FARMACI INOTROPI

L'uso di agenti inotropi positivi per trattare pazienti con scompenso cardiaco è
noto fin dal 1775 quando Withering introdusse il Foxglove nella pratica clinica;
con il termine "farmaci inotropi" si può rigidamente definire le terapie che
migliorano le prestazioni della contrattilità miocardica indipendentemente dai
cambiamenti nella frequenza cardiaca e dalle condizioni del pre-carico. Tuttavia,
le condizioni di carico e della frequenza cardiaca sono molto variabile nei pazienti
con insufficienza cardiaca; essi sono soggetti a cambiamenti che può anche essere
generati indirettamente da alcuni farmaci inotropi. Molti farmaci inotropi inoltre,
possono aumentare la frequenza cardiaca, alcuni presentano inoltre
proprietà vasodilatatorie dirette o indirette. Pertanto, il miglioramento della
performance sistolica generata da agenti inotropi può anche essere dovuta a
cambiamenti nelle condizioni di carico e della frequenza intrinsecamente associata
a molti di questi farmaci cardiaci. La loro conoscenza ed in Medicina Intensiva è
di quotidiano utilizzo; qui non parleremo delle indicazioni d'utilizzo, ma faremo
qualche cenno storico per ogni farmaco, concentrandoci soprattutto sul
meccanismo d'azione e brevemente sulla farmacologia di ogni singolo farmaco.

Oggi, i farmaci inotropi positivi sono generalmente utilizzati per

stabilizzare pazienti con una grave insufficienza cardiaca scompensata in Medicina
Intensiva, per la stabilizzazione emodinamica in caso di shock, come un ponte per
terapia sostitutiva cardiaca. Per via endovenosa i farmaci inotropi positivi sono
indicati quando i pazienti con insufficienza cardiaca sistolica acuta mostrano segni
o sintomi di disfunzione d'organo a causa dell'ipoperfusione. L'uso di farmaci
inotropi positivi è gravato comunque da preoccupazioni in merito alla
crescente morbilità e mortalità per la comparsa di una maggiore tasso di aritmie,
di ischemia miocardica e in alcuni casi di ipotensione arteriosa. Non è chiaro
quanto questo sia causa/conseguenza del farmaco o piuttosto della condizione
clinica di base.
Il più grande database di aumentata mortalità con l'uso inotropi è l'ADHERE
(Acuta Decompensate Heart Failure National Registry), dove si è ben
documentato come la terapia inotropa a breve termine sia stata associato ad un
aumento della mortalità in ospedale. Nonostante tale dimostrazione, ci sono
tantissime situazioni cliniche quotidiane in cui il supporto inotropo con dopamina,
dobutamina, milrinone o noradrenalina risulti una misura salvavita. Ad esempio,
l'uso a breve termine di per via endovenosa di farmaci inotropi positivi può avere
una chiaro ruolo terapeutico nei pazienti ricoverati in ospedale con shock
cardiogeno acuto, dove l'ipoperfusione degli organi vitali è evidente e la necessità
di migliorare la perfusione richiede una terapia immediata, sebbene
esistano dispositivi di supporto circolatorio meccanico temporaneo (come il
contropulsatore aortico e l'ECMO) sono ad oggi disponibili per aumentare gittata
cardiaca e la pressione sanguigna. Ad oggi questi sistemi sono utilizzati a breve
termine e sono riservati per circostanze speciali, come terapia cardiaca a
ponte durante la fase acuta di scompenso.

Indicazioni generali alla terapia:

La terapia inotropa è appropriata in ICU in pazienti con evidenza di ipoperfusione
d'organo fino alla risoluzione dellacausa acuta, ed in tutte quelle situazioni che
richiedono un supporto critico cronico fino alla terapia definitiva come in caso di
trapianto di cuore o supporto circolatorio meccanico. Al di là della fase acuta,
alcuni pazienti richiedono un supporto inotropo più costante, tale da non poter
essere svezzati dai farmaci quali dobutamina o milrinone senza generare
ipoperfusione d'organo; tali pazienti si ritiene siano inotropi-dipendente, e vanno
definiti come tali quando ripetuti tentativi di svezzamento provocare
un'ipotensione sintomatica, il peggioramento sintomi oppure una disfunzione
d'organo progressiva (solitamente renale). In questi casi l'utilizzo di agenti inotropi
non dovrebbe basarsi sui parametri emodinamici ma solamente sulla
clinica/laboratorio in caso di deterioramento. Per coloro che non sono
candidati per la sostituzione cardiaca avanzata la terapia inotropa IV può anche
essere considerata come palliativo alla fine della vita.

Tenendo a mente questi concetti, bisognerebbe avere una certa familiarità d'uso
con questi farmaci, sapendo che pazienti con ischemia miocardica e scompenso
cardiaco conseguente con disturbi del ritmo sarebbero poveri candidati al supporto
inotropo farmacologico, essendo più facilmente candidabili ad una
rivascolarizzazione coronarica. Anche i pazienti con cardiomiopatia ischemica
cronica non attiva la somministrazione di inotropi potrebbe generare un aumento
del lavoro cardiaco con conseguente rischio di aumentata sofferenza
ischemica. Altre strategie, tra cui l'utilizzo didispositivi meccanici come il
contropulsatore aortico possono vedere come condizione più appropriata l'utilizzo
di grandi dosi di noradrenalina, dobutamina o milrinone; oltretutto i nuovi
inotropi senza effetto simil-catecolaminico sono in fase di sviluppo, aggiungendo
così una
batteria di
farmaci ad
azione
inotropa
positiva
senza aum
entare
necessaria
mente il
consumo
di
ossigeno
del
miocardio.
La maggior parte delle azioni delle catecolamine e dei farmaci simpatico-mimetici
possono essere raggruppate in sette classi: 1) azione periferica eccitatoria su
alcune tipologie di muscoli lisci (come quelli vascolari a livello cutaneo,
renale e mucoso, a livello delle cellule ghiandolari salivari e sudoripare,
ecc...), 2) azione periferica inibitoria su altri muscoli lisci (come le pareti
intestinali, dell'albero bronchiale e dei vasi sanguigni che irrorano i muscoli
scheletrici), 3) azione eccitatoria cardiaca responsabile dell'aumento
della frequenza e della forza contrattile, 4) azioni metaboliche come
l'aumento di velocità della glicogenolisi epatica e nel tessuto muscolare e
la produzione di acidi grassi liberi nel tessuto adiposo, 5) azioni
endocrine come la modulazione della secrezione di insulina, regina ed
ormoni ipofisari, 6) azioni sul sistema nervoso centrale come la
stimolazione della respirazione e, con alcuni farmaci, un aumento
dell'attività di veglia e locomotoria con riduzione dell'appetito e 7) azioni
presinaptiche con inibizione/facilitazione del rilascio di neurotrasmettitori
(come la NA, l'Aceticolina).
CENNI DI FARMACOLOGIA:
La B-feniletilamina viene considerato il composto capostipite delle amine
simpatitomimetiche ed é costituita da un anello aromatico e da una catena
laterale etilaminica. Questa struttura permette di effettuare sostituzioni
sull'anello aromatico, a livello degli atomi di carbonio alfa e beta e sul
gruppo amminico terminale per ottenere una grande varietà di composti
come la NA, la A, la DA, l'isoprosterenolo ed altre piccole molecole
analoghe.

La risposta farmacologica a qualsiasi amina è determinato dalla densità e

dalla proporzione dei recettori alfa/beta-adrenergici; per esempio la NA
presenta una limitata capacità di indurre un aumento del flusso d'aria
attraverso ibronchi poiché i recettori presenti sulla muscolatura liscia
bronchiale sono soprattutto del tipo B2; al contrario l'isoprosterenolo e l'A
sono potenti broncodilatatori. I vasi sanguigni della cute presentano quasi
esclusivamente recettori alfa, per cui la NA e l'A provocano
vasocostrizione, mentre l'isoprosterenolo ha uno scarso effetto locale.
Lamuscolatura liscia dei vasi sanguigni che irrorano la muscolatura
scheletrica presenta sia recettori alfa che B2: l'attivazione di quest'ultimi
provoca vasodilatazione, mentre la stimolazione del recettori alfa provoca
vasocostrizione. La concentrazione soglia per l'attivazione dei recettori
B2 da parte dell'A é inferiore a quella che attiva i recettori alfa, ma quando
entrambi i tipi recettoriali sono attivati ad alte concentrazioni di A,
predomina la risposta dei recettori alfa.
AGENTI INOTROPI CONVENZIONALI:
Qui di seguito parleremo brevemente dei differenti farmaci inotropi convezionali
che vengono utilizzati nella pratica clinica quotidiana, senza entrare nel dettaglio
di quali siano ad oggi le indicazioni specifiche di ciascun farmaco, situazione che
sarà ampiamente descritta nelle differenti patologie in ogni capitolo specifico.

DOPAMINA:

La dopamina, il precursore immediato

della noradrenalina nella via sintetica delle
catecolamine, è un neurotrasmettitore
endogeno con importanti effetti clinici.
L'uso di dopamina esogena è stato in gran
parte studiato e messo a punto nei
laboratori di Leon Goldberg presso
l'Università di Chicago e la molecola é stata usata IV per il trattamento di shock
cardiogeno e settico dal 1970 fino a pochi anni fa. Attualmente non ci sono
dimostrazioni né a favore della sua utilità clinica né in termini di sopravvivenza a
medio-lungo termine.

A basse dosi (inferiori a 3 ug/Kg/min) è stata dimostrato chiaramente un effetto di

vasodilatazione coronarica, mentre la cosiddetta "dose renale" di dopamina é
rimasta controversa e mai chiaramente dimostrata; difatti il tasso di
filtrazione glomerulare stimata non migliora con l'uso di dopamina a basse
dosi, e non vi è alcun effetto protettivo renale apparente. Lo studio ROSE
AHF (Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure) ha
dimostrato come né la Nesiritide né la Dopamina a basse dosi erano più
favorevoli rispetto al placebo quando aggiunto alla terapia standard in
termini di miglioramento della funzione renale.

E' possibile che alcuni pazienti possano avere effetti inotropi anche a
basse dosi di dopamina; dosi intermediedi dopamina (3 - 10 ug/kg/min)
possono attivare i recettori B-adrenergici che provocano una stimolazione
inotropa e della frequenza cardiaca, promuovendo anche la liberazione ed
inibendo la ricaptazione di noradrenalina dai terminali nervosi simpatici
presinaptici. A più alte dosi (10 - 20 ug/kg/min), la dopamina agisce
principalmente come un agonista a-adrenergico con conseguente
vasocostrizione periferica. Ad oggi in Medicina Intensiva la Dopamina non
viene più utilizzata.

NORADRENALINA:

La noradrenalina o norepinefrina (NA) è un

neurotrasmettitore che differisce
dall'adrenalina in quanto rispetto ad essa
manca di un metile legato al gruppo
aminico; è una catecolamina avente
formula chimica C8H11NO3. Lo
stereoisomero naturale è la L-(−)-(R)-norepinefrina.

Sistema nervoso centrale:

Rilasciata dalle cellule cromaffini come ormone nel sangue, è anche un
neurotrasmettitore nel sistema nervoso, dove è rilasciato dai neuroni
noradrenergici durante la trasmissione sinaptica. In quanto ormone dello
stress, coinvolge parti del cervello dove risiedono i controlli dell'attenzione
e delle reazioni. Insieme all'epinefrina, provoca la risposta di 'attacco o
fuga' (fight or flight), attivando il sistema nervoso simpatico per aumentare
il battito cardiaco, rilasciare energia sotto forma di glucosio dal glicogeno e
aumentare il tono muscolare. La noradrenalina è rilasciata quando una
serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento. Questo è
provocato dall'attivazione di un'area, che nell'uomo si situa nel tronco
encefalico chiamata locus ceruleus; questo nucleo è all'origine della
maggior parte delle azioni della noradrenalina nel cervello umano. I
neuroni attivati inviano segnali in entrambe le direzioni dal locus ceruleus
lungo diversi percorsi verso varie parti, inclusa la corteccia cerebrale, il
sistema limbico e la colonna vertebrale.
Sistema emodinamico:
La NA agisce su alcuni recettori adrenergici, in particolare su tutti i recettori
alfa e sui B1, in grado pertanto di migliorare l'inotropismo e portare una
maggiore vasocostrizione periferica; la NA fabbricata sinteticamente è stata
disponibile per decenni per il trattamento di severe forme di shock settico e
cardiogeno; viene somministrata attraverso una via endovenosa periferica sicura o
preferibilmente un catetere venoso centrale a causa del suo potenziale di provocare
necrosi cutanee e desquamazione dei tessuti.

Tipicamente viene infusa a dosi di 0.2 - 1 ug/kg/min; nonostante vi sia una grande
esperienza con il farmaco da molti anni, come con tutte le altre terapie con
catecolamine può essere associata a tachicardia, ischemia miocardica
ed aritmia. Uno studio di confronto pubblicato nel 2010 ha indicato che un
sottogruppo di pazienti con shock cardiogeno deriva più beneficio di
sopravvivenza da noradrenalina che dalla dopamina; tuttavia, dovrebbe da notare
che lo studio comprendeva pazienti con vari tipi di shock, che il tasso di mortalità
generale è risultata simile tra dopamina e noradrenalina, e che c'erano più effetti
avversi con l'uso di dopamina che con l'uso di noradrenalina.

Ad oggi in Medicina Intensiva la Noradrenalina viene riservata ed utilizzata

per migliorare la vasocostrizione periferica del circolo arterioso e
venoso in caso di shock distributivo (permette di correggere il problema
specifico), ma anche in caso di shock cardiogeno, titrando fra l'effetto
positivo di mantenimento della pressione di perfusione coronarica (a PAM
superiori a 60-65 mmHg) e di aumento del ritorno venoso al cuore destro e
l'effetto negativo di eccessivo aumento del post-carico (a PAM superiori a
90 mmHg). Da ricordare che la presenza di importante acidosi metabolica
ed ipotermia porta ad una minore sensibilità corporea all'utilizzo di amine.
DIGOSSINA:
C'è ancora un notevole dibattito in merito alla ruolo digossina per il trattamento di
pazienti con insufficienza cardiaca sistolica; sebbene la digossina viene
generalmente considerata un agente inotropo positivo, c'è una certa incertezza per
quanto riguarda i meccanismi precisi per cui la digossina migliora lo scompenso
cardiaco, dato che attualmente è conosciuto come la digossina migliori
l'emodinamica senza alterare la frequenza cardiaca o la pressione arteriosa, senza
per questo aumentare la domanda di ossigeno da parte del miocardio, né ridurre la
pressione di perfusione coronarica. Ancora, la digossina può migliorare i sintomi e
riduce il tasso di ospedalizzazione per scompenso cardiaco; alla sospensione della
sua somministrazione, vi è il rischio di un deterioramento clinico del paziente. È
ben noto che, l'escrezione della digossina è controllata a livello renale, rendendo
pertanto problematico il suo accumulo nei pazienti con compromissione della
funzionalità renale, il tutto aggravato dal suo basso indice terapeutico.

Dal punto di vista molecolare, la digossina agisce inibendo nel sarcolemmal la

pompa ATPasi NAD/NADH, impedendo così il trasporto di sodio dallo spazio
intracellulare allo spazio extracellulare. La riduzione nel gradiente di sodio
transmembrana tende a ridurre l'attività dello scambiatore Na/Ca, aumentando in
tal modo i livelli intracellulari di calcio. Si ritiene difatti che l'aumento del calcio
sia responsabile sia dell'effetto inotropo che degli effetti aritmogenici tipici dei
glicosidi cardiaci. La digossina è stata utilizzata per svezzare i pazienti dipendenti
dal contropulsatore aortico o dal supporto inotropo "classico". Una volta inoltre,
era ampiamente usata per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca
sistolica; tuttavia nel 1997 lo studio DIG (Digitalis Investigation Group) ha
mostrato come la digossina abbia un effetto neutro sulla mortalità, anche se
minime riduzioni sono stati osservate nei tassi di ospedalizzazione e
di progressione dell'insufficienza cardiaca. I 15 anni che seguirono dallo Studio
DIG ha visto una sostanziale diminuzione nel suo utilizzo per il trattamento dello
scompenso cardiaco; ad oggi esiste ancora un ruolo per la digossina nei pazienti
con insufficienza cardiaca, sia con FA che con lo scopo di potenziare l'effetto
inotropico.

La digossina è particolarmente utile per i pazienti con cuore scompensato e

concomitante fibrillazione atriale, dove contribuisce a controllare la frequenza
cardiaca (si veda l'apposito capitolo, Capitolo 2.53); è da notare come la
fibrillazione atriale si verifica in circa il 20 - 30% dei pazienti con insufficienza
cardiaca, trovando pertanto ancora parecchio spazio terapeutico nella farmacopea
odierna. Anche se il Diltiazem o il Verapamil per via IV sono ampiamente
utilizzati per rallentare la fibrillazione atriale rapida, questi due farmaci possono
essere problematici nei pazienti con ipotensione moderata o grave; in
questo scenario, piccole dosi ripetute di digossina IV possono essere preferite.

Lo studio DIG ha dimostrato inoltre l'importanza della misurazione dei livelli

plasmatici di digossina; livelli superiori a 1,2 ng/ml possono essere nocivi, mentre
livelli nell'intervallo 0,5-0,9 ng/ml possono essere ottimali. In generale, i livelli di
digossina inferiori a 1,0 ng/ml sono più sicuri e possono anche essere più efficaci.
Una post-hoc analisi dei sottogruppi dello studio DIG indicato che gli effetti della
digossina possono variare tra uomini e donne: la digossina difatti era associata ad
un aumento della mortalità per qualsiasi causa tra le donne, ma non negli uomini.
E' possibile che le donne, in quanto presentano un minore peso corporeo, possano
essere più inclini a sviluppare quote letali di livelli di digossina (superiori a 1,2
ng/ml).

DOBUTAMINA:

La Dobutamina è stata introdotta alla fine

degli anni 1970 come una nuova
catecolamina sintetica IV con effetto
agonista diretto sui recettori adrenergici
B1 e B2 comportando sia un effetto
vasocostrittore che bradicardizzante (questo farmaco è stato sviluppato in i
laboratori di Eli Lilly, sotto la direzione del dottor Ron Tuttle). In linea di
principio, è stato suggerito che la dobutamina porti un vantaggio rispetto
dopamina, in quanto non aumenta la formazione di NA né la vasocostrizione
periferica. La Dobutamina aumenta la pressione sanguigna solamenteaumentando
la gittata cardiaca, a differenza degli aumenti di pressione arteriosa da parte della
dopamina, che avvenivano tramite vasocostrizione periferica. Sia la dobutamina
che la dopamina possono ridurre la pressione telediastolica ventricolare sinistra
(LVEDP), anche se la dopamina ha la propensione ad alzare il post-carico se usato
in dosi elevate e in teoria potrebbe aumentare la pressione di riempimento; la
Dobutamina può di contro ridurre la pressione sanguigna in alcuni pazienti a causa
dell'azione periferica vasodilatatrice, anche se l'entità di questo effetto varia
ampiamente tra i pazienti. Non da ultimo, é da ricordare come la dobutamina
possa anche causare reazioni idiosincratiche tra cui eosinofilia e febbre.

La Dobutamina è diventata rapidamente un farmaco popolare per il trattamento dei

pazienti con grave insufficienza cardiaca, in quanto migliora la gittata cardiaca ed
abbassa la LVEDP con solo un modesto aumento frequenza cardiaca. Presenta un
effetto vasodilatatore periferico, molto probabilmente causato dalla stimolazione
dei recettori adrenergici B2 nella periferica vascolare. Con il tempo e
l'esperienza, tuttavia, è apparso chiaro che l'infusione della durata di
dobutamina più di 72 ore é stata associata con la comparsa di tolleranza
farmacodinamica. Molto spesso si vede come tachicardie, ischemie miocardiche
ed aritmie possono verificarsi durante infusioni di dobutamina, soprattutto a dosi
superiori a 15 mg/kg/min. Generalmente, questi i risultati sono rapidamente
reversibili, dato che l'emivita plasmatica è attorno a 0,7 min, indicando che oltre il
98% del farmaco è eliminato entro 10 - 12 minuti dopo la cessazione
del infusione.

Durante le prime fasi di utilizzo della dobutamina, un potenziale beneficio clinico

durevole è stato osservato per infusioni a breve termine; tali infusioni non oltre le
72 h migliorano selettivamente la funzione vascolare endoteliale per oltre 2
settimane; queste osservazioni hanno portato all'uso di infusioni ambulatoriali
croniche di dobutamina. Tuttavia, ci si è fermati quando è divenuto chiaro che
l'infusione di dobutamina ad una dose media di 52 giorni (durata mediana 14
giorni) attorno a 9 mg/kg/min è stata associata con una mortalità molto maggiore a
6 mesi confrontato con un altro vasodilatatore come l'epoprostenolo.

Ad oggi in Medicina Intensiva la Dobutamina viene riservata ed utilizzata

per migliorare la funzione contrattile del ventricolo sinistro in caso di
scompenso cardiaco sia sistolico che diastolico (ha un effetto di ridurre le
pressioni di riempimento ventricolare sinistro), sapendo che può avere un
debole affetto di vasodilatazione periferica e diaumento dell'eccitabilità
cellulare cardiaca.
AGENTI INOTROPI NORADRENERGICI:

MILRINONE:
Il Milrinone è un bipiridina, agente inotropo positivo che può essere somministrato
IV a pazienti con insufficienza cardiaca sistolica avanzata per migliorare la
performance cardiaca; é un farmaco con un effetto inotropo
positivo, vasodilatatore periferico ed anche una proprietà lusitropa positiva che si
manifesta con un miglioramento della funzione diastolica. La sua
somministrazione mostra l'effetto di aumentare la frequenza cardiaca, ma non
nella stessa misura della dobutamina; questo perché la dobutamina mostra un
effetto diretto B-adrenergico, mentre il Milrinone al contrario è un inibitore delle
fosfodiesterasi (PDE), inibendo l'enzima PDE-3 che é un enzima intracellulare che
scompone il cAMP, secondo messaggero che modula il calcio intracellulare. Gli
inibitori della PDE-3 quindi aumentano il cAMP intracellulare, provocando un
aumento dell'ingresso di calcio nei cardiomiociti che di conseguenza volta porta ad
un aumento della contrattilità miocardica.

Sulla base della mancanza di prove testa a testa, non vi è una reale preferenza fra
milrinone e dobutamina nella maggior parte dei pazienti; a causa dell'attivazione
che i recettori B1 provocano sull'aumento di cAMP simile al milrinone, gli effetti a
valle dei farmaci sono simili. Tuttavia, il milrinone può essere l'inotropo preferito
per i pazienti trattati con B-bloccanti, perché non utilizza il recettore b-
adrenergico per migliorare la contrattilità cardiaca, a differenza della dobutamina e
della dopamina. È anche favorita in alcuni pazienti che hanno elevati livelli di
PAPs. Il Milrinone, attraverso la sua valorizzazione di cAMP, può ridurre la
pressione arteriosa polmonare tramite un meccanismo vasodilatatore e, quindi, può
migliorare giusta funzione ventricolare. L'uso di inibitori della PDE5 per
l'ipertensione polmonare e l'insufficienza ventricolare destra è attualmente in fase
di studio.

La Dobutamina ed il milrinone portano ad aumenti sovrapponibili sia nella gittata

cardiaca che nella diminuzione della pressione di riempimento, anche se il
milrinone può ridurre la pressione ventricolare sinistra di riempimento più della
dobutamina. Tuttavia, il milrinone può causare ipotensione, specialmente nei
pazienti con bassa pressione di riempimento. Dovrebbe essere evitato nei pazienti
con alterazione della funzione renale, dato che il farmaco vieneeliminato per via
renale; presenta un'emivita relativamente lunga (50 min), anche se questo può
essere ancora più lungo in caso di grave insufficienza cardiaca. Se si sviluppa
ipotensione o aritmia questi effetti indesiderati possono persistere per ore. Una
prima infusione continua di 0,125 mg/kg/min è generalmente ragionevole.

Nello studio OPTIME-CHF (Outcomes Prospective Trial of Intravenous Milrinone

for Chronic Heart Failure), non si è dimostrato alcun supporto per l'utilizzo IV di
milrinone in aggiunta alla terapia standard nei pazienti ospedalizzati, trattati con
un aggravamento della insufficienza cardiaca cronica. Nonostante il fatto che la
Dobutamina aumenti il consumo di ossigeno del miocardio e milrinone no, questo
non sembra essere un attributo distintivo o clinicamente importante a carico del
milrinone. C'è una convinzione che il danno da parte di agenti inotropi non sia
dovuto esclusivamente agli effetti sul consumo di ossigeno del miocardio, ma
possa essere correlato all'aumento del calcio intracellulare come conseguenza di
un accresciuto cAMP all'interno della cellula. Sebbene i due meccanismi siano
collegati, non è assolutamente chiaro se tutto il danno sia tutto relativo
all'accresciuto consumo di ossigeno del miocardio. Un aumento della mortalità è
stato osservato anche con l'uso cronico di milrinone in pazienti con grave
insufficienza cardiaca cronica; pertanto l'uso routinario ambulatoriale delle
infusioni di milrinone (e dobutamina) deve essere scoraggiato. Tuttavia, l'uso a
lungo termine a ponte come terapia cardiaca sostitutiva o come una forma di cure
palliative quando altre terapie non sono sufficienti può essere opportuno.

Il Milrinone rimane ampiamente usato per il trattamento di pazienti con

insufficienza cardiaca acuta scompensata e dovrebbee essere considerato in
particolare per i pazienti che hanno una funzione renale conservata e/o che
presentano ipertensione polmonare, oppure in pazienti sotto terapia con un agente
B-boccante.
LEVOSIMENDAN:
Il levosimendan è un farmaco sensibilizzante del calcio ampiamente utilizzato in
Europa, il cui uso non è approvato negli Stati Uniti; il farmaco sembra migliorare
la sensibilità della troponina C al calcio intracellulare, rafforzando in tal modo
l'inotropia cardiaca e la lusitropia. Il levosimendan provoca anche vasodilatazione
periferica alla muscolatura liscia con l'apertura dei canali potassio-dipendente. Gli
agenti calcio-sensibilizzanti come il Levosimendan esercitano effetti inotropi
positivi sul cuore aumentando la sensibilità dell'apparato contrattile al calcio;
pertanto, tali farmaci hanno il vantaggio teorico di aumentare l'effetto contrattile
del muscolo senza aumentare il cAMP o il calcio intracellulare, i quali hanno
entrambi effetti negativi. Sembra che il Levosimendan abbia la capacità di
migliorare la reattività dei miofilamenti al calcio, potenziando la formazione di
ponti fra le molecole, in tal modo aumentando la contrattilità e l'aumento del
rilassamento.
Il levosimendan determina un rapido miglioramento dose-dipendente nel profilo
emodinamico nei pazienti con grave insufficienza cardiaca. In genere la dose è
titolata verso l'alto ogni 4 h da 0,1- 0,4 mg/kg/min e viene mantenuto per diverse
ore (generalmente attorno 24-48 ore); i sintomi sembrano migliorare rapidamente,
così come la funzione cardiaca contrattile e lusitropica. Ci sono stati due studi
randomizzati con levosimendan: il REVIVE-II ed il SURVIVE. Lo studio
REVIVE-II non ha mostrato alcuna differenza nella mortalità a 90 giorni dopo
somministrazione di Levosimendan, anche se la sopravvivenza non era un end
point primario, con associati effetti clinici più negativi. Nella sopravvivenza, il
Levosimendan è stato confrontato con la Dobutamina in uno studio randomizzato,
controllato che ha visti coinvolti 1.327 pazienti; in questo studio, il
Levosimendan non ha ridotto in modo significativo la mortalità per tutte le cause
a 180 giorni e non modifica i risultati clinici secondari.

Dal punto di vista clinico inoltre, il Levosimendan è stato associato ad una

vasodilatazione periferica con ipotensione arteriosa; in un piccolo studio
emodinamico, il miglioramento emodinamico da Levosimendan è stato più
efficace rispetto alla dobutamina.
MECARBIL OMECAMTIV:
Precedentemente noto come CK-1827452, il mecarbil omecamtiv è emerso come
un nuovo interessante farmaco potenziale per terapia dell'insufficienza cardiaca; il
Mecarbil Omecamtiv è il primo attivatore selettivo della miosina cardiaca negli
esseri umani. La piccola molecola omecamtiv mecarbil aumenta l'efficienza di
contrazione del muscolo cardiaco tramite selettività per un sottoinsieme di miosine
cardiaci. Non influenza isoforme veloci miosina in altri organi. Motori miosina
agiscono sui filamenti sottili attraverso il complesso actina e troponina-
tropomiosina.

L'Omecamtiv Mecarbil attiva selettivamente il dominio S1 di miosina cardiaca, la

componente principale del sarcomerica spessore filamento; il farmaco aumenta il
tasso di formazione ed accumulo dell'ATP rallentando la velocità di rilascio di
adenosina difosfato (ADP). Questo aumenta il tempo di occupazione della miosina
su actina, portando ad un aumento del numero di molecole di miosina legate
all'actina, che porta un prolungamento della forza contrattile senza aumentare il
dP/dt. Il transitorio di calcio rimane invariata con omecamtiv mecarbil in contrasto
con agenti inotropi convenzionali tali come dobutamina, che aumentano il cAMP
intracellulare e in tal modo aumentare il transitorio di calcio. Con questo
meccanismo, sembra che omecamtiv mecarbil non aumenti la domanda di
ossigeno cardiaco, anzi migliorando le prestazioni di contrazione consentendo al
miocardio di usare in maniera efficiente uso di energia.

ISTAROXIME:
L'Istaroxime è un farmaco IV che inibisce sia l'attività di ATPasi della pompa
sodio-potassio che stimola la pompa del calcio ATPasi del reticolo
sarcoplasmatico isoforma 2 bis (SERCA2a); questo doppio meccanismo d'azione
porta l'istaroxime ad avere sia un'azione inotropa positiva, consentendo l'accumulo
di calcio citosolico durante la contrazione ed un effetto lusitropo da miglior
sequestro di calcio durante il rilassamento. In un modello animale di insufficienza
cardiaca cronica su base ischemica, l'Istaroxime migliorata sia la funzione sistolica
che la disfunzione diastolica senza un aumento dell'incidenza di aritmie. Lo studio
HORIZON-HF ha valutato gli effetti emodinamici dell'istaroxime in uno studio di
fase II doppio-cieco nei pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca acuta.
L'end point primario è stata la riduzione della pressione capillare polmonare.
CONCLUSIONI:
L'insufficienza cardiaca allo stadio terminale è una malattia progressiva dotata di
un'alta mortalità e di opzioni terapeutiche mediche limitate; a lungo termine l'uso
di agenti inotropi convenzionali non è stato associato ad alcun miglioramento o
addirittura ad un aumento globale della mortalità. Questo dilemma ha portato nel
tempo ad un'espansione d'uso della terapia sostitutiva cardiaca non farmacologica.
Lo sviluppo di nuovi inotropi è stato ostacolato negli ultimi decenni
dall'ambizioso obiettivo di ottenere due effetti apparentemente opposti con
una singola molecola (aumentare la gittata cardiaca senza aumentare il consumo di
ossigeno del miocardio). Sono necessari ulteriori studi per poter definire meglio
l'utilizzo nella pratica clinica di questi nuovi farmaci, con lo scopo di poter meglio
trattare i pazienti affetti acutamente/cronicamente da tale malattia.