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IPERALDOSTERONISMI
Il professore riprende il discorso riguardo la complessit diagnostica degli iperaldosteronismi.
Un elemento che ci avvantaggia che quando si parla di iperaldosteronismo primitivo i soggetti a
rischio sono facilmente identificabili dal medico esperto, in quanto sono giovani, resistenti alla
terapia, ipopotassiemici, con crampi e parestesie.
Bisogna chiarire che la misurazione del livello di aldosterone (come poi di tutti gli steroidi) con le
metodiche attualmente disponibili presso i laboratori centralizzati poco affidabile (letteralmente:
un prenderci).
Comunque, il test di screening per la diagnosi di iperaldosteronismo primario si basava sul
rapporto ARR (Aldosterone Renin Ratio) tra la misurazione dellaldosterone e la misurazione della
PRA. Lacronimo PRA sta per attivit della renina plasmatica: questa una misurazione
indiretta della renina plasmatica, in quanto non misurata la renina dal punto di vista quantitativo,
bens viene indagata la sua attivit. Lefficacia di questa modalit di misurazione della renina stata
progressivamente sconfessata, cosicch adesso si misura direttamente la renina plasmatica
(Attenzione! Le slide sonio fuorvianti/misleading!). Quindi, attualmente il rapporto ARR non pi
aldosterone/PRA, ma aldosterone/renina. In altre parole, si misura il valore di aldosterone in
ortostatismo (es. 360), lo si divide per il valore della renina (es. 0.5) e si ottiene come risultato il
rapporto ARR (es. 760).
I pl./PRA maggiore 40
ARR = aldosterone
Valori normali:
Aldosterone in ortostatismo 22-360 ng/L
Aldosterone in clinostatismo 12-240 ng/ml
PRA clino 0.4-3 ng/ml per h; orto 1.5-6 ng/ml per h
STOP diuretici, Ca-antagonisti, beta-bloccanti, ACE inibitori
Se il rapporto ARR risulta > 40 (es. 760), lesame risulta positivo: pertanto, il soggetto
considerato a rischio o sospetto di aldosteronismo primitivo. Una volta si usava PRA, oggi si usa
direttamente la renina plasmatica.
Il professore mostra dei dati relativi al Laboratorio di Cesena, che serve larea romagnola.
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Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
Il professore osserva che il laboratorio di Cesena, almeno per quanto riguarda gli steroidi, lavora
meglio ed pi avanti dei nostri laboratori. Si nota che il rapporto (ratio) aldosterone renina
diretta per essere significativo deve essere superiore a 45.
Siccome non tutti avremo la fortuna di specializzarci a Bologna, bisogna tenere a mente che in
altre parti dItalia ancora in uso la PRA: comunque, per fare una diagnosi di sospetto il rapporto
grossomodo simile (40-45).
Se si misurassimo il rapporto aldosterone renina su noi stessi, molti di noi arriverebbero al 10-
12: se arrivassimo a 40 ce ne accorgeremmo!
Un problema significativo quando si lavora con laldosterone la pulizia del soggetto, ovviamente
non intesa in senso igienico, bens farmacologico. In altre parole, bisogna assicurare che il soggetto
sia pulito da tutti quei farmaci (una marea!) che interferiscono con il dosaggio dellaldosterone e
della renina. Infatti, se si assumono farmaci che in qualche modo impediscono una fisiologica
produzione di aldosterone in linea con le caratteristiche reali del soggetto, ovviamente la
misurazione sar sballata. Perci, per ottenere una diagnosi funzionale, opportuno:
- Va eseguito dopo adeguata sospensione delleventuale terapia ipotensiva gi instaurata
(almeno 3 settimane per antialdosteronici e diuretici), in modo tale da esguire un wash-out
di tutti i farmaci interferenti;
- E necessario provvedere un sufficiente apporto dietetico di sodio (4-6 gr/die per 5
giorni);
- Deve essere corretta eventuale ipokaliemia, se presente.
In altri termini, quando arriva un soggetto con sospetto di iperaldosteronismo, se questo ha gi una
terapia anti-ipertensiva inutile misurargli laldosterone.
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Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
Nella slide precedente sono rappresentate le possibili interferenze di diverse terapie anti-ipertensive
sul rapporto ARR (il professore fa solo alcuni esempi, prendendo in considerazione i beta-bloccanti
e i calcio-antagonisti). Di conseguenza, di fronte allesigenza di dosare laldosterone, bisogner
impostare una nuova terapia anti-ipertensiva che non interferisca, cio una terapia principalmente a
base di alfa-bloccanti e vasodilatatori.
Chiaramente, per effettuare un simile cambio di terapia sono sempre necessarie 2-3 settimane di
wash-out.
Il principale problema in questo iter diagnostico nasce quando la misurazione va fatta in un soggetto
iperteso nel quale stato riscontrato un incidentaloma surrenalico: in questi casi, non bisogna solo
escludere che sia un aldosteronoma, ma anche che sia un feocromocitoma (vedi dopo). Il problema
che nel feocromocitoma c la necessit di NON usare gli alfa-bloccanti, cos da ottenere una
misurazione affidabile delle catecolamine. Di conseguenza, quando si trova un paziente con
incidentaloma surrenalico, liter diagnostico diventa il seguente:
- Wash-out per misurare laldosterone (???);
- Wash-out per misurare le catecolamine.
Il professore fa una supplica: non fate esami che non servono a nulla, per esempio senza un
adeguato wash-out dei farmaci.
Il professore non li sta a spiegare, ma noi ci dobbiamo studiare i diversi casi di wash-out: il
professore ci pu chiedere quale farmaco dobbiamo usare se si vuole misurare laldosterone. Per
esempio, lalprazosina o la doxazosina.
Valutazione di aldosterone/PRA
interferenze farmacologiche
farmaci antipertensivi Interferenza T di sospensione (gg)
Diuretici FN 10-20
Betabloccanti FP 10
Ca-antagonisti FN 3-4
Ace-inibitori FN 10-15
Sartanici FN 10-15
Antialdosteronici FN 10
Alfabloccanti no effetti
Vasodilatatori no effetti
Un ulteriore problema del suddetto test che non sempre i pazienti che hanno un rapporto
positivo (>40) hanno anche un iperaldosteronismo primitivo (nel 30% dei casi non cos).
Infatti, il rapporto ARR funziona come test di screening (alta sensibilit, bassa specificit), motivo
per cui lo screening ALDO/PRA o ALDO/RENINA andrebbe fatto su tutti gli ipertesi (in
particolare se giovani). Di conseguenza, stato anche necessario individuare un altro test
diagnostico (pi specifico), vale a dire il test del carico salino. Esso consiste nel somministrare al
soggetto 2 litri di fisiologica nel giro di 4 ore, inducendo un carico di liquidi e provocando un
potenziale calo dellaldosterone: se laldosterone scende, si esclude la diagnosi di
iperaldosteronismo; se rimane elevato, il sospetto di iperaldosteronismo confermato. Ovviamente,
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ITER DIAGNOSTICO
Endocrinologia (P)
Conferma I
Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
questo test deve essere eseguito con cognizione di causa: se il soggetto altamente scompensato dal
punto diSOPPRIME O NON
vista cardiologico SOPPRIME:
(di solito TOgiovane
non accade nel BE ORventenne,
NOT TO ma BE?
pu accadere nel
sessantacinquenne), bisogna stare molto attenti.
Surrenectomia
Terapia medica
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CRITERI DI LATERALIZZAZIONE
Aldo/Cortisolo V. Surrenalica >5
Aldo/Cortisolo V. Surr. controlaterale
Young JF Jr , 1994
Venendo alla classificazione, bisogna osservare che purtroppo gli adenomi non sono il 90%, ma
solo il 65% dei casi di iperaldosteronismi primitivi. Gli iperaldosteronismi iperplastici
(idiopatici) sono il 30%: quindi 1/3 dato uniperplasia. Non comunque una diagnosi semplice: a
pi di un paziente stato rimosso un surrene (nds: immagino sospettando un adenoma) ma non
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Se liperaldosteronismo non si manifesta per molti anni, anche possibile che nel paziente
regredisca perfino lipertensione. Ovviamente, se una situazione si protratta per 20 anni,
generalmente, anche se il paziente viene operato, non sono presenti ampi margini di miglioramento.
Tuttavia, per liperplasia bilaterale possibile unefficace terapia medica a base di
antialdosteronici. I pi usati sono: lo spironolattone, il canrenoato di potassio e leplerenone
(che lultimo ad essere stato introdotto). Sono farmaci che danno grossi problemi, in particolare
nei soggetti di sesso maschile, che inducono una ridotta compliance: infatti, hanno attivit anti-
androgena, inducendo ginecomastia e deficit erettili. Quello con meno effetti collaterali sembra
essere leplerenone, che per provoca comunque un po di deficit erettili.
TERAPIA MEDICA
ANTAGONISTI RECETTORIALI
DELLALDOSTERONE
SPIRONOLATTONE EPLERENONE
Inoltre, per il controllo della pressione vengono utilizzati anche altri farmaci (es. calcio-
antagonisti, alfa1-bloccanti, ace-inibitori, antagonisti del recettore dellATII, supplementi di K+),
se lanti-aldosteronico non sufficiente. Tuttavia, interessante segnalare che talvolta
questultimo si rivela miracoloso, in particolare in soggetti che sono gi in politerapia per il
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controllo della pressione. infine opportuno sottolineare che per utilizzare questi farmaci
necessario che venaga fatta opportuna diagnosi, essendo farmaci potenzialmente forieri di danni
collaterali.
Risultato della terapia chirurgica sui livelli pressori nei pazienti con APA
65% 33%
35% 66%
1%
Torino Rochester
55% 40%
55%
45%
Brisbane 5%
Singapore
30% Normalizzato
70% Migliorato
Invariato
Mulatero P. J Clin Endocrinol Metab 2004
Santiago
Nellimmagine sopra si nota come, in seguito alla terapia chirurgica, ci sia un discreto
miglioramento, o almeno una normalizzazione dei livelli pressori in tutte le citt analizzate.
Tuttavia, si notano significative differenze (es. tra Singapore e Torino): secondo Pagotto, questo
avviene perch in Singapore la diagnosi sbagliata, in quanto sarebbero state operate come
adenomi delle iperplasie, con conseguente minor effetto della terapia chirurgica. Quando il livello
risulta invariato (5% Singapore) si praticamente certi che quella che stata operata come
adenoma era in realt uniperplasia bilaterale.
FEOCROMOCITOMI
I feocromocitomi sono dei tumori con derivazione diversa (midollare del surrene, principalmente).
Inoltre, mentre liperaldosteronismo primitivo da adenoma da dei problemi solo nel lunghissimo
termine (es. aumentato rischio di infarto e ictus rispetto alliperteso classico) se non viene operato,
il quadro dei feocromocitomi si pu invece rivelare acutamente drammatico.
Ricordatevi le mie parole: chi di voi far il chirurgo si trover davanti la tipica situazione in cui, a
fronte di un intervento previsto in elezione, la TC rivela la presenza di una massa surrenalica, che
pu rendere lintervento letale nel caso in cui sia un feocromocitoma. Infatti, in corso di anestesia,
il feocromocitoma emette catecolamine in grande quantit, fino a provocare un infarto miocardico
esteso per aumento incontrollato della frequenza cardiaca. Infatti, molti dei pazienti che muoiono
di infarto durante un intervento chirurgico hanno un feocromocitoma sottostante. Quindi MAI
intervenire sui pazienti in cui ci siano masse surrenaliche non ancora identificate. Comunque, in
caso di urgenza, esistono strategemmi farmacologici e anestesiologici per realizzare ugualmente
lintervento: per, ovviamente, bisogna prima di tutto sapere che il feocromocitoma c.
La sintesi della catecolamine coinvolge gli enzimi tirosina-idrossilasi e DOPA-decarbossilasi,
con formazione nellordine di dopamina, noradrenalina (o norepinefrina) e adrenalina (o
epinefrina). Queste sono le tre catecolamine che si misurano con i test attuali.
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intra-adrenal
SYMPATHOGONIA
(Sympathogonioma) Paraganglioma PGL extra-adrenal: abdominal
thoracic
Le cellule cromaffini formano la midollare del surrene, ma non solo. Una parte di cellule
cromaffini infatti dispersa a vari livelli del nostro organismo.
Il feocrocitoma intrasurrenalico e di origine simpatica.
I paragangliomi (PGL) possono essere sia di origine parasimpatica che di origine simpatica:
inoltre, essi possono avere localizzazione addominale o toracica (ma sempre extrasurrenalica).
Inoltre, esistono anche paragangliomi vagali, giugulari, timpanici e sul blocco carotideo.
La trattazione riguarder in particolare il feocromocitoma (detto feo o feocromo dal Prof.) ma
bisogna sempre tenere a mente la possibile diagnosi differenziale (in base alla sede) con
paragangliomi di vario genere.
I feocromocitomi derivano dalla midollare del surrene.
I paragangliomi del parasimpatico (non secretori) si possono ritrovare a livello del collo, della
testa, della finestra aorto-polmonare, dellaorta e dellarteria polmonare.
I paragangliomi del simpatico (secretori) si possono ritrovare a livello del torace, del
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ASINTOMATICO
A causa della variet dei suoi sintomi, molto spesso il feocromocitoma non viene diagnosticato.
Anche al SantOrsola cera un certo menefreghismo nei confronti degli adenomi surrenalici,
fintanto che qualcuno non rimasto scottato: adesso non si opera, a meno che ogni eventuale
massa surrenalica non sia stata identificata.
La diagnosi clinica ma, ahinoi, spesso la clinica tace, muta. Bisogna quindi affidarsi a test
biochimici, sperando che almeno un po le catecolamine siano secrete.
Le catecolamine restano in circolo per meno di 10s, venendo immediatamente degradate: quindi,
per fare diagnosi misurando le catecolamine plasmatiche bisognerebbe essere certi che il momento
delle crisi corrisponda con il momento del prelievo venoso necessario per la misurazione delle
catecolamine. Ovviamente questo non succede mai, cosicch necessario ricercare dei derivati
delle catecolamine, andando a raccogliere le catecolamine urinarie o dei prodotti plasmatici di
degradazione delle catecolamine. Le catecolamine urinarie (noradrenalina e dopamina) sono
sicuramente molto specifiche e senibili.
Inoltre, c un ulteriore problema connesso alla dieta: per dieci giorni la persona non pu
consumare coca-cola, caff, th, pomodori, vino rosso e altre sostanze o farmaci.
Infine, pu anche essere necessario ripetere la ricerca delle catecolamine, in modo da confermare o
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Anche in questo caso, col tempo diventato sempre pi importante il ruolo dei radiologi e dei
medici nucleari. Infatti, la PET e la TC nel feocromocitoma sono particolarmente utili: per
esempio, la TC ha una sensibilit tra il 93 e il 100% (elevata vascolarizzazione, tipico wash-out del
mezzo di contrasto elevatissima probabilit di feocromocitoma). Come gi detto, per le patologie
surrenaliche avere un radiologo di fiducia di estrema importanza.
Per esempio, se un soggetto diabetico (?) e ha una continua oscillazione della pressione
arteriosa, si gi praticamente certi. Diverso quando ci si trova (nel caso del SantOrsola, 350
volte/anno) di fronte a un soggetto con TC sospetta per massa surrenalica.
DIAGNOSI DI LOCALIZZAZIONE DEL
FEOCROMOCITOMA CON TECNICHE DI IMAGING
Nei pazienti con test biochimici positivi per feocromocitoma necessario procedere
alla localizzazione del tumore prima della chirurugia
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DOXAZOSINA
(Cardura)
Inibitore competitivo
Inibitore selettivo alfa1
Cp da 2 o 4 mg; in commercio in Italia
Emivita: 20 h;
Dose: 8-32 mg/die in 3-6 somministrazioni
Effetti collaterali: ipotensione ortostatica
Uno dei farmaci pi usati per la preparazione allintervento la doxazosina, anche nota con il nome
commerciale di Cardura, da 4 mg. Tra gli effetti collaterali si segnala lipertensione ortostatica.
Solo quando il paziente pronto per lintervento chirurgico si pu aggiugere il beta-bloccante, che
serve per ridurre la tachicardia.
N.B. MAI somministrare un -bloccante prima che il paziente sia stato adeguatamente -
bloccato per il rischio di gravi crisi ipertensive (infatti un blocco dei recettori beta-vasodilatanti,
non controbilanciato dal blocco dei recettori alfa-vascostrittori pu aggravare la crisi ipertensiva).
La cazzata che viene fatta ogni tanto di dare dei farmaci senza sapere le conseguenze pu
rivelarsi drammatico: dare un beta-bloccante in un iperteso da feocromocitoma pu essere molto
pericoloso. Bisogna sempre farsi descrivere la crisi, che pu insorgere come crisi ipoglicemica (da
insulinoma) o in altre forme.
FEOCROMOCITOMA : TERAPIA (2) FEOCROMOCITOMA : TERAPIA (3)
TERAPIA MEDICA (controllo crisi ipertensive)
-fentolamina (alfa bloccante; diluito 1 a 10 ed infuso lentamente)
TERAPIA MEDICA
-nifedipina (Ca-antagonista; 1 cp da 10 mg s.l.)
(preparazione alla chirurgia):
La preparazione medica allintervento chirurgico molto importante allo scopo di
evitare: TERAPIA MEDICA (complicanze intra e post-operatorie)
-crisi ipertensive prima della rimozione del tumore crisi ipertensive ed aritmie
-crisi ipotensive dopo legatura dei vasi del feo (legate alla riduzione del volume -fentolamina ed antiaritmici e.v (bloccanti,lidocaina,procaina)
circolante e alla down regulation recettoriale)
crisi ipotensive
Farmaci utilizzati:
-bloccanti (preferibilmente 1 selettivi, dato il minor rischio di comparsa di -terapia per ottenere espansione del volume
tachicardia); in presenza di tachicardia si pu eventualmente associare un -
bloccante. Lo scopo raggiungere uno stato di normotensione nelle 24 ore. TERAPIA MEDICA (casi inoperabili)
--bloccanti (i pi utilizzati)
N.B. MAI somministrare un -bloccante prima che il paziente sia stato
adeguatamente -bloccato per il rischio di gravi crisi ipertensive (infatti un blocco
dei beta-vasodilatanti, non controbilanciato dal blocco degli alfa-vascostrittori pu
-MIBG - I131 (terapia radiometabolica).
aggravare la crisi ipertensiva)
Ci sono molte mutazioni alla base dei feocromocitomi. Sono tutte mutazioni che alterano in
maniera importante la vascolarizzazione della midollare, promuovendola. Quindi sono tumori
altissimamente vascolarizzati. Infatti, la succinato-deidrogenasi una proteina mitocondriale che, se
alterata, favorisce la vascolarizzazione perch causa ipossia per ridotta funzionalit mitocondriale.
Infatti, quando si crea unipossia, viene aumentata la vascolarizzazione, in modo da aumentare
lossigeno per soddisfare il maggior fabbisogno che viene espresso. Questo molto importante,
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Age at presentation of Patients with Mutations or
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Sporadic Disease
Neumann et dal
soprattutto al. Germ-line
punto di vista radiologico,
mutations perch
in nonsyndromic lelevata vascolarizzazione
pheochromocytoma. N Engl J Med 2002di una massa
surrenalica fortemente indicativa di un feocromocitoma.
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Mentre un tempo si pensava che fossero tutte forme sporadiche, oggi si identificia sempre pi
spesso una mutazione associata a questi fenotipi: di conseguenza, la familiarit si sta rivelando
essere sempre pi importante. Questo deve ovviamente indurre, nel corso dellapprofondimento
diagnostico, al coinvolgimento dei familiari per sapere se ci sono stati altri casi di feocromocitoma
in famiglia. Tuttavia, bisogna considerare che fino a 20 anni fa la diagnosi di feocromocitoma non
era semplice: di conseguenza, non molto utile chiedere se ci sono stati altri casi diagnosticati di
feocromocitoma, mentre lo domandare se ci sono stati precedenti casi di ipertensione non curata
che ha portato a ictus o infarti. Infatti, 30-40-50 anni fa la gente moriva di infarto (si diceva), ma
magari avevano un feocromocitoma sottostante.
Suggestions from Genetics and Biology
Which genes ?
RET: adrenergic phenotype (adrenal), association with: medullary thyroid C,
Lychen C,marphanoid habitus, mucosal neuromas
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bilateralit/molteplicit
malignit
Et di comparsa in base alla mutazione:
INCIDENTALOMI SURRENALICI
Questo un argomento che il professore aveva gi iniziato in una lezione precedente e che adesso
intende riprendere.
Una massa surrenalica scoperta per via incidentale prende il nome di incidentaloma surrenalico.
Lesioni a carattere espansivo, di varie dimensioni, generalmente asintomatiche o corredate di
segni/sintomi modesti e aspecifici, riscontrate incidentalmente durante indagini diagnostiche
per immagini (TC, RMN, US).
Poniamo di saper gi riconoscere con certezza i Cushing (il professore lo pronuncia allitaliana),
gli iperaldosteronismi e i feocromocitomi. I Cushing sono clinicamente evidenti e, in pi, c il test
al desametasone. Gli iperaldosteronismi possono essere clinicamente evidenti e, in aggiunta,
disponibile il rapporto ALDO/PRA o ALDO/RENINA. I feocromocitomi sono clinicamente
evidenti e si possono misurare attraverso il test delle catecolamine urinarie.
I capisaldi della diagnosi sono le diete e i wash-out.
Gli incidentalomi hanno una frequenza di riscontro del 3-4% alla TC addome (???). Al Policlinico,
si hanno 350 casi/anno allincirca. Il prof. dice di aver gi mostrato le seguenti diapositive e
sottolinea che lelevato numero di riscontri incidentali di masse surrenaliche sta causando un alto
grado di ansia da parte dei pazienti.
neoplastici)
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La slide successiva, che dovremo leggere da soli senza paura, una slide importantissima. Essa
elenca i parametri che il radiologo deve osservare quando si parla di una massa surrenalica.
Il radiologo deve osservare:
- Come fatto il tessuto;
- Quanto largo il tessuto;
- Se sono presenti necrosi, emorragie e calcificazioni (pessimi segnali);
- Lattenuazione di Hounsfield, cio come appare la massa dal punto di vista radiologico;
- La rapidit o meno di wash-out del mezzo di contrasto: le masse surrenaliche vanno
sempre guardate con il mezzo di contrasto. Il wash-out cambia a seconda che si sia in
presenza di un adenoma o di un carcinoma.
La TC meglio della risonanza. Un radiologo attento ed esperto quindi capace di mettere il
medico sulla giusta strada verso la diagnosi di metastasi, feocromocitoma, carcinoma surrenalico
o adenoma surrenalico.
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ipokaliemico
Va ricercato il Cushing subclinico
Il fenotipo indeterminato spesso nasconde un feocromocitoma (anche se il paziente normoteso),
in particolare se disomogeneo, con calcificazioni e wash-out molto veloce (che suggerisce
vascolarizzazione aumentata).
In caso di fenotipo indeterminato:
Va escluso il feocromocitoma (anche se paz normoteso)
Va esclusa la malignit
Il FEO si associa ad un aumentata mortalit e morbilit quando rimanga non diagnosticato. Un
numero sempre pi elevato di paz. si presenta con FEO con pressione borderline o addirittura
normale. Quasi1/3 di FEO mostra unimmagine TC non specifica. La rapida rimozione chirugica
del FEO il modello standard curativo.
Il fenotipo maligno non necessariamente corrispondente a una metastasi: quindi, il pericolo che
secerna catecolamine sempre presente. Un fenotipo di questo tipo allarma subito, ma NON si
deve fare la biopsia!
In caso di fenotipo maligno:
Escludere la secrezione catecolaminergica o steroidea
Necessario lo staging di malattia
Escludere iposurrenalismo
Necessario lo staging di malattia
Inoltre, bisogna ricordare:
0 Una massa surrenalica in un paz. con cancro non sempre una metastasi!
0 La prevalenza di metastasi surrenaliche in paz. con cancro varia tra 10% e 25%
0 Non sempre facile differenziare metastasi isolate da patologie primarie surrenaliche
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ALTRA ERESIA: nel corso della stadiazione di un paziente (es. per cancro al polmone o al fegato),
se facendo la TC total-body si individua una massa surrenalica, questa NON necessariamente
una metastasi. Potrebbe essere unincidentaloma surrenalico. Tuttavia, bisogna sottolineare che
la presenza di metastasi surrenaliche dei tumori solidi (polmone, mammella) frequentissima,
variando tra il 10 e il 25%. Purtroppo, non sempre semplice distinguere una metastasi da un
tumore surrenalico: infatti, in questultimo caso si toglie il surrene, cosa che non si fa in caso di
metastasi (per la quale si fa una terapia farmacologica).
Un tempo si pensava che, in caso di adenomi surrenalici secernenti cortisolo e di iperplasia
bilaterale surrenalica con aumentata produzione di cortisolo che si rivelassero associati a
sintomi di Cushing surrenalico (NON ipofisario), fosse sufficiente fare la diagnosi di Cushing,
confermare la diagnosi (con test al desametasone, cortisolo urinario??? e ACTH) e togliere il
surrene.
Fino a 10 anni fa si diceva che se il Cushing era overt, cio aperto e sintomatico, allora il tumore era
sintomatico; altrimenti non lo era. Tuttavia, oggi si sa che le cose non stanno cos. C una zona
grigia (nds: non capisco la parola, ma mi sembra che questa espressione possa starci logicamente)
tra la forma pienamente secernente che d il Cushing e la forma non secernente. In altre parole,
una massa surrenalica pu avere tre capacit: 1) non secernere nulla in pi rispetto al normale; 2)
secernere talmente tanto cortisolo da manifestarsi fenotipicamente con il Cushing; 3) secernere pi
cortisolo del normale, ma non in modo sufficiente a rendere liperproduzione identificabile
mediante gli esami del cortisolo plasmatico o attraverso il fenotipo. Tuttavia, questo terzo caso si
pu identificare mediante lACTH e il test di soppressione al desametasone.
METODI E PAZIENTI
ADENOMI SURRENALICI
Di Dalmazi G et al. JCE&M 2015
- Adenomi surrenalici (n=94) Controlli matched per et e sesso (n=188)
Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il
mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a
digiuno.
Corretta (fisiologica) inibizione del cortisolo: 50 nmol/l (<1.8 mcg/dl) (>90%)
Valori in normalit (senza test): 6,2-19 mcg/dl
In altre parole, ci si accorti che esistono masse surrenaliche che NON sopprimono pi sotto le 50
mmol o 1.8 mcg (inibizione fisiologica del cortisolo in seguito a somministrazione di desametasone),
anche se NON sono associate ad alterazioni ipofisarie. Il professore ha sempre detto che il test al
desametasone viene utilizzato per la diagnosi delle forme alte di Cushing, mentre per le basse basta
misurare lACTH. Tuttavia, lequipe del professore (i primi al mondo!) hanno deciso di applicare il
test di soppressione al desametasone anche alle masse surrenaliche, rendendosi conto che molti
soggetti fenotipicamente normali NON sopprimevano la produzione di cortisolo alle dosi standard
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IPERCORTISOLISMO SUBCLINICO E
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
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EZIOLOGIA : letteratura
PREVALENZA DI PATOLOGIA
Prevalenza delle
diverse diagnosi in
funzione delle Carcinomi
dimensioni della Aldosteronomi 4%
massa surrenalica
2% Altre lesioni
(Mansmann G. et al, Endocr
1%
Rev 2004)
Feocromocitomi
4%
Adenomi non
Prevalenza delle secernenti
diverse diagnosi
confermate
Adenomi pre Cushing 80%
istologicamente di
9%
380 incidentalomi
(Mantero F. et al, JCEM
2000).
IPOSURRENALISMI
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Se c un deficit di attivit surrenalica, si ha perdita di tutte e tre le secrezioni dei surreni (cortisolo,
aldosterone, catecolamine). importante ricordare che, per avere questa condizione, cio per avere
lAddison surrenalico, necessario perdere entrambi i surreni: con un solo surrene si veve
benissimo, con una semplice ipertrofia/iperplasia del surrene controlaterale (che vicaria lassenza
del controlaterale). Invece, se c un deficit centrale, non si ha deficit di aldosterone, in quanto non
lACTH a modulare la secrezione di aldosterone, che invece regolata da ATII e potassio.
Insufficienza corticosurrenalica identifica la condizione clinica secondaria ad un deficit di azione
degli ormoni prodotti dalla corticale del surrene:
Glucocorticoidi;
Androgeni;
Mineraloattivi
Le cause principali di Malattia di Addison (JFK) sono:
- Autoimmune: 75-80% eziologia tipica di moltissime patologie, anche endocrine (vedi
Tiroide a breve);
- Tubercolosi: 15-20% forma eziologica in fortissimo aumento, che fino a pochi anni fa era
stata in remissione e che stata riportata in auge dagli intensi spostamenti migratori (il
professore sottolinea come sia un fenomeno normale, che si verificato anche in America ai
tempi dei conquistadores);
- Altre cause: 5-10% setticemia, CID ( insufficienza surrenalica), AIDS conclamato,
tumori metastatici, terapie varie, terapia cortisonica (nel momento in cui viene sospesa, in
particolare se in maniera improvvisa), deficit enzimatici delliperplasia congenita (ne
abbiamo gi parlato).
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Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
La forma di Addison autoimmune presente isolata in meno della met dei casi (40%), in quanto
quasi sempre associato con altre patologie autoimmunitarie, in particolare con le sindromi
polighiandolari autoimmuni di tipo 1 e 2.
Ipocorticosurrenalismo
Il tipo 1 comprende: Autoimmune
candide, ipoparatiroidismo, ipocorticisimo, ipogonadismo, alopecia, gastrite
Classificazione
atrofica, epatite, vitiligine. Questo non significa che chi ha alopecia abbia per forza
lipocorticismo, ma queste cose si associano. Quindi, se un soggetto ha un ipogonadismo su base
autoimmunitaria, pu essere utile cercare anche lAddison.
Il tipo 2 (Sindrome di Schmidt) Isolato
molto pi(40% deiedcasi)
frequente associata a malattie gravi: tiroidite,
diabete di tipo 1, ipocorticismo, ipogonadismo, vitiligine.
Sindromi Polighiandolari Autoimmuni
Tipo 1
candidiasi mucocutanea (90%), ipoparatiroidismo (85%),
ipocortico (80%), ipogonadismo, alopecia, gastrite
atrofica,epatite cronica attiva, vitiligine,...
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Il professore mostra alcune immagini, per mostrare il cambio di pigmentazione e la vitiligine (che
normalmente per non si presenta in quadri cos ampi, almeno inizialmente) che possono
associarsi allAddison. La pigmentazione particolarmente evidente a livello delle cicatrici e delle
curve (pieghe?). Altre immagini sono visibili sulle slide.
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Volto di paziente con morbo di Addison Vitiligine in paziente con morbo di Addison
Si passa ora alla descrizione della testistica. Il sospetto clinico: ogniqualvolta ci si trovi davanti a
una crisi ipoglicemica, bisogna sospettare lAddison, anche se non c pigmentazione. Se manca il
ChilACTH
cortisolo, ci si aspetta che viene prima di queste
salga: questo di fattoalterazioni?
succede, ma in maniera molto tardiva
Proposta di Betterle et al. JEI 1998, ripresa
rispetto allinizio dei sintomi. Di conseguenza, opportuno non in Coco
fidarsietdaal. JCEM
subito 2006 anche
dellACTH,
perch i suoi valori sono molto fluttuanti. infatti opportuno rifarsi alla seguente scala, che d
Scala
conto dellordine di variazione dei diversi a 5plasmatici,
livelli livelli: in modo da usarla come riferimento
nella pratica clinica.
Grado 0: normale ACTH, renina, Aldosterone, cortisolo e cortisolo allACTH test
Grado 1: aumento Renina, = o Aldosterone, normali ACTH, cortisolo e risposta del cortisolo
allACTH test
Grado 2: aumento renina, Aldosterone, ridotta risposta del cortisolo allACTH test, normali
ACTH e cortisolo
Grado 3: aumento renina, Aldosterone, assente risposta del cortisolo allACTH test, aumento
dell ACTH , normale cortisolo
Grado 4: aumento renina, Aldosterone, assente risposta del cortisolo allACTH test, aumento
dell ACTH, ridotto cortisolo e CLINICA MOLTO SUGGESTIVA
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Si nota che il primo valore a modificarsi quello della renina (grado 1), che aumenta in quanto
cala laldosterone e si indebolisce il meccanismo di feed-back negativo sulla sua secrezione. Poi si
nota una ridotta risposta del cortisolo al test allACTH (grado 2). Poi aumenta lACTH (grado 3).
Infine, si ha una riduzione del cortisolo e una clinica molto suggestiva (grado 4).
Si noti che allinizio della malattia non c nulla che si riesca a misurare. Finch lACTH non
sale non si ha nemmeno liperpigmentazione. Quando lindividuo si presenta con calo ponderale,
con febbre, con crisi ipoglicemiche (fino a 40-50 di glicemia), con mancanza di appetito, con
astenia, con la moglie o il marito che gli dicono che inutile alla vita, opportuno misurare la
renina. Se la renina sta salendo, si pu far diagnosi di iposurrenalismo: una diagnosi difficile.
Ipocorticosurrenalismo - Dati di Laboratorio
Sospetto iposurrenalismo Parametro Deficit primario Deficit centrale
(valori normali)
Cortisolo libero urinario
ACTH ACTH elevato basso
(cortisolo plasmatico) Cortisolemia bassa/normale bassa/normale
(23-119 ng/ml)
Cortisolo Libero Urinario (CLU)
Ridotto Normale basso/normale basso/normale
ACTH alto ACTH basso
Escluso DHEA-S basso basso
Aldosterone basso normale
Renina elevata normale
Iposurrenalismo Na+ basso basso/normale
Iposurrenalismo
centrale
primario K+ elevato normale
Le slide sopra non sono state spiegate direttamente, ma sono aggiunte per completezza.
Tra i test disponibili c il test allACTH a 250 mcg, che un test molto potente, in cui si stimola
la ghiandola con la massima potenza. Ovviamente, si fa anche un test a 1 mcg (a pi basse dosi),
che utile per distinguere le fasi precoci da quelle avanzate.
TEST ALLACTH 250 mcg (iv o im).
Cortisolo misurato a 30 o pi spesso a 60 min.
Unanormale risposta al cortisolo (<415 nmol/L, =15 ng/ml) definita come positiva.
opportuno comunque ricordare che il miglior test sarebbe il test allinsulina, che induce
unipoglicemia normalmente ma che, in un soggetto ipoglicemico cronico con Addison, potrebbe
anche indurre una crisi ipoglicemica fatale, motivo per cui in generale il test allinsulina si fa
molto raramente.
CAVEAT:
1) difficolt sta nellaspecificit della maniera di
presentazione della malattia. C un continuum tra
liposurrenalismo subclinico e liposurrenalismo
conclamato
Le slide sopra non sono state spiegate direttamente, ma sono aggiunte per completezza.
Nelle forme alte (secondarie) sarebbe preferibile linsulina-test, che per non si esegue pi.
Pertanto di solito si usa un test allACTH con dosi pi basse.
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Al professore basta sapere che si possono utilizzare i test ad alte o basse dosi di ACTH. Non
pretende che sappiamo i cut-off, che anche lui ogni tanto deve ricontrollare. Una cosa sapere i
cut-off del diabete, del BMI, degli indici di massa corporea, della sindrome metabolica.
Imparare i cut-off dei test francamente inutile, anche perch spesso sono destinati ad essere
modificati.
per importante sapere perch si fa il test ad alte dosi (250 mcg), cio per stimolare soprattutto il
surrene nel sospetto di iposurrenalismo primario, e perch si fa il test a basse dosi (1 mcg), cio per
stimolare soprattutto il surrene nel sospetto di iposurrenalismo secondario.
Il professore lascia perdere il resto (slide da 249 in poi). Ha messo anche slide di malattie rare che
danno iposurrenalismo. Di seguito allegata una slide che ricapitola lalgoritmo diagnostico. Altre
slide sullidentificazione delleziologia autoimmune (non trattate) non saranno qui riportate.
SOSPETTO IPOSURRENALISMO
Normale Anormale
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TIROIDE
Questo il capitolo per il quale il 90% dei medici pensano che debbano esistere gli endocrinologi.
Il motivo per cui Pagotto ha lasciato il capitolo alla fine proprio per combattere questo
maledetto pregiudizio che pensa che gli endocrinologi esistano solo per la tiroide. Facendo cos
tante lezioni senza parlare di tiroide, Pagotto spera di averci dimostrato che non cos. Ma adesso
ci seppelisce con la tiroide
Le patologie tiroidee sono frequentissime e i farmaci per la tiroide sono tra i pi prescritti al mondo.
Il professore invita a non presentarsi in 130-140 al primo di tre appelli. Se lo facciamo, possibile
che verso la fine si disperi e si inventi delle domande sfigatissime. Una di queste domande
sfigatissime, che di solito permettono di fare colpito-affondato con dieci persone di fila, come si
formano gli ormoni tiroidei?. Pagotto sottolinea che a lui non piace bocciare perch: 1) siamo
bravi e siamo fiori da coltivare, 2) perch uno che se ne va poi torna.
TIROXINA
I I
HO O CH2CHNH2COOH
I I
TRIIODOTIRONINA
I
HO O CH2CHNH2COOH
I I
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Se non c lo iodio, gli ormoni tiroidei non si formano: la T3 contiene tre atomi di iodio, la T4 ne
contiene 4. In proporzione, in alcuni momenti della vita c bisogno di pi iodio: il neonato ha un
bisogno maggiore rispetto alladulto (in termini relativi e non assoluti); i momenti in cui c un
bisogno disperato di iodio sono quando la donna gravida e quando la donna allatta.
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Endocrinologia (P) Luca Regazzi Clelia Spanti 30/10/2017
iodio.
La fonte principale in natura rappresentata dagli ALIMENTI in cui il contenuto iodico pu
dipendere:
Dallambiente in cui vivono gli animali destinati allalimentazione (pesce marino)
Dalla fortificazione di iodio dei mangimi animali e degli alimenti industriali per luomo
(latte e derivati, vegetali arricchiti, alimenti trasformati con uso di sale iodato)
Dal terreno da cui derivano (vegetali)
Metodica a rischio di
contaminazioni
TSH Neonati Costo minimo Dovrebbe essere Nella popolazione un
(mIU/L) prelevato al tallone entro valore <3% di TSH >5
48h dalla nascita per mIU/L indicativo di
evitare il picco iodio-sufficienza
fisiologico neonatale
Metodica sensibile
standardizzata
Volume Bambini Valori di Operatore dipendente
tiroideo riferimento Costoso
per et, razza e
peso corporeo Risposta lenta
La misurazione dello iodio urinario non serve in caso di ridotto apporto di iodio, in quanto
troppo dipendente da quello che si consumato negli ultimi giorni (es. molto pesce, molto latte,
ecc.). Tuttavia, la misura della ioduria pu essere molto utile quando c un eccesso di iodio, che
pu verificarsi a seguito di somministrazione di mezzi di contrasto e in molte preparazioni per la
perdita di peso. In questi casi, una quantit eccessiva di iodio pu determinare una tiroidite, in
forma di morbo di Basedow. In altre parole, la misurazione della ioduria nel comune paziente
ambulatoriale non serve, ma pu essere molto utile come controllo in un soggetto che ha assunto
mezzi di contrasto iodati: in questultimo caso, la ioduria pu essere cos alta da risultare indosabile.
Da slide:
Per tale motivo, essendo linadeguato apporto iodico in gravidanza un problema noto e diffuso
anche in aree non-endemiche, la strategia suggerita e la supple-mentazione iodica addizionale in
corso di gravidanza mentre la determinazione della ioduria non e in genere prevista8-1
La determinazione della ioduria assume, in clinica, un valore fondamentale nellescludere una
contamina- zione da sostanze iodate prima di procedure diagno-stiche e, soprattutto, terapeutiche
con radioiodio. Puo essere utile, inoltre, in casi di ipertiroidismo da possibile interferenza iodica
(con anamnesi non esplicativa).
Limpiego della ioduria come mar catore di carenza iodica risulta utile, allo stato attuale, in senso
epidemiologico ma non quale indicatore diagno- stico nel singolo paziente.
Ioduria: un parametro fondamentale nella valutazione dellapporto di iodio in una
determinata popolazione. Il suo impiego quale marcatore dello status iodico nel singolo
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Nellimmagine sopra riportata, si osserva come lItalia si presenti a rischio di lieve deficienza di
iodio. Il Sud pi sfavorito, in quanto ha una maggior tendenza ad avere carenza iodio, con
maggior presenza dei gozzi (a seguito dellaumentata azione del TSH sulla tiroide in assenza di
iodio). Tuttavia, anche la regione Emilia-Romagna e, in particolare, larea metropolitana di Bologna
sono aree ad altissimo rischio, in quanto c unimportante carenza iodica.
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La carenza di iodio sta tornando in auge anche a seguito dellintroduzione della dieta vegana, che
si associa inevitabilmente a una scarsa assunzione di iodio (visto che prevede leliminazione di
carne, pesce, uova e latticini).
Lo stato italiano ha imposto lintroduzione dello iodio nel sale da cucina. Inoltre, ci sono anche
iniziative dedicate per larricchimento in iodio delle verdure (es. patate, pomodori). Si cerca in
questo modo di non disavvantaggiare quegli stili di vita che prevedono il consumo di sola frutta e
verdura. Tuttavia, questo escamotage non in grado di eguagliare in termini di efficienza
lassorbimento dello iodio da parte dei latticini.
Normale Ridotto apporto
apporto iodico iodico
WHO, 2001
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150 g 70 g
95 g 35 g Fabbisogno di Iodio
35 g (50%)
55 g (35%)
90 mcg Bambini in et
40 g prescolare
135 g
25 g 67 g
32 g
33 g 120 mcg Bambini in et scolare
15 g
15 g
150 mcg Adulti
80 g 80 g 200/250 mcg Donne in gravidanza o
55+25=80 35+33=68 allattamento
OK! -12!!
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T2 T2 T2
Distribuzione tissutale Fegato, reni, tiroide cervello, ipofisi, BAT Cervello, ipofisi,
placenta
Nellimmagine si vedono le desiodasi o deiodinasi, cio gli enzimi che trasformano gli ormoni
tiroidei secondo varie vie. In particolare, dalla T4 si pu ottenere la T3 o la rT3 (reverse T3),
mentre dalla T3 e dalla rT3 si pu ottenere la T2. La reverse T3 un ormone tiroideo inattivo e la
sua produzione un meccanismo che il corpo adotta per ridurre il metabolismo basale.
Un aumento di rT3 tipico degli anoressici. Infatti, in questi soggetti c un fabbisogno
energetico importante (o, in altre parole, c bisogno di un apporto energetico maggiore): per questo
il corpo attiva le deiodinasi di tipo 1 e 3 per produrre rT3 e ridurre gli effetti della T4
sullorganismo stesso. Ovviamente, gli ormoni iodio che vengono sottratti dalle deiodinasi entrano
nei meccanismi di recupero precedentemente descritti.
Si osserva che le deiodinasi hanno distribuzioni differenti: la tipo 1 in fegato, reni, tiroide; la
tipo 2 in cervello, ipofisi, tessuto adiposo bruno; la tipo 3 in cervello, ipofisi, placenta.
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To be continued
APPENDICE
Lultima lezione sar marted 21 Novembre dalle 14 alle 16. Il professore avrebbe piacere che
fossimo in molti, in modo tale da poterci salutare adeguatamente.
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