Clinical psychopharmacotherapy
Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina:
ruolo nella pratica clinica
Perphenazine, amitriptyline and perphenazine-amitriptyline: role in clinical practice
A. Fagiolini, A. Cuomo
Università di Siena, Dipartimento di Medicina Molecolare e dello Sviluppo, Sezione Psichiatria
Summary
Typical antipsychotics, also called conventional antipsychotics,
first-generation antipsychotics or major tranquilizers, and tricy-
clic antidepressants, are drugs developed since 1950 and still
used in the treatment of many psychiatric disorders, despite sev-
eral compounds that were developed later, with the intention of
improving their therapeutic response and tolerability. Although
the efficacy, tolerability, value and usefulness of the new com-
Introduzione
Il trattamento farmacologico della psicosi e della de-
pressione è iniziato negli anni ’50, con la scoperta del-
le fenotiazine (come la perfenazina), degli inibitori delle
monoaminossidasi e degli antidepressivi triciclici (come
l’amitriptilina). Diversi farmaci sono stati sviluppati suc-
cessivamente, con l’intento di migliorare la risposta tera-
peutica e la tollerabilità, ma, nonostante l’indubbio valore
di tali nuovi composti, nessuno di questi è risultato tanto
efficace e tollerato da far considerare completamente sor-
passati i farmaci di più vecchia generazione, che a buon
diritto sono ancora compresi nel nostro armamentario te-
rapeutico. In questo articolo, verranno valutate e descritte
le proprietà farmacodinamiche, l’efficacia clinica e la tol-
lerabilità della perfenazina, dell’amitriptilina e dell’asso-
ciazione dei due farmaci.
Perfenazina
Negli ultimi decenni la principale categoria di composti
utilizzati nel trattamento delle psicosi è stata quella dei
farmaci antipsicotici: attualmente esistono oltre 70 mo-
lecole che hanno come meccanismo comune la capaci-
tà di bloccare i recettori D2 della dopamina e sono state
classificate in due gruppi: i farmaci antipsicotici di prima
generazione (come perfenazina, clorpromazina, alope-
ridolo, ecc.), chiamati anche tipici, e gli antipsicotici di
seconda generazione o atipici (come aripiprazolo, ase-
Correspondence
A. Fagiolini, Department of Mental Health, University of Siena, AOUS, USL7, viale Bracci 1, 53100 Siena, Italy • E-mail: andreafagiolini@gmail.com
Journal of Psychopathology 2014;20:69-79
pounds are undeniable, none of these is so effective and toler-
ated to make us consider the older generation drugs as always
and completely overtaken. This paper evaluates and reviews the
pharmacological and clinical properties of perphenazine, ami-
triptyline and the association of these two medications.
Key words
Perphenazine • Amitriptyline • Perphenazine-amitriptyline
napina, clozapina, olanzapina, quetiapina, paliperido-
ne, risperidone e ziprasidone). Come accennato sopra,
gli antipsicotici tipici di prima generazione, sono stati
introdotti in terapia negli anni ‘50; gli antipsicotici ati-
pici di seconda generazione sono invece stati introdotti
a partire dagli anni ‘90 (con l’eccezione della clozapi-
na, prima introdotta, poi ritirata dal commercio e poi di
nuovo introdotta), nel tentativo non solo di aumentarne
l’efficacia, ma anche di ridurre gli effetti collaterali, in
particolare le manifestazioni extrapiramidali, propri del-
le molecole di prima generazione 1 2. Tuttavia, effetti col-
laterali come l’aumento di peso e altri disturbi metaboli-
ci associati con l’uso dei nuovi antipsicotici hanno finito
con il porre in dubbio il fatto che questi farmaci siano
più sicuri sempre e comunque rispetto ai loro predeces-
sori. Queste preoccupazioni sono state accresciute dai
dati epidemiologici relativi ai pazienti affetti da schizo-
frenia, che indipendentemente dal trattamento tendono
ad avere un’aspettativa di vita ridotta rispetto alla popo-
lazione generale e a presentare una maggiore incidenza
di malattie cardiovascolari, infettive e respiratorie  3. Al
fine di valutare l’efficacia relativa e la sicurezza degli
antipsicotici di seconda generazione, negli anni scorsi
è stato effettuato negli Stati Uniti un trial multicentrico
(Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effective-
ness, CATIE), che li ha confrontati con un antipsicotico
tipico, la perfenazina 2. In questo studio, la perfenazina
ha dimostrato un livello di efficacia simile a quello degli
antipsicotici di seconda generazione, con un’incidenza
69
A. Fagiolini, A. Cuomo
di effetti extrapiramidali non superiore a essi. è oppor-
tuno tuttavia ricordare che lo studio CATIE ha escluso
i pazienti con discinesia tardiva dall’assegnazione al
gruppo trattato con perfenazina, con potenziale esclu-
sione indiretta dei pazienti a maggior rischio per altri
effetti extrapiramidali. è comunque anche opportuno
notare che altri studi hanno dimostrato che l’incidenza
di effetti collaterali extrapiramidali nei pazienti trattati
con perfenazina è simile a quella osservata nei pazienti
trattati con risperidone 4-6.
In un’analisi sui pazienti che hanno interrotto perfena-
zina nello studio CATIE, e sono stati assegnati a un al-
tro farmaco a causa di effetti collaterali extrapiramidali,
Stroup et al. hanno osservato che questi soggetti tolle-
ravano olanzapina e quetiapina meglio del risperidone,
suggerendo dunque l’esistenza di un sottogruppo di pa-
zienti particolarmente sensibili agli effetti collaterali ex-
trapiramidali, che tollerano meglio farmaci come olanza-
pina e quetiapina e peggio farmaci come perfenazina e
risperidone 7.
Infine, è utile notare che gli Autori dello studio Catie
riconoscono che la perfenazina è uno degli antipsicotici
tipici con minori rischi di effetti extrapiramidali ma, allo
stesso tempo, specificano che i risultati relativi alla perfe-
nazina non possono essere applicati ad altri antipsicotici
tipici, come ad esempio l’aloperidolo 7.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione della perfenazina è simile a quel-
lo degli altri antipsicotici e consiste nel blocco del recet-
tore D2 della dopamina a livello cerebrale, in particolare
nella corteccia temporale e striatale e nell’ipotalamo,
come è stato dimostrato anche con studi PET (Positron
Emission Tomography) e SPECT (Single Photon Emission
Computed Tomography) 8 9. Tali studi hanno evidenziato
come una soglia di occupazione dei recettori D2 com-
presa tra il 65 e l’80% sembri rappresentare la finestra
terapeutica atta a minimizzare il rischio di insorgenza di
effetti extrapiramidali per gli antipsicotici di prima ge-
nerazione. L’importanza dei meccanismi dopaminergici
nella psicosi e dell’effetto antidopaminergico degli an-
tipsicotici è stata ampiamente dimostrata (Fig. 1)  10. Tut-
tavia, va ricordato che ogni farmaco ha un suo specifico
profilo recettoriale, che lo caratterizza e ha importanti
conseguenze non solo per la sua efficacia antipsicotica
(Tab. I)  11, ma anche per gli effetti collaterali 11: la perfe-
nazina, oltre a un’elevata affinità per i recettori D2, ha
un profilo peculiare nell’ambito degli antipsicotici tipici,
in quanto ha affinità per quelli serotoninergici 5-HT2A,
alfa1-adrenergici e H1-istaminergici, mentre ha bassissi-
ma affinità per quelli serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2C,
alfa2-adrenergici e anticolinergici sia centrali (M1) che
periferici (M2-4) 7. L’affinità per i recettori 5-HT2A, che
70
è propria soltanto della perfenazina nell’ambito degli
antipsicotici di prima generazione, è particolarmente
importante: essa determina infatti una ridotta incidenza
di effetti collaterali extra-piramidali e un rilevante effet-
to antipsicotico/antimaniacale, oltre a non indurre un
peggioramento delle funzioni cognitive e dell’umore
(Tab.  II). Queste caratteristiche la rendono più simile a
un antipsicotico di seconda generazione che a uno di pri-
ma generazione. Inoltre la notevole affinità per i recettori
istaminergici H1 ne spiega l’azione sedativa (e, almeno
in parte, ansiolitica), che può risultare ideale nei quadri
clinici che presentano agitazione psicomotoria, aggres-
sività, insonnia. Infine, la scarsa attività adrenolitica e
anticolinergica è alla base degli scarsi effetti collaterali
cardiovascolari e anticolinergici. In effetti, studi clinici
dimostrano che la perfenazina, rispetto ad altri antipsi-
cotici di prima generazione come l’aloperidolo 12, tende
ad avere una minore incidenza di effetti extrapiramidali
(per il bilanciamento del rapporto anti-D2/anti-5-HT2A)
e di effetti anticolinergici, avendo uno spettro recettoriale
simile a quello del risperidone 13. In un recente studio 14,
l’incidenza di effetti extrapiramidali dovuti a perfenazina
era infatti simile a quella di alcuni antipsicotici di secon-
da generazione (olanzapina, quetiapina, risperidone e
ziprasidone).
Efficacia clinica
L’efficacia clinica della perfenazina nel trattamento del-
la schizofrenia è stata dimostrata in numerosi studi: in
una Cochrane review 15 sono stati presi in considerazio-
ne 25 studi clinici, che comprendevano circa 2500 pa-
zienti; in 6 perfenazina è stata confrontata con placebo
e in 20 con altri antipsicotici. I risultati di questa meta-
analisi hanno dimostrato che la perfenazina ha un ef-
fetto terapeutico maggiore rispetto al placebo e simile a
quello di altri farmaci antipsicotici nel trattamento della
schizofrenia. Risultati simili, come è detto, sono stati
evidenziati nello studio CATIE 2. Questo effetto vale per
tutto lo spettro delle manifestazioni della schizofrenia,
compresi i comportamenti violenti, in cui anzi la per-
fenazina ha dimostrato di avere una maggiore efficacia
rispetto alla quetiapina  16. In effetti, avendo proprietà
sedative e ansiolitiche, la perfenazina può essere parti-
colarmente utile nei pazienti psicotici agitati e disforici.
Anche dal punto di vista dei sintomi depressivi che si
manifestano nella schizofrenia cronica, la perfenazina,
a differenza dell’aloperidolo 17, ha dimostrato un’effi-
cacia comparabile con quella degli antipsicotici di se-
conda generazione (olanzapina, quetiapina, risperidone
e ziprasidone), come evidenziato dalle variazioni del
punteggio della scala CDSS (Calgary Depression Scale
for Schizophrenia) 18.
 Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina: ruolo nella pratica clinica

Predisposizione Disregolazione della Aberrante interpretazione delle nuove

genetica/ambientale trasmissione dopaminergica informazioni e anomala attribuzione
e del rilascio di dopamina di importanza a stimoli esterni
e a rappresentazioni interne

Il paziente cessa la terapia I deliri rappresentano uno schema

Si verifica una ricaduta cognitivo che il paziente sviluppa
per concettualizzare
le esperienze anomale

La diminuzione della rilevanza
permette la risoluzione
del sintomo attraverso
processi di “estinzione
e disimparamento”
Gli antipsicotici bloccano Quando queste irregolari percezioni
la dopamina e modulano l’attribuzione alterano il comportamento
di rilevanza ai sintomi o causano stress,
catalizzano l’attenzione
Gli antipsicotici possono anche
ridurre l’intensità motivazionale
degli eventi normali

Figura 1.
Rappresentazione diagrammatica dell’ipotesi che lega la dopamina alla psicosi e agli antipsicotici (da Kapur et al., 2005) 10.
Diagrammatic representation of the hypothesis that dopamine binds to psychosis and antipsychotics (from Kapur et al., 2005) 10.

Tollerabilità mente significativa per olanzapina rispetto a perfenazina

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, oltre a quelli di
tipo extrapiramidale cui si è già accennato, per i quali
non è stata dimostrata una maggiore incidenza rispetto al
trattamento con antipsicotici di seconda generazione  2,
perfenazina possiede bassa attività anticolinergica  19 e
un profilo metabolico migliore di quello di molti antip-
sicotici di seconda generazione: in uno studio 20 che ha
preso in considerazione le manifestazioni della sindrome
metabolica, che come è noto, è legata a un’aumentata
incidenza di diabete mellito, dislipidemia, ipertensione,
con aumentato rischio di cardiopatia ischemica, perfena-
zina ha ridotto la circonferenza della vita, un importante
indice di obesità addominale e rischio cardiovascolare,
al contrario degli antipsicotici di seconda generazione,
tra i quali soprattutto olanzapina e quetiapina, ma anche
risperidone, con variazioni significativamente differenti e
più sfavorevoli rispetto a perfenazina. L’uso di perfenazi-
na era associato anche a una riduzione dei valori di pres-
sione arteriosa, sia sistolica che diastolica, probabilmen-
te come effetto del blocco dei recettori alfa1-adrenergici.
In un altro studio prospettico randomizzato 21, che ha
stimato il rischio di sviluppare cardiopatia ischemica a
10 anni, perfenazina, risperidone e ziprasidone sono ri-
sultati associati a una riduzione del rischio, a differenza
di olanzapina e quetiapina; tale differenza era statistica-
e risperidone nel sesso maschile. In effetti, l’Associazione
Americana di Psichiatria e quella di Diabetologia racco-
mandano ai clinici di essere attenti nell’uso di farmaci
con potenziali implicazioni metaboliche, specialmente
con olanzapina e clozapina, e di monitorare tutti i criteri
della sindrome metabolica: circonferenza addominale,
livelli sierici di colesterolo HDL e trigliceridi in tutti i pa-
zienti in trattamento con antipsicotici atipici. Per quanto
riguarda il rischio cardiovascolare, è noto che vi sono
antipsicotici che sono stati riconosciuti dalle Autorità re-
golatorie come capaci di aumentare il rischio di Torsione
di punta, in particolare aloperidolo e clorpromazina 22. A
questo proposito il Pharmacovigilance Working Party (un
organo tecnico dell’EMEA) ha emanato un atto regolato-
rio che è stato recepito a livello italiano attraverso una
determinazione che prescrive l’esecuzione di indagini
cardiologiche nei pazienti che devono essere sottoposti a
trattamento con aloperidolo.
Rapporto costo-efficacia
A causa del costo notevolmente inferiore della perfenazi-
na rispetto agli antipsicotici di seconda generazione, gli
studi che hanno preso in considerazione il rapporto costo/
efficacia hanno dimostrato la superiorità della perfenazi-
na: ad esempio, in uno studio 23 condotto su quasi 1500

71
A. Fagiolini, A. Cuomo

pazienti affetti da schizofrenia, la perfenazina è

Profilo di legame recettoriale, espresso come affinità recettoriale (Ki), dei farmaci antipsicotici (da Correll, 2010, mod.) 11. Profile of receptor binding, expressed as

AMI: amisulpride; ARI: aripiprazolo; ASE: asenapina; CLO: clozapina; ILO: iloperidone; OLA: olanzapina; PALI: paliperidone; QUE: quetiapina; SER: sertindolo; ZIP: ziprasidone; HAL:

I dati sono rappresentati come costante di equilibrio (Ki) (nM), cioè quantità nanomolare di antipsicotico necessaria a bloccare il 50% dei recettori in vitro. Perciò un numero inferiore
1.848c
1.500
132c
risultata almeno altrettanto efficace, in termini

N/A

N/A
1,4c
421

500
PER

denota una maggiore affinità di legame recettoriale; b Agonismo parziale; c Dati ottenuti da recettori cerebrali umani clonati; d Dati provenienti dal ratto; e Dati provenienti dalla cavia.
10
5c

8
sia di qualità di vita (esaminata tramite punteggio
Antipsicotici di prima

QUALY, quality-adjusted life year) che di risposta

> 10.000c > 10.000c 1.320c 2.692c > 1.300c > 10.000c > 10.000c
generazione

>10.000c

>10.000c
>10.000
clinica (Positive and Negative Syndrome Scale,
3,797c
5.000

2.500
MOL

N/A

N/A
120

625
PANSS), ma con un costo medio inferiore del 20-
30% rispetto a quello di olanzapina, quetiapina,
risperidone e ziprasidone.

N/A > 3.000c > 10.000c

> 1.600c > 10.000c

> 10.000
1,800

4,700
HAL

600
260
2,6

61

17
Amitriptilina
Gli antidepressivi triciclici sono da tempo con-
siderati come farmaci di seconda scelta nel trat-
300 c
1,9b,c
0,12

154
ZIP

2,6

0,9
2,6

4,6
tamento della depressione, soprattutto a causa
dei loro effetti collaterali dovuti alla capacità di
bloccare i recettori H1 istaminergici, colinergici
2.200

5.000
0,14

N/A
190
440
SER

2,7

6,0
3,9

muscarinici e alfa 1 adrenergici, nonché all’a-

zione chinidino-simile di stabilizzazione delle
membrane. Sebbene ben pochi Autori e Clinici
3.500
QUE

> 10.000c > 10.000c 630c

660c
770
300

8,1

> 10.000 > 10.000 120

31

80
19

suggeriscano l’opportunità di preferire un trici-

clico (TCA) a un farmaco di nuova generazione,
c

> 10.000c > 10.000c

è possibile che gli svantaggi dei TCA in compa-

3,77

0,15
190
RIS

2,7

5.2
32

razione ai nuovi farmaci disponibili siano stati

nel tempo esagerati 24 ed è osservazione comu-
ne che ancora oggi esista un buon numero di
c
Antipsicotici di seconda generazione

pazienti per i quali il rapporto rischi/benefici dei

PALI

480
2,8

1,2

3,4
48
10

80

TCA rimane favorevole, purché la cura venga

adeguatamente personalizzata, anche tenendo
conto delle differenze tra un TCA e l’altro di cui
OLA

622c
126c
350c
0,08
2,5c
610

280
1,5
4,1
20

44

ai paragrafi seguenti.
receptor affinity (Ki) of antipsychotic drugs (from Correll, 2010, modified) 11.

Meccanismo d’azione
> 10.000c
4.898c
3.311c

8.318c
0.31

12,3
ILO

L’amitriptilina è un farmaco antidepressivo trici-

3,3

0.2
33

14

clico che agisce principalmente come inibitore

della ricaptazione della serotonina-norepinefri-
Profili farmacodinamici: affinità di legame recettoriale (Ki)

na, con forti effetti sul trasportatore della norepi-

CLO

204c
109c
2,59

1,4c
210
160

158

nefrina ed effetti moderati sul trasportatore della

27c
4,8
6,8

3,1

serotonina. Ha un effetto trascurabile sul tra-

sportatore della dopamina, circa 1.000 volte più
debole rispetto a quello della serotonina  25  26.
10,15c
10,46c

aloperidolo; MOL: molindone; PER: perfenazina

5,09c

4,67c
5,09c
8,9c
8,6c

8,9c

9,5c
9,0c

4,5c
ASE

Inoltre l’amitriptilina funziona come un anta-

gonista ai recettori 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6,
5-HT7, recettore adrenergico-α1, H1, mAch e
come recettore σ1 agonista 26-32. Il farmaco fun-
6.780c
3.510c
4.680c
1.520c
0,66b,c
b,c

8,7c
ARI

74b
c

26c

30c
22
5,5

ziona inoltre come modulatore allosterico nega-

tivo per il recettore NMDA, nello stesso sito di
legame della fenciclidina 33.
d

> 10.000e
> 10.000

> 10.000
2.000d

7.100d

1.600d

Recentemente, è stato dimostrato che l’amitrip-

AMI

N/A
N/A
N/A
N/A
1,3c

tilina agisce come un agonista dei recettori TrkA

e TrkB e che promuove la eterodimerizzazione
Tabella I.

di queste proteine in assenza del NGF, con una

Recettore
Classe di

potente attività neurotrofica sia in vivo che in

farmaci

5-HT1A
5-HT2A
5-HT2c

vitro nei modelli murini 34.

M1
M2
M3
M4
H1
D2

a1

a2

L’amitriptilina è assorbita bene per via orale, si

a

72
 Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina: ruolo nella pratica clinica

Tabella II.
Profilo di legame recettoriale della perfenazina e correlazione con gli effetti clinici. Receptor binding profile of perphenazine and
correlation with the clinical effects.

Recettori dopaminergici D2 (+++) Blocco significativo, con attività antidelirante e antiallucinatoria. Effetto antip-
sicotico e antimaniacale
Recettori serotoninergici 5HT2A (++) Blocco significativo, con ridotta incidenza di effetti collaterali extra-piramidali.
Mancato peggioramento funzioni cognitive e tono dell’umore
Recettori antiistaminergici H1 (++) Blocco significativo, con azione sedativa (ideale nei quadri clinici che presen-
tano agitazione psicomotoria, aggressività, insonnia)
Recettori alfa2-adrenergici (-) e colinergici cen- Scarsa attività di blocco per questi recettori: ridotti effetti collaterali cardiova-
trali (M1) e periferici (M2-M4) (-) scolari e anticolinergici

lega in alta percentuale alle proteine del plasma e subi-
sce l’azione degli enzimi microsomiali P450 del fegato.
Sono stati identificati otto metaboliti, tra i quali la nortrip-
tilina è terapeuticamente attiva. L’emivita media di una
dose singola è di 16 ore 35.
Efficacia clinica
L’efficacia di amitriptilina è stata dimostrata in svariati
trial clinici, nei quali il farmaco è risultato superiore al
placebo e almeno equivalente ad altri antidepressivi 36-39.
Le indicazioni di amitriptilina includono: depressione
endogena, fase depressiva della psicosi maniaco-de-
pressiva, depressione reattiva, depressione mascherata,
depressione neurotica, depressione in corso di psicosi
schizofreniche, depressioni involutive, depressioni gra-
vi in corso di malattie neurologiche o di altre affezioni
organiche, trattamento profilattico dell’emicrania e delle
cefalee croniche o ricorrenti.
Tollerabilità
Esistono differenze di tollerabilità ed efficacia su sintomi
specifici tra un TCA e l’altro. Ad esempio, la nortriptilina
(amina secondaria) è un farmaco con un ampio margine
tra gli effetti desiderati, gli effetti collaterali e la tossici-
tà, che agisce soprattutto sulla ricaptazione della nora-
drenalina. La clomipramina (amina terziaria) inibisce
invece sia la ricaptazione di serotonina che di noradre-
nalina ed è ad esempio particolarmente efficace nel di-
sturbo ossessivo compulsivo, sebbene comporti di solito
un maggior numero di effetti collaterali della nortripti-
lina. L’amitriptilina è tra i TCA con maggiori evidenze
di efficacia antidepressiva, per quanto queste non siano
necessariamente superiori a quelle del suo metabolita
nortriptilina. In effetti, la nortriptilina ha un decimo degli
effetti antimuscarinici dell’amitriptilina e un quindicesi-
mo degli effetti sedativi 39. In pazienti per i quali tali ef-
fetti siano particolarmente dannosi (ad esempio, soggetti
con ipertrofia prostatica o glaucoma ad angolo chiuso,
per quanto riguarda gli effetti anticolinergici, o soggetti
con ritardo psicomotorio, per quanto riguarda gli effetti
antistaminici), è dunque opportuno privilegiare i tricilici
a più basse proprietà anti colinergiche o sedative, come
la nortriptilina o la desipramina, o meglio ancora un far-
maco di nuova generazione. Tuttavia, esistono pazienti
per i quali gli effetti antimuscarinici sono ben tollerati ed
esistono inoltre pazienti (ad esempio quelli che assumo-
no un antipsicotico a rischio di sintomi extrapiramidali)
per i quali l’attività anticolinergica centrale può portare
dei benefici, mitigando gli effetti extrapiramidali. Analo-
gamente, gli effetti sedativi possono essere utili in alcuni
pazienti con insonnia, agitazione o ansia. L’amitriptilina
è comunque controindicata nei pazienti con glaucoma,
ipertrofia prostatica, stenosi pilorica e altre affezioni ste-
nosanti dell’apparato gastro-enterico e genito-urinario,
soprattutto a causa della sua attività anticolinergica. è
inoltre controindicata nelle malattie epatiche, insuffi-
cienza cardiaca, disturbi del ritmo e della conduzione
miocardica e nel periodo di recupero post-infartuale.
Poiché amitriptilina può causare ipotensione ortostatica,
variazioni della glicemia, turbe dell’emopoiesi, del fega-
to e del rene, è raccomandabile eseguire periodici con-
trolli della pressione arteriosa, della glicemia, della crasi
ematica e della funzionalità epatica e renale con specia-
le riguardo agli ipertesi, ai diabetici, ai nefropatici e nei
soggetti con affezioni, in atto o pregresse, dell’apparato
emopoietico. In caso di comparsa di febbre, angina e altri
sintomi influenzali è necessario un controllo della crasi
ematica onde escludere la presenza di agranulocitosi che
occasionalmente è stata segnalata durante la terapia con
antidepressivi triciclici 34.
Associazione perfenazina-amitriptilina
L’associazione perfenazina-amitriptilina consente di
combinare gli effetti antipsicotici, sedativi e ansiolitici
della perfenazina con l’attività antidepressiva di ami-
triptilina ed è utilizzata sia nel trattamento dei pazien-
ti affetti da psicosi con depressione sia, modificando il

73
A. Fagiolini, A. Cuomo
dosaggio dei due farmaci, in varie malattie caratterizza-
te dalla coesistenza di ansia, agitazione e depressione.
L’amitriptilina è il più utilizzato tra gli antidepressivi tri-
ciclici e, dopo più di 50 anni dalla sua introduzione in
commercio, è ancora utilizzata come uno dei farmaci
di riferimento nei trial sui nuovi antidepressivi 39. Una
terapia combinata con antidepressivi e neurolettici può
essere ad esempio utilizzata nel paziente schizofrenico
che vada incontro a depressione. La classificazione e il
trattamento dei pazienti con schizofrenia e concomitan-
te depressione costituiscono un argomento abbastanza
complesso, a causa della parziale sovrapposizione di
alcuni sintomi delle due malattie. Gli studi dimostra-
no comunque che i soggetti con schizofrenia tendono
a presentare sintomi depressivi con maggior frequenza
rispetto alla popolazione generale: ad esempio, il Natio-
nal Comorbidity Study 40 ha rilevato che il 59% dei pa-
zienti affetti da schizofrenia rientravano nei criteri DSM
per la depressione maggiore o minore. L’associazione
tra perfenazina e amitriptilina, in questo senso, è piena-
mente logica ed è stata analizzata in un trial in doppio
cieco rispetto a placebo: l’aggiunta dell’amitriptilina al-
la perfenazina, rispetto alla sola perfenazina, era più ef-
ficace nel ridurre i sintomi della depressione in pazienti
affetti da schizofrenia cronica 41.
L’associazione perfenazina-amitriptilina è stata utilizza-
ta anche in altre forme di psicosi con depressione 42 43,
in cui la maggiore efficacia dell’associazione rispetto
al singolo farmaco è stata correlata a 3 fattori: un au-
mento delle concentrazioni plasmatiche di amitriptilina
dovuta a inibizione competitiva del processo di idros-
silazione epatica indotta dalla perfenazina, il blocco
dopaminergico e la maggiore attività serotoninergica e
noradrenergica.
La variazione dei dosaggi di perfenazina (2 e 4 mg) e
di amitriptilina (10 e 25 mg) contenuti nei preparati di
associazione consente, tra l’altro, di modulare al meglio
l’attività antipsicotica e ansiolitica di perfenazina e l’atti-
vità antidepressiva di amitriptilina.
La combinazione di perfenazina 4 mg + amitriptilina 10
mg (Mutabon ansiolitico), è indicata in Italia per: disturbi
mentali, sia reattivi sia endogeni, caratterizzati dalla coe-
sistenza di ansia, tensione e agitazione con depressione;
stati di ansia associata a sintomi relativamente scarsi o
lievi di depressione; grave insonnia associata ad ansia
e depressione). Di solito è sufficiente una compressa di
Mutabon ansiolitico 3-4 volte al giorno. è opportuno te-
nere presente che l’azione tranquillante si manifesta più
rapidamente (2 o 3 giorni) di quella antidepressiva (1 set-
timana o più); pertanto i sintomi di tensione e di ansietà
di solito scompaiono prima di quelli depressivi. Questa
formulazione può essere particolarmente utile nei pa-
zienti per i quali l’ansia, tensione o agitazione prevalga-
no sugli aspetti depressivi.
74
La combinazione di perfenazina 2 mg + amitriptilina
10  mg (Mutabon mite) è indicata per: disturbi mentali,
sia reattivi sia endogeni, in cui la semplice ansia è asso-
ciata con sintomi relativamente scarsi o lievi di depres-
sione; grave insonnia associata ad ansia e depressione.
Di solito è sufficiente una compressa di Mutabon mite
1-3 volte al giorno. Questa combinazione può essere
utile nei pazienti con sindromi ansiose e depressive più
moderate, che richiedano dosaggi inferiori di perfena-
zina e amitriptilina. La combinazione di perfenazina
2  mg  +  amitriptilina 25 mg (Mutabon antidepressivo)
è indicata per: disturbi mentali, sia reattivi sia endoge-
ni, caratterizzati dalla coesistenza di ansia, tensione e
agitazione con depressione; disturbi emotivi caratteriz-
zati da depressione e ansia dovuti o associati a malat-
tie organiche o funzionali, forme psicosomatiche, ecc.;
sintomi depressivi; grave insonnia associata ad ansia e
depressione. Di solito è sufficiente una compressa 3-4
volte al giorno. Occorre tenere presente che l’azione
tranquillante si manifesta più rapidamente (2 o 3 giorni)
di quella antidepressiva (1 settimana o più); pertanto i
sintomi di tensione e di ansietà scompaiono assai prima
della sintomatologia depressiva. Questa combinazione
può essere utile nei pazienti con predominanti sintomi
depressivi, pure in presenza di ansia.
La combinazione di perfenazina 4 mg+amitriptilina
25  mg (Mutabon forte), è indicata per disturbi mentali,
sia reattivi sia endogeni, caratterizzati dalla coesistenza
di ansia, tensione e agitazione con depressione, disturbi
psiconeurotici e psicosomatici, sindrome da menopausa,
depressione e ansia associate con malattie organiche, al-
coolismo acuto e cronico, sindrome depressiva e mania-
co-depressiva, reazioni schizofreniche, psicosi involuti-
ve, deviazioni sessuali, problemi del comportamento as-
sociati a deficienza mentale, grave insonnia associata ad
ansia e depressione. Di solito è sufficiente una compressa
di Mutabon forte 3-4 volte al giorno. Alcuni pazienti, do-
po un trattamento iniziale con questo farmaco possono
migliorare sufficientemente da richiedere un quantitativo
di perfenazina inferiore ai 4 mg presenti in ogni com-
pressa di Mutabon forte; in tali casi si potrà continuare la
terapia con Mutabon antidepressivo che contiene solo 2
mg di perfenazina. A volte può invece essere necessario
aggiungere a Mutabon forte un ulteriore quantitativo di
perfenazina. Si tratta dei casi in cui l’ansia, la psicosi e
l’agitazione sono particolarmente severi e rappresentano
il disturbo primario, per cui è desiderabile un maggior ef-
fetto antipsicotico e sedativo. Questa combinazione può
dunque essere utile nei pazienti psicotici con coesistenza
di severa ansia e depressione.
Conflitto di interessi
Il prof. Fagiolini è stato un consulente e/o un relatore e/o ha par-
tecipato a simposi sponsorizzati da, e/o ha ricevuto finanziamen-
 Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina: ruolo nella pratica clinica
ti di ricerca da: Angelini, Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb,
Boehringer Ingelheim, Pfizer, Eli Lilly, Janssen, Lundbeck, No-
vartis, Otsuka, Sigma Tau, Takeda e Neopharmed Gentili che ha
contribuito alla realizzazione di questo articolo.
A. Cuomo non ha alcun conflitto di interesse.
Bibliografia
1
Chien WT, Yip AL. Current approaches to treatments 
for schiz-
ophrenia spectrum disorders, part I: an overview and medical
treatments. Neuropsychiatr Dis Treat 2013:9 1311-32.
2
Manschreck TC, Boshes RA. The CATIE schizophrenia
trial: results, impact, controversy. Harv Rev Psychiatry
2007;15:245-58.
3
Casey DE, Hansen TE. Excessive mortality and morbidity as-
sociated with schizophrenia. In: Meyer JM, Nasrallah HA,
eds. Medical illness and schizophrenia. Washington, DC:
American Psychiatric Press, 2003.
4
Stone JM, Davis JM, Leucht S, et al. Cortical dopamine D2/
D3 receptors are a common site of action for antipsychotic
drugs--an original patient data meta-analysis of the SPECT
and PET in vivo receptor imaging literature. Schizophr Bull
2009;35:789-97.
5
Schillevoort I, de Boer A, Herings RM, et al. Antipsychotic-
induced extrapyramidal syndromes. Risperidone compared
with low- and high-potency conventional antipsychotic
drugs”. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:327-31.  on estimated 10-year coronary heart disease risk in the CAT-
6
Høyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, et al. Risperidone versus
perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic pa-
tients with acute exacerbations. Acta Psychiatrica Scandi-
navica 1993;88:395-402.
7
Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, et al. Effectiveness
of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with
chronic schizophrenia after discontinuing perphenazine: a
CATIE study. Am J Psychiatry 2007;164:415-27.
8
http://www.nimh.nih.gov/health/trials/practical/catie/
phase1results.shtml last accessed Dec 28, 2013
9
Remington G, Kapur S. D2 and 5-HT2 receptor effects of
antipsychotics: bridging basic and clinical findings using
PET. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl 10):15-9.
10
Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamine to salience to
psychosis--linking biology, pharmacology and phenomenol-
ogy of psychosis. Schizophr Res 2005;79:59-68.
11
Correll CU. From receptor pharmacology to improved out-
comes: individualising the selection, dosing, and switching
of antipsychotics. Eur Psychiatry 2010;25(Suppl 2):S12-21.
12
Schillevoort I, de Boer A, Herings RM, et al. Antipsychotic-
induced extrapyramidal syndromes. Risperidone compared
with low- and high-potency conventional antipsychotic
drugs. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:327-31.
13
Høyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, et al. Risperidone versus
perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic
patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand
1993;88:395-402.
14
Miller DD, Caroff SN, Davis SM, et al.; Clinical Antipsy-
chotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investiga-
tors. Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a ran-
domised trial. Br J Psychiatry 2008;193:279-88.
15
Hartung B, Wada M, Laux G, et al. Perphenazine for schizo-
phrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD003443.
16
Swanson JW, Swartz MS, Van Dorn RA, et al.; CATIE inves-
tigators. Comparison of antipsychotic medication effects on
reducing violence in people with schizophrenia. Br J Psy-
chiatry 2008;193:37-43.
17
Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, et al. Depressive signs
and symptoms in schizophrenia: a prospective blinded
trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry
1998;55:250-8.
18
Addington DE, Mohamed S, Rosenheck RA, et al. Impact
of second-generation antipsychotics and perphenazine on
depressive symptoms in a randomized trial of treatment for
chronic schizophrenia. J Clin Psychiatry 2011;72:75-80.
19
Ozbilen M, Adams CE. Systematic overview of Cochrane
reviews for anticholinergic effects of antipsychotic drugs. J
Clin Psychopharmacol 2009;29:141-6.
20
Meyer JM, Davis VG, Goff DC, et al. Change in metabolic
syndrome parameters with antipsychotic treatment in the
CATIE Schizophrenia Trial: prospective data from phase 1.
Schizophr Res 2008;101:273-86.
21
Daumit GL, Goff DC, Meyer JM, et al. Antipsychotic effects
IE schizophrenia study. Schizophr Res 2008;105:175-87.
22
Leonard CE, Freeman CP, Newcomb CW, et al. Antipsy-
chotics and the Risks of Sudden Cardiac Death and All-
Cause Death: Cohort Studies in Medicaid and Dually-Eli-
gible Medicaid-Medicare Beneficiaries of Five States. J Clin
Exp Cardiolog 2013;(Suppl 10):1-9.
23
Rosenheck RA, Leslie DL, Sindelar J, et al. CATIE Study In-
vestigators. Cost-effectiveness of second-generation antipsy-
chotics and perphenazine in a randomized trial of treatment
for chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2006;163:2080-9.
24
Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and
therapeutic drug interactions updated. Br J Pharmacol
2007;151:737-48. 
25
Tatsumi M, Groshana K, Blakelyc RD, et al. Pharmacological
profile of antidepressants and related compounds at human
monoamine transporters. Eur J Pharm 1997;340:249-58.
26
Richelson, E, Nelson A. Antagonism by antidepressants of
neurotransmitter receptors of normal human brain in vitro. J
Pharmacol Exp Ther 1984;230:94-102.
27
Ellis A, Ellis GE. Progress in Medicinal Chemistry. Elsevier
1987, p. 56. ISBN 978-0-444-80876-9.
28
Nguyen T, Shapiro DA, George SR, et al. Discovery of a
novel member of the histamine receptor family. Molecular
Pharmacology 2001;59:427-33.
29
Sriram D, Yogeeswari P. Medicinal Chemistry. Pearson Edu-
cation India 2010, p. 299. ISBN 978-81-317-3144-4.
30
Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, et al. Neurotransmit-
ter receptor and transporter binding profile of antide-
75
A. Fagiolini, A. Cuomo

pressants and their metabolites. J Pharmacol Exp Ther 37

1997;283:1305-22.
31
Schatzberg AF, Charles B. Essentials of clinical psychophar-
macology. American Psychiatric Pub. 2006, p. 7.
32
Rauser L, Savage JE, Meltzer HY, et al. Inverse agonist ac-
tions of typical and atypical antipsychotic drugs at the hu-
man 5-hydroxytryptamine(2C) receptor. J Pharmacol Exp
Ther 2001;299:83-9.
33
Sills MA, Loo PS. Tricyclic antidepressants and dextrometho-
rphan bind with higher affinity to the phencyclidine recep-
tor in the absence of magnesium and L-glutamate. Mol Phar-
macol 1989;36:160-5.
34
Jang SW, Liu X, Chan CB, et al. Amitriptyline is a TrkA and
TrkB receptor agonist that promotes TrkA/TrkB heterodi-
merization and has potent neurotrophic activity. Chem Biol
2009;16:644-56.
35
Laroxyl, scheda tecnica. Accesso via http://www.torrinomed-
ica.it/farmaci/schedetecniche/Laroxyl.asp#axzz2mF0omLlq
il 1/12/2013
36
Fawcett J, Barkin RL. A meta-analysis of eight randomized,
double-blind, controlled clinical trials of mirtazapine for the
treatment of patients with major depression and symptoms
of anxiety. J Clin Psychiatry 1998;59:123-7.
Chouinard G. A double-blind controlled clinical trial of fluox-
etine and amitriptyline in the treatment of outpatients with
major depressive disorder. J Clin Psychiatry 1985;46:32-7.
38
Andersen, I. M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in de-
pressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerabil-
ity. Depress Anxiety 1998;7(Suppl 1):1-7. 
39
Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline v. the rest: still the lead-
ing antidepressant after 40 years of randomised controlled
trials. Br J Psychiatry 2001;178:129-44.
40
Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and
12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in
the United States. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19.
41
Prusoff BA, Williams DH, Weissman MM, et al. Treatment
of secondary depression in schizophrenia. A double-blind,
placebo-controlled trial of amitriptyline added to perphena-
zine. Arch Gen Psychiatry 1979;36:569-75.
42
Amore M, Giordani L, Giorgetti G, et al Pharmacologi-
cal treatment of delusional depression. Minerva Psichiatr
1996;37:29-33.
43
Anton RF Jr, Burch EA Jr. Response of psychotic depression
subtypes to pharmacotherapy. J Affect Disord 1993;28:125-31.

Perfenazina
Struttura chimica
• è una piperazinil fenotiazina (4-[3-(2-clorofenotiazin-10-il)propil]-1-piperazineetanolo), con peso molecolare 403,97 kD (Fig. 2).

Figura 2.
Struttura chimica della perfenazina. Chemistry of perphenazine.
Farmacocinetica
• le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo 1-3 ore
• emivita (indipendente dalla dose): 9-12 ore
• lo steady-state viene raggiunto entro 72 ore
• è estesamente metabolizzata nel fegato a una serie di metaboliti, principalmente da parte del citocromo P450 2D6; questo
tipo di metabolismo è soggetto a polimorfismo genetico, per cui il 7-10% della popolazione caucasica ha una scarsa attività
enzimatica ed è denominata “scarsi metabolizzatori”
Farmacodinamica
• elevata affinità per i recettori dopaminergici D2
• buona affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2A
• buona affinità per i recettori alfa1-adrenergici e H1-istaminergici
• bassissima affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2C, alfa2-adrenergici e anticolinergici sia centrali (M1) che
periferici (M2-4)

76
 Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina: ruolo nella pratica clinica

Amitriptilina
Struttura chimica
• è un antidepressivo triciclico (3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d]cicloeptene-5-ylidene)-N,N-dimetilpropan-1-amina), con peso
molecolare 277,40 kD (Fig. 3)

Figura 3.
Struttura chimica della amitriptilina. Chemistry of amitriptyline.
Farmacocinetica
• le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in 4-8 ore
• emivita: 13-36 ore (media 16 ore)
• lo steady-state viene raggiunto in 3-8 ore
• va incontro a una notevole eliminazione presistemica da parte del fegato, per cui la sua biodisponibilità sistemica varia dal 33
al 62%. è un composto altamente lipofilo, ha un’emivita di 10-28 ore come amitriptilina e di 16-80 ore come nortriptilina, il
suo metabolita attivo, ottenuto per demetilazione a livello epatico
Farmacodinamica
• potente inibitore del reuptake della noradrenalina e della serotonina a livello delle terminazioni nervose
• notevole effetto anticolinergico

Mutabon ansiolitico
Composizione
• perfenazina 4 mg, amitriptilina 10 mg
Indicazioni
• disturbi mentali, sia reattivi sia endogeni, caratterizzati dalla coesistenza di ansia, tensione e agitazione con depressione
• stati di ansia associata a sintomi relativamente scarsi o lievi di depressione
• grave insonnia associata ad ansia e depressione
Posologia
• una compressa 3-4 volte al giorno (dosaggio da individualizzare a seconda del tipo di disturbo da trattare). Va tenuto presente
che l’azione tranquillante si manifesta più rapidamente (2 o 3 giorni) di quella antidepressiva (1 settimana o più); pertanto i
sintomi di tensione e di ansietà scompaiono assai prima della sintomatologia depressiva

Mutabon antidepressivo
Composizione
• perfenazina 2 mg, amitriptilina 25 mg
Indicazioni
• disturbi mentali, sia reattivi sia endogeni, caratterizzati dalla coesistenza di ansia, tensione e agitazione con depressione
• disturbi emotivi caratterizzati da depressione e ansia dovuti o associati a malattie organiche o funzionali, forme psicosomati-
che, ecc.
• sintomi depressivi, poiché nella maggior parte di essi coesiste uno stato di tensione, anche se questo non è evidente o può
essere mascherato
• grave insonnia associata ad ansia e depressione
Posologia
• una compressa 3-4 volte al giorno (dosaggio da individualizzare a seconda del tipo di disturbo da trattare). Va tenuto presente
che l’azione tranquillante si manifesta più rapidamente (2 o 3 giorni) di quella antidepressiva (1 settimana o più); pertanto i
sintomi di tensione e di ansietà scompaiono assai prima della sintomatologia depressiva

77
A. Fagiolini, A. Cuomo

Mutabon forte
Composizione
• perfenazina 4 mg, amitriptilina 25 mg
Indicazioni
• disturbi mentali, sia reattivi sia endogeni, caratterizzati dalla coesistenza di ansia, tensione e agitazione con depressione
• disturbi psiconeurotici e psicosomatici
• sindrome da menopausa
• depressione e ansia associate con malattie organiche
• alcoolismo acuto e cronico
• sindrome depressiva e maniaco-depressiva
• reazioni schizofreniche
• psicosi involutive
• deviazioni sessuali
• problemi del comportamento associati a deficienza mentale
• grave insonnia associata ad ansia e depressione
Posologia
una compressa 3-4 volte al giorno (dosaggio da individualizzare a seconda del tipo di disturbo da trattare). Va tenuto presente che
l’azione tranquillante si manifesta più rapidamente (2 o 3 giorni) di quella antidepressiva (1 settimana o più); pertanto i sintomi di
tensione e di ansietà scompaiono assai prima della sintomatologia depressiva

Mutabon mite
Composizione
• perfenazina 2 mg, amitriptilina 10 mg
Indicazioni
• disturbi mentali, sia reattivi sia endogeni, in cui la semplice ansia è associata con sintomi relativamente scarsi o lievi di de-
pressione
• grave insonnia associata ad ansia e depressione
Posologia
• una compressa 1-3 volte al giorno (dosaggio da individualizzare a seconda del tipo di disturbo da trattare)

Per tutte le formulazioni

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
• pazienti anziani (eventuale aggiustamento della posologia)
• induzione di variazioni del tempo di reazione (attenzione nei soggetti addetti ai macchinari o alla guida di veicoli)
• effettuare periodicamente controlli dell’esame emocromo e della funzionalità renale ed epatica
• in caso di malattie cardiovascolari, fare un ECG
• attenzione all’eventuale sviluppo di discinesia tardiva, specie nei soggetti anziani
• come in qualsiasi trattamento con farmaci antipsicotici, pericolo di sviluppare una sindrome neurolettica maligna
• la perfenazina può abbassare la soglia delle convulsioni in soggetti predisposti
Interazioni
Perfenazina
• possibile potenziamento degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale di oppiacei, barbiturici o altri sedativi, antistami-
nici, anestetici, tranquillanti, alcool e meperidina (e di altri analgesici oppiacei)
• usare con cautela in pazienti trattati con atropina o farmaci simili, a causa di effetti additivi anticolinergici
• l’uso di alcool deve essere evitato, poiché si possono avere effetti additivi e ipotensione
• somministrare con cautela in concomitanza a terapia antiipertensiva con reserpina, guanetidina, metildopa, betabloccanti o
composti simili, per la possibile comparsa di ipotensione
• se il paziente è in trattamento con anticonvulsivanti, può essere richiesta una dose maggiore di questi farmaci
• gli antiacidi a base di sali di alluminio possono inibire l’assorbimento delle fenotiazine
• in caso di somministrazione in concomitanza con farmaci che prolungano il QT, il rischio di insorgenza di aritmie cardiache
aumenta
• non somministrare in concomitanza con farmaci che determinano alterazioni degli elettroliti

78
 Perfenazina, amitriptilina e perfenazina-amitriptilina: ruolo nella pratica clinica

Amitriptilina
• la somministrazione concomitante di farmaci triciclici e inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) può provocare reazioni
simili a un avvelenamento da atropina, con conseguenti crisi iperpiretiche, convulsioni e morte
• l’uso concomitante di anticolinergici o amine simpaticomimetiche, tra cui epinefrina associata ad anestetici locali, può incre-
mentare l’attività dell’amitriptilina o dell’amina simpaticomimetica
• l’impiego concomitante di anticolinergici o antistaminici può potenziarne gli effetti anticolinergici
• l’uso concomitante di agenti con azione depressiva sul Sistema Nervoso Centrale (SNC), quali alcool, barbiturici, sedativi o
analgesici oppiacei, può potenziare gli effetti depressori sul SNC, tra cui la depressione respiratoria
• l’assunzione concomitante di diazepam determina un aumento dell’emivita e dei livelli plasmatici costanti dell’amitriptilina
• l’uso concomitante di anticonvulsivanti può ridurre il controllo effettivo delle convulsioni nei pazienti epilettici

79