CdL Scienze Motorie

Farmacologia e Tossicologia

FARMACI ANALGESICI OPPIOIDI

DR. LUCA ANTONIOLI

 INTRODUZIONE

DOLORE

 Risposta diretta ad un evento sfavorevole

associato ad un danno tissutale
 E’ una componente disabilitante di molte
malattie e il controllo del dolore deve essere
una delle più importanti priorità terapeutiche
 CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE

DOLORE

ACUTO CRONICO

NEUROPATICO
(malattie infettive, diabete,
sclerosi multipla)

NOCICETTIVO
MISTO
(viscerale o somatico)
MECCANISMI NEURONALI DELLA TRASMISSIONE DOLORIFICA

Figura tratta da Farmacologia Generale e Clinica B.G. Katzung ed. Piccin

 Tipo
Nocicettori cutanei
Nocicettori del muscolo
scheletrico
Nocicettori della cornea e della Nocicettori polimodali
polpa dentaria
Nocicettori delle vie aeree
Nocicettori cardiaci
Nocicettori splancnici
Nocicettori della vagina e dei
testicoli
Caratteristiche
Meccanici: sensibili alla forte
stimolazione meccanica
Meccanici
Specializzati a rilevare la
presenza di gas e particelle
irritanti
Sensibili a stimoli ischemici e
infiammatori
Meccanici sensibili allo
stiramento
Nocicettori polimodali
MECCANISMI NEURONALI DELLA MODULAZIONE DEL DOLORE

Figura tratta da Farmacologia Generale e Clinica

B.G. Katzung ed. Piccin
 Recettori oppioidi

• 3 tipi di recettori • Recettori 

- Mu () Sede post-sinaptica,
aumentano la conduttanza al
- Delta ()
K+; iperpolarizzazione con
- Kappa () inibizione neuronale

Recettori di tipo • Recettori  , , 

Metabotropico, accoppiati a Sede pre-sinaptica, riducono
proteine Gi che inibiscono afflusso di Ca2+ nei terminali
l’adenilato ciclasi con modifica nervosi, con riduzione del
dell’attività dei canali ionici al K+ rilascio di neurotrasmettitori (es.
(attivandoli) e al Ca2+ Sostanza P, noradrenalina,
(inibendoli) dopamina)
Aree di maggiore distribuzione dei
recettori oppioidi
Aree di maggiore distribuzione dei
recettori oppioidi

Recettori µ e δ

Centri
respiratori
bulbo-pontini

Recettori µ

Centro bulbare
della tosse
Recettori µ e δ
 Oppiacei
• Sostanze naturali ad attività analgesica estratte
dall’oppio, succo lattiginoso ottenuto per incisione
delle capsule immature del Papaver Somniferum

Papaver somniferum
• Classificati in:
- Fenantrenici (es. Morfina, codeina e tebaina)
- Benzilisochinolonici (es. Papaverina e noscapina)
 Classificazione dei farmaci analgesici oppioidi
Agonisti (mu, delta, kappa) Agonisti (kappa)-Antagonisti (mu)
• Morfina • Pentazocina
• Eroina • Ciclazocina
• Fentanil, alfentanil, • Nalbufina
sufentanil, remifentanil • Butorfanolo
• Codeina
• Tramadolo (debole)
• Levorfanolo
• Meperidina (petidina) Antagonisti (mu)
• Metadone • Naloxone
• Destropropossifene • Naltrexone

Agonisti parziali (mu)

• Buprenorfina
• Propiram
 Morfina

 Biodisponibilità per os 35-75% con emivita plasmatica

da 1,2 a 4,9 ore
 Trasformazione a livello epatico nel metabolita attivo
morfina--glucoronide
 Clearence ridotta oltre i 50 anni
 Somministrazione= P.o. i.m. e.v. s.c. spinale
 Durata d’azione 3-4 ore
 Forme a lento rilascio
 Forme a rilascio rapido
 Effetti indotti dalla morfina
• Analgesia
• Sonnolenza
• Cambiamenti del tono dell’umore
• Depressione respiratoria
• Riduzione della motilità gastrointestinale
• Nausea, vomito
• Prurito
• Miosi
• Inibizione del riflesso della tosse
• Riduzione delle resistenze vascolari periferiche
• Vasodilatazione cutanea
 Precauzioni e controindicazioni
all’uso degli agonisti oppioidi

 Epatopatia (assenza di effetto di primo passaggio)

 Ipovolemia e marcata ipotensione (rischio di shock)
 Trauma cranico o altre forme di ipertensione
endocranica (marcata depressione delle funzioni del
SNC)
 Ipertrofia prostatica (ritensione urinaria)
 Stati caratterizzati da una riduzione dell riserva
respiratoria (es. enfisema, grave obesità)
 Asma (aggravamento dello stato dispnoico)
 Fentanil
 Alfentanil, remifentanil, sufentanil
 Elevata liposolubilità
 Rapido inizio d’azione
 Breve durata d’azione
- Maggiore potenza (75-100 volte morfina)
 Maggiore incidenza rigidità muscolare
 Minore incidenza rilascio di istamina

Effetti avversi:  Nausea

 Vomito
 Prurito
 Depressione respiratoria
 Metadone
 Agonista dei recettori 
 Efficace attività analgesica
 Attivo per os
 Assorbimento a livello del tratto GI
 Emivita di circa 15-40 ore
 Biotrasformazione epatica,
eliminazione con urine e bile
 Tolleranza e dipendenza fisica più
lente rispetto a morfina

Impieghi clinici:  Dolore cronico

 Per la disintossicazione di soggetti che
fanno uso di eroina. La sindrome da
astinenza è più lieve anche se più lunga di
quella della morfina.
 Codeina
 Agisce su recettori ,  e 
 Meno potente della morfina
 Ben assorbita per os
 Emivita circa 2-4 ore
 Metabolizzata a livello epatico ed escreta con le urine

Impieghi clinici:  Utilizzata nel dolore di moderata entità

(spesso associazione con FANS)
 Utilizzata nel trattamento della tosse non
produttiva

Effetti avversi:  Depressione respiratoria

 Costipazione
 ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxone

 Non possiede attività analgesica

 Antagonista competitivo puro dei recettori ,  e 
 Disloca la morfina e altri oppioidi dal sito recettoriale
 Antagonizza rapidamente tutti gli effetti degli oppioidi
 Induce la sindrome di astinenza in persone abusanti
eroina
 Metabolizzato come la morfina
 Tolleranza
• Meccanismi alla base della tolleranza resta
ancora in parte sconosciuti

Ci sono tre differenti ipotesi:

- down-regulation dei recettori
- diminuzione della loro affinità
- aumentata degradazione metabolica degli
oppioidi
 Abuso di oppioidi (eroina)
epidemiologia
• L’abuso di eroina si verifica più
frequentemente nei maschi che nelle
femmine (3:1)
• Più frequente nelle aree urbane
• Più frequente nei giovani tra 18 e 25
anni
• Più frequente tra gruppi minoritari e
svantaggiati
 Abuso di oppioidi (eroina)
Astinenza
 La sindrome di astinenza inizia solitamente 10 ore dopo
l’ultima dose
 L’entità della sindrome di astinenza dipende dalla durata ed
entità dell’abuso
 La sindrome di astinenza lieve si manifesta come una sindrome
simil-influenzale, con ansia, sudorazione, rinorrea, lacrimazione,
ipertensione, tachicardia, insonnia
 La sindrome di astinenza grave comprende: vampate, calore,
dolore ai muscoli e alle articolazioni, vomito, diarrea, dolori
addominali e febbre
 Questi sintomi (nel caso della morfina), raggiungono il massimo
dell’intensità entro 2 giorni dalla sospensione e scompaiono entro
8-10 giorni, sebbene un comportamento aggressivo e una certa
irritabilità persistano per diverse settimane.
 Abuso di oppioidi (eroina)
Dipendenza psicologica
 È un fenomeno che si accompagna con
l’insorgenza della crisi di astinenza e consiste in
un forte desiderio di assumere la sostanza
 Questa situazione psicologica si scatena sia per
la necessità di far scomparire i sintomi della crisi,
che per la sensazione di benessere che la
sostanza produce
 Il desiderio di assumere la sostanza permane
anche per diversi mesi dalla scomparsa della crisi
di astinenza.
 CdL Scienze Motorie
Farmacologia e Tossicologia

FARMACI ANESTETICI LOCALI

DR. LUCA ANTONIOLI

 ANESTESIA LOCALE

Blocco TRANSITORIO e REVERSIBILE della conduzione

nervosa sensitivo-motoria in una zona circoscritta del corpo

Di superficie Tronculare

Spinale
Per infiltrazione

Epidurale
ANESTESIA LOCALE EPIDURALE E SPINALE
 Cenni storici

 Le foglie di coca sono state consumate per migliaia di anni

per i loro effetti psicotropi da popolazioni indigene del Sud
America
 1860: fu isolata la COCAINA e proposta come anestetico
locale per procedure chirurgiche (Albert Niemann)
 Siegmud Freud tentò senza successo di utilizzarla come
“energizzante psichico” per scopi psichiatrici
 1884: Carl Köller dimostrò che l’instillazione di cocaina
nell’occhio era in grado di produrre anestesia reversibile
della cornea
 1905: scoperto un sostituto sintetico, la PROCAINA
 Fisiologia della trasmissione nervosa

CHIMICO

Raggiungimento
Influsso di ioni Depolarizzazione della soglia dei POTENZIALE
Na+/Ca2+ della membrana canali al Na+-V D’AZIONE
dipendenti
MECCANICO

TERMICO
 Anestetici locali

 Sono basi deboli caratterizzate da una struttura anfifilica

 Tali caratteristiche strutturali sono fondamentali per il loro
meccanismo

O R2
R C O R1 N
R3

O R2
R NH C R1 N
R3
Gruppo Catena Gruppo
lipofilo intermedia idrofilo
 Anestetici locali
ANESTETICI AMINOESTERI ANESTETICI AMINOAMIDI
 Meccanismo d’azione

 Impediscono la generazione e la conduzione dell’impulso nervoso

attraverso 2 meccanismi

Meccanismo aspecifico Meccanismo specifico

Azione stabilizzante di Blocco selettivo dei
membrana canali al Na+
 Caratteristiche farmacocinetiche
Assorbimento
Il passaggio in circolo dell’anestetico è correlato a:
 sede di iniezione
 dose somministrata
 alla sua idro/liposolubilità
 presenza di un vasocostrittore

Metabolismo
Gli anestetici locali seguono vie metaboliche differenziate in base alla
loro struttura chimica:
 AMINOESTERI vengono rapidamente idrolizzati dalle
pseudocolinesterasi plasmatiche e da esterasi tissutali (durata
d’azione: breve)
 AMINOAMMIDI sono molecole stabili, resistenti all’idrolisi,
subiscono un lento metabolismo epatico (N-dealchilazione
ossidativa) (durata d’azione: medio-lunga)
 Effetti tossici

I principali effetti tossici degli anestetici locali si manifestano

a livello del SNC e del sistema cardiovascolare

 Sistema Nervoso Centrale

Gli effetti tossici degli anestetici locali sul SNC si possono
distinguere in 2 fasi:
- FASE DI ECCITAZIONE derivante dal blocco selettivo di
vie GABAergiche. Si manifesta con progressioni di eventi
(parestesie periorali, acufeni, tremori)
- FASE DI DEPRESSIONE si manifesta a concentrazioni
molto elevate. Si verifica depressione respiratoria
 Effetti tossici

 Sistema cardiovascolare
Gli anestetici locali esercitano un effetto diretto sull’apparato
cardiovascolare, determinando depressione cardiaca e
vasodilatazione
- Depressione cardiaca è la conseguenza diretta del blocco
dei canali del Na+ della cellula miocardica
- Vasodilatazione è in parte dovuta ad un effetto diretto sulla
muscolatura liscia vascolare e in parte all’inibizione del
sistema simpatico
 Effetti tossici

REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’
 IDIOSINCRASIA presenza di pseudocolinesterasi atipica aumenta le
concentrazioni ematiche degli anestetici locali esterei
 REAZIONI ALLERGICHE anestetici di tipo estereo sono metabolizzati
a derivati dell’acido p-amino-benzoico che possono indurre reazioni
anafilattiche
 REAZIONI PSEUDOALLERGICHE indotte da rilascio diretto di mediatori
da mastociti e basofili o attivazione del complemento

FATTORI DI RISCHIO  sesso femminile

atopia
 precedenti reazioni anafilattiche
 ansia