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Giuseppe Magistrale Numero di matricola 1084037 Corso di laurea Neuroscienze cognitive e riabilitazione psicologica

Correlati neurobiologici del disturbo depressivo maggiore


All'incirca una persona su cinque affetta dal disturbo depressivo maggiore nel corso della vita. In questa trattazione si cercher di descrivere come i geni, le avversit psicosociali nell'infanzia e lo stress psicosociale recente o passato possano colpire pi sistemi neurobiologici rilevanti per il disturbo depressivo maggiore. Il disturbo depressivo maggiore pu essere causato principalmente dall'effetto cumulativo di questi tre fattori sul cervello. Il disturbo depressivo maggiore caratterizzato da un ottundimento affettivo o da una impossibilit nel fare esperienze piacevoli, o entrambe, per pi di due settimane, combinate con diversi sintomi cognitivi e vegetativi e con un sentimento di angoscia. na diagnosi del disturbo pu essere effettuata se un individuo soffre almeno un episodio depressivo !in assenza di mania", tuttavia, la gran parte dei pazienti affetti fanno esperienza di pi episodi depressivi. #li studi nel campo della neurobiologia del disturbo depressivo maggiore si sono inizialmente concentrati sui trasmettitori monoaminergici serotonina e noradrenalina. $'ipotesi monoaminergica ha proposto che gli individui depressi fossero probabilmente in uno stato di deficit di tali neurotrasmettitori poich% diversi antidepressivi incrementano i livelli di noradrenalina e serotonina in maniera consistente !&irschfeld, '(((" . )uttavia, nonostante gli antidepressivi monoaminergici siano generalmente usati come prima scelta nel trattamento della depressione, essi non sortiscono effetti benefici in via immediata e per alcune persone non ne sortiscono affatto. *i tenter, qui di seguito, di provare a dare una spiegazione a tale problema sulla base della ricerca neurobiologica allo stato dell'arte. Una revisione dell'ipotesi monoaminergica #li studi sulla fisiopatologia del disturbo depressivo maggiore si focalizzano su individui che sono depressi al momento dello studio. +er quanto informativi, i dati derivati da tali studi spesso non permettono una distinzione tra causa ed effetto. ,uesti studi non permettono ai ricercatori di distinguere tra i meccanismi chiave responsabili del disturbo e della fenomenologia legata ad esso. Ad esempio, la scoperta che il livello di sintesi di serotonina possa essere basso nei pazienti depressi pu essere spiegato in pi modi. na riduzione della sintesi di serotonina pu rispecchiare una depressione, la depressione pu rispecchiare una carenza di serotonina, o un terzo fattore pu essere responsabile della riduzione della sintesi di serotonina e dell'esordio della depressione. *tudi sperimentali che coinvolgono pazienti la cui depressione si presenta in stato di remissione possono aiutare a chiarificare il ruolo della serotonina nel disturbo depressivo maggiore- una delle

poche aree di ricerca che si occupa di tali pazienti si preoccupa dello studio degli effetti della manipolazione sperimentale della serotonina sull'umore. In gran parte di questi studi, i pazienti ingeriscono un mi. di aminoacidi carente di triptofano che ha come risultato, per un periodo di tempo limitato, una riduzione dei livelli di serotonina nel cervello, essendo il triptofano un precursore del neurotrasmettitore serotonina. I pazienti sottoposti a questo trattamento, sia che fossero in cura con antidepressivi , sia che non lo fossero, erano soggetti ad una breve ricaduta dei sintomi durante la deplezione del triptofano, specialmente se erano in remissione solo da qualche mese. ,uesto dato suggerisce come un abbassamento dei livelli di serotonina possa sfociare nella depressione. )uttavia, individui senza una storia personale o familiare di disturbo depressivo maggiore non mostravano alcun cambiamento nell'umore se sottoposti a deplezione di triptofano !/uhe et al., '((0", a dispetto del fatto che la deplezione di triptofano alteri l'attivit di regioni del cervello coinvolte nella regolazione dell'umore, come l'amigdala, sia nei pazienti normali sia in quelli affetti dal disturbo !1ools et al., '((2". n abbassamento dei livelli di serotonina non induce quindi depressione di per s%. 3' possibile che un episodio depressivo alteri il sistema serotoninergico in modo da rendere la persona affetta pi vulnerabile agli effetti dei cambiamenti futuri nei livelli di serotonina, anche se, pur in assenza di una storia personale del disturbo, individui con una storia familiare di depressione riportano un peggioramento dell'umore a seguito della deplezione di triptofano. 1hiaramente ci sono diversi fattori possibili che contribuiscono alla vulnerabilit dell'umore agli effetti dell'alterazione della serotonina. I geni che influenzano il metabolismo della serotonina moderano l'impatto dello stress #li studiosi nel campo della genetica non hanno identificato un gene o una serie di geni che causano depressione, tuttavia polimorfismi di alcuni geni possono aumentare il rischio di essere depressi. I geni possono predisporre gli individui al disturbo depressivo maggiore in diversi modi. Ad esempio i geni possono aiutare il controllo del metabolismo del neurotrasmettitore e dei suoi recettori, il numero di particolari tipi di neuroni e le connessioni sinaptiche ad essi associati, la trasduzione intracellulare di segnali neuronali e la velocit con cui tutti questi possono cambiare la risposta allo stressor ambientale !4urtman, '((2". Il gene per il trasportatore della serotonina il pi studiato nel disturbo depressivo maggiore !$evinson, '((5". ,uesto gene interessante poich% contiene un polimorfismo che d luogo a due differenti alleli !uno corto e uno lungo". 3sistono in ogni individuo due copie di ogni gene nel dna, ne consegue che si pu essere omozigoti per l'allele lungo, per l'allele corto o eterozigoti !un allele lungo e uno corto". $'allele corto riduce la sintesi del trasportatore della serotonina. *i pensa che questo riduca la velocit con cui i neuroni serotoninergici possono adattarsi ai cambiamenti nella loro stimolazione !$esch et al., 6775". 8ato che uno stressor acuto aumenta il rilascio di serotonina, il polimorfismo pu influenzare la sensibilit di un individuo allo stress e persone sane con l'allele corto mostrano una attivazione esagerata dell'amigdala se esposti a stimoli che richiamano una condizione stressante !9unafo et al., '((:". ,uesti individui possono mostrare una alta probabilit di peggioramento dell'umore a seguito della deplezione del triptofano. $o stress un fattore scatenante comune della depressione !;endler et al., '((', '((5". 1omunque, non tutti quelli che vengono sottoposti allo stress diventano depressi. $o stress interagisce con il corredo genetico dell'individuo influenzandone il rischio di sviluppare il disturbo depressivo maggiore. $'interazione geni<ambiente suggerisce che i portatori dell'allele corto del trasportatore della serotonina potrebbero essere considerevolmente vulnerabili alla depressione se sottoposti ad uno stressor di vita, come dimostrato da uno studio longitudinale effettuato nel '((= e in uno studio condotto su un gruppo di uomini e donne ventiseienni in cui la presenza dell'allele corto del trasportatore della serotonina e di un vissuto di pi life<events

stressanti nel corso dei cinque anni precedenti allo studio si mostrava predittivo dell'instaurarsi di un disturbo depressivo maggiore !1aspi et al., '((=". >onostante ci rimangono delle contraddizioni dato che non tutti gli studi hanno osservato questa interazione geni<ambiente- in uno studio su pazienti in remissione, la deplezione di triptofano mostrava effetti meno pronunciati sull'umore nei portatori dell'allele corto rispetto agli omozigoti per l'allele lungo !>eumeister et al., '((5". In ogni caso l'impatto di geni singoli sul rischio di sviluppare depressione maggiore sembra essere esiguo. #li effetti dell'interazione di pi geni e dello stress psicosociale sul rischio di sviluppare la depressione sono meccanismi che si sta tentando di spiegare ancora oggi. Il ruolo del fattore neurotrofico cervello-derivato (BDNF) n polimorfismo che pu moderare l'effetto interattivo del polimorfismo del trasportatore della serotonina e dello stress psicosociale localizzato sul gene che codifica per il ?8>@. ,uesto fattore di crescita gioca un ruolo predominante nella nascita, nella sopravvivenza e nella maturazione di delle cellule cerebrali nel corso dello sviluppo. Il ?8>@ importante per la crescita cellulare e per permettere cambiamenti nelle sinapsi tra i neuroni nel corso della vita. Il ?8>@ contribuisce a questi processi in primis attivando i fattori di trascrizione del 8>A. Ad esempio, nel nucleo del rafe localizzato a livello del tronco encefalico, il ?8>@ stimola la trascrizione di geni coinvolti nella funzionalit del sistema serotoninergico serotonina, come il trasportatore della serotonina ed il triptofano idrossilasi !un enzima di sintesi della serotonina". Al contrario, l'attivazione dei recettori per la serotonina da parte della serotonina rilasciata dal nucleo del rafe stimola l'espressione genica del ?8>@. 8urante lo sviluppo cerebrale questo processo ciclico promuove la crescita, la formazione di sinapsi e la sopravvivenza dei neuroni serotoninergici e l'eventuale innervazione di diverse regioni cerebrali. $a capacit del sistema serotoninergico di adattarsi in risposta a diversi stimoli continua per a essere influenzata dal fattore neurotrofico nel corso della vita !9artinoAich et al., '((:". n polimorfismo comune nel gene che codifica per il ?8>@ produce alleli denominati BvalC e BmetC. )ale polimorfismo influenza il trasporto intracellulare e la secrezione del ?8>@ !?ath et al., '((5". +ersone con l'allele met mostrano un ippocampo relativamente pi piccolo alla nascita, una ipoattivit ippocampale a riposo, una iperattivazione durante l'apprendimento ed una memoria scarsamente dipendente dall'ippocampo !8uman et al., '((5". ,uesto pu effettivamente contribuire all'ipersensibilit dell'ippocampo allo stress e pu spiegare anche perch% alcuni studi hanno mostrato che avere l'allele met per il ?8>@, l'allele corto per il trasportatore della serotonina e subire uno life<event stressante rappresenta una vulnerabilit maggiore alla depressione rispetto alla condizione in cui presente solo l'allele corto in congiunzione con uno stressor psicosociale !;im et al., '((0". ,uesti tre fattori combinati possono aumentare la vulnerabilit allo stress anche se lo stress ha avuto luogo nell'infanzia. na ulteriore prova per il ruolo del ?8>@ nella fisiopatologia del disturbo depressivo maggiore viene dagli studi postmortem, che mostrano bassi livelli di ?8>@ nell'ippocampo e nella corteccia prefrontale in pazienti con una depressione sintomatica . Inoltre, una recente revieA riporta che i livelli ematici di ?8>@ nei pazienti affetti dal disturbo sono significativamente pi bassi in presenza disturbo depressivo maggiore !8uman et al., '((5. 9artinoAich et al., '((0". >elle persone normali, i livelli di ?8>@ correlano negativamente con la sensibilit allo stress e positivamente con i livelli cerebrali di ><acetDl<aspartato, un possibile marEer di integrit neuronale che pu essere misurato con le neuroimmagini !$ang et al., '((0".

li stressor psicosociali nell'infanzia e i cambiamenti nella funzionalit! dell'asse ipotalamoipofisi-surrene" #li eventi stressanti non accadono a caso. ,uesto pu essere particolarmente vero per gli stressor dell'infanzia. $'ambiente di un bambino influenzato dal suo comportamento cosF come da quello dei genitori. #li stessi geni influenzano il comportamento di entrambe le generazioni al punto che difficile separare l'effetto dei geni da quelli dell'ambiente nello studio dell'impatto degli stressors psicosociali nell'infanzia. #li studi sperimentali che coinvolgono i primati non umani ed altri mammiferi sono molto informativi sull'argomento. Ad esempio, le scimmie che vengono temporaneamente allevate da coetanei invece che dalle loro madri sviluppano risposte esagerate allo stress. ,ueste risposte sono in associazione con anormalit nell'attivit della serotonina e dell'asse ipotalamo<ipofisi<surrene !*uomi et al., '((5". 8ati provenienti da studi nei ratti suggeriscono anche che le esperienze infantili possano alterare la reattivit dell'asse &+A e che queste alterazioni sono parzialmente mediate da modificazioni che non coinvolgono cambiamenti nel 8>A sottostante !cambiamenti epigenetici" !)sanEova et al., '((0". >ello speecifico, l'ippocampo di ratti adulti deprivati delle cure materne mostra queste modificazioni epigenetiche per il gene del recettore dei glucocorticoidi, che aiuta a mediare l'effetto del cortisolo rilasciato dalle ghiandole surrenali in risposta allo stress. Il processo che porta a tali cambiamenti epigenetici, riconosciuto per la sua suscettibilit all'influenza della serotonina !*zDf et al., '((:". I cambiamenti risultanti nell'espressione dei recettori per i glucocorticoidi aumentano la reattivit dell'asse ipotalamo ipofisi surrene !de ;loet et al., '((2". ,uesti processi possono addirittura accadere in utero e si pensa che siano a lunga durata. ,uesto pu aiutare a spiegare perch persone affette dal disturbo depressivo maggiore mostrano spesso anormalit nel sistema neuroendocrino !Abe et al., '((0".

#ome il fattore di rilascio della corticotropina influisce sulla sensibilit! allo stress" $o stress pu attivare l'ipotalamo e direttamente l'asse &+A, stimolando la sintesi locale e il rilascio di fattore di rilascio della corticotropina. $o stress pu anche attivare l'asse indirettamente rilasciando tale fattore dai neuroni in altre strutture cerebrali, a inclusione dell'amigdala !9aEino et al., '(('". ,uesti neuroni possono anche contribuire all'attivazione dei sistemi serotoninergici e noradrenergici !#old et al., 6777". $e connessioni reciproche tra il sistema noradrenergico e l'ipotalamo creano una cascata a feed<forAard in cui lo stress attiva progressivamente la segnalazione noradrenergica e il fattore di rilascio della corticotropina. na attivazione di tale sistema si pensa possa aumentare la vigilanza e la paura. $a mancata regolazione dell'ipotalamo e del fattore di rilascio della corticotropina e.traipotalamico pu aiutare a spiegare perch i pazienti con disturbo depressivo maggiore hanno spesso livelli elevati di fattore di rilascio della corticotropina e di noradrenalina nel flusso sanguigno e nel fluido cerebrospinale e perch% essi mostrano una percezione fallimentare delle minacce ambientali congiuntamente con reazioni esagerate allo stress !4ong et al., '(((". Anche le avversit infantili possono contribuire alle anormalit osservate in questi sistemi. no studio recente suggerisce che l'impatto dell'abuso infantile sulla vulnerabilit individuale per la depressione pu essere moderata dal gene per il recettore del fattore di rilascio della corticotropina di tipo uno !?radleD et al., '((:". +rove delle interazioni geni<stress che affliggono il rischio del disturbo depressivo maggiore

possono essere individuate in diversi sistemi neurotrasmettitoriali.

Il ruolo e i cambiamenti del sistema dopaminergico nella risposta allo stress" 1ambiamenti persistenti nella risposta allo stress del corpo durante l'infanzia e l'adolescenza sembrano implicati nell'aumento della risposta a eventi lievemente minacciosi successivi nel corso della vita. $a sensibilizzazione a eventi negativi pu aiutare a spiegare perch gli episodi depressivi ricorrenti siano pi probabilmente scatenati indipendentemente dallo stress rispetto al primo episodio depressivo. 3' stata suggerita una relazione complessa tra la disfunzione della serotonina, l'ipersensibilit allo stress e la vulnerabilit a sviluppare un disturbo depressivo maggiore. Inoltre, la dopamina sembra sempre pi giocare un ruolo importante nella fisiopatologia del disturbo depressivo maggiore !@irE et al., '((0". $e minacce ambientali percepite dall'amigdala aumentano i livelli di dopamina nella corteccia prefrontale e nello striato ventrale !>estler et al., '((5". n feedbacE inibitorio locale assicura un ritorno ad un equilibrio omeostatico. 1omunque, uno stressor importante pu interrompere questo sistema di feedbacE alterando i livelli striatali di ?8>@. n feedbacE anormale nel sistema dopaminergico striatale pu aiutare a spiegare perch i pazienti depressi attribuiscono spesso una salienza inappropriata a eventi negativi lievemente stressanti. Inoltre, cambiamenti nel sistema dopaminergico striatale sembrano essere il substrato biologico dell'anedonia riportata da molti pazienti !>estler et al., '((5. 9c1lung et al., '((:". na prova dell'anormalit della neurotrasmissione dopaminergica esiste- un polimorfismo nel recettore d' della dopamina stato recentemente ritenuto risponsabile dell'influenza dell'effetto di eventi stressanti passati sull'umore attuale !3lovainio et al., '((0". Il corredo genetico del sistema dopaminergico pu aiutare a influenzare la vulnerabilit al disturbo depressivo maggiore attraverso l'interazione con l'ambiente.

#ambiamenti strutturali e funzionali nel cervello depresso" Il disturbo depressivo maggiore tradizionalmente visto come un disturbo nel quale gli episodi depressivi sono seguiti da periodi di umore eutimico. I pazienti in stato di remissioni possono nondimeno presentare anormalit neurobiologiche persistenti. ,ueste anormalit possono peggiorare nel tempo e alcuni pazienti divengono cronicamente depressi. *imilmente alla sclerosi multipla, ci pu essere una variabilit nel corso del disturbo nel tempo. >ella sclerosi multipla vi sono due pattern comuni nel dispiegarsi del disturbo- relapsing<remitting !ricaduta<remissione" e primarD<progressive !primariamente progressivo". I dati esistenti per il disturbo depressivo maggiore suggeriscono che nonostante molti pazienti possano avere una variante // del disturbo, alcuni possano avere una variante primariamente progressiva. A sostegno di questa ipotesi vi sono gli studi strutturali di neuroimmagini funzionali che indicano che gli individui con episodi depressivi ricorrenti possono mostrare un ippocampo relativamente piccolo anche in periodi di remissione clinica. na cronicizzazione del disturbo in assenza di trattamento antidepressivo sembra contribuire alla progressiva riduzione dell'ippocampo che potrebbe spiegare i problemi di memoria di alcuni pazienti, cosF come diversi altri sintomi del disturbo. I pazienti possono anche presentarsi con anormalit in altre regioni cerebrali subcorticali a

inclusione dell'amigdala e dello striato ventrale ed in regioni corticali come la corteccia cingolata anteriore, la corteccia orbitofrontale e la corteccia prefrontale. Anche questi cambiamenti possono persistere durante la remissione e possono aiutare a spiegare perch i pazienti in remissione continuano a mostrare reazioni inappropriate agli stimoli minacciosi. ,uesta reattivit cognitiva contribuisce al rischio di una futura ricaduta. I cambiamenti strutturali nei pazienti affetti dal disturbo sono stati attribuiti alla funzionalit alterata dell'asse &+A. na ipercortisolemia cronica risulta in una sottoregolazione nei recettori per i glucocorticoidi nell'ippocampo. /iduzioni nella trascrizione del ?8>@ e di altri geni bersaglio possono contribuire all'atrofia ippocampale !1harneD et al., '((G". ,uesto pu ulteriormente compromettere la funzione dell'asse &+A. *imili effetti mediati dal cortisolo possono essere responsabili dei cambiamenti strutturali nell'amigdala, nella corteccia prefrontale e di altre regioni cerebrali. )utti o alcuni dei cambiamenti strutturali possono contribuire al rischio di ricaduta seguente ad un periodo di omeostasi apparente !?ouhuDs et al., '((5. ?roAn et al., '((:". $a crescita e la sopravvivenza delle cellule cerebrali coinvolge azioni multiple del glutammato !1harneD et al., '((G". na normale segnalazione glutammatergica include l'attivazione di diversi tipi di recettori. no stress acuto aumenta moderatamente la neurotrasmissione glutammatergica in zone come l'ippocampo e l'amigdala, aumentando cosF i livelli di ?8>@ e stimolando la neuroplasticit. 1on il cessare dell'evento stressante la funzionalit ritorna allo stato precedente, ma nel caso di uno stressor cronico, livelli eccessivi di glutammato possono portare ad una attivazione di un livello elevato di recettori >98A al di fuori della sinapsi, con la conseguenza di un aumento di calcio intracellulare che diminuisce i livelli di ?8>@, portando il neurone alla morte !*anacora et al., '((:". $a degenerazione delle cellule gliali, che normalmente aiutano a arginare la tossicit del glutammato rilasciato dai neuroni pu accelerare questo processo, ottenendo come risultato una ipoattivit di diverse regioni corticali. +azienti affetti da depressione possono presentare ridotti livelli di glutammato e proteine associate nella corteccia prefrontale, come indicato da studi di neuroimmagini !*anacora et al., '((:. &asler et al., '((0", a sostegno dell'ipotesi che la tossicit glutammato mediata possa giocare un ruolo determinante nella fisiopatologia del disturbo depressivo maggiore.

$attern di attivazione anormali possono spiegare l'instabilit! dell'umore $e anormalit nella struttura del cervello in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore sono state collegate a cambiamenti nell'attivit metabolica cerebrale !1harneD, 9anHi, '((G". ,ueste anormalit funzionali sono state associate direttamente con la gravit del disturbo !&asler et al., '((0". 8iversi studi di neuroimmagini spiegano come gli episodi depressivi possano essere caratterizzati da anormalit multiple nelle connessioni di diverse regioni corticali e sottocorticali !/essler, 9aDberg, '((0". $'assenza di una regolazione corticale del sistema limbico pu spiegare la sensibilit allo stress, l'instabilit emotiva, l'irritabilit e i comportamenti suicidi spesso osservati in individui affetti da depressione. 8iverse regioni cerebrali continuano a mostrare anormalit funzionali dopo la remissione clinica. Indurre un breve stato di depressione abbassando i livelli di noradrenalina e dopamina !tramite la somministrazione di alfa<metil<para<tirosina" attiva circuiti cerebrali sovrapposti e distinti !?remner et al., '((=". $a regolazione dell'umore, quindi, si dimostra essere il risultato di un contributo di diversi sistemi neurotrasmettitoriali.

Trattamento della depressione armaci antidepressivi 3' noto che anche la revisione dell'ipotesi monoaminergica non rende giustizia alla moltitudine di sistemi interconnessi coinvolti nella fisiopatologia del disturbo depressivo maggiore. ,uesto spiega perch il trattamento con antidepressivi, la maggior parte dei quali ha come bersaglio le monoamine, frequentemente non porta alla remissione clinica. $'intervallo di tempo dall'inizio del trattamento e l'insorgere della risposta agli antidepressivi nei pazienti in cui essi hanno effetto pu essere spiegata dagli effetti di questi farmaci sul ?8>@ e su altri sistemi che regolano la crescita neurale. #li effetti di questi farmaci sulla neuroplasticit sono particolarmente interessanti dato che il trattamento pu invertire o prevenire le anormalit strutturali del cervello. )ra i nuovi farmaci studiati vi sono quelli che bersagliano l'ormone di rilascio della corticotropina, la dopamina e i sistemi glutammatergici. 1omunque, uno studio recente non ha riscontrato effetti antidepressivi significativi in un farmaco con una azione selettiva sul recettore di tipo uno dell'ormone di rilascio della corticotropina. Al contrario, in uno studio in cui viene utilizzata la Eetamina, che svolge la sua azione sia sulla dopamina che sul glutammato, una singola somministrazione in vena di una dose subanestetica era sufficiente a sortire effetti antidepressivi rapidi anche in pazienti la cui depressione veniva considerata resistente al trattamento con gli antidepressivi classici. In ogni caso, gran parte dei pazienti mostravano una ricaduta dopo una settimana. *i stanno svolgendo ricerche su farmaci che modulano il sistema glutammatergico come la memantina e il riluzolo. Infine, si sta sviluppando interesse in farmaci che modulano neurotrasmettitori come il #A?A, la melatonina e la sostanza +. Alcuni studi stanno inoltre mettendo a punto delle strategie di trattamento personalizzate basate sulla farmacogenetica. no studio recente non ha trovato effetti significativi per il polimorfismo del gene del trasportatore della serotonina nella risposta clinica al citalopram !un **/I". +azienti con l'allele corto mostravano una prognosi negativa. n polimorfismo del gene che codifica per il recettore 'A per la serotonina, invece, sembra predittivo di una risposta positiva al citalopram. Altri polimorfismi che mostrano effetti possibili nella risposta ai farmaci antidepressivi includono quelli che risultano dalle variazioni alleliche in altri geni che giocano un ruolo nel sistema serotoninergico. *embrano implicati anche geni coinvolti nella funzionalit dell'asse &+A, del fattore di rilascio della corticotropina e della noradrenalina. +olimorfismi in geni per alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci possono inoltre influenzare i livelli sanguigni dei farmaci avendo quindi un impatto sull'efficacia degli stessi. 3' stato a tal proposito ideato un Eit di screening volto a identificare la risposta a determinati farmaci, basato sul corredo genetico dell'individuo, potrebbe quindi aiutare i medici a prescrivere farmaci efficaci e tollerabili. !pprocci non "armacologici $'approccio pi tradizionale nella cura del disturbo depressivo maggiore la psicoterapia. 3ssa pu essere molto utile per i pazienti con una storia di abuso infantile o di stress recente. n altro approccio utilizzato per decenni la terapia elettroconvulsiva- l'uso della )31 viene limitato a causa della sua natura invasiva, che necessita dell'utilizzo di anestetici e pu causare amnesia retrograda, irreversibile in alcuni pazienti. 3' stato sviluppato un numero esiguo di tecniche di neurostimolazione sulla base di alcune ipotesi recenti fornite dalla neurobiologia del disturbo depressivo maggiore. 3sse includono la stimolazione elettrica del nervo vago, la stimolazione magnetica transcranica della corteccia prefrontale e la stimolazione elettrica del giro cingolato subgenuale e dello striato ventrale. $o sviluppo della )9*

stato guidato da studi che mostrano una bassa attivit nella corteccia prefrontale dei pazienti depressi. $a stimolazione cerebrale profonda invece utilizzata sulla base degli studi che mostrano compromissioni funzionali nella corteccia cingolata subgenuale e dello striato ventrale in un sistema che vede anormalit nella connettivit corticolimbica. ,uest'ultima tecnica ancora in corso di studio e data la natura invasiva delle tecniche di neurostimolazione, il loro utilizzo indicato solo nei casi di depressione resistente al trattamento.

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