Sei sulla pagina 1di 35

Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

IPERALDOSTERONISMI
Il professore riprende il discorso riguardo la complessit diagnostica degli iperaldosteronismi.
Un elemento che ci avvantaggia che quando si parla di iperaldosteronismo primitivo i soggetti a
rischio sono facilmente identificabili dal medico esperto, in quanto sono giovani, resistenti alla
terapia, ipopotassiemici, con crampi e parestesie.

Principali sintomi/segni Chi pu porre il sospetto di


nelliperaldosteronismo primitivo iperaldosteronismo?
- Il medico di medicina generale
- Il medico internista
- altri
Astenia 75%
Qual il paziente tipo per porre il
Poliuria 70%
sospetto diagnostico?
Parestesie-crampi muscolari 25% - Ogni paziente con ipertensione naif
- Pz in trattamento resistenti alla terapia
- Pz in giovane et
- Pz con massa incidentale surrenalica di ndd ed
Allanamnesi escludere assunzione di liquirizia e succo di ipertensione
pompelmo (flavonoidi)

Bisogna chiarire che la misurazione del livello di aldosterone (come poi di tutti gli steroidi) con le
metodiche attualmente disponibili presso i laboratori centralizzati poco affidabile (letteralmente:
un prenderci).
Comunque, il test di screening per la diagnosi di iperaldosteronismo primario si basava sul
rapporto ARR (Aldosterone Renin Ratio) tra la misurazione dellaldosterone e la misurazione della
PRA. Lacronimo PRA sta per attivit della renina plasmatica: questa una misurazione
indiretta della renina plasmatica, in quanto non misurata la renina dal punto di vista quantitativo,
bens viene indagata la sua attivit. Lefficacia di questa modalit di misurazione della renina stata
progressivamente sconfessata, cosicch adesso si misura direttamente la renina plasmatica
(Attenzione! Le slide sonio fuorvianti/misleading!). Quindi, attualmente il rapporto ARR non pi
aldosterone/PRA, ma aldosterone/renina. In altre parole, si misura il valore di aldosterone in
ortostatismo (es. 360), lo si divide per il valore della renina (es. 0.5) e si ottiene come risultato il
rapporto ARR (es. 760).

SOSPETTO DIAGNOSTICO - Screening


TEST POSITIVO

I pl./PRA maggiore 40
ARR = aldosterone

Posizione preferibile del paziente: ortostatica

Valori normali:
Aldosterone in ortostatismo 22-360 ng/L
Aldosterone in clinostatismo 12-240 ng/ml
PRA clino 0.4-3 ng/ml per h; orto 1.5-6 ng/ml per h
STOP diuretici, Ca-antagonisti, beta-bloccanti, ACE inibitori

Se il rapporto ARR risulta > 40 (es. 760), lesame risulta positivo: pertanto, il soggetto
considerato a rischio o sospetto di aldosteronismo primitivo. Una volta si usava PRA, oggi si usa
direttamente la renina plasmatica.

Il professore mostra dei dati relativi al Laboratorio di Cesena, che serve larea romagnola.
1
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Il professore osserva che il laboratorio di Cesena, almeno per quanto riguarda gli steroidi, lavora
meglio ed pi avanti dei nostri laboratori. Si nota che il rapporto (ratio) aldosterone renina
diretta per essere significativo deve essere superiore a 45.
Siccome non tutti avremo la fortuna di specializzarci a Bologna, bisogna tenere a mente che in
altre parti dItalia ancora in uso la PRA: comunque, per fare una diagnosi di sospetto il rapporto
grossomodo simile (40-45).
Se si misurassimo il rapporto aldosterone renina su noi stessi, molti di noi arriverebbero al 10-
12: se arrivassimo a 40 ce ne accorgeremmo!

Un problema significativo quando si lavora con laldosterone la pulizia del soggetto, ovviamente
non intesa in senso igienico, bens farmacologico. In altre parole, bisogna assicurare che il soggetto
sia pulito da tutti quei farmaci (una marea!) che interferiscono con il dosaggio dellaldosterone e
della renina. Infatti, se si assumono farmaci che in qualche modo impediscono una fisiologica
produzione di aldosterone in linea con le caratteristiche reali del soggetto, ovviamente la
misurazione sar sballata. Perci, per ottenere una diagnosi funzionale, opportuno:
- Va eseguito dopo adeguata sospensione delleventuale terapia ipotensiva gi instaurata
(almeno 3 settimane per antialdosteronici e diuretici), in modo tale da esguire un wash-out
di tutti i farmaci interferenti;
- E necessario provvedere un sufficiente apporto dietetico di sodio (4-6 gr/die per 5
giorni);
- Deve essere corretta eventuale ipokaliemia, se presente.
In altri termini, quando arriva un soggetto con sospetto di iperaldosteronismo, se questo ha gi una
terapia anti-ipertensiva inutile misurargli laldosterone.

Rapporto aldosterone /PRA


Possibili interferenze
Dieta
Iposodica probabili falsi negativi
eccesso di sale possibili falsi positivi
Farmaci
-bloccanti possibili falsi positivi
calcioantagonisti possibili falsi negativi
ACE-inibitori falsi negativi (improbabili)
sartanici possibili falsi negativi
antialdosteronici probabili falsi negativi
diuretici possibili falsi negativi
a bloccanti non effetti
vasodilatatori non effetti

2
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Nella slide precedente sono rappresentate le possibili interferenze di diverse terapie anti-ipertensive
sul rapporto ARR (il professore fa solo alcuni esempi, prendendo in considerazione i beta-bloccanti
e i calcio-antagonisti). Di conseguenza, di fronte allesigenza di dosare laldosterone, bisogner
impostare una nuova terapia anti-ipertensiva che non interferisca, cio una terapia principalmente a
base di alfa-bloccanti e vasodilatatori.
Chiaramente, per effettuare un simile cambio di terapia sono sempre necessarie 2-3 settimane di
wash-out.
Il principale problema in questo iter diagnostico nasce quando la misurazione va fatta in un soggetto
iperteso nel quale stato riscontrato un incidentaloma surrenalico: in questi casi, non bisogna solo
escludere che sia un aldosteronoma, ma anche che sia un feocromocitoma (vedi dopo). Il problema
che nel feocromocitoma c la necessit di NON usare gli alfa-bloccanti, cos da ottenere una
misurazione affidabile delle catecolamine. Di conseguenza, quando si trova un paziente con
incidentaloma surrenalico, liter diagnostico diventa il seguente:
- Wash-out per misurare laldosterone (???);
- Wash-out per misurare le catecolamine.
Il professore fa una supplica: non fate esami che non servono a nulla, per esempio senza un
adeguato wash-out dei farmaci.

Il professore non li sta a spiegare, ma noi ci dobbiamo studiare i diversi casi di wash-out: il
professore ci pu chiedere quale farmaco dobbiamo usare se si vuole misurare laldosterone. Per
esempio, lalprazosina o la doxazosina.

Valutazione di aldosterone/PRA
interferenze farmacologiche
farmaci antipertensivi Interferenza T di sospensione (gg)
Diuretici FN 10-20
Betabloccanti FP 10
Ca-antagonisti FN 3-4
Ace-inibitori FN 10-15
Sartanici FN 10-15
Antialdosteronici FN 10
Alfabloccanti no effetti
Vasodilatatori no effetti

Un ulteriore problema del suddetto test che non sempre i pazienti che hanno un rapporto
positivo (>40) hanno anche un iperaldosteronismo primitivo (nel 30% dei casi non cos).
Infatti, il rapporto ARR funziona come test di screening (alta sensibilit, bassa specificit), motivo
per cui lo screening ALDO/PRA o ALDO/RENINA andrebbe fatto su tutti gli ipertesi (in
particolare se giovani). Di conseguenza, stato anche necessario individuare un altro test
diagnostico (pi specifico), vale a dire il test del carico salino. Esso consiste nel somministrare al
soggetto 2 litri di fisiologica nel giro di 4 ore, inducendo un carico di liquidi e provocando un
potenziale calo dellaldosterone: se laldosterone scende, si esclude la diagnosi di
iperaldosteronismo; se rimane elevato, il sospetto di iperaldosteronismo confermato. Ovviamente,

3
ITER DIAGNOSTICO
Endocrinologia (P)
Conferma I
Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

questo test deve essere eseguito con cognizione di causa: se il soggetto altamente scompensato dal
punto diSOPPRIME O NON
vista cardiologico SOPPRIME:
(di solito TOgiovane
non accade nel BE ORventenne,
NOT TO ma BE?
pu accadere nel
sessantacinquenne), bisogna stare molto attenti.

TEST AL CARICO SALINO


NaCl 0.9% 2 litri in 4 ore e.v.
Aldosterone > 5 ng/dl = IP confermato
inf a 5 = IP escluso
A questo punto, se entrambi i test sono positivi, siamo sicuri che il soggetto abbia un
iperaldosteronismo primitivo. Sorge per una domanda: questo iperaldosteronismo legato a un
adenoma o legato a una iperplasia? Potrebbe essere sufficiente fare una TAC, tuttavia essa
talvolta misleading: pu essere confondente; necessita di radiologi dedicati al surrene; talvolta,
quello che stato diagnosticato come un adenoma potrebbe rivelarsi essere uniperplasia. Di
conseguenza, esistono dei test appositi per avvicinarsi allobbiettivo di una diagnosi il pi possibile
preciso (test di cui ha parlato la volta scorsa?): se c un iperaldosteronismo legato a un
adenoma unilaterale (APA) si esegue una surrenectomia; se c un iperaldosteronismo legato a
uniperplasia bilaterale (IHA), non essendo consigliata una surrenectomia bilaterale, si rende
necessaria una terapia farmacologica.
ITER DIAGNOSTICO Diagnosi di sottotipo
Distinzione APA/IHA

eccesso secretivo unilaterale (APA)

Surrenectomia

eccesso secretivo bilaterale (IHA)

Terapia medica

I due test disponibili sono:


- Il test al captopril (nome commerciale
usato da Pagotto: Capotec, ACE-
inibitore): quello che si fa a Bologna; si
danno delle pastiglie di Captopril e si
osserva la risposta allinibizione
dellenzima ACE. Se si ha unadenoma
(tumore), la secrezione di aldosterone non
cambia; se si ha uniperplasia, la
secrezione sembra diminuire;
- Il test dellortostatismo: lassunzione
della posizione ortostatica fa diminuire la
secrezione delliperplasia, ma non quella
delladenoma.

4
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Infatti, ladenoma si suppone non rispondere pi ai meccanismi di feed-back, cui invece


risponderebbe liperplasia bilaterale: luso del condizionale legato al fatto che molto spesso i test
descritti non sono dirimenti. In altre parole, questi test non danno quasi mai una diagnosi di certezza.
Questo il motivo per cui, molto spesso, si deve ricorrere al cateterismo delle vene surrenali,
oltre che alle tecniche di immagine radiologica (TC o RMN) o scintigrafiche (iodocolesterolo). Il
cateterismo consente di entrare attraverso le due femorali e di andare a cateterizzare la vena
surrenalica destra e la vena surrenalica sinistra, cos da misurare bilateralmente i livelli di
secrezione di aldosterone e cortisolo. Questo viene fatto per accertarsi di aver incannulato la vena
giusta: se abbiamo incannulato entrambe l vena che drenano il sangue dalle surrenali, ci
aspetteremmo che a destra e sinistra il livello di cortisolo sia identico e che ci sia una maggior
secrezione monolaterale (destra o sinistra) di aldosterone dipendente dalla localizzazione
delleventuale adenoma (a destra o a sinistra). Questo un esempio di radiologia interventistica
molto complessa ed elaborata, motivo per cui ultitamente il cateterismo stato messo in forte
discussione.
Quindi, che cosa si deve fare in caso di sospetto di iperaldosteronismo primario?
Secondo Pagotto:
- Si fanno i test, che per non daranno mai certezze;
- Ci si consulta con il radiologo (molto meglio se dedicato al surrene! Presso il policlinico
la Dott.ssa Mosconi): la TC molto utile, in quanto si riesce a comprendere, in base ai
diametri delle varie parti del surrene, se si in presenza di uniperplasia o di unadenoma;
- Si deve decidere.
Inoltre, sembrerebbe che i tumori secernenti aldosterone non secernano mai esclusivamente
aldosterone, ma anche un po di cortisolo, motivo per cui il discorso dellomogeneit del cortisolo
a destra e sinistra stato messo in dubbio. Inoltre, il cateterismo molto complesso per loperatore
e molto rischioso per il paziente: infatti, la surrenalica di destra diversa da quella di sinistra,
motivo per cui il cateterismo molto indaginoso. Per questi motivi, esso viene applicato con sempre
meno frequenza e convinzione. A Bologna il cateterismo stato abbandonato: la diagnosi
CATETERISMO
differenziale si fa in base al test al captopril VENOSO
e allesito radiologico della TC. SURRENALICO

CRITERI DI SUCCESSO DELLINCANNULAZIONE


Cortisolo V. Surrenalica/Cortisolo V. Cava >2
Blumenfeld JD Ann Int Med, 1994

CRITERI DI LATERALIZZAZIONE
Aldo/Cortisolo V. Surrenalica >5
Aldo/Cortisolo V. Surr. controlaterale

Young JF Jr , 1994

Venendo alla classificazione, bisogna osservare che purtroppo gli adenomi non sono il 90%, ma
solo il 65% dei casi di iperaldosteronismi primitivi. Gli iperaldosteronismi iperplastici
(idiopatici) sono il 30%: quindi 1/3 dato uniperplasia. Non comunque una diagnosi semplice: a
pi di un paziente stato rimosso un surrene (nds: immagino sospettando un adenoma) ma non

5
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

guarito perch il surrene controlaterale risultato produrre aldosterone in maniera patologica.

Se liperaldosteronismo non si manifesta per molti anni, anche possibile che nel paziente
regredisca perfino lipertensione. Ovviamente, se una situazione si protratta per 20 anni,
generalmente, anche se il paziente viene operato, non sono presenti ampi margini di miglioramento.
Tuttavia, per liperplasia bilaterale possibile unefficace terapia medica a base di
antialdosteronici. I pi usati sono: lo spironolattone, il canrenoato di potassio e leplerenone
(che lultimo ad essere stato introdotto). Sono farmaci che danno grossi problemi, in particolare
nei soggetti di sesso maschile, che inducono una ridotta compliance: infatti, hanno attivit anti-
androgena, inducendo ginecomastia e deficit erettili. Quello con meno effetti collaterali sembra
essere leplerenone, che per provoca comunque un po di deficit erettili.

TERAPIA MEDICA
ANTAGONISTI RECETTORIALI
DELLALDOSTERONE
SPIRONOLATTONE EPLERENONE

Meccanismo dazione Antagonista competitivo Antagonista competitivo


dei recettori dei recettori
dellaldosterone dellaldosterone
Selettivit Non selettivo Selettivo

Altre attivit Attivit progestinica


steroidee Attivit antiandrogena

Effetti collaterali irregolarit ciclo non effetti collaterali


mestruale steroido -correlati
ginecomastia
impotenza
genotossicit non genotossicit

Inoltre, per il controllo della pressione vengono utilizzati anche altri farmaci (es. calcio-
antagonisti, alfa1-bloccanti, ace-inibitori, antagonisti del recettore dellATII, supplementi di K+),
se lanti-aldosteronico non sufficiente. Tuttavia, interessante segnalare che talvolta
questultimo si rivela miracoloso, in particolare in soggetti che sono gi in politerapia per il

6
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

controllo della pressione. infine opportuno sottolineare che per utilizzare questi farmaci
necessario che venaga fatta opportuna diagnosi, essendo farmaci potenzialmente forieri di danni
collaterali.
Risultato della terapia chirurgica sui livelli pressori nei pazienti con APA

65% 33%
35% 66%
1%
Torino Rochester

55% 40%
55%
45%

Brisbane 5%
Singapore
30% Normalizzato

70% Migliorato
Invariato
Mulatero P. J Clin Endocrinol Metab 2004
Santiago
Nellimmagine sopra si nota come, in seguito alla terapia chirurgica, ci sia un discreto
miglioramento, o almeno una normalizzazione dei livelli pressori in tutte le citt analizzate.
Tuttavia, si notano significative differenze (es. tra Singapore e Torino): secondo Pagotto, questo
avviene perch in Singapore la diagnosi sbagliata, in quanto sarebbero state operate come
adenomi delle iperplasie, con conseguente minor effetto della terapia chirurgica. Quando il livello
risulta invariato (5% Singapore) si praticamente certi che quella che stata operata come
adenoma era in realt uniperplasia bilaterale.

FEOCROMOCITOMI
I feocromocitomi sono dei tumori con derivazione diversa (midollare del surrene, principalmente).
Inoltre, mentre liperaldosteronismo primitivo da adenoma da dei problemi solo nel lunghissimo
termine (es. aumentato rischio di infarto e ictus rispetto alliperteso classico) se non viene operato,
il quadro dei feocromocitomi si pu invece rivelare acutamente drammatico.
Ricordatevi le mie parole: chi di voi far il chirurgo si trover davanti la tipica situazione in cui, a
fronte di un intervento previsto in elezione, la TC rivela la presenza di una massa surrenalica, che
pu rendere lintervento letale nel caso in cui sia un feocromocitoma. Infatti, in corso di anestesia,
il feocromocitoma emette catecolamine in grande quantit, fino a provocare un infarto miocardico
esteso per aumento incontrollato della frequenza cardiaca. Infatti, molti dei pazienti che muoiono
di infarto durante un intervento chirurgico hanno un feocromocitoma sottostante. Quindi MAI
intervenire sui pazienti in cui ci siano masse surrenaliche non ancora identificate. Comunque, in
caso di urgenza, esistono strategemmi farmacologici e anestesiologici per realizzare ugualmente
lintervento: per, ovviamente, bisogna prima di tutto sapere che il feocromocitoma c.
La sintesi della catecolamine coinvolge gli enzimi tirosina-idrossilasi e DOPA-decarbossilasi,
con formazione nellordine di dopamina, noradrenalina (o norepinefrina) e adrenalina (o
epinefrina). Queste sono le tre catecolamine che si misurano con i test attuali.

7
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Il feocromocitoma un raro tumore del tessuto neuroectodermico differenziatosi in senso


cromaffine. Si parte dai simpatogoni (cellule progenitrici), dai quali si formano:
- Il neuroblasto (dal quale derivano i neuroblastomi infantili, cio tumori pericolosissimi
della prima infanzia, per i quali c uno dei migliori centri mondiali al SantOrsola) che d
origine ai neurogangliomi (cio tumori derivanti dai gangli del simpatico);
- Il feocromoblasto, che d origine alle cellule cromaffini, dalle quali si ha la formazione del
feocromocitoma.

IL feocromocitoma un raro tumore del tessuto


NOSOLOGY
neuroectodermico differenziatosi in senso cromaffine Pheochromocytoma: sympathetic in origin

intra-adrenal
SYMPATHOGONIA
(Sympathogonioma) Paraganglioma PGL extra-adrenal: abdominal
thoracic

NEUROBLAST PHEOCHROMOBLAST parasympathetic in origin


(Neuroblastoma) (Pheochromoblastoma)
Head / Neck: Carotid body tumor
vagal PGL
SYMPATHETIC
GANGLION CELL CHROMAFFIN CELL jugular PGL
(Ganglioneuroma) (Pheochromocytoma) tympanic PGL
NEURAL CREST-DERIVED TUMORS

Le cellule cromaffini formano la midollare del surrene, ma non solo. Una parte di cellule
cromaffini infatti dispersa a vari livelli del nostro organismo.
Il feocrocitoma intrasurrenalico e di origine simpatica.
I paragangliomi (PGL) possono essere sia di origine parasimpatica che di origine simpatica:
inoltre, essi possono avere localizzazione addominale o toracica (ma sempre extrasurrenalica).
Inoltre, esistono anche paragangliomi vagali, giugulari, timpanici e sul blocco carotideo.
La trattazione riguarder in particolare il feocromocitoma (detto feo o feocromo dal Prof.) ma
bisogna sempre tenere a mente la possibile diagnosi differenziale (in base alla sede) con
paragangliomi di vario genere.
I feocromocitomi derivano dalla midollare del surrene.
I paragangliomi del parasimpatico (non secretori) si possono ritrovare a livello del collo, della
testa, della finestra aorto-polmonare, dellaorta e dellarteria polmonare.
I paragangliomi del simpatico (secretori) si possono ritrovare a livello del torace, del

8
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

retroperitoneo e della vescica.

In altre parole, quando si ha una sintomatologia da secrezione di catecolamine, si deve pensare a:


- Feocromocitoma, in prima istanza;
- Paragangliomi di derivazione simpatica (secretori).
Di conseguenza, opportuno indagare i surreni per escludere leventuale presenza di un
feocromocitoma. Successivamente, se non si trova il feocromocitoma, bisogner fare unindagine a
pi ampio spettro per appurare di non essere in presenza di un paraganglioma di derivazione
simpatica.
I feocromocitomi/paragangliomi sono tumori rari. Se li si conosce e li si diagnostica, hanno una
prognosi significativamente buona, essendo solo il 10% di questi maligno. Tuttavia, quando sono
benigni, possono essere muti: non danno avvisaglie di s fintanto che non vengono toccati, dando
luogo a un drammatico rilascio di catecolamine. Se il soggetto non stato preparato a questo
torrente di catecolamine mediante un alfa-blocco ci sono dei FEOCROMOCITOMA
problemi.
FORME FAMILIARI
FEOCROMOCITOMA MEN 2A, 2B
(mutaz. protoncogene Ret)
90% localizzazione surrenalica
M. Von Hippel Lindau
10% localizzazione extrasurrenalica (mutaz.gene oncosoppressore VHL)
(paragangliomi) M. Von Recklinghausen
(mutaz. gene NF 1)

90% forme benigne Paragangliomi collo/testa


(mutaz. geni subunit B, D o C della succinato deidrogenasi
10% forme maligne ubiquinone mitocondriale)

Il quadro ulteriormente complicato dallorigine familiare di gran parte di questi tumori. In


particolare, quando il feocromocitoma compare in giovane er, bisogna sempre pensare che alla
sua base ci siano delle forme familiari. La forma familiare pi classica rappresentata dalla
MENIIa e dalla MENIIb, di cui si parler nel corso dellultima lezione in riferimento alle
paratiroidi. Infatti, le MENIIa/b si associano anche al carcinoma midollare della tiroide e
alliperparatiroidismo. Il professore ricorda che la MENI (3P) comprende alterazione ipofisarie
(pituitary), paratiroidee (parathyroid) e pancreatiche (pancreas), ma non il feocromocitoma.
Inoltre, tra le malattie pi comuni che coinvolgono il feocromocitoma, compaiono anche delle
nuove mutazioni della succinato deidrogenasi mitocondriale, che danno soprattutto paragangliomi.
In una sperduta valle trentina dimenticata da Dio e dagli uomini stata trovata una mutazione
9
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

specifica di succinato deidrogenasi. A causa di un fenomeno di inbreeding (nds) piuttosto spinto,


quasi la met della popolazione risultata avere questa mutazione con annessi paragangliomi.
La sintomatologia tipica del feocromocitoma comprende:
- Ipertensione: non costante ed elevata come nel caso delliperaldosteronismo, ma
unipertensione a puntate. Ci possono essere periodi di normo-tensione, associati a picchi
ipertensivi. Una picco ipertensivo di 220/130 non fa pensare alliperaldosteronismo
(pressione pi bassa e stabile nelle 24h), ma al feocromocitoma. Infatti, se uno non
iperteso non si cerca mai liperaldosteronismo, mentre pu essere indicato ricercare il
feocromocitoma.
- Sintomi associati alle crisi (simili alle scariche adrenaliche associate alla paura):
palpitazioni, cefalea, sudorazione, nausea, ecc.
- Segni metabolici: le catecolamine sono ormoni diabetogeni e controinsulari, potendo
causare alterazioni metaboliche della glicemia.
- Asintomatico: in caso di feocromocitoma muto, che trattiene le catecolamine e non le fa
andare in circolo.
FEOCROMOCITOMA : CLINICA

IPERTENSIONE (sintomo pi frequente): stabile, oscillante o


tipicamente in forma parossistica (crisi ipertensiva). Non infrequente
anche il riscontro di ipotensione ortostatica

Durante le crisi possono associarsi altre manifestazioni:


PALPITAZIONI, CEFALEA SUDORAZIONE, nausea,
diarrea/costipazione, dispnea, spossatezza, febbre, vertigini, tremori,
dolore addominale, dolore toracico, ansia

Segni metabolici (in caso di ipersecrezione di A): IGT, DM

ASINTOMATICO

N.B. Le complicanze ipertensive (cardiache, cerebrali e renali)


costituiscono la causa pi frequente di morte

A causa della variet dei suoi sintomi, molto spesso il feocromocitoma non viene diagnosticato.
Anche al SantOrsola cera un certo menefreghismo nei confronti degli adenomi surrenalici,
fintanto che qualcuno non rimasto scottato: adesso non si opera, a meno che ogni eventuale
massa surrenalica non sia stata identificata.
La diagnosi clinica ma, ahinoi, spesso la clinica tace, muta. Bisogna quindi affidarsi a test
biochimici, sperando che almeno un po le catecolamine siano secrete.
Le catecolamine restano in circolo per meno di 10s, venendo immediatamente degradate: quindi,
per fare diagnosi misurando le catecolamine plasmatiche bisognerebbe essere certi che il momento
delle crisi corrisponda con il momento del prelievo venoso necessario per la misurazione delle
catecolamine. Ovviamente questo non succede mai, cosicch necessario ricercare dei derivati
delle catecolamine, andando a raccogliere le catecolamine urinarie o dei prodotti plasmatici di
degradazione delle catecolamine. Le catecolamine urinarie (noradrenalina e dopamina) sono
sicuramente molto specifiche e senibili.
Inoltre, c un ulteriore problema connesso alla dieta: per dieci giorni la persona non pu
consumare coca-cola, caff, th, pomodori, vino rosso e altre sostanze o farmaci.
Infine, pu anche essere necessario ripetere la ricerca delle catecolamine, in modo da confermare o
10
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

correggere un eventuale risultato negativo.


Ci sono vari altri test che oggi non si fanno pi, in quanto molto pericolosi.
FEOCROMOCITOMA: DIAGNOSI (2) FEOCROMOCITOMA : DIAGNOSI (3)

SOSPETTO CLINICO CONFERMA BIOCHIMICA: Nel caso di valori di metanefrina/normetanefrina urinarie


non chiaramente diagnostici
Plasma
-catecolamine (utili durante crisi ipertensiva) TEST DINAMICI:
-metanefrina/normetanefrina (derivano dallazione delle COMT
sulle CA; rappresentano i markers pi sensibili) Test di stimolo con GLUCAGONE:
dato il grave rischio di scatenare crisi ipertensive, viene oggi
Urine utilizzato quasi esclusivamente per lo screening di pazienti
-catecolamine normotesi con masse surrenaliche e familiarit per feo
-metanefrina/normetanefrina (markers molto sensibili)
-VMA (deriva dallazione delle MAO e poi delle COMT sulle CA; Test di inibizione con CLONIDINA
non molto sensibile, i valori possono essere normali in tumori di Si sospetta presenza di feo se:
piccole dimensioni) -assenza di normalizzazione dei valori di CA pl.
-mancata riduzione dei valori di CA pl. al di sotto del 50%
dei valori basali

Anche in questo caso, col tempo diventato sempre pi importante il ruolo dei radiologi e dei
medici nucleari. Infatti, la PET e la TC nel feocromocitoma sono particolarmente utili: per
esempio, la TC ha una sensibilit tra il 93 e il 100% (elevata vascolarizzazione, tipico wash-out del
mezzo di contrasto elevatissima probabilit di feocromocitoma). Come gi detto, per le patologie
surrenaliche avere un radiologo di fiducia di estrema importanza.
Per esempio, se un soggetto diabetico (?) e ha una continua oscillazione della pressione
arteriosa, si gi praticamente certi. Diverso quando ci si trova (nel caso del SantOrsola, 350
volte/anno) di fronte a un soggetto con TC sospetta per massa surrenalica.
DIAGNOSI DI LOCALIZZAZIONE DEL
FEOCROMOCITOMA CON TECNICHE DI IMAGING

Nei pazienti con test biochimici positivi per feocromocitoma necessario procedere
alla localizzazione del tumore prima della chirurugia

La TC ha una sensibilit tra il 93 ed il 100 % nellindividuare un feocromocitoma


surrenalico; la sensibilit decresce al 90 % per il feocromocitoma extrasurrenalico

La RMN ha sensibilit uguale alla TAC nellindividuare un feocromocitoma surrenalico.


E lievemente superiore nel diagnosticare lextrasurrenalico
Sia TC che RMN hanno una limitata specificit

La scintigrafia con Metaiodobenzilguanidina ( MIBG ) pi specifica ( 98 100 %) e


particolarmente utile nel diagnosticare i tumori extrasurrenalici e le metastasi;
meno sensibile risultando falsamente negativa nel 10% circa dei casi
La PETcon 6-[18F]-fluorodopa sembra essere pi sensibile della scintigrafia con MIBG.

Per quanto riguarda la terapia, essa si basa sulla surrenectomia.


Regola aurea: quando si ha una massa al surrene, si toglie il surrene e non la massa,
indipendentemente dalle dimensioni.
Tuttavia, la terapia medica fondamentale per evitare la morte del paziente durante lintervento
chirurgico. Se ci si trova di fronte a un feocromocitoma o una massa di natura non definita (casi
dubbi: es. soggetto che deve fare un intervento in elezione e che non pu eseguire tutto liter
diagnostico previsto per una massa surrenalica), bisogna eseguire una preparazione medica
dellintervento chirurgico, per cui sono necessari 4 o 5 giorni. Se un soggetto deve subire un
intervento in urgenza (es. stenosi intestinale severa), bisogna andare in sala senza preparazione, ma

11
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

avvisando lanestesista di tenere pronta della fenossibenzamina in caso di crisi.


Per la terapia medica bisogna usare degli alfa-antagonisti (prazosina, doxazosina), in quanto non
interferiscono sul rilascio delle catecolamine ma bloccano gli effetti periferici sui vasi (impediscono
la vasocostrizione e i conseguenti fenomeni ischemici). Inducono pertanto vasodilatazione e
riespandono il volume.
La terapia medica deve essere iniziata appena i dati di laboratorio dimostrano la presenza del
feocromocitoma.

DOXAZOSINA
(Cardura)

Inibitore competitivo
Inibitore selettivo alfa1
Cp da 2 o 4 mg; in commercio in Italia
Emivita: 20 h;
Dose: 8-32 mg/die in 3-6 somministrazioni
Effetti collaterali: ipotensione ortostatica

Uno dei farmaci pi usati per la preparazione allintervento la doxazosina, anche nota con il nome
commerciale di Cardura, da 4 mg. Tra gli effetti collaterali si segnala lipertensione ortostatica.
Solo quando il paziente pronto per lintervento chirurgico si pu aggiugere il beta-bloccante, che
serve per ridurre la tachicardia.
N.B. MAI somministrare un -bloccante prima che il paziente sia stato adeguatamente -
bloccato per il rischio di gravi crisi ipertensive (infatti un blocco dei recettori beta-vasodilatanti,
non controbilanciato dal blocco dei recettori alfa-vascostrittori pu aggravare la crisi ipertensiva).
La cazzata che viene fatta ogni tanto di dare dei farmaci senza sapere le conseguenze pu
rivelarsi drammatico: dare un beta-bloccante in un iperteso da feocromocitoma pu essere molto
pericoloso. Bisogna sempre farsi descrivere la crisi, che pu insorgere come crisi ipoglicemica (da
insulinoma) o in altre forme.
FEOCROMOCITOMA : TERAPIA (2) FEOCROMOCITOMA : TERAPIA (3)
TERAPIA MEDICA (controllo crisi ipertensive)
-fentolamina (alfa bloccante; diluito 1 a 10 ed infuso lentamente)
TERAPIA MEDICA
-nifedipina (Ca-antagonista; 1 cp da 10 mg s.l.)
(preparazione alla chirurgia):
La preparazione medica allintervento chirurgico molto importante allo scopo di
evitare: TERAPIA MEDICA (complicanze intra e post-operatorie)
-crisi ipertensive prima della rimozione del tumore crisi ipertensive ed aritmie
-crisi ipotensive dopo legatura dei vasi del feo (legate alla riduzione del volume -fentolamina ed antiaritmici e.v (bloccanti,lidocaina,procaina)
circolante e alla down regulation recettoriale)
crisi ipotensive
Farmaci utilizzati:
-bloccanti (preferibilmente 1 selettivi, dato il minor rischio di comparsa di -terapia per ottenere espansione del volume
tachicardia); in presenza di tachicardia si pu eventualmente associare un -
bloccante. Lo scopo raggiungere uno stato di normotensione nelle 24 ore. TERAPIA MEDICA (casi inoperabili)
--bloccanti (i pi utilizzati)
N.B. MAI somministrare un -bloccante prima che il paziente sia stato
adeguatamente -bloccato per il rischio di gravi crisi ipertensive (infatti un blocco
dei beta-vasodilatanti, non controbilanciato dal blocco degli alfa-vascostrittori pu
-MIBG - I131 (terapia radiometabolica).
aggravare la crisi ipertensiva)

Ci sono molte mutazioni alla base dei feocromocitomi. Sono tutte mutazioni che alterano in
maniera importante la vascolarizzazione della midollare, promuovendola. Quindi sono tumori
altissimamente vascolarizzati. Infatti, la succinato-deidrogenasi una proteina mitocondriale che, se
alterata, favorisce la vascolarizzazione perch causa ipossia per ridotta funzionalit mitocondriale.
Infatti, quando si crea unipossia, viene aumentata la vascolarizzazione, in modo da aumentare
lossigeno per soddisfare il maggior fabbisogno che viene espresso. Questo molto importante,

12
Age at presentation of Patients with Mutations or
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
Sporadic Disease
Neumann et dal
soprattutto al. Germ-line
punto di vista radiologico,
mutations perch
in nonsyndromic lelevata vascolarizzazione
pheochromocytoma. N Engl J Med 2002di una massa
surrenalica fortemente indicativa di un feocromocitoma.

Genetics 0-10 11-20 21-30 31-40 42-50 51-60 61-80 tot


VHL 6 17 2 3 2 0 0 30
RET 0 0 4 4 5 0 0 13
SDHD 1 2 3 3 1 1 0 11
SDHB 0 5 3 2 2 0 0 12
No mutations 3 23 19 32 46 50 32 205
% mutations 70 51 39 27 18 2 0_ 24.4

A germ-line mutation is present in 24.4% (66/271) of patients affected by an


apparently sporadic pheochromocytoma
Nellimmagine sopra sono indicate tutte le varie sindromi, sulle quali il professore non si dilunga,
perch sono sempre domande da lode (???). Per sicurezza e completezza, si allegano le slide
saltate.

feocromocitoma nella sindrome:


MEN2
malattia neoplastica multipla ereditaria a trasmissione autosomica
prevalenza in MEN 2A e MEN 2B del
dominante causata da mutazioni nel gene RET
50%
bilaterale nel 50-80% dei casi alla prima
MEN2a:
manifestazione o in tempi successivi
rischio di malignit inferiore al 5% Medullary thyroid carcinoma, Pheochromocytoma,
Prevalente secrezione di adrenalina
Hyperparathyroidism, Lychen cutaneous
Spesso asintomatico FMTC:
Familial medullary thyroid c. only
MEN2b:
Medullary thyroid carcinoma, Pheochromocytoma,
Marfanoid habitus, Multiple neuromas

von Hippel-Lindau syndrome Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1)


sindrome neoplastica multipla ereditaria a trasmissione autosomica
La malattia di von Hippel-Lindau (OMIM#193300) una sindrome neoplastica multisistemica a dominante causata da mutazioni nel gene NF1, predisponente a:
trasmissione autosomica dominante causata da un difetto del gene VHL. Lincidenza 1/36.000-
52.000, la penetranza completa, lespressivit variabile
pigmentazione cutanea
Type 1 (no pheo): Renal cell carcinomas noduli di Lisch nelliride
Retinal and central nervous system haemangioblastomas tumori del sistema nervoso periferico
Pancreatic neoplasms and cysts
neurofibromi cutanei
Type 2 (with pheochromocytoma)
feocromocitoma
2A: Retinal and central nervous system haemangioblastomas
Pheochromocytomas
incidenza: 1:3.000
2B: Renal cell carcinomas
Retinal and central nervous system haemangioblastomas feocromocitoma in NF1:
Pancreatic neoplasms and cysts prevalenza tra 0,1 e 5,6%
Pheochromocytomas
raramente multifocale e/o bilaterale
2C: Pheochromocytomas only

Si osservano, per quanto riguarda la succinato-deidrogenasi, due possibili fenotipi: il SDHD


benigno, mentre il SDHB molto pi grave in quanto secernente e con paragangliomi molto spesso
maligni. Se un paziente ha una mutazione di tipo B, allora dovr essere seguito con molta attenzione.

13
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

SUCCINATO DEIDROGENASI (SDH)


SDHA carriers (PGL 5)
Mainly secreting extra adrenal paraganglioma
GENE LOCUS EXONS PATHOLOGY SDHB carriers (PGL 4)
Secreting, extra adrenal paraganglioma, often malignant, young
SDHA 5p15 15 Leigh syndr.
age onset, low penetrance. Possible association with other cancers
(renal, thyroid, neuroblastoma, GIST)
SDHB 1p35-36.1 8 PGL/Pheo (PGL4)
SDHC carriers (PGL 3)
SDHC 1q21.23 6 PGL/Pheo (PGL3)
Mainly benign, adult age onset, Head and Neck paraganglioma.
SDHD 11q23 4 PGL/Pheo (PGL1) Possible association with GIST
SDHD carriers (PGL 1)
mainly benign, Head and Neck paraganglioma, bilateral /
multifocal. Parent of origin disease. Possible association with
GIST
SDHAF2 carriers (PGL 2)
similar to PGL1

Mentre un tempo si pensava che fossero tutte forme sporadiche, oggi si identificia sempre pi
spesso una mutazione associata a questi fenotipi: di conseguenza, la familiarit si sta rivelando
essere sempre pi importante. Questo deve ovviamente indurre, nel corso dellapprofondimento
diagnostico, al coinvolgimento dei familiari per sapere se ci sono stati altri casi di feocromocitoma
in famiglia. Tuttavia, bisogna considerare che fino a 20 anni fa la diagnosi di feocromocitoma non
era semplice: di conseguenza, non molto utile chiedere se ci sono stati altri casi diagnosticati di
feocromocitoma, mentre lo domandare se ci sono stati precedenti casi di ipertensione non curata
che ha portato a ictus o infarti. Infatti, 30-40-50 anni fa la gente moriva di infarto (si diceva), ma
magari avevano un feocromocitoma sottostante.
Suggestions from Genetics and Biology

Which genes ?
RET: adrenergic phenotype (adrenal), association with: medullary thyroid C,
Lychen C,marphanoid habitus, mucosal neuromas

VHL: noradrenergic phenotype, young age association with:


hemangioblastomas, renal cell C., pancreatic cysts

SDHB: malignant pheo,


association with: thyroid papillary C, renal cell C.

SDHD: multiple head/neck PGL,


NCD tumor associated to a head/neck PGL

Questi ve li guardate da soli, perch mi sembrano facili.

Quando cercare la mutazione?


In presenza di forme sindromiche
in presenza di predittori
valutazione immunoistochimica
valutazione fenotipo biochimico
Il feocromocitoma la neoplasia a maggior tasso di ereditariet:
pi del 30 % ereditario
pi di 10 geni coinvolti
pi meccanismi, ma in connessione tra loro
I predittori di ereditariet sono:
la presenza di una sindrome
et di comparsa

14
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

bilateralit/molteplicit
malignit
Et di comparsa in base alla mutazione:

INCIDENTALOMI SURRENALICI
Questo un argomento che il professore aveva gi iniziato in una lezione precedente e che adesso
intende riprendere.
Una massa surrenalica scoperta per via incidentale prende il nome di incidentaloma surrenalico.
Lesioni a carattere espansivo, di varie dimensioni, generalmente asintomatiche o corredate di
segni/sintomi modesti e aspecifici, riscontrate incidentalmente durante indagini diagnostiche
per immagini (TC, RMN, US).
Poniamo di saper gi riconoscere con certezza i Cushing (il professore lo pronuncia allitaliana),
gli iperaldosteronismi e i feocromocitomi. I Cushing sono clinicamente evidenti e, in pi, c il test
al desametasone. Gli iperaldosteronismi possono essere clinicamente evidenti e, in aggiunta,
disponibile il rapporto ALDO/PRA o ALDO/RENINA. I feocromocitomi sono clinicamente
evidenti e si possono misurare attraverso il test delle catecolamine urinarie.
I capisaldi della diagnosi sono le diete e i wash-out.
Gli incidentalomi hanno una frequenza di riscontro del 3-4% alla TC addome (???). Al Policlinico,
si hanno 350 casi/anno allincirca. Il prof. dice di aver gi mostrato le seguenti diapositive e
sottolinea che lelevato numero di riscontri incidentali di masse surrenaliche sta causando un alto
grado di ansia da parte dei pazienti.

(Mansmann G. et al, Endocr Rev 2004)

EPIDEMIOLOGIA DIMENSIONI DEL PROBLEMA


Prevalenza nellambito TC addome: 3-4% Prevalenza di incidentalomi surrenalici
nelle serie radiologiche
Riscontro occasionale autoptico: variabile dal 2,4% al 10%
-> 3.4% (61054 CT-scans) 1985-1989
Herrera MF, Surgery, 1991
0.4% 4.4%
Marcate differenze di prevalenza in relazione alla diversa -> 4.2% (523 patients) April-December 2001
popolazione selezionata (fino al 4,4% dei casi in pazienti Bovio S, J Endocrinol Invest, 2006

neoplastici)

Prevalenza maggiore nel sesso femminile


Incidentaloma
Incidenza in aumento allaumentare dellet: picco intorno Normal adrenal
alla sesta-settima decade di vita

Sede pi frequentemente interessata: surrene destro


Kloos RT, Endocr Rev, 1995

15
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

RILEVANZA CLINICA DEL


PROBLEMA
La scoperta inattesa di una massa
surrenalica complica la gestione di una
EPIDEMIOLOGIA EZIOLOGIA
eventuale malattia di base
Crea ansia nei pazienti e nei medici
POSSIBILE RISCONTRO DI: Necessit di un approccio
- Stati di iperfunzione subclinici
pluri-specialistico
CIRCA 350 NUOVI CASI/ANNO
ATTESI NEL POLICLINICO - Patologie maligne
S.ORSOLA-MALPIGHI - Patologie genetiche
- Patologie rare
RIDUZIONE DELLA MORBILITA PER
PATOLOGIE BENIGNE

Le domande da porsi dono due:


- Maligno o benigno?
- Secernente o non secernente?
Appena riusciamo a rispondere a queste domande, dobbiamo prendere una decisione. Un ritardo
decisionale, nel caso in cui fosse una metastasi, potrebbe rivelarsi letale per il paziente. Uno
sbaglio decisionale, in caso di intervento chirurgico collaterale, potrebbe rivelarsi letale per la
presenza di un feocromocitoma non diagnosticato.
Se si osservano i numeri, questi rivelano che, a seconda che si considerino le serie cliniche dei
medici o dei chirurghi, ci sono alcune differenze nelle frequenze medie riportate. Per esempio, i
medici riportano il 7% di feocromocitomi, ma l80% di adenomi. Invece, i chirurghi riportano il
10% di feocromocitomi, ma il 55% di adenomi. Comunque, in generale si pu osservare che in
media 1/10 degli incidentalomi un feocromocitoma. Invece, le metastasi sono il 5-7%, mentre il
carcinoma surrenalico ha una frequenza dell8-11%. Il carcinoma surrenalico, insieme al
carcinoma pancreatico, uno dei peggiori carcinomi che esista: in 6 mesi sei sottoterra.
I medici possono solo fare una distinzione grossolana tra adenoma, feocromocitoma, carcinoma e
metastasi. I chirurghi, invece, possono anche distinguere cisti, mielolipomi, ganglioneuromi, grazie
al consulto anatomo-patologico sul pezzo chirurgico.

16
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

La slide successiva, che dovremo leggere da soli senza paura, una slide importantissima. Essa
elenca i parametri che il radiologo deve osservare quando si parla di una massa surrenalica.
Il radiologo deve osservare:
- Come fatto il tessuto;
- Quanto largo il tessuto;
- Se sono presenti necrosi, emorragie e calcificazioni (pessimi segnali);
- Lattenuazione di Hounsfield, cio come appare la massa dal punto di vista radiologico;
- La rapidit o meno di wash-out del mezzo di contrasto: le masse surrenaliche vanno
sempre guardate con il mezzo di contrasto. Il wash-out cambia a seconda che si sia in
presenza di un adenoma o di un carcinoma.
La TC meglio della risonanza. Un radiologo attento ed esperto quindi capace di mettere il
medico sulla giusta strada verso la diagnosi di metastasi, feocromocitoma, carcinoma surrenalico
o adenoma surrenalico.

Il radiologo competente quello capace di distinguere allaspetto radiologico un fenotipo benigno,


da un fenotipo maligno, da un fenotipo indeterminato.

REGOLA AUREA: ai surreni non si fa MAI la biopsia o lagoaspirato, in quanto si rischia di


uccidere il paziente. Non si sa mai cosa si va a forare: se ha un feocromocitoma si induce la crisi;
se ha una metastasi la si semina ovunque; se ha un carcinoma surrenalico si induce la
metastatizzazione per contiguit in peritoneo. Sui surreni bisogna lavorare a pancia chiusa.
COROLLARIO DELLA REGOLA AUREA: lunica scelta possibile per il surrene, dopo
lapprofondimento diagnostico non invasivo, toglierlo o lasciarlo. Punto e basta.

Se il radiologo dice che ha un fenotipo benigno, bisogna vedere se:


- Secerne aldosterone rapporto ALDO/PRA o ALDO/RENINA;
- Secerne cortisolo vedi dopo.
In caso di adenoma:
Va ricercata una condizione di iperaldosteronismo primitivo se il paz. fosse iperteso o

17
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

ipokaliemico
Va ricercato il Cushing subclinico
Il fenotipo indeterminato spesso nasconde un feocromocitoma (anche se il paziente normoteso),
in particolare se disomogeneo, con calcificazioni e wash-out molto veloce (che suggerisce
vascolarizzazione aumentata).
In caso di fenotipo indeterminato:
Va escluso il feocromocitoma (anche se paz normoteso)
Va esclusa la malignit
Il FEO si associa ad un aumentata mortalit e morbilit quando rimanga non diagnosticato. Un
numero sempre pi elevato di paz. si presenta con FEO con pressione borderline o addirittura
normale. Quasi1/3 di FEO mostra unimmagine TC non specifica. La rapida rimozione chirugica
del FEO il modello standard curativo.
Il fenotipo maligno non necessariamente corrispondente a una metastasi: quindi, il pericolo che
secerna catecolamine sempre presente. Un fenotipo di questo tipo allarma subito, ma NON si
deve fare la biopsia!
In caso di fenotipo maligno:
Escludere la secrezione catecolaminergica o steroidea
Necessario lo staging di malattia
Escludere iposurrenalismo
Necessario lo staging di malattia
Inoltre, bisogna ricordare:
0 Una massa surrenalica in un paz. con cancro non sempre una metastasi!
0 La prevalenza di metastasi surrenaliche in paz. con cancro varia tra 10% e 25%
0 Non sempre facile differenziare metastasi isolate da patologie primarie surrenaliche

18
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

ALTRA ERESIA: nel corso della stadiazione di un paziente (es. per cancro al polmone o al fegato),
se facendo la TC total-body si individua una massa surrenalica, questa NON necessariamente
una metastasi. Potrebbe essere unincidentaloma surrenalico. Tuttavia, bisogna sottolineare che
la presenza di metastasi surrenaliche dei tumori solidi (polmone, mammella) frequentissima,
variando tra il 10 e il 25%. Purtroppo, non sempre semplice distinguere una metastasi da un
tumore surrenalico: infatti, in questultimo caso si toglie il surrene, cosa che non si fa in caso di
metastasi (per la quale si fa una terapia farmacologica).
Un tempo si pensava che, in caso di adenomi surrenalici secernenti cortisolo e di iperplasia
bilaterale surrenalica con aumentata produzione di cortisolo che si rivelassero associati a
sintomi di Cushing surrenalico (NON ipofisario), fosse sufficiente fare la diagnosi di Cushing,
confermare la diagnosi (con test al desametasone, cortisolo urinario??? e ACTH) e togliere il
surrene.
Fino a 10 anni fa si diceva che se il Cushing era overt, cio aperto e sintomatico, allora il tumore era
sintomatico; altrimenti non lo era. Tuttavia, oggi si sa che le cose non stanno cos. C una zona
grigia (nds: non capisco la parola, ma mi sembra che questa espressione possa starci logicamente)
tra la forma pienamente secernente che d il Cushing e la forma non secernente. In altre parole,
una massa surrenalica pu avere tre capacit: 1) non secernere nulla in pi rispetto al normale; 2)
secernere talmente tanto cortisolo da manifestarsi fenotipicamente con il Cushing; 3) secernere pi
cortisolo del normale, ma non in modo sufficiente a rendere liperproduzione identificabile
mediante gli esami del cortisolo plasmatico o attraverso il fenotipo. Tuttavia, questo terzo caso si
pu identificare mediante lACTH e il test di soppressione al desametasone.

METODI E PAZIENTI
ADENOMI SURRENALICI
Di Dalmazi G et al. JCE&M 2015
- Adenomi surrenalici (n=94) Controlli matched per et e sesso (n=188)
Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il
mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a
digiuno.
Corretta (fisiologica) inibizione del cortisolo: 50 nmol/l (<1.8 mcg/dl) (>90%)
Valori in normalit (senza test): 6,2-19 mcg/dl

Classificazione dei pazienti


- Non-secernenti: cortisolo (EIA) dopo 1 mg DST <50 nmol/L
(n=66)
- Ipercortisolismo subclinico: cortisolo (EIA) dopo DST >50
nmol/L (n=28)

In altre parole, ci si accorti che esistono masse surrenaliche che NON sopprimono pi sotto le 50
mmol o 1.8 mcg (inibizione fisiologica del cortisolo in seguito a somministrazione di desametasone),
anche se NON sono associate ad alterazioni ipofisarie. Il professore ha sempre detto che il test al
desametasone viene utilizzato per la diagnosi delle forme alte di Cushing, mentre per le basse basta
misurare lACTH. Tuttavia, lequipe del professore (i primi al mondo!) hanno deciso di applicare il
test di soppressione al desametasone anche alle masse surrenaliche, rendendosi conto che molti
soggetti fenotipicamente normali NON sopprimevano la produzione di cortisolo alle dosi standard

19
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

di glucocorticoidi. Successivamente, andando a misurare le variazioni di ACTH, hanno osservato


che esso era vicino alla soppressione (???). Poi, andando a misurare il cortisolo endourinario,
hanno osservati valori spesso normali ma sempre vicini ai limiti alti (???). Infine, hanno deciso di
studiare lo stato di benessere/malessere dei pazienti (lett. andiamo a vedere sta gente qua come
sta), andando a recuperare i loro nomi dai registri degli ultimi 30 anni e richiamandoli per
unindagine di follow-up a 20-30 anni. Si sono resi conto che i soggetti che avevano un cortisolo
non sopprimibile: 1) erano gi morti; 2) avevano gi avuto almeno un infarto; 3) avevano avuto una
marea di fratture vertebrali; 4) avevano il diabete. In altri termini, quella che ai medici non
sembrava una secrezione, in realt era una secrezione subacuta/cronica/subclinica subdola.

IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO E
MALATTIE CARDIOVASCOLARI

N=198 Mean follow-up 7.5 years (2-15 years)


Worsening group Hazard ratio P value

Age (1 yr increase) 1.01 0.86


Stable subclinical Hypertension (yes vs no) 7.36 0.02
hypercortisolism
Stroke (yes vs no) 10.27 0.01

Myocardial infarction (yes vs no) 29.05 <0.001


Stable non-secreting
Lipid lowering treatment (no vs yes) 0.11 0.02
Delta cortisol baseline-end of follow-up
1.13 0.001
(10 nmol/L increase)

Di Dalmazi G et al., Lancet Diabetes Endocrinol, 2014

N=206 - Median follow-up 6 years


SH - SH + P value
Annual rate of
1.2 3.1 0.004
cardiovascular events (%)

Morelli V eta l., JCE&M, 2014


Questo studio ha fatto scalpore! Si osservato il numero di eventi cardiovascolari nei non secretori
era molto maggiore dellestremo numero di eventi cardio-vascolari nei soggetti con secrezione
manifesta o subclinica. Inoltre, i soggetti con stabile secrezione subclinica hanno mostrato una
maggior predisposizione a ipertensione, ictus (stroke), infarti miocardici. Infine, andando a misurare
laspettativa di vita, questa risultata pi bassa rispetto ai soggetti normali.
Adesso, anche se gli esami suggeriscono che un adenoma non sia secernente, si fanno indagini pi
approfondite e si controllano i soggetti. Se compare una larvata secrezione di glucocorticoidi, che
fa s che questi soggetti non sopprimano al test del desametasone, e se i soggetti hanno un adenoma
isolato, adesso vengono mandati sistematicamente a operarsi.
Gli studi citati sono retrospettivi. Sono in fase di realizzazione anche studi prospettici, di cui uno a
Bologna, che prevede di individuare due popolazioni (una operata, laltra no) e che permetter di
avere la sufficiente forza statistica per affermare che il trattamento chirurgico apporti dei
miglioramenti rispetto al non trattamento in termini di salute e sopravvivenza.

20
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

EZIOLOGIA : letteratura
PREVALENZA DI PATOLOGIA
Prevalenza delle
diverse diagnosi in
funzione delle Carcinomi
dimensioni della Aldosteronomi 4%
massa surrenalica
2% Altre lesioni
(Mansmann G. et al, Endocr
1%
Rev 2004)
Feocromocitomi
4%

Adenomi non
Prevalenza delle secernenti
diverse diagnosi
confermate
Adenomi pre Cushing 80%
istologicamente di
9%
380 incidentalomi
(Mantero F. et al, JCEM
2000).

Le masse incidentali del surrene A pausa iniziata, vengono


citate queste slide.
Corticosurrene Midollare Altre masse Metastasi

Adenoma Feocromocitoma Mielolipoma Carcinoma mammario


Non secernente Ganglioneuroma Neurofibroma Carcinoma polmonare
Paucisecernente Ganglioneuro- Amartoma Linfoma
Iperplasia nodulare blastoma Teratoma Leucemia
Carcinoma Xantomatosi Altri
Amiloidosi
Cisti
Ematoma
Granulomatosi

IPOSURRENALISMI

A sinistra si pu osservare Andreotti, che si sa essere stato un iposurrenalico centrale, a causa di un


adenoma ipofisario. A destra, invece, si pu osservare John Fitzgerald Kennedy, che si sa essere
stato malato di Addison, cio un insufficiente surrenalico, ipertrattato con i farmaci del tempo,
motivo per cui aveva una fortissima pulsione verso il sesso femminile (a causa delleffetto
androgenico dei farmaci).
Lipo(cortico)surrenalismo si distingue in:
- Primario (danno surrenalico) Malattia di Addison: i surreni non funzionano pi o non
ci sono pi, quindi lACTH sale. Questa malattia viene definita Addison bruno, in quanto
la mancanza di cortisolo rimuove il feed-back negativo sulla produzione di POMC (pro-

21
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

opiomelanocortina), che il precursore di ACTH e alfa-MSH, dei quali il secondo ha


unazione melanocito-stimolante, andando a determinare la pigmentazione caratteristica.
o Zona fascicolata ---> deficit glicocorticoide;
o Zona reticolare ---> deficit androgenico;
o Zona glomerulosa ---> deficit mineraloattivo.
- Secondario (danno centrale ipofisario di ACTH) questa malattia rientra nello spettro
fenotipico dellAddison bianco.
- Terziario (danno centrale ipotalamico di CRH) questa malattia rientra nello spettro
fenotipico dellAddison bianco.

Se c un deficit di attivit surrenalica, si ha perdita di tutte e tre le secrezioni dei surreni (cortisolo,
aldosterone, catecolamine). importante ricordare che, per avere questa condizione, cio per avere
lAddison surrenalico, necessario perdere entrambi i surreni: con un solo surrene si veve
benissimo, con una semplice ipertrofia/iperplasia del surrene controlaterale (che vicaria lassenza
del controlaterale). Invece, se c un deficit centrale, non si ha deficit di aldosterone, in quanto non
lACTH a modulare la secrezione di aldosterone, che invece regolata da ATII e potassio.
Insufficienza corticosurrenalica identifica la condizione clinica secondaria ad un deficit di azione
degli ormoni prodotti dalla corticale del surrene:
Glucocorticoidi;
Androgeni;
Mineraloattivi
Le cause principali di Malattia di Addison (JFK) sono:
- Autoimmune: 75-80% eziologia tipica di moltissime patologie, anche endocrine (vedi
Tiroide a breve);
- Tubercolosi: 15-20% forma eziologica in fortissimo aumento, che fino a pochi anni fa era
stata in remissione e che stata riportata in auge dagli intensi spostamenti migratori (il
professore sottolinea come sia un fenomeno normale, che si verificato anche in America ai
tempi dei conquistadores);
- Altre cause: 5-10% setticemia, CID ( insufficienza surrenalica), AIDS conclamato,
tumori metastatici, terapie varie, terapia cortisonica (nel momento in cui viene sospesa, in
particolare se in maniera improvvisa), deficit enzimatici delliperplasia congenita (ne
abbiamo gi parlato).

22
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Cause di Ipocorticosurrenalismo Primario Cause di Ipocorticosurrenalismo Primario


Autoimmune: 75-80%
Tubercolosi: 15-20%
Altre cause: 5-10% Forme non sindromiche
Vascolare
emorragie, traumatiche, da setticemia FGD tipo 1 (Resistenza allACTH: mutazioni di MCR2)
trombosi o complicazioni postpartum o coagulopatie FGD tipo 2 (Difetto post-recettoriale)
Infezione fungina (istoplasmosi, blastomicosi) Deficit enzimatici (Iperplasia congenita)
AIDS (cytomegalovirus e sarcoma di Kaposi) 21 idrossilasi etc
Iatrogena Resistenza ai glicocorticoidi (mutazioni in GR)
post-surrenalectomia ACTH e Cortisolo elevati
inibitori enzimatici (metopirone) o agenti citotossici pauci o asintomatici
radiazioni
Tumori metastatici o primari
Emocromatosi, sarcoidosi, amiloidosi
Genetiche ereditarie
(sindrome di Allgrove, adreno-leucodistrofia)

La forma di Addison autoimmune presente isolata in meno della met dei casi (40%), in quanto
quasi sempre associato con altre patologie autoimmunitarie, in particolare con le sindromi
polighiandolari autoimmuni di tipo 1 e 2.
Ipocorticosurrenalismo
Il tipo 1 comprende: Autoimmune
candide, ipoparatiroidismo, ipocorticisimo, ipogonadismo, alopecia, gastrite

Classificazione
atrofica, epatite, vitiligine. Questo non significa che chi ha alopecia abbia per forza
lipocorticismo, ma queste cose si associano. Quindi, se un soggetto ha un ipogonadismo su base
autoimmunitaria, pu essere utile cercare anche lAddison.
Il tipo 2 (Sindrome di Schmidt) Isolato
molto pi(40% deiedcasi)
frequente associata a malattie gravi: tiroidite,
diabete di tipo 1, ipocorticismo, ipogonadismo, vitiligine.
Sindromi Polighiandolari Autoimmuni
Tipo 1
candidiasi mucocutanea (90%), ipoparatiroidismo (85%),
ipocortico (80%), ipogonadismo, alopecia, gastrite
atrofica,epatite cronica attiva, vitiligine,...

Tipo 2 (+ frequente; Sindrome di Schmidt)


tiroidite cronica autoimmune, diabete mellito tipo 1,
ipocortico, ipogonadismo, vitiligine,...
Cause
Le cause centrali di Ipocorticosurrenalismo
di ipocorticosurrenalismo includono la sella vuota Centrale
e gli interventi chirurgici (di
cui abbiamo gi parlato).
Lesioni ipofisarie e/o ipotalamiche

Macroadenomi ipofisari (NFPA, prolattinomi)


Craniofaringiomi, meningiomi, metastasi, etc
Post-chirurgia regione ipotalamo-ipofisi
Empty-sella
Sheehan, Infezioni, Infiltrative, Traumi,
Genetico
Soppressione dellasse ipotalamo-ipofisi
Esogena: sospensione di corticosteroidi

23
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Lipocorticismo di diagnosi estremamente difficile. associato a sintomi generici, quali astenia


e diminuzione dellappetito (tipici anche dello studente sotto esame). Ci sono anche sintomi pi
precisi, come liperpigmentazione, che per sono solitamente tardivi. Un sintomo tipico pu essere
unabbronzatura estremamente rapida (pochi giorni) e incompatibile con il tempo di esposizione al
sole, in particolare se in un soggetto normalmente restio allabbronzamento. Allertiamo i vicini
colorati senza ragione!
Ipocorticosurrenalismo cronico
Manifestazioni cliniche Incidenza
Astenia e aumentata affaticabilit 100%
Diminuzione appetito, anoressia 100%
Nausea e diarrea (dolori addominali) 50-60%
Dolori muscolari, articolari 10-20%
Vertigini 10-20%
Ipoglicemie (in infanzia)
Amenorrea
Calo ponderale 100%
Ipotensione ortostatica 90%
Iperpigmentazione (primario) 90%
Calcificazioni surrenaliche (primario) 10%
Vitiligine (primario) 10%
Nei soggetti iposurrenalici pu intervenire la crisi addisoniana, la quale pu addirittura portare a
morte, in quanto si tratta di una crisi ipoglicemica. Questa di solito avviene in seguito a determinati
stress, a seguito dello smascheramento di uninsufficienza latente di cortisonici: es. influenza.
Questa crisi pu portare a disidratazione e morte, di solito per ipoglicemia. Inoltre, questi soggetti
sono ipotesi, quindi pu sempre essere utile misurare la pressione (ovviamente, nei soggetti con
Addison primario).
Ipocorticosurrenalismo
Esordio acuto ---> crisi addisoniana
Sintomatologia addominale (nausea, vomito, anoressia,
epigastralgie)
Ipotensione, disidratazione, febbre,
Astenia, grave prostrazione, shock ipovolemico
Ipoglicemia

Nel 10-15% dei pazienti:


Eventi stressanti, infezioni
Brusca sospensione di terapia corticosteroidea
Forme emorragiche, infartuali, da farmaci
Alcune forme genetiche
Malati addisoniani in terapia incongrua

Il professore mostra alcune immagini, per mostrare il cambio di pigmentazione e la vitiligine (che
normalmente per non si presenta in quadri cos ampi, almeno inizialmente) che possono
associarsi allAddison. La pigmentazione particolarmente evidente a livello delle cicatrici e delle
curve (pieghe?). Altre immagini sono visibili sulle slide.

24
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Volto di paziente con morbo di Addison Vitiligine in paziente con morbo di Addison

La slide successiva stata saltata ed riportata per completezza.


Ipocorticosurrenalismo Centrale
Peculiarit cliniche :

Quadro clinico meno grave, generalmente cronico


Deficit parziale pu essere svelato da stress
Generalmente non coinvolge la componente
mineraloattiva: minori alterazioni elettrolitiche,
no ipovolemia, ipotensione meno grave
Associazione di altri deficit ipofisari:
ipoglicemia pi frequente
Manifestazioni della malattia ipotalamo-ipofisaria
cefalea, deficit campo visivo, iper-PRL

Si passa ora alla descrizione della testistica. Il sospetto clinico: ogniqualvolta ci si trovi davanti a
una crisi ipoglicemica, bisogna sospettare lAddison, anche se non c pigmentazione. Se manca il
ChilACTH
cortisolo, ci si aspetta che viene prima di queste
salga: questo di fattoalterazioni?
succede, ma in maniera molto tardiva
Proposta di Betterle et al. JEI 1998, ripresa
rispetto allinizio dei sintomi. Di conseguenza, opportuno non in Coco
fidarsietdaal. JCEM
subito 2006 anche
dellACTH,
perch i suoi valori sono molto fluttuanti. infatti opportuno rifarsi alla seguente scala, che d
Scala
conto dellordine di variazione dei diversi a 5plasmatici,
livelli livelli: in modo da usarla come riferimento
nella pratica clinica.
Grado 0: normale ACTH, renina, Aldosterone, cortisolo e cortisolo allACTH test

Grado 1: aumento Renina, = o Aldosterone, normali ACTH, cortisolo e risposta del cortisolo
allACTH test

Grado 2: aumento renina, Aldosterone, ridotta risposta del cortisolo allACTH test, normali
ACTH e cortisolo

Grado 3: aumento renina, Aldosterone, assente risposta del cortisolo allACTH test, aumento
dell ACTH , normale cortisolo

Grado 4: aumento renina, Aldosterone, assente risposta del cortisolo allACTH test, aumento
dell ACTH, ridotto cortisolo e CLINICA MOLTO SUGGESTIVA

25
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Si nota che il primo valore a modificarsi quello della renina (grado 1), che aumenta in quanto
cala laldosterone e si indebolisce il meccanismo di feed-back negativo sulla sua secrezione. Poi si
nota una ridotta risposta del cortisolo al test allACTH (grado 2). Poi aumenta lACTH (grado 3).
Infine, si ha una riduzione del cortisolo e una clinica molto suggestiva (grado 4).
Si noti che allinizio della malattia non c nulla che si riesca a misurare. Finch lACTH non
sale non si ha nemmeno liperpigmentazione. Quando lindividuo si presenta con calo ponderale,
con febbre, con crisi ipoglicemiche (fino a 40-50 di glicemia), con mancanza di appetito, con
astenia, con la moglie o il marito che gli dicono che inutile alla vita, opportuno misurare la
renina. Se la renina sta salendo, si pu far diagnosi di iposurrenalismo: una diagnosi difficile.
Ipocorticosurrenalismo - Dati di Laboratorio
Sospetto iposurrenalismo Parametro Deficit primario Deficit centrale
(valori normali)
Cortisolo libero urinario
ACTH ACTH elevato basso
(cortisolo plasmatico) Cortisolemia bassa/normale bassa/normale
(23-119 ng/ml)
Cortisolo Libero Urinario (CLU)
Ridotto Normale basso/normale basso/normale
ACTH alto ACTH basso
Escluso DHEA-S basso basso
Aldosterone basso normale
Renina elevata normale
Iposurrenalismo Na+ basso basso/normale
Iposurrenalismo
centrale
primario K+ elevato normale

Le slide sopra non sono state spiegate direttamente, ma sono aggiunte per completezza.
Tra i test disponibili c il test allACTH a 250 mcg, che un test molto potente, in cui si stimola
la ghiandola con la massima potenza. Ovviamente, si fa anche un test a 1 mcg (a pi basse dosi),
che utile per distinguere le fasi precoci da quelle avanzate.
TEST ALLACTH 250 mcg (iv o im).
Cortisolo misurato a 30 o pi spesso a 60 min.
Unanormale risposta al cortisolo (<415 nmol/L, =15 ng/ml) definita come positiva.
opportuno comunque ricordare che il miglior test sarebbe il test allinsulina, che induce
unipoglicemia normalmente ma che, in un soggetto ipoglicemico cronico con Addison, potrebbe
anche indurre una crisi ipoglicemica fatale, motivo per cui in generale il test allinsulina si fa
molto raramente.

CAVEAT:
1) difficolt sta nellaspecificit della maniera di
presentazione della malattia. C un continuum tra
liposurrenalismo subclinico e liposurrenalismo
conclamato

2)La maggior parte dei pazienti prima riportati aveva


risposte inferiori a 10 ng/ml, tuttavia qualcuno
presentava una risposta superiore a 15 ng/ml

3)Pertanto losservazione dellevoluzione clinica nel tempo


pu aiutare.

Le slide sopra non sono state spiegate direttamente, ma sono aggiunte per completezza.

Nelle forme alte (secondarie) sarebbe preferibile linsulina-test, che per non si esegue pi.
Pertanto di solito si usa un test allACTH con dosi pi basse.

26
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Al professore basta sapere che si possono utilizzare i test ad alte o basse dosi di ACTH. Non
pretende che sappiamo i cut-off, che anche lui ogni tanto deve ricontrollare. Una cosa sapere i
cut-off del diabete, del BMI, degli indici di massa corporea, della sindrome metabolica.
Imparare i cut-off dei test francamente inutile, anche perch spesso sono destinati ad essere
modificati.
per importante sapere perch si fa il test ad alte dosi (250 mcg), cio per stimolare soprattutto il
surrene nel sospetto di iposurrenalismo primario, e perch si fa il test a basse dosi (1 mcg), cio per
stimolare soprattutto il surrene nel sospetto di iposurrenalismo secondario.
Il professore lascia perdere il resto (slide da 249 in poi). Ha messo anche slide di malattie rare che
danno iposurrenalismo. Di seguito allegata una slide che ricapitola lalgoritmo diagnostico. Altre
slide sullidentificazione delleziologia autoimmune (non trattate) non saranno qui riportate.

SOSPETTO IPOSURRENALISMO

Cortisolo libero urinario


ACTH e cortisolo plasmatici

Normale Anormale

ACTH elevato ACTH ridotto


Cortisolo ridotto o normale Cortisolo ridotto o normale
CLU ridotto CLU ridotto

Iposurrenalismo Iposurrenalismo centrale


primitivo

CHIARIMENTI SU LEZIONI PRECEDENTI


Test alla vasopressina per i tumori ipofisari. La vasopressina non fa nulla sulla cellula ACTH-
secernente normale, in quanto questa non esprime il recettore della vasopressina. Invece, la cellula
ACTH-secernente tumorale, cio quella dellipofisi tumorale, esprime in maniera aberrante il
recettore della vasopressina. Pertanto, nellipofisi normale il test di somministrazione della
vasopressina non provocher alterazioni nella secrezione dellACTH, mentre nellipofisi tumorale
(ACTHoma) essendo il recettore specifico per la vasopressina espresso il test risulter in un
incremento della sintesi di ACTH.

27
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

TIROIDE
Questo il capitolo per il quale il 90% dei medici pensano che debbano esistere gli endocrinologi.
Il motivo per cui Pagotto ha lasciato il capitolo alla fine proprio per combattere questo
maledetto pregiudizio che pensa che gli endocrinologi esistano solo per la tiroide. Facendo cos
tante lezioni senza parlare di tiroide, Pagotto spera di averci dimostrato che non cos. Ma adesso
ci seppelisce con la tiroide
Le patologie tiroidee sono frequentissime e i farmaci per la tiroide sono tra i pi prescritti al mondo.
Il professore invita a non presentarsi in 130-140 al primo di tre appelli. Se lo facciamo, possibile
che verso la fine si disperi e si inventi delle domande sfigatissime. Una di queste domande
sfigatissime, che di solito permettono di fare colpito-affondato con dieci persone di fila, come si
formano gli ormoni tiroidei?. Pagotto sottolinea che a lui non piace bocciare perch: 1) siamo
bravi e siamo fiori da coltivare, 2) perch uno che se ne va poi torna.

Dalle slide (lette dal prof.):


Il TSH stimola la sintesi di ormoni tiroidei promuovendo la sintesi di tireoglobulina (Tg) da parte
dei tireociti.
La Tg una proteina omodimerica di 660 kD ad alto contenuto di residui tirosinici, prodotta
nell'apparato di Golgi e riversata sul versante apicale del tireocita.
Il TSH stimola il NIS (sodium/iodide symporter): pompa che trasporta lo IODIO all'interno del
tireocita contro gradiente. Sfrutta il gradiente del sodio, che viene espulso dalla pompa Na/K
ATPasi.
Lo IODIO viene quindi ORGANIFICATO (legato) ai residui tirosinici della Tg grazie alla
perossidazione ad opera dell'enzima tireoperossidasi (TPO) sulla membrana apicale del
tireocita. Questo processo TSH-dipendente.
TPO catalizza la formazione di T4 da due molecole di DIT (di-iodiotirosina) e la formazione di
T3 da una molecola di DIT ed una di MIT (mono-iodiotirosina).
Nel processo di sintesi degli ormoni tiroidei si possono formare anche molecole diverse da T3 e T4,
che vengono per metabolizzate all'interno del tireocita, recuperando lo IODIO ed il residuo
tirosinico.

TIROXINA

I I

HO O CH2CHNH2COOH

I I
TRIIODOTIRONINA
I

HO O CH2CHNH2COOH

I I

28
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Di solito la tiroide sintetizza la T4 (tiroxina), mentre la T3 (triiodotironina) sintetizzata in


periferia in seguito a un processo di deiodinazione della T4.

REGOLA AUREA: la tireoglobulina prodotta esclusivamente dai tireociti, potendo quindi


rappresentare un marker dei tireociti. Se non c pi tireoglobulina, allora nellorganismo non ci
sono pi tireociti (importante per identificazione di residui di carcinomi tiroidei o loro metastasi).
Un altro elemento caratteristico della tiroide rispetto a ogni altro organo e tessuto la capacit di
incorporazione dello iodio. Questi due elementi caratteristici della tiroide sono i motivi per cui,
pur essendo il tumore tiroideo il terzo al mondo, raramente si muore di esso, in quanto
facilmente curabile. Si deve fare un intervento chirurgico, ma non si muore. Dopo lintervento,
attraverso il marcatore specifico (tireoglobulina), si pu controllare che il tumore sia
effettivamente regredito e non si ripresenti. Inoltre, lincorporazione dello iodio si pu sfruttare
somministrando iodio radioattivo, che una terapia specifica per il tumore tiroideo.
Si anticipa che gli anticorpi anti-TPO sono quelli che determinano la tiroidite cronica
autoimmune, che d ipotiroidismo.

Se non c lo iodio, gli ormoni tiroidei non si formano: la T3 contiene tre atomi di iodio, la T4 ne
contiene 4. In proporzione, in alcuni momenti della vita c bisogno di pi iodio: il neonato ha un
bisogno maggiore rispetto alladulto (in termini relativi e non assoluti); i momenti in cui c un
bisogno disperato di iodio sono quando la donna gravida e quando la donna allatta.

Quale lapporto iodico consigliato ?


APPORTO IODICO GIORNALIERO RACCOMANDATO

Bambini in et prescolare (0-5 anni) 90 mcg I/die


Bambini in et scolare (6-12 anni) 120 mcg I/die
Adulti e adolescenti 150 mcg I/die
Donne in gravidanza 250 mcg I/die
Donne durante allattamento 250 mcg I/die
Attenzione! Quando si parla di apporto iodico consigliato, non significa che bisogna
necessitamente integrare quella dose di iodio (es. 250 mg per la donna gravida o in allattamento),
World Health Organization/International Council for the Control of the Iodine
perch bisognaDisorders/United
Deficiency considerare lapporto
Nationsdietetico.
ChildrensQuindi, questo valore indica il fabbisogno
Fund (WHO/ICCIDD/UNICEF). Geneva:
World Health Organization, 2007
giornaliero.
Lo iodio non si respira, ma si mangia! Al mare c lo iodio, perch tutto quello che deriva dal mare
contiene iodio. Ma non sufficiente respirare aria di mare per soddisfare il proprio bisogno di

29
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

iodio.
La fonte principale in natura rappresentata dagli ALIMENTI in cui il contenuto iodico pu
dipendere:
Dallambiente in cui vivono gli animali destinati allalimentazione (pesce marino)
Dalla fortificazione di iodio dei mangimi animali e degli alimenti industriali per luomo
(latte e derivati, vegetali arricchiti, alimenti trasformati con uso di sale iodato)
Dal terreno da cui derivano (vegetali)

Come si valuta lo status iodico ?


Indici Popolazione Vantaggi Svantaggi Applicazioni
Ioduria Bambini Urina a spot Non adeguato per <150: insufficiente
(mcg/L) Adulti facile da status individuale 150-249 adeguato
Gravide ottenere 250-499 pi che adeguato
Valuta apporto iodico >500 eccessivo
Relativamente solo dei giorni precedenti
costoso (?) Influenzato da idratazione

Metodica a rischio di
contaminazioni
TSH Neonati Costo minimo Dovrebbe essere Nella popolazione un
(mIU/L) prelevato al tallone entro valore <3% di TSH >5
48h dalla nascita per mIU/L indicativo di
evitare il picco iodio-sufficienza
fisiologico neonatale

Metodica sensibile
standardizzata
Volume Bambini Valori di Operatore dipendente
tiroideo riferimento Costoso
per et, razza e
peso corporeo Risposta lenta

La misurazione dello iodio urinario non serve in caso di ridotto apporto di iodio, in quanto
troppo dipendente da quello che si consumato negli ultimi giorni (es. molto pesce, molto latte,
ecc.). Tuttavia, la misura della ioduria pu essere molto utile quando c un eccesso di iodio, che
pu verificarsi a seguito di somministrazione di mezzi di contrasto e in molte preparazioni per la
perdita di peso. In questi casi, una quantit eccessiva di iodio pu determinare una tiroidite, in
forma di morbo di Basedow. In altre parole, la misurazione della ioduria nel comune paziente
ambulatoriale non serve, ma pu essere molto utile come controllo in un soggetto che ha assunto
mezzi di contrasto iodati: in questultimo caso, la ioduria pu essere cos alta da risultare indosabile.
Da slide:
Per tale motivo, essendo linadeguato apporto iodico in gravidanza un problema noto e diffuso
anche in aree non-endemiche, la strategia suggerita e la supple-mentazione iodica addizionale in
corso di gravidanza mentre la determinazione della ioduria non e in genere prevista8-1
La determinazione della ioduria assume, in clinica, un valore fondamentale nellescludere una
contamina- zione da sostanze iodate prima di procedure diagno-stiche e, soprattutto, terapeutiche
con radioiodio. Puo essere utile, inoltre, in casi di ipertiroidismo da possibile interferenza iodica
(con anamnesi non esplicativa).
Limpiego della ioduria come mar catore di carenza iodica risulta utile, allo stato attuale, in senso
epidemiologico ma non quale indicatore diagno- stico nel singolo paziente.
Ioduria: un parametro fondamentale nella valutazione dellapporto di iodio in una
determinata popolazione. Il suo impiego quale marcatore dello status iodico nel singolo

30
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

soggetto e invece controverso e, generalmente, non consigliato se non per escludere un


sovraccarico iodico.
Emivita breve (12-24h)+ ritmo circadiano.
Invece, per capire lo stato di apporto iodico effettivo di un soggetto, bisogna somministrare dei
questionari. Questi devono tener conto dei latticini, del pesce e di altri cibi ricchi di iodio assunti
dal soggetto.
Dati influenzati da:
1) Area geografica;
2) Cambio abitudini alimentari (gravidanza).

Nellimmagine sopra riportata, si osserva come lItalia si presenti a rischio di lieve deficienza di
iodio. Il Sud pi sfavorito, in quanto ha una maggior tendenza ad avere carenza iodio, con
maggior presenza dei gozzi (a seguito dellaumentata azione del TSH sulla tiroide in assenza di
iodio). Tuttavia, anche la regione Emilia-Romagna e, in particolare, larea metropolitana di Bologna
sono aree ad altissimo rischio, in quanto c unimportante carenza iodica.

Da slide (in parte lette):


Per ovvi motivi, la principale fonte di iodio per l'organismo umano quella dietetica. Gli alimenti
pi ricchi di iodio sono i pesci di mare ed i crostacei; anche le uova, il latte e la carne ne
contengono quantit importanti. Concentrazioni inferiori ed estremamente variabili in base alla
ricchezza di iodio nel terreno, si ritrovano nei vegetali e nella frutta. In passato, prima
dell'introduzione del sale iodato, deficit alimentari di entit variabile erano piuttosto comuni in
quei territori dove i terreni, ed inevitabilmente i loro frutti e le carni degli animali che da essi
traevano nutrimento, erano particolarmente poveri di iodio. Anche l'acqua rappresenta una minima
fonte del minerale; pi ricca quella marina (50 g/L), mentre negli Stati Uniti la media dell'acqua
da bere di soli 4 g/L (WHO, 1988).

31
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

La carenza di iodio sta tornando in auge anche a seguito dellintroduzione della dieta vegana, che
si associa inevitabilmente a una scarsa assunzione di iodio (visto che prevede leliminazione di
carne, pesce, uova e latticini).
Lo stato italiano ha imposto lintroduzione dello iodio nel sale da cucina. Inoltre, ci sono anche
iniziative dedicate per larricchimento in iodio delle verdure (es. patate, pomodori). Si cerca in
questo modo di non disavvantaggiare quegli stili di vita che prevedono il consumo di sola frutta e
verdura. Tuttavia, questo escamotage non in grado di eguagliare in termini di efficienza
lassorbimento dello iodio da parte dei latticini.
Normale Ridotto apporto
apporto iodico iodico

TSH TSH TSH

Iodio Iodio Iodio

Normale Ridotta Normale

Sintesi degli ormoni tiroidei


In caso di ridotto apporto iodico, si ha minor produzione di ormoni tiroidei, con conseguente
minor feed-back negativo sul TSH, che aumenta significativamente ed esercita unazione
ipertrofica nei confronti della ghiandola (oltre alle azioni sulla pompa del sodio, sulla
tireoglobulina e sulla tireoperossidasi).
Le conseguenze della carenza di iodio sono:
- Cretinismo: oggi non si vede pi, ma era frequente in passato; la malattia dei bambini che
nascono da una madre con deficienza di iodio.
Levitamento di questa problematica,
Conseguenze della carenza iodica che aveva anche un elevato carico
sociale (gran parte dei manicomi erano
FETO Aborto, morte alla nascita, anomalie congenite abitati da questi soggetti), stato uno
Aumentata mortalit perinatale/infantile
Cretinismo neurologico e mixedematoso dei principali obiettivi che ci si posti
Difetti psicomotori
NEONATO Ipotiroidismo neonatale favorendo un sufficiente apporto di iodio
BAMBINO /
ADOLESCENTE Ritardo di sviluppo psicosomatico
nella popolazione. Tuttavia, lapporto di
ADULTO Gozzo e sue complicanze iodio in gravidanza continua a rimanere
Ipertiroidismo iodio-indotto
un problema, tanto che a Bologna c un
TUTTE LE ETA Gozzo
Ipotiroidismo ambulatorio dedicato sempre aperto.
Alterata attivit mentale
Aumentata suscettibilit alle radiazioni nucleari

WHO, 2001

32
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Bisogna sottolineare che la disponibilit di iodio


dellorganismo non dipende solo dal recupero
dallassunzione di alimenti, ma anche dal recupero
dello iodio a livello del tratto enterico (NdS, libera
interpretazione delle parole del prof.: mediante
secrezione epatica di ormoni tiroidei coniugati e loro
riassorbimento a livello intestinale, nel cosiddetto
circolo entero-epatico), in quanto solo una parte degli
ormoni tiroidei viene definitivamente escreta per via
fecale o urinaria.
Se lapporto alimentare diverso (es. 150 mcg vs 70
mcg), lorganismo mette in atto tutti i meccanismi
necessari alla conservazione dello iodio: minor
eliminazione attraverso le urine, anche se lescrezione
fecale rimane stabile; maggiore stimolazione delle
desiodasi, con maggior tendenza al riciclo dello iodio.
Nonostante tutto, leffetto sulla tiroide comunque evidente: manca iodio e compare il gozzo.
Quindi, la terapia a base di iodio rimane certamente la migliore alternativa.

150 g 70 g
95 g 35 g Fabbisogno di Iodio
35 g (50%)
55 g (35%)
90 mcg Bambini in et
40 g prescolare
135 g
25 g 67 g
32 g
33 g 120 mcg Bambini in et scolare
15 g
15 g
150 mcg Adulti
80 g 80 g 200/250 mcg Donne in gravidanza o
55+25=80 35+33=68 allattamento
OK! -12!!

In condizioni normali la ghiandola tiroidea di 5 cm di lunghezza, mentre in caso di gozzo arriva


sui 15 cm.
Si definisce normale una tiroide fino a un volume complessivo di 20 cc (per gli interessati, quella
del Prof. di 9 cc), mentre un gozzo pu arrivare anche a 400-500 cc (ovviamente oggi solo da
particolare zone in cui il gozzo endemico).

33
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Caratteristiche degli isoenzimi delle


deiodinasi
Tipo 1 T4 Tipo 2 T4 Tipo 3 T4
T3 rT3 T3 rT3 T3 rT3

T2 T2 T2

Peso molecolare (kD) 55 (dimeri di 27) 200 (multimeri di 29) ??

Distribuzione tissutale Fegato, reni, tiroide cervello, ipofisi, BAT Cervello, ipofisi,
placenta

Localizzazione Reticolo endoplasmico Membrana microsomiale Membrana


subcellulare (fegato); membrana microsomiale
plasmatica basolaterale
(reni)
Effetti dei tiouralici inibizione quasi nessuno nessuno

Effetto tireotossicosi aumento riduzione aumento

Effetto ipotiroidismo riduzione aumento riduzione

Nellimmagine si vedono le desiodasi o deiodinasi, cio gli enzimi che trasformano gli ormoni
tiroidei secondo varie vie. In particolare, dalla T4 si pu ottenere la T3 o la rT3 (reverse T3),
mentre dalla T3 e dalla rT3 si pu ottenere la T2. La reverse T3 un ormone tiroideo inattivo e la
sua produzione un meccanismo che il corpo adotta per ridurre il metabolismo basale.
Un aumento di rT3 tipico degli anoressici. Infatti, in questi soggetti c un fabbisogno
energetico importante (o, in altre parole, c bisogno di un apporto energetico maggiore): per questo
il corpo attiva le deiodinasi di tipo 1 e 3 per produrre rT3 e ridurre gli effetti della T4
sullorganismo stesso. Ovviamente, gli ormoni iodio che vengono sottratti dalle deiodinasi entrano
nei meccanismi di recupero precedentemente descritti.
Si osserva che le deiodinasi hanno distribuzioni differenti: la tipo 1 in fegato, reni, tiroide; la
tipo 2 in cervello, ipofisi, tessuto adiposo bruno; la tipo 3 in cervello, ipofisi, placenta.

Principali cause di ipotiroidismo


Forme periferiche (primarie) Forme centrali Forme da resistenza
(secondarie/terziarie) alle iodotironine
Congenito Panipopituitarimo Generalizzata
Agenesia/disgenesia Deficit isolato di TSH Ipofisaria
Difetti ormonogenesi
Carenza iodica
Deficit TRH
Passaggio transplacentare
ipotalamico
farmaci o anticorpi
Acquisito
Tiroidite cronica autoimmune
Iatrogena
Tiroidectomia
Terapia con radioiodio (131-I)
Processi
infiammatori/degenerativi
Tiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzione
Carenza iodica
Farmaci
Gozzigeni naturali

34
Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017

Sopra sono esposte le cause di ipotiroidismo e vengono divise in:


- Cause periferiche: congenite (agenesia, deficit organogenetici, carenza iodica); acquisite
(tiroidite cronica autoimmune di Hashimoto, cio la patologia pi diffusa in
endocrinologia); iatrogene (tiroidectomia per tumore o gozzo compressivo, terapia con
radioiodio); infiammatorie/degenerative (tiroidite subacuta di Riedel, che un quadro
reversibile); da ridotta funzione (farmaci).
- Cause centrali: sono gi state descritte e corrispondono a panipopituarismo e deficit isolati
di TSH o TRH.
- Cause strane: non trattate

To be continued

APPENDICE
Lultima lezione sar marted 21 Novembre dalle 14 alle 16. Il professore avrebbe piacere che
fossimo in molti, in modo tale da poterci salutare adeguatamente.

35

Potrebbero piacerti anche