascata immunologica e neurotossica Maggiore suscettibilit ad ischemia, neurotossicit, stress ox

MORBO DI ALZHEIMER

proteina Tau

microtubuli intracellulari

fosfatasi

chinasi

Proteina Tau fosforilata

microtubuli disorganizzati

MORBO DI ALZHEIMER: antiacetilcolinesterasi

Neuroni colinergici distrutti Bassi livelli di acetilcolina Bassa attivit della CAT Bassa attivit della AChE Ridotto numero di recettori nicotinici

Antiacetilcolinesterasi (anti-AChE)

ANTIACETILCOLINESTERASI tacrina reversibile primo farmaco utilizzato poco selettiva molti effetti collaterali reversibile e non-competitivo anti-AchE. molto selettivo (AChE>BuChE)

donepezil

rivastigmina

reversibile non selettiva (AChE = BuChE) selettiva per il SNC maggior durata di azione reversibile selettiva (AChE>BuChE) in grado di attivare i recettori nicotinici centrali

Galantamina

Leffetto pi significativo di questi farmaci la stabilizzazione della funzione cognitiva per almeno 1 anno nel 50 % dei pazienti ed almeno 2 anni nel 20% dei pazienti. Il 50 % dei pazienti che non rispondono ad un primo anti-AChE presentano una risposta positiva ad un secondo anti-AChE.

ANTIACETILCOLINESTERASI - farmacocinetica

tacrina Somministrazione orale Posologia Biodisponibilit 40-160 mg in 4 x al di 17 %

donezepil 5-10 mg in 1 x al di 100% 3-4 ore 96% citP450

rivastigmina 3-12 mg in 2 x al di 40% 1 ora 40% esterasi plasmatiche

galantamina 16-24 mg in 2 x al di 90 % 2-4 ore 18% CitP450 glucuronidasi

Picco plasmatico 1-2 ore Legame alle proteine plasmatiche Metabolismo Eliminazione 55% citP450 urine

ANTICOLINESTERASI reazioni avverse

Effetti sul sistema nervoso autonomo Eccessive secrezioni dalle ghiandole esocrine Broncocostrizione Bradicardia e ipotensione Ipermotilit gastrointestinale Riduzione della pressione intraoculare Nausea, diarrea, vomito, ulcera gastrica Effetti sul SNC Eccitazione iniziale (insonnia, convulsioni) poi depressione mentale (anoressia, momenti di incoscienza, fatica) Effetti sulla giunzione neuromuscolare Aumento della forza di contrazione Paralisi da blocco da depolarizzazione Miopatia

Epatossicit della tacrina Alterazione dei livelli plasmatici di enzimi epatici Gli effetti collaterali periferici dei farmaci anti-AchE sono numerosi e a volta severi. Luso della tacrina si limita al 30% dei pazienti

MORBO DI ALZHEIMER: memantina

Eccitotossicit Antagonisti glutamminergici NMDA

Memantina FDA, 2003

Antagonista recettori NMDA recettori serotonina recettori nicotinici Somministrazione orale in associazione col donezepil Biodisponibilit del 100 % Metabolismo epatico parziale 20-40% Escrezione urinaria immodificato per il 60-80%

Buona tolerabilit Effetti collaterali pi frequenti: agitazione, confusione, emicrania, costipazione, allucinazioni

Migliora le funzioni cognitive ed il comportamento nei pazienti con demenza moderata e severa

MORBO DI ALZHEIMER: APPROCI TERAPEUTICI

Altri approcci terapeutici in studio

Agonisti muscarinici (arecolina, pilocarpina): Favorire la trasmissione colinergica Fattori di crescita (NGF, nerve growth factor; CNTF, ciliary neurotrophic factor): Rallentare la neurodegenerazione Anti-ossidanti (estrogeni, vitamina E, selegilina): Ridurre lo stress ossidativo Antiinfiammatori (ibuprofene, indometacina) Non sembra legato allinibizione della COX. Anticorpi monoclonali diretti contro il -amiloide: Scatenare una risposta immunitaria contro il peptide Inibitori delle - e -secretasi Cliochinolo, agente chelante di cationi divalenti (rame, zinco) che favoriscono laggregazione amiloide

donepezil rivastigmina

galantamina memantina