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PSICOFARMACOLOGÍA

AITOR CASTILLO
DOCTOR EN MEDICINA
UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
2018
PSICO-FARMACOLOGÍA  ACCIÓN CLÍNICA DE LOS FÁRMACOS PARA
TRATAR LA ENFERMEDAD MENTAL

NEURO-FARMACOLOGÍA  MODO DE ACCIÓN DE LAS


DROGAS/FÁRMACOS QUE ACTÚAN A NIVEL DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL AL MARGEN DE UN EFECTO TERAPÉUTICO
PUTATIVO

NEURO-PSICO-FARMACOLOGÍA  RELACIÓN ENTRE LOS PROCESOS


NEURONALES & MENTALES, COMO CONSECUENCIA DEL EMPLEO
DE FÁRMACOS/DROGAS QUE ACTÚAN EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL NO NECESARIAMENTE CON EFECTOS TERAPÉUTICOS
LA PRÁCTICA EXITOSA DE LA
PSICOFARMACOLOGÍA REQUIERE UN
SÓLIDO CONOCIMIENTO EN LOS
DOMINIOS DE LA PSIQUIATRÍA,
MEDICINA & FARMACOLOGÍA
LO QUE SÍ PUEDE
HACER UN
PSICOFÁRMACO
LO QUE NO PUEDE
HACER UN
PSICOFÁRMACO
NOMENCLATURA/CLASIFICACIÓN (1)
ANTIPSICÓTICOS
ANTIDEPRESIVOS
ANSIOLÍTICOS/HIPNÓTICOS
ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO
ESTIMULANTES
ANTIEPILÉPTICOS
NOOTRÓPICOS
NOMENCLATURA/CLASIFICACIÓN (2)
AGONISTAS MONOAMINÉRGICOS (antidepresivos, estimulantes)
MAOIs (fenelzina, selegilina)
SRIs (escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina)
NRIs (desipramina, reboxetina, atomoxetina)
SNRIs (clomipramina, amitriptilina, venlafaxina, duloxetina)
SDRIs (sertralina)
Potenciador serotoninérgico/noradrenérgico (mirtazapina)
Agonistas dopaminérgicos (anfetamina, modafinil, bupropion, metilfenidato)
Agonista parcial serotoninérgico (buspirona)
(Ghaemi N, 2015)
(continuación)
AGONISTAS GABAÉRGICOS & OTROS (ansiolíticos, sedantes, hipnóticos)
Agonistas gabaérgicos (benzodiazepinas, gabapentina, eszopiclona)
Otros (antihistamínicos, propranolol, clonidina, ramelteon)

BLOQUEADORES DOPAMINÉRGICOS (antipsicóticos)


Antagonistas de dopamina (haloperidol, clorpromazina)
Antagonistas de dopamina & serotonina (risperidona, quetiapina, clozapina)
Agonistas dopaminérgicos parciales(aripiprazol)

MODIFICADORES DE SEGUNDOS MENSAJEROS (estabilizadores del ánimo)


Modificadores directos (litio, valproato, carbamazepina)
Otros (antiglutamatérgicos: lamotrigina)
(Ghaemi N, 2015)
)
SINAPSIS DOPAMINÉRGICA
ANTIDEPRESIVOS
INHIBIDORES SERT
SSRIs: FLUOXETINA, PAROXETINA, SERTRALINA, CITALOPRAM, ESCITALOPRAM
INHIBIDORES SERT/NET
TCAs: IMIPRAMINA, AMI, CIMI SNRIs: VENLAFAXINA, DVLFX, DLX
INHIBIDORES NET
DESIPRAMINA, REBOXETINA
INHIBIDOR DAT/NET
BUPROPION
MODULADORES DE 5HT
TRAZODONA, NEFAZADONA
AGONISTA & ANTAGONISTA DE RECEPTORES PRE & POSTSINÁPTICOS
MIRTAZAPINA
 INHIBIDORES SERT & AGONISTAS & ANTAGONISTAS DE R5HT
VORTIOXETINA
 INHIBIDOR SERT & AGONISTA R5HT1A
VILAZODONA
 AGONISTA RMT1/RMT2 & ANTAGONISTA R5HT2B/R5HT2C
AGOMELATINA
 MAOIs
FENELZINA, MOCLOBEMIDA, SELEGILINA
H1
1 ACh

TCA SSRI
5-HT NA 5-HT

Improved tolerance greater efficacy

SNRI

5-HT NA
• T. Ánimo 


MDD
Distimia & Depresión sub-umbral
ADs: INDICACIONES
• T. Bipolar (combinados con Estabilizadores)
• T. Esquizoafectivo, tipo depresivo
• T. Ansiedad 
• OCD*, T. Pánico, GAD, PTSD
• T. control de impulsos 
• kleptomania, comprador compulsivo, tricotilomania, T. atracones, parafilias
• T. del espectro afectivo 
• intestino irritable, migraña, fibromialgia, dolor crónico, enuresis

OTROS  eyaculación prematura


Major Premenstrua Social Posttraumati Generalized Obsessive- Pediatric
Generic Name Depressive l Dysphoric Anxiety c Stress Anxiety Panic compulsive Major Pediatric
Disorder Disorder Disorder Disorder Disorder Disorder Disorder Depressive OCD
(MDD) (PMDD) (PTSD) (GAD) (OCD) Disorder

Bupropion1  ADs: INDICACIONES &


Citalopram2 
EVIDENCIAS

Desvenlafaxine3 
 Denotes approval for indication (2
Duloxetine4   positive, PBO-controlled trials reviewed
and approved by FDA);
 Denotes maintenance (long-term)
Escitalopram5   approval

Fluoxetine6,7     

Paroxetine8,9        

Selegiline10 

Sertraline11        

Venlafaxine12    
(Preskorn S 2009)
PARA LA MAYORÍA DE LOS PACIENTES CON
MDD, LA ELECCIÓN ÓPTIMA CONSIDERA

SSRIs (Sertralina, Escitalopram, Fluoxetina,


Paroxetina)
SNRIs (Venlafaxina, Desvenlafaxina, Duloxetina)
MIRTAZAPINA
BUPROPION
(American Psychiatric Association 2010)
probabilidad acumulada:
eficacia & aceptabilidad (%)

Mirtazapina 24.4 4.4


Escitalopram 23.7 27.6
Venlafaxina 22.3 0.9
Sertralina 20.3 21.3
Citalopram 3.4 18.7
Milnacipram 2.7 7.1
Bupropion 2.0 19.3
Duloxetina 0.9 0.7
Fluvoxamina 0.7 0.4
Paroxetina 0.1 0.2
Fluoxetina 0.0 3.4
Reboxetina 0.0 0.1
The Lancet, feb 21, 2018
MDD: tratamiento con SSRIs

Beneficios Limitaciones

 tolerabilidad Respuesta lenta

En comparación con TCAs :  Remisión en MDD severo

-  hipotensión o daño cognitivo


Síndrome de descontinuación
-  efectos anticolinérgicos
- No toxicidad CV Disfunción sexual

Seguridad en sobredosis Efectos GIs, insomnio

 DDIs
ADs vs PBO: RIESGO DE SUICIDIO (≥IDEACIÓN) EN ADULTOS CON T. PSIQUIÁTRICOS

Drug Placebo

Risk Difference
Drug Class Events Participants Events Participants Odds Ratio P value P value
/1,000

All drugs 314 50,043 197 27,164 0.83 0.05 -1.28 0.05
SSRIs
All 205 31,440 141 21,225 0.86 0.16 -0.60 0.43

Citalopram 24 2,661 7 1,371 2.11 0.09 4.05 0.14


Escitalopram 10 3,130 5 2,604 2.44 0.08 1.27 0.35
Fluoxetine 81 7,180 67 4,814 0.71 0.04 -3.39 0.11
Fluvoxamine 22 2,187 13 1,828 1.25 0.49 3.13 0.30
Paroxetine 50 9,919 29 6,972 0.93 0.75 0.50 0.64
Sertraline 18 6,363 28 5,081 0.51 0.02 -2.50 0.05
SNRIs
All 54 7,920 48 5,364 0.81 0.28 -2.45 0.14
Duloxetine 25 2,327 18 1,460 0.88 0.68 -2.23 0.52
Venlafaxine 29 5,593 30 3,904 0.71 0.17 -2.55 0.15
(Stone M et al BMJ 2009)
SUICIDALIDAD EMERGENTE

EN PACIENTES CON TRASTORNO


DEPRESIVO MAYOR:

¿USAR ANTIDEPRESIVOS PUEDE


INDUCIR AL SUICIDIO?
 768 polimorfismos de nucléotido único (marcadores)
 Análisis de asociación & regresión

 SE ESTUDIARON 68 GENES CANDIDATOS 

a) 5HT=20 genes
b) GLUTAMATO = 16 genes
c) NA = 04 genes
d) DA = 03 genes
e) NEUROTROFINAS = 04 genes
f) OTROS = 21 genes
(Laje G et al 2007)
ESTUDIO STAR*D REVELA QUE ESTOS MARCADORES
GENÉTICOS PARECEN RELACIONARSE ESPECÍFICAMENTE
CON LA CONDUCTA SUICIDA EMERGENTE DURANTE EL
TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS, MÁS QUE CON
LA SUICIDALIDAD EN GENERAL
ANTIPSICÓTICOS
AAs: EFECTOS DE CLASE

Antagonismo R5HT2A &


RD2

Bloqueo sustancial RD2


en dosis terapéutica

Bloqueo funcional R5HT2A


en dosis terapéutica
+ –
Positive Negative Cognitive Affective

APs

AAs
AAs: Síntomas Afectivos & Negativos

AGONISMO DE R5HT1A   DA EN PFC

AGONISMO DE R5HT1A  ACCIONES ANSIOLÍTICAS & ANTIDEPRESIVAS

AGONISTAS DE R5HT1A  ZIP (Ki=2.5), CZP (Ki=140), RIS (Ki=210), Q (Ki=230),


ARI (Ki=??)

(Sprouse, Wilkinson: Int Rev Psychiat, 1995; Reynolds: Clear Perspectives, 1998)
ESTABILIZADORES DEL
ÁNIMO
T. BIPOLAR  T. MULTIDIMENSIONAL

Subsyndromal
Mania mania
(hypomania) Mania

Maintenance

Subsyndromal
depression Depression
(dysthymia)
Manía Aguda: Estudios Controlados

EFECTIVOS  Clorpromazina; Litio; Carbamazepina, Haloperidol; Valproato;


Olanzapina (FDA 2000); Risperidona (FDA 2003); Quetiapina (FDA 2004);
Ziprasidona (FDA 2004); Aripiprazol (FDA 2004); Asenapina

INEFECTIVOS  Gabapentina, Lamotrigina, Topiramato

DATOS INADECUADOS  Oxcarbazepina, Difenilhidantoína, ECT


DEPRESIÓN BIPOLAR AGUDA: ESTUDIOS CONTROLADOS

EFECTIVOS  Quetiapina (FDA 2006), Olanzapina/Fluoxetina (FDA 2003)

DATOS INCIERTOS  Lamotrigina

INEFECTIVOS  Ziprasidona, Aripiprazol


ASMA  ENFERMEDAD BRONCOCONSTRICTORA
ASMA  ENFERMEDAD INFLAMATORIA
ASMA  CONDICIÓN CRÓNICA

T. BIPOLARES: EPISODIOS RECURRENTES  CONDICIÓN CRÓNICA

T. BIPOLAR vs ASMA (1)


T. BIPOLAR vs ASMA (2)
TRATAMIENTO DE ASMA:
A) FASE DE ALIVIO (AGUDO)  BRONCODILATADORES (agonistas β-adrenérgicos;
anticolinérgicos, metilxantinas)
B) FASE PREVENTIVA  ANTI-INFLAMATORIOS (corticosteroides, cromolinas,
modificadores de vía leucotriena, anticuerpos monoclonales anti-IgE)

TRATAMIENTO DE T. BIPOLARES:
A) EPISODIO AGUDO  antipsicóticos, AAs, antidepresivos (?), benzodiazepinas
B) FASE PREVENTIVA  estabilizadores del ánimo (Litio, AAs, AEDs)
John Cade: Litio
Li vs PBO
tiempo para intervenir por cualquier episodio de ánimo

Survival 1.0
estimate Lithium (n=164)
Placebo (n=188)
0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Weeks
p<0.001 Li vs PBO
Data for LTG cohort not presented (Goodwin et al, submitted)
Litio HOY

PATRÓN DE ORO EN T. BIPOLAR

EFICACIA EN T. BIPOLAR
• EPISODIO MANÍACO
• EPISODIO DEPRESIVO
• PROFILAXIA DE LARGO PLAZO
Litio: APROBADO FDA 1974
Lamotrigina: 2 RCTs POSITIVOS. APROBACIÓN FDA 2003
Olanzapina: APROBACIÓN FDA 2004
Aripiprazol: APROBACIÓN FDA 2005
Quetiapina (CON Li/AVP): APROBACIÓN FDA 2008
Ziprasidona (CON Li/AVP): APROBACIÓN FDA
Valproato: RCT FALLIDO. AVP & Li NO SUPERARON A PBO
Carbamazepina: NO RCTs

TRATAMIENTO DE LARGO PLAZO


ANSIOLÍTICOS
(Kessler R et al: Arch Gen Psychiatry 2005)
Carga de los T. de Ansiedad
Costo anual ≥42 billones dólares

Riesgo  de HTA, cardiopatía, MDD, adicción a drogas

 riesgo de disfunción sexual & discordia familiar

 riesgo de suicidio: OR = 5.6


Ansiolíticos

Inhibidores selectivos de recaptación 5HT


Inhibidores de recaptación 5HT & NA
Benzodiazepinas
Pregabalina
Antipsicóticos atípicos
Antihistamínicos
β-bloqueadores
BZDs (1)
BZDs (2)
GAD:, SSRIs, Venlafaxina, Duloxetina, Pregabalina, BZDs (Clonazepam,
Alprazolam, Lorazepam)
T.PÁNICO: SSRIs, TCAs, BZDs (Alprazolam, Clonazepam)
FOBIA SOCIAL: SSRIs, IMAOs, Duloxetina, BZDs
PTSD: BZDs (en fase aguda)
FOBIA ESPECÍFICA: BZDs (Lorazepam)
REACCIÓN DE ESTRÉS AGUDA: BZDs (Diazepam)
ANSIEDAD DE ACTUACIÓN: -Bloqueadores, BZDs
BZDs: LA RELACIÓN AMOR - ODIO

LA MAYORÍA DE LOS MÉDICOS TIENE UNA RELACIÓN AMOR - ODIO CON LAS
BZDs

AMOR  RAPIDEZ, EFECTIVIDAD,  DDIs, SEGURIDAD

ODIO  SEDACIÓN, ABSTINENCIA, ABUSO, TOLERANCIA & DEPENDENCIA


¿ELIMINEMOS A LAS BZDs?

UK, USA  RESTRICCIONES (1980s)

Rp MEPROBATO  125%


Rp HIDRATO DE CLORAL  136%
Rp ANTIHISTAMÍNICOS 
DOSIS SUBTERAPÉUTICAS DE BZDs AUMENTARON
(Doble A, Martin I, Nutt D, 2004)

REALIDAD CLÍNICA: PREVALENCIA DE VIDA DE GAD  10% - 20%


(Kessler R et al 2001)
el tema de la dependencia
BZDs vs GLUCOCORTICOIDES

SUSPENSIÓN ABRUPTA DE LA TERAPIA CRÓNICA CON GLUCOCORTICOIDES


PUEDE PRECIPITAR UNA INSUFICIENCIA ADRENAL AGUDA

SE REQUIEREN MESES PARA LA REACTIVACIÓN DEL EJE HHA

(Garg R & Adler G: Pharmacology of the Adrenal Cortex. En, Principles of Pharmacology, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2012)
NO HAY DATOS QUE SUGIERAN QUE EL USO
TERAPÉUTICO PROLONGADO DE BENZODIAZEPINAS
LLEVE A UN ESCALAMIENTO DE LA DOSIS O AL ABUSO
RECREACIONAL

(Michelini S et al: Pharmacopsychiatry 1996; 29: 127-134)

BZDs: USO RECREACIONAL


tratamiento de T. Ansiedad Generalizada  riesgo de MDD
30
% desarrollando depresión

48% reducción: p <0.001


25

20

15

10

0
TAG sin tratamiento (n=99) TAG con tratamiento (n=120)

Datos de NCS, USA.


Hazard ratio =0.52 en pacientes quienes habían tomado medicaciones psicotrópicas ≥4 veces.
(Goodwin et al. Am J Psychiatry. 2002; 159(11): 1935-1937)
BZDs: lado luminoso

UNIÓN A RBZD EN COMPLEJO GABA-IONÓFERA DE CLORO


NO  TIEMPO DE APERTURA DE CANAL DE CLORO
INICIO DE ACCIÓN RÁPIDO (DÍAS)
PROBABLEMENTE LAS MÁS EFICACES & MEJOR TOLERADAS PARA TRATAMIENTO DE GAD
EFECTO ANSIOLÍTICO PRONUNCIADO & SOSTENIDO EN EL TIEMPO
POCAS INTERACCCIONES DROGA-DROGA
 SEGURIDAD
BZDs: lado oscuro

SEDACIÓN
DESCOORDINACIÓN MOTORA
REFUERZO DE ALCOHOL/SEDANTES
DIFICULTADES COGNITIVAS
POSIBILIDAD DE DEPENDENCIA/ABUSO
ESTIGMATIZADAS
BZD AD
Rapidez Lentitud
No agravamiento Agravamiento inicial
Dosis útil desde el inicio Dosis no útil al inicio
Abandonos  Abandonos 
Problema para suspensión Podría haber problemas
 DDIs para suspensión
  DDIs
EN COMPARACIÓN CON LAS CONSECUENCIAS DE NO
TRATAR INSOMNIO & ANSIEDAD, LA PRESCRIPCIÓN
ADECUADA DE BENZODIAZEPINAS MUESTRA UNA
RELACIÓN COSTO/BENEFICIO MUY SATISFACTORIA
PREGABALINA
INICIALMENTE APROBADA PARA ANTICONVULSIVANTE
TRATAMIENTO DE FIBROMIALGIA ANSIOLÍTICO
ANALGÉSICO
APROBADA EN EUROPA PARA
TRATAMIENTO DE GAD
¿ESTABILIZADOR DEL ÁNIMO?
¿HIPNÓTICO?
BLOQUEA CANALES DE CALCIO,
UNIDAD α2δ
PGB se une a la subunidad 2 de los canales de calcio voltaje-dependientes

PGB se une aquí


2

1 
extracelular g
II
I II
IV I
Bicapa Lipídica

citoplasma

II-III

(Arikkath & Campbell. Curr Opin Neurobiol 2003)
pregabalina modula las neuronas hiper-excitadas

*Does not affect Ca++ influx in normal neurons


Pregabalina: Estudios Positivos

• 1 RCT vs PBO (6 semanas) (n = 341)


• 1 RCT vs PBO (8 semanas) (n = 273)
• 3 RCTs vs LRZ vs PBO (4 semanas) (n = 839)
• 1 RCT vs APZ vs PBO (4 semanas) (n = 454)
• 1 RCT vs VLFX-IR vs PBO (6 semanas) (n = 421)
• 1 RCT vs VLFX-XR vs PBO (8 semanas) (n = 374)
• 1 RCT vs PBO (26 semanas) (n = 338)