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Fisiologia muscolare

Gli elementi contrattili I tessuti muscolari sono responsabili del movimento volontario ed involontario degli organi e degli apparati. Inoltre essi possiedono tre importantissime propriet funzionali: - eccitabilit - conducibilit - contrattilit I tessuti muscolari sono solitamente divisi in tre categorie in base ai citotipi che li costituiscono: Cellule muscolari scheletriche. Sono responsabili del movimento dello scheletro e di organi come il bulbo oculare la lingua e la cute (muscoli pellicciai). Il muscolo scheletrico spesso definito muscolo volontario poich pu essere controllato dalla volont (controllo cosciente). Esso responsabile di movimenti ampi e di potenza quali quelli coinvolti nella deambulazione, nella corsa e nel sollevamento pesi, cos come di movimenti piccoli e fini. Alcuni muscoli scheletrici sono specializzai nel mantenimento a lungo termine della tensione. Unimportante funzione secondaria del muscolo scheletrico la produzione di calore corporeo. La disposizione delle proteine contrattili da origine a un tipico aspetto striato visibile in alcuni preparati istologici; da ci il termine di muscolo striato che spesso applicato al muscolo scheletrico. Cellule muscolari lisce. Poich la disposizione delle proteine contrattili non da laspetto istologico di striature, il muscolo a cui danno vita spesso definito con il termine di muscolo liscio. Esse formano la componente muscolare di organi cavi quali i vasi, il tratto gastrointestinale, lutero e la vescica; da ci il nome alternativo di muscolo viscerale. Poich questo muscolo sotto controllo intrinseco oppure controllato dal sistema nervoso autonomo o da ormoni, esso chiamato muscolo involontario. Il risparmio energetico una delle caratteristiche generali pi importanti del muscolo liscio. Cellule muscolari cardiache. Esse hanno caratteristiche funzionali e strutturali intermedie tra quelle dei due tipi precedenti, e sono responsabili della continua e ritmica contrattilit del cuore. Sebbene abbia un aspetto striato, il muscolo cardiaco facilmente distinguibile da quello scheletrico: esso composto come il muscolo scheletrico da una struttura striata, ma le sue contrazioni sono involontarie. Tuttavia il sistema nervoso partecipa alla regolazione della velocit e della forza di contrazione. Lultrastruttura del muscolo fornisce una chiave per la comprensione del meccanismo di contrazione. Le fibre sono multinucleate ed i nuclei occupano una posizione vicino alla periferia della fibra. Il muscolo scheletrico inoltre provvisto di molti mitocondri, che forniscono al sistema contrattile energia chimica sottoforma di ATP. Ciascuna fibra muscolare inoltre suddivisa nel senso della lunghezza in centinaia e migliaia di miofibrille parallele. Al microscopio ottico in sezione longitudinale, le miofibrille, mostrano alcune striature. Le striature sono formate da bande I (isotope in luce polarizzata), chiare e larghe, alternate a bande A (anisotrope in luce polarizzata), scure e ristrette. La banda scura A tagliala in due parti da un'ampia banda pi chiara, la banda H, a sua volta tagliata da una pi densa banda M. Fini linee scure chiamate bande Z dividono le bande I. Due linee Z contigue rappresentano i confini dellunit contrattile della fibra muscolare che chiamata sarcomero. Ogni sarcomero lungo da 2 a 3 m in relazione allo stato di contrazione. La banda A rimane di ampiezza costante in qualsiasi stato di contrazione. Le bande I e H, al contrario, si accorciano durante la contrazione mentre le bande Z si avvicinano. Ad un pi attento esame del sarcomero, le bande A e I sono composte da due tipi di strutture parallele chiamate miofilamenti. La banda I contiene i miofilamenti sottili, costituiti essenzialmente dalla proteina actina; la banda A contiene i miofilamenti spessi composti dalla proteina miosina.

I filamenti sottili, 0.5 m di lunghezza, composti principalmente dalla proteina actina, sono uniti in una zona rappresentata dalla banda Z e si protraggono nella banda A senza per raggiungere il suo centro. La parte centrale della banda A, denominata banda H, appare pi chiara proprio perch non attraversata dai filamenti sottili. I filamenti sottili interessano interamente la banda I, senza interrompersi in prossimit della linea Z a livello della quale cambiano la loro conformazione. La banda I appare pi chiara perch attraversata dai soli filamenti sottili. Le parti laterali della banda A sono le pi scure perch attraversate da entrambe le tipologie di miofilamenti. Ogni filamento sottile formato da due filamenti di F-actina avvolti ad elica l'uno sull'altro. Ogni filamento di F-actina costituito da una catena di subunit globulari di G-actina. La a-elica formata dallF-actina va incontro a mezzo giro ogni 7 monomeri di G-actina. I filamenti di actina appartenenti alle due met del sarcomero hanno polarit opposta. La polarit dei filamenti di actina si inverte a livello della linea Z dove ogni filamento sottile di un sarcomero si collega alle estremit di quattro filamenti sottili appartenenti al sarcomero adiacente. Negli spazi che si trovano lungo lelica si inserisce una serie di proteine fibrose chiamate tropomiosina. Vicino ad una estremit di ciascuna molecola di tropomiosina vi un complesso di proteine chiamate troponina. La troponina composta di tre subunit: - Tn-C: ha alta affinit per il calcio e svolge un ruolo molto importante nell'innesco della contrazione - Tn-T: si lega alla tropomiosina - Tn-I: si lega all'actina ed ha una funzione inibitoria Il complesso troponina-tropomiosina attua una inibizione specifica dellinterazione tra astina e miosina. La lunga molecola di tropomiosina che si dispone nei solchi tra i filamenti avvolti di astina, interferisce con i siti di legame della miosina sulle molecole dellactina. I filamenti spessi, 1.5 m di lunghezza e spessi 15 nm, composti principalmente della proteina miosina sono mantenuti tra loro parallele poich sono attaccati a una zona rappresentata dalla linea M e occupano interamente la banda A. La linea M che attraversa la banda H scura a causa dei ponti che tengono uniti i filamenti spessi. La miosina una proteina filamentosa lunga 140-150 nm e larga 2 nm, formata da: - una estremit filamentosa o coda: composta da meromiosina leggera (LMM) - due estremit globose o teste: composta da meromiosina pesante (HMM). La meromiosina pesante presenta a sua volta due regioni: - regione S1: responsabile dellattivit enzimatica e chimica che d luogo alla contrazione muscolare. Contiene un sito di legame per lactina e un sito di legame per lATP.

regione S2: serve da braccio flessibile tra la testa e la coda della molecola Nel miofilamento le molecole di miosina sono disposte parallelamente tra loro ed orientate longitudinalmente allasse del miofilamento. Sono tra loro sfasate di 14nm e disposte con la coda verso il centro del filamento e la testa verso luna o laltra estremit del miofilamento spesso. Le teste delle molecole di miosina costituiscono le proiezioni trasversali che connettono i filamenti spessi a quelli sottili. importante notare che le due met del filamento spesso hanno polarit opposta.
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La fibra di un muscolo scheletrico circondata esternamente da una membrana cellulare elettricamente eccitabile, il sarcolemma. Il sarcolemma in grado di generare e condurre potenziali dazione cos come avviene nelle cellule nervose. Per permettere la contrazione sincrona di tutti i sarcomeri di una fibra muscolare, un sistema di estensioni tubulari della membrana plasmatica si estende nella cellula muscolare longitudinalmente per circondare ogni miofibrilla, e trasversalmente a livello della regione di giunzione tra le bande A e I. All'interno della fibra muscolare pertanto presente un sistema tubulare, il sistema T, il cui lume continuo con lo spazio extracellulare e che non altro che una serie di invaginazioni interne della membrana cellulare. Allinterno della cellula muscolare scheletrica si trova anche un altro gruppo di membrane che definiscono il reticolo sarcoplasmatico, una specializzazione del reticolo endoplasmatico. Il reticolo sarcoplasmatico ha la funzione specifica di assumere, conservare e rilasciare il Ca2+. Il reticolo sarcoplasmatico formato da una parte longitudinale che forma un sistema di tubi associati alle miofibrille e una serie di cisterne terminali contenenti la calsequestrina, che lega debolmente e accumula gli ioni Ca2+. Ogni tubulo T insieme con due cisterne terminali forma una triade a livello della giunzione delle bande I e A di ogni sarcomero. La depolarizzazione del sarcolemma, a seguito dell'impulso nervoso, viene rapidamente condotta dal sistema T al reticolo sarcoplasmatico.La modalit di propagazione nel muscolo simile a quella che si verifica nelle fibre nervose amieliniche. Dove le correnti ioniche provenienti dalle zone di membrana eccitata, stimolano zone di membrana adiacenti. La depolarizzazione a livello dei tubuli T attiva un sensore di voltaggio che aumenta la conduttanza della membrana al Ca2+ determinandone il rilascio dal reticolo sarcoplasmatico nel sarcoplasma che circonda i miofilamenti. Gli ioni calcio attivano il meccanismo di scorrimento dei filamenti, responsabile della contrazione muscolare. La teoria dello scorrimento dei filamenti propone che i cambiamenti nella lunghezza complessiva della fibra sono direttamente associati alle variazioni del grado si sovrapposizione fra i due gruppi di filamenti; cio i filamenti sottili scorrono allinterno dei filamenti spessi, sotto linfluenza dellenergia rilasciata dallATP. Questa interdigitazione responsabile del cambiamento della lunghezza della fibra muscolare ed costituita dalle interazioni delle teste globulari delle molecole di miosina con i siti di legame presenti sui filamenti di astina. Questi ponti trasversali sono il luogo dove sono prodotti la forza e laccorciamento e dove lenergia chimica si trasforma in energia meccanica. chiaro che i cambiamenti di lunghezza di ciascun sarcomero sono moltiplicati in un pi ampio accorciamento dellintero muscolo in quanto laccorciamento complessivo la somma degli accorciamenti dei singoli sarcomeri. Allo stesso modo la forza che un muscolo pu produrre dipende dallentit di sovrapposizione tra i filamenti spessi e quelli sottili, in quanto questo determina la quantit dei ponti trasversali che si possono effettivamente formare. La contrazione comporta quindi uninterazione ciclica fra filamenti spessi e sottili. I passaggi che costituiscono il ciclo dei ponti traversi sono costituiti dagli agganci dei filamenti spessi ai siti presenti sui filamenti sottili, dalla produzione di movimento meccanico, dal distacco dei ponti traversi dai filamenti sottili, e dal successivo riaggancio dei ponti traversi a differenti siti lungo i filamenti sottili. Si ritiene che il meccanismo con cui la miosina produce forza e accorcia il sarcomero avvenga in 4 fasi:

Allo stato di riposo, si ritiene che la miosina abbia parzialmente idrolizzato l'ATP Quando viene rilasciato Ca2+ dalle cisterne terminali del reticolo sarcoplasmatico, esso si lega alla subunit Tn-C associata ad ogni molecola di tropomiosina. Agendo poi sulla Tn-I e Tn-T il legame del calcio determina un lieve spostamento della molecola di tropomiosina dalla sua posizione, tale da scoprire i siti di legame della miosina sui filamenti di astina. Ci consente di energizzare la testa della miosina (miosina carica) che va a legarsi alla sottostante actina . 3. La miosina subisce quindi una variazione conformazione, che le consente un'azione, chiamata azione ratchet o colpo di forza, che spinge il filamento di actina verso il centro del sarcomero . Quando il muscolo viene attivato linterazione actina-miosina diventa pi forte, ed i ponti traversi sono pi stabilmente attaccati. Allinizio linclinazione dei ponti traversi ad angolo retto sui filamenti spessi, poi vanno incontro ad un rapido cambiamento dellangolazione di circa 45 gradi. 4. Perch possano staccarsi i ponti, una nuova molecola di ATP deve attaccarsi alla testa di miosina. La miosina quindi idrolizza parzialmente l'ATP, e utilizza parte dell' energia per ricaricare la sua testa, la quale ritorna alla sua condizione di riposo, determinando la liberazione del miosina dal filamento di actina . Se la concentrazione intracellulare di Ca2+ ancora elevata, la miosina va incontro a un altro ciclo dei ponti trasversali, inducendo ulteriore contrazione del muscolo. Quando i livelli del Ca2+ si abbassano, il Ca2+ si dissocia dalla troponina C, e il complesso troponina-tropomiosina si muove e blocca i siti dei legame per la miosina posti sul filamento di actina. Se l'ATP si esaurisce, come si verifica con la morte, il ciclo si blocca nella fase 3 con la formazione di complessi actina-miosina permanenti (stato di gore). In questo stato il muscolo rigido, una condizione chiamata rigor mortis.
1. 2.

Dal momento che il controllo del calcio nel muscolo scheletrico si esplica attraverso i filamenti sottili, definito regolazione actina-dipendente. Anche nel muscolo liscio il controllo della contrazione muscolare avviene in dipendenza delle variazioni delle concentrazioni degli ioni calcio, ma la sua azione si esplica a livello dei filamenti spessi. Questa regolazione perci chiamata regolazione miosina-dipendente. Le cellule muscolari convertono lenergia chimica in energia meccanica. LATP la fonte principale di energia per questa conversione. Il pool di ATP nel muscolo scheletrico piccolo e, se non viene rimpiazzato, capace di fornire energia per poche contrazioni. Questo pool viene continuamente rifornito mediante: fosfocreatina (PCr): un composto energetico che si trova in equilibrio chimico con lATP. rappresenta la fonte immediata di elevata energia per rimpiazzare lATP nel muscolo scheletrico, specie durante lattivit intensa. La fosfocreatina agisce secondo queste tre reazioni: ATP ADP + P (energia per la contrazione) ADP + PCr ATP + Cr (rifosforilazione dellATP) Cr + ATP PCr + ADP (ricostituzione della PCr) Il PCr rappresenta la modalit pi importante di accumulo di fosfato ad alta energia; insieme ad altre fonti minori, questa riserva energetica anche chiamata pool fosfogenico. Un contributo minore al pool fosfogenico fornito dalla reazione delladenilato ciclasi, che in grado di utilizzare due molecole di ADP per produrre una di ATP e AMP. carboidrati: Le cellule muscolari contengono glicogeno che pu essere metabolizzato durante la contrazione muscolare per fornire glucosio per la fosforilazione ossidativa e la glicolisi, fazioni che generano l'ATP necessario per rimpiazzare le scorte di ATP. Le cellule muscolari possono anche assumere glucosio dal sangue, un processo che viene stimolato dall'insulina. L'enzima citosolico fosforilasi libera dal glicogeno i residui glucosio-1-fosfato che vengono poi metabolizzati da una combinazione di glicolisi (che avviene nel citosol) e di fosforilazione ossidativa (che avviene nei mitocondri) per fornire l'equivalente di 37 mol di ATP per mol di glucosio- 1-fosfato. Il glucosio del sangue fornisce 36 mol di noi di glucosio, in quanto 1 ATP viene usato per fosforilare il glucosio

all'inizio della glicolisi. Queste quantit di ATP sono tuttavia dipendenti da un adeguato apporto ossigeno. In condizioni anaerobiche, invece, il metabolismo del glicogeno e del glucosio forniscono, rispettivamente, solo 2 e 3 mol di ATP per mol di glucosio-1-fosfato o di glucosio (insieme a 2 mol di lattato). ac. grassi e trigliceridi: gli acidi grassi rappresentano una fonte energetica importante per le cellule muscolari durante l'esercizio prolungato. Le cellule muscolari contengono acidi grassi, ma li possono anche assumere dal sangue. Le cellule muscolari possono anche immagazzinare i trigliceridi, che alloccorrenza possono essere idrolizzati per produrre acidi grassi. Gli acidi grassi sono soggetti alla -ossidazione nei mitocondri. Perch possano entrare nei mitocondri, gli acidi grassi devono essere convertiti ad acil-carnitina nel citosol, e poi trasferiti nei mitocondri dove avviene la conversione ad acilcoA (CoA). All'interno dei mitocondri l'acil-CoA sottoposto a -ossidazione producendo acetil-CoA che, infine, entra nel ciclo dell'acido citrico per produrre ATP. proteine: vengono utilizzate solo in assenza di altri carburanti. Sono scisse in aminoacidi che forniscono lenergia per la contrazione dopo esser stati convertiti in glucosio o lattato. Se la richiesta di energia durante l'esercizio non pu essere soddisfatta dalla fosforilazione ossidativa, si verifica un debito di ossigeno. Alla fine dell'esercizio, la respirazione permane al di sopra dei livelli di riposo al fine di pagare questo debito. Il consumo extra di ossigeno durante questa fase di recupero serve per rimpiazzare i livelli del metabolita (la fosfocreatina e l'ATP) e per metabolizzare il lattato generato dal processo della glicolisi. Anche l'aumentato lavoro cardiaco e respiratorio durante il recupero contribuisce all'aumento del consumo di ossigeno osservato in questo periodo e spiega perch deve essere pagata una quantit di ossigeno pi elevata del debito con tratto. Un certo debito di ossigeno si verifica anche con un lavoro moderato, in quanto le unit motrici lente di tipo ossidativo consumano una quantit considerevole di ATP, derivato dalla fosfocreatina o dalla glicolisi, prima che il metabolismo ossidativo possa aumentare la produzione di ATP a livelli tali da soddisfare le richieste dello stato stazionario. Durante l'esercizio fisico intenso, quando vengono impiegate le unit motrici rapide di tipo glicolitico, il debito di ossigeno notevolmente maggiore. Il debito di ossigeno circa uguale all'energia consumata durante l'esercizio meno quella fornita dal metabolismo ossidativo (cio, le aree colorate in chiaro e scuro nella figura 12-17 sono circa uguali). Come riportato sopra, la quota addizionale di ossigeno usato durante il recupero dall'esercizio rappresenta la richiesta energetica per ristabilire i normali livelli del metabolismo cellulare. Il muscolo striato (o scheletrico) Le giunzioni neuromuscolari somatiche dette placche motrici del muscolo scheletrico hanno, in generale, la stessa struttura delle altre sinapsi, con l'aggiunta tuttavia di parecchi, importanti, caratteristiche. Prima di tutto, un neurone motore pu innervare da poche a pi di mille fibre muscolari in relazione alla precisione di movimento del muscolo; il motoneurone e le fibre muscolari innervate da esso costituiscono, nell'insieme un'unit motoria. I muscoli, in funzione delle fibre muscolari innervate dellunit motoria, si distinguono in : muscoli a grande unit motoria muscoli a piccola unit motoria A basso ingrandimento possibile vedere la parte terminale dell'assone di un motoneurone che si divide in parecchie ramificazioni, ciascuna delle quali termina con una placca motrice su una diversa fibra muscolare scheletrica, solitamente vicino al suo punto centrale. La ramificazione assonica perde la sua guaina mielinica e si divide formando un aggregato di piccoli bottoni rigonfi (bottoni terminali) sulla superficie della fibra muscolare. La placca motrice appare di colore bianco e occupa un recesso sulla superficie della cellula muscolare, definito doccia della placca. Ogni bottone terminale della placca motrice ha la stessa struttura di base

della sinapsi normale ma la membrana postsinaptica profondamente invaginata e forma camere sinaptiche secondarie parallele. Al microscopio elettronico notiamo, analizzando le componenti della fibra nervosa: - La lamina esterna (membrana basale) della cellula di Schwann si fonde con l'analoga struttura che riveste la fibra muscolare e il tessuto connettivo che ricopre il nervo (endonevrio) si continua con l'endomisio della fibra muscolare. - La guaina mielinica si interrompe a livello della sinapsi ma il citoplasma dell'ultima cellula di Schwann che circonda l'assone, riveste lintera placca. - La membrana presinaptica sovrastante anch'essa irregolare e il citoplasma immediatamente adiacente contiene numerose vescicole sinaptiche. Il restante citoplasma del bottone terminale, appartenente al sarcolemma, contiene numerosi mitocondri e una considerevole quantit di reticolo endoplasmatico rugoso. Il neurotrasmettitore delle giunzioni neuromuscolari somatiche l'acetilcolina, i cui recettori sono concentrati ai margini delle camere sinaptiche secondarie. Eventi meccanici esterni al muscolo possono influenzare la forza e la velocit di contrazione. Quando i muscoli si contraggono generano forza (generalmente calcolata i tensione) e si riducono in lunghezza. Una contrazione muscolare pu essere: - Isometrica: la lunghezza del muscolo rimane costante mentre cambia la tensione muscolare. Viene dunque calcolata la forza sviluppata durante la contrazione. Quando si stabiliscono condizioni tali da impedire laccorciamento, il muscolo attivato eserciter la sua attivit contrattile contro le sue inserzioni, sviluppando cos tensione. Durante una contrazione isometrica non viene prodotto alcun lavoro fisico, tuttavia il muscolo consuma energia per attivare i processi che generano e mantengono questa forza. Osserviamo una relazione di tipo tensione-lunghezza: Quando un muscolo a riposo viene stirato, si oppone allo stiramento con una resistenza che dapprima aumenta lentamente e poi, con laumentare dello stiramento, velocemente. La forza di resistenza detta passiva o tensione a riposo. Se alle varie lunghezze il muscolo viene stimolato a contrarsi la quantit di forza (tensione attiva) dipender invece dalla lunghezza alla quale il muscolo tenuto fisso. In modo specifico, la forza contrattile aumenta con lallungamento del muscolo, fino a un determinato punto (L0 per indicare la lunghezza ottimale grossolanamente corrispondente alla lunghezza naturale del muscolo, lunghezza a riposo) oltre il quale la forza contrattile si riduce. Quindi se il muscolo viene fissato a lunghezze minori di L0 e poi stimolato, produce minore forza. Allo stesso modo, se il muscolo viene allungato pi della sua lunghezza ottimale, produce minor forza al momento dello stimolo. Il ruolo della sovrapposizione dei miofilamenti il fattore principale nella determinazione della curva tensione-lunghezza. A una lunghezza elevata del sarcomero (3.7 m), i filamenti di actina non sono pi sovrapposti ai filamenti di miosina, e la contrazione non pu avere luogo. Come la lunghezza del sarcomero ritorna verso L0, l'entit della sovrapposizione aumenta, e si verifica un progressivo aumento della forza contrattile. Come la lunghezza del sarcomero si riduce sotto i 2 m, i filamenti sottili collidono al centro del sarcomero, alterando l'interazione actina-miosina, e la forza contrattile si riduce. - Isotonica: la lunghezza delle fibre varia, mentre la tensione rimane costante. Viene misurata dunque la variazione di lunghezza del muscolo. Questa forza costante imposta dal carico che il muscolo solleva. Lesperienza quotidiana dimostra che la velocit con la quale un muscolo pu accorciarsi dipende dal carico che deve essere spostato. Carichi leggeri sono sollevati pi rapidamente di quelli pesanti. Questo tipo di carico chiamato postcarico, poich la sua presenza diventa apprezzabile per il muscolo solo dopo che ha iniziato ad accorciarsi. La contrazione isometrica infatti preceduta dallo sviluppo di forza isometrica ed una contrazione mista che si svolge in realt in tre fasi: Fase 1 (isometrica): quando il muscolo stimolato, inizier a sviluppare forza senza accorciarsi, perch impiega un po di tempo per accumulare

tensione sufficiente a sollevare il peso. La durata di questa fase varia in rapporto al postcarico. Fase 2 (isotonica): una volta immagazzinata tensione sufficiente, il muscolo inizier ad accorciarsi e a sollevare il peso. La contrazione isotonica dal momento che la forza esercitata dal muscolo controbilancia esattamente quella del peso, la cui massa costante. Quando inizia la fase di rilasciamento, il muscolo si allunga a forza costante, perch sta ancora sostenendo il peso. Fase 3 (isometrica): quando il muscolo viene sufficientemente disteso da tornare alla sua lunghezza originaria, la rimanente forza del muscolo diminuisce. La velocit con cui un muscolo si accorcia fortemente dipendente dalla quantit di forza che il muscolo deve sviluppare. In assenza di carico, la velocit di accorciamento del muscolo massima (indicata come Vmax). Vmax corrisponde alla massima velocit dei cicli dei ponti trasversali ( proporzionale cio alla massima velocit di turnover, ovvero dell'attivit ATPasica, della miosina). Aumentando il carico, la velocit di accorciamento del muscolo si riduce, fino a quando, per un carico massimo, il muscolo non pu sollevare il carico e, quindi, non pu accorciarsi (velocit zero). L'ulteriore aumento del carico provoca allungamento del muscolo (velocit negativa). Poich la contrazione isotonica comporta uno spostamento ad una data forza (il postcarico) per una distanza, il muscolo compie un lavoro fisico. La velocit con la quale compie questo lavoro una produzione di potenza. Ai due estremi della curva velocitforza (zero forza, massima velocit; massima forza zero velocit) non viene effettuato nessun lavoro, poich per definizione il lavoro richiede uno spostamento per una forza ad una data distanza. Tra questi due estremi, la produzione di lavoro e potenza passa per un punto massimo al quale la forza risulta essere approssimativamente un terzo del proprio valore massimo. Il punto di picco sulla curva rappresenta la combinazione di forza e velocit alla quale viene prodotta la massima potenza; per ogni postcarico, una forza maggiore o minore di questa produce meno potenza. Sembra che nel muscolo scheletrico il punto di potenza ottimale corrisponda al punto in cui massima la efficienza muscolare. A questo punto il muscolo produce la massima potenza possibile per una data quantit di energia metabolica. In termini di lavoro meccanico, le reazioni chimiche del muscolo hanno una efficienza di circa il 20%; il rimanente 80% di ATP consumato viene dissipato come calore. Auxotonica: quando la forza esercitata da un muscolo che si sta accorciando aumenta continuamente man mano che si accorcia. Meiotonica: quando la forza esercitata da un muscolo che si sta accorciando diminuisce continuamente man mano che si accorcia. Eccentrica: quella in cui un muscolo viene disteso mentre ancora attivo da una forza esterna. Concentrica: quella in cui ha luogo laccorciamento. Statica: quella che non d origine ad alcun movimento.

La localizzazione anatomica aggiunge importanti restrizioni alla funzione muscolare limitando il grado di accorciamento o stabilendo il tipo di carico contro cui lavorare. Il muscolo scheletrico in genere inserito sulle ossa e le ossa sono articolate tra loro a costituire un sistema di leve. Di per se un muscolo pu solo accorciarsi. La forza per ridiscenderlo fornita dallesterno. Lorganizzazione dei muscoli in coppie antagoniste di flessori ed estensori assicura questo apporto. Muscoli scheletrici specifici sono adibiti a funzioni specifiche. Questi adattamenti coinvolgono innanzitutto le reazioni chimiche che forniscono energia al sistema contrattile. da ricordare che le fibre muscolari presentano sia un metabolismo glicolitico (anaerobio) che ossidativi (aerobio), che

differiscono nella loro capacit di fornire ATP dalle risorse metaboliche, in particolare da glucosio e ac. grassi. In base allimportanza di ciascuna via metabolica in una fibra muscolare distinguiamo: - fibre muscolari rosse: in esse ricca la mioglobina, proteina che lega conserva e rilascia lossigeno. Queste fibre dipendono dal metabolismo aerobio per ottenere ATP. Le fibre muscolari rosse sono divise sulla base della loro velocit di contrazione in: fibre a scossa lenta: sono specializzati nelle funzioni che richiedono movimenti lenti e notevole resistenza alla fatica (es. mantenimento della postura). Non solo si contraggono rapidamente ma si rilasciano anche rapidamente. Il rilasciamento rapido richiede unelevata velocit di pompaggio del calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico fibre a scossa rapida: sostengono contrazioni rapide, brevi e potenti la differenza nella velocit di contrazione deriva dalle differenze nella attivit della actomiosina ATPasi. In queste fibre i mitocondri sono abbondanti poich contengono gli enzimi coinvolti nel metabolismo aerobico. - fibre muscolari bianche: sono fibre a scossa rapida che utilizzano un metabolismo gli colitico. Esse contengono notevoli quantit di glicogeno. Sebbene si contraggano rapidamente sviluppando forza, la loro resistenza alla fatica nel tempo limitata dalla loro relativa capacit a sostenere un debito di ossigeno (ad es. a tollerare laccumulo di ac. lattico). Esse richiedono un periodo di recupero dopo un uso prolungato. Durante un periodo di esercizio pesante il muscolo scheletrico soggetto a fatica. La velocit e la forza di contrazione diminuiscono, il tempo di rilassamento prolungato e si richiede un periodo di riposo per ripristinare la normale funzione. Vi sono due differenti meccanismi di produzione di fatica: - fatica da stimolazione ad alta frequenza: prodotta dalla stimolazione di un muscolo ad una frequenza molto al di sopra di quella necessaria alla produzione di un tetano completo. Si ha una mancata conduzione del potenziale di azione nei tubuli T che comporta la riduzione di ioni Ca2+ rilasciati nel reticolo sarcoplasmatico. Il recupero da questa condizione molto rapido. - fatica da stimolazione a bassa frequenza: prodotta da stimolazioni tetaniche ripetute e prolungate. Questa fatica prolungata e necessit di un tempo maggiore per sparire. dovuta dallaccumulo di fosfato inorganico e H+ che riducono laffinit del Ca2+ verso i miofilamenti e indeboliscono la forza contrattile generata dai ponti trasversi. Il tessuto muscolare liscio (o viscerale) Le propriet del muscolo scheletrico descritte sino ad ora si applicano in linea generale anche al muscolo liscio. Per il muscolo liscio inoltre, di particolare importanza sono lelevata economia metabolica che gli consente di rimanere contratto per lunghi periosi col minimo dispendio energetico e le piccole dimensioni delle sue cellule che gli permettono un controllo preciso di strutture molto piccole (es. vasi sanguigni). Il muscolo liscio formato da cellule muscolari lisce o miocellule. Le mio cellule sono elementi lunghi e fusiformi, mononucleati, con la parte centrale rigonfia (contenente il nucleo) e le estremit assottigliate. La loro lunghezza pu variare dai 20 m (quando vanno a circondare i vasi sanguiferi) fino agli 800 m (quando vanno a rivestire la parete dellutero in gravidanza). Le miocellule possono trovarsi o isolate o riunite a formare delle lamine simili ad epiteli che formano unit funzionali contrattili. I margini cellulari contengono molte aree di invaginazione della membrana chiamate caveole, che hanno il ruolo di aumentare la superficie cellulare. La grande massa interna della cellule costituita da tre tipi di miofilamenti: - filamenti sottili: simili a quelli dello scheletrico ma privi di troponina - filamenti intermedi: con funzione di citoscheletro piuttosto che contrattile

- filamenti spessi: composti da molecole di miosina Associate ai filamenti sottili ed intermedi ci sono nel citoplasma dei corpi densi considerati gli analoghi dei dischi Z del muscolo scheletrico. I corpi densi associati invece ai margini cellulari sono detti bande dense. Queste strutture servono dunque ad ancorare i filamenti e a trasmettere la forza di contrazione alle cellule adiacenti. Lapparato contrattile giace obliquamente rispetto allasse lungo della cellula. Molte zone dense si trovano opposte luna allaltra in cellule adiacenti e potrebbero garantire la continuit della trasmissione di forza tra lapparato contrattile di una cellule e quello della cellula adiacente. da considerare per che nel muscolo liscio manca una struttura regolare come il sarcomero. La cellula muscolare liscia possiede inoltre un corredo di organelli localizzati nella regione al di sopra e al di sotto del nucleo (coni polari). Il sistema di membrane interne contiene alcuni elementi dellapparato del Golgi e del reticolo endoplasmatico.

Il tessuto muscolare liscio forma la tonaca muscolare degli organi cavi di molti apparati riunendosi in fascicoli irregolarmente ramificati, la cui disposizione varia considerevolmente da un organo allaltro, in relazione alle richieste funzionali: lorganizzazione pi semplice del muscolo liscio si trova a livello di arterie e vene; qui le cellule sono orientate secondo la circonferenza del vaso, orientandosi in modo elicoidale a passo stretto cos che laccorciamento di esse determina una riduzione del diametro. La pressione ematica fornisce poi la forza per riallungare le cellule. Questa organizzazione circolare anche prevalente a livello di vie respiratorie. Unulteriore specializzazione della muscolatura circolare lo sfintere, la cui contrazione ha leffetto di diminuire o aumentare il flusso. In ordine di complessit crescente, vi poi la combinazione di strati circolari e longitudinali: il muscolo liscio della parete intestinale ad esempio comprende uno strato interno a decorso circolare e uno esterno ad andamento longitudinale che, grazie a questa disposizione, consente una contrazione a onda chiamata peristalsi. Contrazioni coordinate alternate e rilasciamenti di questi due strati determinano lavanzamento del contenuto dellintestino. La forza che determina la ridistenzione del muscolo circolare contratto in un segmento fornita dalla contrazione del muscolo circolare del segmento a monte. Inoltre le cellule muscolari lisce possono anche essere organizzate in piccoli muscoli come quelli presenti nella cute in prossimit del pelo (muscolo erettore del pelo) o come i muscoli intrinseci, costrittori e dilatatori, dellocchio che regolano lapertura del forame pupillare. Diversi sono i modi in cui pi cellule muscolari lisce sono associate: in diversi punti vi sono piccole strisce di tessuto connettivo che collegano cellule adiacenti. Queste fibre insieme al tessuto reticolare rappresentano la matrice di tessuto connettivo o stroma che connette le cellule e garantisce integrit allintero tessuto. La matrice di tessuto connettivale molto ben sviluppata e si trova organizzata in setti che trasmettono la forza di molte cellule. Gli stretti spazi intercellulari sono di larghezza quasi uniforme ma, in numerosi siti, le membrane plasmatiche di cellule adiacenti si avvicinano strettamente le une alle altre, formando giunzioni specializzate gap o comunicanti. Nel muscolo liscio le gap junction sembrano essere strutture transitorie che si formano e scompaiono nel tempo. In alcuni tessuti questo fenomeno sotto il controllo ormonale. Tessuti con poche comunicazioni intercellularie che dipendono direttamente dalla stimolazione del nervo per la loro attivazione sono chiamati muscoli lisci multiunitari. Molte altre cellule muscolari lisce non sono innervate singolarmente. Hanno infatti un elevato grado di accoppiameno tra cellule cos che vaste regioni del tessuto rispondono come se fossero una singola cellula. Questi muscoli sono chiamati unitari e le loro cellule formano un sincizio funzionale. Il tessuto muscolare liscio innervato dal tratto post-gangliare delle fibre nervose motrici viscerali, branche del sistema nervoso autonomo. Gli assoni dei nervi periferici percorrono tutto il tessuto; lungo il percorso di queste fibre vi sono molti rigonfiamenti (varicosit) che rappresentano il luogo di rilascio delle sostanze trasmettitrici in risposta ai potenziali di azione nervosa.

Oltre a contrarsi in risposta alla stimolazione nervosa, il muscolo liscio risponde a stimoli ormonali e farmacologici, alla presenza o assenza di metabolici, al freddo, alla pressione, allo stiramento, al tatto e pu anche essere spontaneamente attivo. Lattivazione della contrazione del muscolo liscio comunque data alla variazione della concentazione intracellulare degli ioni Ca2+. Il potenziale di riposo della maggior parte dei muscoli lisci di circa 50 mV, valore meno negativo del corrispettivo scheletrico, per laumento della permeabilit a riposo della membrana cellulare nei confronti degli Na+. La fase iniziale del potenziale dazione del muscolo liscio dominata dal calcio che entra attraverso i canali di membrana voltaggio-dipendenti. La corrente di ripolarizzazione poi trasportata dagli ioni potassio attraverso diversi tipi di canali, alcuni voltaggio-dipendenti, altri sensibili alle concentrazioni interne di ioni calcio. questo un accoppiamento di tipo elettromeccanico. Nel caso in cui la contrazione sia sotto il controllo di attivatori chimici (es. IP3 o il Ca2+ stesso) e non dipende dalla depolarizzazione di membrana bens dal rilascio di calcio dalle cisterne del reticolo sarcoplasmatico, si parla di accoppiamento di tipo farmacomeccanico. Il calcio poi lascia il mioplasma secondo due direzioni: una parte ritorna nel reticolo sarcoplasmatico utilizzando un sistema di trasporto attivo ATP-dipendente, la rimanente parte viene rimossa dalla cellula mediante due distinti meccanismi: trasporto attivo ATP-dipendente localizzato sulla membrana, trasporto accoppiato sodio/calcio (lingresso di 3 Na+ accoppiato allespulsione di 1 Ca2+). Perch questo meccanismo funzioni in maniera appropriata necessario avere un gradiente di sodio molto pronunciato e mantenuto dal sistema Na+/K+ATPasi localizzato nel sarcolemma. Poich nel muscolo scheletrico e cardiaco il controllo della contrazione associato a proteine dei filamenti sottili, chiamato regolazione legata allactina. I filamenti sottili del muscolo liscio non hanno troponina; il controllo della contrazione del muscolo liscio avviene dunque a livello dei filamenti spessi ed detto regolazione legata alla miosina. Nella regolazione legata allactina, il sistema contrattile in costante stato di disponibilit controllata e gli ioni calcio servono per rimuovere linibizione. Nella regolazione legata alla miosina, il ruolo del calcio quello di determinare lattivazione di uno stato di riposo del sistema. Quando il muscolo a riposo, c poca interazione tra filamenti di actina e miosina. Due delle quattro catene leggere della testa della miosina hanno una funzione regolatoria e contengono dei siti che legano lATP in una reazione catalizzata dallenzima chinasi delle catene leggere della miosina (MLCK). Quando le catene leggere regolatorie sono fosforilate, le teste della miosina possono interagire in maniera ciclica con lactina. In questo modo ha luogo il ciclo dei ponti trasversi. Perch avvenga la fosforilazione della miosina, lenzima MLCK deve essere attivato e questo passaggio mediato dal controllo della calmodulina, proteina che lega il calcio. Quando la concentrazione di calcio elevata, i siti di legame sulla calmodulina sono interamente occupati e la fosforilazione delle catene leggere procede a massima velocit, provocando la contrazione. Lattivit della MLCK diminuisce quando viene fosforilata da una proteinchinasi AMPc-dipendente, che viene attivata dal legame di una sostanza specifica al recettore di membrana (es. noradrenalina). LAMPc anche responsabile dellaumento di velocit dellassunzione del calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico, un processo questo che promuove il rilasciamento. Nel muscolo liscio la fosforilazione della miosina invertita da un enzima fosfatasi chiamato fosfatasi delle catene leggere miosiniche (MLCP). Lattivit di questa fosfatasi non regolata quindi sempre in funzione. Tuttavia durante la contrazione la fosforilazione catalizzata dalla MLCK procede ad una velocit elevata e la fosforilazione della miosina predominante. Nel muscolo liscio vascolare la forza di contrazione pu esser mantenuta per lunghi periodi in un stato di latch. Questo, sembra essere in rapporto alla riduzione della velocit di formazione dei ponti traversi in maniera tale che ciascun elemento rimane attaccato per un tempo pi lungo del

proprio ciclo. Vi poi una proteina, la caldesmina, capace di formare ponti crociati tra i filamenti di astina e miosina, contribuendo cos a mantenere la forza durante una contrazione protratta. La contrazione del muscolo liscio pi lenta di quella del muscolo scheletrico e cardiaco. I ponti traversi formano un sistema enzimatico astina-miosina che rilascia energia da ATP, che viene convertita in contrazione meccanica. La velocit di accorciamento di questa ATPasi in relazione con la velocit di accorciamento del muscolo integro. Molti muscoli lisci impiegano diversi secondi per sviluppare la massima forza isometrica. Vi una stretta relazione nel muscolo liscio tra massima velocit e grado di fosforilazione delle catene leggere della miosina. Nel muscolo scheletrico vi inoltre un'altra relazione diretta, quella tra tensione isometrica e consumo di ATP (economia energetica) Leconomia in relazione alla velocit di base con cui si formano i ponti traversi: allinizio della contrazione il consumo di energia 4volte superiore della successiva forza stazionaria della contrazione. Il muscolo liscio ha sia il metabolismo gli colitico che quello ossidativo (pi importante) per soddisfare le richieste energetiche. Sono due le modalit di contrazione del muscolo liscio: - attivit fasica: il muscolo compie contrazioni alquanto rapide seguite da completi rilasciamenti - attivit tonica (tono): il muscolo mantiene bassi livelli di tensione attiva per lunghi periodi. caratteristico del muscolo liscio quando viene attivato da ormoni, da sostanze farmacologiche o fattori metabolici. Il muscolo liscio presenta una curva tensione-lunghezza simile a quella del muscolo scheletrico. Per lunghezze in corrispondenza delle quali viene sviluppata la massima forza isometrica, molti muscoli lisi presentano una notevole componente di forza passiva (la curva della forza passiva si sposta a sx). Ci dovuto alla porzione di tessuto connettivo che sostiene le cellule muscolari lisce e resiste alle iperestensioni. Da notare poi lampio intervallo di lunghezze su cui opera il muscolo liscio: infatti non limitato da articolazioni scheletrico, e compone una serie di organi il cui volume varia enormemente nel corso della loro normale funzione. Questa variazione nella relazione tensione-lunghezza da attribuirsi alla notevole quantit di tessuto connettivo (composto da fibrille estensibili di elastina e fibrille in estensibili di collageno) contenuta nel tessuto muscolare liscio.

Nella curva velocit-forza dei muscoli lisci sia le forze sia le velocit di accorciamento, che riflettono il numero dei ponti trasversali attivi e le velocit dei loro cicli, sono tra loro diverse. Quando la contrazione del muscolo liscio viene alterata, per esempio, da diverse frequenze di stimolazione nervosa o modificando la concentrazione degli ormoni, possibile derivare una famiglia di curve velocit-carico.

Queste osservazioni suggeriscono che, contrariamente a quanto avviene nel muscolo striato, nel muscolo liscio siano regolati in qualche modo sia il numero dei ponti trasversali attivati sia la velocit dei loro cicli di attivazione. Questa differenza nelle prestazioni di un motore miosinico simile dipende da un sistema regolatore basato sulla fosforilazione dei ponti trasversali, che a sua volta dipende dalla quantit di Ca2+ presente nel mioplasma. Poich nel muscolo liscio per l'interazione actina-miosina necessaria la fosforilazione della catena leggera della miosina, ci si aspetta una dipendenza della massima forza dal grado di fosforilazione della miosina (cio, la fosforilazione di pi molecole di miosina produce pi interazioni actinamiosina e quindi maggiore generazione di forza). Le variazioni della massima velocit di accorciamento in funzione del grado di fosforilazione della miosina pu riflettere la defosforilazione delle catene leggere miosiniche quando la miosina ancora attaccata all'actina, rallentando cos la velocit di stacco a bassi livelli di fosforilazione. A livelli di fosforilazione pi elevati, la probabilit di stati allacciati si dovrebbe ridurre, consentendo ai ponti trasversali miosinici di staccarsi pi velocemente dall'actina, determinando una velocit di accorciamento maggiore a tutti i carichi. 7.3 Il tessuto muscolare cardiaco La massa muscolare del cuore, il miocardio, presenta alcune caratteristiche comuni al muscolo liscio e al muscolo scheletrico. Il tessuto muscolare appare striato come il muscolo scheletrico cos come le strutture del sarcomero e dei miofilamenti sono molto simili. La regolazione della contrazione, che comprende il controllo calcio-dipendente di un sistema troponina-tropomiosina legato ali'actina, anche simile a quella che avviene nel muscolo scheletrico. Tuttavia il muscolo cardiaco composto da molte cellule piccole, come il muscolo liscio, e le modalit di comunicazione sia elettrica che meccanica tra le cellule sono peculiari del muscolo cardiaco sia funzionalmente che strutturalmente. II cuore composto da differenti tipi di tessuto muscolare. le masse muscolari atriali e ventricolari, cos chiamate per la loro localizzazione anatomica, da un punto di vista strutturale sono simili mentre differiscono per propriet elettriche. Presentano una contrazione simile a quella del muscolo scheletrico ma pi prolungata il tessuto di conduzione del cuore (per es., le fibre del Purkinje) ha funzione di trasmissione come il tessuto nervoso, ma di fatto costituito da tessuto muscolare specializzato per la conduzione rapida ed efficiente dei potenziali d'azione, e la sua capacit contrattile notevolmente ridotta. i tessuti altamente specializzati dei nodi senoatriale e atrioventricolare, rappresentati da un tessuto muscolare modificato per formare strutture che avviano e conducono il battito cardiaco. Possiedono la propriet dellritmicit e rappresentano il sistema per leccitazione del cuore. Le fibre del muscolo cardiaco sono costituite da miocardiociti, cellule lunghe circa 50 m e larghe 15 m, cilindriche, con un nucleo ovoidale in posizione centrale. Le estremit delle fibre sono suddivise longitudinalmente in un piccolo numero di ramificazioni, le cui estremit entrano in contatto con ramificazioni analoghe di cellule adiacenti a formare unorganizzazione plessiforme. Tra le zone terminali di cellule muscolari cardiache adiacenti vi sono contatti che costituiscono delle giunzioni intercellulari specializzate, i dischi intercalari, che nei tratti traversali forniscono punti di ancoraggio per le miofibrille (contatti focali o contatti a fascia), e permettono una diffusione estremamente rapida dello stimolo contrattile da una cellula all'altra nei tratti paralleli mediante

giunzioni gap e desmosomi. La presenza dei dischi intercalari forma quindi un sincizio funzionale con cellule che si comportano in maniera sincrona sia da un punto di vista meccanico che elettrico. Le fibre del muscolo cardiaco hanno una disposizone delle proteine contrattili simile a quella del muscolo scheletrico e sono, perci, striate. Anche le fibre del muscolo cardiaco hanno un sistema di tubuli T di pi ampio calibro e un reticolo sarcoplasmatico simile a quello del muscolo scheletrico che non si organizzano in triadi ma in diadi. I mitocondri del muscolo cardiaco sono allungati e presentano numerose creste fittamente stipate, ricche di enzimi ossidativi e funzionali ad una maggiore produzione di energia. I miocardiociti si contraggono autonomamente e indipendentemente dallinnervatura. La conduzione dei potenziali d'azione a carico esclusivo del tessuto muscolare. La trasmissione dell'impulso facilitata dalla struttura ramificata delle cellule dei dischi intercalari e delle zone di tessuto connettivo altamente specializzato come le fibre del Purkinje. Queste sono cellule muscolari cardiache estese in lunghezza, con aspetto simile a tessuto nervoso, specializzate nella conduzione elettrica, il loro contenuto in proteine contrattili ridotto al 20% del volume cellulare ed il loro diametro aumentato, ottimizzando le caratteristiche elettriche ai fini della conduzione rapida dei potenziali d'azione. Il muscolo cardiaco innervato da entrambe le branche del sistema nervoso autonomo che permettono la regolazione estrinseca della frequenza cardiaca e della forza di contrazione del cuore e forniscono un certo grado di feedback sensitivo. Come per gli altri tipi d muscolo e come per il nervo, le cellule muscolari del cuore hanno una membrana eccitabile e selettivamente permeabile che responsabile sia dei potenziali di riposo che di quelli d'azione. Questa attivit elettrica il risultato di differenze di concentrazioni toniche e della presenza di canali ionici selettivi nella membrana. La stretta associazione degli eventi elettrici e meccanici la base delle propriet del muscolo cardiaco che lo rendano adatto al suo ruolo in un organo per larga parte autoregolato. Il potenziale di membrana a riposo del miocardio varia tra i - 80 e -95 mV. Il potenziale dazione sopra rappresentato ha unampiezza di 105mV con un overshoot di circa +20mV al picco (spike). La membrana rimane depolarizzata per circa 0.2 secondi nel miocardio striale e 0.3 secondi in quello ventricolare per la presenza di una fase di plateau. A differenza del muscolo scheletrico infatti, il potenziale dazione non dovuto solo allapertura dei canali rapidi del sodio voltaggio-dipendenti, ma anche di unaltra popolazione di canali definiti canali lenti per il calcio. Questa seconda categoria oltre ad aprirsi pi lentamente, mantiene tale condizioni per parecchi decimi di secondo. Ci causa e mantiene un prolungato periodo di depolarizzazione che sta alla base della fase di plateau. Inoltre subito dopo la genesi del potenziale dazione, la permeabilit di membrana delle fibre miocardiche al potassio diminuisce di circa 5 volte rispetto alla condizione di riposo. Viene quindi limitata luscita di ioni potassio nella fase di plateau, e cos viene ritardato il ritorno del potenziale al valore di riposo. Quando dopo 0.2 - 0.3 secondi i canali lenti per il calcio si chiudono, la permeabilit di membrana per il potassio aumenta rapidamente, gli ioni escono dalla fibra, si ripristina il valore del potenziale di riposo e termina cos il potenziale dazione. La differenza di potenziale a riposo attraverso una membrana (V m) di una cellula cardiaca di circa -90 mV. Quando la cellula viene depolarizzata in seguito ad uno stimolo si verifica lovershoot e la differenza di potenziale si inverte, tanto che il potenziale allinterno della cellula divine + 20 mV. Si verificano quindi in successione:

Fase 0: fase ascendente rapida, dovuta allingresso rapido di Na+ causato da un rapido aumento di gNa, dovuto principalmente allapertura di canali rapidi per il Na+ presenti sulla membrana plasmatici controllati dal voltaggio. Questi canali vengono infatti attivati quando il potenziale intermembrana viene portato da -90 a -65 (valore soglia di attivazione del potenziale dazione). Sensibili al voltaggio sono le barriere m (barriere di attivazione), che fanno parte del canale del sodio. Lentrata del sodio depolarizza ancora di pi la membrana e causa lapertura di un numero sempre maggiore di barriere m; questo pertanto un processo rigenerativo. Una volta verificatosi lovershoot la velocit dentrata del sodio tender a diminuire in quanto linversione del gradiente elettrostatico tender ad opporsi alla spinta del potenziale chimico. Il flusso di corrente di Na+ tuttavia, continuer fino a quando non si chiuderanno le barriere h (barriere di inattivazione) la cui attivazione molto pi lenta di quella delle barriere m. Una volta chiuse le barriere h, rimangono chiuse fino alla fase 3, rendendo quindi impossibile la contrazione tetanica del miocardio. Fase 1: ripolarizzazione iniziale parziale, dovuta ad una corrente transitoria di ioni K+ diretta verso lesterno. Tale corrente detta ito ed generata in quanto linterno della cellula carico positivamente e la concentrazione di K+ allinterno maggiore di quella allesterno. Fase 2: plateau, dovuto allattivazione di canali del Ca2+ che portano cariche positive allinterno della cellula controbilanciando la fuoriuscita del K+. Ad attivarsi sono del canali L (long lasting) per il Ca2+, voltaggio-dipendenti. Questi canali si attivano e si disattivano molto lentamente facendo si che la corrente che attraversa questi canali sia di lunga durata. Lapertura dei canali del Ca2+ si riflette in un aumento di gCa. Lingresso del Ca2+ allinterno della cellula partecipa allaccoppiamento eccitazione-contrazione del muscolo cardiaco. Lattivazione dei canali L pu anche essere sotto il controllo di secondi messaggeri. Nonostante sia il gradiente chimico sia il gradiente elettrico contribuiscono alla fuoriuscita del K+, questa fuoriuscita non raggiunge mai quantit elevate in quanto si verifica una rettificazione in ingresso, ovvero una diminuzione del gK per valori positivi di Vm. Ad essere inibiti sono i canali iK1 , che invece a riposo sono fortemente attivi. Un altro fattore che contribuisce a un basso valore di gK la rettificazione ritardata, una caratteristica di un altro canale del K+, iK . Questi canali sono chiusi a riposo ma la loro attivazione che inizia gi verso la fine della fase 0 molto lenta e nn si conclude se non alla fine della fase 3. in definitiva, il plateau del potenziale dazione persiste fino a quando lefflusso di cariche trasferite dal K+ sono bilanciate dallingresso di cariche trasferite dal Ca2+. Fase 3: ripolarizzazione finale, inizia quando la fuoriuscita del K+ dalla cellula cardiaca inizia a superare lingresso di Ca2+. La corrente transitoria in uscita ito e le correnti rettificanti ritardate iK concorrono ad iniziare la ripolarizzazione. Per valori vicini allo stato di riposo anche i canali iK1 contribuiscono ad aumentare la velocit della ripolarizzazione Fase 4: raggiungimento del valore di riposo, durante il quale leccesso di Na+ eliminato dalla Na+,K+-ATPasi mentre leccesso di Ca2+ eliminato dallo scambiatore Na+/Ca2+.

Da notare che la durata del potenziale d'azione molto lunga: infatti esso dura quanto la contrazione muscolare. Come conseguenza il perodo di refrattariet relativa ed assoluta altrettanto esteso ed il muscolo non pu essere di nuovo stimolato se non nell'ultima parte della contrazione. Durante il periodo di ripolarizzazione vi una breve fase in cui il muscolo presenta un abbassamento della soglia di stimolazione. I potenziali d'azione generati in questo periodo di eccitabilit sovranormale, dovuta alla riduzione della conduttanza al potassio che persiste nell'ultima parte del potenziale d'azione, risultano ridotti in ampiezza e durata e danno origine solo a piccole contrazioni. Quando il muscolo cardiaco viene stimolato in maniera da contrarsi pi di frequente (l'equivalente di un aumento della frequenza cardiaca), la durata del potenziale d'azione minore. Le cellule, in alcune zone critiche hanno la capacit di generare autonomamente potenziali d'azione ritmici che poi vengono condotti attraverso tutto il tessuto. Queste cellule specializzate sono chiamate pacemaker . La rapida depolarizzazione associata alla fase di salita rapida del potenziale di azione determina il rilascio degli ioni calcio intracellulari dal reticolo sarcoplasmatico. L'azione degli ioni calcio sul sistema di regolazione troponina-tropomiosina dei filamenti sottili simile a quello del muscolo scheletrico. Differenza sostanziale con il muscolo scheletrico che, al calcio rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico, si aggiunge quella quota notevole che entra nella cellula dall'esterno durante la fase di plateau del potenziale d'azione. La causa principale della prolungata fase di depolarizzazione e che costituisce plateau nella presenza di una popolazione di canali di membrana voltaggio-dipendenti permeabili agli ioni calcio. Questi canali si aprono lentamente e mentre sono aperti vi un flusso netto di ioni calcio verso l'interno (chiamato corrente di entrata lenta) che si sposta secondo un gradiente elettrochimico. Tuttavia il calcio che entrato durante un potenziale d'azione, non influenza quella specifica contrazione ma quella immediatamente successiva, in quanto va ad aumentare il contenuto cellulare di calcio nel tempo a causa delle ripetute contrazioni del muscolo cardiaco . Inoltre, anche piccole quantit di calcio che entrano attraverso il sarcolemma determinano un notevole aumento del rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico, fenomeno chiamato rilascio del calcio indotto dal calcio. La forza della contrazione del miocardio dipende allora, non solo dallapertura delle cisterne del reticolo sarcoplasmatico, ma anche e soprattutto dalla concentrazione di ioni calcio nel liquido extracellulare. Contrariamente a ci, la forza della contrazione nelle fibre muscolari scheletriche di fatto indipendente dalla concentrazione di ioni calcio nello spazio extracellulare in quanto indotta interamente dagli ioni calcio liberati dal reticolo sarcoplasmatico. Il metabolismo del muscolo cardiaco di tipo aerobico in condizioni basali e fa uso di acidi grassi e lattato come substrati primari. I substrati che forniscono energia chimica al cuore durante periodi di intensa attivit sono i carboidrati (in gran parte sotto forma di acido lattico, prodotto dall'esercizio muscolare; i grassi (per lo pi sotto forma di acidi grassi liberi) ed in misura minore i chetoni e gli aminoacidi. Nella maggior parte dei casi, la contrazione del muscolo cardiaco nel cuore intatto ha un'efficienza di circa il 20%, con l'80% dell'energia impiegata in altri processi cellulari o dispersa come calore. Indipendentemente dal tipo di dieta o dal tipo di metabolismo, l'energia immediatamente necessaria per la contrazione fornita dall'ATP (come in tutti gli altri tipi di muscoli). Come il muscolo scheletrico, il muscolo cardiaco contiene un sistema "ricaricabile" di creatin fosfato capace di fare da tampone rispetto alle richieste energetiche a breve termine dell' apparato contrattile.

Il muscolo cardiaco, nella sua posizione naturale costituito da lasci di fibre intrecciate a costituire lo spessore delle pareti del cuore e disposte in maniera tale che l'accorciamento di esse risulta in una riduzione del volume delle camere cardiache, e lo sviluppo di forza o di tensione determina un incremento della pressione interna. A causa della complessit geometrica del cuore e delle caratteristiche meccaniche del sangue e della aorta, una contrazione del cuore con accorciamento muscolare un processo pi di tipo auxotonico che veramente isotonico. Nella curva tensione-lunghezza del muscolo cardiaco per valori di lunghezza corrispondenti a volumi ventricolari fisiologici esiste uno sviluppo di forza a riposo che aumenta all'aumentare della lunghezza; per il valore di lunghezza a riposo in corrispondenza del quale si ha il massimo sviluppo di forza durante la contrazione, la forza determinata dallo stiramento passivo pu rappresentare il 10%-15% della massima forza totale raggiungibile. La lunghezza delle fibre a riposo regolata in proporzione al valore della pressione sanguigna ntracardiaca esistente prima della contrazione. La tensione passiva cresce rapidamente per valori di lunghezza a riposo superiori alla lunghezza ottimale e questo fenomeno previene la iperestensione del muscolo (o un eccessivo riempimento del cuore). da notare che la curva della forza a riposo associata con la fase diastolica (rilasciamento) del ciclo cardiaco, mentre la curva della forza attiva associata con quella sistolica (contrazione). Una tipica contrazione isotonica del muscolo scheletrico pu essere suddivisa in quattro fasi: - contrazione isometrica: la forza muscolare si accresce fino a raggiungere il post-carico - contrazione isotonica: il post-carico viene sollevato - distensione isotonica: avviene il rilasciamento; il post-carico stira il muscolo di nuovo fino alla sua lunghezza di partenza - rilasciamento isometrico: la forza contrattile scende al minimo In questo caso il lavoro eseguito contro il postcarico viene restituito al muscolo.

Una tipica contrazione isotonica del muscolo cardiaco invece suddivisa in queste quattro fasi: - contrazione isometrica: la forza muscolare si accresce fino a raggiungere il post-carico - contrazione isotonica: il post-carico viene sollevato e il muscolo si accorcia fino a raggiungere la minore lunghezza possibile per quel dato postcarico - rilasciamento isometrico: al massimo grado di accorciamento il postcarico viene rimosso e il muscolo si rilascia senza nessun cambiamento di lunghezza. La piattaforma di supporto del carico infatti spostata verso lalto per mantenere in alto il postcarico simulando cos la chiusura delle valvole cardiache alla fine della fase di eiezione. - distensione isotonica: il muscolo si allunga di nuovo verso la sua lunghezza di partenza; il peso gi usato come post-carico viene utilizzato anche per produrre questa distensione In questo caso il lavoro eseguito contro il carico non restituito al muscolo ma trasferito al postcarico.

In termini fisici, larea racchiusa in un percorso di una contrazione con postcarico del muscolo cardiaco, rappresentata come una curva tensione-lunghezza, rappresenta il lavoro eseguito dal muscolo contro un carico esterno. Se viene variato il postcarico o la lunghezza iniziale allora verr tracciato un percorso diverso. Per contrattilit muscolare, o stato contrattile, si intende un certo livello di capacit funzionale del muscolo corrispondente ad una lunghezza muscolare costante. Il muscolo cardiaco presenta lesigenza di continui adattamnti dello stato contrattile che non possono sempre avvenire sulla sola base di variazioni del postcarico o della lunghezza di partenza. necessario dunque che vi sia una contrattilit variabile. Alcuni agenti chimici e farmacologici, cos come determinate situazioni fisiologiche, possono modificare la contrattilit cardiaca. Questi sono agenti inotropici che possono avere due antitetici effetti: - effetto inotropo positivo: aumenta la contrattilit - effetto inotropo negativo: diminuisce la contrattilit La condizione determinante per le variazioni della forza di contrazione del muscolo cardiaco il contenuto di calcio nelle cellule del miocardio. In condizioni normali i filamenti contrattili del muscolo cardiaco sono solo parzialmente attivati. In genere gli agenti isotropi agiscono mediante variazioni del contenuto di calcio allinterno della cellula. Un aumento della disponibilit di calcio attiva un maggior numero di ponti traversi con un aumento della contrattilit. Un aumento del calcio si pu avere i seguito ad un aumento della frequenza cardiaca (relazione forza-frequenza) oppure con linibizione di quei meccanismi di espulsione citoplasmatica del calcio. Uno su tutti lazione dei glucosidi cardiaci che inibiscono la Na+/K+ ATPasi. Ci determina un accumulo di sodio allinterno della cellula e rende il suo gradiente di concentrazione meno pronunciato. Come conseguenza anche il meccanismo di scambio Na+/Ca2+ diviene meno efficace e la cellula acquista calcio. Dal momento che pi calcio disponibile per attivare i miofilamenti, aumenta la contrattilit.