Rassegna

Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente

al trattamento: una revisione della letteratura
Definition and therapeutic strategies of treatment resistant depression:
a review

GIUSEPPE MAINA, FRANCESCA PORTALEONE, CHIARA PICCO, FILIPPO BOGETTO

Servizio per i Disturbi Depressivi e d’Ansia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino

RIASSUNTO. Una significativa percentuale di pazienti affetti da depressione maggiore non risponde ad un trattamento ade-
guato con antidepressivi (depressione resistente al trattamento). Il presente lavoro si propone di analizzare questo fenomeno
attraverso una revisione completa della letteratura. Negli ultimi anni, molti Autori si sono occupati di fornire una definizio-
ne uniformemente accettata di depressione resistente al trattamento, di identificare fattori predittivi di scarsa risposta agli an-
tidepressivi, diversi livelli di resistenza alla terapia ed infine di individuare strategie terapeutiche per affrontare tale condi-
zione. Sono state proposte strategie di ottimizzazione, sostituzione, combinazione e potenziamento del trattamento in corso,
ed anche opzioni di trattamento non farmacologiche (terapia elettroconvulsivante, stimolazione del nervo vago). Saranno ne-
cessari ulteriori studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di questi differenti approcci terapeutici alla depressione resisten-
te al trattamento.

PAROLE CHIAVE: depressione resistente al trattamento, antidepressivi, ottimizzazione, sostituzione, combinazione, poten-
ziamento.

SUMMARY. A significant rate of depressed patients is non responsive to an adequate trial with antidepressants (treat-
ment resistant depression). The aim of this issue is to analyse this condition by a complete review of literature. Many Au-
thors have been focused on treatment resistant depression in order to provide an homogeneous and well recognized de-
finition, identify predictors of poor response to antidepressants, set different stages of treatment resistance and to char-
acterize therapeutic strategies. They have been suggested many pharmacological strategies as optimization, switching,
combination and augmentation, and non pharmacological approaches as electroconvulsive therapy and vagus nerve stim-
ulation. Further studies are needed to evaluate the efficacy and the safety of these different approaches to treatment re-
sistant depression.

KEY WORDS: treatment resistant depression, antidepressants, optimization, switching, combination, augmentation.

INTRODUZIONE clinici e ricercatori, così da diventare uno dei temi più

Il termine di “depressione resistente al trattamen-
to”(DRT) indica tutti i casi in cui i pazienti non ri-
spondono in modo adeguato ai trattamenti antidepres-
sivi. Tale condizione, sebbene priva di una definizione
soddisfacente e uniformemente accettata, ha ricevuto
negli ultimi anni un’attenzione crescente da parte di
interessanti della psichiatria contemporanea.
I dati della letteratura riportano che il 30-50% circa
dei pazienti con diagnosi di depressione maggiore non
risponde in maniera soddisfacente al primo trial con
antidepressivi (1-4). Studi di follow-up rivelano come
dal 10% al 25% dei pazienti risulti ancora sintomatico
a due anni dall’esordio del disturbo (5,6). Infine, anche

E-mail: giuseppemaina@hotmail.it

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dopo molteplici interventi terapeutici, fino al 10% dei
pazienti presenta sintomi depressivi residui (7).
DEFINIZIONI
Al fine di affrontare in modo organico la questione
nosografica della DRT, si rende necessario fornire al-
cune definizioni, ricavate dalla letteratura (1,2,7-10).
Con il termine remissione si indica la condizione in
cui il paziente è libero da sintomi depressivi. Sulla ba-
se della scala di Hamilton per la depressione (HAM-
D) a 17 items, la remissione è definita da un punteggio
≤ 7 e da un punteggio alla Clinical Global Impressions
(CGI) ≤ 2. Il raggiungimento di uno stato virtualmen-
te asintomatico deve essere mantenuto per due mesi
consecutivi. Con il termine di guarigione viene defini-
ta una condizione di remissione presente da almeno
sei mesi consecutivi.
Quando instauriamo una terapia antidepressiva
(AD), si possono verificare diverse condizioni: possia-
mo avere una risposta, una non-risposta o una risposta
parziale. Intendiamo con il termine di risposta al tratta-
mento la condizione in cui si ottiene la riduzione di al-
meno il 50% del punteggio basale alla scala HAM-D.
Ci troviamo di fronte ad una non-risposta qualora la
sintomatologia persista al punto da richiedere un cam-
biamento nel piano di trattamento: tale condizione
corrisponde ad una riduzione < al 25% alla scala
HAM-D. Viene definita come risposta parziale una ca-
tegoria che si situa tra la risposta e la non risposta e
rappresenta la condizione in cui il paziente ha presen-
tato un miglioramento clinico dall’inizio del tratta-
mento, ma continua ad essere sintomatico. Tale condi-
zione corrisponde ad una diminuzione dei punteggi di
partenza alla scala HAM-D compresa tra il 50% e il
25%.
Secondo l’intensità, la durata ed il numero di tratta-
menti effettuati alcuni Autori hanno proposto i con-
cetti di resistenza relativa ed assoluta (7,11,12). Per re-
sistenza relativa si intende una situazione in cui non si
è verificata risposta ad un primo trattamento con un
antidepressivo di provata efficacia, a dosi e per tempi
adeguati (almeno 6 settimane) e regolarmente assunto
dal paziente (compliance). Il termine di resistenza as-
soluta viene utilizzato per i casi in cui non si verifica al-
cuna risposta al trattamento ed i sintomi risultano im-
mutati o peggiorati (13,14). Questa condizione è stata
definita da altri Autori con il termine di depressione re-
frattaria al trattamento (10).
Per stabilire con chiarezza nella pratica clinica se la
mancata risposta ad un trattamento antidepressivo sia
conseguenza di una resistenza vera e propria oppure se
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ci si trovi di fronte ad una pseudoresistenza occorre
correlare le definizioni di cui sopra al concetto di trat-
tamento adeguato ed alla definizione di durata idonea
della cura (11).
Si definisce pseudoresistenza una condizione di ap-
parente resistenza al trattamento, ma che nasconde
aspetti di inadeguatezza del trattamento che possono
dipendere dal terapeuta e/o dal paziente stesso
(11,15).
Si possono verificare errori terapeutici che inevita-
bilmente condizionano l’efficacia della cura: è il caso,
ad esempio, di pazienti che vengono trattati con dosi
sub-terapeutiche di antidepressivi (più frequentemente
di triciclici, a causa della loro maggiore tossicità se uti-
lizzati alle dosi terapeutiche). Molti pazienti vengono
trattati per periodi di tempo non adeguati, inferiori an-
che alle 4-6 settimane, in cui non è possibile valutare in
modo corretto e completo l’azione terapeutica di un
antidepressivo (1,16). Un’altra causa di pseudoresi-
stenza è il mancato riconoscimento, da parte del medi-
co, del sottotipo di disturbo depressivo presentato dal
paziente (11,15).
Occorre, infine, menzionare elementi di pseudoresi-
stenza relativi al paziente, quali: variabili farmacocine-
tiche individuali (rapido metabolismo, malassorbimen-
to), scarsa aderenza al trattamento (a causa di effetti
collaterali mal tollerati), errata assunzione della tera-
pia prescritta (basso livello socio-culturale; ritardo
mentale) e l’eventuale presenza di malattie organiche
taciute allo specialista (15,17-23).
FATTORI DI RESISTENZA ALLA TERAPIA
ANTIDEPRESSIVA
Diversi Autori si sono occupati di individuare ed
analizzare eventuali fattori predittivi di mancata rispo-
sta al trattamento (1,10,15,24).
Pur tenendo presenti le difficoltà di interpretazione
di dati derivanti dalle diverse terapie impiegate e dai
criteri, spesso difformi, di selezione delle casistiche,
emergono con una certa costanza alcuni elementi pre-
dittivi di resistenza agli antidepressivi (Tabella 1). Tra i
fattori socio-demografici il sesso femminile si è dimo-
strato predittore negativo di risposta al trattamento
(15), mentre analizzando i fattori clinici si può notare
come influiscano sfavorevolmente sulla risposta alla
terapia l’età di insorgenza precoce (adolescenziale o
giovanile) o in tarda età, la familiarità per disturbi del-
l’umore, la gravità della sintomatologia (rappresentata
da punteggi elevati alle scale di valutazione specifiche
per la depressione- HAMD), ed infine la cronicità del
disturbo (durata superiore a due anni) (25-29).
 Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente al trattamento
Tabella 1. Fattori di resistenza agli antidepressivi.
Fattori socio-demografici: sesso (femminile)
Fattori clinici:
¢ età d’esordio del disturbo depressivo: < 30 anni e > 65 anni
¢ storia familiare di disturbi dell’umore
¢ gravità della sintomatologia depressiva;
¢ cronicità dell’episodio depressivo (durata > 2 anni)
¢ sottotipi sintomatologici:
- depressione bipolare (> tipo 2)
- depressione agitata
- depressione psicotica
- depressione atipica
- disturbi affettivi stagionali
- disturbo disforico premestruale
- distimia
- depressione doppia
¢ comorbidità psichiatria (abuso di sostanze, alcolismo, disti-
mia, disturbi di personalità, DOC, panico, GAD, disturbi ali-
mentari);
¢ comorbidità medica:
- endocrinopatie (ipotiroidismo. morbo di
- Addison)
- malattie neurodegenerative (Parkinson,
- demenza, sclerosi multipla...)
- infezioni (AIDS)
- collagenopatie (lupus sistemico)
- neoplasie
- traumi cranici
- nelle donne, condizioni associate alla fun-
- zione riproduttiva (sindrome premestrua-
- le, ecc.)
Per quanto riguarda i sottotipi sintomatologici, si
osserva che la depressione bipolare (prevalentemente
di tipo II) non correttamente diagnosticata, presenta
un’incidenza elevata di resistenza alla terapia farma-
cologica (30-39) così come avviene per la depressione
con agitazione psicomotoria, da alcuni considerata uno
stato misto, che non risponde in modo adeguato agli
antidepressivi, mentre può risentire favorevolmente
del trattamento con stabilizzatori dell’umore, neuro-
lettici tipici e atipici e terapia elettroconvulsivante. La
depressione psicotica non risponde adeguatamente ai
farmaci antidepressivi beneficiando, secondo diversi
autori, dell’aggiunta di farmaci antipsicotici e di cicli di
terapia elettroconvulsivante (40-43).
Vanno poi considerati come predittori di risposta
sfavorevole agli antidepressivi anche alcuni quadri de-
pressivi atipici caratterizzati da: reattività dell’umore,
ipersonnia, iperfagia, alternanza diurna inversa, iper-
sensibilità al rifiuto interpersonale (21,23,44).
Anche i disturbi affettivi stagionali tendono a ri-
spondere in modo incompleto agli antidepressivi (45)
così come il disturbo disforico premestruale (46), la di-
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stimia e la depressione doppia (distimia con sovrappo-
sizione di episodi depressivi maggiori) (25).
Un altro fattore responsabile della resistenza al trat-
tamento è la presenza di altri disturbi di asse I in co-
morbidità: ansia generalizzata, disturbo di panico con
o senza agorafobia, fobie (47-49), disturbo ossessivo-
compulsivo (50,51), abuso di sostanze (52-56), disturbi
alimentari (57), disturbo da dismorfismo corporeo (26)
e disturbi da discontrollo degli impulsi (58). La condi-
zione di comorbidità con disturbi di personalità in-
fluenza altresì negativamente il decorso della depres-
sione, diminuendo la risposta al trattamento
(17,26,28,59-61).
Diversi Autori, infine, riportano come patologie or-
ganiche quali diabete, ipotiroidismo (62,63) ed altri di-
sturbi endocrini e metabolici (25), collagenopatie, neo-
plasie, infezioni, patologie neurologiche, compromet-
tano l’efficacia del trattamento (15,27,64,65).
LIVELLI DI RESISTENZA AL TRATTAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
In letteratura sono stati proposti due principali si-
stemi di stadiazione della depressione resistente al
trattamento allo scopo di definire in modo più preciso
i livelli di resistenza alla terapia antidepressiva
(10,13,14).
Il sistema di stadiazione proposto da Thase & Rush
(13) suggerisce di considerare sei differenti stadi (da
stadio 0 a stadio V) in relazione alla risposta a diffe-
renti trial di trattamento, comprendenti l’utilizzo di di-
verse classi di antidepressivi di prima e seconda scel-
ta, e di cicli di terapia elettroconvulsivante (ECT)
(Tabella 2). Lo stadio zero corrisponde al concetto di
pseudoresistenza: i pazienti sono considerati non re-
sponsivi, ma le dosi ed i tempi del trattamento non so-
no adeguati. Il primo stadio, che corrisponde al con-
cetto di resistenza relativa, include soggetti che non
hanno risposto ad un primo trial di trattamento con an-
tidepressivi della durata di almeno 6-8 settimane. Il se-
condo stadio configura la condizione di resistenza al
trattamento ed include i soggetti con resistenza a due
trial adeguati con antidepressivi di classi diverse. Il ter-
zo stadio comprende i soggetti che presentano una re-
sistenza a diversi trial con antidepressivi, compreso un
trial con un antidepressivo triciclico. Il quarto stadio
configura una condizione di resistenza al trattamento
in cui non si è ottenuta risposta a tre diversi trial, due
in monoterapia con antidepressivi di classi differenti
(tra cui un IMAO) ed il terzo che preveda una combi-
nazione di due antidepressivi o un potenziamento di
un antidepressivo con un altro farmaco (depressione
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Tabella 2. Stadiazione della depressione resistente proposta da Thase & Rush (1997).

Stadio 0
(Pseudoresistenza) Non risposta ad un primo trial con AD di provata efficacia inadeguato per dosi e tempi
Stadio I Non risposta ad un trial con AD a dosi e con modalità adeguate
Stadio II Non risposta a due trials con AD di classe diversa
Stadio III Non risposta a due o più trials di cui almeno uno con TCA
Stadio IV Non risposta a due o più trials di cui almeno uno con IMAO
Stadio V Non risposta a due o più trials di cui almeno uno associato ad un ciclo di ECT bilaterale

AD= antidepressivi

refrattaria al trattamento). Al quinto livello di resisten-
za al trattamento antidepressivo corrisponde il concet-
to di resistenza assoluta: i pazienti non hanno risposto
a tre diversi trial con antidepressivi e ad un ciclo di
ECT bilaterale.
Un altro sistema di stadiazione elaborato da Souery
et al.(10) identifica tre gradi di resistenza al trattamento
nel disturbo depressivo maggiore; in questo caso sono
stati presi in considerazione il tipo di risposta ai diffe-
renti trial e la durata delle diverse fasi di trattamento
(Tabella 3). Il primo stadio identifica i casi in cui pa-
zienti con diagnosi di depressione maggiore non han-
no risposto ad un trattamento con farmaci antidepres-
sivi di provata efficacia somministrati a dosi adeguate,
con compliance accertata, della durata di almeno 6-8
settimane, quali: triciclici (TCA), inibitori selettivi del-
la ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori delle
monoamino ossidasi (IMAO), inibitori della ricapta-
zione della serotonina e della noradrenalina (SNRI).
Tra i trattamenti antidepressivi sono compresi in que-
sto stadio un ciclo di ECT bilaterale ed altri interventi
non farmacologici (es. stimolazione del nervo vago). Il
secondo stadio rappresenta la condizione di depressio-
ne resistente al trattamento (DRT) ed include i soggetti
con resistenza a due o più trial adeguati con antide-
pressivi di classi diverse, definendo cinque diversi li-
velli di resistenza a seconda della durata dei trial:
DRT1: 12-16 settimane; DRT2: 18-24 settimane;
DRT3: 24-32 settimane; DRT4: 30-40 settimane;
DRT5: 36 settimane- 1 anno. Il terzo stadio, definito
come stadio di depressione cronica resistente, compren-
de i soggetti che presentano una resistenza a diversi
trial con antidepressivi, comprese le strategie di poten-
ziamento, per trial della durata di almeno 12 mesi.
TRATTAMENTO
Le opzioni di trattamento della depressione resi-
stente includono: l’ottimizzazione della terapia in atto,
la sostituzione con un altro farmaco antidepressivo, la
combinazione di due o più farmaci antidepressivi ed
infine la strategia di potenziamento con farmaci non
primariamente antidepressivi (10,66-70) (Figura 1).

OTTIMIZZAZIONE
Tabella 3. Stadi di resistenza al trattamento proposti da
Souery et al. (1999). Quando non si ottiene una risposta completa al
Non-responsivo trattamento antidepressivo è necessario innanzi tutto
- Non risposta ad un trial adeguato con AD e ECT ottimizzare il trattamento antidepressivo in corso: va-
- Durata del trial: 6-8 settimane lutare il dosaggio e i tempi di latenza della risposta per
A) Depressione resistente al trattamento (DRT)
poter determinare l’efficacia o meno della cura attua-
- Non risposta a due o più trials adeguati con AD le. Il primo fattore da valutare nei casi di farmaco-re-
- Durata dei trial sistenza è l’adeguamento del dosaggio della terapia an-
DRT1: 12-16 settimane
DRT2: 18-24 settimane
tidepressiva alla sintomatologia presentata dal pazien-
DRT3: 24-32 settimane te: una mancata o scarsa risposta al dosaggio minimo
DRT4: 30-40 settimane efficace suggerisce l’opportunità di incrementare i do-
DRT5: 36 settimane- 1 anno saggi fino al dosaggio massimo consentito per il far-
B) Depressione cronica resistente maco utilizzato (Tabella 4), sempre che non compaia-
- Resistenza a diversi trials con AD, comprese le strategie di poten- no effetti indesiderati non tollerabili dal paziente. Le
ziamento linee-guida del Depression Guideline Panel (1993)
- Durata del trial: almeno 12 mesi
considerano l’ottimizzazione la strategia di prima scel-

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 Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente al trattamento

Scarsa risposta al trattamento antidepressivo attuale

Trattamento combinato con

AD

x IMAO + TCA
Ottimizzazione del trattamento
x SSRI + TCA/HCA
x SSRI + SSRI
x RIMA + TCA
x RIMA + SSRI
x BUPROPIONE + SSRI/
SNRI
x NRI + SSRI
x NASSA + TCA
x NASSA + SSRI
x SNRI + TCA

Sostituzione Potenziamento

x IMAO
x TCA
x VENLAFAXINA
x BUPROPIONE
x NEFAZODONE
x MIRTAZAPINA Trattamento combinato con
altri farmaci
x REBOXETINA
x LITIO
x ORMONI TIROIDEI
x PINDOLOLO
x AGENTI
DOPAMINERGICI
x PSICOSTIMOLANTI
x ANTIPSICOTICI
ATIPICI
x ANTICONVULSIVANTI

Figura 1. Schema di trattamento della depressione resistente

ta in pazienti che hanno presentato buona tollerabilità
ed adesione a trattamento antidepressivo condotto
con dosaggi terapeutici iniziali medio-bassi e sconsi-
gliano il prolungamento della terapia oltre le sei setti-
mane in pazienti che non hanno mostrato alcun mi-
glioramento nella prima parte del trattamento.
I tempi di latenza della risposta al farmaco possono
essere più prolungati in diverse categorie di pazienti
quali: pazienti che hanno avuto ripetuti episodi de-
pressivi (22); pazienti con tratti patologici di persona-
lità ed eventi di vita stressanti (61); pazienti anziani in
cui una risposta tardiva agli antidepressivi (7-8 setti-
mane) può essere dovuta al tardivo raggiungimento
del livello plasmatico terapeutico (20).

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Tabella 4. Dosaggi terapeutici massimi degli antidepressivi.
Triciclici 200-300 mg/die
Citalopram 60 mg/ die
Fluoxetina 80 mg/die
Fluvoxamina 300 mg/die
Paroxetina 60 mg/die
Sertralina 200 mg/die
Venlafaxina 300 mg/die
Reboxetina 10 mg/die
Mirtazapina 60 mg/die
SOSTITUZIONE
La strategia di sostituzione o switching consiste
nella sostituzione dell’antidepressivo iniziale con un
antidepressivo della stessa classe o con un farmaco
appartenente ad una classe diversa (1,66,71).
I vantaggi sono rappresentati essenzialmente dal
non esporre il paziente al rischio di interazioni far-
macologiche e/o ad effetti indesiderati secondari al-
l’associazione tra diversi antidepressivi; questa strate-
gia, inoltre, permette una più facile identificazione
dell’antidepressivo realmente efficace e garantisce
quindi una migliore adesione al trattamento, soprat-
tutto a lungo termine (fase di mantenimento).
Tra gli svantaggi annoveriamo i tempi di remissione
più prolungati sia per la latenza di azione del nuovo
farmaco, sia per il raggiungimento del suo dosaggio ot-
timale. Possono poi allungare ulteriormente questi
tempi eventuali periodi di wash-out necessari per quei
farmaci con emivita piuttosto lunga (es. fluoxetina) che
rischiano di sommare la propria azione a quella del
farmaco sostituito. Le strategie di sostituzione più uti-
lizzate nella pratica clinica comprendono:
Da SSRI a SSRI
Alcuni studi che hanno esaminato il trattamento di
sostituzione di antidepressivi all’interno della classe
degli inibitori selettivi della ricaptazione della seroto-
nina (da SSRI ad un altro SSRI) riportando come pa-
zienti che non avevano risposto o erano intolleranti
ad una prima terapia con SSRI potevano rispondere
positivamente ad un altro SSRI (13,72-74). In parti-
colare, nello studio di Thase et al. (13) a 106 pazienti
con depressione maggiore e con una storia di intolle-
ranza o non risposta al trattamento con sertralina è
stata somministrata una dose media di 37,2 mg/die di
fluoxetina: il 63% dei pazienti ha mostrato un miglio-
ramento del 50% o più sulla scala di Hamilton per la
depressione (HAM-D).
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Da SSRI a TCA
Sebbene negli ultimi anni i farmaci triciclici (TCA)
siano stati spesso accantonati, esistono alcuni studi
che osservano come una sostituzione da SSRI a TCA
possa rivelarsi utile (69,75,76). Lo studio di Thase et
al. (75) è stato effettuato su un campione di 117 pa-
zienti che non avevano risposto ad un trattamento
iniziale con sertralina: il 44% ha poi risposto ad una
terapia di sostituzione con imipramina. Anche se la
sostituzione con triciclici è risultata efficace, tali far-
maci sono associati ad importanti effetti collaterali,
come problemi cardiaci e morte in caso di overdose.
Un rapido cambiamento da fluoxetina o paroxetina
può inoltre causare alti livelli plasmatici di TCA e il
rischio di tossicità.
Da SSRI a venlafaxina
Diversi Autori suggeriscono come la venlafaxina
sia una valida alternativa per i pazienti depressi che
non rispondono agli SSRI (77-81).
Nierenberg et al. (80) hanno preso in esame 84 pa-
zienti che non avevano risposto ad almeno tre trials
con antidepressivi di almeno due classi diverse o a un
ciclo di ECT ed avevano provato una strategia di po-
tenziamento almeno una volta: dopo dodici settimane
di trattamento la venlafaxina risultava efficace per
circa un terzo dei pazienti.
Lo studio di de Montigny et al. (79) è stato con-
dotto su un vasto campione canadese di 152 pazienti
che avevano già fallito almeno un precedente tratta-
mento antidepressivo: sostituendo con la venlafaxina
il 58% ha risposto al trattamento.
Poirer & Boyer (78) hanno realizzato uno studio in
doppio cieco confrontando venlafaxina (200-300
mg/die) e paroxetina (30-40 mg/die) su un campione
di 122 pazienti con depressione maggiore: l’indice di
risposta è stato del 52% con venlafaxina contro il
33% con paroxetina; la remissione si è avuta nel 42%
dei pazienti trattati con venlafaxina contro il 20% di
quelli in cura con paroxetina. Poiché la grande mag-
gioranza dei pazienti era stata trattata precedente-
mente con SSRI, i risultati suggeriscono come una so-
stituzione con farmaco di altra classe possa essere
vantaggiosa.
Da SSRI a bupropione
Gli studi a questo proposito sono più limitati. Mc-
Grath et al. (82) hanno preso in considerazione un
 Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente al trattamento
campione di 18 pazienti con depressione maggiore re-
sistenti a trattamento con fluoxetina (40 mg/die o
più) che sono stati sottoposti a sostituzione con bu-
propione senza wash-out: il 28% dei pazienti ha regi-
strato un miglioramento sulla HAM-D pari ad alme-
no il 50%.
Da SSRI a mirtazapina
La mirtazapina è un NaSSA (antidepressivo nora-
drenergico e serotonergico specifico); essa ha una
doppia azione che aumenta l’attività sia noradrener-
gica sia serotonergica, bloccando gli autorecettori e
gli eterorecettori a2-adrenergici ed i recettori seroto-
nergici 5-HT2 e 5-HT3.
Dai dati di letteratura emerge come la mirtazapina
sia una valida e sicura alternativa quando falliscono
altri trattamenti antidepressivi.
Fava et al. (68) hanno condotto uno studio su 69
pazienti depressi resistenti al trattamento con fluoxe-
tina, paroxetina o sertralina: il 48% di questi ha ri-
sposto alla mirtazapina. La mirtazapina non ha pre-
sentato differenze di efficacia, tolleranza e sicurezza
nei pazienti in cui la sostituzione dai vari SSRI è sta-
ta immediata rispetto a quelli che hanno avuto un
breve wash-out.
Thase et al. (83) hanno somministrato, a 410 pa-
zienti con depressione resistente al trattamento, mir-
tazapina a dosi variabili tra 15 e 45 mg/die, per un pe-
riodo compreso tra le 8 e le 12 settimane. Durante la
fase acuta, il 56,3% dei pazienti ha riportato una ri-
duzione almeno pari al 50% del punteggio sulla scala
HAM-D. Lo studio si è poi focalizzato sull’efficacia e
la sicurezza della mirtazapina anche come terapia di
mantenimento e di prevenzione delle ricadute: un
gruppo di 156 pazienti sui 178 del campione che ave-
vano presentato una completa remissione (secondo i
punteggi delle scale HAM-D e CGI) è stato sottopo-
sto ad una terapia di mantenimento di 40 settimane,
con uno studio in doppio cieco con placebo. I risulta-
ti hanno mostrato come la mirtazapina riducesse di
più di un terzo l’indice di ricaduta rispetto al placebo
(19,7% vs 43,8%). In questo studio è stata inoltre os-
servata anche una buona tollerabilità della mirtazapi-
na, con l’assenza di effetti collaterali significativi.
COMBINAZIONE
Con questo termine si intende l’associazione di più
farmaci antidepressivi per migliorare la risposta al
trattamento nelle condizioni di resistenza (84).
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La combinazione di antidepressivi per pazienti con
depressione resistente al trattamento è stata descritta
per la prima volta nei primi anni ’60, con l’associazio-
ne tra IMAO e TCA (85).
I clinici spesso erano contrari a combinare i vecchi
antidepressivi, sia perché i farmaci potevano presen-
tare meccanismi d’azione simili (ad esempio combi-
nando due TCA) sia perché potevano insorgere inte-
razioni pericolose (combinando IMAO e TCA). I far-
maci antidepressivi più recenti, invece, hanno azioni
neurochimiche differenti tra loro e permettono così
di unire meccanismi d’azione multipli per ottenere
una risposta in pazienti che non hanno tratto benefi-
cio da un farmaco a meccanismo singolo d’azione.
Tra i vantaggi della combinazione tra antidepressi-
vi, bisogna considerare la possibilità di proseguire il
primo trattamento antidepressivo evitando possibili
effetti dovuti alla sospensione del farmaco, nonché la
demoralizzazione del paziente di fronte al fallimento
della terapia. Può inoltre essere possibile usare dosi
minori di ciascun farmaco antidepressivo, riducendo
quindi eventuali effetti collaterali. È riportato inoltre
come l’aggiunta di un secondo antidepressivo renda
più rapida la risposta rispetto alla sostituzione con
un’altra monoterapia (67)
Gli svantaggi di una strategia di combinazione
comprendono il fatto che un paziente potrebbe anche
solo rispondere al secondo farmaco come se fosse
una monoterapia; l’utilizzo di due o più antidepressi-
vi può inoltre ridurre la compliance, condurre ad una
somma di effetti collaterali o ad un’interazione tra i
farmaci (67).
Nonostante i possibili svantaggi ed il costo più ele-
vato di una strategia di combinazione rispetto ad una
monoterapia, questo genere di trattamento sembra
essere sempre maggiormente usato nella gestione
della depressione resistente al trattamento (86).
Le strategie di combinazione più importanti sono:
IMAO + TCA
I primi studi in letteratura (87,88) riportano che ol-
tre il 70% dei pazienti trattati con questa combina-
zione ha riportato miglioramenti clinici, ed effetti col-
laterali come se fossero in monoterapia. Uno studio
più recente (89) ha osservato una percentuale di ri-
sposta pari al 48% alla combinazione tra isocarbossa-
cile ed amitriptilina; questo studio è stato uno dei po-
chi che ha analizzato i risultati nel lungo periodo, ed
un follow-up a 3 anni ha trovato che solo la metà dei
pazienti che aveva risposto alla combinazione conti-
nuava a rispondere.
 Maina G, et al
Uno studio naturalistico di Amsterdam et al. (90)
ha osservato che solo il 31% (5 su 16) dei pazienti re-
sistenti agli IMAO mostrava una risposta alla combi-
nazione con TCA; inoltre, 6 su 9 pazienti trattati con
IMAO più clomipramina aveva mostrato gravi effetti
collaterali serotoninergici che avevano imposto
un’interruzione del trattamento.
SSRI + TCA/HCA
Alcuni Autori hanno ipotizzato che gli alti indici di
risposta relativi a questa strategia di trattamento sia-
no dovuti all’aumento dei livelli plasmatici dei TCA
indotto dagli SSRI.
Nello studio di Levitt et al. sono stati rilevati signi-
ficativi aumenti nei livelli plasmatici della desiprami-
na (anche 2,5 volte quanto ci si attendeva) dopo l’ag-
giunta di fluoxetina. Nei soggetti che rispondevano al
trattamento sono stati inoltre osservati livelli plasma-
tici di TCA maggiori di quelli riscontrati in pazienti
con risposta parziale o non risposta; in coloro che ri-
spondevano alla terapia è stata rilevata una correla-
zione tra i livelli del TCA ed i punteggi alle scale per
la depressione (91).
Fava & Rosenbaum (60) hanno condotto uno stu-
dio su 41 pazienti che presentavano una parziale ri-
sposta o non risposta dopo 8 settimane di trattamen-
to con fluoxetina (20 mg/die). I pazienti sono stati as-
segnati casualmente a tre differenti gruppi di tratta-
mento per una durata di quattro settimane: al primo
gruppo è stata somministrata fluoxetina a dosi più
elevate (40-60 mg/die), al secondo gruppo 20 mg/die
di fluoxetina più 25-50 mg/die di desipramina, al ter-
zo 20 mg/die di fluoxetina più 300-600 mg/die di litio.
Il gruppo con alto dosaggio di fluoxetina ha presen-
tato la percentuale più alta di risposta (50%) rispetto
alla combinazione con desipramina (25%) e al poten-
ziamento con litio (25%). Nelson & Price (92) hanno
suggerito che la risposta insufficiente sia da attribui-
re alla dose di desipramina inadeguata a raggiungere
il livello terapeutico. A questo proposito, Levitt et al.
(91) hanno riscontrato buoni indici di risposta e livel-
li plasmatici terapeutici di desipramina alle dosi di
38-68 mg/die.
Anche la clomipramina e la nortriptilina sono sta-
te combinate separatamente con SSRI per migliorare
la risposta antidepressiva, con risultati positivi
(90,93). Gli effetti collaterali sono stati generalmente
lievi, ad eccezione di un paziente trattato con clomi-
pramina che ha sviluppato sintomi di una sindrome
serotoninergica (90). Utilizzando questa strategia di
combinazione, bisogna prestare particolare attenzio-
Rivista di psichiatria, 2003, 38, 5
232
ne ai livelli plasmatici di TCA, con bassi dosaggi di
partenza di TCA ed un monitoraggio regolare che
permetta di evitare livelli plasmatici troppo elevati
che possono condurre ad effetti indesiderati quali fe-
nomeni di tossicità a carico del sistema cardiovasco-
lare (ipotensione e rischio di aritmia), crisi epilettiche
o delirium (94).
Nierenberg et al. (95) hanno studiato l’impiego di
un antidepressivo eterociclico (HCA), il trazodone, in
combinazione con fluoxetina in un piccolo gruppo di
pazienti che riportavano insonnia indotta da fluoxeti-
na o parziale risposta al trattamento. I risultati sono
però stati poco incoraggianti: solo 3 degli 8 pazienti
presi in esame mostravano miglioramenti. È stato
ipotizzato che tale scarsa risposta potesse essere do-
vuta alle basse dosi di trazodone usate (minori di 100
mg/die).
SSRI + SSRI
La combinazione di due SSRI può rivelarsi parti-
colarmente utile per pazienti resistenti al trattamento
che tollerano alti dosaggi del farmaco SSRI in tera-
pia. L’aggiunta di un secondo SSRI permette inoltre
di conservare il guadagno terapeutico che si è già ot-
tenuto con il primo farmaco.
Lo svantaggio di questa strategia terapeutica è da
ricercarsi nell’aumento dell’intensità degli effetti se-
rotoninergici indesiderati, che potrebbero teorica-
mente portare anche ad una sindrome serotoninergi-
ca (96). In uno studio di Bondolfi et al., (97) è emer-
so, tuttavia, come l’aggiunta di fluvoxamina (50-100
mg/die) a pazienti resistenti già in trattamento con ci-
talopram (40 mg/die) abbia dato una buona percen-
tuale di risposta (6 pazienti su 7) a fronte di piccoli ef-
fetti indesiderati come nausea e tremore
RIMA + SSRI/TCA
La somministrazione di inibitori reversibili delle
monoamino ossidasi di tipo A (RIMA), come la mo-
clobemide, unitamente ad altri farmaci serotoninergi-
ci può condurre al rischio di una sindrome serotoni-
nergica (98). Alcuni studi controllati con placebo non
hanno osservato importanti effetti collaterali nel caso
in cui moclobemide ed SSRI venissero attentamente
somministrati (99). In uno studio condotto su 11 pa-
zienti che non rispondevano a SSRI, 8 di essi presen-
tavano una risposta al trattamento dopo l’aggiunta di
moclobemide (150-800 mg/die), senza riportare parti-
colari effetti collaterali (100).
 Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente al trattamento
La moclobemide è stata anche utilizzata in combi-
nazione con trimipramina, amitriptilina e maprotili-
na, efficace nel 57% dei pazienti (101).
Bupropione + SSRI
I risultati di questa combinazione sono basati prin-
cipalmente su studi anedottici (102-104).
Emerge uno svantaggio di questa strategia dovuto
al fatto che la combinazione tra bupropione e SSRI
può condurre a tremore o attacchi di panico
(103,105).
Un vantaggio significativo di questa combinazione
è invece rappresentato dall’effetto positivo sulle di-
sfunzioni sessuali indotte dagli SSRI (106,107).
Mirtazapina + SSRI
La combinazione con SSRI si è mostrata utile in
uno studio aperto su pazienti non rispondenti a SSRI
(108) ed in uno studio successivo in doppio cieco con-
trollato con placebo (109). Uno studio recente ha os-
servato una percentuale di risposta significativamen-
te maggiore in pazienti trattati con una combinazione
tra paroxetina e mirtazapina rispetto ai pazienti in
monoterapia (110). La combinazione tra mirtazapina
e SSRI è risultata valida anche per contrastare le di-
sfunzioni sessuali indotte da SSRI (111).
Il vantaggio principale di questa strategia risiede
negli effetti indesiderati quali, l’aumento di peso e la
sedazione (108).
Reboxetina + SSRI
La reboxetina assicura una selettiva inibizione del-
la ricaptazione della noradrenalina (NRI) (112). Di-
versi studi hanno suggerito come la combinazione di
SSRI e reboxetina (a dosi fino a 8 mg/die) sia parti-
colarmente utile nella cura di pazienti resistenti al
trattamento (98,113,114).
Uno studio sull’interazione tra farmaci, che ha pre-
so in considerazione fluoxetina e reboxetina, ha dato
risultati positivi in relazione alla sicurezza di tale
combinazione (115).
POTENZIAMENTO
La strategia di potenziamento prevede l’impiego,
in associazione al farmaco antidepressivo prescritto
Rivista di psichiatria, 2003, 38, 5
233
inizialmente, di un altro farmaco, non primariamente
antidepressivo, che ne dovrebbe potenziare l’effetto
(66,68).
Tra i vantaggi di tale strategia si possono annove-
rare la possibilità di proseguire il trattamento con il
farmaco iniziale, la presenza di un’ampia esperienza
clinica in letteratura rispetto alle altre strategie e
tempi di risposta più brevi.
Per quanto concerne gli svantaggi, si presentano il
rischio di bassa compliance, rischi più elevati di inte-
razione tra farmaci, una maggiore letalità in caso di
sovradosaggio e scarse indicazioni sul trattamento a
lungo termine.
Le strategie di potenziamento più comunemente
adottate nella pratica clinica comprendono l’aggiunta
di:
Litio
La strategia di potenziamento con litio è quella più
documentata in letteratura e le prime valutazioni del-
la sua efficacia risalgono agli anni ottanta (116). Mol-
ti studi hanno mostrato che un’aggiunta di 600 mg/die
o più di litio, permette di ottenere una risposta in pa-
zienti resistenti al precedente trattamento con TCA,
MAOI o SSRI (117-121). In letteratura si trovano un-
dici studi in doppio cieco controllati sul potenzia-
mento con litio: in dieci di questi è stato osservato un
indice di risposta in media intorno al 52%, su un to-
tale di 135 pazienti trattati con litio (38).
È stata osservata una maggiore efficacia in pazienti
depressi non psicotici ed è considerato più efficace il
potenziamento dei TCA rispetto agli SSRI (22,38,60,
98,117,122-124).
Per quanto riguarda i tempi di risposta al tratta-
mento, sebbene siano stati osservati effetti positivi
già entro le prime 48 ore, una risposta si ha più co-
munemente durante un periodo di due settimane. Al-
cuni studi hanno riportato ulteriori miglioramenti
con trattamenti fino a sei settimane (125,126).
Bisogna inoltre considerare il rischio di tossicità
del litio: una percentuale significativa di pazienti trat-
tati con litio ha riportato fastidiosi effetti collaterali
quali: nausea, vomito, sedazione, astenia, difficoltà di
concentrazione, stitichezza, sudorazione, sete e diar-
rea. Raramente si sono registrati disturbi più seri
quali sindrome serotoninergica, confusione mentale,
convulsione, ipertermia. A causa della necessità di
monitorare i livelli ematici, del rischio di ipotiroidi-
smo, dell’aumento di peso e della nefrotossicità, spes-
so la strategia di potenziamento con litio viene perce-
pita negativamente sia dai pazienti sia dai clinici.
 Maina G, et al
Queste ragioni hanno sicuramente contribuito a di-
minuire la popolarità di questo trattamento negli ul-
timi anni (127).
Ormoni tiroidei
Un’altra strategia di potenziamento è quella che
prevede l’aggiunta di ormoni tiroidei al trattamento
antidepressivo con TCA o con SSRI, preferibilmente
T3 in relazione a vantaggi farmacocinetici e farmaco-
dinamici (123,128-130).
Il potenziamento con T3, in dosi tra i 25 ed i 50
mg/die, ha avuto successo particolarmente nei pa-
zienti resistenti a trattamento antidepressivo con
TCA (123,129).
Questa strategia terapeutica non è però attual-
mente molto popolare (131) sia poiché la gran parte
degli studi pubblicati si riferisce ai TCA piuttosto che
agli SSRI, sia poiché un potenziamento con ormoni
tiroidei può causare effetti collaterali quali agitazione
ed insonnia.
Si è altresì valutata l’efficacia di ormoni ipotalamici
e ipofisari in grado di aumentare la funzionalità tiroi-
dea: TRH e TSH che hanno mostrato effetti transitori
ma in alcuni casi positivi sui sintomi depressivi (132).
Buspirone
Il potenziamento con buspirone è una strategia uti-
lizzata piuttosto comunemente nel trattamento di pa-
zienti resistenti (68). Il buspirone è un farmaco ansio-
litico generalmente ben tollerato, con proprietà par-
zialmente agoniste della serotonina-1A.
Studi che hanno considerato dosi di buspirone
comprese tra 10 e 30 mg/die hanno mostrato signifi-
cativi miglioramenti nei pazienti resistenti al tratta-
mento (123,133-135).
La questione dell’efficacia del buspirone è ancora
aperta: l’unico studio controllato con placebo in pa-
zienti resistenti al trattamento (136) non ha mostrato
particolari differenze tra i due trattamenti (51% vs
47%). Un possibile vantaggio dell’impiego del buspi-
rone potrebbe essere il miglioramento delle disfun-
zioni sessuali indotte dagli SSRI.
Pindololo
Il pindololo è un farmaco -bloccante e 5-HT1A an-
tagonista. In molti studi è stata utilizzata una dose di
7,5 mg/die (68). Il pindololo ha mostrato l’interessan-
te proprietà di accelerare la risposta antidepressiva se
combinato con SSRI (137-141).
Rivista di psichiatria, 2003, 38, 5
234
Nello studio di Artigas et al. (142), in particolare, è
stato osservato un rapido (entro 3-7 giorni) e notevo-
le miglioramento della risposta antidepressiva in pa-
zienti trattati con pindololo in aggiunta a SSRI e
MAOI. Uno studio di Moreno et al. (143) non ha con-
fermato i risultati emersi dagli studi sopra elencati,
ma è stato effettuato su un campione limitato di 10
pazienti depressi resistenti al trattamento; lo studio
successivo di Perez et al. (144) non ha rilevato diffe-
renze con il placebo, in un trial tuttavia molto limita-
to nel tempo di osservazione (10 giorni).
Antipsicotici atipici
Sia il risperidone (0,5-2 mg/die) sia l’olanzapina (5-
10 mg/die) hanno dato buoni risultati in trials limitati
su pazienti che non rispondevano agli SSRI (145,146).
A causa delle rapide proprietà ansiolitiche e anti-
irritabilità di questi farmaci, il loro utilizzo è partico-
larmente diffuso per pazienti depressi resistenti al
trattamento che presentano agitazione e insonnia. Il
maggior svantaggio dell’impiego degli antipsicotici
atipici deriva dal rischio di sedazione e dall’aumento
di peso (147,148).
Agenti dopaminergici
Il potenziamento con agenti dopaminergici risulta
essere una strategia interessante. Uno studio aperto
ha usato con un certo successo il farmaco antiparkin-
soniano pergolide (in dosi tra 0,25 a 2 mg/die) (149).
Altri studi hanno osservato l’utilità di strategie di po-
tenziamento con amantadina (200-400 mg/die) e pra-
mipexolo (0,375-0,75 mg/die) (150,151).
Uno studio sulla strategia di potenziamento di
TCA e SSRI con pramipexolo (alla dose media di
0,84 mg/die) ha mostrato una percentuale di risposta
del 55% su 31 pazienti (152).
A causa della limitatezza dei campioni esaminati e
della impossibilità di avere studi controllati, rimane
ancora da verificare l’efficacia di questi agenti dopa-
minergici in strategia di potenziamento.
Psicostimolanti
I farmaci psicostimolanti, in particolare metilfeni-
dato (10-40 mg/die) e dextroamfetamine (5-20
mg/die) sono stati utilizzati per aumentare l’effetto
antidepressivo di TCA, MAOI, SSRI e anche di ven-
lafaxina. I problemi principali legati all’impiego di
psicostimolanti riguardano il rischio di abuso in pa-
zienti che abbiano già una storia di abuso di sostanze
 Definizione e strategie terapeutiche della depressione resistente al trattamento
e la emivita relativamente breve. Sono stati anche ri-
portati effetti collaterali quali, peggioramento del-
l’ansia e dell’irritabilità ed insonnia (153-155).
Un discorso a parte merita il modafinil, un nuovo
psicostimolante che ha un meccanismo d’azione far-
macologico differente da quello delle anfetamine. In
uno studio retrospettivo è stata osservata l’utilità del
modafinil (dosi fino a 200 mg/die) in aggiunta ad an-
tidepressivi nella cura della depressione resistente
(156). Un altro studio ha mostrato che il 57% di un
campione di pazienti, resistenti al trattamento in mo-
noterapia con SSRI e venlafaxina, ha ottenuto note-
voli miglioramenti in seguito al potenziamento con
dosi fino a 400 mg/die di modafinil (157).
STRATEGIE DI TRATTAMENTO NON
FARMACOLOGICO
Terapia elettroconvulsivante (ECT): l’efficacia anti-
depressiva della terapia elettroconvulsivante è ben
documentata in pazienti che si sono rivelati resistenti
a precedenti trattamenti con TCA e IMAO (158-161).
Alcuni studi non controllati hanno affermato che
la presenza di una condizione di resistenza al tratta-
mento non riduce gli effetti terapeutici benefici del-
l’ECT, con indici di risposta che si attestano tra il 61
e l’88%. Tali studi erano però retrospettivi e basati su
criteri terapeutici inadeguati (162,163). Studi più re-
centi indicano che la presenza di TRD riduce la ri-
sposta al trattamento con ECT fino al 50% (164).
La terapia elettroconvulsivante è tuttavia un trat-
tamento poco utilizzato nella pratica clinica, sia per le
difficoltà tecniche legate alla sua applicazione, sia per
l’atteggiamento discordante da parte dell’opinione
pubblica e dei clinici stessi. Nelle più moderne linee
guida e negli algoritmi, l’ECT viene quindi spesso
presentato come un trattamento “da ultima spiaggia”
(1,31,165-168).
Psicoterapia: gli studi e l’esperienza clinica suggeri-
scono che nelle forme di depressione grave e/o resi-
stente ad un trattamento farmacologico, la psicotera-
pia cognitivo-comportamentale rappresenta una stra-
tegia ed una risorsa terapeutica che potrebbe essere
utilizzata anche nella fase acuta dell’episodio depres-
sivo (169).
Molti dei sintomi propri dei disturbi dell’umore
cronici o resistenti al trattamento possono essere van-
taggiosamente trattati con interventi psicologici. In-
fatti i tipici sintomi che compaiono in pazienti con de-
pressione resistente al trattamento possono essere di-
sperazione, idee di suicidio, bassa stima di sé, incapa-
cità a risolvere i problemi (170,171).
Rivista di psichiatria, 2003, 38, 5
235
Tutti questi sintomi possono essere affrontati con
tecniche cognitive e comportamentali, sia da sole sia
combinate con una terapia farmacologica. Inoltre, la
non aderenza alla cura, che si verifica in una percen-
tuale di pazienti compresa tra il 20 ed il 50% (172) è
stata trattata con successo con approcci cognitivo-
comportamentali (165).
Stimolazione del nervo vago (Vagus Nerve Stimula-
tion): questa tecnica (VNS) consiste nell’installazione
di un dispositivo simile ad un pacemaker cardiaco al-
la sinistra del torace, capace di stimolare il nervo va-
go, mediante un sistema computerizzato. Studi recen-
ti su pazienti con depressione resistente sottoposti a
questo trattamento hanno dato risultati abbastanza
soddisfacenti. La durata del trattamento deve essere
di almeno due anni. I più comuni effetti collaterali os-
servati sono stati: dolore (imputabile all’installazione
chirurgica), alterazione della voce, riduzione dell’am-
piezza del respiro, tosse stizzosa (173).
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