ANTIDEPPRESSIVI

DEPRESSIONE = disturbo affettivo caratterizzato da alterazioni di umore e emozioni

|
per poterla diagnosticare, almeno 5 criteri presenti tutti i giorni o quasi per almeno 2 settimane:
- Umore depresso
- Diminuito interesse per le attività quotidiane e piacere a loro legato
- Perdita di peso
- Agitazione o rallentamento psicomotorio
- Insonnia o ipersonnia
- Affaticamento e mancanza di energie
- Sensazione di inutilità e pensieri di morte
- Eccessivo senso di colpa
- Ridotta capacità di concentrazione
Sintomi possono compromettere in modo lieve-moderato-grave funzioni sociali e lavorative
|
nelle forme gravi, la DM può essere associata a psicosi o perdita di contatto con la realtà
Forme di depressione alternative a DDM comprendono
o Distimia  presenza di sintomi depressivi lievi ma per periodi prolungati
(persistenza per almeno 2 anni)
o Depressione atipica
o Sintomi depressivi sviluppati a seguito di un trauma significativo
EZIOLOGIA
Fattore eziologico tradizionalmente studiato
||
CARENZA DI neurotrasmettitori MONOAMINE (in particolare serotonina, dopamina e
noradrenalina)  loro riequilibrio, in genere ottenuto prolungandone la presenza nello spazio
intersinaptico, porta al recupero di un normale stato umorale ed emotivo
|
in questo caso
V
l’effetto degli antidepressivi si manifesta lentamente  probabilmente perché il recettore richiede
tempo per variare la sua sensibilità e poter rispondere a un maggior numero di molecole di
neurotrasmettitore ora presenti nello spazio sinaptico
MA
recentemente studio degli effetti a lungo termine del trattamento con antidepressivi, in particolare
sul ruolo dei secondi messaggeri
|
partendo dalla
V
teoria neurogenica = (contrariamente a quanto si credeva inizialmente) i neuroni hanno la capacità
di ripararsi e il cervello è in grado di generare nuovi neuroni
 in particolare nell’ippocampo e nella corteccia frontale
 |
(controlla molte funzioni che in pz depressi risultano essere
compromesse, es. attenzione, concentrazione e memoria)
V
molto vulnerabile agli effetti traumatici  tra cui i più comuni sono quelli derivanti dallo stress
|
depressione = una delle condizioni di stress che può danneggiare l’ippocampo
||
ippocampo si riduce fisicamente in risposta a condizioni stressanti come depressione
– più a lungo depressione rimane non trattata, maggiore è l’entità della riduzione
||
V
possiamo in questo senso considerare la depressione come un disturbo neurodegenerativo
Se da un lato stimoli stressanti possono danneggiare i neuroni e la neurogenesi
|
dall’altro ci sono fattori che riparano i neuroni e aumentano la neurogenesi –tra cui antidepressivi

|
secondo questa teoria neurogenica della depressione
V
il ritardo nell’insorgenza degli effetti degli antidepressivi riflette il tempo necessario affinché i
nuovi neuroni si sviluppino, maturino e diventino funzionanti
|
cioè
l’incremento della neurogenesi indotto da antidepressivi è in accordo con
| l’andamento temporale dell’azione terapeutica di questi farmaci
V
data per accettata questa teoria, l’obbiettivo diventa capire quali sono i processi cellulari –
nell’ippocampo e nella corteccia frontale – responsabili degli EFFETTI NEUROPROTETTIVI degli
antidepressivi |
ricerche si concentrano su
neurotrasmettitori attivano secondi messaggeri  questi stimolano la produzione di proteine
intracellulari  proteine controllano l’espressione di geni implicati nei processi di neurogenesi
es. proteine CREB  quantità nell’ippocampo aumenta con antidepressivi
es. proteina BDNF
||
rientra nella categoria delle neurotrofine – importanti per il normale sviluppo e benessere del

sistema nervoso |
studi in lab su animali mostrano che
V
- BDNF iniettato nel cervello impedisce morte spontanea di alcuni neuroni e aiuta a proteggere
neuroni che sono stati avvelenati con varie sostanze tossiche
- stress cronico fa diminuire la produzione di BDNF e incrementa la morte cellulare
Per quanto riguarda i pz depressi  livelli plasmatici di CREB e BDNF sono inferiori e aumentano
(sptt nell’ippocampo) durante trattamento con antidepressivi
QUINDI
anche se l’effetto immediato degli antidepressivi è quello di modulare i livelli sinaptici dei
neurotrasmettitori (sptt monoaminici)
i loro bersagli finali (a lungo termine) sono le proteine intracellulari responsabili della
sopravvivenza (recupero dopo danno), salute e plasticità neuronale – proteine attivate da secondi
messaggeri, a loro volta attivati da neurotrasmettitori
|
questa riconsiderazione della depressione
V
ha portato alla ricerca di nuovi trattamenti farmacologici
es. farmaci che blocchino l’effetto di cortisolo e altri ormoni responsabili dello stress
es. farmaci che stimolino direttamente i processi neurotrofici

STORIA EVOLUTIVA degli antidepressivi

 anni ’50 circa – scoperta ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)
|
per caso vengono scoperte le proprietà antidepressive del farmaco imipramina (primo degli
antidepressivi triciclici) |
V
meccanismo d’azione = blocco della proteina recettoriale presinaptica che trasporta i
neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina
|
definiti triciclici per via della struttura chimica
≠
antidepressivi di seconda generazione definiti in base al loro meccanismo d’azione

(anche perché quando l’effetto antidepressivo dell’imipramina è

stato scoperto il suo meccanismo d’azione era ancora sconosciuto)
 più o meno nello stesso periodo – identificata altra classe di antidepressivi detti INIBITORI
DELLE MONOAMINOSSIDASI (MAOI)
|
meccanismo d’azione = blocco dell’enzima monoaminossidasi, che ha il compito di metabolizzare
neurotrasmettitori monoaminergici (sero, dopa, nora) regolandone la quantità nelle terminazioni
nervose presinaptiche
|
V
TCA e MAOI formano insieme la classe degli antidepressivi di prima generazione
 dalla fine degli anni ‘70 vengono sviluppati antidepressivi di seconda generazione, con efficacia
equivalente ma effetti tossici inferiori e meglio tollerati
|
sviluppati modificando leggermente la struttura di base dei triciclici
 negli anni ’80 e ’90 vengono sviluppati gli SSRI, di cui il primo è la fluoxetina

ANTIDEPRESSIVI DI PRIMA GENERAZIONE

TCA + MAOI
Meccanismo d’azione alla base = aumentare i livelli di serotonina e noradrenalina nel cervello,
basandosi sul concetto (l’unico conosciuto al tempo) che la depressione era dovuta a una carenza di
queste molecole
 ipotesi monoaminergica della mania e della depressione
|
semplicistica ma utile nel guidare lo sviluppo di nuovi antidepressivi
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
||
oltre ad avere effetti antidepressivi, hanno anche effetti ansiolitici e analgesici
|
non sono meno efficaci dei moderni SSRI (che oggi sono gli antidepressivi più prescritti) ma hanno
più effetti collaterali e riscontrano quindi minor compliance da parte del pz
I primi TCA sono:
- Imipramina – prototipo TCA
- Desipramina  metabolita intermedio dell’imipramina, farmacologicamente attivo
- Amitriptilina
- Nortriptilina  metabolita intermedio dell’amitriptilina, farmacologicamente attivo
|
sono desipramina e nortriptilina ad essere responsabili di gran parte dell’effetto
antidepressivo di imipramina e amitriptilina

- Farmacocinetica
Assorbimento:
assorbiti bene per via orale,
attraversano facilmente la barriera placentare ma non sono stati riportati casi di anomalie fetali
imputabili a questi farmaci

Metabolismo:
metabolizzati nel fegato, dove vengono convertiti in intermedi farmacologicamente attivi che sono
successivamente detossificati |
V
questa combinazione di farmaco e suo metabolita entrambi attivi fa sì che l’effetto clinico permanga
fino a 4 giorni (in pz anziani anche di più)
- Farmacodinamica
Esercitano 2 principali attività farmacologiche, responsabili sia dell’effetto terapeutico sia della
maggior parte degli effetti collaterali:
 Blocco del trasportatore presinaptico per la ricaptazione di sero e/o nora
  Blocco del recettore postsinaptico per
o Istamina  provocando sonnolenza e sedazione
o Acetilcolina  provocando confusione, compromissione
cognitiva e mnemonica, visione offuscata, tachicardia e
ritenzione urinaria
o Nora  provocando alterazioni della pressione sanguigna
(spesso con sensazione di vertigini)
|
può essere più utile iniziare il trattamento usando desipramina e nortriptilina
perché, rispetto agli altri TCA, provocano meno effetti collaterali
antistaminici e anticolinergici
Non provocando i TCA euforia, non vengono usati a scopo tossicomanogeno, quindi abuso e
dipendenza non sono oggetto di preoccupazione
Effetti farmacologici:
- Trattamento episodi acuti di DDM e prevenzione ricadute
- Terapia a lungo termine di distimia e DB (in aggiunta a uno stabilizzatore dell’umore)
- Utile in casi di resistenza alla terapia con altri antidepressivi
- Utilizzabili come analgesici in varie sindromi dolorose (es. emicrania, fibromialgia, dolore
cronico, affaticamento cronico,…)
|
efficacia analgesica: TCA > SNRI > SRRI
- Effetti collaterali
Tre principali limitazioni cliniche:
o lentezza nell’insorgenze dell’effetto terapeutico
o tra gli effetti collaterali elencati prima (vedi farmacodinamica) i più gravi riguardano
memoria e funzioni cognitive – imputabili a funzioni antistaminiche e
anticolinergiche
o in sovradosaggio (es. tentativi di suicidio) sono cardiotossici e potenzialmente fatali

INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI

||
monoaminossidasi regolano la quantità di neurotrasmettitori nello spazio sinaptico:
o MAO-A = forma dell’enzima che metabolizza dopa, nora e sero
o MAO-B = forma che metabolizza dopa e altre sostanze
|
si pensa che sia l’inibizione di MAO-A ad essere responsabile dell’attività
antidepressiva
 blocco del metabolismo causa accumulo neurotrasmettitori nelle
terminazioni presinaptiche  quando arriva il potenziale d’azione
c’è un maggior rilascio di essi
L’uso dei MAOI è limitato dai gravi effetti collaterali associati
|
 potenzialmente fatali
sptt per interazioni con vari alimenti (contenenti tiramina, che viene metabolizzata dagli stessi
enzimi inibiti da MAOI) e farmaci (adrenergici contenuti negli spray nasali, antiasmatici,
medicinali per malattie da raffreddamento)
V
interazioni che possono causare aumento della pressione sanguigna e maggiore probabilità di infarto
|
l’interesse per i MAOI rimane comunque alto perché risultano sicuri quanto gli SSRI
e inoltre
Effetti farmacologici:
- Possono risultare efficaci su pz resistenti a TCA e SSRI
- Sono particolarmente utili per il trattamento di
o Depressione atipica, depressione bipolare, depressione nell’anziano
o Anoressia e bulimia
o Distimia
o Depressione mascherata (es. ipocondria), disturbi da crisi di panico e fobie
Solitamente l’effetto dei MAOI è irreversibile = la funzione enzimatica si ripristina solo con la
sintesi di un nuovo enzima
|
anche se
V
esistono MAOI reversibili come moclobemide ( inibitore MAO-A reversibile)
||
legame che si crea tra MAOI e enzima è più debole  quando i livelli di una molecola diventano
molto elevati, questo causa una rottura del legame  l’enzima così è di nuovo in grado di
metabolizzare la molecola, riducendo il rischio di tossicità
|
purtroppo
V
MAOI reversibili non hanno mostrato grande efficacia antidepressiva

Recentemente è stata introdotta una nuova formulazione di MAOI  selegilina

||
sotto forma di cerotto transdermico – che consente un assorbimento lento e continuo
|
in questo caso
o è efficace nel ridurre sintomi depressivi moderati o gravi, con insorgenza degli effetti
terapeutici in pochi giorni
o le interazioni con alimenti e farmaci non sono preoccupanti
o ci sono meno effetti collaterali e dunque una migliore compliance

ANTIDEPRESSIVI DI SECONDA GENERAZIONE (ATIPICI)

Nati dalle ricerche fatte tra anni ’70 e inizio ’80 per trovare composti strutturalmente diversi dai
triciclici (gli antidepressivi più usati al tempo) privi degli svantaggi ad essi associati:
 lenta insorgenza dell’azione terapeutica
 efficacia limitata
 effetti collaterali significativi
eccezione:
CLOMIPRAMINA
strutturalmente è un TCA (infatti ha effetti farmacologici e collaterali molto simili)
ma ha un effetto molto maggiore rispetto ai classici TCA sulla ricaptazione della serotonina e della
noradrenalina (su nora ha effetto sia il farmaco stesso sia il suo metabolita attivo)

||
V
| classificato come inibitore misto della ricaptazione di serotonina e noradrenalina
V
inoltre è stato il primo antidepressivo con riconosciuta efficacia nel trattamento dei disturbi d’ansia
(poi questo riconoscimento dell’efficacia ansiolitica verrà esteso a quasi tutti gli SSRI)

1) INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA

|
meccanismo d’azione = potente inibizione del trasportatore presinaptico per la ricaptazione
della serotonina, senza alcun effetto inibitorio sui suoi recettori postsinaptici
|
risultato = un quantitativo maggiore di serotonina
viene reso disponibile nello spazio sinaptico
Ci sono diversi recettori per la serotonina:
o 5-HT1  legame con sero produce effetti antidepressivi e ansiolitici
o 5-HT2 e 5-HT3  legame con sero provoca la maggior parte degli effetti collaterali
imputabili agli antidepressivi SSRI
|
in particolare
 Maggiore attività di 5-HT2  insonnia, ansia, agitazione, disfunzioni
sessuali fino a sindrome serotoninergica
 Maggiore attività di 5-HT3  nausea
|
in ogni caso
V
data la selettività recettoriale, SSRI hanno pochi effetti collaterali anticolinergici e
antistaminici –anche se spesso causano sedazione (sptt fluoxetina)
Da un punto di vista clinico, le differenze tra i diversi SSRI in termini di efficacia sono minime
|
tuttavia
V
gli SSRI non sono intercambiabili = pz che interrompono l’assunzione di un SSRI perché non c’è
più risposta o tollerabilità possono trovare beneficio dall’assunzione di un altro tipo di SSRI
|
le differenze dipendono dalla farmacocinetica individuale
(in particolare, capacità di metabolizzare i diversi farmaci da parte degli
enzimi epatici della classe del citocromo P-450)
e dalle possibili interazioni con altri farmaci che il pz sta assumendo
Effetti terapeutici:
SSRI approvati per il trattamento di
- DDM
- Distimia
- Tutti i disturbi d’ansia (DOC, DAG, PTSD, fobie, crisi di panico)
Effetti collaterali:
ci sono alcune problematiche legate alla terapia con SSRI
- Sindrome serotoninergica
- Sindrome d’astinenza da SSRI
- Disfunzioni sessuali
- Problemi dovuti al trattamento a lungo termine
SINDROME SEROTONINERGICA
||
reazione inducibile da alti dosaggi si un SSRI
o dalla combinazione di un SSRI con un altro farmaco serotoninergico (specialmente perché questi
farmaci possono inibire la reciproca detossificazione metabolica potenziandone gli effetti)
 dovuta all’accumulo di serotonina
|
in particolare
a livello dei recettori 5-HT2 – che sono gli stessi su cui agisce l’LSD
|
esiste una correlazione positiva tra la specificità del farmaco nel bloccare la ricaptazione a livello
del recettore 5-HT2 (cioè aumentando specificamente la disponibilità di sero per questi recettori e
quindi la loro attività) e la probabilità di sviluppare la sindrome
|
sintomi caratteristici della sindrome:
- Disturbi cognitivi (disorientamento, confusione, ipomania)
- Agitazione comportamentale e irrequietezza
- Disfunzioni del SN autonomo (febbre, brividi, sensazione di freddo, sudorazione, diarrea,
ipertensione, tachicardia)
- Compromissione neuromuscolare (atassia (= disturbo del movimento volontario), riflessi
aumentati, mioclono (= breve spasmo muscolare))
Solitamente la sindrome si risolve entro 24-48h dalla dismissione dei farmaci

SINDROME D’ASTINENZA DA SSRI

||
si manifesta in circa il 60% dei pz in seguito alla cessazione improvvisa del farmaco – avviene entro
pochi giorni e i sintomi si attenuano nel tempo (dura 3/4 settimane con sintomi progressivamente
più deboli) |
V
sintomi caratteristici (FINISH)
- Sintomi influenzali, es. affaticamento, letargia, brividi, mal di testa (Flulike)
- Insonnia
- Nausea e sintomi gastrointestinali
- Squilibrio, con vertigini, sbilanciamento, atassia (Imbalance)
- Disturbi sensoriali (Sensory)
- Ipereccitazione, ansia e agitazione (Hyperarousal)
Sindrome provocata anche in caso di interruzione del trattamento con TCA con azione
serotoninergica
Fattori di rischio:
o Improvvisa interruzione del trattamento
o Emivita del farmaco breve
o Lunga durata de trattamento
o Genere femminile
o Giovane età

DISFUNZIONI SESSUALI
||
fino all’80% di pz depressi trattati con SSRI
- Problemi di orgasmo ed erezione
- Problemi di interesse sessuale, desiderio ed eccitazione psicologica
Questo effetto collaterale può compromettere le relazioni interpersonali e la compliance

EFFETTI A LUNGO TERMINE

- Suicidalità  studi su pz pediatrici e adolescenti mostrano che SSRI aumentano il rischio di
ideazione o comportamento suicidario
|
c’è però da considerare che
V
lo stesso DDM è associato a maggiore probabilità di suicidio  questo effetto potrebbe
essere dovuto alla depressione stessa piuttosto che all’uso dei farmaci
|
è comunque importante controllare che chi inizia un trattamento con SSRI
(e con antidepressivi in generale  no differenze significative in termini
di suicidalità tra i diversi antidepressivi)
non mostri un peggioramento dei sintomi

- Disturbi del sonno

 possibile che questi sintomi siano dovuti alla depressione stessa
 - Apatia (raramente)

- Sintomi fisiologici come nausea, mal di testa, letargia, crampi muscolari

nei pz oltre i 65 anni anche sintomi extrapiramidali

FLUOXETINA
Primo antidepressivo SSRI e primo farmaco non TCA considerabile come antidepressivo di prima
scelta (e non solo per quei pz che non rispondevano adeguatamente a TCA)
Efficacia paragonabile a quella dei TCA, con pochi effetti collaterali antistaminici e anticolinergici
Oltre al trattamento di DDM, usata per il trattamento di
- Distimia
- Bulimia
- Astinenza da alcool
- Disturbi d’ansia
- Disturbo disforico premestruale
- Farmacocinetica
Metabolismo:
metabolita intermedio attivo  norfluoxetina = inibitore della ricaptazione più potente di fluoxetina

|
lunga emivita permette di poterla assumere solo una volta a settimana
≠
tutti gli altri SSRI che hanno emivita di circa 1 giorno e non hanno metaboliti intermedi attivi
Livelli plasmatici terapeutici:
raggiunti dopo somministrazioni ripetute per più di 2 mesi, in cui fluoxetina e norfluoxetina
continuano ad accumularsi
Emivita:
2-3 giorni fluoxetina
6-10 giorni norfluoxetina
- Effetti collaterali
o Ansia e agitazione
o Insonnia
o Se dosi alte sindrome serotoninergica
o Disfunzioni sessuali
o Inibizione di alcuni degli enzimi del metabolismo epatico  possono causare un
incremento dei livelli di altri farmaci che il pz assume contemporaneamente

SERTRALINA
Efficace quanto i TCA nel trattamento d DDM e distimia, con meno effetti collaterali quindi
maggior probabilità di compliance da parte del pz
|
meno effetti collaterali antistaminici, anticolinergici e cardiovascolari
e basso rischio di tossicità in caso di sovradosaggio
- Farmacocinetica
Emivita di 26h,
livelli plasmatici terapeutici raggiunti dopo 4-7 giorni,
metaboliti che si accumulano meno e che sono meno attivi dal punto di vista farmacologico
- Farmacodinamica
Rispetto alla fluoxetina, 4-5 volte più potente nel bloccare la ricaptazione della sero e più selettiva
- Effetti collaterali
o Essendo la sertralina più selettiva, gli effetti collaterali associati (sptt sindrome
serotoninergica e sindrome da astinenza) possono essere più intensi
o Inibizione di alcuni degli enzimi del metabolismo epatico  possono causare un
incremento dei livelli di altri farmaci che il pz assume contemporaneamente

PAROXETINA
Trattamento DDM, distimia, disturbi d’ansia, disturbo disforico premestruale
- Farmacocinetica
Emivita di 24h,
livelli plasmatici terapeutici raggiunti dopo 7 giorni,
metaboliti relativamente inattivi dal punto di vista farmacologico
- Farmacodinamica
Rispetto alla fluoxetina, più selettiva nel blocco della ricaptazione della sero
- Effetti collaterali
o Farmaco SSRI maggiormente associato a sindrome serotoninergica e sindrome da
astinenza
o Insorgenza o esacerbazione di psicosi
||
con paranoia, temperamento incontrollato, manie e allucinazioni visive
o Inibizione di alcuni degli enzimi del metabolismo epatico  possono causare un
incremento dei livelli di altri farmaci che il pz assume contemporaneamente

es. donne con cancro al seno trattate con tamoxifene, se assumono paroxetina
mostrano una mortalità maggiore rispetto all’assunzione di altri SSRI
|
perché
paroxetina inibisce l’enzima che converte il tamoxifene nel suo metabolita attivo e
farmacologicamente efficace
CITALOPRAM
Differenze rispetto agli altri SSRI:
- Porta ad un’insorgenza più rapida dell’effetto
- Minore inibizione degli enzimi del metabolismo epatico  citalopram preferibile per pz che
assumono anche altri medicinali
- Efficace nel ridurre (anche se moderatamente) il consumo di alcool in pz alcolisti
Il citalopram è la miscela racemica di due enantiomeri, di cui quello terapeuticamente attivo è
l’ESCITALOPRAM
|  approvato per il trattamento di DDM a DAG
V
l’escitalopram ha potenza doppia rispetto al citalopram, quindi la dose necessaria per ottenere lo
stesso effetto terapeutico è la metà

((( Selettività sero  fluoxetina < sertralina < paroxetina)))

2) ANTIDEPRESSIVI A DUPLICE AZIONE

|
meccanismo d’azione = blocco della ricaptazione presinaptica di serotonina e noradrenalina
|  primi antidepressivi dual action sono stati TCA, poi anche SRI (sia S che N)
V
purtroppo gli effetti collaterali ne limitano l’utilizzo
VENLAFAXINA
A dosi basse  solo blocco ricaptazione sero
A dosi medie  blocco ricaptazione sero e nora
A dosi molto elevate  anche blocco ricaptazione dopa
Approvata per il trattamento di DDM, DAG, panico e disturbo d’ansia sociale
Non ha effetti antistaminici e anticolinergici significativi,
ha effetti minimi sugli enzimi che metabolizzano altri farmaci  poche interazioni farmacologiche
- Farmacocinetica
Metabolismo:
metabolita attivo = O-demetil-venlafaxina  approvato per il trattamento di DDM, con buona
efficacia, sicurezza e tollerabilità
Emivita:
5 ore
- Effetti collaterali
o Disfunzioni nella sfera sessuale
o Può favorire lo switch maniacale in pz con depressione bipolare
MIRTAZEPINA
- Farmacocinetica
Emivita di 20-40 ore, il che permette un’unica somministrazione giornaliera del farmaco,
valori plasmatici terapeutici raggiunti dopo 2 ore dalla somministrazione
- Farmacodinamica
Mirtazepina aumenta il rilascio presinaptico di sero e nora attraverso vari meccanismi:
o Blocco degli autorecettori adrenergici centrali  incremento del rilascio di nora
o Blocco degli eterorecettori adrenergici localizzati sulle terminazioni serotoninergiche
 maggior rilascio di sero
o Maggior rilascio di sero stimola SOLO i recettori 5-HT1, perché la mirtazepina
blocca specificamente i recettori di tipo 5-HT2 e 5-HT3
|
la mirtazepina non provoca effetti collaterali tipici dei SSRI come ansia, agitazione,
insonnia, nausea e disfunzioni sessuali
- Effetti collaterali
o Potente effetto antistaminico  forte sonnolenza
|
che potrebbe però risultare utile nel trattamento di pz depressi con sintomi di ansia e
insonnia (situazione molto comune)
o Maggior appetito e incremento del peso corporeo
|
che però potrebbe risultare utile in situazioni particolari come pz anoressici, pz con
patologie che portano a perdita significativa di peso, pz anziani

3) BUPROPIONE
|
inibitore della ricaptazione di dopa-nora (DNRI) – unico tra gli antidepressivi – e privo di
effetti sui recettori serotoninergici
 non manifesta effetti collaterali associati a SSRI
Utilizzato per il trattamento di:
- Bambini con DDAI ma con scarsi risultati
- Farmaco aggiuntivo in pz resistenti alla terapia con SSRI
- Depressione bipolare difficile da trattare

- Dal momento che induce la funzionalità sessuale, può essere combinato con altri SSRI per
contrastarne il tipico effetto collaterale di disfunzioni sessuali
- Come farmaco anticompulsivo  sptt in sostituzione alla nicotina per smettere di fumare
Effetti collaterali:
o Ansia, irrequietezza, tremori e insonnia
 o Con dosaggi più alti, insorgenza convulsioni, psicosi e possibile switch maniacale in
pz con depressione bipolare

o NON efficace in trattamento dei disturbi da crisi di panico –ma anzi può scatenare
o peggiorare i sintomi in soggetti suscettibili
o Potrebbe indurre dipendenza  condivide lo stesso meccanismo d’azione della
cocaina (blocco ricaptazione dopa)
|
anche se
ha comunque un basso potenziale d’abuso perché ad alti dosaggi provoca
convulsioni

4) ACIDI GRASSI OMEGA-3

||
acido eicosapentaenoico (EPA) + acido docosaesaenoico (DHA) + acido alfa-linoleico 
sostanze scarsamente sintetizzate dall’organismo umano

Osservazioni  - grassi omega-3 proteggono da disturbi cardiovascolari

- associazione tra depressione e disturbi cardiaci
|
pz depressi hanno più probabilità di sviluppare patologie cardiache rispetto a

non depressi e queste patologie risultano essere più gravi

- in casi di depressione e di problemi cardiaci il livello di grassi

omega-3 è basso, e quando pz ne aumentano l’assunzione le loro
condizioni migliorano
- basse concentrazioni omega-3 spesso associate a depressione
unipolare, postparto, aumentato rischio depressivo in adolescenti
Tuttavia
ci sono poche evidenze che EPA e DHA siano efficaci antidepressivi
|
non è chiaro inoltre se l’integrazione con omega-3 sia efficace per pz depressi in generale o
solo per pz con concentrazioni iniziali di queste sostanze basse
Condizioni in cui un’integrazione di Omega-3 può essere utile:
1. GRAVIDANZA  acidi grassi come omega-3 necessari al feto per un corretto sviluppo dei
tessuti neuronali e retinici (sviluppo cognitivo e visivo)

2. BAMBINI E ADOLESCENTI  dal momento che omega-3 sono coinvolti nello sviluppo
neuronale, possono essere efficaci nel trattamento dell’autismo
in pz con psicosi borderline
|
in questo caso assunzione di omega-3 riduce il rischio di transazione a disturbo psicotico
 3. ANTIDEPRESSIVI  supportato uso nel disturbo bipolare, ancora controverso nella
depressione |
efficacia nel ridurre sintomi depressivi se utilizzati congiuntamente ad
antidepressivi, ancora poco chiaro efficacia come monoterapia
In ogni caso
i bassi rischi rendono gli omega-3 una ragionevole strategia adiuvante nella depressione

4. ANALGESICI  pz con dolore neuropatico, in aggiunta ad anticonvulsivanti

|
mentre gli acidi grassi omega-6 (olio di girasole, cartamo, grano)
promuovono la produzione di mediatori infiammatori
V
omega-3 ne inibiscono la produzione
 rapporto ideale omega-6 – omega-3 = 1:1
rapporto attuale nelle culture occidentali = 8:1

5. EFFETTI CARDIOVASCOLARI  riduzione rischio di morte improvvisa e di eventi

cardiovascolari non fatali
|
è stato proposto un omega-3 index (% di EPA+DHA nei globuli rossi) come misura del
rischio cardiovascolare

6. DEMENZA  una dieta con almeno 180mg/die di DHA è associata a una riduzione di circa
il 50% del rischio di sviluppare demenza
|
funzioni degli omega-3 (sptt DHA)
a. Prevenzione declino cognitivo
b. Miglioramento funzionalità sinaptica e neurotrasmettitoriale
c. Miglioramento prestazioni di apprendimento e memoria
d. Neuroprotezione

Anche se non è utilizzabile come monoterapia per contrastare il declino cognitivo,

rappresenta un’utile terapia adiuvante, sptt se utilizzata precocemente

STUDIO STAR*D
|
obiettivo = determinare l’efficacia degli antidepressivi nella normale pratica clinica
Procedura  4 livelli, ognuno dei quali prevedeva la somministrazione di specifici farmaci o
combinazioni di farmaci |
V
pz in cui permaneva la sintomatologia o che non tolleravano gli effetti collaterali con il
trattamento ad un determinato livello passavano al livello successivo
Risultati  nel corso dei 4 livelli, circa due terzi dei pz ha ottenuto remissione
|
TUTTAVIA
moltissimi partecipanti sono usciti dallo studio (circa 21% dopo livello 1,
 30% dopo livello 2, 40% dopo livello 3)
Inoltre,
- probabilità di remissione diminuiva andando avanti con il livello (e cioè con ogni trattamento
aggiuntivo)
- tasso di ricadute più alto per i pz che entravano in fase di osservazione dopo più livelli
(indipendentemente dal fatto che il avesse raggiunto o meno la piena remissione)
Conclusioni  risultati tutto sommato deludenti (30% dei pz al livello 1 ha raggiunto remissione,
ma % di remissione legata al placebo è di 20-25)
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MA
si è potuto trarre una serie di conclusioni importanti:
1) Farmaco inziale per avere più probabilità di efficacia dev’essere somministrato per più
tempo di quanto normalmente previsto (almeno 12-14 settimane)

2) Numero di pz su cui i farmaci sono efficaci è molto più basso del numero di pz che
effettivamente necessita del trattamento
e
abbandono del trattamento con antidepressivi (= uscita dallo studio) è molto diffusa 
probabilmente per intollerabilità degli effetti collaterali

3) Una variabile rilevante per l’efficacia del trattamento è la gravità dei sintomi (sulla base dei
punteggi ottenuti con la Hamilton Depression Ratinng Scale o HDRS)
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se paragonati a placebo, antidepressivi sembrano essere più efficaci in pz con depressione
grave (HDRS = 25) rispetto a pz con gravità iniziale inferiore